JPH01151561A

JPH01151561A - フタラジン化合物、その製造方法、ならびにこの化合物を含有する心血管疾患および腫瘍の治療剤

Info

Publication number: JPH01151561A
Application number: JP63255021A
Authority: JP
Inventors: Cesare Casagrande; ケサレ・カサグランデ; Santanjiero Furansesuko; フランセスコ・サンタンジェロ
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1987-10-12
Filing date: 1988-10-12
Publication date: 1989-06-14
Also published as: IT8722218A0; IT1222867B; US4983606A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は置換フタランジン環を有する化合物、その製薬
分野における使用およびこの化合物を含有する心血管疾
患治療剤および腫瘍治療剤に関するものである。

本発明の目的は、次式：〔上式において、Ｒは次式：（式中のＲ４は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基；Ｒ５およびＲ６は互いに同一または異
なる基であって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシ基を示す）で表わされる
２−〔１−オキソ−（２Ｈ）−フクラジニル〕基を示し
；Ｒ５およびＲ２は独立に１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を示すか、あるいは−緒になって−ＣＨｚ−Ｃ
Ｈｚ−基を示し；Ｘは窒素原子または−ＣＨ□−基を示し；Ｙは−ＣＨ２
−基、−ＣＯ−基、−ＣＨｏ）Ｉ−基または−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−基を示し；Ｒ３はフェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基および１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシからなる群から選定された１〜３個の
置換基で置換されたフェニル基を示し：ｍは１〜４の整数を示し；ｎは零または１を示す〕で表わされる化合物およびその
製薬上許容できる塩を提供することにある。

式Ｉで表わされる化合物は抗血管痙雫活性、抗凝集（ａ
ｎｔｉ−ａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ）活性および抗増殖（
ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）活性を有し、
製薬分野において有用である。

式Ｉで表わされる特定の化合物は次式で表ゎされる： υ 上述の式において、Ｌ＋　Ｒ４１Ｒ５Ｉ　Ｒ＆、　Ｙ、
　ｍ。

およびｎは弐■のものと同一のものを示す。

これらの化合物の薬理学的活性に関し、好ましい化合物
は式１−Ａ、Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃで表わされ、式中のＲ
４が水素原子、ｎが１．Ｙが−ｃｏ−４または−ＣＩＩ
　ＯＨ−基を示す化合物であり、これらの化合物のうち
Ｒ３が４−フルオロ−フェニル基を示す化合物およびｍ
が２または３を示す化合物が特に好ましい。

式Ｉで表わされる化合物の製造は、次式：％式％）（式中のＲおよびｍは式Ｉのものと同一のもの、Ｚは塩
素原子、臭素原子、沃素原子、アリールスルホニルオキ
シ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す）で表わ
される化合物と、次式：（式中のＲ１１Ｒ２，Ｒ３，Ｘ
、　Ｙおよびｎは式Ｉのものと同一のものを示す）で表
わされるアミンとを縮合させることにより行なわれる。

この反応は不活性溶媒中で塩基の存在下に０°Ｃ〜反応
混合物の沸騰温度の範囲内の温度において行う。

適当な溶媒の例は炭化水素、ハロゲン置換炭化水素、脂
肪族および脂環式のエステル、エーテル、ニトリル、ア
ミドおよび第三アミンである。好ましい溶媒の例は塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドおよびピリジンである。

適当な塩基の例は炭酸アルカリ、重炭酸アルカリおよび
第三アミン、例えば、ピリジンおよびトリエチルアミン
である。溶媒として第三アミンを使用する場合には、他
の塩基を使用する必要はない。

式■で表わされる化合物は過剰に使用することができ、
この化合物は溶媒または塩基として作用することができ
る。　　　　　゛縮合工程の反応速度は反応混合物に触媒量の沃化アルカ
リを添加することにより増大することができる。

式■で表わされる化合物は既知であるか、あるいは既知
方法〔コレスニコフ・ブイ、　（Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ
Ｖ、）およびビサグニ・イー、　（Ｂｉｓａｇｎｉ　Ｉ
Ｉ！、）　’キミー・セラポイティク（Ｃｈｉｍｉｅ　
Ｔｈｅ’ｒａｐｅｕｔｉｇｕｅ）　」２、２５０−３．
１９６７）により、例えば、次式：（式中のＲ４，Ｒ５
およびＲ１，は式Ｉのものと同一のものを示す）で表わ
される安息香酸と、次式：％式％（）（式中のｍは式Ｉのものと同一のものを示す）で表わさ
れるヒドロキシアルキルヒドラジンとを反応させること
により、容易に製造することができる。この反応は単に
反応体を常温において不活性溶媒中で混合するごとによ
り行われる。

このような縮合により、次式；（式中のＲａ、Ｒ５，Ｒａおよびｍは式Ｉのものと同一
のものを示す）で表わされる化合物が生成する。

式■で表わされる化合物の分岐鎖中の水酸基を塩素また
は臭素で置換するか、あるいはこの基をアリールスルホ
ニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基に変え
ることにより、式■で表わされる化合物が生成する。こ
の置換反応は塩化水素、臭化水素または沃化水素で処理
するか、有機または無機の酸ハロゲン化物、例えば、塩
化オキサリル、塩化チオニルまたは三臭化リンで処理す
るか、あるいはトリフェニルホスファイトで処理した後
にハロゲン化水素またはハロゲンと反応させることによ
り行うことができる０式■で表わされ、式中のＺがアル
キルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキ
シを示す化合物の製造は、式■で表わされる化合物を、
不活性溶媒中で塩基の存在下に一３０°Ｃ〜反応混合物
の沸騰温度の範囲内の温度において、アルキル−または
アリール−スルホン酸ハロゲン化物でアシル化すること
により行われる。

式■で表わされるアミンは既知であるか、あるいは既知
方法により容易に製造することができる。

このような化合物の特定例は次に示す通りである：４−
（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン４−（４−ク
ロロベンゾイル）−ピペリジン４−（４−メチルベンゾ
イル）−ピペリジン４−（３，４，５−）リメトキシベ
ンゾイル）−ピペリジン１−（４−フルオロベンゾイル
）−ピペリジン１−（４−クロロベンゾイル）−ピペリ
ジン４−フェニル−ピペリジン４−ベンジル−ピペリジン４−フェニル−ピペラジン４−ベンジル−ピペラジン４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン１−（４−
フルオロフェニル）−ピペラジンＮｌ、　Ｎ２−ジメチ
ル−Ｎ２−　（４−フルオロベンゾイル）−エチレンジ
アミンＮｌ、　Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−（３，４，５−）リメ
トキシベンゾイル）−エチレンジアミンＮｌ、　Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−ベンジル−エチレンジ
アミン４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４
−メチルアミンブタン−１−オン。

式Ｉで表わされ、Ｙが−ＣＨ０ＩＩ−基を示す化合物は
、式Ｉで表わされ、Ｙが−ＣＯ−基を示す対応する化合
物を還元することにより製造するのが好ましい。

式Ｉで表わされる化合物の塩の製造は、式Ｉで表わされ
化合物と、選定された製薬上許容できる有機酸または無
機酸とを反応させることにより行われる。このような酸
の例は塩化水素、臭化水素、沃化水素、酢酸、安息香酸
、硝酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、アスパラギン酸、酒石酸、メタンスルホン酸および
ベンゼンスルホン酸である。

上述のように、式■で表わされる化合物は抗血管ＭＲ活
性、抗凝集活性および抗増殖活性を有し、従って心血管
疾患および１！！瘍の治療に有用である。

製薬に使用するには、式Ｉで表わされる化合物を適当な
薬剤組成物の形態で使用するのが好ましい。

このような薬剤組成物は活性成分（式Ｉで表わされる化
合物またはその塩）と共に、経口、直腸または腸管外の
投与に適した製薬用賦形剤を含有する。

この薬剤組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、顆粒剤お
よび徐放性固体形態のような固体形態のもの、あるいは
座薬のような半固体形態のもの、あるいは液剤、懸濁液
または乳濁液のような液体形態のものにするにことがで
きる。普通、薬剤組成物は防腐薬、安定剤、乳化剤、浸
透圧調整用塩、緩衝剤、芳香剤、着色剤などから選定さ
れた製薬に使用するのに適した添加剤を含有する。治療
上必要である場合には、本発明の薬剤組成物と、同時投
与が治療上有用である融和性の他の活性成分とを組み合
わせることができる。

患者に投与する式Ｉで表わされる化合物の用量は種々の
要因、例えば、特定の治療法、選定した投与経路および
これらに対応する組成物のタイプ、ならびに使用する式
Ｉで表わされる特定の化合物に関連して変動する。普通
、日用量は０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．
１〜１０　ｍｇ　／　ｋｇの範囲であり、−度の服用量
または適当な間隔で繰返される複数回の服用量で投与さ
れる。

以下に本発明を実施例について説明する。しかし、本発
明はこれら実施例に限定されるものではない。

６−ホルミル−３，４−ジメトキシ−安息香酸（２１ｇ
；０．１モル）を無水エチルアルコール（２００ｄ）に
溶解しり？８液に、２−ヒドロキシ−エチルヒドラジン
（８，３５ｇ　、　０．１１モル）を添加した。この混
合物を常温で３０分間かき混ぜ、次いでＯ″Ｃの温度に
冷却し、エチルエーテルで希釈した後に２−（２〜ヒド
ロキシエチル）−６，７−シメトキシー１　（２Ｈ）−
フタラジノンを濾別した。融点１７４〜１７６°Ｃ０災胤皿ｌ２−（２−クロロエチル）−６，７−シメトキシー１　
（２Ｈ）−フタ実施例１に記載したようにして得た２−
（２−ヒドロキシエチル）−６，７−シメトキシー１　
（２Ｈ）−フタラジノン（２，５ｇ　；　０．０１モル
）をクロロホルム（５０ｄ）に溶解した溶液に、塩化チ
オニル（１２，９ｍｌ＞を添加し、この混合物を６０分
間にわたってかき混ぜた。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をトルエン／エチルエ
ーテルから晶出させ、２−（２−クロロエチル）−６，
７−シメトキシーＨ２１１）−フタラジノンを得た。

融点１８１〜１８３°Ｃ０実施例２に記載したようにして得た２−（２−クロロエ
チル）−６，７−シメトキシー１　（２Ｈ）−フタラジ
ノン（２，６８ｇ　　；　０．０１モル）、Ｎ−フェニ
ルピペラジン（１，５ｍ１）、　トリエチルアミン（２
，７８ｍｌ＞　　およびヨウ化カリウム（０，１６ｇ　
；　０．００１モル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に
加えた混合物を１２時間還流させた。

溶媒を減圧下に蒸発し、残留物を希塩酸に溶解し、塩化
メチレンで洗浄し、ＮａＨＣＯ＝でアルカリ性にした後
に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留
物をアセトンに溶解し、エチルエーテル中のＨＣｆｆｉ
で酸性化し、分離した生成物を濾過し、９５％エタノー
ルで再結晶して２−　（２−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）−エチル）−６，７−ジトメキシー１（２
Ｈ）−フタラジノン・ジヒドロクロリドを得た。

融点２２２〜２２６°Ｃ０Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに当量のＮ−ベンジル
ピペラジンを用いた点を除き実施例３に記載したと同じ
操作を行い、２−　（２−（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）−エチル）−６，７−シメトキシー１　（２
Ｈ）　−ピペラジノン・ジヒドロクロリドを得た。゛融
点２５２〜２５５°Ｃ（エチルアルコールから）。

ス新■津ｉＮ−フェニルピペラジンの代わりに当量の４−ベンズア
ミド−ピペラジンを用いた点を除き実施例３に記載した
と同じ操作を行い、２−　（２−（４−ベンズアミドピ
ペリジン−１−イル）−エチル）　−６，７−シメトキ
シー１　（２Ｈ）−フタラジノン・ジヒドロクロリドを
得た。融点２４２〜２４４°Ｃ（アセトンから）。

Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに当量の４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−ピペリジンを用いた点を除き実施
例３に記載したと同じ操作を行い、生成した生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチ
レン／メチルアルコール＝９８７２）により精製し、２
−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリ
ジン−１−イル〕−エチル）　−６，７−シメトキシー
１　（２Ｈ）−フタラジノン・ジヒドロクロリドを得た
。融点：２５５〜２６０°Ｃ（塩化メチレン／メチルア
ルコールから）。

Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに当量の４−ベンジル
ピペリジンを用いた点を除き実施例３に記載したと同じ
操作を行い、２−　（２−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル〕−エチル）−６，７−シメトキシー１（２Ｈ
）−フタラジノン・ジヒドロクロリドを得た。

融点２１３〜２１５°Ｃ（アセトン／エチルエーテルが
ら）。

少星遺Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに当量のＮ−（３，４
゜５−トリメトキシベンゾイル）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル
エチレンジアミンを用いた点を除き実施例３に記載した
と同じ操作を行い、２−　（２−（Ｎ−３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）−Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレン
ジアミノコ−エチル）−６，７−シメトキシー１　（２
８）−フタラジノン・ヒドロクロリドを得た。融点２０
１〜２０４°Ｃ（イソプロピルアルコールから）。

２−〔２−クロロエチル）−６，７−シメトキシー１（
２Ｈ）−フタラジノンの代わりに当量の２−〔２−クロ
ロエチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンを用い、Ｎ−フ
ェニルピペラジンの代わりに当量の４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジンを用いた点を除き実施例３に
記載したと同じ操作を行い、２−　（２−（４−（４−
フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イルゴーエチ
ル）−１（２）１）−フタラジノン・ヒドロクロリドを
得た。融点２３０〜２５０’Ｃ（エチルアルコール／エ
チルエーテルから）。

２−〔２−クロロエチル）　−６，７−シメトキシーＨ
２）１）−フタラジノンの代わりに当量の２−〔２−ク
ロロエチル〕−７−ニトロ−１（２Ｈ）−フタラジノン
を用い、Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに当量の４−
（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジンを用いた点を
除き実施例３に記載したと同じ操作を行い、２−　（２
−（４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１
−イルゴーエチル）−７−ニトロ−１（２１（）−フタ
ラジノン・ヒドロクロリドを得た。融点２８０〜２８５
°Ｃ（エチルアルコールから）。

−１（２Ｈ）−フ　ラジノン・ヒドロクロリドの１１′
告２−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジン−１−イルゴーエチル）−６，７−シメトキシ
ー０２１１）−フタラジノン（１，５ｇ　　；０．０３
４モル）（実施例６に記載した対応するヒドロクロリド
を水に懸濁した後に水酸化アンモニウムで中和し、クロ
ロホルムを含む塩基で抽出し、硫酸ナトリウムで無水状
態にし、乾燥蒸発して得た）をメチルアルコール（３０
ｍｌ）に溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０
，３６９ｇ　　；０．０１モル）を常温で添加し、この
混合物を１２時間にわたってかき混ぜた。溶媒を減圧下
に蒸発し、残留物を塩酸に溶解し、塩化メチレンで洗浄
し、重炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、次いで塩化メ
チレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発した。

生成物をメチルアルコールに溶解し、この溶液をＨｔｌ
で飽和されているエチルエーテルで酸性にし、分離した
沈澱をエチルアルコール／アセトンから晶出させ、かく
して２−　（２−（／Ｉ−（４−フルオロ−α−ヒドロ
キシベンゾイル）−ピペリジン−１−イルゴーエチル）
−６，７−シメトキシーＨ２＋１）−フタラジノン・ヒ
ドロクロリドを得た。融点２００〜２０４℃。

２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに当量の３−
ヒドロキシプロピルヒドラジンを用いた点を除き実施例
１に記載したと同じ操作を行い、２−〔３−ヒドロキシ
プロピル）−６，７−シメトキシー１　（２Ｈ）　−フ
タラジノンを得た。融点１７８°Ｃ（エチルアルコール
／エチルエーテルから）。

２−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−シメトキシー
１（２Ｈ）−フタラジノンの代わりに実施例１２に記載
したようにして得た当量の２−（３−ヒドロキシエチル
ピル）−６，７−シメトキシー１　（２）１）−フタラ
ジノンを用いた点を除き実施例２に記載したと同じ操作
を行い、２−（３−クロロプロピル）−６，７−シメト
キシー１　（２＋１）　−フタラジノンを得た。融点１
８５〜１８７°Ｃ（クロロホルム／エチルエーテルから
）。

２−（２−クロロエチル）−６，７−シメトキシー１　
（２Ｂ）　−フタラジノンの代わりに実施例１３に記載
したようにして得た当量の２−（３−クロロプロピル）
−６，７−シメトキシー１　（２１（）−フタラジノン
を用い、Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに４−（４−
フルオロベンゾイル）−ピペラジンを用いた点を除き実
施例１３に記載したと同じ操作を行い、２−　（３−（
４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イ
ルゴープロピレン）−６，７−シメトキシー１（２１１
）−フタラジノン・ヒドロクロリドを得た。融点２５０
〜２５２°Ｃ（酢酸エチルから）。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔上式において、Ｒは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿４は水素原子または１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基；Ｒ＿５およびＲ＿６は互いに同一ま
たは異なる基であって、水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す）で表わ
される２−〔１−オキソ−（２Ｈ）−フタラジニル〕基
を示し；Ｒ＿１およびＲ＿２は独立に１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を示すか、あるいは一緒になって−ＣＨ＿
２−ＣＨ＿２−基を示し；Ｘは窒素原子または−ＣＨ＿２−基を示し；Ｙは−ＣＨ
＿２−基、−ＣＯ−基、−ＣＨＯＨ−基または−ＮＨ−
ＣＯ−基を示し；Ｒ＿３はフェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基および１〜４個の炭素原子
を有するアルコシキ基からなる群から選定された１〜３
個の置換基で置換されたフェニル基を示し；ｍは１〜４の整数を示し；ｎは零または１を示す〕で表わされる化合物およびその製薬上許容できる塩。２、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ）（上式において、Ｒ＿４は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を示し；Ｒ＿５およびＲ＿６は互いに同一または異なる基であっ
て、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシ基を示し；Ｙは−ＣＨ＿２−基、−ＣＯ−基、−ＣＨＯＨ−基また
は−ＮＨ−ＣＯ−基を示し；Ｒ＿３はフェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基および１〜４個の炭素原子
を有するアルコシキ基からなる群から選定された１〜３
個の置換基で置換されたフェニル基を示し；ｍは１〜４の整数を示し；ｎは零または１を示す〕で表わさる請求項１記載の化合物。３、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｂ）（上式において、Ｒ＿４は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を示し；Ｒ＿５およびＲ＿６は互いに同一または異なる基であっ
て、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシ基を示し；Ｙは−ＣＨ＿２−基、−ＣＯ−基、−ＣＨＯＨ−基また
は−ＮＨ−ＣＯ−基を示し；Ｒ＿３はフェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基および１〜４個の炭素原子
を有するアルコシキ基からなる群から選定された１〜３
個の置換基で置換されたフェニル基を示し；ｍは１〜４の整数を示し；ｎは零または１を示す〕で表わさる請求項１記載の化合物。４、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｃ）（上式において、Ｒ＿４は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を示し；Ｒ＿５およびＲ＿６は互いに同一または異なる基であっ
て、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシ基を示し；Ｙは−ＣＨ＿２−基、−ＣＯ−基、−ＣＨＯＨ−基また
は−ＮＨ−ＣＯ−基を示し；Ｒ＿３はフェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基および１〜４個の炭素原子
を有するアルコシキ基からなる群から選定された１〜３
個の置換基で置換されたフェニル基を示し；ｍは１〜４の整数を示し；ｎは零または１を示す〕で表わさる請求項１記載の化合物。５、Ｒ＿４が水素原子を示し、ｎが１を示し、Ｙが−Ｃ
Ｏ−基または−ＣＨＯＨ−基を示す請求項１〜４のいず
れか一つの項に記載の化合物。６、Ｒ＿４がフルオロフェニル基を示し、ｍが２または
３を示す請求項１〜５のいずれか一つの項に記載の化合
物。７、請求項１記載のフタラジン化合物を製造するに当り
、次式：Ｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｚ（II）（式中のＲは請求項１記載のものと同一のものを示し；Ｚは塩素原子、臭素原子、沃素原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキ
シ基を示す）で表わされる化合物と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ、Ｙおよびｎは請
求項１記載のものと同一のものを示す）で表わされるア
ミンとを、不活性溶媒中で塩基の存在下に、０℃〜反応
混合物の沸騰温度の範囲内の温度において縮合されるこ
とを特徴とするフタランジ化合物の製造方法。８、治療に有効な量の請求項１記載の化合物と共に、所
要に応じて１種または２種以上の製薬上許容できる賦形
剤を含有することを特徴とする心血管疾患治療剤。９、治療に有効な量の請求項１記載の化合物と共に、所
要に応じて１種または２種以上の製薬上許容できる賦形
剤を含有することを特徴とする腫瘍治療剤。