NO317179B1 - 2,4-Diaminopyrimidinderivater som dopamin D<N>4</N>-reseptorantagonister - Google Patents

2,4-Diaminopyrimidinderivater som dopamin D<N>4</N>-reseptorantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO317179B1
NO317179B1 NO19985228A NO985228A NO317179B1 NO 317179 B1 NO317179 B1 NO 317179B1 NO 19985228 A NO19985228 A NO 19985228A NO 985228 A NO985228 A NO 985228A NO 317179 B1 NO317179 B1 NO 317179B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
alk
compound according
Prior art date
Application number
NO19985228A
Other languages
English (en)
Other versions
NO985228L (no
NO985228D0 (no
Inventor
Guy Rosalia Eugene Van Lommen
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Christopher John Love
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO985228D0 publication Critical patent/NO985228D0/no
Publication of NO985228L publication Critical patent/NO985228L/no
Publication of NO317179B1 publication Critical patent/NO317179B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Følgende oppfinnelse vedrører 2,4-diaminopyrimidinderi-vater; den vedrører ytterligere fremgangsmåter ved deres fremstilling, sammensetninger som omfatter dem, samt deres anvendelse som en medisin. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen foreviser spesifikk dopamin D4-reseptor-antagonisme og kan spesielt være nyttige som antipsykotika, spesielt i behandlingen og/eller forbyggingen av psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni. I tillegg vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) inneholdende en radioaktiv isotop; en fremgangsmåte for å merke en dopamin D4-reseptor; og en fremgangsmåte for å avbilde et organ in vitro.
Det er generelt akseptert kunnskap at dopaminreseptorer er viktige for mange biokjemiske funksjoner i dyrekroppen. Eksempelvis bidrar endrede funksjoner av disse reseptorene ikke bare til genesen av psykoser, men også til angst, emesis, motoriske funksjoner, avhengighet, søvn, spising, læring, hukommelse, seksuell adferd, regulering av im-munologiske responser og blodtrykk. Fordi dopaminresep-torene kontrollerer en rekke farmakologiske begivenheter, hvorav noen fremdeles er ukjente, er det en mulighet for at forbindelser som utøver en spesifikk bindingsaffinitet for D4-reseptoren kan utøve en rekke terapeutiske effekter hos mennesker.
EP-A-O,379,806, publisert 1. august 1990, bringer for dagen N-[2-[(4-piperidinyl)amino]-4-pyrimidinyl]benzamider og beskriver generelt 2-[(4-piperidinyl)amino]-4-mono- eller di(alkyl)amino)-pyrimidinderivater, som alle har terapeutisk potensiale i nevrologiske sykdommer i det perifere og sentrale nervesystemet hos dyr. WO93/17017, publisert 2. september 1993, viser videre generelt N- [1-(2,3-dihydro-(1,4-benzodioksin eller benzofuranyl)-2-ylalkyl)-4-piperidinyl] -2,4-diaminopyrimidinderivater som viser 5-HTi-ngnende antagonistisk aktivitet.
2,4-diaminopyrimidinderivatene av den foreliggende oppfinnelsen viser overraskende en høy grad av dopamin D4-resep-torbindingsaffinitet. Videre har de foreliggende forbindelsene en høy selektiv affinitet for dopamin D4-reseptoren og andre dopaminreseptorer i menneskekroppen. Forbindelsene viser også variabel affinitet for andre reseptorer slik som, for eksempel, o-bindingssetet.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser som har formelen
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvor Alk er Ci-galkandiyl eller C3.6alkendiyl;
R<1> er hydrogen eller d.4alkyl;
R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, Ci_6alkyl eller C3-7-cykloalkyl; eller
R<2> og R<3> kan også bli tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, og således danne en pyrrolidin-, en piperidin- eller en perhydroazepinring;
R<4> er hydrogen eller halo;
Q er aryl, aryloksy, di(aryl)metyl eller heteroaryl; aryl er naftyl eller fenyl, nevnte naftyl og fenyl kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci.4alkyl, Ci-4alkyloksy, Cx ,4 al kyl karbonyl, haloCi-4alkyl, ni tro, amino, cyano og fenyl,- og
heteroaryl er kinolinyl, isokinolinyl, pyridinyl, tienyl, indolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl eller benzodioksolanyl; heteroarylene kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substi-
tuenter valgt fra halo, hydroksy, Ci-4alkyl, Ci-4alkyloksy, Ci_4alkylkarbonyl, haloCi.4alkyl og fenyl.
Anvendt i de foregående definisjonene og heretter er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci_4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som eksempelvis metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-di-metyl og lignende; Ci_6alkyl er ment å inkludere Ci_4alkyl og de høyere homologene derav som har 5 eller 6 karbonatomer slik som, eksempelvis pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metylpentyl og lignende. Ci-6alkandiyl definerer bivalent rettkjedede og forgrenede mettet hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som eksempelvis 1,1-metandiy1, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4 butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl og lignende; C3.6-alkendiyl difinerer bivalente rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 3 til 6 karbonatomer slik som for eksempel 2-propen-l,3-diyl, 3-buten-l,4-diyl, 2-buten-1,4-diyl, 2-penten-1,5-diyl, 3-penten-l,5-diyl, 3-metyl-2-buten-1,4-diyl, 3-heksen-l,6-diyl og lignende; og karbonet i C3.6alkendiylen bundet til nitrogena tornet i piperidinringen er fortrinnsvis mettet; haloCi_4alkyl defi-neres som polyhalosubstituert Ci-4alkyl, spesielt C^alkyl substituert med 1 til 6 halo-genatomer, mer spesielt di-fluor- eller trifluormetyl.
Heteroarylgruppen representert ved Q kan være bundet til resten av molekylet med formel (I) gjennom et hvert ring-karbon eller heteroatom som er formålstjenelig. Således, når heteroarylgruppen er benzodioksolanyl, kan den for eksempel være en 2-benzodioksolanyl, 4-benzodioksolanyl, 5-benzodioksolanyl, 6-benzodioksolanyl og 7-benzodioksolanyl; når den er kinolinyl kan den være 2-kinolinyl, 3-kinolinyl, 4-kinolinyl, 5-kinolinyl, 6-kinolinyl, 7-kinolinyl og 8-kinolinyl; når den er 2,3-dihydro-benzofuranyl, kan den være 2,3-dihydro-benzofuran-2-yl, 2,3-dihydro-benzofuran-3-yl, 2,3-dihydro-benzofuran-4-yl, 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, 2,3-dihydro-benzofuran-6-yl og 2,3-dihydro-benzofuran7-yl.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene som nevnt tidligere er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med passende syrer slik som uorganiske syrer eksempelvis hydrohalosyre, f.eks. saltsyre eller bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Begrepet addisjonssalt, som anvendt her, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor én eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksidet.
Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt her tidligere og senere, definerer alle mulig isomere former som forbindelsene med formel (I) kan opptre i. Med mindre annet er nevnt eller indikert, angir den kjemiske be-tegnelsen av forbindelser blandingen, og spesielt den rasemiske blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av basismolekylstrukturen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) og blandinger av slike former er åpenbart ment å bli omfattet av formel (I).
Fortrinnsvis er R<1> Ci-4alkyl.
Fortrinnsvis er R<2> Ci-6alkyl eller C3-7cykloalkyl og R<3> er hydrogen eller Ci-6alkyl, eller R<2> og R<3> tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner således en pyrrolidinring.
Fortrinnsvis er Alk et rettkjedet Ci-6alkandiyl eller et rettkjedet C3.6alkendiyl, mer spesielt er Alk metylen, 1,3-propandiyl eller 1,4-butandiyl. Passende er aryl 2-naftyl, 3-naftyl, fenyl eller mono- eller disubstituert fenyl. Passende er heteroaryl eventuelt substituert 2-kinolinyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-tienyl, 3-indolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl eller 5-benzodioksolanyl.
En første gruppe av spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor Alk er et rettkjedet Ci_6alkan-diyl og Q er eventuelt substituert fenyl, 2-naftyl, 2-kinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl eller 5-benzodioksolanyl.
En annen gruppe av spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er Ci-4alkyl; R<2> er Ci.6-alkyl eller C3-7cykloalkyl og R<3> er hydrogen, Ci-6alkyl; eller R<2 >og R<3> danner en pyrrolidinring når de tas sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet.
Interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<4> er hydrogen.
Foretrukne forbindelser er de spesielle forbindelsene hvor R<1> er metyl; R<2> er metyl, etyl, propyl eller cyklopropyl og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl; eller R<2> og R<3> danner en pyrrolidinring når de tas sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet; Alk er metylen, og Q er eventuelt substituert fenyl, 2-naftyl, 2-kinolinyl, 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl eller 5-benzodioksolanyl.
Mer foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelsene hvor R<2> er metyl, etyl eller cyklopropyl og R<3> er hydrogen eller metyl; eller R<2> og R3 danner en pyrrolidinring når de tas sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet.
Mest foretrukne forbindelser er
W4-cyklopropyl-2J2-metyl-JN2- [1- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] - 2,4-pyrimidindiamin;
W2- [1- (1, 3-benzodioksol-5-ylmetyl) -4-piperidinyl] -JJ^-etyl-.N2 -metyl -2,4 -pyrimidindiamin ;
lf~ [1- {1,3-benzodioksol-5-ylmetyl) -4-piperidinyl] -JJ^-cyklopropyl-A^-metyl-2,4-pyrimidindiamin ;
W2- [1- [ (4-klorfenyl)metyl] -4-piperidinyl] - lfr W4, iJ4-1 rime tyl - 2,4-pyrimidindiamin;
W2- [1- [ {3-fluorfenyl)metyl] -4-piperidinyl] -i)3,W^i^-trimetyl-2,4-pyrimidindiamin; i/^JV^J^-trimetyl-N2- [1- [ [4- (trifluormetyl) fenyl] metyl] -4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin; W2, JJ4, JZ4-trimetyl-.N2- [1- [ (4-metylfenyl)metyl] -4-piperidinyl] -2,4-pyrimidindiamin; JV2,N4,*l'4-trimetyl-.N2- [1- [ (3-metylfenyl)metyl] -4-piperidinyl] -2,4-pyrimidindiamin; de stereokjemisk isomere formene og de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene derav.
Forbindelser med formel (I) kan generelt fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II), hvor W representerer en formålstjenelig reaktiv utgående gruppe slik som, for eksempel et halogen. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som, for eksempel, metyl-isobutylketon, N,JT-dimetyl-acetamid eller tf,//-dimetylformamid, i nærværet av en egnet base slik som, for eksempel, natriumkarbonat eller trietylamin, og eventuelt i nærvær av kaliumjodid. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan enkelt utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur.
Forbindelser med formel (I) hvor Alk er bundet til nitrogenet i piperidinringen av et karbonatom som bærer minst ett hydrogenatom, nevnte forbindelser er representert ved formel (I-a), og Alk er representert ved Alk<1>H, kan fremstilles ved å reduktivt iT-alkylere et intermediat med formel (III) med et aldehyd eller keton med formel Q-Alk'=0(IV), der Q-Alk'=0 er avledet fra Q-Alk'H2 ved å erstatte to geminale hydrogenatomer med en oksogruppe.
Den reduktive N-alkyleringen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som, for eksempel, diklormetan, etanol, toluen eller blandinger derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som, for eksempel, borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller tri-acetoksy-borhydrid. Det kan også være beleilig å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en egnet katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull eller platina-på-tjærekull. I tilfelle hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel kan det være fordelaktig å tilsette et dehydreringsmiddel til reaksjonsblandingen slik som, for eksempel, aluminium-tert-butoksid. For å forhindre den uønskede videre hydrogeneringen av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolinsvovel. Por å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket av hydrogen-gassen økes.
Videre kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) med et intermediat med formel (VI) , hvor w<1> er en egnet utgående gruppe slik som, f.eks. halo, ved å følge kjente iff-alkyleringspro-sedyrer i faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til andre forbindelser med formel (I) ved å følge kjente transfor-mas jonsreaksjoner i faget. For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvor R<4> er hydrogen, der forbindelsene er representert ved formel (I-b-1), konverteres til forbindelser med formel (I) hvor R4 er et halogenatom, der forbindelsene er representert ved formel (I-b-2). For eksempel kan et jodatom introduseres i 5-stillingen i pyrimidinringen i en forbindelse av formel (I-b-1) ved å reagere forbindelsen med en blanding av benzyltrimetylam-moniumklorid og jodklorid, eller en funksjonell analog derav. Alternativt kan introduksjonen av et jodatom i 5-stillingen i pyrimidinringen i en forbindelse med formel (I-b-l) etableres ved å reagere forbindelsen med en blanding av et peroksid og I2.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende //-oksidf ormene ved å følge kjente prosedyrer for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. tf-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmateriale med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alka-limetall eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzen-karboperoksosyre, eller halosubstituert benzenkarbo-peroksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, perok-soalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperok-sider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprose-dyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan intermediater med formel (III) fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO-93/17017.
I de følgende avsnittene er det beskrevet flere fremgangsmåter for å fremstille intermediatene anvendt i de foregående fremstillinger.
Intermediatene med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII) , hvor P<1> er en beskyttelsesgruppe slik som, f.eks. alkyloksykarbonyl med et intermediat med formel (VI) , ved å følge kjente JT-alky-leringsmetoder i faget, og deretter fjerne P<1>. Intermediater med formel (V) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med en formel (VIII), hvor P<2> er en egnet beskyttelsesgruppe slik som, f.eks. alkyloksykarbonyl, med et intermediat med formel(II), ved å følge kjente N-alkyleringsmetoder i faget, og deretter fjerne P<2>.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelsen inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å konvertere de racemiske blandingene med egnede oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere blandingene av de diastereomere saltene eller forbindelsene ved for eksempel selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og endelig konvertere de separerte diastereomere saltene eller forbindelsene til de tilsvarende enantiomerene.
En alternativ måte for å separere enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediatene involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere formene av passende intermediater og startmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjonene skjer stereo-spesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere formene av forbindelsene med formel (I) er ment å bli omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I), //-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, er potente antagonister av dopamin D4-reseptoren, d.v.s. de viser en høy grad av dopamin D4-reseptor-bindingsaffinitet og inhiberer således bindingen av endo-gene ligander, spesielt dopamin, til dopamin D4-reseptoren, som demonstrert i det farmakologiske eksempelet beskrevet heretter. Den antagonistiske effekten av bindingen av de foreliggende forbindelsene til dopamin D4-reseptoren ble bekreftet i signal-transduksjonsassayer.
De foreliggende forbindelsene viser interessant aktivitet i den såkalte "differential reinforcement test low rate 72 seconds"-test (DRL-72) som er en in vivo-test hvor de fleste klinisk aktive antidepressiva gitt ved høye doser viser aktivitet. I denne testen kan rotter få mat ved å trykke en stang bare når de har ventet 72 sekunder mellom to stangtrykk. De foreliggende D4-antagonistene induserer en mer effektiv adferd hos rottene mens ubehandlede dyr finner det vanskelig å kontrollere sine impulsive teten-denser til å trykke stangen og underordne den til passende "timing" slik at deres belønning maksimaliseres. Nytten av denne DRL-72-testen som en modell for spesifikke D4-antagonister slik som de foreliggende forbindelser er ytterligere støttet av det faktum at (a) Manki et al.
(Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13) fant at det er en signifikant forbindelse mellom D4-reseptorgen-polymorfismen og humørforstyrrelser, og (b) det faktum at D4-reseptorene er kjent for å være mest konsentrert i hippocampus, entorhinal og cerebral cortex hos primatene, menneskene samt gnagere.
Å antagonisere dopamin D4-reseptoren vil undertrykke eller frigjøre en rekke symptomer forbundet med fenomener indu-sert ved aktiveringen, spesielt den overdrevne aktiveringen av reseptoren. Følgelig gjør de foreliggende forbindel-senes evne til å endre dopamin D4-mediert nevrotransmisjon dem potensielt nyttige i behandlingen og/eller forbyggingen av en rekke forstyrrelser forbundet derved slik som søvn-forstyrrelser, seksuelle forstyrrelser, tankeforstyrrelser, svekket informasjonsprosessering, psykoser, emosjonelle psykoser, ikke-organiske psykoser, personlighetsforstyrrel-ser, psykiatriske humørforstyrrelser, adferd- og impuls-forstyrrelser, schizofrene og schizpemosjonelle forstyrrelser, polydipsi, bipolare forstyrrelser, dysforisk mani, angst og relaterte forstyrrelser, gastrointestinale forstyrrelser, sterk fedme, emesis, bakterielle infeksjoner av CNS slik som meningitt, læreforstyrrelser, hukommelses-forstyrrelser, Parkinsons sykdom, depresjon, ekstrapyramidale bieffekter fra nevroleptiske midler, nevroleptisk malignt syndrom, hypotalamiske hypofyseforstyrreIser, konjugtiv hjertefeil, kjemisk avhengighet slik som lege-middel- og alkoholavhengighet, vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser, okulære forstyrrelser, dystoni, tardiv dyskinesi, Gilles De la Tourette's syndrom og andre hyperkinetisk, demens, iskemi, bevegelsesforstyrrelser slik som akatesi, hypertensjon og sykdommer forårsaket av hyperaktivt immunsystem slik som allergier og inflammasjon.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen viser distinktivt affinitet for dopamin D4-reseptoren sammen-lignet med andre dopaminreseptorer slik som for eksempel dopamin D2-reseptoren. En slik adskillelse mellom dopamin D4-reseptorantagoniserende aktivitet og andre dopamin-reseptoraktiviteter kan være en tilleggsbruk i behandlingen og/eller forbyggingen av de ovennevnte forstyrrelsene. For eksempel foreslo Van Tol et al. (Nature 1991, 350, 610-614) at forbindelser som kan intragere selektivt med dopa-min D4-reseptoren, mens de har en mindre uttalt virkning på dopamin D2-reseptoren, kan ha det samme fordelaktige nivået med antipsykotisk aktivitet som klassiske antipsykotika med tilleggsfordelen av å være mindre tilbøyelig til å gi de uønskede ekstrapyramidale eller nevroendokrine bieffektene til klassiske antipsykotika. Det er derfor de foreliggende forbindelsene er spesielt nyttige som antipsykotika, spesielt i behandlingen og/eller forbyggingen av psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni.
I tillegg til deres potensiale for å antagonisere dopamin D4-reseptoren viser også forbindelsene verdifull affinitet for andre reseptorer slik som, for eksempel, a-bindings-stedet.
I lys av nytten av forbindelsene i behandlingen og/eller forbyggingen av forstyrrelser forbundet med den overdrevne aktiveringen av dopamin D4-reseptoren, spesielt i behandlingen av psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni, tilveiebringer forbindelsen av oppfinnelsen en mulighet for å behandle varmblodige dyr som lider av slike sykdommer. Slik behandling omfatter systemisk administrasjon av en dopamin D4-reseptorantagoniserende mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksid eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører således forbindelser med formel (I) som definert tidligere for anvendelse som en medisin. Videre vedrører den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av et medikament for å behandle psykotiske forstyrrelser.
Begrepet "dopamin D4-reseptor antagoniserende mengde", som anvendt her, refererer til en mengde tilstrekkelig til å hemme bindingen av en endogen ligand, spesielt dopamin, til dopamin D4-reseptoren. Fagmannen i behandlingen av forstyrrelsene nevnt over kan bestemme at en effektiv dopamin D4-reseptorantagoniserende daglig mengde ville være fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 10 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra ca. 0,04 mg/kg til ca. 4 mg/kg kroppsvekt. Forbindelsene kan administreres i en kur fra 1 til 4 ganger pr. dag.
For å lindre symptomene ved psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni uten å forårsake uønskede bieffekter, vel-ges doseringsnivå av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen ideelt slik at den administrerte dosen er effektiv for å i alt vesentlig fullstendig blokkere dopamin D4-reseptoren mens den viser en fordelaktig dopamin D2-reseptorbesittelse som forårsaker ingen eller neglisjerbare uønskede ekstrapyramidale eller nevroendokrine bieffekter.
Hvis ønsket kan forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen koadministreres med andre antipsykotika, for eksempel ett som frembringer sin effekter via én eller flere av de følgende mekanismene: dompamin D2-reseptor-blokade, 5-HT2-reseptorblokade, 5-HTiA-agonisme og 5HT3-antagonisme.Under slike omstendigheter kan en økt antipsykotisk effekt bli påregnet uten en tilsvarende økning i bieffekter slik som de forårsaket av, for eksempel, sterk dopamin D2-reseptorblokade; eller en sammenlignbar antipsykotisk effekt med reduserte bieffekter kan alternativt bli forutsagt. Slik koadministrasjon kan være ønskelig når en pasient allerede er etablert på en, for eksempel, antischizofren behandlingskur som involverer konvensjonelle antischizo-frene medikamenter.
For administrasjonsformål kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kom-bineres en effektiv dopamin D4-reseptorantagoniserende mengde av den spesielle forbindelsen, som syreaddisjonssalt eller som den fri baseformen, som den aktive ingrediensen i tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, som kan ha en rekke former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel for å fremstille sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes slik som, for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparasjoner slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som stivelser, sukkere, kaoliner, smøre-midler, bindemidler, oppløsningsmidler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhets-formen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærestoffer åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bærestoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løseligheten kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bærestoffet omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virkning. Passende oljer i denne hensikt er for eksempel peanøttolje, sesamolje, bomulls-førolje, maisolje, soyabønneolje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærestoffer, suspen-sjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutanadministrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant ødeleggende effekt på huden. Tilsetningsstoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter f.eks. som et transdermalt plaster, en "spot-on" eller som en salve. Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over de tilsvarende frie baseformene mer egnet til fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsformer for å lette administrasjonen og uniformiteten av doseringen. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene her, refererer til fysisk diskrete enheter egent som enhetsdoseringer, der hver enhet inneholder en forhånds-bestemt kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frem-bringe den ønskede terapeutiske effekten, i assosiasjon med det krevede farmasøytiske bærestoffet. Eksempler på slike doseringenhetsformer er tabletter (som inkluderer skårne og belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskje-fuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
På grunn av deres høye grad av spesifisitet for dopamin D4-reseptoren, er forbindelsene med formel (I) som definert over også nyttige for å merke eller identifisere reseptorer, spesielt dopamin D4-reseptorer. Til dette formål trenger forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen å bli merket, spesielt ved å erstatte, delvis eller fullstendig, ett eller flere atomer i molekylet med deres radioaktive isotoper. Eksempler på interessante merkede forbindelser er de forbindelsene som har minst ett haloatom som er en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor. Alternativt forbindelser som har minst ett <xl>C-atom eller tritiumatom.
En spesiell gruppe bestående av de forbindelsene med formel (I) hvor Q er aryl eller heteroaryl substituert med et radioaktivt halogenatom, eller de forbindelsene hvor R<4> er et radioaktivt halogenatom. I prinsippet er enhver forbindelse med formel (I) inneholdende et halogenatom til-gjengelig for radiomerking ved å erstatte halogenatomet med en egnet isotop. Egnede halogen-radioisotoper til dette formål er radioaktive jodider, f.eks. <122>I, 123I, 12SI, <1>31I; radioaktive bromider, f .eks. <7S>Br, 76Br, 77Br og 8<2>Br, og radiokative fluorider, f.eks. <ie>F. Introduksjonen av et radioaktivt halogenatom kan utføres med en egnet ut-byttingsreaksjon eller ved å bruke enhver av fremgangs-måtene som beskrevet over for å fremstille halogenderivater av formel (I), spesielt, reaksjonene for å konvertere forbindelsene med formel (I-b-1) til forbindelser med formel (I-b-2).
Foretrukne merkede forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvor Q er aryl eller heteroaryl substituert med <1>23I, 1<2>5I, 7<5>Br, <76>Br, <77>Br eller <18>F; eller hvor R<4> er 123I, <12>5I, 7<S>Br, <76>Br, <77>Br eller <18>F. Mest foretrukket er de forbindelsene med formel (I) hvor R<4> er 125I.
En annen interessant form for å radiomerke en forbindelse med formel (I) er ved å bytte ut et karbonatom med et 1XC-atom eller substitusjonen av et hydrogenatom med et tritiumatom. Å introdusere et slikt llC-atom utføres enkelt ved å tf-alkylere en forbindelse med formel (I), hvor R<1>, R<2 >og/eller R3 er hydrogen ved å bruke et <1X>C-merket alky-leringsreagens. Tritium-radiomerkede forbindelser med formel (I-a) kan fremstilles ved å reduktivt tf-alkylere intermediater med formel (III) med intermediater med formel (IV) i nærværet av <3>H2-gass som reduksjonsmiddel og i kombinasjon med en egnet katalysator. De forbindelsene med formel (I) inneholdende et halogenatom kan også passende konverteres til tritium-radiomerkede forbindelser med formel (I) ved å bytte halogenatomet med <3>H2-gass i nærværet av en egnet katalysator slik som, for eksempel palladium-på-aktivert kull.
Således kan radiomerkede forbindelser med formel (I) anvendes i en fremgangsmåte for å spesifikt merke dopamin D4-reseptorsteder i biologisk materiale in vitro. Fremgangsmåten omfatter trinnene (a) å radiomerke en forbindelse med formel (I), (b) å administrere denne radiomerkede forbindelsen til biologisk materiale in vitro og deretter detektere emisjonen fra den radiomerkede forbindelsen. Begrepet biologisk materiale in vitro er ment å omfatte enhver materialtype hvilken har en biologisk opprinnelse. Mer spesielt refererer dette begrepet til vevsprøver, plasma- eller kroppsvæsker, men også til deler av dyr slik som organer.
De radiomerkede forbindelsene av formel (I) er også nyttige som midler for å skrine hvorvidt en testforbindelse har evnen til å okkupere eller binde til et dopamin D4-re-septorstedet. Graden med hvilken en testforbindelse vil erstatte en forbindelse med formel (I) fra dopamin D4-reseptorstedet vil vise testforbindelsens evne enten som en agonist, en antagonist eller en blandet agonist/antagonist til en dopamin D4-reseptor. Når de anvendes i in vivo-prøver administreres de radiomerkede forbindelsene i en passende sammensetning til et dyr og lokaliseringen av de radio-merkede forbindelsene detekteres ved å bruke imaging-teknikker, slik som, for eksempel, enkel foton-emisjons-komputerisert tomografi {Single Photon Emission Computer-ized Tomography) eller positron-emisjonstomografi (Positron Emission Tomography (PET)) og lignende. På denne måten kan fordelingen av dopamin D4-reseptorseter gjennom kroppen detekteres og organer inneholdende dopamin D4-reseptorsteder slik som for eksempel hjernen kan visualiseres ved imaginteknikkene nevnt her. Denne fremgangsmåten for å avbilde et organ in vitro ved å administrere en tilstrekkelig mengde av en radiomerket forbindelse med formel (I), hvilken bindes til dopamin D4-reseptorstedene og å detektere utstrålingen fra den radioaktive forbindelsen utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelsen. De følgende eksemplene er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
a) En blanding av etyl-4-(metylamino)-1-piperidinkarboks-ylat (111,75 g) og 2-klor-N,W-dimetyl-4-pyrimidinamin (47,3 g) røres og varmes i et oljebad i 22 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og produktet tas opp i tri-klormetan (500 ml). Vann (300 ml) tilsettes og fasene separeres. Den organiske fasen vaskes med vann (200 ml), tørkes, filtreres og dampes inn. Residuet gjøres til fast stoff og tritureres i petroleumseter. Produktet filtreres fra og krystalliseres fra diisopropyleter (390 ml). Etter avkjøling til 0°C filtreres produktet fra og tørkes, og gir 55,5 g (59,7%) etyl 4-[ [4-dimetylamino-2-pyrimidinyl]me-tylamino] -1-piperidinkarboksylat (intermediat l). b) En blanding av intermediat 1 (52,5 g), kaliumhydroksid (95,4 g) og 2-propanol (950 ml) røres og reflukseres i 18 timer. Reaksjonsblandingen dampes inn og vann (900 ml) tilsettes til residuet. Det hele røres i 30 minutter i et kokende vannbad og inndampningen fortsetter til alle spor av 2-propanol er fjernet. Etter avkjøling ekstraheres produktet to ganger med diklormetan (270 ml). De kombi-nerte ekstraktene vaskes med 280 deler diisopropyleter (390 ml). Etter avkjøling til 0°C, filtreres produktet fra og tørkes, og gir 29 g (72,5%) W<2>, W<*>, 2^-trimetyl-W2-(piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (intermediat 2). På en tilsvarende måte fremstilles: W4-etyl-W2-metyl-W2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 3) ,-JV^-cyklopropyl-J^-metyl-A/2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 4);
■N-metyl-tf- (4-piperidinyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrimidin-
amin (interm. 5);
S2, i^-dimetyl-W2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 6);
J72-butyl-.N4,.N4-dimetyl-.N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 7);
N*,<W>4-dimetyl-WJ-<me>t<y>l-.N3- (4-pi<p>eridin<y>l) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 8);
^-met<y>l-W2- (4-piperidinyl) -<W>4,J^-dipropyl-2,4-pyrimidindiamin (interm. 9);
J^-etyl-J^^/^-dimetyl-JJ2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 10);
itf4,.N4-dimetyl-.N2- (4-piperidiynl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 11);
2^-metyl-JV2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 12) ;
2J4-butyl-.N3-metyl-.Na- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 13); og
/^-metyl-iff4- (1-metyletyl) - N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (interm. 14).
Eksempel A. 2
En løsning av intermediat (7) (6,8 g) i 2-propanol (32 ml) ble syregjort med konsentrert salpetersyre. Det krystal-liserte produktet ble filtrert fra og tørket, og gav 7 g (70,7%) «3-butyl-!V4,«<-dimetyl-.N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin dinitrat (interm. 15; smp. 168,6°C).
På en tilsvarende måte ble dinitratsaltene av intermediatene (8) og (9) fremstilt.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene.
Eksempel B. 1
En blanding av brommetylbenzen (0,06 g), intermediat 3 (0,100 g) og natriumkarbonat (0,100 g) i 4-metyl-2-pentanon (2 ml) ble rørt over natten ved 60°C. Blandingen ble filtrert, fortynnet med CH2C12 inntil et totalvolum på 15 ml ble oppnådd, deretter renset med høyytelses væskekromato-graf i over silikagel (eluent: A=CH2C12 og B=CH2C12/CH30H 90/10: fra 100% A til 100% B over 20 min.; 125 ml/min). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn, og gav 0,03 g fl*-etyl-lf2-me tyl-lf2- [1-fenylmetyl) -4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin (forb. 6).
Eksempel B. 2
Ved å bruke den samme prosedyren som beskrevet i eksempel B.l, men ved å erstatte 4-metyl-2-pentanon med fl,fl-dime-tylformamide, ble intermediat 2 reagert med 1-(2-kloretyl)-3metoksybenzen for å danne W2- [1-[2-(3-metoksyfenoksy)-etyl] -4-piperidinyl] -fl2,fl4, lf4-trimetyl-2,4-pyrimidindiamin (forb. 26, smp. 104,8°C).
Eksempel B. 3
Ved å bruke den samme prosedyre som beskrevet i eksempel B.l. og ved å tilsette en liten mengde med kaliumjodid til reaksjonsblandingen ble intermediat 2 reagert med 1,1'-{4-klorbutyliden)bis [4-fluorbenzen] for å danne fl<2->[1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-piperidinyl]-fl3, W4, W4-trimetyl-2 1 4-pyrimidindiamin (forb. 44, smp. 106,3°C).
Eksempel B. 4
En blanding av klormetylbenzen (1,9 g), intermediat 2 (3 g) og trietylamin (2,62 g) i Z/,fl-dimetylacetamin (55 ml) ble rørt i 2 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med toluen. Det separerte organiske laget ble vasket 3 ganger med vann, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble løst i kokende petroleumseter og behandlet med aktivert kull. Blandingen ble filtrert varm over dikalitt og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble avkjølt på et isbad og det resulterende presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 2,3 g (54,4% W2,jN*,i^-trimetyl-.N3- [1-fenylmetyl) -4-piperidinyl] - 2 14-pyrimidindiamin (forb. 8).
Eksempel B. 5
En blanding av intermediat 4 (4,9 g) og 1,3-benzodioksol-5-karboksaldehyd (3 g) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med poladium-på-aktivert kull (2 g) som katalysator i nærvær av tiofen (4%; 1 ml) . Etter opptak av H2 ble kata-lysatoren filtrert fra over dikalitt, og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 90/10. De rene frak-sjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn. Resi-duet ble løst i metanol og konvertert til etandisyre-saltet (1:2). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 7,43 g (66,2%) N<2->[1-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-4-piperidinyl]-iff<*->cyklopropyl-.Na<->metyl-2,4-pyrimidindiamin etandioat (1:2)
(forb. 67).
Eksempel B. 6
En blanding av 1-(2-fenyletyl)-4-piperidinamin (8,17 g) og 2-klor-W, W-dimetyl-4-pyrimidinamin (6,3 g) ble rørt i 20 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsemiddel dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 96/4). De rene fraksjonene ble samlet og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble krysall-isert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 3,69 g(28,4% «Sj^-dimetyl-W2- [1- (2-fenyletyl) -4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin (forb. 11).
Eksempel B. 7
En blanding av forbindelse 67 (0,005 mol) og kalsiumkar-bonat (0,0065 mol) i CH2C12 (25 ml) og metanol (10 ml) ble rørt ved romtemperatur. En løsning av benzyltrimetyl-ammoniumdikloriodat (0,005) i CH2C12 (5 ml) og metanol (5 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter vasket med vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn. Residuet (1,6 g) ble løst i etanol og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (3:2) med (E)-2-butendisyre. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og gav 1,28 g (41,1%) N<3->[1-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl) -4-piperidinyl] -W4-cyklopropyl-W2-metyl-5-iod-2, 4-pyrimidindiamin. (E)-2-butendioat (2:3) hydrat (1:1)
(forb. 88).
Eksempel B. 8
En blanding av forbindelse 67 (1,6 mg) eddiksyre (0,5 ml; 100%), I<12S> (100 uCu) og H202 (0,1 ml) ble rørt ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med natriumsulfidløsning (1,8 ml; IM), og gav N<3->[1-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-4-piperidinyl] -W4-cyklopropyl-JV2-metyl-5-iod-125I-2,4-pyrimidindiamin (forb. 89).
Tabellene 1 til 5 lister forbindelser med formel (I) som ble fremstilt i henhold til én av eksemplene over.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl. : In vitro bindinqsaffinitet til dopamin D*-reseptor
Interaksjonen av forbindelsene med formel (I) med dopamin D4-reseptorene ble vurdert i in vitro radioligandbindings-eksperimenter.
En lav konsentrasjon av <3>H-spiperon med en høy bindingsaffinitet for dopamin D4-reseptoren ble inkubert med en prøve av et membranpreperat av transfektert kinesisk hamster ovarie (CHO)-celler hvilke uttrykker klonete humane D4-reseptorer (Receptor Biology, Maryland, USA) i et bufret medium. Da bindingslikevekt ble nådd, ble den reseptorbundne radioaktiviteten separert fra den ikke-bundne radioaktiviteten, og den reseptorbundne aktiviteten ble talt. Interaksjonen av testforbindelsene, tilsatt til inkubasjonsblandingen i forskjellige konsentrasjoner, med dopamin D4-reseptoren ble vurdert i konkurransebindingseks-perimenter som beskrevet av Schotte et al.(Psychopharma-cology, 1996) . Forbindelsene med nummer 1, 2, 5-10, 12-14, 16-24, 26-32, 34-45, 52, 53, 55, 59, 61-63, 66, 68, 70, 73-76, 78, 80, 81 og 83-88 hadde en pIC50 større enn eller lik 7 (pIC50 er definert som -log IC50 hvor IC50 er konsentra-sjonen av testforbindelsen som forårsaker en inhibering av 50% av dopamin D4-reseptorene).
D. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt i en av disse eksemplene vedrører en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel D. l: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt silisiumdioksid og 1,2 g mag-nesiumstearat røres kraftig sammen. Den resulterende blandingen fylles deretter i 1000 egnede hardnede gelatin-kapsler, hver omfattende 20 mg av A.I.
Eksempel D. 2; Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjerne: En blanding av A.I. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) blandes godt og fuktes deretter med en løsning av natriumdodecylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon (10 g) i vann (200 ml). Den fuktige pulverblandingen siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegetabilsk olje (15 g). Det hele blandes godt og presses til tabletter, som gir 10.000 tabletteler, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediensen.
Belegging: Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) tilsettes en løsning av etyl-cellulose (5 g) i diklormetan (150 ml). Deretter tilsettes diklormetan (75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyetylenglykol (10 g) smeltes og løses i diklormetan (75 ml). Den sistnevnte løsningen tilsettes til den tidligere og deretter tilsettes magnesiumoktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert fargesuspensjon (30 ml) og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blandingen i et beleggingsapparat.
Eksempel D. 3: Oral løsning
9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsningen ble det først løst 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g av A.I. Sistnevnte løsning ble kombinert med den gjenværende delen av den tidligere løsningen av 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning ble tilsatt dertil. 40 g natriumsakkarin ble løst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den tidligere, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning omfattende 5 mg av den aktive ingrediensen pr. teskjefull (5 ml). Den resulterende løsningen ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel D. 4: Inniserbar løsning
1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i ca. 0,5 1 kokende vann for injekjson. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt 4 g melkesyre under røring, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injeksjon q.s. til 1 1, som gir en løsning omfattende 4 mg/ml med A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.

Claims (13)

1. Forbindelse i henhold til formelen en /f-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor Alk er Ci-6alkandiyl eller C3.6alkendiyl; R<1> er hydrogen eller Ci-4alkyl; R2 og R<3> er hver uavhengig hydrogen, Ci_6alkyl eller C3.7-cykloalkyl; eller R2 og R<3> kan også bli tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, og således danne en pyrrolidin-, en piperidin- eller en perhydroazepinring,- R4 er hydrogen eller halo; Q er aryl, aryloksy, di(aryl)metyl eller heteroaryl; aryl er naftyl eller fenyl, nevnte naftyl og fenyl kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci_4alkyl, Ci-4alkyloksy, Ci.4alkylkarbonyl, haloCi.4alkyl, ni tro, amino, cyano og fenyl; og heteroaryl er kinolinyl, isokinolinyl, pyridinyl, tienyl, indolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl eller benzodioksolanyl; heteroarylene kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci_4alkyl, Ci.4alkyloksy, Ci-4alkylkarbo-nyl, haloCi-4alkyl og fenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<4> er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor Alk er en rettkjedet C1.6alkandiyl og Q er eventuelt substituert fenyl, 2-naftyl, 2-kinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl eller 5-benzodioksolanyl.
4. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 3, hvor R<1> er Ci-4alkyl; R2 er Ci-6alkyl eller C3.7cykloalkyl og R<3> er hydrogen, Ci_6alkyl; eller R<2> og R<3> danner en pyrrolidinring når de tas sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet.
5. Forbindelse ifølge krav l, hvor forbindelsene er; //-cyklopropyl-f^-metyl-W2- [1-fenylmetyl) -4-piperidinyl] - 2,4- pyrimidindiamin ,-N2- [1- (1, 3-benzodioksol-5-ylmetyl) -4-piperidinyl] -W*-etyl-N2 -me tyl-2,4-pyrimidindiamin; N2- [ 1- (1, 3-benzodioksol-5-ylmetyl) -4-piperidinyl] -W*-cyklopropyl-J^-metyl-2, 4-pyrimidindiamin; N2- [1- [ (klorfenyl)metyl] -4-piperidinyl] - N2, N4, N*~trimetyl-2,4-pyrimidindiamin; N2- [1- [ (3-fluorfenyl)metyl] -4-piperidinyl] - N2, N4,!!*-trimetyl -2,4-pyrimidindiamin; tf2,N4/2V*-trimetyl-.N*- [1- [ [4-trifluormetyl) fenyl] metyl] -4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin ; N2, N*, N*- trimetyl- 1?- [1- [ (4-metylfenyl)metyl] -4-piperidinyl] -2,4-pyrimidindiamin; N2, N4, N*-trimetyl- N<2-> [1- [ (3-metylfenyl)metyl] -4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin; en stereokjemisk isomer form eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, som har minst en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende et farmasøytisk akseptabelt bærestoff og, som aktiv ingrediens, en effektiv dopamin D4-reseptorantagoniserende mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 7, karakterisert ved at et farmasøytisk akseptabelt bærestoff er tett blandet med en effektiv dopamin D*-reseptorantagoniserende mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene l til 6.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som en medisin.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5, for fremstillingen av et medikament for å behandle psykotiske forstyrrelser.
11. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å JT-alkylere et intermediat med formel hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert i krav 1, med et intermediat med formel Q-Alk-W (II) hvor W representerer en passende reaktiv utgående gruppe og Alk er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærværet av en egnet base, og valgfritt i nærværet av kaliumjodid; b) å reagere et intermediat med formel (V) hvor Q, Alk og R<1> er som definert i krav 1, med et intermediat med formel (VI) hvor R<2>, R3 og R<4> er som definert i krav 1 og W<1> er en egnet utgående gruppe; c) å reduktivt //-alkylere et intermediat med formel (III) hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er definert som i krav 1, med et aldehyd eller keton med formel Q-Alk'=0(IV), der Q-Alk'=0 er avledet fra Q-Alk'H2 ved å erstatte to geminalhydrogen-atomer med en oksogruppe i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærværet av et reduksjonsmiddel; og således danne en forbindelse med formel (I-a); hvor Alk'H er det samme som Alk definert i krav 1, men hvorved Alk er bundet til nitrogenet av piperidinringen med et karbonatom som bærer minst ett hydrogenatom; d) å konvertere forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å konvertere syre-addisjonssaltformen til den fri basen ved behandling med alkali; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former og/eller //-oksider derav.
12. Fremgangsmåte for å merke en dopamin D4-reseptor karakterisert ved at den omfatter trinnene a) å radiomerke en forbindelse ifølge krav 1 med en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor; b) å administrere den radiomerkede forbindelsen til biologisk materiale in vitro.
13. Fremgangsmåte for å avbilde et organ in vitro, karakterisert ved å administrere en tilstrekkelig mengde av en radiomerket forbindelse ifølge krav 6 i en passende sammensetning, hvorved forbindelsen bindes til dopamin D4-reseptorstedet; og å detektere utstrålingen fra den radiaktive forbindelsen.
NO19985228A 1996-05-10 1998-11-09 2,4-Diaminopyrimidinderivater som dopamin D<N>4</N>-reseptorantagonister NO317179B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201283 1996-05-10
PCT/EP1997/002506 WO1997043279A1 (en) 1996-05-10 1997-05-02 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO985228D0 NO985228D0 (no) 1998-11-09
NO985228L NO985228L (no) 1999-01-11
NO317179B1 true NO317179B1 (no) 2004-09-06

Family

ID=8223971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19985228A NO317179B1 (no) 1996-05-10 1998-11-09 2,4-Diaminopyrimidinderivater som dopamin D<N>4</N>-reseptorantagonister

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6159982A (no)
EP (1) EP0912552B1 (no)
JP (1) JP4264135B2 (no)
KR (1) KR100462524B1 (no)
CN (1) CN1134431C (no)
AT (1) ATE264853T1 (no)
CA (1) CA2253429C (no)
CZ (1) CZ289250B6 (no)
DE (1) DE69728768T2 (no)
ES (1) ES2221052T3 (no)
HU (1) HUP9903445A3 (no)
IL (1) IL126969A (no)
MY (1) MY116114A (no)
NO (1) NO317179B1 (no)
NZ (1) NZ332308A (no)
PL (1) PL187769B1 (no)
TW (1) TW504510B (no)
WO (1) WO1997043279A1 (no)
ZA (1) ZA974050B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002536291A (ja) * 1997-08-15 2002-10-29 ファイザー・プロダクツ・インク ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000018763A2 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
CA2438318A1 (en) * 2001-02-16 2002-08-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
JP4497814B2 (ja) * 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規複素環式尿素誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのそれらの使用
EP1379520B2 (en) * 2001-02-23 2014-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
CA2489458A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
US20070179161A1 (en) * 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7196928B2 (en) * 2005-04-05 2007-03-27 Sandisk Corporation Compensating for coupling during read operations of non-volatile memory
JO2769B1 (en) * 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
MX2009004822A (es) 2006-11-01 2009-10-19 Purdue Pharma Lp Compuestos de fenilpropionamida y usos de los mismos.
JO2642B1 (en) * 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
US20100137368A1 (en) * 2007-04-23 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
MX2009011416A (es) * 2007-04-23 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Tia(di)azoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociacion rapida.
KR20100016620A (ko) 2007-04-23 2010-02-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 4-알콕시피리다진 유도체
CN102171189B (zh) 2008-07-31 2013-11-20 詹森药业有限公司 作为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶
EP2523559A4 (en) * 2010-01-13 2013-11-06 Glaxosmithkline Llc COMPOUNDS AND METHODS
SG11201701315VA (en) 2014-08-28 2017-03-30 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CN108884077A (zh) 2016-02-25 2018-11-23 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
CA3012624A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
KR20180132060A (ko) 2016-02-25 2018-12-11 아셰뉴론 에스아 피페라진 유도체의 산 부가 염
WO2018226976A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3672959A1 (en) * 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
TWI716107B (zh) * 2018-09-26 2021-01-11 美商美國禮來大藥廠 6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
CZ362798A3 (cs) 1999-02-17
DE69728768D1 (de) 2004-05-27
ES2221052T3 (es) 2004-12-16
US6395742B1 (en) 2002-05-28
CN1218466A (zh) 1999-06-02
NO985228L (no) 1999-01-11
CZ289250B6 (cs) 2001-12-12
NO985228D0 (no) 1998-11-09
NZ332308A (en) 1999-08-30
HUP9903445A3 (en) 2002-01-28
KR100462524B1 (ko) 2005-06-13
IL126969A0 (en) 1999-09-22
ATE264853T1 (de) 2004-05-15
TW504510B (en) 2002-10-01
DE69728768T2 (de) 2005-04-28
CA2253429C (en) 2006-08-08
AU708344B2 (en) 1999-08-05
MY116114A (en) 2003-11-28
US6159982A (en) 2000-12-12
EP0912552B1 (en) 2004-04-21
PL187769B1 (pl) 2004-10-29
EP0912552A1 (en) 1999-05-06
HUP9903445A2 (hu) 2000-05-28
KR20000005228A (ko) 2000-01-25
CN1134431C (zh) 2004-01-14
CA2253429A1 (en) 1997-11-20
WO1997043279A1 (en) 1997-11-20
PL329850A1 (en) 1999-04-12
IL126969A (en) 2003-01-12
ZA974050B (en) 1998-11-09
AU2956197A (en) 1997-12-05
JP2000512623A (ja) 2000-09-26
JP4264135B2 (ja) 2009-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317179B1 (no) 2,4-Diaminopyrimidinderivater som dopamin D&lt;N&gt;4&lt;/N&gt;-reseptorantagonister
EP1934203B1 (en) 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine and 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazine COMPOUNDS AS ALPHA2C ADRENORECEPTOR AGONISTS
JP5237807B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節因子としてのトリアゾール誘導体
CA2770932C (en) Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines
EP1912968A1 (en) Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CZ287771B6 (en) Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon
CA2253453C (en) Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
AU2008240729B2 (en) Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
RU2196140C2 (ru) Производные оксазолидинонов в качестве антагонистов 5-ht2а, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2480462C2 (ru) Производные пиридина, используемые в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов допаминовых рецепторов 2
CN101522197B (zh) 尾加压素ⅱ受体拮抗剂
AU708344C (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine D4 receptor antagonists
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP5179472B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体についてのモジュレーターとして有用なスピロ化合物
BG64625B1 (bg) Бензотиено[3,2-c]пиридини, като алфа 2 - антагонисти
KR101121662B1 (ko) 도파민 ｄ3, ｄ4 수용체 길항제인 신규 3-(메톡시메틸)피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물