JP2003113156A - 新規ベンゼンスルホンアミド化合物、その調製方法およびそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

新規ベンゼンスルホンアミド化合物、その調製方法およびそれを含む薬学的組成物

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】心筋梗塞などのアテローム血栓性心血管疾患、
狭心症、脳血管障害等の処置に有用な薬剤を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）： 〔式中：＊Ｇは下記式 （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に水素原子またはアルキ
ル基等を示す、あるいはＲ1およびＲ2は、窒素原子と共
に、へテロシクロアルキル基を形成する）等の基を表
し、＊Ｒ3は、水素原子またはアルキル基等を表し、＊
Ｒaは、ヒドロキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基また
はアミノ基を表し、＊ＲbおよびＲcは、同一または異な
り、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等を
示し、＊ｍは、０〜１の整数であり、＊ｎおよびｑは同
一または異なる０〜６の整数であり、＊ｐおよびｒは、
同一または異なる１〜６の整数である〕の化合物。薬
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規ベンゼンスルホンアミド化
合物、その調製方法およびそれを含む薬学的組成物に関
する。
【０００２】ベンゼンスルホンアミド鎖を有する化合物
は、そのＮＯ生成特性およびトロンボキサンＡ2（ＴＸ
Ａ2）受容体アンタゴニスト特性に関して、欧州特許出
願第８６４５６１号に、ならびにそのＴＸＡ2受容体ア
ンタゴニスト特性のみに関して、欧州特許出願第６４８
７４１号または国際公開公報第９４０６７６１号に記載
されている。
【０００３】本発明の化合物は、新規な構造を有し、そ
のために、ＴＸＡ2受容体アンタゴニスト特性および５
ＨＴ2セロトニン作動性受容体アンタゴニスト特性を有
している。
【０００４】血小板凝集および血管痙攣は、疫学および
アテローム血栓性心血管疾患の発症において重大な役割
をはたす。アラキドン酸代謝産物であるＴＸＡ2、そし
て神経伝達物質であるセロトニン（５ＨＴ）は、いずれ
も強力な血管収縮薬であり、そして血小板の活性化を誘
導または強化することでき、その凝集をもたらす。血管
収縮薬およびＴＸＡ2の凝集促進作用（pro-aggregation
action）は、ＴＰ受容体と呼ばれる膜受容体の仲介を
通して作用され（Medicinal Research Reviews, 1991,
11, 5, p.503）、一方セロトニンのそれらは、５ＨＴ１
または５ＨＴ2受容体の仲介を通して作用される（T.I.
P.S., 1991, 121, p.223）。ＴＸＡ2の産生および／ま
たは活性化を阻害する薬を見出す目的で実施された研究
戦略は、選択的ＴＰ受容体アンタゴニスト、ＴＸＡ2−
シンターゼ阻害剤、または両方の特性を示す混合された
薬の開発を導いている（Medicinal Research Reviews,
ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 158）。ＴＸＡ2のよう
に、セロトニンは、血小板および血管収縮を刺激するこ
とにより作用し、そしてその活性は、アテローム血栓症
で増大することが見出されている。
【０００５】トロンボキサンを活性化するプロセスおよ
びセロトニンを活性化するプロセスの両方を阻害する化
合物の概念は、臨床医には非常に有用である。そのよう
な化合物は、血小板の活性化と血管痙攣の両方に対して
完全な保護を示す利点を有している。そのような化合物
は、したがって、ＴＸＡ2および５−ＨＴの活性増大に
関連する病理の処置、特に心筋梗塞のようなアテローム
血栓性心血管疾患、狭心症、脳血管傷害、レイノー病、
あるいはまた喘息、気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患
の処置に有用であると考えられる。
【０００６】本発明は、式（Ｉ）：
【化２６】 〔式中： ＊Ｇは、下記式：
【化２７】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素原子またはアル
キル、シクロアルキル、場合により置換されたアリー
ル、場合により置換されたアリールアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換され
たヘテロアリール、もしくは場合により置換されたヘテ
ロアリールアルキル基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2
は、窒素原子と共に、５−７環員を有する下記式：
【化２８】 （式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表
し、Ｒ6は、水素原子またはアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたア
リール、場合により置換されたアリールアルキル、場合
により置換されたアリールカルボニル、場合により置換
されたアリールカルボニルアルキル、場合により置換さ
れたジアリールアルキル、場合により置換されたジアリ
ールアルケニル、場合により置換されたヘテロアリー
ル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場
合により置換されたヘテロアリールカルボニル、もしく
は場合により置換されたヘテロアリールカルボニルアル
キル基を表す）のへテロシクロアルキル基を形成する）
の基を表し、 ＊Ｒ3は、水素原子またはアルキルもしくは場合により
置換されたフェニル基を表し、 ＊Ｒaは、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換さ
れたアリールオキシ、場合により置換されたアリールア
ルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、場合により置換されたアリールアミノ、もしくは
場合により置換されたアリールアルキルアミノ基を表
し、 ＊ＲbおよびＲcは、同一または異なり、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロ
キシ基またはトリハロアルキル基を表し、 ＊ｍは、０〜１の整数であり、 ＊ｎおよびｑは、同一または異なる、０〜６の整数であ
り、 ＊ｐおよびｒは、同一または異なる、１〜６の整数であ
る〕の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性
体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるそ
の付加塩に関し、ここで： −「アルキル」という語は、１〜６の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖を示し、 −「アルコキシ」という語は、１〜６の炭素原子を有す
る直鎖または分岐鎖アルキルオキシ基を示し、 −「トリハロアルキル」という語は、１〜３の炭素原子
および１〜３の同一または異なるハロゲン原子を有する
炭素鎖を示し、 −「アルケニル」という語は、２〜６の炭素原子を有
し、かつ１〜３の二重結合を含む鎖を示し、 −「シクロアルキル」という語は、３〜８の炭素原子を
有する飽和環状基を示し、 −「アリール」という語は、フェニルまたはナフチル基
を示し、 −「ヘテロアリール」という語は、５〜１１の環員、な
らびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜５個
のヘテロ原子を有する芳香族単環基または少なくとも１
個の環が芳香族である２環基を示し、 −「ジアリールアルキル」および「ジアリールアルケニ
ル」という語はそれぞれ、上記で定義した２個の同一ま
たは異なるアリール基によって置換された、上記で定義
したアルキルおよびアルケニル基を示し、 −フェニル、アリール、アリールアルキル、アリールカ
ルボニル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールア
ルキル、ジアリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニルアルキル、アリールアミノおよび
アリールアルキルアミノに関する「置換された」という
語は、問題の基が芳香族部分において、ハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基（場合により１個または２個のアル
キル基によって置換された）、およびＣ（Ｏ）Ｒd基
（Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選
択された基を示す）から選択された、１個または２個の
同一もしくは異なる置換基によって置換され、該ヘテロ
アリールおよびヘテロアリールアルキル基は、ヘテロア
リールの非芳香族部分においてオキソ基によってまた置
換され得ることを示す。
【０００７】薬学的に許容される酸の中では、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマ
ル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げること
ができるが、これらに限定されるものではない。
【０００８】薬学的に許容される塩基の中では、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。
【０００９】式（Ｉ）の好ましい化合物は、一括してま
たは独立して、ｐの値が２であり、ｑの値が２であり、
置換基Ｒ3が水素原子を表し、置換基Ｒaがヒドロキシ基
を表し、Ｒbがハロゲン原子を表し、置換基Ｒcが水素原
子を表す化合物である。
【００１０】本発明の特に有利な態様は、ｐおよびｑが
それぞれ２であり、Ｒaがヒドロキシ基を表し、Ｒ3およ
びＲcがそれぞれ水素原子を表し、Ｒbがハロゲン原子を
表し、Ｇがアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールア
ルキルアミノ基または下記式：
【００１１】
【化２９】
【００１２】（式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子または
ＣＨ2基であり、Ｒ6は、水素原子ならびに場合により置
換されたアリール基および場合により置換されたヘテロ
アリール基から選択される）のヘテロシクロアルキル基
を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｇは
ジアルキルアミノ基を表す。
【００１４】式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｇが下
記式：
【００１５】
【化３０】
【００１６】（式中：式
【００１７】
【化３１】
【００１８】は、ピロリル、モルホリノ、ピペリジルま
たはピペラジニルなどの５または６環員を有する基を表
し、該ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素原子上で
置換されているＲ6は、水素原子、場合によりハロゲン
原子によって置換されたフェニル置換基、あるいは場合
によりハロゲン原子によって置換され、かつ窒素、酸素
および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子
を含む９環員を有するヘテロアリール基を表す）の、置
換されたヘテロシクロアルキル基を表す。
【００１９】式（Ｉ）の好ましい化合物は、場合により
置換されたヘテロアリール基が、場合によりハロゲン原
子によって置換されたベンゾイソキサゾリル基、または
場合によりハロゲン原子によって置換されたベンゾイソ
チアゾリル基を表すものである。
【００２０】好都合なことに本発明は、一括してまたは
独立して、置換基Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｏ−が、当該フェニ
ル基の２位または４位の、２個の炭素原子のうちのひと
つに結合し、下記置換基：
【００２１】
【化３２】
【００２２】が当該フェニル基の５′位の炭素原子に結
合し、そしてＲbが当該フェニル基の４″位の炭素原子
に結合している、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】本発明の好ましい化合物のうち、以下が挙
げられる：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−
〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチ
ル）フェニル〕プロパン酸 ３−〔３−（２−｛〔（４
−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５
−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕
フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸 ３−〔３−
（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミ
ノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリ
ニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパ
ン酸。
【００２４】本発明は、以下を特徴とする、式（Ｉ）の
化合物の調製方法にも関する： １）ｍ＝０およびｎが１以外である式（Ｉ）の化合物を
得ることが望ましい場合、出発物質として式（II）：
【００２５】
【化３３】
【００２６】（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）と同義であり、
ｐ′およびｑ′は０〜３の整数であり、Ｒ′aは直鎖ま
たは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ＷＯ−Ｌは
下記式：
【００２７】
【化３４】
【００２８】（式中、Ｗは、水素原子またはベンジル基
を表し、ｎ′＋ｎ″は、ｎ′が０である場合、ｎ″が
０、２または３であるという条件で、０〜３の整数であ
る）の基を表す）の化合物が使用され、 −これを、Ｗがベンジル基を表す場合、脱ベンジル化後
に接触還元し、式（III）：
【００２９】
【化３５】
【００３０】（式中、Ｒ3、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同
義であり、ｎおよびＲ′aは前記と同義である）の化合
物を得、 −これを塩基性溶媒中で式：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｘ（式
中、Ｇおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン
原子を表す）のハロゲン化物と反応し、式（IV）：
【００３１】
【化３６】
【００３２】（式中、Ｇ、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式
（Ｉ）と同義であり、ｎおよびＲ′aは前記と同義であ
る）の化合物を得、 −これを、ヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂
によって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミン
を次に、下記式：
【００３３】
【化３７】
【００３４】（式中、ＲbおよびＲcは式（Ｉ）と同義で
あり、Ｘはハロゲン原子を表す）の、場合により置換さ
れたハロゲン化ベンゼンスルホニルと反応し、化合物
（Ｉ）の特定の場合である、式（I/a）：
【００３５】
【化３８】
【００３６】（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｒ、ｐおよ
びｑは式（Ｉ）と同義であり、ｎおよびＲ′aは前記と
同義である）の化合物を得、 ２）ｍ＝１、またはｍ＝０およびｎ＝１である式（Ｉ）
の化合物を得ることが望ましい場合、出発物質として式
（II/a）：
【００３７】
【化３９】
【００３８】（式中、Ｒ3は式（Ｉ）と同義であり、
Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表
し、ＨＯ−Ｌ′は式：ＨＯ−（ＣＨ2）n−の基を表し、
ｑ′およびｐ′は０〜３の整数であり、ｎは０〜６の整
数である）の化合物が使用され、−これを接触還元し、
ハロゲン化して式（Ｖ）：
【００３９】
【化４０】
【００４０】（式中、Ｒ3、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）
と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）の化合物
を得、この式（Ｖ）の化合物を −ｍ＝１の場合、下記式：
【００４１】
【化４１】
【００４２】（式中、Ｇおよびｒは、式（Ｉ）と同義で
ある）の化合物の求核攻撃に付し、式（VI）：
【００４３】
【化４２】
【００４４】（式中、Ｇ、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは
式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、 −これをヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂に
よって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミンを
次に、下記式：
【００４５】
【化４３】
【００４６】（式中、ＲbおよびＲcは、式（Ｉ）と同義
であり、Ｘはハロゲン原子を表す）の、場合により置換
されたハロゲン化ベンゼンスルホニルと反応して、化合
物（Ｉ）の特定の場合である、式（I/b）：
【００４７】
【化４４】
【００４８】（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑ
およびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得る
か、 −あるいは、ｍ＝０およびｎ＝１の場合、前記式（Ｖ）
の化合物を、下記式：
【００４９】
【化４５】
【００５０】の化合物の作用に付して、脱ベンジル化の
後に、式（VII）：
【００５１】
【化４６】
【００５２】（式中、Ｒ3、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同
義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基を表す）の化合物を得、 −これを塩基性溶媒中で式：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｘ（式
中、Ｇおよびｒは、式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲ
ン原子を表す）のハロゲン化物と反応し、式（VIII）：
【００５３】
【化４７】
【００５４】（式中、Ｇ、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式
（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、 −これをヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂に
よって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミンを
次に、下記式：
【００５５】
【化４８】
【００５６】（式中、ＲbおよびＲcは、式（Ｉ）と同義
であり、Ｘはハロゲン原子を表す）の、場合により置換
されたハロゲン化ベンゼンスルホニルと反応して、化合
物（Ｉ）の特定の場合である、式（I/c）：
【００５７】
【化４９】
【００５８】（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｐ、ｑおよ
びｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、式
（I/a）、（I/b）または（I/c）の化合物を、分子内に
存在する反応性基によって、酸性または塩基性溶媒中
で、エステル官能基の加水分解に付し、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である、式（I/d）：
【００５９】
【化５０】
【００６０】（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｍ、ｎ、
ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義である）の化合物を得
てもよく、化合物（I/a）、（I/b）、（I/c）および（I
/d）は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、そして： −所望であれば、従来の精製技術によって精製でき、 −場合により従来の分離技術によって、立体異性体に分
離され、 −所望であれば、薬学的に許容される酸または塩基との
その付加塩に変換され、 上述の方法の途中の、適切と考えられる任意の時点にお
いて、カルボン酸官能基はエステル化されるか、または
カルボン酸エステル官能基は該当する酸に加水分解され
て、合成により、必要に応じた別のエステルに再度変換
できると理解される。
【００６１】本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化
合物を活性成分として単独で、または１つ以上の薬学的
に許容される不活性、非毒性の賦形剤もしくは担体と組
合せて含む薬学的組成物にも関する。
【００６２】本発明による薬学的組成物のうち、経口、
非経口または鼻腔投与に適したものとして、錠剤または
糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤、座
薬、クリーム、軟膏、経皮ゲルなどが特に挙げられる。
【００６３】有効な用量は、患者の年齢および体重、障
害の性質および重症度、そして経口、鼻腔、直腸または
非経口である投与経路によっても変化する。単位用量は
一般に、２４時間に付き１〜３回の処置に対して、０．
１mgから５００mgの範囲である。
【００６４】以下の実施例は発明を例示するが、いかな
る方法でもそれを制限しない。記載した化合物の構造
は、通例の分光器および分光測定技術によって確認され
た。
【００６５】使用した出発物質は、既知の生成物、また
は既知の手順によって調製した生成物である。
【００６６】調製例Ａ：（２Ｅ）−３−｛３−〔（Ｅ）
−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イソインドール２−イル）エテニル〕−５−〔（Ｅ）−
２−（２−ヒドロキシフェニル）エテニル〕フェニル｝
−２−プロペン酸tert−ブチル
【００６７】工程ａ：３，５−ジブロモベンズアルデヒ
ド ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０．２２２molを、
−８０℃にて、エチルエーテル１．８lの中の、１，
３，５−トリブロモベンゼン０．２２２molに滴下して
加えた。反応混合物は−８０℃にて１時間撹拌した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２２２molのエチル
エーテル５０ml溶液を、ゆっくりと加えた。周囲温度に
する前に、温度を−８０℃で１時間維持した。撹拌は一
晩実施した。１Ｎ塩酸４５０mlを加えた。反応混合物を
エーテルで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウ
ムで一晩乾燥させた。濾過および蒸発による溶媒の除去
の後、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エ
チル：９５／５）。
【００６８】工程ｂ：２−〔（Ｅ）−２−（３，５−ジ
ブロモフェニル）エテニル〕フェノール ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０．４７４molを、
＋５℃にて、ＴＨＦ１．２l中の、（２−ヒドロキシベ
ンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド０．２
３７molに加えた。反応混合物を＋５℃にて１時間維持
し、次に上記の工程で得られた化合物０．２１molを、
ＴＨＦ３６０mlに溶解させ、滴下して加えた。反応混合
物をゆっくりと周囲温度にしてから、加水分解し、エチ
ルエーテルで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。濾過および蒸発による溶媒の除去の
後、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー
によって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル：９５／５）。
【００６９】工程ｃ：３−ブロモ−５−〔（Ｅ）−２−
（２−ヒドロキシフェニル）エテニル〕ベンズアルデヒ
ド ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０．３７８molを、
−８０℃にて、エチルエーテル３l中の、上の工程で得
られた化合物０．１７２molにゆっくりと加えた。反応
混合物は−８０℃で１時間維持し、次にエーテル１００
mlに溶解させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１７
２molをゆっくりと加えた。反応混合物をその温度で１
時間維持し、次に＋１０℃にして、１Ｎ塩酸溶液によっ
て加水分解した。混合物をエチルエーテルで抽出し、有
機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過お
よび蒸発による溶媒の除去の後、粗生成物をシリカによ
るクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シク
ロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）。
【００７０】工程ｄ：（２Ｅ）−３−｛３−ブロモ−５
−〔（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エテニ
ル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル （トリフェニルホスホラニリデン）酢酸tert−ブチル
０．３molを、トルエン２l中の、上記の工程で得られた
化合物０．１５molに加えた。反応混合物は還流下で２
時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカカラ
ムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出
液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）。
【００７１】工程ｅ：（２Ｅ）−３−｛３−〔（Ｅ）−
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール２−イル）エテニル〕−５−〔（Ｅ）−２
−（２−ヒドロキシフェニル）エテニル〕フェニル｝−
２−プロペン酸tert−ブチル 上記の工程で得られた化合物０．１６０７mol、酢酸パ
ラジウム０．０１６mol、トリス（２−メチルフェニ
ル）ホスフィン０．０３２mol、ジイソプロピルアミン
０．４０２mol、およびビニルフタルイミド０．１６０
７molを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５lおよび
水１０mlに連続して加えた。反応混合物は還流下で３時
間加熱して、次に周囲温度にした。加水分解の後、希塩
酸溶液を用いて混合物をｐＨ４に調整した後、ジクロロ
メタンで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。濾過および蒸発による溶媒の除去の後、
粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによっ
て精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：７
０／３０）。
【００７２】調製例Ｂ：（２Ｅ）−３−〔３−〔（Ｅ）
−２−（１，３−ジオキソー１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イソインドール２−イル）エテニル〕−５−（ヒドロキ
シメチル）フェニル〕−２−プロペン酸tert−ブチル
【００７３】工程ａ：３，５−ジブロモベンズアルデヒ
ド 生成物を、調製例Ａ、工程ａに記載の手順と同様の手順
に従って得た。
【００７４】工程ｂ：（３，５−ジブロモフェニル）メ
タノール 水素化ホウ素ナトリウム０．５０６molを、メタノール
６５０mlおよびＴＨＦ中２００mlの、上記の工程で得ら
れた化合物０．３molに、温度を＋３０℃に維持しなが
ら、数回に分けて加えた。４時間撹拌した後、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液３００mlを加えた。溶媒を蒸発させた。得
られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【００７５】工程ｃ：３−ブロモ−５−（ヒドロキシメ
チル）ベンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウム０．６２８molを、−８０℃で、エ
ーテル２．３l中の、上記の工程で得られた化合物０．
２８５molに加えた。反応混合物を、その温度に４時間
３０分維持した。エーテル１００mlに溶解させたＤＭＦ
２２mlを、−８０℃で加えた。混合物を−８０℃で１時
間維持した後、＋１０℃の温度に戻した。１Ｎ塩酸溶液
を、酸性のｐＨが得られるまで加えた。混合物をデカン
テーションし、酢酸エチルによって抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーに
よって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル：８０／２０）。
【００７６】工程ｄ：（２Ｅ）−３−〔３−ブロモ−５
−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−プロペン酸te
rt−ブチル （トリフェニルホスホラニリデン）酢酸tert−ブチル
０．３５molを、トルエン１．６５l中の、上記の工程で
得られた化合物０．１７５molに加えた。反応混合物を
還流下で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物
をイソプロピルエーテルに溶解し、還流下で１時間加熱
した。ゆっくり冷却した後、沈殿物を濾過した。濾液を
蒸発させ、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラ
フィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢
酸エチル：８５／１５）。
【００７７】工程ｅ：（２Ｅ）−３−〔３−〔（Ｅ）−
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール２−イル）エテニル〕−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル〕−２−プロペン酸tert−ブチル 手順は、調製例Ａ、工程ｅで使用した手順と同一であっ
た。
【００７８】調製例Ｃ：（２Ｅ）−３−｛３−｛（２
Ｅ）−３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−
プロペニル｝−５−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール２−イル）
エテニル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル
【００７９】工程ａ：（３，５−ジブロモベンジル）
（トリフェニル）ホスホニウムブロミド トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩０．２０molを、
アセトニトリル８００ml中の、調製例Ａ、工程ａで得ら
れた化合物０．２０molに、数回に分けて加えた。混合
物を還流下で２４時間加熱した後、冷却した。次に溶媒
を蒸発させ、沈殿物を濾過し、乾燥させた。
【００８０】工程ｂ：〔２−（ベンジルオキシ）フェニ
ル〕アセトアルデヒド ヒドロキシ−１−オキソ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕イン
ドキソール−３−オン０．１０４molを、テトラヒドロ
フラン５００ml中の〔２−（２−ベンジルオキシ）フェ
ニル〕エタノール０．０８molに加えた。反応混合物を
還流下で２時間加熱し、次に冷却した。沈殿物を濾過
し、濾液を蒸発させた。
【００８１】工程ｃ：１−｛（２Ｅ）−３−〔２−（ベ
ンジルオキシ）フェニル〕−２−プロペニル｝−３，５
−ジブロモベンゼン カリウムtert−ブトキシド０．１３molを、テトラヒド
ロフラン８００ml中の、工程ａで得られた化合物０．１
３molに、数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度
で３０分間撹拌し、次に上記の工程で得られた化合物
０．０６６molを加えた。１２時間撹拌した後、水１５
０mlを加え、次にジクロロメタンを用いて抽出を行っ
た。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
粗生成物はシリカによるクロマトグラフィーによって精
製した（溶出液：シクロヘキサン／ジクロロメタン：８
０／２０）。
【００８２】工程ｄ：（２Ｅ）−３−（３−｛（２Ｅ）
−３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−プロ
ペニル｝−５−ブロモフェニル）−２−プロペン酸tert
−ブチル 手順は、調製例Ａ、工程ｃおよびｄで用いた手順と同一
であった。
【００８３】工程ｅ：（２Ｅ）−３−｛３−｛（２Ｅ）
−３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−プロ
ペニル｝−５−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
エテニル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル 手順は、調製例Ａ、工程ｅで用いた手順と同一であっ
た。
【００８４】実施例１：３−〔３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（２−｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェ
ニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【００８５】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム５mm
olを、エタノール７２０mlに溶解させた、調製例Ａ、工
程ｅで得られた化合物０．０４８molに加えた。反応混
合物は＋５０℃で３日間、６ａｔｍの水素圧下で加熱し
た。周囲温度に戻った後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を
シリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製し
た（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２
０）。
【００８６】工程ｂ：３−｛３−（２−｛２−〔２−
（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）−５
−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル トルエン１００mlに溶解させた、上記の工程で得られた
化合物０．０１molを、あらかじめペンタンで洗浄し、
トルエン１００mlで懸濁させた水素化ナトリウム０．０
１molにゆっくりと加えた。反応混合物を、還流下で３
０分間加熱し、次にトルエン４０mlに溶解させた、２−
クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン０．０１３molを
ゆっくり加えた。還流を７時間維持した。周囲温度に戻
った後、反応混合物を加水分解し、次にエチルエーテル
を用いて抽出を行った。有機相を収集し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。
【００８７】工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）
−５−（２−｛２−〔２−（ジエチルアミノ）エトキ
シ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブ
チル ヒドラジン一水和物０．０１１５molを、メタノール２
７mlおよび水４．５ml中の、上記の工程で得られた化合
物０．０１molに加えた。混合物を還流下で２時間３０
分間加熱し、次に冷却した。１Ｎ炭酸カリウム溶液９１
mlおよびジクロロメタン７５mlを加えた後、デカンテー
ションを行い、ジクロロメタンで１回抽出し、溶媒を蒸
発させた。粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラ
フィーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン／メ
タノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）。
【００８８】工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル トリエチルアミン０．００５molを、ジクロロメタン５
０ml中の、上記の工程で得られた化合物０．００５mol
に加えた。反応混合物を＋５℃に冷却した。４−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリド０．００５molを加えた。
反応混合物を周囲温度にして、次に４５分間撹拌してか
ら加水分解した。ジクロロメタンによる抽出および硫酸
マグネシウムでの乾燥の後、溶媒を蒸発させた。粗生成
物は精製せずに次の工程で使用した。
【００８９】工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸 上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフ
ルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間
撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテ
ルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水
相を酢酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルによって抽
出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を蒸発させた。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｎ Ｓ％計算値 ６２．３０ ６．３
１ ５．０１ ５．７３％実測値 ６１．９２
６．４３ ４．８５ ５．３８
【００９０】 実施例２：３−〔３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フ
ェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【００９１】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａの手順と同一であった。
【００９２】工程ｂ：３−｛３−（２−｛２−〔３−
（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）−
５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プ
ロパン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンをＮ−（３
−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンに代え
て、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物
を得た。
【００９３】工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）
−５−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【００９４】工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は実施例１、工程ｄで使用
された条件と同一であった。
【００９５】工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸 上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフ
ルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間
撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテ
ルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水
相を酢酸で酸性化した。生成物は沈殿手順、濾過および
水による洗浄によって精製し、最後に乾燥させた。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｃｌ ＮＳ％計算値 ６２．８７ ６．
５１ ６．１９ ４．８９ ５．５９％実測値
６２．７６ ６．５８ ６．３０ ４．８１
５．５１
【００９６】 実施例３：３−〔３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フ
ェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【００９７】工程ａ：３−（３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル）プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【００９８】工程ｂ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロ
パン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを１−（２
−クロロエチル）ピロリジンに代えて、実施例１、工程
ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００９９】工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）
−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１００】工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１０１】工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸 上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフ
ルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間
撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテ
ルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水
相を酢酸で酸性化した。生成物は酢酸エチルによって抽
出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を蒸発させた。粗生成物はシリカカラムによる
クロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ジクロ
ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／１
０／１）。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｃｌ ＮＳ％計算値 ６３．６３ ６．
３７ ６．０６ ４．７９ ５．４８％実測値
６３．３０ ６．４７ ６．３０ ４．８３
５．２３
【０１０２】 実施例４：３−〔３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フ
ェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【０１０３】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１０４】工程ｂ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホ
リニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロ
パン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、４−
（２−クロロエチル）モルホリンに代えて、実施例１、
工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１０５】工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）
−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキ
シ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１０６】工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニ
ル）エチル｝フェニル〕プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１０７】工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸 実施例１、工程ｅに記載の手順と同様の手順に従って目
的生成物を得た。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ６１．９４ ６．２０ ５．９０ ４．６６ ５．３３ ％実測値 ６１．８２ ６．２６ ６．２１ ４．７０ ５．１０
【０１０８】実施例５：３−〔３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（２−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェ
ニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【０１０９】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 調製例Ａ、工程ｂにおけるウィッティッヒ試薬としての
（２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニ
ウムブロミドの代わりに（４−ヒドロキシベンジル）
（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを使用して、実
験手順は実施例１、工程ａと同一であった。
【０１１０】工程ｂ：３−｛３−（２−｛４−〔２−
（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）−５
−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル 実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得
た。
【０１１１】工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）
−５−（２−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１１２】工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１１３】工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸 実施例１、工程ｅに記載された方法と同様の方法に従
い、シリカカラムによるクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／１０
／１）を用いて精製し、目的生成物を得た。 元素微量分析：Ｃ Ｈ Ｃｌ
Ｎ Ｓ％計算値 ６２．３０ ６．３１
６．３４ ５．０１ ５．７３％実測値６２．０
２ ６．１４ ６．０８ ５．０３ ５．３６
【０１１４】 実施例６：３−｛３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
〔２−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェ
ニル｝プロパン酸
【０１１５】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１１６】工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛２−〔４−（４−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フ
ェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを１−（２
−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従っ
て、目的生成物を得た。
【０１１７】工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）
−５−〔２−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチ
ル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１１８】工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニ
ル｝プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１１９】工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニ
ル｝プロパン酸 実施例３、工程ｅに記載の方法と同様の方法に従い、シ
リカカラムによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール／水酸化アンモニウム：９７／３／０．
３）を用いて精製し、目的生成物を得た。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ６４．０１ ５．９５ ５．１１ ６．０５ ４．６２ ％実測値 ６３．５８ ６．１７ ５．４２ ５．９５ ４．３１
【０１２０】実施例７：３−｛３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
〔２−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フ
ェニル｝プロパン酸
【０１２１】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１２２】工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛３−〔４−（４−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝
フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、１−
（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手
順に従って目的生成物を得た。
【０１２３】工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）
−５−〔２−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチ
ル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 生成物を得る
ための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件
と同一であった。
【０１２４】工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニ
ル｝プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１２５】工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニ
ル｝プロパン酸 実施例１、工程ｅに記載の手順と同様の手順に従って、
目的生成物を得た。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ６４．４４ ６．１２ ５．０１ ５．９３ ４．５３ ％実測値 ６３．４９ ６．００ ５．０９ ５．８４ ４．１３
【０１２６】実施例８：３−〔３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（２−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェ
ニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【０１２７】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１２８】工程ｂ：３−｛３−（２−｛２−〔４−
（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニル｝エチル）−５
−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
タンアミンをＮ−（４−クロロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に
従って、目的生成物を得た。
【０１２９】工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）
−５−（２−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキ
シ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１３０】工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１３１】工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２
−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニ
ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸 シリカカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム：９７／３／０．３）
による精製における溶出液以外は、実施例３、工程ｅに
記載の方法と同様の方法に従い、目的生成物を得た。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ６３．４１ ６．６９ ６．０４ ４．７７ ５．４６ ％実測値 ６３．３８ ６．９６ ６．１２ ４．７４ ５．２１
【０１３２】実施例９：３−｛３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕
エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１３３】 工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１３４】工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−
フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕
フェニル｝プロパン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−
〔１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジル〕−６−
フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールに代えて実
施例１、工程ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得
た。
【０１３５】工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）
−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパ
ン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１３６】工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エト
キシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−
ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１３７】工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エト
キシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸 上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフ
ルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間
撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテ
ルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水
相を酢酸で酸性化した。粗生成物は酢酸エチルによって
抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。粗生成物はシリカカラムによるクロマトグラフィ
ーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノ
ール：９５／５）。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｃｌ ＮＳ％計算値 ６３．７９ ５．
６３ ４．８３ ５．７２ ４．３７％実測値
６３．７４ ５．８２ ５．０４ ５．６６
４．０１
【０１３８】 実施例１０：３−〔３−〔２−（２−
｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチ
ル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸塩酸塩
【０１３９】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１４０】工程ｂ：３−｛３−〔２−（２−｛２−
〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕−５
−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−
〔４−（２−クロロエチル）−４−ピペラジニル〕−
１，２−ベンゾイソチアゾールに代えて、実施例１、工
程ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１４１】工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）
−５−〔２−（２−｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキ
シ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１４２】工程ｄ：３−〔３−〔２−（２−｛２−
〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕−５
−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミ
ノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１４３】工程ｅ：３−〔３−〔２−（２−｛２−
〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾル−３−イル）−１
−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）−エチル〕−５
−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミ
ノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸塩酸塩 上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフ
ルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間
撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解させた。エチルエー
テルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、
水相を酢酸で酸性化した。目的生成物を濾過し、水で洗
浄し、次にジクロロメタンに溶解させた。１当量の１Ｎ
塩酸のエチルエーテル溶液を添加した後、沈殿生成物を
濾過した。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ５９．２９ ５．５０ ４．６１ ７．２８ ８．３３ ％実測値 ５９．０６ ５．５７ ４．７０ ７．１３ ７．９７
【０１４４】実施例１１：３−｛３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エ
トキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１４５】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験
手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１４６】 工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６
−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕
フェニル｝プロパン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−
〔１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジル〕−６−
フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾールに代えて、実
施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得
た。
【０１４７】工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）
−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン
酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１４８】工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキ
シ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１４９】工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキ
シ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸 上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフ
ルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間
撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解させた。エチルエー
テルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、
水相を酢酸で酸性化した。粗生成物は沈殿によって精製
し、次いで濾過後にエーテルで洗浄した。目的生成物は
シリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製し
た（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９７／
３）。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｃｌ ＮＳ％計算値 ６２．４３ ５．
５１ ４．７２ ５．６０ ８．５５％実測値
６２．１９ ５．６０ ４．８６ ５．５８
８．０８
【０１５０】 実施例１２：３−〔３−〔２−（２−
｛３−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチ
ル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸塩酸塩
【０１５１】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１５２】工程ｂ：３−｛３−〔２−（２−｛３−
〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕−
５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プ
ロパン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−
〔４−（３−クロロプロピル）−１−ピペラジニル〕−
１，２−ベンゾイソチアゾールに代えて、実施例１、工
程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１５３】工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）
−５−〔２−（２−｛３−〔４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキ
シ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブ
チル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１５４】工程ｄ：３−〔３−〔２−（２−｛３−
〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕−
５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕ア
ミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１５５】 工程ｅ：３−〔３−〔２−（２−｛３−
〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−フェニル）エチル〕
−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕
アミノ｝エチル）フェニル〕−プロパン酸塩酸塩 上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフ
ルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間
撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解させた。エチルエー
テルによって抽出した後、ｐＨ４−５が得られるまで、
水相を酢酸で酸性化した。粗生成物は沈殿によって精製
し、次いで濾過後にエーテルで洗浄した。目的生成物は
シリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製し
た（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン
モニウム：９５／５／０．５）。目的生成物をジクロロ
メタンに溶解させた。１当量の１Ｎ塩酸のエーテル溶液
を添加した後、沈殿生成物を濾過した。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｃｌ ＮＳ％計算値 ５９．７６ ５．
６６ ９．０５ ７．１５ ８．１８％実測値
５９．７６ ５．６７ ９．０５ ６．９７
７．５４
【０１５６】実施例１３：３−｛３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
〔２−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕
プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１５７】工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１５８】工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛３−〔４−（６−
フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジル〕プロポキシ｝フェニル）エチ
ル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−
〔１−（３−クロロプロピル）−４−ピペリジル〕−６
−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールに代え
て、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物
を得た。
【０１５９】工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）
−５−〔２−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使
用された条件と同一であった。
【０１６０】工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕プロ
ポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert
−ブチル 生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使
用された条件と同一であった。
【０１６１】工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２
−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕プロ
ポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸 シリカカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）
による精製における溶出液以外は、実施例８、工程ｅに
記載の方法と同様の方法に従い、目的生成物を得た。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ６４．２０ ５．７９ ４．７４ ５．６２ ４．２８ ％実測値 ６３．８９ ５．９５ ４．４１ ５．４６ ４．１２
【０１６２】実施例１４：３−〔３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキ
シ｝メチル）フェニル〕プロパン酸
【０１６３】工程ａ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕
プロパン酸tert−ブチル 調製例Ｂ、工程ｅの生成物の接触水素化は、実施例１、
工程ａと同様の実験条件下で実施された。
【０１６４】 工程ｂ：３−｛３−（ブロモメチル）−
５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プ
ロパン酸tert−ブチル ジクロロメタン３２０mlに溶解させた、上記の工程で得
られた化合物０．０５２molに、トリフェニルホスフィ
ン０．０６３molを加え、次に四臭化炭素０．０６３mol
のジクロロメタン８５ml溶液を、ゆっくりと加え、その
間温度を３０℃以下に維持した。混合物を１５時間撹拌
し、次に濃縮乾固した。粗生成物はクロマトグラフィー
によって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル：８０：２０）。
【０１６５】 工程ｃ：３−｛３−（｛４−〔２−（ジ
メチルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）−５−
〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパ
ン酸tert−ブチル トルエン１５mlに懸濁した４−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕フェノール０．００８３molを、トルエ
ン９０ml中の、あらかじめペンタンで洗浄した水素化ナ
トリウム０．０１９６molに加えた。混合物を還流下で
１時間加熱し、次にトルエン９０mlに溶解させた、上記
の工程で得られた化合物０．００６４molを導入した。
還流を４時間維持した。水を加え、エチルエーテルで抽
出した後に、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、粗生成物
は精製せずに使用した。
【０１６６】 工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキ
シ｝メチル）フェニル〕プロパン酸 上記で合成した生成物を出発物質として使用して、アミ
ンの脱保護、塩化ベンゼンスルホニルの付加、そして最
後のエステルの加水分解についての実験条件は、それぞ
れ、実施例１、工程ｃ、工程ｄおよび最後に工程ｅと同
じであった。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｃｌ ＮＳ％計算値 ５９．９４ ５．
９３ ６．３２ ４．９９ ５．７１％実測値
５９．９５ ６．０４ ６．９４ ４．９７
５．４３
【０１６７】 実施例１５：３−〔３−（２−｛〔（４
−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５
−（｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノ
キシ｝メチル）フェニル〕プロパン酸
【０１６８】 工程ａ：３−〔３−〔２−（１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル）エチル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニ
ル〕プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１４、工程ａと同一であった。
【０１６９】工程ｂ：３−｛３−（ブロモメチル）−５
−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１４、工程ｂと同一であった。
【０１７０】工程ｃ：３−｛３−（｛２−〔２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）−５−
〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパ
ン酸tert−ブチル ４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノール
を、２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノー
ルに代えて、実施例１４、工程ｃに記載の手順に従って
目的生成物を得た。
【０１７１】 工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキ
シ｝メチル）フェニル〕プロパン酸 実験手順は、実施例１４、工程ｄと同一であった。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ５９．９４ ５．９３ ６．３２ ４．９９ ５．７１ ％実測値 ６０．３４ ６．１６ ６．７７ ４．９１ ５．３１
【０１７２】実施例１６：３−〔３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェノ
キシ〕メチル｝フェニル｝プロパン酸
【０１７３】工程ａ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕
プロパン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１４、工程ａと同一であった。
【０１７４】工程ｂ：３−｛３−（ブロモメチル）−５
−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１４、工程ｂと同一であった。
【０１７５】工程ｃ：３−｛３−（｛２−〔３−（ジメ
チルアミノ）プロポキシ〕フェノキシ｝メチル）−５−
〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパ
ン酸tert−ブチル ４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノール
を、２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェノ
ールに代えて、実施例１４、工程ｃに記載の手順に従っ
て目的生成物を得た。
【０１７６】工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェノ
キシ｝メチル）フェニル〕プロパン酸 実験手順は、実施例１４、工程ｄと同一であった。 元素微量分析： Ｃ Ｈ
Ｃｌ ＮＳ％計算値 ６０．５６ ６．
１３ ６．１６ ４．８７ ５．５８％実測値
６１．５７ ６．５９ ６．０９ ４．６２
５．５２
【０１７７】 実施例１７：３−（３−（２−｛〔（４
−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５
−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕ベンジ
ル｝フェニル）プロパン酸塩酸塩
【０１７８】工程ａ：３−｛３−（ブロモメチル）−５
−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロ
パン酸tert−ブチル 実験手順は、実施例１４、工程ｂと同一であった。
【０１７９】 工程ｂ：３−｛３−〔２−（ベンジルオ
キシ）ベンジル〕−５−〔２−（１，３−ジオキソー
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル ２−ベンジルオキシフェニルボロン酸０．０１７mol、
２ＭＮａ2ＣＯ3溶液３４mlおよびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム０．８５molを、８０／５
０トルエン／エタノール混合物１３０mlに溶解した、上
記の工程で得られた化合物０．０１７molに、連続して
加えた。反応混合物を還流下で３時間３０分加熱し、次
に冷却した。水およびトルエンを加えた後、混合物をデ
カンテーションし、トルエンで３回抽出した。有機相を
飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去した後、粗生成
物はさらに精製せずに使用した。
【０１８０】 工程ｃ：３−〔３−〔２−（１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル）エチル〕−５−（２−ヒドロキシベンジル）フ
ェニル〕プロパン酸tert−ブチル 水酸化パラジウム１．４ｇを、５０／４０エタノール／
ＴＨＦ混合物９０ml中の、上記の工程で得られた化合物
０．０１２５molに加えた。混合物を水素の存在下で周
囲温度に２時間置いた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。生成物はさらに精製せずに使用した。
【０１８１】 工程ｄ：３−{３−{２−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロポキシ〕ベンジル}−５−〔２−（１，
３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）エチル〕フェニル}プロパン酸−tertブ
チル 実験手順は、実施例２、工程ｂと同じである。
【０１８２】 工程ｅ：３−（３−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕ベンジ
ル｝フェニル）プロパン酸塩化物 アミンの脱保護、塩化ベンゼンスルホニルの付加、そし
て最後のエステルの加水分解についての実験方法はそれ
ぞれ、実施例１、工程ｃ、工程ｄおよび最後に工程ｅと
同じである。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ６０．３２ ６．２１ ９．２１ ４．８５ ５．５５ ％実測値 ５９．３１ ６．３４ ８．８８ ４．５７ ５．６１
【０１８３】実施例１８：３−〔３−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−
（３−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フ
ェニル｝プロピル）フェニル〕プロパン酸
【０１８４】工程ａ：３−｛３−｛３−〔２−（ベンジ
ルオキシ）フェニル〕プロピル｝−５−〔２−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチ
ル 出発物質として調製例Ａ、工程ｅの化合物の代わりに、
調製例Ｃ、工程ｅの化合物を使用して、実験手順は、実
施例１、工程ａと同様であった。
【０１８５】工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）エチル〕−５−〔３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル １
０％水酸化パラジウムを、エタノール８０mlに溶解した
上記工程で得られた化合物８．４０mmolに加えた。混合
物を２．５時間水素化し、溶媒を蒸発させた。
【０１８６】 工程ｃ：３−｛３−（３−｛２−〔３−
（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝プロピル）
−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝
プロパン酸tert−ブチル 出発物質として、上記工程で調製した化合物を使用し
て、実験手順は、実施例２、工程ｂと同様であった。
【０１８７】工程ｄ：３−〔３−（２−アミノエチル）
−５−（３−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル｝プロピル）フェニル〕プロパン酸tert−
ブチル 出発物質として、上記工程で調製した化合物を使用し
て、実験手順は、実施例１、工程ｃと同様であった。
【０１８８】工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（３
−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニ
ル｝プロピル）フェニル〕プロパン酸 アミンの脱保護、ベンゼンスルホニルクロリドの付加、
最後のエステルの加水分解は、それぞれ実施例１、工程
ｃ、工程ｄ、最後に工程ｅで使用された実験方法と同様
であった。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｓ ％計算値 ６３．４１ ６．６９ ６．０４ ４．７７ ５．４６ ％実測値 ６２．９３ ６．６９ ６．６０ ４．７０ ５．３５
【０１８９】薬理学的研究
【０１９０】実施例Ａ：ヒトにおける血小板凝集 静脈血は、少なくとも実験前１４日間にアスピリンを摂
取していないヒトボランティアより得た。血液はクエン
酸ナトリウム（０．１０９Ｍ）を通じて除去した（９体
積の血液に対して１体積のクエン酸塩）。血小板を多く
含む血漿（ＰＲＰ）は、２００ｇで１０分間遠心分離し
て得た（２０℃）。血小板の数は、平均２５００００PL
/mm3であった。ＰＲＰは試験まで室温で保管して、採取
してから２時間以内に使用した。ＴＸＡ2アゴニストＵ
４６６１９は１μMの濃度で使用し、５−ヒドロキシト
リプタミンは、０．３μMのアデノシン二リン酸および
１μMのアドレナリンの存在下で、１０μMの濃度で使用
した。
【０１９１】本発明の化合物は、ＴＸＡ2アゴニストに
よって引き起こされる血小板凝集、ならびに５−ヒドロ
キシトリプトアミンによって生じる血小板凝集を阻害し
た。例として、２つの実験における実施例２の化合物の
ＩＣ50値は、それぞれ、３．３μMおよび０．９６μMで
あった。
【０１９２】この値は、本発明の化合物は、ＴＸＡ2お
よびセロトニンの２つの活性化経路でバランスのとれた
方法で作用する、強力な血小板抗凝集剤であることを示
している。
【０１９３】 実施例Ｂ：薬学的組成物 それぞれ５mgの用量を含む１０００個の錠剤を調製するための処方： 実施例４の化合物 ５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 25/06 25/06 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｄ 275/04 Ｃ０７Ｄ 275/04 295/08 295/08 Ａ Ｚ 413/04 413/04 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ａ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ティエリ・デュビュフェ フランス国、76210 ボルベク、アヴニ ュ・ベスリエヴル ５セ (72)発明者 ベルナール・シムティエール フランス国、75020 パリ、クール・ド ゥ・ヴァンサンヌ 37 (72)発明者 トニー・ヴェルボラン フランス国、78540 ヴェルヌーユ、リ ュ・アリスティド・ブリアン 60ビス (72)発明者 セルジュ・シモネ フランス国、78700 コンフラン・サン・ トノラン、リュ・デジレ・クレマン 43 (72)発明者 クリスチーヌ・ヴェセット−クルシェイ フランス国、91430 イニ、リュ・ジャ ン・タッセル 15 Ｆターム(参考） 4C033 AA01 AA07 AA17 AA18 AA20 4C063 AA01 BB01 CC51 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC50 BC68 BC73 BC80 GA07 GA09 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA08 ZA36 ZA54 ZA59 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA44 KA01 MA01 MA04 MA14 NA14 ZA08 ZA36 ZA54 ZA59 4H006 AA01 AA02 AA03 AB24 AC46 AC61 AC81 BB12 BB17 BC10 BC16

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中： ＊Ｇは、下記式： 【化２】 （式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素原子またはアルキル、シ
    クロアルキル、場合により置換されたアリール、場合に
    より置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、場合により置換されたヘテロア
    リール、もしくは場合により置換されたヘテロアリール
    アルキル基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は、窒素原
    子と共に、５−７環員を有する下記式： 【化３】 （式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表
    し、Ｒ6は、水素原子またはアルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたア
    リール、場合により置換されたアリールアルキル、場合
    により置換されたアリールカルボニル、場合により置換
    されたアリールカルボニルアルキル、場合により置換さ
    れたジアリールアルキル、場合により置換されたジアリ
    ールアルケニル、場合により置換されたヘテロアリー
    ル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場
    合により置換されたヘテロアリールカルボニル、もしく
    は場合により置換されたヘテロアリールカルボニルアル
    キル基を表す）のへテロシクロアルキル基を形成する）
    の基を表し、 ＊Ｒ3は、水素原子またはアルキルもしくは場合により
    置換されたフェニル基を表し、 ＊Ｒaは、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換さ
    れたアリールオキシ、場合により置換されたアリールア
    ルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
    ミノ、場合により置換されたアリールアミノ、もしくは
    場合により置換されたアリールアルキルアミノ基を表
    し、 ＊ＲbおよびＲcは、同一または異なり、それぞれ水素原
    子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロ
    キシ基またはトリハロアルキル基を表し、 ＊ｍは、０〜１の整数であり、 ＊ｎおよびｑは、同一または異なる、０〜６の整数であ
    り、 ＊ｐおよびｒは、同一または異なる、１〜６の整数であ
    り、 ここで： −「アルキル」という語は、１〜６の炭素原子を有する
    直鎖または分岐鎖を示し、 −「アルコキシ」という語は、１〜６の炭素原子を有す
    る直鎖または分岐鎖アルキルオキシ基を示し、 −「トリハロアルキル」という語は、１〜３の炭素原子
    および１〜３の同一または異なるハロゲン原子を有する
    炭素鎖を示し、 −「アルケニル」という語は、２〜６の炭素原子を有
    し、かつ１〜３の二重結合を含む鎖を示し、 −「シクロアルキル」という語は、３〜８の炭素原子を
    有する飽和環状基を示し、 −「アリール」という語は、フェニルまたはナフチル基
    を示し、 −「ヘテロアリール」という語は、５〜１１の環員、な
    らびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜５個
    のヘテロ原子を有する芳香族単環基または少なくとも１
    個の環が芳香族である２環基を示し、 −「ジアリールアルキル」および「ジアリールアルケニ
    ル」という語はそれぞれ、上記で定義した２個の同一ま
    たは異なるアリール基によって置換された、上記で定義
    したアルキルおよびアルケニル基を示し、 −フェニル、アリール、アリールアルキル、アリールカ
    ルボニル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールア
    ルキル、ジアリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテ
    ロアリールカルボニルアルキル、アリールアミノおよび
    アリールアルキルアミノに関する「置換された」という
    語は、問題の基が芳香族部分において、ハロゲン原子、
    アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、
    ニトロ基、アミノ基（場合により１個または２個のアル
    キル基によって置換された）、およびＣ（Ｏ）Ｒd基
    （Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選
    択された基を示す）から選択された、１個または２個の
    同一もしくは異なる置換基によって置換され、該ヘテロ
    アリールおよびヘテロアリールアルキル基は、ヘテロア
    リールの非芳香族部分においてオキソ基によってまた置
    換され得ることを示す〕の化合物、その鏡像異性体およ
    びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸
    または塩基によるその付加塩。
  2. 【請求項２】 ｐが２である、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、
    ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付
    加塩。
  3. 【請求項３】 ｑが２である、請求項１または２のいず
    れか記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジ
    アステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸また
    は塩基によるその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、水素原子を表す、請求項１〜３
    のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性
    体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容さ
    れる酸または塩基によるその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒaが、ヒドロキシ基を表す、請求項１
    〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像
    異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
    容される酸または塩基によるその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒbが、ハロゲン原子を表す、請求項１
    〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像
    異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
    容される酸または塩基によるその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒcが、水素原子を表す、請求項１〜６
    のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性
    体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容さ
    れる酸または塩基によるその付加塩。
  8. 【請求項８】 ｐおよびｑが、それぞれ２であり、Ｒa
    がヒドロキシ基を表し、Ｒ3およびＲcがそれぞれ水素原
    子を表し、Ｒbがハロゲン原子を表し、Ｇがアミノ、ジ
    アルキルアミノもしくはアリールアルキルアミノ基また
    は下記式： 【化４】 （式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基であ
    り、Ｒ6は水素原子ならびに場合により置換されたアリ
    ール基および場合により置換されたヘテロアリール基か
    ら選択される）のヘテロシクロアルキル基、を表す、請
    求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、そ
    の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学
    的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｇが、ジアルキルアミノ基を表す、請求
    項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その
    鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的
    に許容される酸または塩基によるその付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｇが、下記式： 【化５】 （式中：式 【化６】 は、ピロリル、モルホリノ、ピペリジルまたはピペラジ
    ニルなどの５または６環員を有する基を表し、 該ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素原子上で置換
    されているＲ6は、水素原子、場合によりハロゲン原子
    によって置換されたフェニル置換基、あるいは場合によ
    りハロゲン原子によって置換され、かつ窒素、酸素およ
    び硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含
    む９環員を有するヘテロアリール基を表す）の、置換さ
    れたヘテロシクロアルキル基を表す、請求項１〜８のい
    ずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体お
    よびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される
    酸または塩基によるその付加塩。
  11. 【請求項１１】 場合により置換されたヘテロアリール
    基が、場合によりハロゲン原子によって置換されたベン
    ゾイソオキサゾリル基、または場合によりハロゲン原子
    によって置換されたベンゾイソチアゾリル基を表す、請
    求項１〜８または１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の
    化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、な
    らびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加
    塩。
  12. 【請求項１２】 置換基：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｏ−が、当
    該フェニル基の２位または４位の、２個の炭素原子のう
    ちのひとつに結合している、請求項１〜１１のいずれか
    一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジ
    アステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸また
    は塩基によるその付加塩。
  13. 【請求項１３】 下記置換基： 【化７】 が、当該フェニル基の５′位の炭素原子に結合してい
    る、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化
    合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、なら
    びに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加
    塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒbが、当該フェニル基の４″位の炭
    素原子に結合している、請求項１〜１３のいずれか一項
    記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアス
    テレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩
    基によるその付加塩。
  15. 【請求項１５】 ３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフ
    ェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−
    ｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕−フェニ
    ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸である、請求項１〜
    ９および１２〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 ３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフ
    ェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−
    ｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニ
    ル｝エチル）フェニル〕プロパン酸、および３−〔３−
    （２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミ
    ノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリ
    ニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパ
    ン酸である、請求項１〜８、１０および１２〜１４のい
    ずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調
    製方法であって、１）ｍ＝０およびｎが１以外である、
    式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい場合、出発物質
    として式（II）： 【化８】 （式中、Ｒ3は式（Ｉ）と同義であり、ｐ′およびｑ′
    は、０〜３の整数であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ＷＯ−Ｌは下記式： 【化９】 （式中、Ｗは、水素原子またはベンジル基を表し、ｎ′
    ＋ｎ″は、ｎ′が０である場合、ｎ″が０、２または３
    であるという条件で、０〜３の整数である）の基を表
    す）の化合物が使用され、 −これを、Ｗがベンジル基を表す場合、脱ベンジル化後
    に接触還元し、式（III）： 【化１０】 （式中、Ｒ3、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同義であり、ｎ
    およびＲ′aは前記と同義である）の化合物を得、 −これを塩基性溶媒中で式：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｘ（式
    中、Ｇおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン
    原子を表す）のハロゲン化物と反応し、式（IV）： 【化１１】 （式中、Ｇ、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義で
    あり、ｎおよびＲ′aは前記と同義である）の化合物を
    得、 −これを、ヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂
    によって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミン
    を次に、下記式： 【化１２】 （式中、ＲbおよびＲcは式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハ
    ロゲン原子を表す）の、場合により置換されたハロゲン
    化ベンゼンスルホニルと反応し、化合物（Ｉ）の特定の
    場合である、式（I/a）： 【化１３】 （式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｒ、ｐおよびｑは式
    （Ｉ）と同義であり、ｎおよびＲ′aは前記と同義であ
    る）の化合物を得、 ２）ｍ＝１、またはｍ＝０およびｎ＝１である式（Ｉ）
    の化合物を得ることが望ましい場合、出発物質として式
    （II/a）： 【化１４】 （式中、Ｒ3は式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖また
    は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ＨＯ−Ｌ′は
    式：ＨＯ−（ＣＨ2）n−の基を表し、ｑ′およびｐ′は
    ０〜３の整数であり、ｎは０〜６の整数である）の化合
    物が使用され、−これを接触還元し、ハロゲン化して式
    （Ｖ）： 【化１５】 （式中、Ｒ3、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同義であ
    り、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）の化合物を得、この
    式（Ｖ）の化合物を −ｍ＝１の場合、下記式： 【化１６】 （式中、Ｇおよびｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合
    物の求核攻撃に付し、式（VI）： 【化１７】 （式中、Ｇ、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同
    義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基を表す）の化合物を得、 −これをヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂に
    よって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミンを
    次に、下記式： 【化１８】 （式中、ＲbおよびＲcは、式（Ｉ）と同義であり、Ｘは
    ハロゲン原子を表す）の、場合により置換されたハロゲ
    ン化ベンゼンスルホニルと反応して、化合物（Ｉ）の特
    定の場合である、式（I/b）： 【化１９】 （式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式
    （Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得るか、 −あるいは、ｍ＝０およびｎ＝１の場合、前記式（Ｖ）
    の化合物を、下記式： 【化２０】 の化合物の作用に付して、脱ベンジル化の後に、式（VI
    I）： 【化２１】 （式中、Ｒ3、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同義であり、
    Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表
    す）の化合物を得、 −これを塩基性溶媒中で式：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｘ（式
    中、Ｇおよびｒは、式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲ
    ン原子を表す）のハロゲン化物と反応し、式（VIII）： 【化２２】 （式中、Ｇ、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義で
    あり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基を表す）の化合物を得、 −これをヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂に
    よって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミンを
    次に、下記式： 【化２３】 （式中、ＲbおよびＲcは、式（Ｉ）と同義であり、Ｘは
    ハロゲン原子を表す）の、場合により置換されたハロゲ
    ン化ベンゼンスルホニルと反応して、化合物（Ｉ）の特
    定の場合である、式（I/c）： 【化２４】 （式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式
    （Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、式（I/a）、
    （I/b）または（I/c）の化合物を、分子内に存在する反
    応性基によって、酸性または塩基性溶媒中で、エステル
    官能基の加水分解に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の場
    合である、式（I/d）： 【化２５】 （式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒ
    は式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 化合物（I/a）、（I/b）、（I/c）および（I/d）は、式
    （Ｉ）の化合物の全体を構成し、そして： −所望であれば、精製技術によって精製でき、 −場合により分離技術によって、立体異性体に分離さ
    れ、 −所望であれば、薬学的に許容される酸または塩基との
    その付加塩に変換される、〔上述の方法の途中の、適切
    と考えられる任意の時点において、カルボン酸官能基は
    エステル化されるか、またはカルボン酸エステル官能基
    は対応する酸に加水分解されて、合成により、必要に応
    じた別のエステルに再度変換できる〕ことを特徴とする
    方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１６のいずれか一項記載の
    少なくとも１つの化合物を活性成分として、単独で、ま
    たは１つ以上の薬学的に許容される不活性、非毒性の賦
    形剤もしくは担体と組合せて含む薬学的組成物。
  19. 【請求項１９】 ＴＸＡ2受容体および５−ＨＴ2受容体
    の拮抗剤として有用な薬剤の製造に使用するための、請
    求項１〜１６のいずれか一項記載の少なくとも１つの活
    性成分を含む、請求項１８記載の薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】 心筋梗塞などのアテローム血栓性心血
    管疾患、狭心症、脳血管障害、レイノー病、また喘息、
    気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患の処置に有用な薬剤
    の製造に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一
    項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１８
    記載の薬学的組成物。
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ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
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JPH0753505A (ja) * 1992-10-01 1995-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途
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