RU2382766C2 - Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств - Google Patents

Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств Download PDF

Info

Publication number
RU2382766C2
RU2382766C2 RU2007111123/04A RU2007111123A RU2382766C2 RU 2382766 C2 RU2382766 C2 RU 2382766C2 RU 2007111123/04 A RU2007111123/04 A RU 2007111123/04A RU 2007111123 A RU2007111123 A RU 2007111123A RU 2382766 C2 RU2382766 C2 RU 2382766C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
vinyl
fluorophenyl
compounds
Prior art date
Application number
RU2007111123/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007111123A (ru
Inventor
Мира ДЖИЛЛИГАН (GB)
Мира ДЖИЛЛИГАН
Александр Чарльз ХАМФРИЗ (GB)
Александр Чарльз ХАМФРИЗ
Питер Алан ХАНТ (GB)
Питер Алан ХАНТ
Тамара ЛАДДУВАХЕТТИ (GB)
Тамара Ладдувахетти
Ангус Мюррей МАКЛЕОД (GB)
Ангус Мюррей МАКЛЕОД
Кевин Джон МЕРЧАНТ (GB)
Кевин Джон Мерчант
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33104758&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2382766(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед
Publication of RU2007111123A publication Critical patent/RU2007111123A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2382766C2 publication Critical patent/RU2382766C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы I
Figure 00000008
или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений, а также к способу получения соединений формулы I. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью антагонистов рецептора 5-НТ2А. 4 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Данное изобретение относится к классу сульфонильных производных, которые воздействуют на серотониновые (также известные как 5-гидрокситриптаминовые) или 5-HT-рецепторы. Более конкретно, данное изобретение относится к арилсульфонилстильбенам и их производным. Эти соединения являются сильнодействующими и селективными антагонистами рецептора 5-HT2A человеческого организма и поэтому пригодны в качестве фармацевтических средств, особенно для лечения и/или предотвращения неблагоприятных состояний центральной нервной системы, включая нарушения сна, такие как бессонница, психотические расстройства, такие как шизофрения, и психиатрические расстройства, такие как состояние тревоги.
Соединения, предлагаемые в данном изобретении, обычно проявляют более эффективное связывание с рецептором 5-HT2A человеческого организма по сравнению с другими рецепторами человеческого организма, такими как D2, 5HT2C и IKr. Вследствие этого можно ожидать, что они будут вызывать меньше побочных эффектов по сравнению с соединениями, которые не ограничены в своем связывающем сродстве с такими рецепторами. В частности, данные соединения оказывают меньшее влияние на рецепторы IKr, и имеет место отделение желаемого эффекта от побочных эффектов, таких как кардиологические эффекты.
Посредством того преимущества соединений, предлагаемых в данном изобретении, что они проявляют сильную активность в качестве антагониста человеческого рецептора 5-HT2A, данные соединения эффективны при лечении неврологических состояний, включая нарушения сна, такие как бессонница, психотические расстройства, такие как шизофрения, а также депрессию, состояние тревоги, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, боли, расстройства, связанные с приемом пищи, такие как анорексия (anorexia nervosa), и зависимость или острый токсический эффект, обусловленные наркотическими средствами, такими как ЛСД или МДМА; также они действуют положительным образом при урегулировании экстрапирамидных симптомов, связанных с приемом нейролептических средств. Они могут быть, кроме того, эффективны в отношении снижения внутриглазного давления и могут также эффективно использоваться для устранения симптомов, вызванных менопаузой, в частности приливов крови (см. Waldinger et al, Maturitas, 2000, 36, 165-8).
Различные классы соединений, содержащие, помимо прочего, сульфонильную часть, описаны в WO 01/74797, WO 2004/101518, WO 2005/047246, WO 00/43362, WO 96/35666, EP-A-0261688, EP-0304888 и патентах США 4218455 и 4128552, DE-A-3901735 и в Fletcher et al, J. Med. Chem., 2002, 45, 492-503. Ни в одной из этих публикаций, однако, не раскрывается и не предлагается особый класс соединений, представленный в данном изобретении.
Эти соединения по данному изобретению являются сильнодействующими и селективными антагонистами рецептора 5-HT2A, соответственно имеющими сродство к связыванию человеческого рецептора 5-HT2A (Ki) 100 нМ или менее, обычно 50 нМ или менее и предпочтительно 10 нМ или менее. Соединения, предлагаемые в данном изобретении, могут обладать, по меньшей мере, 10-кратным селективным сродством, обычно, по меньшей мере, 20-кратным селективным сродством и предпочтительно, по меньшей мере, 50-кратным селективным сродством для человеческого рецептора 5-HT2A по отношению к человеческому рецептору допамина D2 и/или человеческим рецепторам IKr и/или 5-HT2c. Предпочтительные соединения проявляют, по меньшей мере, 100-кратную селективность по отношению к человеческому рецептору 5-HT2c
Данное изобретение включает соединение формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат, где:
n является 0 или 1;
R1 обозначает H или F;
R2 обозначает галоген, CN, CONH2, C1-4-алкил или C1-4-алкокси;
R7 обозначает H или C1-4-алкил; и
Z обозначает гидроксиС1-6алкил или C1-6алкоксикарбонил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое необязательно имеет метильную замещающую группу.
Использованное здесь выражение «C1-халкил», где x является целым числом больше 1, относится к алкильным группам с неразветвленной цепью и с разветвленной цепью, в которых число конституэнтных атомов углерода находится в интервале от 1 до x. Характерными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. Производные выражения, такие как «гидроксиС1-6алкил» и «C1-6алкокси», должны истолковываться аналогичным образом.
Используемый здесь термин «галоген» включает в себя фтор, хлор, бром и йод, из которых предпочтительны фтор и хлор, а фтор особенно предпочтителен.
Используемый здесь термин «гетероароматический» относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, O или S, а остальные являются атомами углерода. В случае 6-членных гетероароматических колец один, два или три (предпочтительно один или два) атома кольца являются атомами азота. В случае 5-членных гетероароматических колец один, два, три или четыре атома кольца выбраны из N, O и S с тем условием, что не более чем один атом кольца является O или S.
Для использования в медицине соединения формулы I могут быть в виде фармацевтически приемлемых солей. Другие соли, тем не менее, могут быть пригодны для получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть образованы смешиванием раствора соединения по данному изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. В качестве альтернативы в том случае, если соединение по данному изобретению содержит кислый компонент, соль, пригодная для фармацевтических целей, может быть образована нейтрализацией указанного кислого компонента подходящим основанием. Примеры образованных при этом солей, пригодных для фармацевтических целей, включают соли щелочного металла, такие как соли натрия или калия; соли аммония; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния; и соли, образованные при использовании подходящих органических оснований, такие как соли амина (включая соли пиридиния) и соли четвертичного аммония.
Если соединения в соответствии с данным изобретением имеют один или несколько асимметрических центров, то они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения в соответствии с данным изобретением имеют два или более асимметрических центра, то они могут в дополнение к этому существовать в виде диастереоизомеров. Следует принимать во внимание, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции входят в объем данного изобретения.
В формуле I R1 обозначает H или F. В отдельных вариантах осуществления R1 обозначает H.
В формуле I n является 0 или 1. В отдельных вариантах осуществления n является 0. В случае наличия группы R2 она может быть присоединена в любом приемлемом положении кольца, однако предпочтительно в орто- или мета-положении по отношению к сульфоновому компоненту, наиболее предпочтительно в орто-положении. Группы, подходящие в качестве R2, включают галоген (в частности фтор), C1-4алкил (в частности метил), или C1-4алкокси (такой как метокси), CN и CONH2. В предпочтительном варианте осуществления R2 отсутствует или представляет собой метил.
В формуле I R7 обозначает H или C1-4алкил, и если R7 обозначает C1-4алкил, то указанная алкильная группа может быть присоединена в любом возможном положении кольца, однако в большинстве случаев она присоединена в орто-положении по отношению к олефиновому компоненту. Предпочтительно R7 обозначает H или метил, наиболее предпочтительно H.
Олефиновая двойная связь в формуле I может быть в любой из двух геометрических конфигураций, однако предпочтительно в E-конфигурации.
Группа Z может быть присоединена в любом приемлемом положении кольца, однако предпочтительно в орто- или мета-положении по отношению к сульфоновому компоненту, наиболее предпочтительно - в орто-положении.
В одном из вариантов данного изобретения Z обозначает гидроксиС1-6алкильную группу. В этом варианте осуществления данная алкильная группа может быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью и предпочтительно содержит до 4 атомов углерода включительно. Гидроксильная группа может быть присоединена в любом приемлемом положении данной алкильной группы с образованием первичного, вторичного или третичного алканола. Примеры подходящих гидроксиС1-6алкильных групп включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 2-гидрокси-2-пропил, из которых особенно подходит 1-гидроксиэтил. Указанная 1-гидроксиэтильная группа очень подходит в S-конфигурации. Конкретные примеры соединений в этом варианте осуществления данного изобретения включают:
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанол;
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанол;
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]-3-метилфенил}сульфонил)фенил]этанол;
[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]метанол;
[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]метанол;
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]пропан-2-ол;
2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]пропан-2-ол; и
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанол.
Во втором варианте осуществления данного изобретения Z обозначает C1-6алкоксикарбонил, в частности C1-4алкоксикарбонил, такой как CO2Me, CO2Et и CO2 iPr. Конкретные примеры соединений в этом втором варианте осуществления данного изобретения включают:
метил-2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоат;
метил-2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоат;
метил-3-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоат; и
метил-2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)-3-метилбензоат.
В третьем варианте осуществления данного изобретения Z обозначает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое необязательно имеет метильную замещающую группу. В случае, когда группа Z представляет собой необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, оно предпочтительно является азотсодержащим кольцом, таким как пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, тиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол или тетразол; любое из таких колец может быть необязательно замещено метильной группой. Такие кольца могут быть соединены через атом углерода или (при химической осуществимости) через атом азота, однако соединение через атом углерода предпочтительно. Подходящие примеры включают пиразол-1-ил, имидазол-1-ил, 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, пиразол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил и 1,3,4-оксадиазол-2-ил, из которых особенно подходят имидазол-2-ил и 1,3,4-оксадиазол-2-ил.
В случае, когда группа Z представляет собой необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, оно предпочтительно является пиридином, пиразином, пиримидином, пиридазином или триазином; любое из таких колец может необязательно быть замещено метильной группой. Предпочтительно шестичленное гетероароматическое кольцо, обозначенное как Z, содержит по меньшей мере 2 атома азота и наиболее предпочтительно, чтобы оно являлось пиридилом. Конкретные примеры шестичленного гетероароматического кольца, обозначенного как Z, включают в себя 2-пиридил и 3-пиридил.
Конкретные примеры соединений в этом третьем варианте осуществления данного изобретения включают:
2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1H-имидазол;
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1H-имидазол;
2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1,3,4-оксадиазол;
и
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1,3,4-оксадиазол.
Соединения, предлагаемые в данном изобретении, обладают активностью в качестве антагониста человеческого рецептора 5-HT2A и, следовательно, находят применение для лечения или предотвращения расстройств, обусловленных активностью рецептора 5-HT2A.
Данное изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, которые содержат одно или несколько соединений по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, эти композиции находятся в дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли, капельно-жидкие спреи, капли, ампулы, трансдермальные пластыри, автоинжекционные устройства или суппозитории, для орального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или для введения посредством ингаляции или инсуффляции. Основной активный компонент обычно смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными компонентами для изготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния и двухкальциевый фосфат, или смолами, диспергирующими агентами, суспендирующими агентами или поверхностно-активными веществами, такими как сорбитанмоноолеат и полиэтиленгликоль, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для образования гомогенной предварительной композиции, содержащей соединение, предлагаемое в данном изобретении, или его соль, пригодную для фармацевтических целей. При рассмотрении этих предварительных композиций как гомогенных имеется в виду то, что их активные компоненты распределены равномерно по всему объему композиции, и такая композиция может быть легко разделена на равные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данную предварительную композицию затем разделяют на дозированные формы указанных выше видов, которые содержат от 0,1 до примерно 500 мг активного компонента, предлагаемого в данном изобретении. Типичные дозированные формы содержат от 1 до 100 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг активного компонента. Таблетки или пилюли данной новой композиции могут быть покрыты или объединены иным образом для получения дозированных форм, реализующих преимущество продленного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать составляющие внутренней дозы и внешней дозы, вторая из которых находится в виде оболочки поверх первой составляющей. Эти две составляющие могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который противостоит разложению в желудке и дает возможность внутренней составляющей проходить нетронутой в двенадцатиперстную кишку или же высвобождаться с задержкой. Для такого энтеросолюбильного слоя или покрытия может быть использовано множество материалов; подобные материалы включают в себя ряд полимерных кислот и их смесей с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых новые композиции по данному изобретению могут быть объединены для приема внутрь или посредством инъекции, включают в себя водные растворы, капсулы, заполненные жидкостью или гелем, сиропы с соответствующей ароматизацией, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, а также эликсиры и другие подобные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические и натуральные смолы, такие как трагакантовая камедь, аравийская камедь, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поли(этиленгликоль), поли(винилпирролидон) или желатин.
Данное изобретение также предоставляет соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения в способе лечения человеческого организма. Предпочтительно, лечение выполняется в случае расстройств, обусловленных активностью рецептора 5-HT2A.
Данное изобретение также предоставляет применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройства, обусловленного активностью рецептора 5-HT2A.
Также раскрыт способ лечения субъекта, страдающего от нарушений, обусловленных активностью рецептора 5-HT2A, или предрасположенного к таким нарушениям, который включает введение такому субъекту эффективного количества соединения в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте данного изобретения нарушением, обусловленным активностью рецептора 5-HT2A, является нарушение сна, в частности бессонница. В другом аспекте данного изобретения нарушение, обусловленное активностью рецептора 5-HT2A, выбрано из психотических расстройств (таких как шизофрения), депрессии, состояния тревоги, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, болей, расстройств, связанных с приемом пищи (таких как анорексия (anorexia nervosa)), зависимости или острого токсического эффекта, обусловленных наркотическими средствами, такими как ЛСД или МДМА, и приливов крови, связанных с менопаузой.
В рассмотренном здесь лечении, например, бессонницы или шизофрении подходящая доза составляет примерно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг в день, и особенно предпочтительно примерно от 0,05 до 5 мг/кг в день. Данные соединения могут приниматься 1-4 раза в день, однако предпочтительно один раз в день, например, перед отходом ко сну.
При необходимости соединения в соответствии с данным изобретением могут приниматься совместно с другим снотворным, противошизофреническим или антифобическим седативным лекарственным средством. Такой совместный прием может быть желателен, если пациент уже адаптировался к режиму лечения снотворными, противошизофреническими или антифобическими седативными средствами, включая и другие обычные лекарственные средства. В частности, для лечения расстройств сна соединения по данному изобретению могут приниматься совместно с антагонистами рецептора GABAA, такими как габоксадол, или снотворными средствами кратковременного действия и/или быстродействующими снотворными средствами, такими как золпидем или бензодиазепин, барбитурат, модулятор прокинетицина, антигистамин, тразодон или производное тразодона, как это раскрыто в WO 03/068148.
В соответствии с другим аспектом данного изобретения предложена комбинация соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата и габоксадола для лечения или предотвращения расстройств сна, шизофрении или депрессии.
Также в соответствии с данным изобретением предложен способ лечения или предотвращения расстройств сна, шизофрении или депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата в комбинации с габоксадолом.
Использованное здесь выражение «в комбинации с» требует, чтобы данному субъекту вводились терапевтически эффективные количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата и габоксадола, однако оно не вносит ограничений в отношении способа, посредством которого это может быть достигнуто. Так, оба средства могут быть объединены в одну дозированную форму для одновременного приема пациентом или могут быть предоставлены в виде отдельных дозированных форм для одновременного или последовательного введения. Последовательный прием может быть разделен небольшим или длительным промежутком времени, например одно средство может быть принято утром, а другое - вечером. Эти отдельные средства могут приниматься с одной и той же периодичностью или же с разной периодичностью, например одно средство принимается один раз в день, а другое - два раза в день или чаще. Эти отдельные средства могут приниматься одним и тем же или разным образом, например одно средство принимается приемом внутрь, а другое вводится парентерально, хотя для обоих средств предпочтителен, при возможности, прием внутрь.
В соответствии с другим аспектом данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат и габоксадол.
Данное изобретение также включает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата и габоксадола для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройств сна, шизофрении или депрессии.
Данное изобретение также включает набор, содержащий первое лекарственное средство, включающее соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат, и второе лекарственное средство, содержащее габоксадол, вместе с инструкциями по последовательному или одновременному введению указанных лекарственных средств пациенту, страдающему от расстройства сна, шизофрении или депрессии.
Использованный здесь термин «габоксадол» включает 4,5,6,7-тетрагидроизоксазоло[5,4-c]пиридин-3-ол в форме свободного основания или в цвиттер-ионной форме, а также его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид. В большинстве случаев габоксадол находится в виде кристаллического моногидрата цвиттер-ионной формы.
Соединения формулы I могут быть получены посредством реакционного взаимодействия соединения формулы (1a) со стиролом формулы (2a):
Figure 00000002
(1) (a) X=Hal (2) (a) R=H
(b) X=CHO (b) R=B(OH)2
где Hal обозначает Cl, Br или I, а все другие обозначения те же, что приведены выше. Данное реакционное взаимодействие происходит при повышенной температуре (например, 130°C) в 1-метилпирролидоне в присутствии ацетата палладия и ацетата натрия. «Hal» предпочтительно является Br.
В качестве альтернативы соединение формулы (1a) может взаимодействовать с производным бороновой кислоты (2b), обычно в растворе тетрагидрофурана (THF) в присутствии (PPh3)4Pd(0) и основания, такого как карбонат натрия, при нагревании (например, до 150°C посредством микроволнового излучения).
В другом альтернативном варианте альдегид формулы (1b) связывается с бензилфосфонатом, таким как (3a), или бензилфосфониевой солью, такой как (3b):
Figure 00000003
где R1 имеет то же значение, как описано выше. Данная реакция может быть проведена в тетрагидрофуране (THF) в присутствии сильного основания, такого как BuLi или комбинация гидрида натрия с краун-эфиром.
В другом альтернативном варианте соединение формулы (1a) может быть обработано трибутил(винил)оловом с образованием алкена (4), который может быть связан с бромбензолом или йодбензолом (5):
Figure 00000004
где X1 обозначает Br или I, а все другие обозначения те же, что и прежде. Связывание происходит при условиях, аналогичных условиям связывания (1a) с (2a).
Соединения формулы (1a) и (1b) могут быть получены реакционным взаимодействием соединений (6) с соединениями (7) с последующим окислением образованного тиоэфира (8):
Figure 00000005
где Y1 обозначает I, а Y2 обозначает SH, или же Y1 обозначает SH, а Y2 - I, а все другие обозначения те же, что и прежде. Образование тиоэфиров (8) происходит в присутствии CuI, этиленгликоля и основания, такого как карбонат натрия, в растворителе, таком как изопропанол. Окисление тиоэфиров (8) двумя или более эквивалентами окислителя (например, м-хлорпероксибензойной кислотой или озоном) приводит к образованию сульфонов (1a).
В качестве альтернативы сульфоны (1a) могут быть получены непосредственным образом посредством реакционного взаимодействия между соединением формулы (6) и соединением формулы (7), в которых одна из групп Y1 и Y2 представляет собой I или Br (предпочтительно I), а другая - SO2 -Na+. Эта реакция может быть проведена в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид (DMSO), при повышенной температуре (например, примерно при 110°C), в присутствии соли Cu(I), такой как иодид или трифлат. Предпочтительно используют примерно 3 молярных эквивалента соли Cu(I).
Легко можно заметить, что можно варьировать порядок, в котором выполняются указанные выше этапы реакции. Например, возможно связывание соединения формулы (2a), (2b), (3a) или (3b) с соединением формулы (7) (X=Hal или CHO, в зависимости от того, что подходит) и приведение полученного продукта в реакционное взаимодействие с соединением формулы (6) при условиях, аналогичных описанным выше. Соответственно, предпочтительный синтез соединений формулы I включает в себя реакцию производного бром- или иодбензола (9) с солью стильбенсульфиновой кислоты (10):
Figure 00000006
где X2 обозначает Br или I, а все другие обозначения те же, что приведены выше.
Предпочтительно, X2 обозначает I, и реакцию проводят в диметилсульфоксиде (DMSO) примерно при 110°C в присутствии CuI. Производные стильбена (10) могут быть получены связыванием соединений (2a), (2b), (3a) или (3b) с соединениями формулы (7), в которой Y2 обозначает SO2 -Na+, а X обозначает Hal или CHO, в зависимости от того, что подходит. Во время указанного связывания группа SO2 -Na+ предпочтительно защищена в качестве аддукта акрилонитрилом. Это может быть достигнуто посредством реакционного взаимодействия соответствующего соединения формулы (7) (Y2=SO2 -Na+) с 2 эквивалентами акрилонитрила в смеси уксусной кислоты и воды при 100°C с образованием соответствующего арилсульфонилпропаннитрила. После связывания функциональность группы SO2 -Na+ может быть восстановлена обработкой алкоголятом, например метилатом натрия, при комнатной температуре в спиртовом растворителе, например смеси метанола и тетрагидрофурана (THF).
В случае невозможности использования товарных продуктов исходные материалы и реагенты, описанные выше, могут быть получены из имеющихся в продаже предшественников посредством хорошо известных процедур синтеза. Подходящие способы раскрыты здесь в разделе «Примеры». Соответственно, соединения формулы (6) или формулы (9), в которых Z обозначает гидроксиС1-6алкил, могут быть получены (при необходимости) восстановлением соответствующих соединений, в которых Z обозначает подходящий альдегид или кетон, с боргидридом натрия или посредством реакции соответствующего альдегида или кетона с соответствующим алкильным реактивом Гриньяра. Соединения формулы (6) или формулы (9), в которых Z обозначает 5-членное гетероароматическое кольцо, соединенное через N, могут быть получены (при необходимости) реакционным взаимодействием соответствующих соединений, в которых Z обозначает F, с подходящим N-гетероциклом (например, нагреванием в растворе диметилсульфоксида (DMSO)). Соединения формулы (6) или формулы (9), в которых Z обозначает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, соединенное через C, могут быть получены (при необходимости) реакционным взаимодействием соответствующих соединений, в которых Z обозначает Br или I, с подходящим гетероарилцинком или производным гетероарилтрибутилстаннана, обычно при нагревании в апротонном растворителе, таком как диметилформамид (DMF), в присутствии катализатора, такого как (Ph3P)4Pd(0). В качестве альтернативы, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, обозначенное как Z, может быть образовано при использовании обычных методик гетероциклического синтеза. Например, метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, обозначенная как Z, может быть преобразована в 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу посредством последовательной обработки гидразингидратом и триэтилортоформиатом. Аналогичным образом, соединения, в которых Z обозначает 1,2,3-триазол-4-ил, могут быть получены обработкой соответствующих соединений, в которых Z является этинилом, азидотриметилсиланом (например, в герметизированной трубе при 150°C в течение ночи). Аналогичным образом, соединения, в которых Z обозначает 1,2,4-триазол-3-ил, могут быть получены обработкой соответствующих соединений, в которых Z является CN, 4H-1,2,4-триазол-4-амином и этилатом натрия в этаноле с обратным холодильником с последующим проведением реакции образованного N'-4H-1,2,4-триазол-4-ил-карбоксимидамида с этилхлорформиатом (например, в ацетонитриле с обратным холодильником). Аналогичным образом, соединения, в которых Z обозначает тиазол-2-ил, могут быть получены обработкой соответствующих соединений, в которых Z является C(S)NH2, с бромацетальдегидом или его диэтилацеталем (например, в дефлегмируемом этаноле). Аналогичным образом, соединения, в которых Z обозначает 2-пиридил, могут быть получены диазотированием соответствующих соединений, в которых Z является NH2, и обработкой полученных солей диазония избытком пиридина (например, при 80°C).
Следует принимать во внимание, что вышеописанные превращения замещающей группы Z могут быть выполнены в качестве конечного этапа при синтезе соединений формулы I, если это необходимо.
Аналогичным образом, идентичность группы R2 (при ее наличии) в соединениях формулы I или их предшественниках может быть изменена при использовании стандартных методик синтеза. Например, соединения, в которых R2 представляет собой CN, могут быть получены из соответствующих соединений, в которых R2 является Br, посредством обработки ZnCN в присутствии (Ph3P)4Pd(0), и результирующие нитрилы могут быть преобразованы в соответствующие карбоксамиды (R2=CONH2) посредством кислотного гидролиза или обработки триметилсиланолатом натрия (например, в тетрагидрофуране с обратным холодильником).
В случае если вышеописанные процессы получения соединений, пригодных для использования в данном изобретении, предоставляют смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными методиками, такими как препаративная хроматография. Эти соединения могут быть получены в рацемической форме, или же могут быть получены индивидуальные энантиомеры посредством энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения могут быть, например, разделены на составляющие энантиомеры стандартными методиками, такими как препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), или вслед за образованием диастереометрических пар посредством образования соли с оптически активной кислотой, такой как ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или ди-п-толуоил-L-винная кислота, выполняют фракционированную кристаллизацию и восстановление свободного основания. Соединения могут быть также разделены посредством образования диастереометрических эфиров или амидов с последующим разделением и удалением хиральных добавок.
При проведении любой из вышеуказанных последовательностей синтеза может понадобиться и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих молекул. Это может быть реализовано посредством обычных защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Эти защитные группы могут быть удалены на подходящем последующем этапе при использовании методик, известных в данной области.
Соединения были испытаны на их связывание с рецептором 5-HT2A и с другими рецепторами, такими как 5-HT2C и Ikr, при использовании методики, описанной в Fletcher et al, J. Med. Chem., 2002, 45, 492-503.
ПРИМЕРЫ
Промежуточный продукт 1
4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]бензолсульфинат натрия
Этап 1
К суспензии дигидрата 4-бромфенилсульфината натрия (130 г, 0,53 моль) в воде (600 мл) добавляли акрилонитрил (70 мл, 1,07 моль) и уксусную кислоту (62 мл, 1,07 моль). Реакцию проводили при перемешивании в течение 1,5 ч при 100°C, после чего охлаждали до комнатной температуры. Твердый компонент отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили над P2O5, получая 3-[(4-бромфенил)сульфонил]пропаннитрил (125 г). δH (400 МГц, CDCl3): 7,27-7,22 (4H, м), 2,85 (2H, т, J=7,6), 2,30 (2H, т, J=7,6).
Этап 2
К суспензии ацетата натрия (54 г, 0,66 моль) и 4-фторстирола (90 г, 0,74 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (500 мл) добавляли 3-[(4-бромфенил)сульфонил]пропаннитрил (этап 1, 90 г, 0,33 моль) и ацетат палладия (II) (1,4 г, 6,2 ммоль). Смесь погружали в масляную ванну при 100°C и нагревали до 135°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc и фильтровали через Hyflo®. Органический слой фильтрата промывали водой (×3), после чего концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с изогексаном, получая 3-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)пропаннитрил (73 г). δH (360 МГц, CDCl3): 7,88 (2H, д, J=8,0), 7,69 (2H, д, J=8,3), 7,51 (2H, дд, J=5,6, 8,3), 7,22 (1H, д, J=15,0), 7,10-7,02 (3H, м), 3,39 (2H, т, J=7,7), 2,83 (2H, т, J=7,7).
Этап 3
К смеси 3-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)пропаннитрила (этап 2, 75 г, 0,24 моль) в тетрагидрофуране (THF) (1 л) и MeOH (500 мл) добавляли метилат натрия (13 г, 0,24 моль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего разбавляли изогексаном и Et2O. Твердый компонент отфильтровывали, растирали в порошок с изогексаном и сушили в вакууме, получая 4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]бензолсульфинат натрия (66 г). δH (500 МГц, d6 DMSO): 7,65 (2H, т, J=6,8), 7,53 (2H, д, J=7,8), 7,45 (2H, д, J=7,7), 7,26-7,18 (4H, м). m/z (ES-) 261 [(M-Na)-].
Промежуточный продукт 2
4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]бензолсульфинат натрия
Получали таким же образом, как и промежуточный продукт 1, при использовании 2,4-дифторстирола вместо 4-фторстирола на этапе 2. δH (400 МГц, d6 DMSO): 7,84 (1H, кв., J=8,1), 7,55 (2H, д, J=8,0), 7,47 (2H, д, J=8,0), 7,32-7,20 (3H, м), 7,15-7,11 (1H, м). m/z (ES-) 279 [(M-Na)-].
Пример 1
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанол
Этап 1
В каждый из трех одинаковых реакционных сосудов Emrys с микроволновым подогревом добавляли (S)-1-(2-бромфенил)этанол (1,67 г, 8,3 ммоль), CuI (189 мг, 1,0 ммоль), 1,4-диоксан (12,4 мл), N,N'-диметилэтилендиамин (0,18 мл, 1,7 ммоль) и дигидрат иодида натрия (3,1 г, 16,6 ммоль). Каждый сосуд герметизировали и нагревали в реакторе Emrys с микроволновым подогревом до 150°C в течение 2 ч. После охлаждения смеси взаимно объединяли и затем распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органическую фазу промывали соляным раствором (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный черновой продукт помещали в изогексан (50 мл) и выдерживали раствор при -15°C в течение 16 ч, получая (S)-1-(2-иодфенил)этанол в виде белого кристаллического твердого вещества (4,95 г).
Этап 2
Суспензию (S)-1-(2-иодфенил)этанола (этап 1; 4,4 г, 17,7 ммоль), промежуточного продукта 1 (5,54 г, 19,5 ммоль), CuI (10,1 г, 53,0 ммоль) и диметилсульфоксида (DMSO) (80 мл) дегазировали повторяющимся вакуумированием и освобождали от N2, после чего нагревали в масляной ванне при 110°C в течение 75 минут. Охлажденную смесь распределяли между концентрированным раствором гидроксида аммония (100 мл) и EtOAc (100 мл), водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (50 мл). Органическую смесь промывали водой (2Ч100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный черновой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюант 25-35-45% EtOAc/изогексан) и затем снова с помощью 5% Et2O/CH2Cl2. Образованную пену перемешивали с пентаном в течение 1 ч, получая чистый продукт в виде белого аморфного твердого вещества (3,97 г). Этот материал перекристаллизовывали из смеси примерно 90% MeOH/вода, получая бесцветные кристаллы; т.пл. 75°C. δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,02 (1H, д, J=7,3), 7,81-7,78 (5H, м), 7,73-7,67 (3H, м), 7,52 (1H, т, J=7,2), 7,43 (1H, д, J=16,5), 7,29 (1H, д, J=16,4), 7,22 (2H, т, J=8,8), 5,44-5,40 (1H, м), 5.28 (1H, д, J=4,0), 1,09 (3H, д, J=6,2); m/z (ES+) 365 [(M-OH)+].
Пример 2
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанол
Получали так же, как это описано в примере 1, при замене промежуточного продукта 1 на промежуточный продукт 2. δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,03 (1H, д, J=7,9), 7,90-7,80 (6H, м), 7,72 (1H, т, J=7,4), 7,53 (1H, т, J=7,7), 7,40 (2H, кв., J=12,7), 7,34-7,28 (1H, м), 7,16 (1H, т, J=8,5), 5,43-5,39 (1H, м), 5,30 (1H, д, J=4,0), 1,09 (3H, д, J=6,2). m/z (ES+) 383 [(M-OH+)].
Пример 3
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]-3-метилфенил}сульфонил)фенил]этанол
Этап 1
4-бром-3-метилбензолсульфонилхлорид (1,145 г, 4,25 ммоль) добавляли порциями к раствору сульфита натрия (0,578 г, 2,29 ммоль) и гидрокарбоната натрия (0,749 г, 2,4 ммоль) в воде (10 мл) при 80°C. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь испаряли в вакууме до половины объема, при этом образовывался осадок. Осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат дополнительно концентрировали, после чего охлаждали до 5°C и удаляли образованный осадок фильтрацией. Составной остаток промывали водой и сушили, получая 4-бром-3-метилбензолсульфинат натрия (0,54 г).
Этап 2
(1S)-1-[2-({4-бром-3-метилфенил}сульфонил)фенил]этанол получали так же, как описано в примере 1, этап 2, при использовании 4-бром-3-метилбензолсульфината натрия вместо промежуточного продукта 1.
Этап 3
Реакционный сосуд Emrys с микроволновым подогревом, содержащий (1S)-1-[2-({4-бром-3-метилфенил}сульфонил)фенил]этанол (71 мг, 0,2 ммоль), [(E)-2-(4-фторфенил)винил]бороновую кислоту (43 мг, 0,26 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (23 мг, 0,020 ммоль), тетрагидрофуран (THF) (2 мл) и 2М водный раствор карбоната натрия (1 мл), нагревали в реакторе Emrys с микроволновым подогревом при 150°C в течение 10 минут. После охлаждения смесь распределяли между EtOAc (15 мл) и водой (15 мл), промывали органическую фазу соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Образованный черновой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюант 30% EtOAc/изогексан), получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (45 мг). δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,01 (1H, д, J=7,9), 7,88 (1H, д, J=8,2), 7,80 (1H, д, J=7,8), 7,73-7,63 (5H, м), 7,52 (1H, т, J=7,6), 7,37 (1H, д, J=16,3), 7,29 (1H, д, J=16,2), 7,22 (2H, т, J=8,7), 5,45 (1H, с), 5,30 (1H, с), 2,46 (3H, с), 1,11 (3H, д, J=5,9). m/z (ES+) 379 [(M-OH)+].
Пример 4
[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]метанол
Этап 1
2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил} сульфонил)бензальдегид получали в соответствии со способом примера 1, этап 2, при использовании 2-иодбензальдегида вместо (S)-1-(2-иодфенил)этанола и промежуточного продукта 2 вместо промежуточного продукта 1.
Этап 2
Боргидрид натрия (89 мг, 1,8 ммоль) добавляли к раствору 2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензальдегида (этап 1; 233 мг, 0,61 ммоль) в MeOH (7 мл) и CH2Cl2 (3 мл). Через 2 ч данную смесь распределяли между CH2Cl2 (10 мл) и водой (10 мл), эти фазы разделяли и экстрагировали водную часть дополнительным количеством CH2Cl2 (10 мл). Объединенную органическую смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Посредством очистки флэш-хроматографией (элюант 40% EtOAc/изогексан) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (208 мг). δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,08 (1H, д, J=7,7), 7,89-7,83 (5H, м), 7,77 (1H, д, J=7,6), 7,72 (1H, т, J=7,4), 7,55 (1H, т, J=7,5), 7,42-7,34 (2H, м), 7,33-7,27 (1H, м), 7,15 (1H, тд., J=2,1, 8,4), 5,39 (1H, т, J=5,7), 4,69 (2H, д, J= 5,7). m/z (ES+) 369 [(M-OH)+].
Пример 5
[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]метанол
Получали в соответствии со способом примера 4 при использовании промежуточного продукта 1 вместо промежуточного продукта 2. δH (400 МГц, d6 DMSO): 8,10 (1H, дд, J=1,0, 7,8), 7,86-7,68 (8H, м), 7,57-7,55 (1H, м), 7,44 (1H, д, J=16,5), 7,32-7,22 (3H, м), 5,41 (1H, т, J=5,7), 4,72 (2H, д, J=5,7). m/z (ES+) 351 [(M-OH)+].
Пример 6
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]пропан-2-ол
Этап 1
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанол (пример 1; 100 мг, 0,26 ммоль), N-метилморфолин-N-оксид (46 мг, 0,39 ммоль), активированные молекулярные сита с размером пор 4Å (100 мг) и CH2Cl2 (2,6 мл) объединяли в атмосфере азота и перемешивали в течение 20 минут, после чего добавляли перрутенат тетра(н-пропил)аммония (4,6 мг, 0,013 ммоль). После дополнительной выдержки в течение 20 минут смесь очищали флэш-хроматографией (элюант 40% EtOAc/изогексан), получая 1-[2-({4-[(E)-2-(4- фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанон в виде белого твердого вещества (84 мг). δH (400 МГц, d6 DMSO): 8,10 (1H, д, J=7,8), 7,88 (2H, д, J=8,5), 7,80 (3H, дд, J=0,0, 8,7), 7,72-7,68 (3H, м), 7,62 (1H, д, J=6,6), 7,46 (1H, д, J=16,5), 7,32-7,22 (3H, м), 2,61 (3H, с). m/z (ES+) 380 [MH+].
Этап 2
Перемешанный раствор 1-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанона (этап 1; 65 мг, 0,17 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (1 мл) обрабатывали метилмагнийбромидом (3 N в Et2O; 0,17 мл, 0,51 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 75 минут смесь распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Эти фазы разделяли и органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Образованный черновой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюант 35% EtOAc/изогексан). Затем полученный продукт промывали гексаном, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (53 мг). δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,25 (1H, д, J=8,1), 7,71-7,64 (8H, м), 7,53 (1H, т, J=6,1), 7,40 (1H, д, J=16,4), 7,30-7,22 (3H, м), 4,98 (1H, с), 1,56 (6H, с). m/z (ES+) 419 [(M+Na)+].
Пример 7
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанол
Этап 1
В каждом из двух одинаковых сосудов нагревали смесь 2-(2-бромфенил)этанола (750 мг, 3,7 ммоль), дигидрата иодида натрия (1,39 г, 7,5 ммоль), CuI (71,0 мг, 0,37 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамина (79,4 мкл, 65,8 мг, 0,75 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) до 150°C в реакторе с микроволновым подогревом в течение 4 ч. Затем две реакционных смеси взаимно объединяли и разбавляли водой (90 мл) и концентрированным гидроксидом аммония (20 мл), после чего экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем соляным раствором (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Было обнаружено, что образованное бледно-желтое масло (1,62 г) представляет собой смесь из 2-(2-иодфенил)этанола и 2-(2-бромфенил)этанола в соотношении 3:1, и оно использовалось далее без дополнительной очистки. Данные для основного компонента: δH (360 МГц, CDCl3): 7,84 (1H, д, J=8,2), 7,32-7,24 (2H, м), 6,94-6,86 (1H, м), 3,87 (2H, уш. с), 3,02 (2H, т, J=7,0), 1,43 (1H, с).
Этап 2
Смесь из 2-(2-иодфенил)этанола и 2-(2-бромфенил)этанола (этап 1; 200 мг) в соотношении 3:1 приводили в реакционное взаимодействие с промежуточным продуктом 1 (275 мг, 0,97 ммоль) и CuI (461 мг, 2,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (DMSO) (5 мл) по процедуре примера 1, этап 2. Образованный черновой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюант 25%, затем 40% EtOAc/изогексан), получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (65 мг): δH (400 МГц, CDCl3): 8,16 (1H, д, J=8,0), 7,84 (2H, д, J=8,4), 7,61-7,37 (7H, м), 7,17 (1H, д, J=16,3), 7,07 (2H, т, J=8,6), 7,00 (1H, д, J=16,3), 3,83 (2H, кв, J=6,2), 3,14 (2H, т, J=6,5), 1,99 (1H, т, J=5,7). m/z (ES+) 365 [(M-OH)+].
Пример 8
Метил-2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоат
Этап 1
Метил-2-[(4-бромфенил)сульфонил]бензоат получали в соответствии со способом примера 1, этап 2, при использовании метил-2-бромбензоата (2,8 мл, 20 ммоль) вместо (S)-1-(2-иодфенил)этанола и дигидрата 4-бромфенилсульфината натрия (5,6 г, 20 ммоль), вместо промежуточного продукта 1, вместе с CuI (19 г, 100 ммоль) и диметилсульфоксидом (DMSO) (40 мл), получая продукт в виде белого твердого вещества (3,8 г).
Этап 2
1-этинил-2,4-дифторбензол (9,6 г, 69,5 ммоль) нагревали до 40°C и добавляли катехолборан (8,3 г, 69,2 ммоль). Темную реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 3 ч, после чего перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 2 дней. После этого добавляли воду и отделяли образованное темное твердое вещество фильтрацией. Это твердое вещество промывали на фильтре толуолом, получая твердый остаток бежевого цвета, который был идентифицирован как [(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]бороновая кислота и смесь ангидридов (3,8 г).
Этап 3
Целевое соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, этап 3, при использовании метил-2-[(4-бромфенил)сульфонил]бензоата (этап 1) вместо (1S)-1-[2-({4-бром-3-метилфенил}сульфонил)фенил]этанола и [(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]бороновой кислоты (этап 2) вместо [(E)-2-(4-фторфенил)винил]бороновой кислоты. δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,22-8,20 (1H, м), 7,94-7,80 (7H, м), 7,69-7,63 (1H, м), 7,44 (1H, д, J=16,4), 7,39 (1H, д, J=16,4), 7,35-7,30 (1H, м), 7,19-7,15 (1H, м), 3,87 (3H, с). m/z (ES+) 383 [(M-MeO)+].
Пример 9
Метил-2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил] фенил}сульфонил)бензоат
Суспензию метил-2-иодбензоата (8,8 мл, 60 ммоль), промежуточного продукта 1 (20,4 г, 72 ммоль) и CuI (17,1 г, 90 ммоль) в диметилсульфоксиде (DMSO) (300 мл) дегазировали повторяющимся вакуумированием и освобождали от N2, после чего нагревали в масляной ванне при 100°C в течение 4 ч. Охлажденную смесь распределяли между водой (1 л) и EtOAc (600 мл) и густую суспензию перемешивали в течение 10 минут, после чего фильтровали через фильтр Hyflo®. Остаток экстрагировали EtOAc (400 мл), фильтрат перемещали в делительную воронку, содержащую водный раствор гидроксида аммония (200 мл). Образованные фазы разделяли и экстрагировали водную фазу с помощью EtOAc (дважды). Объединенные органические фракции промывали водой, затем соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Образованный черновой продукт размещали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (элюант 1% Et2O/CH2Cl2), после чего перекристаллизовывали полученный материал из 50% EtOAc/гексан, получая целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (13,9 г); т. пл. 125°C. δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,22-8,20 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,5), 7,84-7,78 (4H, м), 7,72-7,66 (3H, м), 7,46 (1H, д, J=16,4), 7,30 (1H, д, J=16,4) 7,27-7,21 (2H, м), 3,86 (3H, с). m/z (ES+) 365 [(M-MeO)+].
Пример 10
Метил-3-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоат
Получали в соответствии со способом примера 8, этап 1, при использовании метил-3-бромбензоата вместо метил-2-бромбензоата и промежуточного продукта 1 вместо дигидрата 4-бромфенилсульфината натрия. δH (500 МГц, d6 DMSO): 8,42 (1H, с), 8,25 (2H, дд, J=8,0, 12,9), 7,98 (2H, т, J=8,0), 7,83-7,79 (3H, м), 7,70 (2H, дд, J=5,7, 8,7), 7,45 (1H, д, J=16,4), 7,31-7,23 (3H, м), 3,90 (3H, с). m/z (ES+) 397 [MH+].
Пример 11
Метил-2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)-3-метилбензоат
Получали в соответствии со способом примера 9 при использовании метил-2-иод-3-метилбензоата вместо метил-2-иодбензоата. δH (400 МГц, d6 DMSO): 7,95 (2H, д, J=8,5), 7,85 (2H, д, J=8,6), 7,71-7,67 (3H, м), 7,48 (3H, дд, J=6,7, 12,9), 7,31 (1H, д, J=16,5), 7,25 (2H, т, J=8,9), 3,89 (3H, с), 2,43 (3H, с). m/z (ES+) 433 [(M+Na)+].
Пример 12
2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1H-имидазол
Этап 1
2-(2-бромфенил)-1H-имидазол (WO 9407486; 1,0 г, 4,48 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (THF) (11 мл) и диметилформамиде (DMF) (11 мл) и охлаждали до 0°C. Затем добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 197 мг, 4,93 моль) и проводили реакцию при перемешивании в течение 20 минут. Затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,79 мл, 4,93 ммоль) и проводили реакцию при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением MeOH, после чего смесь распределяли между водой и Et2O. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая 2-(2-бромфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (1,5 г).
Этап 2
2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол получали в соответствии со способом примера 1 при использовании 2-(2-бромфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазола (этап 1) вместо (S)-1-(2-иодфенил)этанола и промежуточного продукта 2 вместо промежуточного продукта 1.
Этап 3
Раствор 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазола (этап 2, 110 мг) в CH2C12 (5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) и перемешивали раствор в течение 16 ч, после чего концентрировали в вакууме и распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и EtOAc (20 мл). Полученные фазы разделяли и органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюант 75% EtOAc/изогексан), получая бесцветное масло, которое отверждали обработкой Et2O. Твердое вещество промывали 50% EtOAc/изогексан и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (47 мг). δH (500 МГц, d6 DMSO): 12,11 (1H, с), 8,25 (1H, т, J=4,6), 7,85 (1H, кв., J=8,1), 7,77-7,71 (2H, м), 7,69 (2H, д, J=8,4), 7,58 (2H, д, J=8,4), 7,51 (1H, т, J=4,4), 7,39-7,29 (3H, м), 7,23 (1H, с), 7,15 (1H, мд, J=2,5, 8,5), 6,94 (1H, т); m/z (ES+) 422 [MH+].
Пример 13
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1H-имидазол
Получали в соответствии со способом примера 9 при использовании 2-(2-бромфенил)-1H-имидазола (WO 9407486; 1,0 г, 4,48 ммоль) вместо метил-2-иодбензоата. δH (500 МГц, CDCl3): 11,08 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=8,0), 8,02 (1H, д, J=7,7), 7,69-7,67 (1H, м), 7,60 (1H, т, J=7,7), 7,46-7,38 (6H, м), 7,18 (1H, с), 7,10-7,03 (4H, м), 6,89 (1H, д, J=16,3). m/z (ES+) 405 [MH+].
Пример 14
2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1,3,4-оксадиазол
Этап 1
Метил-2-[(4-бромфенил)сульфонил]бензоат (пример 8, этап 1; 150 мг, 0,46 ммоль) и гидразингидрат (0,06 мл, 2,32 ммоль) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего при 90°C в течение 2 ч. Избыточный гидразин удаляли в вакууме, а остаток растворяли в триэтилортоформиате (4,6 мл) с каталитической камфорсульфоновой кислотой и нагревали смесь при 90°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, промывали органический слой соляным раствором и испаряли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюант 50% EtOAc/изогексан), получая 2-{2-[(4-бромфенил)сульфонил]фенил}-1,3,4-оксадиазол (60 мг, 35%). δH (400 МГц, d6 DMSO): 9,42 (1H, с), 8,35-8,33 (1H, м), 7,97-7,91 (2H, м), 7,86-7,84 (3H, м), 7,80-7,78 (2H, м).
Этап 2
Целевое соединение получали в соответствии со способом получения промежуточного продукта 1, этап 2, при использовании 2-{2-[(4-бромфенил)сульфонил]фенил}-1,3,4-оксадиазола (этап 1) вместо 3-[(4-бромфенил)сульфонил]пропаннитрила и 2,4-дифторстирола вместо 4-фторстирола. δH (500 МГц, d6 DMSO): 9,45 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=7,8), 7,97-7,85 (8H, м), 7,47-7,31 (3H, м), 7,17 (1H, т, J=8,6). m/z (ES+) 425 [MH+].
Пример 15
2-[2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1,3,4-оксадиазол
Получали из метил-2-({4-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоата (пример 9) в соответствии со способом примера 14, этап 1. δH (400 МГц, d6 DMSO): 9,48 (1H, с), 8,36 (1H, дд, J=1.3, 8,0), 8,00-7,82 (7H, м), 7,74-7,70 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=16,5), 7/34-7,24 (3H, м); m/z (ES+) 407 [MH+].
Примеры 16-25
Указанные ниже соединения были получены способами, которые аналогичны способам, использованным в примерах 12 и 13:
Figure 00000007
Пример R1 Z m/z (ES+) [MH+]
16 H тиазол-2-ил 422
17 H 1-Me-имидазол-2-ил 437
18 H пиразол-3-ил 405
19 F пиразол-3-ил 423
20 F 1,2,4-триазол-3-ил 424
21 H 1,2,4-триазол-3-ил 406
22 F оксазол-2-ил 424
23 F 1,2,3-триазол-4-ил 424
24 F 2-пиридил 434
25 H 3-пиридил 416

Claims (9)

1. Соединение формулы I
Figure 00000008

или его фармацевтически приемлемая соль, где
n является 0 или 1;
R1 обозначает Н или F;
R2 обозначает С1-4алкил;
R7 обозначает Н или С1-4алкил; и
Z обозначает гидроксиС1-6алкил или C1-6алкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также - которое необязательно имеет метильную замещающую группу.
2. Соединение по п.1, в котором Z обозначает гидроксиС1-6алкил.
3. Соединение по п.1, в котором Z обозначает С1-6алкоксикарбонил.
4. Соединение по п.1, в котором Z обозначает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также - которое необязательно имеет метальную замещающую группу.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Z находится в орто-положении по отношению к сульфоновому компоненту в формуле I.
6. Соединение по п.1, выбранное из
(1S)-1-[2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанола;
(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанола;
(1S)-1-[2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]-3-метилфенил}сульфонил)фенил]этанола;
[2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]метанола;
[2-({4-[(Е)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]метанола;
2-[2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]пропан-2-ола;
2-[2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]этанола;
метил-2-({4-[(Е)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоата;
метил-2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоата;
метил 3-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)бензоата;
метил-2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)-3-метилбензоата;
2-[2-({4-[(Е)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1Н-имидазола;
2-[2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1Н-имидазола;
2-[2-({4-[(Е)-2-(2,4-дифторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1,3,4-оксадиазола;
и
2-[2-({4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]фенил}сульфонил)фенил]-1,3,4-оксадиазола;
и его фармацевтически приемлемые соли.
7. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения нарушения, обусловленного активностью рецептора 5-НТ2А, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения, обусловленного активностью рецептора 5-HT2A.
9. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий реакцию производного бром- или иодбензола (9) с солью стильбенсульфиновой кислоты (10):
Figure 00000009
Figure 00000010

где Х2 обозначает Br или I, a R1, R2, R7, n и Z определены в п.1.
RU2007111123/04A 2004-08-27 2005-08-26 Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств RU2382766C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0419192.0 2004-08-27
GBGB0419192.0A GB0419192D0 (en) 2004-08-27 2004-08-27 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007111123A RU2007111123A (ru) 2008-10-10
RU2382766C2 true RU2382766C2 (ru) 2010-02-27

Family

ID=33104758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007111123/04A RU2382766C2 (ru) 2004-08-27 2005-08-26 Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7217740B2 (ru)
EP (2) EP1807393B1 (ru)
JP (1) JP5111108B2 (ru)
KR (1) KR20070046153A (ru)
CN (1) CN101014565A (ru)
AR (1) AR050711A1 (ru)
AT (1) ATE462688T1 (ru)
AU (1) AU2005276233B2 (ru)
BR (1) BRPI0514579A (ru)
CA (1) CA2577837C (ru)
CR (1) CR8928A (ru)
DE (1) DE602005020338D1 (ru)
EC (1) ECSP077277A (ru)
GB (1) GB0419192D0 (ru)
IL (1) IL180737A (ru)
MA (1) MA28806B1 (ru)
MX (1) MX2007002308A (ru)
NI (1) NI200700032A (ru)
NO (1) NO20071574L (ru)
NZ (1) NZ552328A (ru)
PE (1) PE20060632A1 (ru)
RU (1) RU2382766C2 (ru)
TW (1) TW200621222A (ru)
WO (2) WO2006021806A1 (ru)
ZA (1) ZA200610690B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2565071C2 (ru) * 2005-06-22 2015-10-20 Плекссикон, Инк ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
ITTO20060575A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Univ Pisa Inibitori di zinco proteinasi tioaril sostituiti e loro usi
WO2010125134A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
US10544117B2 (en) 2014-09-10 2020-01-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
AU2016307233B2 (en) 2015-08-07 2020-12-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted condensed heterocyclic derivatives as pest control agents
MA49019A (fr) 2017-03-21 2020-02-05 Univ Temple Nouveaux modulateurs du récepteur sigma 2 et leur procédé d'utilisation
US11220505B2 (en) 2017-03-21 2022-01-11 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 modulators and their use as therapeutic agents
WO2024102458A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Methods of using trazodone to reverse the effects of 5-ht2a receptor agonists

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2784184A (en) * 1957-03-05 - methyl -
US421845A (en) * 1890-02-18 Pianissimo device
GB774010A (en) * 1953-10-16 1957-05-01 Geigy Ag J R Improvements relating to fluorescent stilbyl triazole compounds and to their use
US3256340A (en) * 1963-05-13 1966-06-14 Glen A Russell Condensation reactions in dimethyl sulfoxide solution and sulfoxides
US4128552A (en) 1977-09-26 1978-12-05 Warner-Lambert Company 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
US4218455A (en) * 1978-07-10 1980-08-19 Warner-Lambert Company 1-(4-Fluorophenyl)-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(phenylthio)-1-pyridinyl]-butanones and related sulfoxides and sulfones
US4218456A (en) 1978-07-10 1980-08-19 Warner-Lambert Company 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones
JPS6256476A (ja) * 1985-09-05 1987-03-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれらを含有する殺虫剤
AU593194B2 (en) 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
PH25458A (en) 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
DK730588A (da) 1988-02-03 1989-08-04 Asta Pharma Ag Anvendelse af pyridin-2-ethere eller pyridin-2-thioethere med en nitrogenholdig cycloalifatisk ring som antidepressivt laegemiddel
JPH04173391A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Sanyo Chem Ind Ltd 感熱記録用増感剤および感熱記録用材料
CA2066898A1 (en) * 1991-04-29 1992-10-30 Chuan Shih Pharmaceutical compounds
JP3065143B2 (ja) * 1991-11-18 2000-07-12 三井化学株式会社 感熱記録材料
JPH0725922A (ja) * 1993-07-15 1995-01-27 Nippon Kayaku Co Ltd エネルギー線硬化性組成物及びその硬化物
IT1270615B (it) 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
JP3537231B2 (ja) * 1995-07-24 2004-06-14 第一サントリーファーマ株式会社 ヒダントイン誘導体およびその用途
IL124522A0 (en) 1995-11-24 1998-12-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
DK0930302T3 (da) * 1998-01-16 2003-07-21 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivater
IL143137A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Smithkline Beecham Spa Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
GB9901147D0 (en) * 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AUPQ441499A0 (en) * 1999-12-02 2000-01-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0007907D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0109122D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6787555B2 (en) 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
AUPR548601A0 (en) * 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof
MXPA04001773A (es) * 2001-08-27 2004-05-31 Arpida Ag Derivados de 6,7-dihidroxitetrahidroisquinolinas 3-sustituidas parta uso como agentes antibacterianos.
JP2003246146A (ja) * 2002-02-26 2003-09-02 Fuji Photo Film Co Ltd ジアゾ記録材料
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
DE602004012578T2 (de) 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
US20060025438A1 (en) * 2004-02-25 2006-02-02 Salter-Cid Luisa M Amine-based and amide-based inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) enzyne activity and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2565071C2 (ru) * 2005-06-22 2015-10-20 Плекссикон, Инк ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006021805A1 (en) 2006-03-02
TW200621222A (en) 2006-07-01
ZA200610690B (en) 2008-07-30
MA28806B1 (fr) 2007-08-01
CR8928A (es) 2007-08-28
ECSP077277A (es) 2007-03-29
CA2577837C (en) 2013-06-11
AU2005276233A1 (en) 2006-03-02
AU2005276233B2 (en) 2011-03-17
EP1807393B1 (en) 2010-03-31
CA2577837A1 (en) 2006-03-02
EP1807393A1 (en) 2007-07-18
US7468393B2 (en) 2008-12-23
AR050711A1 (es) 2006-11-15
CN101014565A (zh) 2007-08-08
US7217740B2 (en) 2007-05-15
NI200700032A (es) 2007-08-03
IL180737A0 (en) 2007-06-03
US20070203205A1 (en) 2007-08-30
US20060052445A1 (en) 2006-03-09
BRPI0514579A (pt) 2008-06-17
PE20060632A1 (es) 2006-07-14
RU2007111123A (ru) 2008-10-10
US20090170824A1 (en) 2009-07-02
ATE462688T1 (de) 2010-04-15
IL180737A (en) 2011-10-31
JP2008510785A (ja) 2008-04-10
GB0419192D0 (en) 2004-09-29
NZ552328A (en) 2009-07-31
EP1786768A1 (en) 2007-05-23
NO20071574L (no) 2007-03-26
KR20070046153A (ko) 2007-05-02
DE602005020338D1 (de) 2010-05-12
WO2006021806A1 (en) 2006-03-02
JP5111108B2 (ja) 2012-12-26
MX2007002308A (es) 2007-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2382766C2 (ru) Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств
US7452899B2 (en) Gamma-secretase inhibitors
US20070072911A1 (en) Indoles and azaindoles as antiviral agents
JP2008533120A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗薬としてのアリールスルホニルベンゾ縮合複素環
JP2008533119A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗薬としてのアリールスルホニルベンジルエーテル
JP2007506715A (ja) ガンマセクレターゼ阻害剤
CZ2003106A3 (cs) Agonisté adrenergního beta-3 receptoru
EP0630374A1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US20040186104A1 (en) Novel pyridinone and related heterocyclic derivatives
US6852718B2 (en) Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands
US20110065725A1 (en) Triazole amide derivatives for use in therapy
JP2001513764A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類
US7094777B2 (en) 5-HT2A receptor ligands
EP1147084B1 (en) Phenylsulphonyl derivatives as 5-ht receptor ligands
WO2015162452A1 (en) Substituted pyrazole compounds as cb1 receptor antagonists and uses thereof
EP1641756B1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120827