JP5111108B2 - 5−ht2aアンタゴニストとしてのジアリールスルホン - Google Patents
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Description
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
Aは、ハロゲン、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb及びC1−4アルキル(このC1−4アルキルはハロゲン、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb又はNRaRbで場合によっては置換される。)から選択される最大2個の追加の置換基を場合によって保持するフェニル又は5員若しくは6員の複素芳香環の残基を表し;
Wは、−CR3R4−CR5R6、−CR3=CR5−又は−C≡C−を表し、R3、R4、R5及びR6は、H、OH及びFから選択されるが、R3、R4、R5及びR6の1以下がH以外であり;又はR3及びR4は一緒に若しくはR5及びR6は一緒に、ケト基を完結し;又はR4及びR6は一緒にシクロプロピル環を完結し;
Eは、化学結合を表し、又は場合によっては酸素原子を取り込んでエーテル結合を形成する及び場合によってはヒドロキシ置換基を含む、1から4個までの炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を表し;
Zは、H、ハロゲン、CN、ニトロ、CF3、OCF3、−Ra、ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、NHCH2CONRaRb、−NRaSO2NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CH=NORaから選択され、又は、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジ(C1−6)アルキルアミノから選択される最高2個の置換基を場合によっては保持する5員若しくは6員の複素芳香環から選択され;
又は部分−E−Zは、以下に定義されている隣接するR2基と組み合わされてもよく;
Ra及びRbは、独立に、Hを表し、又は最大3個のハロゲン原子で若しくはCN、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、アミノ、C1−4アルキルアミノ若しくはジ(C1−4)アルキルアミノで場合によって置換される最大7個の炭素原子の炭化水素基を表し;又はRa及びRbは、窒素原子を通じて連結される場合、一緒に、ハロゲン、CN、CF3、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって保持する、4、5又は6員の複素環の残基を表し;
各R1は、独立に、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、C1−6アルキル、OH、ベンジルチオ、C1−6アルコキシ又はヒドロキシメチルを表し;及び
各R2は、独立に、ハロゲン、CN、CONH2、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシを表し;又はR2基及び部分―E−Zは、隣接する環の位置に結合された場合に、ハロゲン、CN、CF3、オキソ、Ra及びアミノから選択される最大3個の置換基を場合によっては保持してもよい5員若しくは6員の縮合炭素環若しくは複素環を完結し得る。)
R7は、H、ハロゲン、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRbを表し、又はハロゲン、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb若しくはNRaRbで場合によって置換されるC1−4アルキルを表し;
及び他の全ての可変要素は、前記と同じ定義及び好ましい属性を有する。)
nは、0又は1であり;
R11は、H又はFを表し;
R22は、ハロゲン、CN、CONH2、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシを表し;
R77は、H又C1−4アルキルを表し;及び
Z1は、ヒドロキシC1−6アルキル又はC1−6アルコキシカルボニル又は場合によってはメチル置換基を保持する5員若しくは6員の複素芳香環を表す。)
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール;
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール;
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−3メチルフェニル}スルホニル)フェニル]エタノール;
[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]メタノール;
[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]メタノール;
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]プロパン−2−オール;
2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]プロパン−2−オール;及び
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール。
メチル[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート;
メチル[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート;及び
メチル[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−3−メチルベンゾアート;及び
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール;
2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール;及び
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール。
ナトリウム4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ベンゼンスルフィナート
段階1
水(600mL)中のナトリウム4−ブロモフェニルスリフィナート二水和物(130g、0.53mol)の懸濁液へ、アクリロニトリル(70mL、1.07mol)及び酢酸(62mL、1.07mol)を添加した。反応物を100℃で1.5時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。固体をろ別し、水で十分洗浄して、P2O5上で乾燥させ、3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]プロパンニトリル(125g)を得た。δH(400MHz,CDC13):7.27−7.22(4H,m),2.85(2H,t,J7.6),2.30(2H,t,J7.6)。
1−メチル−2−ピロリジノン(500mL)中の、酢酸ナトリウム(54g、0.66mol)及び4−フルオロスチレン(90g、0.74mol)の懸濁液へ、3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]プロパンニトリル(段階1、90g、0.33mol)及び酢酸パラジウム(II)(1.4g、6.2mmol)を添加した。混合物を100℃にて油浴中へ入れ、135℃に20分間加熱した。冷却した反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、Hyflo(R)を通してろ過した。ろ液の有機層を水(×3)で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物をイソヘキサンで倍散し、3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)プロパンニトリル(73g)を得た。δH(360MHz,CDC13):7.88(2H,d,J8.0),7.69(2H,d,J8.3),7.51(2H,dd,J5.6,8.3),7.22(1H,d,J15.0),7.10−7.02(3H,m),3.39(2H,t,J7.7),2.83(2H,5,J7.7)。
THF(1L)及びMeOH(500mL)中の3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)プロパンニトリル(段階2、75g、0.24mol)の混合物へ、ナトリウムメトキシド(13g、0.24mol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでイソヘキサン及びEt2Oで希釈した。固体をろ別して、イソヘキサンで倍散し、真空乾燥させ、4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(66g)を得た。δH(500MHz,d6DMSO):7.65(2H,t,J6.8),7.53(2H,d,J7.8),7.45(2H,d,J7.7),7.26−7.18(4H,m).m/z(ES)261[(M−Na)−]。
ナトリウム4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ベンゼンスルフィナート
段階2の4−フルオロスチレンの代わりに2,4−ジフルオロスチレンを使用し、中間体1と同様の方法で調製した。δH(400MHz,d6DMSO):7.84(1H,q,J8.1),7.55(2H,d,J8.0),7.47(2H,d,J8.0),7.32−7.20(3H,m),7.15−7.11(1H,m).m/z(ES−)279[(M−Na−)]。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン
段階1
2−クロロ−5−ヨードピリジン(3.0g、12.5mmol)、2−フルオロベンゼンチオール(1.6g、12.5mmol)、炭酸カリウム(3.45g、25.0mmol)、エチレングリコール(1.55g、25.0mmol)及びヨウ化銅(I)(0.12g、0.63mmol)を、還流中のイソプロピルアルコール(50mL)中で40時間撹拌した。室温にし、水を添加して、生成物を酢酸エチル(×2)中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。イソヘキサン−2%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]ピリジンを、淡黄色の油状物(2.0g、67%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):7.25−7.29(1H,m),7.34−7.39(1H,m),7.44−7.51(2H,m),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),8.36(1H,d,J=2.6Hz);m/z(ES+)240,242(MH+)。
段階1からの生成物(2.0g、8.3mmol)及びOXONE(R)(7.7g、12.5mmol)を、室温にて6日間、メタノール(50mL)中で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を15分間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチル(×2)中に抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。10−30%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジンを、白い固体(1.95g、86%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):7.45−7.56(2H,m),7.81−7.88(2H,m),8.10(1H,td,J=1.6,7.6Hz),8.37−8.41(1H,m).8.98(1H,d,J=2.6Hz);m/z(ES+)272,274[MH+]。
1−エチニル−2,4−ジフルオロベンゼン(9.6g、69.5mmol)を40℃まで温め、カテコールボラン(8.3g、69.2mmol)を添加した。暗色の反応混合物を40℃で3時間撹拌した後、80℃で24時間撹拌した。室温にして、混合物を2日間放置した。水を添加し、生じた暗色の固体をろ過により収集した。前記固体を、シンター上にてトルエンで洗浄すると、ベージュ色の固体が残存し、[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ボロン酸及び無水物の混合物(3.8g)として同定された。
段階3からの生成物(0.33g)、2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(段階2、0.41g、1.5mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg)を、5mLのマイクロ波バイアル内のテトラヒドロフラン/2N炭酸ナトリウム(3mL/1mL)中に溶解した。Smith Synthesiserマイクロ波反応器中で、バイアルを150℃まで10分間加熱した。飽和塩化アンモニウムを添加し、生成物を酢酸エチル(×2)中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。10−25%の酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物をベージュ色の固体(0.37g、66%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):7.20(1H,td,J=2.2,8.6Hz),7.36(1H,m),7.44−7.48(1H,m),7.50(1H,d,J=16.1Hz),7.51−7.55(1H,m),7.80(1H,d,J=8.6Hz),7.81−7.85(1H,m),7.91(1H,d,J=16.1Hz),7.94−7.99(1H,m),8.11(1H,td,J=1.5,7.6Hz),8.33(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),9.08(1H,d,J=2.0Hz);m/z(ES+)376[MH+]。
段階3の1−エチニル−4−フルオロベンゼンを使用し、実施例1の方法に従い、次の4つの実施例を調製した。(実施例5の段階4で、Pd(PPh3)4の代わりに[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]−パラジウム(II)ジクロリドを使用した。):
2−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン
段階1
2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例1、段階1及び段階2、410mg、1.52mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(535mg、1.69mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87mg)を、5mLのマイクロ波バイアル中、3つのバッチで、テトラヒドロフラン(10mL)中で混合した。前記バイアルを、Smith synthesiser反応器中で、150℃に10分間加熱した。混合した反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。10−20%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2−ビニル−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピラジンを無色の固体(265mg、66%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):9.03(1H,s),8.30(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.51(1H,td,J=7.9,0.85Hz),7.43(1H,dd,J=9.1,10.6Hz),6.92(1H,dd,J=10.7,17.4Hz),6.43(1H,dd,J=1.2,17.4Hz),5.70(1H,dd,J=1.2,10.7Hz);m/z(ES+)364[MH+]。
2−ビニル−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(段階1、50mg、0.19mmol)、2−フルオロヨードベンゼン(46mg、0.207mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(12mg、0.039mmol)を、アセトニトリル/トリエチルアミン(0.5mL/0.5mL)中に採取し、Smith synthesiser反応器内で、反応物を170℃に20分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。質量誘導された調製用HPLC(Nebula)により残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体(39mg、57%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):9.03(1H,d,J=2.2Hz),8.28(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),8.05(1H,td,J=7.6,1.6Hz),7.92(1H,d,J=16.1Hz),7.84(1H,td,J=8.0,1.4Hz),7.80−7.74(2H,m),7.47(1H,d,J=16.1Hz),7.47(1H,d,J=0.7Hz),7.42−7.36(2H,m),7.27−7.21(2H,m);m/z(ES+)358[MH+]。
実施例6の方法に従い、段階2で適切なヨードベンゼンを使用し、次の6つの実施例を調製した。
(Z)−1−(2−ベンジルチオ−4−フルオロフェニル)−2−[5−(2−フルオロフェニルスルホニル)ピリジン−2−イル]エチルエノール
段階1
カリウムtert−ブトキシド(7.3g、65.1mmol)を、テトラヒドロフラン(250mL)中で溶解し、テトラヒドロフラン(40mL)中のベンジルチオール(7.52mL、64.1mmol)を、10分間にわたって、シリンジを通して添加した。濃い懸濁液を15分間撹拌した後、2,4−ジフルオロアセトフェノン(10g、64.1mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、深紅色の溶液を得た。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル(×2)中に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をメタノールで倍散し、1−[2−(ベンジルチオ)−4−フルオロフェニル]エタノン(10.13g、61%)を得た。
1−[2−(ベンジルチオ)−4−フルオロフェニル]エタノン(段階1、0.84g、3.23mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、0.28g、7.00mmol)を添加した。懸濁液を室温で5分間撹拌し、次いで60℃まで温め、テトラヒドロフラン(4mL)中の2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例1、段階1、2.08g、2.94mmol)の懸濁液を添加した。反応物を窒素下にて60℃で3時間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エタノールからの再結晶により、表題化合物を黄色の固体(0.41g、28%)として得た。m/z(ES+)496[MH+]。
2,4−ジフルオロアセトフェノン及び関連の5−アリールスルホニル−2−クロロピリジンを使用し、実施例13の段階2の方法に従って、次の2つの実施例を調製した:
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルフィニル]ピリジン
段階1
2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]ピリジン(実施例1、段階1、1.0g、4.17mmol)を、ジクロロメタン(20mL)及び3−クロロペルオキシ安息香酸(50%、1.44g、4.17mmol)中に採取した。反応物を窒素下にて室温で1時間撹拌した。4N水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタン(×2)中に抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲル上に負荷しながら真空中で濃縮した。トルエン、続いて10%酢酸エチル/トルエンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルフィニル]ピリジン(0.65g、61%)を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.71(1H,s),8.07(1H,d,J8.2),7.83(1H,t,J6.7),7.68(1H,d,J8.2),7.63−7.59(1H,m),7.46(1H,t,J7.3),7.33(1H,t,J9.1);m/z(ES+)256,258[MH+]。
実施例1の段階4に関し、段階1からの2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルフィニル]ピリジンを使用し、続いて、イソプロピルアルコールから再結晶化した。m/z(ES+)360[MH+]。
実施例16と同様にして、次の4つの実施例を調製した。
(R)−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−(フェニルスルフィニル)ピリジン及び(S)−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−(フェニルスルフィニル)ピリジン
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−(フェニルスルフィニル)ピリジン(実施例19)を、キラルSFCにより、その鏡像異性体へと分離した。Chiracel OJ−Hカラム(250×10mm、5ミクロン)、移動相CO2/MeOH 55/45、流速10ml/分。ピーク1の保持時間3.04分(実施例21)。ピーク2の保持時間3.61分(実施例22)。実施例21 m/z(ES+)342[MH+]。実施例22 m/z(ES+)342[MH+]。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)スルホニル]ピリジン
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例1、30mg、0.08mmol)及び1−メチルピペラジン(22μL、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.5mL)中で混合し、100℃に5分間、Smith synthesiserマイクロ波反応器内で加熱した。追加の1−メチルピペラジン(44μL、0.40mmol)を添加し、反応物を、150℃まで10分間加熱して、次いで170℃まで10分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発して、表題化合物を取得し、化合物を酢酸エチル中で溶解し、エーテル性HClで処理して、塩酸塩(10mg、25%)を得た。δH(500MHz,MeOD):9.15(1H,d,J2.1),8.30(1H,dd,J=1.5,7.9),8.25(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),7.96(1H,d,J=16.3Hz),7.84−7.76(3H,m),7.56(1H,td,J=1.1,7.6Hz),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,d,J=16.2Hz),7.07−7.03(2H,m),3.53(2H,d,J=12.2Hz),3.21−3.14(2H,m),3.10(4H,d,J=6.6Hz),3.03(3H,s);m/z(ES+)456[MH+]。
実施例23と同様に、次の2つの実施例を調製した。
順次、実施例1の段階1(適切なチオフェノールを使用)、実施例16の段階1(3−クロロペルオキシ安息香酸2−2.5当量を使用)及び実施例1の段階4の方法に従い、次の3つの実施例を調製した。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−6−クロロピリジン
段階1
過酸化尿素(0.36g、3.83mmol)を、ジクロロメタン(3mL)中に懸濁し、トリフルオロ酢酸無水物(0.77g、3.67mmol)を添加して、透明の溶液を形成した。ジクロロメタン(1mL)中の2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例1の段階1、2.05g、1.84mmol)を添加し、反応物を、窒素下にて室温で7時間撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(×3)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出し、次いで合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで再度洗浄し、続いて塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン1−オキシドを、淡黄色の固体(0.53g、定量的)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.84(1H,d,J=1.5Hz),8.08(1H,td,J=7.5,1.5Hz),8.03(1H,d,J=8.6Hz),7.87−7.77(2H,m),7.51(1H,q,J=8Hz),7.47(1H,d,J=8.6Hz);m/z(ES+)288[MH+]。
段階1からの2−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン1−オキシド(0.27g、0.938mmol)を、オキシ塩化リン(10mL)中に懸濁し、120℃で一晩撹拌した。冷却した溶液を水中へ注ぎ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。10−20%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物の2,6−ジクロロ−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(115mg)及び純粋でない生成物(100mg)を得た。後者の物質をエタノールから再結晶化し、更に透明の生成物(42mg、合計収率55%)を得た。δH(400MHz,d6DMSO):8.68(1H,dd,J=1.1,8.3Hz),8.15(1H,td,J=7.6,1.7Hz),7.93(1H,d,J=8.2Hz),7.89−7.85(1H,m),7.55(1H,td,J=7.6,0.9Hz),7.48−7.44(1H,m);m/z(ES+)306,308[MH+]。
実施例1の段階4に関し、質量誘導された調製用HPLC(Nebula)に続いて、標題化合物を白い固体(18mg、45%)として得た。δH(500MHz,CDCl3):8.64(1H,dd,J=1.1,8.1),8.25(1H,td,J=7.5,1.7Hz),7.86(1H,d,J=16.1),7.68−7.64(1H,m),7.62−7.56(1H,m),7.49(1H,d,J8.1),7.42−7.40(1H,m),7.17(1H,d,J=16.0),7.12(1H,t,J=9.2),6.95−6.91(1H,m),6.90−6.86(1H,m);m/z(ES+)410,412(MH+)。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−({2−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ]フェニル}スルホニル)ピリジン
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例1、50mg、0.13mmol)、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタノール(15mg、0.13mmol)、テトラ−n−ブチルアンモニウム硫酸塩(4mg、0.013mmol)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.52mL)を、ジクロロメタン(0.52mL)中で混合し、室温で4時間激しく撹拌して、次いで50℃で3時間撹拌した。更に試薬を添加し(合計1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタノールの4当量及びテトラ−n−ブチルアンモニウム硫酸塩0.3当量まで)、50℃で更に21時間加熱を続行した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、酢酸エチルで溶出するシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物(8mg、13%)を得た。δH(400MHz,CDCl3):8.96(1H,s),8.17(1H,dd,J=1.7,7.9Hz,),7.93−7.88(2H,m),7.82(1H,d,J=16.2Hz),7.61−7.55(2H,m),7.30(1H,s),7.21−7.13(3H,m),6.93−6.83(2H,m),5.22(2H,s),4.00(3H,s);m/z(ES+)469[MH+]。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−(2−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロポキシ]フェニルスルホニル)ピリジン
3−(ジメチルアミノ)−1−プロパノール(17μL、0.14mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、6mg、0.14mmol)を添加した。窒素下にて室温で10分間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例1、50mg、0.13mmol)の溶液を添加し、反応物を窒素下にて室温で3.5日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(×4)及び塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。5%メタノール/0.5%アンモニア/ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を取得して、この化合物を酢酸エチル中で溶解し、エーテル性HClで処理し、塩酸塩(42mg、66%)を得た。δH(400MHz,MeOD):9.10(1H,d,J=2.2Hz),8.29(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),8.12(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),7.98(1H,d,J=16.2Hz),7.83(2H,q,J=7.9Hz),7.75−7.67(1H,m),7.38(1H,d,J=16.3Hz),7.23(1H,t,J=7.7Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.08−7.02(2H,m),4.22(2H,t,J=5.7Hz),3.40(2H,t,J=7.8Hz),2.97(6H,s),2.28−2.22(2H,m);m/z(ES+)459[MH+]。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(4−カルボキシアミドフェニル)スルホニル]ピリジン
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(4−シアノフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例28、100mg、0.26mmol)及びカリウムトリメチルシラノラート(67mg、0.52mmol)を、トルエン(5mL)中で混合し、窒素下で2.5時間加熱還流した。ろ過により生じた沈殿物を収集し、水及びジクロロメタン間に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。イソプロピルアルコールで倍散し、続いて3%メタノール/ジクロロメタンで溶出する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体(20mg、19%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):9.12(1H,d,J=2.2Hz),8.35(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),8.16(1H,s),8.10(2H,d,J=8.5Hz),8.05(2H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,q,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=16.1Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,s),7.45(1H,d,J=16.1Hz),7.35−7.31(1H,m),7.17(1H,td,J=2.0,8.5Hz)。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]ピリジン
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例27、340mg、0.779mmol)及びシアン化亜鉛(110mg、0.93mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中で混合し、脱気した。テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68mg、0.059mmol)を添加し、反応物を窒素下にて100℃で6時間撹拌した。更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg)を添加し、加熱を18時間続行した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。質量誘導された調製用HPLC(Nebula)により残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体(56mg、19%)として得た。イソプロピルアルコール/ジクロロメタンからの再結晶化により、この固体を更に精製した。δH(500MHz,d6DMSO):9.16(1H,s),8.57(1H,s),8.40(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),8.33(1H,d,J=8.2Hz),8.18(1H,d,J=7.8Hz),7.96−7.82(2H,m),7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,d,J=16.1Hz),7.36−7.31(1H,m),7.20−7.16(1H,m);m/z(ES+)383[MH+]。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(3−カルボキシアミドフェニル)スルホニル]ピリジン
実施例33の生成物を使用し、実施例32の方法に従って調製した。m/z(ES+)401[MH+]。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(3−(モルホリノメチル)フェニル)スルホニル]ピリジン
段階1
ジクロロメタン(2mL)及びトルエン(2mL)中の2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−[(3−シアノフェニル)−スルホニル]ピリジン(実施例33、200mg、0.52mmol)の懸濁液を、窒素下で撹拌しながら氷浴中で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M、0.38mL、0.57mmol)を添加し、反応物を0℃で撹拌し、次いで室温に3時間温めた。メタノールを添加し、次いで1N塩酸水溶液を添加し、混合物を一晩放置した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。3%メタノール/ジクロロメタンを使用する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィー、次いでメタノールからの再結晶により、3−({6−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ピリジン−3−イル}スルホニル)ベンズアルデヒド(93mg、46%)を得た。δH(400MHz,CDCl3):9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.23−8.09(3H,m),7.89−7.81(2H,m)、7.74−7.66(1H,m),7.61−7.55(1H,m),7.48−7.44(1H,m),7.25−7.16(2H,m),6.93−6.83(2H,m);m/z(ES+)386[MH+]。
3−({6−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ピリジン−3−イル}スルホニル)ベンズアルデヒド(段階1、95mg、0.25mmol)を、メタノール(1mL)及び酢酸(70μL)中に懸濁した。モルホリン(28μL、0.34mmol)を添加し、反応物を窒素下にて室温で30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.25mmol)を添加し、撹拌を2日間続行した。5N水酸化ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出して、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(90%酢酸エチル/イソヘキサン)、表題化合物を黄色の泡状物として取得し、この泡状物をエーテル性HClで処理して、塩酸塩(8mg、7%)を得た。δH(500MHz,d6DMSO):11.24(1H,s),9.11(1H,d,J=2.1Hz),8.38(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),8.33(1H,s),8.08(1H,d,J=7.8Hz),7.93(2H,q,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=16.1Hz),7.76−7.70(2H,m),7.46(1H,d,J=16.1Hz),7.37−7.31(1H,m),7.18(1H,td,J=2.1,8.4Hz),4.43(2H,s),3.91(2H,d,J=11.8Hz),3.74(2H,t,J=11.8Hz),3.20(2H,d,J=11.6Hz),3.12−3.06(2H,m);m/z(ES+)457[MH+]。
2−[(4−フルオロフェニル)スルフィニル]−5−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピリジン及び2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピリジン
段階1
4−フルオロベンゼンチオール(0.32g、2.5mmol)を、アセトニトリル(15mL)中に採取し、15分間脱気した。2−クロロ−5−ヨードピリジン(0.6g、2.51mmol)及び炭酸カリウム(0.52g、3.76mmol)を添加し、反応物を18時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上に装填中に真空中で濃縮した。イソヘキサン−2%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2−[(4−フルオロフェニル)チオ]−5−ヨードピリジン:2−クロロ−5−ヨードピリジン(0.7g)の3:1の混合物を得た。この混合物をメタノール(10mL)中に採取し、OXONE(R)(1.04g、1.69mmol)で少量ずつ処理した。懸濁液を室温で5日間撹拌した。追加分のOXONE(R)(0.51g)を添加し、撹拌を一晩続行した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、懸濁液を45分間撹拌した後、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上に装填中に真空中で濃縮した。5−15%酢酸エチル/イソヘキサンを使用する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−ヨードピリジン(0.17g)、2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−ヨードピリジン:2−[(4−フルオロフェニル)スルフィニル]−5−ヨードピリジンの3.6:1の混合物(0.2g)及び2−[(4−フルオロフェニル)スルフィニル]−5−ヨードピリジン:2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−ヨード−ピリジンの1.15:1の混合物(0.14g)を得た。
(4−フルオロフェニル)ビニルボロン酸を使用し、実施例1の段階4に従って、2−[(4−フルオロフェニル)スルフィニル]−5−ヨードピリジン:2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−ヨード−ピリジンの1.15:1の混合物(段階1、0.14g)を処理し、表題化合物を取得して、10−20%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、前記化合物を分離した。
2−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ピリジン
(2−フルオロフェニル)ビニルボロン酸を使用し、実施例37の方法に従って調製した。最終段階で。m/z(ES+)376[MH+]。
2−[2−(4−フルオロフェニル]エチル]−5−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン
5−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−ピリジン(実施例2、0.42g、1.18mmol)を、エタノール(5mL)及び酢酸エチル(5mL)中に採取し、パラジウム(活性炭上10%重量、60mg)を添加した。20psiの水素にて6時間、Parr装置中で懸濁液を振盪し、次いで40psiの水素にて3日間振盪した。ろ過により、触媒を除去し、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸(25mL)中に採取し、酸化白金(IV)を添加した。懸濁液を水素のバルーン下で20時間撹拌した。追加の酸化白金(IV)(20mg)を添加し、水素下で撹拌を24時間続行した。ろ過により、触媒を除去し、大部分の溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル及び4N水酸化ナトリウム溶液間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。20%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、シリカのプラグを通して溶出し、表題化合物を黄色の固体(0.26g、61%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):9.04(1H,d,J=2.2Hz),8.23(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),8.09−8.07(2H,m),7.49−7.45(3H,m),7.22−7.19(2H,m),7.04(2H,t,J=8.8Hz),3.11−3.09(2H,m),.2.98−2.95(2H,m);m/z(ES+)360[MH+]。
2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン
2−ビニル−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例6の段階1、50mg、0.19mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(75mg、0.475mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウムダイマー(I)(2mg、0.004mmol)及び炭酸ナトリウム(40mg、0.377mmol)を、水(1mL)中に採取し、150℃にて10分間マイクロ波反応器中で加熱した。暗色の懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。20%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、シリカのプラグを通して溶出し、続いて質量誘導された調製用HPLCにより、表題化合物を淡黄色の固体(10mg、14%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.99(1H,s),8.21(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),8.06(1H,td,J=1.6,7.6Hz),7.84−7.78(1H,m),7.52−7.48(2H,m),7.43(1H,t,J=9.5Hz),7.28(1H,q,J=8.0Hz),7.11(1H,td,J=2.4,9.9Hz),6.94(1H,td,J=2.1,8.5Hz),3.12−3.10(2H,m),3.01−2.98(2H,m);m/z(ES+)378[MH+]。
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[5−(フェニルスルホニル)ピリジン−2−イル]エタノール
(Z)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[5−(フェニルスルホニル)ピリジン−2−イル]エチルエノール(実施例14、50mg、0.134mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.265mmol)を、エタノール(3mL)中で、室温にて6時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル(×2)中に抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。20−40%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を白い固体(40mg、80%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):9.02(1H,d,J=2.1Hz),8.23(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),8.00−7.98(2H,m),7.72−7.69(1H,m),7.65−7.61(2H,m),7.54−7.49(1H,m),7.46(1H,d,J=8.2Hz),7.12−7.08(1H,m),7.05−7.03(1H,m),5.52(1H,d,J=3.7Hz),5.23−5.20(1H,m),3.13−3.05(2H,m);m/z(ES+)376[MH+]。
2−[2−(2−ヒドロキシ−4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン
2−[(E)−2−(2−ヒドロキシ−4−フルオロフェニル)ビニル]−5−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン(実施例9、55mg、0.15mmol)を、酢酸エチル(3mL)中で溶解し、脱気した。パラジウム(活性炭上10%重量、15mg)を添加し、反応物を水素のバルーン下にて一晩撹拌し、次いで、新しいバルーン下で3日間撹拌した。ろ過により、触媒を除去し、溶媒を真空除去した。2:1のイソヘキサン:酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物(8mg、14%)を得た。δH(400MHz,CDCl3):9.67(1H,s),9.08(1H,s),8.25−8.22(1H,m),8.11−8.07(1H,m),7.63−7.58(1H,m),7.37−7.32(2H,m),7.15−7.09(1H,m),7.05−7.00(1H,m),6.58−6.50(2H,m),3.32(2H,t,J=5.8Hz),3.07(2H,t,J=6.0Hz);m/z(ES+)376[MH+]。
2−[1−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−5−(フェニルスルホニル)ピリジン
段階1
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−(フェニルスルホニル)ピリジン(実施例26、0.52g、1.45mmol)及び水酸化パラジウム(Pd担持炭素20%重量、100mg、0.14mmol)を、水素バルーン下にて3時間、酢酸(10mL)及び酢酸エチル(5mL)中で撹拌した。ろ過により、触媒を除去し、ろ液を4N水酸化ナトリウム溶液(×2)で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−5−(フェニルスルホニル)ピリジンを淡黄色の固体(0.49g、94%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):9.02(1H,s),8.23(1H,dd,J=2.2,8.2Hz),7.99(2H,d,J=7.4Hz),7.70(1H,t,J=7.4Hz),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.48(1H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,q,J=8.0Hz),7.11(1H,td,J=2.0,9.9Hz),6.94(1H,td,J=1.9,8.6Hz),3.07(2H,t,J=7.7Hz),2.97(2H,t,J=7.7Hz);m/z(ES+)360[MH+]。
実施例29の段階1の方法に従い、2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−5−(フェニルスルホニル)ピリジン(段階1)から2−[2−(2,4−フルオロフェニル)エチル]−5−(フェニルスルホニル)ピリジン1−オキシドを調製した。m/z(ES+)376[MH+]。
実施例29の段階2の方法に従い、2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−5−(フェニルスルホニル)ピリジン1−オキシドから2−クロロ−6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)ピリジン及び表題化合物を調製し、トルエン−5%酢酸エチル/トルエンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離した。m/z(ES+)394,396[MH+]。
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−2−メトキシ−3−(フェニルスルホニル)ピリジン
2−クロロ−6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)ピリジン(実施例43の段階3、0.21g、0.53mmol)及び水酸化カリウム(90mg、1.60mmol)を、還流中のメタノール(10mL)中で6時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。10−15%酢酸エチル/イソヘキサンを使用する乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色のゴム状物(150mg、72%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.25(1H,d,J=7.7Hz),7.88(2H,d,J=7.5Hz),7.69(1H,t,J=7.4Hz),7.60(2H,t,J=7.7Hz),7.27(1H,q,J=8.0Hz),7.13−7.07(2H,m),6.94(1H,td,J=2.1,8.5Hz),3.78(3H,s),2.99−2.59(4H,m);m/z(ES+)390[MH+]。
5−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピリジン(実施例37、0.11g、0.308mmol)及びパラジウム(活性炭上10%重量、32mg)を、酢酸エチル(5mL)及び酢酸(5mL)中で懸濁し、Parr装置中で50psiの水素にて2日間振盪した。ろ過により、触媒を除去し、新しい触媒(80mg)を添加して、50psiの水素にて振盪を10日間続行した。ろ過により、触媒を除去し、溶媒を真空除去した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチル間に分配した。水相を追加分の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。質量誘導された調製用HPLC(Nebula)により残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体(19mg、17%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.52(1H,s),8.10(1H,d,J=8.0Hz),8.02−7.99(2H,m),7.95(1H,dd,J=1.9,8.0Hz),7.46(2H,t,J=8.8Hz),7.21(2H,dd,J=5.7,8.4Hz),7.05(2H,t,J=8.9Hz),2.97−2.94(2H,m),2.89−2.85(2H,m);m/z(ES+)360[MH+]。
1−((E)−2−{4−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}ビニル)−2,4−ジフルオロベンゼン
段階1
4−フルオロベンズアルデヒド(10mL、93mmol)、2−ブロモベンゼンチオール(12mL、102mmol)及び炭酸カリウム(15.4g、111mmol)を、窒素下にて、ジメチルスルホキシド(50mL)中で混合し、120℃に加熱した。2時間後、温度が210℃に達し、反応を停止した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、4−[(2−ブロモフェニル)チオ]ベンズアルデヒド(23.83g、87%)を得た。δH(360MHz,d6DMSO):9.97(1H,s)、7.89−7.82(3H,m),7.55−7.33(5H,m)。
窒素下のエタノール(63mL)中の4−[(2−ブロモフェニル)チオ]ベンズアルデヒド(段階1、1.5g、12.7mmol)の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(5.7g、127.2mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、{4−[(2−ブロモフェニル)チオ]フェニル}メタノールを無色の油状物(5.0g、99%)として生成した。δH(400MHz,d6DMSO):7.65−7.60(1H,m),7.41(4H,s),7.27−7.21(1H,m),7.14−7.08(1H,m),6.83(1H,dd,J=1.4,7.9Hz),5.32−5.28(1H,m),4.56−4.53(2H,m)。
酢酸(32mL)中の{4−[(2−ブロモフェニル)チオ]フェニル}メタノール(段階2、5.0g、16.9mmol)の溶液へ、過酸化水素(4.2mL、50.8mmol)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。追加分の過酸化水素(4.2mL、50.8mmol)及び触媒のタングステン酸ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、水層を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。60%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、{4−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}メタノールを白い固体(4.0g、80%)として得た。δH(400MHz,d6DMSO):8.31(1H,dd,J=1.5,7.9Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,d,J=7.9Hz),7.70(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,td,J=1.0,7.7Hz),7.54(2H,d,J=8.3Hz),5.42(1H,t,J=5.7Hz),4.57(2H,d,J=5.4Hz);m/z(ES+)327,329[MH+]。
窒素下にて−78℃で、ジクロロメタン(73mL)中の塩化オキサリル(2.7mL、30.58mmol)の溶液へ、ジメチルスルホキシド(4.4mL、56.88mmol)を30分間にわたり添加した。混合物を更に30分間激しく撹拌し、続いて、ジクロロメタン(24mL)中の{4−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}メタノール(段階3、4.0g、12.23mmol)の溶液を、15分にわたり添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(11.99mL、85.61mmol)を添加し、−78℃で撹拌を1時間続行して、次いで反応物を室温に温めた。淡黄色の溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、4−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド(3.41g、85%)を得た。δH(400MHz,d6DMSO):10.09(1H,s),8.37(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),8.10(4H,s),7.83(1H,dd,J=1.2,7.9Hz),7.75(1H,td,J=1.4,7.7Hz),7.66(1H,td,J=1.8,7.7Hz)。
4−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド(段階4、3.4g、10.46mmol)、(2,4−ジフルオロベンジル)ホスホン酸ジメチル(2.36g、11.51mmol)及び15−クラウン−5(0.23mL,1.15mmol)を、窒素下にて、テトラヒドロフラン(21mL)中で溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(276mg)を添加し、反応物を室温までゆっくりと温めた。飽和炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを添加した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空蒸発した。35%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、1−((E)−2−{4−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}ビニル)−2,4−ジフルオロベンゼンを白い固体(3.1g、69%)として得た。δH(400MHz,d6DMSO):8.33(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),7.89−7.81(6H,m),7.72(1H,td,J=1.2,7.6Hz),7.62(1H,td,J=1.8,7.6Hz),7.45−7.35(2H,m),7.33−7.29(1H,m),7.16(1H,td,J=2.5,8.3Hz)。
2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル
実施例33の方法に従って、1−((E)−2−{4−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}ビニル)−2,4−ジフルオロベンゼン(実施例46、1.5g、3.45mmol)から表題化合物を調製し、85℃で3時間加熱して、35%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いて40%酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶化し、700mg(53%)を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.33(1H,d,J=7.9Hz),8.11(1H,d,J=6.8Hz),8.02−7.97(3H,m),7.90−7.83(4H,m),7.41(2H,q,J=18.0Hz),7.32−7.28(1H,m),7.15(1H,td,J=2.0,8.5Hz)。
2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル(実施例47、100mg、0.26mmol)を、エタノール(0.26mL)中で溶解し、4N水酸化ナトリウム(0.11mL、0.26mmol)を添加した。反応物を78℃に12時間加熱した。冷却後、水及び酢酸エチルを添加した。水層をHClで酸性化し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体(54mg、52%)とし得た。δH(400MHz,d6DMSO):8.09(1H,dd,J=0.9,7.8Hz),7.99(2H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,s),7.86(1H,q,J=8.2Hz),7.80(2H,d,J=8.5Hz),7.74−7.62(2H,m),7.58(1H,s),7.47−7.27(4H,m),7.15(1H,td,J=1.7,8.5Hz);m/z(ES+)400[MH+],383[(MH+)−17]。
3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズニトリル
実施例33の方法に従い、実施例109から調製した。m/z(ES+)382[MH+]。
4−[3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]モルホリン
段階1
−78℃にて、ジクロロメタン(2.1mL)中の3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル(実施例49、400mg、1.05mmol)の溶液へ、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、1.15mL、1.15mmol)を滴下し、反応物を45分間撹拌した。溶液を0℃に温め、HCl(2.2mL)をゆっくりと添加した。混合物を室温に温め、水及び酢酸エチルを添加した。有機層を炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。加水分解が不十分ではあるが、残留物をトルエン(10mL)及びメタノール(1mL)中に採取し、5N HCl(3mL)を添加して、溶液を2時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分解して、Na2SO4上で乾燥させ、真空蒸発して、3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(323mg、80%)を得た。δH(500MHz,d6DMSO):10.07(1H,d,J=6.1Hz),8.44(1H,s),8.28−8.25(1H,m),8.18−8.16(1H,m),7.98(2H,d,J=8.5Hz),7.89−7.83(4H,m),7.43−7.34(2H,m),7.31−7.27(1H,m),7.15(1H,td,J=2.0,8.7Hz)。
実施例35の段階2の方法により、段階1の生成物から表題化合物を調製し、90%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。エーテル性HClで処理して、塩酸塩を得た。δH(400MHz,d6DMSO):11.54(1H,s),8.30(1H,s),7.98(4H,q,J=10.2Hz),7.89−7.83(3H,m),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.44−7.26(3H,m),7.15(1H,td,J=2.2,8.5Hz),4.43(2H,s),3.92−3.75(4H,m),3.20−3.06(4H,m);m/z(ES+)456[MH+]。
実施例46の方法に従って、段階1の適切なチオフェノール及びベンズアルデヒドを使用し、次の5つの実施例を調製した。
2,4−フルオロ−1−((E)−2−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]フェニル}ビニル)ベンゼン
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.35mL、0.57mmol)を、テトラヒドロフラン(2.5mL)中の冷却した(0℃)(2,4−ジフルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(266mg、0.57mmol)の懸濁液へ滴下した。オレンジ色の懸濁液を室温に1時間温めた。テトラヒドロフラン(0.5mL)中の4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド(実施例46の段階1−4に従い、段階1の4−フルオロベンゼンチオールを使用して調製、150mg、0.57mmol)の溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いて調製用HPLCにより精製して、表題化合物(46mg、22%)を得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO):8.01−7.99(2H,m),7.83(2H,d,J=8.5Hz),7.47−7.42(2H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.27−7.17(2H,m),6.99(1H,td,J=2.2,8.6Hz),6.82(1H,d,J=12.3Hz),6.70(1H,d,J=12.0Hz)。
4−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
ジメチルスルホキシド(1.3mL)中の4−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル(実施例53、50mg、0.13mmol)の溶液へ、水(0.65mL)中の炭酸カリウム(9mg、0.07mmol)を添加し、反応物を5分間撹拌した。過酸化水素(0.06mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をNa2So4上で乾燥させ、真空蒸発した。酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体(51mg、98%)として得た。(400MHz,d6DMSO):8.15(1H,s),8.03(4H,s),7.96(2H,d,J=8.5Hz),7.84(3H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,s),7.39(2H,d,J=7.2Hz),7.33−7.27(1H,m),7.15(1H,td,J=2.3,8.6Hz)。
5−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−2−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル
2−ブロモ−4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−1−(フェニルスルホニル)ベンゼン(実施例55、130mg、0.3mmol)及びシアン化銅(I)(40mg、0.45mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中で混合し、130℃に3時間加熱した。追加のシアン化銅(I)(40mg、0.45mmol)を添加し、加熱を一晩続行した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(×3)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。20−30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、続いてジエチルエーテルで倍散し、表題化合物(50mg、44%)を得た。δH(360MHz,d6DMSO):8.41(1H,d,J=1.6Hz),8.28(1H,d,J=8.4Hz),8.14(1H,dd,J=1.7,8,4Hz),8.01−7.98(2H,m),7.86−7.64(4H,m),7.58(1H,d,J=16.6Hz),7.37(1H,d,J=16.8Hz),7.32−7.28(1H,m),7.17(1H,td,J=2.4,8.5Hz)。
1−フルオロ−2−{(E)−2−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]ビニル}ベンゼン
段階1
4−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒド(Ulman et al.、J.Org.Chem.(1989)、54(19)、4691−2の方法に従って調製、12.3g、50mmol)を、テトラヒドロフラン中で溶解し、メタノールを添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム(2.0g、52.9mmol)を慎重に添加した。反応物を1時間撹拌した後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空蒸発し、[4−(フェニルスルホニル)フェニル]メタノールを得た。この生じた物質を三臭化リンで処理し、16時間加熱還流した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、1−(ブロモメチル)−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン(10.1g、65%)を得た。δH(500MHz,CDCl3):7.96−7.90(4H,m),7.59−7.56(1H,m),7.52−7.49(4H,m)。
1−(ブロモメチル)−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン(段階1、10.1g、32.5mmol)を、トリメチルホスフィト(40mL)中で16時間加熱還流した。冷却した反応物をキシレンで共沸し、次いで酢酸エチルで溶出するシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、[4−(フェニルスルホニル)ベンジル]亜リン酸ジメチル(9.5g、86%)を得た。δH(360MHz,CDCl3):7.92−7.84(4H,m),7.55−7.39(5H,m),3.64(6H,d,J=10.9Hz),3.16(2H,d,J=21.6Hz)。
実施例46の段階5の方法に従い、[4−(フェニルスルホニル)ベンジル]亜リン酸ジメチル(段階2)及び2−フルオロベンズアルデヒドから、表題化合物を調製した。δH(500MHz,CDCl3):7.97−7.92(4H,m),7.63−7.55(4H,m),7.52−7.49(2H,m),7.35(1H,d,J=16.5Hz),7.30−7.25(1H,m),7.18−7.14(2H,m),7.10−7.06(1H,m)。
実施例59の方法に従い、最終段階で適切なベンズアルデヒドを使用し、次の3つの実施例を調製した。
5−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−2−(フェニルスルホニル)ベンズアミド
実施例57の方法に従い、実施例58から調製した。m/z(ES+)400[MH+]。
1−{5−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−2−(フェニルスルホニル)フェニル}エタノール
テトラヒドロフラン(2mL)中の5−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−2−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒド(実施例50の段階1の方法に従い、実施例58から調製、74mg、0.193mmol)の溶液を、窒素下で−78℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中3.0M、0.15mL、0.424mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌して、1N HCl(5mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体(56mg、72%)として得た。δH(360MHz,d6DMSO):8.02(1H,d,J=8.3Hz),7.95−7.59(8H,m),7.39(2H,s),7.33−7.27(1H,m),7.14(1H,td,J=2.1,8.5Hz),5.37(2H,t,J=5.4Hz),1.07(3H,d,J=5.9Hz)。
[5−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−2−(フェニルスルホニル)ベンジル]ジメチルアミン
エタノール(2mL)中の[5−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−2−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒド(実施例50の段階1の方法に従い、実施例58から調製、100mg、0.26mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(50mg、0.62mmol)、チタンイソプロポキシド(IV)(0.2mL、0.62mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL、0.62mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。シアノ水素化ホウナトリウム(35mg、0.56mmol)を添加し、反応物を更に3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。0−3%メタノール/ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体として得た。δH(360MHz,d6DMSO):8.12(1H,d,J=8.2Hz),7.93−7.81(5H,m),7.68−7.56(3H,m),7.38(2H,s),7.33−7.27(1H,m),7.14(1H,td,J=2.4,8.5Hz),3.57(2H,s),1.88(6H,s).m/z(ES+)414[MH+]。
2−ブロモ−1−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン
実施例46から類推して調製した。δH(360MHz,d6DMSO):8.14(1H,d,J=1.8Hz),7.95(2H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.63−7.51(4H,m),7.40(1H,d,J=16.4Hz),7.19(4H,d,J=16.3Hz),6.95−6.81(2H,m)。
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−5−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル
実施例33の方法に従い、実施例66から調製した。δH(360MHz,d6DMSO):8.19(1H,d,J=1.8Hz),8.09(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.97−7.89(3H,m),7.68−7.37(6H,m),6.96−6.82(2H,m)。
3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
実施例57の方法に従い、実施例49から調製した。m/z(ES+)400[MH+]。
4−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)安息香酸
実施例48の条件下の4−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル(実施例53)の加水分解により調製した。δH(400MHz,d6DMSO):13.51(1H,s),8.15−8.08(4H,m),7.97(2H,d,J=8.5Hz),7.91−7.86(3H,m),7.46−7.36(2H,m),7.34−7.29(1H,m),7.17(1H,td,J=2.3,8.5Hz)。
実施例47から開始して実施例50の方法に従い、最終段階で適切なアミンを使用し、次の4つの実施例を調製した。
1−[3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン
テトラヒドロフラン(1mL)中の3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(実施例50の段階1、100mg、0.26mmol)及び4−(トリフルオロメチル)ピペリジン(0.04mL、0.28mmol)の溶液へ、水素化トリアセトキシホウ素(83mg、0.39mmol)を一度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。4N水酸化ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液及び水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を油性固体として生成して、エーテル性HClで処理し、塩酸塩(96mg、66%)を得た。δH(400MHz,d6DMSO):8.26(1H,s,),8.03−7.95(3H,m),7.89−7.83(4H,m),7.71(1H,t,J=7.6Hz),7.44−7.28(3H,m),7.16(1H,td,J=1.8,8.3Hz),4.40(2H,s),3.43−3.38(2H,m),3.00−2.92(1H,m),2.67−2.60(1H,m),2.03−1.97(2H,m),1.86−1.80(2H,m).m/z(ES+)522[MH+]。
4−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]モルホリン
段階1
2−ブロモベンズアルデヒド(1.55g、8.4mmol)、4−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウム(2.79g、10mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(500mg、1mmol)を、窒素下にて、ジメチルスルホキシド(10mL)中で混合し、脱気した。懸濁液を110℃まで加熱し、N,N−ジメチルエチレンジアミン(176mg、2mmol)を添加した。色が透明及び淡黄色になるまで反応物を加熱し、次いで冷却して、水中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水:塩水(1:1、×5)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をイソヘキサンで倍散し、2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド(1.5g、55%)を得た。δH(400MHz,CDCl3):10.76(1H,s),8.14−8.12(1H,m),7.98−7.96(1H,m),7.76−7.68(4H,m),7.64−7.62(2H,m)。
2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド(3g、9.23mmol)、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)(53mg、0.138mmol)、1−エテニル−4−フルオロベンゼン(1.6g、12.9mmol)、酢酸ナトリウム(1.52g、18.5mmol)及びN,N−ジメチルグリシン(28mg、0.277mmol)を混合し、脱気した。試薬が窒素下にある間、1−メチル−2−ピロリジノン(10mL)を添加した。反応物を130℃に2時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水:塩水(1:1、×5)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(1.7g、50%)を得た。δH(500MHz,CDCl3):10.89(1H,s),8.20(1H,dd,J=1.3,7.8Hz),8.03(1H,dd,J=1.4,7.4Hz),7.87(2H,d,J=8.5Hz),7.79−7.72(2H,m),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.52−7.48(2H,m),7.18(1H,d,J=16.3Hz),7.08(2H,t,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=16.3Hz)。
実施例74の方法に従い、2−({4−(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(段階2)及びモルホリンから表題化合物を調製した。m/z(ES+)438[MH+]。
実施例75の方法に従って、最終段階で適切なアミンを使用し、次の6つの実施例を調製した。
実施例74から類推して、次の17の実施例を調製した。
3−({4−[(Z)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル
実施例49の方法に従って調製し、更に連続した再結晶化(40%酢酸エチル/イソヘキサン)及びカラムクロマトグラフィー(10−40%酢酸エチル/イソヘキサン)により、母液を精製して、10%トランス−異性体を含有するシス−異性体を得た。m/z(ES+)382[MH+]。
4−[3−({4−[(E)−2−フェニルビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]モルホリン
段階1
3−ヨードベンズアルデヒド(1.0g、4.3mmol)、ヨウ化銅(I)(2.45g、12.9mmol)及び4−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウム(1.55gm、5.59mmol)を、ジメチルスルホキシド(8.6mL)中で混合し、110℃に4時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Hyflo(R)を通してろ過した。ろ液を水(×2)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空除去して、25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド(0.5g、35%)を得た。δH(400MHz,d6DMSO):10.09(1H.s),8.47−8.44(1H,m),8.29−8.25(1H,m),8.21(1H,d,J=7.6Hz),7.96−7.94(2H,m),7.88−7.84(3H,m)。
実施例50の段階2の方法に従い、3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒドから4−{3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンジル}モルホリンを調製した。
実施例1の段階4の方法に従い、4−{3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンジル}モルホリン及びベンゼンボロン酸から、表題化合物を調製した。m/z(ES+)420[MH+]。
実施例100の方法に従って、段階3で適切なボロン酸を使用し、次の2つの実施例を調製した:
2−[3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]ピリジン
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.3mL、0.48mmol)を、−78℃にて、テトラヒドロフラン(1.2mL)中の迅速に撹拌した2−ブロモピリジン(44μL、0.46mmol)の溶液へ添加した。45分後、塩化亜鉛(ジエチルエーテル中1.0M、1.38mL、1.38mmol)を添加した。混合物を室温に温め、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg)及び1−((E)−2−{4−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}ビニル)−2,4−ジフルオロベンゼン(実施例109、100mg、0.23mmol)を添加し、反応物を一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び二ナトリウム塩の10%エチレンジアミン四酢酸水溶液間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。35%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体(10mg、10%)として生成した。δH(400MHz,CDCl3):8.69(1H,d,J=4.7Hz),8.56(1H,t,J=1.7Hz),8.23(1H,d,J=7.8Hz),7.98−7.94(3H,m),7.80−7.74(2H,m),7.62−7.50(4H,m),7.29−7.23(2H,m),7.07(1H,d,J=16.5Hz),6.90−6.80(2H,m).m/z(ES+)434[MH+]。
3,3−ジフルオロ−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]ピロリジン
実施例75から類推して、最終段階で3,3−ジフルオロピロリジンを使用し調製した。m/z(ES+)458[MH+]。
(3R)−3−フルオロ−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]ピロリジン
実施例75から類推して、最終段階で(3R)−3−フルオロピロリジンを使用し調製した。m/z(ES+)440[MH+]。
3−フルオロ−1−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]ピペリジン
順次に、実施例75の段階1、3−フルオロピペリジンを使用する実施例74及び実施例1の段階4の方法に従い調製した。
3−フルオロ−1−[2−({4−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]ピペリジン
1−{2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンジル}−3−フルオロピペリジン(実施例75の段階1、続いて3−フルオロピペリジンを使用する実施例74の方法に従い調製、63mg、0.152mmol)、2−フルオロスチレン(36μL、0.3mmol)、酢酸ナトリウム(25mg、0.3mmol)及び塩化パラジウム(II)(1mg)を、1−メチル−2−ピロリジノン(0.5mL)中で混合し、130℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び塩水間に分配した。有機層を塩水で更に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δH(400MHz,d6DMSO):8.19(1H,d,J=6.3Hz),8.00−7.97(2H,m),7.86−7.82(2H,m),7.77(4H,s),7.48−7.34(3H,m),7.23−7.19(2H,m),5.15(1H,d,J=49Hz),4.72(1H,d,J=13.4Hz),4.45−4.40(1H,m),3.79−3.73(1H,m),3.55−3.51(1H,m),3.45−3.32(2H,m),3.20−3.14(1H,m),1.99−1.93(2H,m),1.73(1H,d,J=12.1Hz).m/z(ES+)454[MH+]。
1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン
実施例75から類推して、最終段階で2−(トリフルオロメチル)ピロリジンを使用し調製した。m/z(ES+)490[MH+]。
1−((E)−2−{4−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}ビニル)−2,4−ジフルオロベンゼン
実施例46の方法に従って、段階1で3−ブロモベンゼンチオールを使用し、調製した。δH(400MHz,d6DMSO):8.12(1H,t,J=1.8Hz),8.00−7.96(3H,m),7.91−7.83(4H,m),7.60−7.55(1H,m),7.44−7.34(2H,m),7.33−7.27(1H,m),7.15(1H,td,J=2.6,8.5Hz)。
4−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−N−メチルベンズアミド
1−メチル−2−ピロリジノン(0.3mL)中の4−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)安息香酸(実施例69、40mg、0.1mmol)の溶液へ、1,1’−カルボニルジイミダゾール(19.5mg、0.12mmol)を添加した。30分撹拌した後、メチルアミン塩酸塩(8.1mg、0.12mmol)を添加し、反応物を4時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。10%エタノール/酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.63(1H,d,J=4.5Hz),8.04−7.94(6H,m),7.88−7.82(3H,m),7.42−7.34(2H,m),7.32−7.26(1H,m),7.14(1H,td,J=1.9,8.4Hz),2.76(3H,d,J=4.5Hz);m/z(ES+)414[MH+]。
4−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−N,N−ジメチルベンズアミド
実施例110の方法に従い、ジメチルアミンヒドロクロリドを使用し調製した。m/z(ES+)428[MH+]。
2−フルオロ−6−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル
2−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンチオールから開始し、実施例46及び実施例47の方法に順次に従い調製した。δH(500MHz,d6DMSO):8.17(1H,d,J=7.9Hz),8.09−8.03(1H,m),7.98(2H,d,J=8.4Hz),7.90−7.86(3H,m),7.70−7.67(2H,m),7.49(1H,d,J=16.4Hz),7.30(1H,d,J=16.4Hz),7.23(2H,t,J=8.8Hz)。
1−(フェニルエチニル)−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン
段階1
フェニルスルフィン酸ナトリウム(16.4g、0.1mol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(12.4g、0.1mol)を、ジメチルスルホキシド(100mL)中で混合し、120℃で4日間加熱した。冷却した反応物を水中に注いだ。生じた触媒をろ別し、水で洗浄して、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン中で溶解し、乾燥させ、結晶化が起こるまで真空中で濃縮した。混合物をイソヘキサンで希釈し、触媒をろ別して、追加のイソヘキサンで洗浄し、4−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒド(19.6g、80%)を生成した。δH(500MHz,d6DMSO):10.06(1H,s),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz),7.99(2H,d,J=7.7Hz),7.71(1H,t,J=6.9Hz),7.63(2H,t,J=7.7Hz)。
メタノール(400mL)中の4−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒド(8g、32.5mmol)及び炭酸カリウム(8.97g、65mmol)の混合物へ、(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)亜リン酸ジエチル(8.6g、39mmol)を添加した。反応物を室温で3日間撹拌し、次いで水(600mL)中に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発した。5%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、1−エチニル−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン(3.3g、42%)を得た。δH(500MHz,CDCl3):7.94−7.88(4H,m),7.60−7.50(5H,m),3.23(1H,s)。
トルエン(1mL)中の、1−エチニル−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン(100mg、0.4mmol)、ヨードベンゼン(0.05mL、0.44mmol)及びトリエチルアミン(1mL)の混合物を脱気した。ヨウ化銅(I)(3mg、0.004mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(3mg、0.004mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。調製用HPLCにより残留物を精製して、表題化合物(35mg、28%)を得た。δH(500MHz,d6DMSO):7.97(4H,dd,J=2.6,8.4Hz),7.77−7.69(3H,m),7.64−7.56(4H,m),7.43−7.41(3H,m)。
実施例113の方法に従って、段階3で適切なヨードベンゼン誘導体を使用し、次の3つの実施例を調製した。
2,4−ジフルオロ−1−{2−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]エチル}ベンゼン
2,4−ジフルオロ−1−{(E)−2−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]ビニル}ベンゼン(実施例51、57mg、0.16mmol)及びパラジウム(活性炭上10%重量、20mg)を、酢酸エチル(20mL)中で混合し、Parr装置内で2時間振盪した。ろ過により、触媒を除去し、ろ液を真空蒸発した。HPLCにより残留物を精製し、標題化合物を白い固体(23mg、40%)として生成した。δH(400MHz,CDCl3):7.93−7.91(2H,m),7.84−7.82(2H,m),7.56−7.46(3H,m),7.27−7.24(2H,m),7.00−6.94(1H,m),6.76−6.70(2H,m),2.92−2.84(4H,m)。
2−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]エタノール
塩化リチウム(0.57g、13.5mmol、真空下で140℃にて乾燥)及びシアン化銅(I)(0.605g、6.8mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、窒素下で−40℃に冷却した。4−フルオロベンジル亜鉛クロリド(テトラヒドロフラン中0.5M、15mL)を滴下し、溶液を−20℃に5分間冷却し、次いで−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン(5mL)中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.7mL、13.5mmol)及び4−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒド(実施例113の段階1、300mg、1.2mmol)を添加し、反応物を−78℃で30分間撹拌して、次いで25℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。酢酸エチルを添加し、混合物を10分間撹拌して、次いで層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体(0.386g、90%)として得た。δH(360MHz,CDCl3):7.94−7.88(4H,m),7.58−7.43(5H,m),7.10−7.02(2H,m),6.99−6.93(2H,m),4.92−4.88(1H,m),2.99−2.85(2H,m),2.01(1H,d,J=3.2Hz)。
1−フルオロ−4−{2−フルオロ−2−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]エチル}ベンゼン
2−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]エタノール(実施例118、100mg、0.28mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中で溶解し、(ジエチルアミノ)三フッ化硫黄(0.05mL、0.32mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。残留物をジエチルエーテル/イソヘキサンで倍散し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。δH(360MHz,CDCl3):7.94−7.90(4H,m),7.58−7.48(3H,m),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.08−7.00(2H,m),6.96−6.90(2H,m),5.69−5.53(1H,m),3.21−2.99(2H,m)。
実施例117から類推して、次の7つの実施例を調製した:
4−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル
2,4−ジフルオロ−1−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]フェニル}エチル)ベンゼン(実施例122、20mg、0.053mmol)を、ジメチルスルホキシド(0.1mL)中で溶解し、シアン化ナトリウム(5.2mg、0.106mmol)を添加した。反応物を100℃に一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空蒸発した。25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体(7mg、36%)として生成した。δH(400MHz,d6DMSO):8.10−8.07(4H,m),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.29(1H,q,J=7.6Hz),7.14−7.10(1H,m),6.98−6.94(1H,m),2.94−2.86(4H,m)。
4−[3−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]フェニル}スルホニル)ベンジル]モルホリン
段階1
ジクロロメタン(4mL)中の[3−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]フェニル}スルホニル)フェニル]メタノール(実施例117の方法に従い、3−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(実施例50の段階1)から調製した。)の溶液へ、4Å分子ふるい(0.1g)を添加し、混合物を10分間撹拌した。4−メチルモルホリンN−オキシド(68mg、0.58mmol)を一度に添加し、反応物を10分間撹拌して、次いで過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(6.9mg、0.02mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈して、シリカのパッドを通してろ過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空蒸発した。25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、3−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(103mg、68%)を生成した。δH(400MHz,CDCl3):10.06(1H,s),8.40(1H,s),8.18(1H,d,J=7.8Hz),8.07(1H,d,J=7.6Hz),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,t,J=7.7Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,q,J=7.9Hz),6.79−6.73(2H,m),2.95−2.87(4H,m).m/z(ES+)387[MH+]。
実施例35の段階2の方法に従い、3−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(段階1)から表題化合物を調製した。m/z(ES+)458[MH+]。
1−[2−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール
2,4−ジフルオロ−1−(2−{4−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]フェニル}エチル)ベンゼン(実施例124、100mg、0.26mmol)、炭酸カリウム(126mg、0.39mmol)及びイミダゾール(26mg、0.39mmol)を、ジメチルスルホキシド(1.3mL)中で混合し、マイクロ波反応器内で150℃にて20分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空蒸発した。5%エタノール/酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体(85mg、77%)として生成した。δH(400MHz,d6DMSO):8.31−8.29(1H,m),7.87−7.79(2H,m),7.41−7.39(2H,m),7.31−7.23(5H,m),7.16−7.12(1H,m),6.99−6.95(1H,m),6.88(1H,t,J=1.1Hz),6.85(1H,t,J=1.3Hz),2.92−2.84(4H,m).m/z(ES+)425[MH+]。
実施例129の方法に従い、次の2つの実施例を調製した。
2−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン(1mL)中の2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンゾニトリル(2−シアノベンゼンチオールを使用して、実施例1の段階1の方法、続いて実施例16の段階1の方法に従って調製、0.32g、0.993mmol)、2’,4’−ジフルオロアセトフェノン(0.31g、1.99mmol)、リン酸カリウム(0.48g、2.26mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9mg、0.0098mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(13mg、0.022mmol)の混合物を脱気し、次いで窒素下にて80℃で14時間加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をNgSO4上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。25−40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いてエタノールからの再結晶化により、表題化合物をベージュ色の固体(0.22g、56%)として得た。δH(500MHz,CDCl3):8.33(1H,d,J=8.0Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),7.95−7.89(1H,m),7.83−7.77(2H,m),7.70−7.68(1H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.00−6.96(1H,m),6.92−6.88(1H,m),4.33(2H,d,J=2.7Hz)。
2−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル
実施例41の方法に従って実施例132から調製した。δH(500MHz,d6DMSO):8.29(1H,d,J=7.9Hz),8.10(1H,d,J=7.6Hz),7.99(1H,t,J=7.8Hz),7.90−7.86(3H,m),7.48−7.42(3H,m),7.11−7.07(1H,m),7.02(1H,td,J=2.2,8.5Hz),5.55(1H,d,J=4.9Hz),5.00(1H,q,J=5.8Hz),2.97(2H,d,J=6.3Hz)。
2−({4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロエチル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル
実施例119の方法に従い、実施例133から調製した。δH(500MHz,d6DMSO):8.31(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,d,J=7.6Hz),7.99(1H,t,J=7.8Hz),7.93−7.87(3H,m),7.56−7.50(3H,m),7.26(1H,t,J=9.2Hz),7.11(1H,t,J=8.5Hz),6.03−5.91(1H,m),3.47−3.23(2H,m)。
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール
段階1
3つの同一の各Emrysマイクロ波反応容器へ、(S)−1−(2−ブロモフェニル)エタノール(1.67g、8.3mmol)、CuI(189mg、1.0mmol)、1,4−ジオキサン(12.4ml)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.18ml、1.7mmol)及びヨウ化ナトリウム二水和物(3.1g、16.6mmol)を添加した。各容器を密閉し、150℃に2時間、Emrysマイクロ波反応器内で加熱した。冷却中、混合物を合わせ、水(20mL)及びEtOAc(20mL)間に分配した。有機相を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン(50mL)中に採取し、溶液を16時間−15℃で維持し、(S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノールを白い結晶固体(4.95g)として得た。
(S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノール(段階1、4.4g、17.7mmol)、中間体1(5.54g、19.5mmol)、CuI(10.1g、53.0mmol)及びDMSO(80mL)の懸濁液を、繰り返し排気し、N2へさらすことにより脱気し、次いで油浴中で110℃にて75分間加熱した。冷却した混合物を、濃水酸化アンモニウム溶液(100mL)及びEtOAc(100mL)間に分配し、水相を追加のEtOAc(50mL)で抽出した。混合有機物を水(2×100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより(25−30−45%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)、粗生成物を精製し、次いで5%Et2O/CH2Cl2で再度精製した。生じた泡状物をペンタンで1時間撹拌し、純粋生成物を白い無定形固体(3.97g)として得た。約90%MeOH/水の混合物から物質を再結晶化し、無色の結晶を得た。融点75℃。δH(500MHz,d6DMSO):8.02(1H,d,J7.3),7.81−7.78(5H,m),7.73−7.67(3H,m),7.52(1H,t,J7.2),7.43(1H,d,J16.5),7.29(1H,d,J16.4),7.22(2H,t,J8.8),5.44−5.40(1H,m),5.28(1H,d,J4.0),1.09(3H,d,J6.2);m/z(ES+)365[(M−OH)+]。
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール
段階2で中間体1の代わりに中間体2を使用し、実施例135に記載どおり調製した。δH(500MHz,d6DMSO):8.03(1H,d,J7.9),7.90−7.80(6H,m),7.72(1H,t,J7,4),7.53(1H,t,J7.7),7.40(2H,q,J12.7),7.34−7.28(1H,m),7.16(1H,t,J8.5),5.43−5.39(1H,m),5.30(1H,d,J4.0),1.09(3H,d,J6.2).m/z(ES+)383[(M−OH)+]。
2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−3−メチルベンズアミド
実施例135の方法により、段階2で中間体2を使用し、2−ブロモ−3−メチルベンズアミドから調製した。m/z(ES+)397[(M−NH2)+]。
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−3−メチルフェニル}スルホニル)フェニル]エタノール
段階1
4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.145g、4.25mmol)を、80℃にて、水(10mL)中の亜硫酸ナトリウム(0.578g、2.29mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.749g、2.4mmol)の溶液へ少量ずつ添加した。反応物を90℃に3時間加熱した。冷却した反応混合物を、沈殿物が出現する時点で半分の量に真空蒸発した。この沈殿物をろ過により除去した。ろ液を更に濃縮し、次いで5℃に冷却して、沈殿物をろ過により除去した。混合した残留物を水で洗浄し、乾燥させて、4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム(0.54g)を得た。
中間体1の代わりに4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウムを使用し、実施例135の段階2に記載どおり、(1S)−1−[2−({4−ブロモ−3−メチルフェニル}スルホニル)フェニル]エタノールを調製した。
(1S)−1−[2−({4−ブロモ−3−メチルフェニル}スルホニル)フェニル]エタノール(71mg、0.2mmol)、[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ボロン酸(43mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.020mmol)、THF(2mL)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を含有するEmrysマイクロ波バイアルを、Emrysマイクロ波反応器内で150℃にて10分間加熱した。冷却中、混合物をEtOAc(15mL)及び水(15mL)間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)により粗生成物を精製し、表題化合物を白い固体(45mg)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.01(1H,d,J7.9),7.88(1H,d,J8.2),7.80(1H,d,J7.8),7.73−7.63(5H,m),7.52(1H,t,J7.6),7.37(1H,d,J16.3),7.29(1H,d,J16.2),7.22(2H,t,J8.7),5.45(1H,s),5.30(1H,s),2.46(3H,s),1.11(3H,d,J5.9).m/z(ES+)379[(M−OH)+]。
[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]メタノール
段階1
中間体1の代わりに中間体2、(S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノールの代わりに2−ヨードベンズアルデヒドを使用し、実施例135の段階2の方法に従い、2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒドを調製した。
水素化ホウ素ナトリウム(89mg、1.8mmol)を、MeOH(7mL)及びCH2Cl2(3mL)中の2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(段階1、233mg、0.61mmol)の溶液に添加した。2時間後、混合物をCH2Cl2(10mL)及び水(10mL)間に分配し、相を分離して、水相部分を追加のCH2Cl2(10mL)で抽出した。次いで、混合有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)により精製し、表題化合物を白い固体(208mg)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.08(1H,d,J7.7),7.89−7.83(5H,m),7.77(1H,d,J7.6),7.72(1H,t,J7.4),7.55(1H,t,J7.5),7.42−7.34(2H,m),7.33−7.27(1H,m),7.15(1H,td,J2.1,8.4),5.39(1H,t,J5.7),4.69(2H,d,J5.7).m/z(ES+)369[(M−OH)+]。
[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]メタノール
中間体2の代わりに中間体1を使用し、実施例139の方法に従い調製した。δH(400MHz,d6DMSO):8.10(1H,dd,J1.0,7.8),7.86−7.68(8H,m),7.57−7.55(1H,m),7.44(1H,d,J16.5),7.32−7.22(3H,m),5.41(1H,t,J5.7),4.72(2H,d,J5.7).m/z(ES+)351[(M−OH)+]。
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノン
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール(実施例135、100mg、0.26mmol)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(46mg、0.39mmol)、4Å活性分子ふるい100mg)及びCH2Cl2(2.6mL)をN2下で混合し、20分間撹拌した後、テトラ(n−プロピル)過ルテニウム酸アンモニウム(4.6mg、0.013mmol)を添加した。更に20分後、フラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)により混合物を精製して、1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノンを白い固体(84mg)として得た。δH(400MHz,d6DMSO):8.10(1H,d,J7.8),7.88(2H,d,J8.5),7.80(3H,dd,J0.0,8.7),7.72−7.68(3H,m),7.62(1H,d,J6.6),7.46(1H,d,J16.5),7.32−7.22(3H,m),2.61(3H,s).m/z(ES+)380[MH+]。
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]プロパン−2−オール
1−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノン(実施例141、65mg、0.17mmol)の撹拌したTHF(1mL)溶液を、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3N、0.17mL、0.51mmol)で室温にて処理した。75分後、混合物を水(20mL)及びEtOAc(20mL)間に分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより(35%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)粗製物質を精製した。こうして取得した物質をヘキサンで洗浄し、表題化合物を白い固体(53mg)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.25(1H,d,J8.1),7.71−7.64(8H,m),7.53(1H,t,J6.1),7.40(1H,d,J16.4),7.30−7.22(3H,m),4.98(1H,s),1.56(6H,s).m/z(ES+)419[(M+Na)+]。
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール
段階1
2つの各同一容器中で、1,4−ジオキサン(8mL)中の2−(2−ブロモフェニル)エタノール(750mg、3.7mmol)、ヨウ化ナトリウム二水和物(1.39g、7.5mmol)、CuI(71.0mg、0.37mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(79.4μL、65.8mg、0.75mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内で150℃に4時間加熱した。2つの反応混合物を混合し、水(90mL)及び濃縮水酸化アンモニウム(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、次いで塩水(50mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた淡黄色の油状物(1.62g)が、2−(2−ヨードフェニル)エタノール:2−(2−ブロモフェニル)エタノールの3:1の混合物であることが明らかとなり、更に精製することなく使用した。主な化合物に対するデータ:δH(360MHz,CDCl3):7.84(1H,d,J8.2),7.32−7.24(2H,m),6.94−6.86(1H,m),3.87(2H,br s),3.02(2H,t,J7.0),1.43(1H,s)。
2−(2−ヨードフェニル)エタノール:2−(2−ブロモフェニル)エタノールの3:1の混合物(段階1、200mg)を、実施例135の段階2の方法により、DMSO(5mL)中の中間体1(275mg、0.97mmol)及びCuI(461mg、2.4mmol)と反応させた。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー(25%、次いで40%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)により粗生成物を精製して、表題化合物を白い固体(65mg)として生成した:δH(400MHz,CDCl3):8.16(1H,d,J8.0),7.84(2H,d,J8.4),7.61−7.37(7H,m),7.17(1H,d,J16.3),7.07(2H,t,J8.6),7.00(1H,d,J16.3),3.83(2H,q,J6.2),3.14(2H,t,J6.5),1.99(1H,t,J5.7).m/z(ES+)365[(M−OH)+]。
メチル2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート
段階1
CUI(19g、100mmol)及びDMSO(40mL)とともに、中間体1の代わりに4−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムニ水和物(5.6g、20mmol)、(S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノールの代わりに2−ブロモ安息香酸メチル(2.8mL、20mmol)を使用し、実施例135の段階2の方法に従って、メチル2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンゾアートを調製し、生成物を白い固体(3.8g)として得た。
1−エチニル−2,4−ジフルオロベンゼン(9.6g、69.5mmol)を40℃に温め、カテコールボラン(8.3g、69.2mmol)を添加した。暗色の反応混合物を、40℃で3時間撹拌した後、80℃で24時間撹拌した。室温を維持し、混合物を2日間放置した。水を添加し、生じた暗色の固体をろ過により収集した。固体をシンター上にてトルエンで洗浄し、ベージュ色の固体を残し、[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ボロン酸及び無水物の混合物(3.8g)として同定した。
メチル(1S)−1−[2−({4−ブロモ−3−メチルフェニル}スルホニル)フェニル]エタノールの代わりに2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンゾアート(段階1)及び[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ボロン酸の代わりに[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]安息香酸(段階2)を使用し、実施例138の段階3に記載の方法に従って、表題化合物を調製した。δH(500MHz,CDCl3):8.22−8.20(1H,m),7.94−7.80(7H,m),7.69−7.63(1H,m),7.44(1H,d,J16.4),7.39(1H,d,J16.4),7.35−7.30(1H,m),7.19−7.15(1H,m),3.87(3H,s).m/z(ES+)383[(M−MeO)+]。
メチル2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート
DMSO(300mL)中の2−ヨード安息香酸メチル(8.8mL、60mmol)、中間体1(20.4g、72mmol)及びCuI(17.1g、90mmol)の懸濁液を、繰り返し排気し、N2へさらすことにより脱気し、次いで油浴中で100℃にて4時間加熱した。冷却した混合物を水(1L)及びEtOAc(600mL)間に分配し、濃い懸濁液を10分間撹拌した後、Hyflo(R)のプラグを通してろ過した。残留物をEtOAc(400mL)で抽出し、水酸化アンモニウム水溶液(200mL)を含有する別の漏斗へ、ろ液を移動した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。混合有機画分を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ上で装填中に、フラッシュクロマトグラフィー(1%Et2O/CH2Cl2の溶出剤)により精製し、生じた物質を50%EtOAc/ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を無色の結晶(13.9g)として得た;m.p.125℃.δH(500MHz,d6DMSO):8.22−8.20(1H,m),7.93(2H,d,J8.5),7.84−7.78(4H,m),7.72−7.66(3H,m),7.46(1H,d,J16.4),7.30(1H,d,J16.4),7.27−7.21(2H,m),3.86(3H,s).m/z(ES+)365[(M−MeO)+]。
メチル3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート
2−ブロモ安息香酸メチルの代わりに3−ブロモ安息香酸メチル及び4−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムニ水和物の代わりに中間体1を使用し、実施例144の段階1の方法に従って調製した。δH(500MHz,d6DMSO):8.42(1H,s),8.25(2H,dd,J8.0,12.9),7.98(2H,t,J8.0),7.83−7.79(3H,m),7.70(2H,dd,J5.7,8.7),7.45(1H,d,J16.4),7.31−7.23(3H,m),3.90(3H,s).m/z(ES+)397[MH+]。
メチル2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−3−メチルベンゾアート
2−ヨード安息香酸メチルの代わりに2−ヨード−3−メチル安息香酸メチルを使用し、実施例145の方法に従い調製した。δH(400MHz,d6DMSO):7.95(2H,d,J8.5),7.85(2H,d,J8.6),7.71−7.67(3H,m),7.48(3H,dd,J6.7,12.9),7.31(1H,d,J16.5),7.25(2H,t,J8.9),3.89(3H,s),2.43(3H,s).m/z(ES+)433[(M+Na)+]。
2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール
段階1
2−(2−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール(WO9407486、1.0g、4.48mmol)を、THF(11mL)及びDMF(11mL)中で溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、197mg、4.93mol)を添加し、反応物を20分間撹拌した。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.79mL、4.93mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をMeOHで反応停止し、次いで水及びEt2O間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾールをオフホワイトの固体(1.5g)として得た。
(S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノールの代わりに2−(2−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(段階1)及び中間体1の代わりに中間体2を使用し、実施例135の段階2の方法をに従って、2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾールを調製した。
CH2Cl2(5mL)中の2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(段階2、110mg)の溶液を、トリフルオロ酢酸(5mL)で処理し、溶液を16時間撹拌して、次いで真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びEtOAc(20mL)間に分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー(75%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)により残留物を精製し、無色の油状物を取得して、Et2Oで処理し凝固した。前記固体を50%EtOAc/イソヘキサンで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白い固体(47mg)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):12.11(1H,s),8.25(1H,t,J4.6),7.85(1H,q,J8.1),7.77−7.71(2H,m),7.69(2H,d,J8.4),7.58(2H,d,J8.4),7.51(1H,t,J4.4),7.39−7.29(3H,m),7.23(1H,s),7.15(1H,td,J2.5,8.5),6.94(1H,s);m/z(ES+)422[MH+]。
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール
2−ヨード安息香酸メチルの代わりに2−(2−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール(WO9407486、1.0g、4.48mmol)を使用し、実施例145の方法に従って調製した。δH(500MHz,CDCl3):11.08(1H,s),8.35(1H,d,J8.0),8.02(1H,d,J7.7),7.69−7.67(1H,m),7.60(1H,t,J7.7),7.46−7.38(6H,m),7.18(1H,s),7.10−7.03(4H,m),6.89(1H,d,J16.3).m/z(ES+)405[MH+]。
2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
段階1
メチル2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ベンゾアート(実施例144の段階1、150mg、0.46mmol)及びヒドラジン水和物(0.06mL、2.32mmol)を、室温で1.5時間一緒に撹拌し、次いで90℃で2時間撹拌した。過剰のヒドラジンを真空中で除去し、触媒性カンファースルホン酸を加えたオルトギ酸トリエチル(4.6mL)中で、残留物を溶解し、混合物を90℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc及び水の間に分配し、有機層を塩水で洗浄して、真空蒸発した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/イソヘキサンの溶出剤)により残留物を精製し、2−{2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール(60mg、35%)を生成した。δH(400MHz,d6DMSO):9.42(1H,s),8.35−8.33(1H,m),7.97−7.91(2H,m),7.86−7.84(3H,m),7.80−7.78(2H,m)。
3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]プロパンニトリルの代わりに2−{2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール(段階1)及び4−フルオロスチレンの代わりに2,4−ジフルオロスチレンを使用し、中間体1の段階2の調製方法に従って、表題化合物を調製した。δH(500MHz,d6DMSO):9.45(1H,s),8.35(1H,d,J7.8),7.97−7.85(8H,m),7.47−7.31(3H,m),7.17(1H,t,J8.6).m/z(ES+)425[MH+]。
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
実施例150の段階1の方法に従い、2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル]ビニル]フェニル}スルホニル)安息香酸メチル(実施例145)から調製した。δH(400MHz,d6DMSO):9,48(1H,s),8.36(1H,dd,J1.3,8.0),8.00−7.82(7H,m),7.74−7.70(2H,m),7.49(1H,d,J16.5),7.34−7.24(3H,m);m/z(ES+)407[MH+]。
(実施例152−161)
実施例148及び149と同様の方法により、次の実施例を調製した。
1−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−2−(メチルスルフィニル)ベンゼン
段階1
実施例100の段階1の方法により、2−ヨードチオアニソールを4−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムと反応させた。
実施例16の段階1の方法により、段階1から得たチオエーテルを対応するスルホキシドに酸化した。
実施例107の方法により、段階2の生成物を4−フルオロスチレンと結合し、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.16(2H,dd,J=7.8,15.3Hz),7.99(1H,t,J=7.4Hz),7.94(2H,d,J=8.4Hz),7.84−7.81(3H,m),7.68(2H,dd,J=5.8,8.3Hz),7.44(1H,d,J=16.5Hz),7.28(1H,d,J=16.5Hz),7.22(2H,t,J=8.7Hz),2.85(3H,s)。
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−{[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}フェニル)エタノン
実施例113の段階1の方法により、2−フルオロベンズアルデヒドを、4−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムと反応させ、次いで、実施例41の方法により、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒド基を還元した。実施例132に記載どおり、生じたブロモフェニルスルホニルベンジルアルコールを2’,4’−ジフルオロアセトフェノンと反応させ、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.07(1H,d,J=7.8Hz),7.96(1H,q,J=8.0Hz),7.82−7.77(3H,m),7.72(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,t,J=7.5Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.45−7.41(1H,m),7.23(1H,td,J=2.2,7.7Hz),5.41(1H,t,J=5.7Hz),4.69(2H,d,J=5.7Hz),4.45(2H,s)。
2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルフィニル)ベンゼンスルホンアミド
溶媒として1−メチル−2−ピロリジノンを使用し、実施例46の段階1の方法に従い、2−フルオロベンゼンスルホンアミドを、4−ブロモチオフェノールと反応させた。実施例16の段階1の方法により、生じたチオエーテルを対応するスルホキシドに酸化した。実施例107の方法により、この物質を4−フルオロスチレンと結合し、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.10(1H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=7.7Hz),7.87(2H,s),7.81(1H,t,J=7.4Hz),7.71−7.63(7H,m),7.31(1H,d,J=16.5Hz),7.22−7.18(3H,m)。
6−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
段階1
濃縮硫酸(75mL)中の5−ブロモ−1−インダノン(15g、71mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。アジ化ナトリウム(6.5g、100mmol)を、1時間にわたり少量ずつ添加した。反応物を室温に温め、24時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、4N水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。50−100%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(1.1g、7%)を得た。δH(500MHz,CDCl3):7.92(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.39(1H,d,J=0.9Hz),6.46(1H,s),3.57−3.55(2H,m),2.98(2H,t,J=6.6Hz)。
実施例135の段階1の方法により、6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(段階1)を、対応する6−ヨード−誘導体に変換した。δH(400MHz,CDCl3):7.75(1H,d,J=8.2Hz),7.69(1H,dd,J=1.5,8.2Hz),7.60(1H,d,J=1.0Hz),6.08(1H,s),3.56−3.52(2H,m),2.95(2H,t,J=6.6Hz)。
実施例100の段階1の方法により、6−ヨード−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(段階2)を、4−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムと反応させ、実施例107の方法により、生成物を4−フルオロスチレンと結合し、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.17(1H,s),8.01(1H,d,J=8.1Hz),7.97−7.89(4H,m),7.80(2H,d,J=8.4Hz),7.68(2H,dd,J=5.6,8.5Hz),7.44(1H,d,J=16.4Hz),7.28(1H,d,J=16.4Hz),7.22(2H,t,J=8.8Hz),3.38−3.35(2H,m),2.99(2H,t,J=6.4Hz)。
7−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−1H−ベンズイミダゾール
段階1
濃塩酸(40mL)中の塩化スズ(II)二水和物(8.28g、37mmol)の撹拌中のスラリーへ、2−ブロモ−6−ニトロアニリン(WO02/22600に記載どおり調製、1.99g、9.2mmol)を添加し、生じた混合物を室温で5分間撹拌し、発熱を観察した。混合物を還流で30分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。生じたスラリーを砕氷(〜100mL)上に注ぎ、水酸化ナトリウムのペレットを添加することにより、pHを14に調節した。混合物をジエチルエーテル(5×100mL)で洗浄し、次いで合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。25Mシリカカラム上で、ジクロロメタン中の2%−20%酢酸エチルの溶離系を使用し、Biotage SP1装置上にて粗生成物を精製して、1,2−ジアミノ−3−ブロモベンゼンを茶色の油状物として生成し、静置時に凝固した(1.50g、87%)。m/z(ES+)187,189[MH+]。
ギ酸(4mL)中の1,2−ジアミノ−3−ブロモベンゼン(750mg、4.0mmol)の溶液を、100℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次いで4N水酸化ナトリウム溶液を添加することにより塩基性とした(pH〜14)。生成物の4−ブロモ−1H−ベンズイミダゾールを灰白色の固体として沈殿し、ろ過により分離して、水で洗浄し、50℃にて真空下で乾燥ピストル中で乾燥させた(645mg、83%)。m/z(ES+)197,199[MH+]。
実施例135の段階1の方法により、4−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール(285mg、1.5mmol)を、4−ヨード−1H−ベンズイミダゾールに変換し、生成物を灰白色の固体(290mg、82%)として得た。m/z(ES+)245[MH+]。
3度の排気/窒素補給サイクルを通して、DMSO(8mL)中の、4−ヨード−1H−ベンズイミダゾール(241mg、0.99mmol)、中間体1(309mg、1.1mmol)及びヨウ化銅(I)(564mg、3.0mmol)の混合物を脱気し、次いで予め110℃に加熱した油浴中に入れ、窒素下で2時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、濃縮アンモニア(1×20mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(2×40mL)で洗浄し、次いで、合わせた有機層を水(1×40mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(1×40mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の2.5%メタノールで溶出し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、続いて、まずはジクロロメタン中の50%ジエチルエーテルで溶出し、次いで純粋なジエチルエーテルで溶出して、別のシリカゲルカラム上で更に精製し、表題化合物を白い固体(37mg、10%)を生成した。1H NMR(500MHz,D6DMSO):δH12.96(1H,s),8.40(1H,s),8.13(2H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=7.5Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz).7.68(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),7.45−7.41(2H,m),7.28−7.22(3H,m).m/z(ES+)379[MH]+。
1−[2({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−2−ヒドロキシエタノン
段階1
ジメチルスルホキシド:水(40mL:2mL)中の、2−ヨードアセトフェノン(1g、4.1mmol)及びヒドロキシ(トシルオキシ)ヨードベンゼン(1.86g、4.92mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、2−ヒドロキシ−1−(2−ヨードフェニル)エタノン(126mg、12%)を得た。δH(400MHz,d6DMSO):7.94(1H,dd,J=0.9,7.8Hz),7.54(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),7.49−7.45(1H,m),7.25−7.21(1H,m),5.37(1H,t,J=6.0Hz),4.52(2H,d,J=6.0Hz)。
実施例135の段階2の方法に従い、2−ヒドロキシ−1−(2−ヨードフェニル)エタノン(段階1)及び4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ベンゼンスルフィン酸ナトリウムから表題化合物を調製した。δH(500MHz,d6DMSO):8.07(1H,d,J=7.8Hz),7.88(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),7.76−7.66(4H,m),7.54(1H,d,J=7.4Hz),7.45(1H,d,J=16.4Hz),7.28(1H,d,J=16.4Hz),7.23(2H,t,J=8.7Hz),5.47(1H,t,J=5.9Hz),4.54(2H,d,J=5.9Hz)。
1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタン−1,2−ジオール
メタノール(2mL)及びジクロロメタン(0.5mL)中の1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−2−ヒドロキシエタノン(実施例167、20mg、0.05mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.26mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応物を水で反応停止し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。δH(500MHz,d6DMSO):8.04(1H,d,J=7.9Hz),7.84−7.79(4H,m),7.74(1H,d,J=7.7Hz),7.70−7.67(3H,m),7.53(1H,t,J=7.3Hz),7.44(1H,d,J=16.3Hz),7.29(1H,d,J=16.4Hz),7.23(2H,t,J=8.6Hz),5.36(2H,s),4.71(1H,s),3.32(1H,s),3.17(1H,s)。
2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド
実施例139の段階1を参照。
2−メチル−N−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]プロパン−2−スルフィンアミド
テトラヒドロフラン(7mL)中の2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアルデヒド(実施例176、500mg、1.44mmol)、2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(192mg、1.58mmol)及びチタンエトキシド(IV)(0.6mL、2.88mmol)の混合物を、4時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び塩水間に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をメタノール/ジクロロメタン(3:1、16mL)中に採取し、水素化ホウ素ナトリウム(424mg、8.64mmol)を少量ずつ添加した。室温で10分間撹拌した後、水及びジクロロメタンを添加した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。50−90%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、次いで再結晶化により、表題化合物を白い固体として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.11(1H,d,J=7.8Hz),7.84−7.80(4H,m),7.73−7.66(4H,m),7.59−7.57(1H,m),7.45(1H,d,J=16.4Hz),7.30(1H,d,J=16.5Hz),7.23(2H,t,J=8.8Hz),5.78(1H,t,J=6.4Hz),4.45−4.35(2H,m),1.07(9H,s)。
[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]アミン
2−メチル−N−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]プロパン−2−スルフィンアミド(実施例177、285mg、0.6mmol)を、メタノール(5mL)及びジオキサン中の4N HCl(5mL)中で溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで倍散して、表題化合物を塩酸塩(221mg、90%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.46−8.38(3H,m),8.13(1H,d,J=7.8Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz),7.84−7.78(3H,m),7.71−7.67(4H,m),7.45(1H,d,J=16.5Hz),7.30(1H,d,J=16.5Hz),7.23(2H,t,J=8.7Hz),4.28(2H,s)。
N−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]メタンスルホンアミド
[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンジル]アミンヒドロクロリド(実施例178、120mg、0.3mmol)を、迅速に撹拌した1M水酸化ナトリウム(3mL)及びジクロロメタン(3mL)中のメタンスルホニルクロリド(50μL、0.6mmol)の混合物に添加した。30分後、追加のメタンスルホニルクロリド(100μL、1.2mmol)及び4M水酸化ナトリウム(1mL)を添加し、反応物を30分間撹拌した。層を分離し、有機層を1N HClで洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。60%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を白い固体(30mg、22%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8,10(1H,d,J=7.9Hz),7.90(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),7.75−7.67(4H,m),7.59(1H,t,J=7.3Hz),7.55(1H,s),7.44(1H,d,J=16.4Hz),7.29(1H,d,J=16.5Hz),7.22(2H,t,J=8.8Hz),4.44(2H,s),2.89(3H,s)。
[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]アミン
実施例135の段階2の方法に従い、2−ヨードニトロベンゼン及び中間体2を使用して、2,4−ジフルオロ−1−((E)−2−{4−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]フェニル}ビニル)ベンゼンを調製した。
1−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
実施例135の段階2の方法に従って、2−フルオロヨードベンゼンから1−フルオロ−2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゼンを調製した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、10mg、0.21mmol)へ、2,2,2−トリフルオロエタノール(23μL、0.21mmol)を添加し、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を即座に添加した。試薬を密閉管内で50℃に1時間加熱し、次いでフルオロフェニルスルホン(50mg、0.14mmol)を添加し、反応物を24時間50℃に加熱した。水及びジクロロメタンを添加し、有機層を窒素流下で蒸発した。残留物をジクロロメタン/イソプロピルアルコールから再結晶化し、表題化合物を無色の固体(34mg、56%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.08(1H,dd,J=1.5,7.9Hz),7.82(2H,d,J=8.4Hz),7.75(2H,d,J=8.4Hz),7.72−7.66(3H,m),7.43(1H,d,J=16.4Hz),7.29(2H,t,J=7.6Hz),7.26−7.20(3H,m),4.80(2H,q,J=8.7Hz)。
実施例181の方法に従って、トリフルオロエタノールの代わりに適切なアルコールを使用し、次の5つの化合物を調製した。
2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−3−メチルフェニル}スルホニル)ベンズアミド
段階1
実施例135の段階2の方法に従って、4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム(実施例139の段階1)及び2−ヨードベンズアミドから2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)スルホニル]ベンズアミドを調製した。
実施例1の段階4の方法に従い、2−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)スルホニル]ベンズアミド(段階1)及び[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。
2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−3−メチルフェニル}スルホニル)ベンズアミド
実施例187の方法に従って、段階2で[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ボロン酸を使用し調製した。m/z(ES+)379[(M−NH2)+]。
1−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルフィニル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1の段階1の方法により、1−ヨード−2−(メチルスルホニル)ベンゼンの4−クロロベンゼンチオールとの反応、続いて実施例16の段階1に従って酸化及び実施例107の方法による4−フルオルスチレンとのカップリングから調製した。m/z(ES+)401[MH]+。
実施例135の方法に従い、関連の臭化アリール及び必要に応じて中間体1又は中間体2から、次の化合物を調製した。
2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−3−メトキシベンズアミド
実施例198(中間体1の代わりに中間体2を使用)、続いて実施例127の方法に従い、フッ素置換基のCNでの置換、次いで実施例57と同様にニトリル基の加水分解から類推して調製した。m/z(ES+)412[(M−NH2)+]。
2−({4−[(E)−2−(2−クロロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
実施例1の段階1の方法による2−ヨード−ベンズアミドの4−クロロベンゼンチオールとの反応、続いて実施例6の段階1と同様にトリブチル(ビニル)スズとの反応及び実施例6の段階2の方法による2−クロロヨードベンゼンとのカップリングにより調製した。m/z(ES+)398[MH+]。
2−({4−[(E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
最終段階で2−クロロ−4−フルオロヨードベンゼンを使用し、実施例207と同様に調製した。m/z(ES+)416[MH+]。
1−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−2,3−ジメトキシベンゼン
2−フルオロ−1−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−3−メトキシベンゼン(実施例192、45mg、0.116mmol)及びナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M、1mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で150℃に10分間加熱した。追加のナトリウムメトキシド0.5mLを添加し、150℃で30分間加熱を続行した。冷却した反応混合物を、水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):7.91(2H,d,J=8.5Hz),7.76(2H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),7.52(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),7.39(2H,d,J=2.3Hz),7.28(1H,s),7.25−7.19(2H,m),7.14(1H,d,J=8.6Hz),3.82(3H,s),3.80(3H,s)。
4−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
段階1
無水酢酸(5mL)中の3−ヨードフタル酸(0.9g、3.08mmol)の溶液を、窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、溶媒を真空除去し、エタノールでの倍散により残留物を精製し、4−ヨード−2−ベンゾフラン−1,3−ジオン(0.55g、65%)を得た。
キシレン(5mL)中の、4−ヨード−2−ベンゾフラン−1,3−ジオン(0.55g、2.01mmol)及び尿素(0.24g、3.99mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物を水及び酢酸エチル間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。5−10%酢酸エチル/イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、4−ヨード−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを薄黄色の固体(330mg、60%)として得た。
実施例135の段階2の方法に従い、4−ヨード−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンから表題化合物を調製した。δH(500MHz,d6DMSO):11.55(1H,s),8.47(1H,dd,J=1.3,7.5Hz),8.13−8.07(2H,m),8.00(2H,d,J=8.5Hz),7.77(2H,d,J=8.5Hz),7.67(2H,dd,J=5.6,8.7Hz),7.44(1H,d,J=16.4Hz),7.27(1H,d,J=16.4Hz),7.22(2H,t,J=8.9Hz)。
7−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)イソインドリン−1−オン
メチル2−ブロモ−6−メチルベンゾアート(還流のCCl4中のN−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルを使用)の臭素化及び還流エタノール中でのアンモニアガスと生じた臭化ベンジルの処理により、7−ブロモイソインドリン−1−オンを調製した。実施例135の手順を用いた更なる合成により、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.62(1H,s),8.24(1H,d,J=7.3Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.91−7.85(2H,m),7.71−7.64(4H,m),7.40(1H,d,J=16.5Hz),7.25(2H,d,J=16.2Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),4.36(2H,s)。
[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]アミン塩酸塩
実施例180と同様にして調製した。δH(500MHz,d6DMSO):7.85(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,dd,J=5.6,8.5Hz),7.42(1H,d,J=16.5Hz),7.34−7.18(6H,m),6.94(1H,d,J=7.3Hz);m/z(ES+)354[MH+]。
N−[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]スルファミド
0℃にて、ジクロロメタン(1mL)へ、イソシアン酸クロロスルホニル(0.03mL、0.26mmol)及びtert−ブタノール(0.03mL、0.26mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.054mL、0.39mmol)を添加し、続いて[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]アミンヒドロクロリド(実施例212、100mg、0.26mmol)を添加した。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。残留物を酢酸で15分間処理し、次いで蒸発した。残留物を酢酸エチル及び1M水酸化ナトリウム間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物(40mg、36%)を得た。δH(500MHz,d6DMSO):9.94(1H,s),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.71−7.65(3H,m),7.51−7.48(2H,m),7.44−7.38(2H,m),7.30−7.20(5H,m);m/z(ES+)431[MH+]。
N−[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]尿素
酢酸(3mL)及び水(0.5mL)中の[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]アミン塩酸塩(実施例212、100mg、0.26mmol)及びシアン酸カリウム(63mg、0.78mol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。酢酸を真空除去し、残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空蒸発した。20%酢酸エチル/イソヘキサン、次いで40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.96(1H,s),8.13(1H,s),7.86(2H,d,J=8.5Hz),7.79(2H,d,J=8.5Hz),7.67(2H,dd,J=5.6,8.7Hz),7.54−7.52(1H,m),7.44−7.40(3H,m),7.27(1H,d,J=16.4Hz),7.22(2H,t,J=8.8Hz),5.98(2H,s)。
N−エチル−N’−[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]尿素
テトラヒドロフラン(2mL)中の[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]アミンヒドロクロリド(実施例212、100mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)の混合物を、0℃に冷却し、イソシアン酸エチル(0.08mL、0.31mmol)を添加した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いてジエチルエーテルで倍散して、表題化合物を白い固体(27mg、24%)として得た。δH(500MHz,d6DMSO):8.85(1H,s),8.15(1H,s),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,dd,J=5.7,8.5Hz),7.50−7.48(1H,m),7.43−7.40(3H,m),7.27(1H,d,J=16.5Hz),7.22(2H,t,J=8.8Hz),6.20(1H,t,J=5.4Hz),3.12−3.06(2H,m),1.03(3H,t,J=7.1Hz)。
4−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−1,2−ベンズイソキサゾール−3−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド中のアセトヒドロキサム酸(75mg、1mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシドと室温で処理し、30分間撹拌した。2−フルオロ−6−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾニトリル(実施例112、100mg、0.26mmol)を添加し、反応物を5時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水(×5)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物(30mg、29%)を得た。δH(500MHz,CDCl3):8.00(2H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,dd,J=7.3,0.85Hz),7.68−7.58(4H,m),7.49−7.46(2H,m),7.15(1H,d,J=16.3Hz),7.06(2H,t,J=8.6Hz),6.98(1H,d,J=16.3Hz)。
Claims (10)
- 式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
nは、0、又は1であり;
tは、1又は2であり;
Aは、ハロゲン、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb及びC1−4アルキル(このC1−4アルキルはハロゲン、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb又はNRaRbで場合によっては置換される。)から選択される最大2個の追加の置換基を場合によって保持するフェニル又は6員の複素芳香環の残基を表し;
Wは、−CH=CH−又は−CH 2 CH 2 −を表し;
Eは、化学結合を表し、又は場合によっては酸素原子を取り込んでエーテル結合を形成する及び場合によってはヒドロキシ置換基を含む、1から4個までの炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を表し;
Zは、H、ハロゲン、CN、ニトロ、CF3、OCF3、−Ra、ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、NHCH2CONRaRb、−NRaSO2NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CH=NORaから選択され、又は、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジ(C1−6)アルキルアミノから選択される最高2個の置換基を場合によっては保持する5員若しくは6員の複素芳香環から選択され;
又は部分−E−Zは、以下に定義されている隣接するR2基と組み合わされてもよく;
Ra及びRbは、独立に、Hを表し、又は最大3個のハロゲン原子で若しくはCN、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、アミノ、C1−4アルキルアミノ若しくはジ(C1−4)アルキルアミノで場合によって置換される最大7個の炭素原子の炭化水素基を表し;又はRa及びRbは、窒素原子を通じて連結される場合、一緒に、ハロゲン、CN、CF3、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって保持する、4、5又は6員の複素環の残基を表し;
(R 1 ) m は、Wに結合した4−フルオロフェニル又は2,4−ジフルオロフェニル基を完結し;及び
各R2は、独立に、ハロゲン、CN、CONH2、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシを表し;又はR2基及び部分―E−Zは、隣接する環の位置に結合された場合に、ハロゲン、CN、CF3、オキソ、Ra及びアミノから選択される最大3個の置換基を場合によっては保持してもよい、フェニル、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、δ−バレロラクタム、ピロリドン、スクシンイミド、イミダゾール、ピラゾール及び1,4−ジオキサンから選択される5員若しくは6員の縮合炭素環若しくは複素環を完結し得る。) - Zが、SORa、SO2Ra、CONHCORa、NHCH2CO2Ra又はCO2Raを表し、及びRaがC1−6アルキルを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Zが、場合によってはメチルで置換される、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール又はテトラゾールから選択される5員の複素芳香環を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Eが、結合を表す、請求項1ないし4の何れかに記載の化合物。
- Z 1 が、ヒドロキシC 1−6 アルキルを表す、請求項6に記載の化合物。
- Z 1 が、C 1−6 アルコキシカルボニルを表す、請求項6に記載の化合物。
- Z 1 が、式IVのスルホン部分に対してオルト位置で結合する、請求項6ないし8の何れかに記載の化合物。
- (1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール;
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール;
(1S)−1−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−3−メチルフェニル}スルホニル)フェニル]エタノール;
[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]メタノール;
[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]メタノール;
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]プロパン−2−オール;
2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]プロパン−2−オール;
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]エタノール;
メチル[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート;
メチル[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート;
メチル[3−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)ベンゾアート;
メチル[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)−3−メチルベンゾアート;
2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール;
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール;
2−[2−({4−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール;及び
2−[2−({4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]フェニル}スルホニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール;
から選択される請求項6に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
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