JP2001513764A - ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に挙げられる意味を有する］の新規なオキサゾリジン誘導体に関する。式Ｉの化合物は、５−ＨＴ再取り込み阻害作用、抗うつ作用又は抗不安作用をもつ５−ＨＴ_2A拮抗剤として働き、そして医薬を製造するために使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ２Ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 本発明は式Ｉ ［式中、Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、Ｈａｌ又はＯＡであり、 Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ互いに独立してＨ、ＣＮ、Ｈａｌ又はＯＡであり、 Ｒ²及びＲ³は、一緒になってメチレンジオキシであってもよく、 Ａは、Ｈ、ＣＦ₃、又は１個から６個のＣ原子をもつアルキル、そして Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである］の化合物及びそれらの塩に関する。 中枢神経系に作用のある５−［（２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル） ピペリジノメチル］オキサゾリジン−２−オン類が、例えばＥＰ ０ ４４３ １９７に開示されている。インドールアルキル基によってＮアルキル化されたイ ンドールピペリジンが、例えばＥＰ ０ ６８３ １６に記載されている。３− フェニル−５−［（４−Ｒ−Ｘ−ピペリジノ）アルキル］オキサゾリジン−２− オン誘導体であって、Ｒはフェニルであり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−また は−ＳＯ₂−であり、そして中枢神経系に作用のあるものが、例えばＥＰ ０ ６３５ ５０５に開示されている。三環性基と中枢神経系への作用をもつインド ールピペリジン誘導体が、例えばＥＰ ０ ７２２ ９４２に記載されている。 セロトニン伝達およびドパミン伝達への作用そして５−ＨＴ再取り込みへの阻害 作用をもつ４−アリール−１−(インダン−,ジヒドロベンゾフラン−またはジヒ ドロベンゾチオフェンメチル)ピペリジン誘導体が、例えばＷＯ ９５／３３７ ２１に記載されている。 本発明は、価値ある性質、特に医薬品を生産するために使用できる性質をもつ 新規化合物を発見するという目的に基ずくものであった。 式Ｉの化合物およびそれらの塩は、十分許容性がありながら、セロトニン伝達 およびドパミン伝達の両方に影響することにより、中枢神経系への作用、特にド パミン拮抗作用および５−ＨＴ再取り込み阻害作用を示すので、特に価値ある薬 理学的性質を 有することが見い出された。特に、それらは５−ＨＴ_1Aおよび／または５−ＨＴ_2A への親和性を有する。 式Ｉの化合物は、海馬受容体へのトリチウム化セロトニン受容体リガンドの結 合を阻害し（Ｃｏｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ.，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．１４０（１９８７），１４３−１５５）、およびシナプトソームの セロトニン再取り込みを阻害する（Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ.，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２３（１９７８），１８６３−１８７０）。特に、それらは５−ＨＴ_2A およびＤ₂受容体に結合する。さらに、線条体におけるＤＯＰＡ蓄積の変化およ び縫線核における５−ＨＰＴ蓄積の変化が起る（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，（１９８９）３１− ４１）。５−ＨＴ_1A拮抗作用が、例えば、モルモット回腸の電気的に誘発された 収縮における８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって起される廃止の阻害によってインヴィ トロで見つけられている（Ｆｏｚａｒｄ ａｎｄ Ｋｉｌｂｉｎｇｅｒ，Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏl．８６（１９８５）６０１Ｐ）。５−ＨＴ_1A拮抗作用が 、８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって減少させられる５−ＨＰＴ蓄積の阻害によってエ クスヴィボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で見つけられている（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，（１９８９）３ １−４１）。 セロトニン再取り込みのエクスヴィボ阻害が、シナプトソームの取り込み阻害 （Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８， （１９９３），２３−３３）およびｐ−クロロアンフェタミン拮抗（Ｆｕｌｌｅ ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１２（１９ ８０），１１５−１１９）によって見つけられている。薬理試験を、さらにＷＯ ９５／３３７２１に記載されている方法に類似して行うことができる。 式Ｉの化合物は、従って中枢神経系機能障害を治療するための獣医薬およびヒ ト医薬共に適している。それらは、卒中および脳虚血等の脳梗塞(ａｐｏｐｌｅ ｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ)の後遺症の予防および抑制、神経遮断薬の錐体外路系 運動障害およびパーキンソン氏病の治療のために使用できる。しかし、それらは 、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神薬に対し、および／または強迫性障害（ＯＣＤ） 、不安状態、パニック発作、うつ病、精神病、精神分裂病、妄想性強迫観念症、 アルツハイマー病、片頭痛、 食欲不振症、睡眠障害、遅発性ジスキネジア、学習障害、年齢に関連した記憶障 害、大食病のような摂食障害、精神活性物質の乱用および／または性機能障害の 治療のための医薬的に活性な物質として、特に適する。 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、従って抗不安 薬、抗うつ薬、抗精神薬、神経遮断薬および／または抗高血圧薬、そして強迫性 障害、大食病のような摂食障害、遅発性ジスキネジア、学習障害および年齢に関 連した記憶障害に有利にはたらくための医薬活性物質として使用できる。それら は、さらに他の医薬活性物質を製造するための中間体として用いることができる 。 本発明は従って、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる酸付加塩 に関する。 本発明は、従って式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の製造方法、即ち、 ａ） 式ＩＩ ［式中、Ｒ¹は、請求項１において述べられる意味を有し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ 又は遊離のＯＨ基又は反応機能的に修飾されたＯＨ基である］の化合物を、式Ｉ ＩＩ［式中、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に与えられる意味を有する］の化合物と反応さ せるか、又は ｂ） 式ＩＶ ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に与えられる意味を有する］の化合物を 、式Ｖ ［式中、Ｌ及びＬ'は、それぞれ互いに独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離のＯＨ 基又は反応機能的に修飾されたＯＨ基である］の化合物と反応させるか、又は ｃ） 式ＶＩ ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に述べられた意味を有する］の化合物を 水素添加する、 及び／又は式Ｉの塩基性化合物を酸と処理してその塩に変換することを特徴とす る、式Ｉの化合物の製造方法に関する。 前記及び後記において、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＬは、特段断りがなければ、式 Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに述べられた意味を有する。 本発明は、同様に、５−ＨＴ_1A−および５−ＨＴ_2A−拮抗作用および５−ＨＴ 再取り込み阻害作用をもつ式Ｉの医薬品およびそれらの生理学的に許容できる塩 に関する。 本発明は、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらのエナンチオマーおよ びそれらの塩に関する。 例えば、Ａのように１度以上おきる全ての基について、それらの意味は互いに 独立 していることになる。 アルキルは、１個から１０個のＣ原子、好ましくは１、２、３、４、５または ６個のＣ原子を有する。アルキルは、従って、特に例えば、メチル、さらにエチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅ ｒｔ−ブチル、またペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチルまたは３− メチルブチル，１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピルまたは２ ，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル 、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルまたは４−メチルペンチル、１，１ −ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２ −ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルまたは３，３−ジメチルブチル、１ −エチルブチルまたは２−エチルブチル、１−エチル-１−メチルプロピル、１ −エチル-２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピルまたは１，２ ，２−トリメチルプロピル、またフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル オロメチル、１，１，１−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルである 。 Ａ−Ｏは、ヒドロキシルまたはアルコキシ、特に例えば、メトキシ、エトキシ 、プロポキシまたはブチルオキシである。 式Ｉの化合物およびそれらを製造するための原料はさらに、文献［例えばＨｏ ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ,Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃ ｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ）Ｇ ｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ］のような標準 的な出版物］に記載されているそれ自体公知の方法により、具体的には、公知で 上記反応に対して適当な反応条件下に製造される。さらに、それ自体公知でここ では詳しく述べられていない変法を利用することもできる。 式ＩＩの化合物のＬ、そして式Ｖの化合物のＬおよびＬ'は、各々の場合互い に独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離のＯＨ基又は反応性エステル化ＯＨ基であ る。 もし、Ｌが反応性エステル化ＯＨ基であるならば、これは好ましくは、トリク ロロメトキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ等のアル コキシ、さらにフェノキシ、１個から６個のＣ原子をもつアルキルスルホニルオ キシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６個から１０個のＣ原子をも つアリールスルホ ニルオキシ(好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニル オキシ、また２−ナフタレンスルホニルオキシ)である。特に式Ｖの化合物のＬ は、Ｃｌ、１−イミダゾリル、エトキシ、トリクロロメトキシ、フェノキシまた はニトロフェノキシである。 原料は、必要により、それらを反応混合物から単離しないが、直ちにさらに反 応させて式Ｉの化合物を与えるように、インシチィウ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成 することもできる。他方、反応を段階的に行うことは可能である。 式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応するこ とにより得ることができる。 式ＩＩおよびＩＩＩの原料のいくつかは公知である。それらが知られていない 場合は、それらをそれ自体公知の方法で製造できる。 式ＩＩの１級アルコールは、例えば対応するカルボン酸またはそれらのエステ ルを還元することにより得ることができる。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リ ンまたは類似ハロゲン化化合物での処理が、式ＩＩの対応するハロゲン化物を与 える。 式ＩＩＩの３−（４−ピペリジル）インドールは、例えば、４−ピペリドンを インドールまたは対応するＲ²−および／またはＲ³−置換誘導体と反応させ、次 いで酸処理および水素化によって製造できる。 式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、通常不活性溶媒中、酸結合剤 、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重 炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナ トリウム、カルシウムまたはセシウムの別の弱酸塩の存在下に行われる。トリエ チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、またはキノリン等の有機塩基の添加 も有用であろう。反応時間は、用いられる条件により、数分から１４日の間であ り、反応温度は、約０°と１５０°の間であり、通常２０°と１３０°の間であ る。 適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまた はキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テト ラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素、メタ ノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールま たはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、エチレングリコールモノ メチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル(メチルグリコー ルまたはエチルグリコール)等のグリコールエーテル、エチレングリコールジメ チルエーテル（ジグリーム）、アセトンまたはブタノン等のケトン、アセトアミ ド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、 アセトニトリル等のニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキ シド、二硫化炭素、ギ酸または酢酸等のカルボン酸、ニトロメタンまたはニトロ ベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル、または述べられた溶媒の 混合物である。 式Ｉの化合物はさらに、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応することにより 好ましく得ることができる。式Ｖの適当且つ好ましい化合物は、炭酸ジメチル、 炭酸ジトリクロロメチルまたは炭酸ジエチル等の炭酸ジアルキル、またはクロロ ギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ'−カルボ ニルイミダゾールまたはホスゲンである。 式ＩＶおよびのＶのいくつかの原料は知られている。それらが知られていない ならば、それらはそれ自体公知の方法で製造できる。反応は溶媒中、上記の温度 で起る。 式ＶＩの化合物を、さらに還元によって式Ｉの化合物へ変換できる。これは好 ましくは、例えば、活性炭上のパラジウムと水素の触媒水素化によって行われる 。 式ＶＩのいくつかの原料は知られている。それらが知られていないならば、そ れらはそれ自体公知の方法で製造できる。還元は溶媒中、上記の温度で起る。 さらに、Ｒ¹がＯＨである式Ｉの化合物を、アルキル化によってＲ²がアルコキ シである式Ｉのエーテル化合物へ変換することができる。 式Ｉの塩基は、酸と、例えばエタノール等の不活性溶媒中酸および塩基の等量 を反応させ、次いで蒸発させることによって、その酸付加塩へ変換できる。この 反応に特に適当な酸は、生理学的に許容できる塩を与えるものである。従って、 無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸 、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、また有機酸、特に、蟻酸、酢酸、 プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フ マール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アス コルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスル ホン酸、エタンジスルホン酸、２− ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、 ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリルスル ホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノ塩基性カル ボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸を用いること ができる。 本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造のために、キラルであること ができ、２つの鏡像異性型で存在してもよい。それらは、従ってラセミ型または 光学活性型で存在してもよい。 本発明による化合物のラセミ体および立体異性体は、医薬活性が異なるから、 鏡像異性体を使用することが望ましいであろう。これらの場合、最終製造物また は他に中間体を、当業者に知られている化学的または物理的操作により鏡像異性 化合物へ分画するか、またはそれとして合成に用いることが可能である。 ラセミのアミンの場合、ジアステレオマーを、光学活性分離剤との反応の混合 物から生成する。適当な分離剤の例は、ＲまたはＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石 酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当なＮ−保護アミノ 酸(例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン)また は種々の光学活性カンファースルホン酸のＲまたはＳ型等の光学活性酸である。 光学活性分離剤(例えば、シリカゲルに固定化されたジニトロベンゾイルフェニ ルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体、またはキ ラルに誘導されたメタクリレートポリマー)用いるクロマトグラフィーによって 鏡像異性体を分離することも有利である。この目的のための適当な移動相は、例 えば８２：１５：３の比のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル等の水 性またはアルコール性溶媒混合物である。 生理学的に許容できない酸、例えばピクリン酸との塩は、式Ｉの化合物を単離 したり、および／または精製するために使用できる。 本発明は、さらに式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される 塩の、特に非化学方法による医薬組成物の製造ための使用に関する。この目的の ため、それらは、少なくとも１つの固体または液体および／または半固体の賦形 剤または補助剤と一緒に、そして適宜１つまたは２つ以上の活性成分と組み合わ せて、適当な投薬剤形に変換することができる。 本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的 に許 容される塩の１つを含む医薬組成物に関する。 組成物は、ヒトまたは動物の臨床における医薬品として使用することができる 。適当な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、この新 規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油、ベン ジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロー ルトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリ ン酸マグネシウム、タルクまたはペトロラタムである。経口投与には、特に、錠 剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤またはドロップ 剤、直腸投与には座剤、非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液 剤であり、また懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏剤、クリーム 剤または振りかける粉剤が使用される。本新規化合物はまた、凍結乾燥され、得 られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用できる。上述の組成物はまた 、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または 湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤および／または いくつかの他の活性成分、例えば１または２以上のビタミンを含んでいてもよい 。 本発明に記載の式Ｉの化合物は通常、述べらている適応症の他の市販製品（例 えば、イミプラミン、フルオキセチン、クロミプラミン）と同様にして、好まし くは、用量単位当たり０．１−５００ｍｇ、特に５−３００ｍｇの用量で投与さ れる。１日用量は、好ましくは約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０ ２−１００ｍｇ／ｋｇ体重である。 しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、様々の因子、例えば用いられる 具体的化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与の時間および 経路、排泄速度、医薬活性成分の組み合わせ、そして治療の対象である問題の疾 患の重症度による。経口投与が好ましい。 全ての温度は、前記および後記において、℃を意味する。以下の実施例で、“ 通常の処理”とは、必要であれば水を加え、最終製造物の構成によって、必要で あれば２〜１０の値にｐＨを調節し、抽出を酢酸エチルまたはジクロロメタンで 行い、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去してシリカゲルク ロマトにより精製し、また下記の異性体の分離、および／または結晶化すること を意味する。シリ カゲル上のＲｆ値；移動相：酢酸エチル：メタノール ９：１。 質量分析： ＥＩ（電子衝撃イオン化）：Ｍ⁺ ＦＡＢ（高速原子衝撃）：（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１ アセトニトリル中の５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキ シフェニルオキサゾリジン−２−オン［２，３−エポキシプロパノールをＮ−ベ ンジル−ｐ−メトキシアニリンと反応し、１−（Ｎ−ベンジル−ｐ−メトキシア ニリノ）プロパン−２，３−ジオールを与え、水素化で１−ｐ−メトキシアニリ ノプロパン−２，３−ジオールを与え、炭酸ジエチルと反応して、５−ヒドロキ シメチル−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを与え、そして ＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌと反応して得られる］の溶液を、当モル量の４−（３−インドリ ル）ピペリジン（“Ａ”）、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムと混合し、１６ 時間加熱環流し、次いで通常の処理に付す。これにより、 ３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジ ニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。 “Ａ”の同様の反応は、 （５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニル オキサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリ ル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ． ２３４−２３６°、α_D ²⁰−５６°（ｃ＝１、メタノール）を生じ； （５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−クロロフェニルオ キサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）３−（４−クロロフェニル）−５−［４−（３−インドリル ）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１８８−１ ８９°、α_D ²⁰−２８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）；塩酸塩、ｍ．ｐ．２６０−２６ ３°を生じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジ ン−２−オンを用いて、 ３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジ ニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オ ンを用いて、 ３−フェニル−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オ キサゾリジン−２−オンを生じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリ ジン−２−オンを用いて、 ３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリ ジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じる。 ４−（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピペ リジン（“Ｂ”）の同様の反応は、 （５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニル オキサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（５Ｈ−１，３ −ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−１−ピペリジニルメチル ］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３２−２３４°、α_D ²⁰−５ ０．５°（ｃ＝１、メタノール）を生じ； （５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−クロロフェニルオ キサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）３−（４−クロロフェニル）−５−［４−（５Ｈ−１，３− ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−１−ピペリジニルメチル］ オキサゾリジン−２−オンを生じる。 ４−（５−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｃ”）の同様の反応は 、（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニ ルオキサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（５−フルオロ −３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩 酸塩、ｍ．ｐ．２３３−２３４°、α_D ²⁰−５８．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を 生じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジ ン−２−オンを用いて、 ３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル） −１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２９ ０−２９２°を生じ； （５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオ キサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ− ３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸 塩、ｍ．ｐ．２０３−２０４°、α_D ²⁰−３６．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生 じ； （５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオ キサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｒ）−（＋）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ− ３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸 塩、ｍ．ｐ．２８６−２８７°、α_D ²⁰＋４１．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生 じる。 ４−（５−シアノ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｄ”）の同様の反応は、 ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジ ン−２−オンを用いて、 ３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）− １−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２９０ °を生じ； （５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニル オキサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）−３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ −３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩 酸塩、ｍ．ｐ．２５２−２５３°を生じ； （５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオ キサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ− ３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸 塩、ｍ． ｐ．２７０−２７１°、α_D ²⁰−３８．７°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ； （５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオ キサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ− ３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸 塩、ｍ．ｐ．２７０−２７２°、α_D ²⁰＋３７．７°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生 じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリ ジン−２−オンを用いて、 ３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル） −１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２６ ４−２６８°を生じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オ ンを用いて、 ３−フェニル−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニ ルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩水和物、ｍ．ｐ．１８３−１８５ °を生じ； （５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニル オキサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｒ）−（＋）−３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ −３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩 酸塩、ｍ．ｐ．１８４−１８８°、α_D ²⁰＋２７．２°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を 生じる。 ４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｅ”）の同様の反応は 、（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニル オキサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｓ）−（−）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フルオロ −３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩 酸塩、ｍ．ｐ．２８７−２８８°、α_D ²⁰−３８．４°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を 生じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリ ジン−２−オンを用いて、 ３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル ）− １−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２５７ −２５９°を生じ； （５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオ キサゾリジン−２−オンを用いて、 （５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フルオロ −３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩 酸塩、ｍ．ｐ．２８８−２９０°、α_D ²⁰＋３８．８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を 生じ； ５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オ ンを用いて、 ３−フェニル-５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジ ニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３４−２３６°を 生じる。実施例２ ジクロロメタン中の１−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル ］−３−（４−メトキシアニリノ）−２−プロパノールの溶液を、炭酸ジトリク ロロメチルの当モル量と混合し、５時間撹拌する。通常の処理が、３−（４−メ トキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］ オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。実施例３ パラジウム（活性炭上１０％）の存在下、メタノールの５−［４−（３−イン ドリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−３−（４− メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン［３−（４−メトキシフェニル） −５−[４−オキソ−１−ピペリジニルメチル]オキサゾリジン−２−オンをイン ドールと反応して製造される３−（４−メトキシフェニル）−５−[４−（３− インドリル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル]オキサゾリジン−２ −オンの脱水によって得られる］溶液に水素を１時間通じる。触媒を除き、通常 の処理が、３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１ −ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３° を生じる。 次の実施例は医薬組成物に関するものである。実施例Ａ ： バイアル剤 ２回蒸留水３リットル中の式Ｉの活性物質１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇ の溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、濾過により滅菌し、バイアルに充 填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封をする。各バイアルは５ｍｇの活性 物質を含有する。実施例Ｂ ： 座剤 式Ｉの活性物質２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇ を混合したものを溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性 物質を含有する。実施例Ｃ ： 溶液剤 式Ｉの活性物質１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄２Ｈ₂Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄１２ Ｈ₂Ｏ ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ ｍｌに溶かす。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１リットルとし、照射によって滅 菌する。実施例Ｄ ： 軟膏剤 式Ｉの活性物質５００ｍｇを無菌条件下にペトロラタム９９．５ｇと混合する 。実施例Ｅ ： 錠剤 式Ｉの活性物質１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテト澱粉１．２ｋｇ、タルク０ ．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１０ ｍｇの活性物質を含有するような通常の方法で錠剤に圧縮する。実施例Ｆ ： 被覆錠剤 錠剤を、実施例Ｅのようにして作り、次いで、ショ糖、トウモロコシ澱粉、タ ルク、トラガントおよび着色料の被覆を用いて通常の方法で与える。実施例Ｇ ： カプセル剤 式Ｉの活性物質２ｋｇを、各カプセルが活性物質２０ｍｇを含有するように、 通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例Ｈ ： アンプル剤 ２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性物質１ｋｇの溶液を、濾過により滅菌 し、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、滅菌的に封をする。各アンプ ルは１０ｍｇの活性物質を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 491/056 Ｃ０７Ｄ 491/056 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 グライナー，ヘルムート ドイツ連邦共和国 デー―64331 ヴァイ テルシュタット、クルーツシュトラーセ 57 (72)発明者 バルトツィク，ゲルト ドイツ連邦共和国 デー―64331 ヴァイ テルシュタット、クルーツシュトラーセ 57 (72)発明者 ゼイフリート，クリストフ ドイツ連邦共和国 デー―64342 ゼーハ イム、マチルデンシュトラーセ ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １. 式Ｉ ［式中、Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、Ｈａｌ又はＯＡであり、 Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ互いに独立してＨ、ＣＮ、Ｈａｌ又はＯＡであり、 Ｒ²及びＲ³は、一緒になってメチレンジオキシであってもよく、 Ａは、Ｈ、ＣＦ₃、又は１個から６個のＣ原子をもつアルキル、そしてＨａｌは 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである］の化合物、及びそれらの塩。 ２． 請求項１に記載の式Ｉの化合物のエナンチオマー。 ３． ａ）（５Ｓ）−（−）３−（４−クロロフェニル）−５−［４−（３−インド リル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン； ｂ）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル ）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン； ｃ）（５Ｓ）−（−）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フル オロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２ −オン； ｄ）（５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フル オロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２ −オン； ｅ）（５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フル オロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２ −オン； ｆ）３−フェニル−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリ ジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン； ｇ）３−フェニル-５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピぺ リジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン； である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩。 ４． 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、 ａ） 式ＩＩ ［式中、Ｒ¹は、請求項１において述べられる意味を有し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ 又は遊離のＯＨ基又は反応機能的に修飾されたＯＨ基である］の化合物を、式Ｉ ＩＩ ［式中、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に与えられる意味を有する］の化合物と反応さ せるか、又は ｂ） 式ＩＶ ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に与えられる意味を有する］の化合物を 、式Ｖ ［式中、Ｌ及びＬ'は、それぞれ互いに独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離のＯＨ 基又は反応機能的に修飾されたＯＨ基である］の化合物と反応させるか、又は ｃ） 式ＶＩ ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に述べられた意味を有する］の化合物を 水素添加するか、 及び／又は式Ｉの塩基性化合物を酸と処理してその塩に変換することを特徴とす る、前記方法。 ５． 医薬組成物の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又 はその生理学的に許容される塩の１つ又はそのエナンチオマーの１つが、少なく とも１つの固体、液体又は半固体の賦形剤又は補助剤と一緒に、そして適宜１又 は２以上の活性成分と組み合わせて、適当な投薬剤形に変換することを特徴とす る、前記方法。 ６． 請求項１又は２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、及び／又は その生理学的に許容できる塩の１つを含むことを特徴とする、医薬組成物。 ７． 卒中及び脳虚血の後遺症をコントロールしたり、強迫性障害（ＯＣＤ）、 不安状態、パニック発作、うつ病、精神病、精神分裂病及びパーキンソン氏病の 治療に対する、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容でき る塩。 ８． ５−ＨＴ再取り込み阻害作用をもつ５−ＨＴ_2A拮抗剤としての、請求項１ に記載の式Ｉの医薬及びその生理学的に許容できる塩。 ９． 請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容できる 塩の、医薬を製造するための使用。 １０． 請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容でき る塩 の、卒中及び脳虚血の後遺症をコントロールし、強迫性障害（ＯＣＤ）、不安状 態、パニック発作、うつ病、精神病、精神分裂病及びパーキンソン氏病の治療す るための使用。