JPS6130677B2

JPS6130677B2 -

Info

Publication number: JPS6130677B2
Application number: JP55083710A
Authority: JP
Inventors: Hiromichi Eto; Teruo Komoto; Tadayuki Koda; Yoichiro Ogawa; Susumu Sato; Tadayuki Kuraishi; Toshiaki Nakajima
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1980-06-20
Filing date: 1980-06-20
Publication date: 1986-07-15
Also published as: US4450109A; CA1169424A; US4369309A; JPS579787A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なチアジノベンズイミダゾール誘
導体、更に詳細には、次の一般式（）、〔式中、R₁及びR₂は水原子、炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロゲ
ン原子を示し、Ｘは水酸基、置換基を有していて
もよいアリールスルホニルオキシ基、アジド基、
炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基、置
換基を有していてもよいアリールカルボニルオキ
シ基、チオエーテル基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基若しくはアルケニルオキシ基、アリールオキ
キシ基、アラルキルオキシ基又

【式】（R₃及びR₄は共に炭素数１〜６のアルキル基を示すか、R₃は水素原子でR₄は水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基として
水酸基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル
基、シクロヘキシル基、フラニル基若しくはイン
ドリル基を有する炭素数１〜２のアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基、アラルキル
基又はフエニルアミノ基を示すか、あるいはR₃
とR₄とが共同して隣接する窒素原子と共に、モ
ルホリノ基、次式（式中、R₅は水素原子；炭素数１〜６のアルキル
基；置換基として水酸基、ピロリジノカルボニル
基、ピロリジノ基若しくは置換基を有していても
よいフエニルカルボニルオキシ基を有する炭素数
１〜３のアルキル基；又は置換基を有していても
よいシンナモイル基若しくはフエニルカルボニル
基を示し；ｎは２又は３の整数を示す）で表わさ
れる基、又は次式（式中、R₆は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基若しくはアルコキシカルボルニル基、アラルキ
ル基又は水酸基を示し、ｍは４〜７の整数を示
す）で表わされる基を形成する）を示す〕で表わされるチアジノベンズイミダゾール誘導体
及びその酸付加塩、並びにその製法に関する。従来、多くのイミダゾール誘導体が知られてい
るが、本発明者はチアジノイミダゾール誘導体に
ついて種々研究を重ねていたところ、前記（）
式で表わされる新規化合物が循環器系に対する諸
作用、すなわち冠血管拡張作用、末梢血管拡張作
用、緩徐な降圧作用を有することを見出し、本発
明を完成した。従つて、本発明は循環器系薬剤として有用な新
規なチアジノベンズイミダゾール誘導体（）を
提供するものである。更にまた、本発明はチアジ
ノベンズイミダゾール誘導体を製造する新規な方
法を提供するものである。尚本発明は上記一般式（）で表わされる化合
物の全ての異性体を包含する。本発明のチアジノベンズイミダゾール誘導体
は、例えば次の何れかの方法によつて製造され
る。方法Ａ（式中、R₇はアルキル基を示し、R₁、R₂は前記と
同じ）２−アルコキシカルボニル−チアジノベンズイ
ミダゾール誘導体（）を還元して２−ヒドロキ
シメチル−チアジノベンズイミダゾール誘導体
（ａ）を製造する。本反応は、水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等の溶媒中行うのが好ま
しい。反応は、氷冷下あるいは室温で数時間撹拌
することによつて行われる。方法Ｂ（式中、R₁、R₂は前記と同じ）２−ヒドロキシメチル−チアジノベンズイミダ
ゾール誘導体（ａ）にｐ−トルエンスルホン酸
クロライドを反応せしめて２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル−チアジノベンズイミダゾー
ル誘体（ｂ）を製造する。本反応はピリジン等の不活性溶媒中、氷冷下あ
るいは室温で数時間撹拌することによつて行われ
る。方法Ｃ（R₈は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基
を示し、R₉は炭素数１〜６のアルキル基、アル
ケニル基又はアラルキル基を示し、R₁₀はR₈−
COO−又はR₉O−を示し、Ｙはハロゲン原子を
示す）２−ヒドロキシメチル−チアジノベンズイミダ
ゾール誘導体（ａ）にカルボン酸（）の反応
性誘導体又はハロゲニツド（）を反応せしめて
（ｃ）の化合物を製造する。当該反応性誘導体としては、酸ハロゲニド、酸
無水物、混合酸無水物、活性エステル等が挙げら
れる。（ａ）と（）式の化合物との反応は、不活
性溶媒中、塩基の存在下、室温ないし60℃で数時
間行うのが好ましい。溶媒としてはテトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、エーテル、ベン
ゼン、クロロホルム、ジクロロメタン等が、塩基
としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等が使用される。（ａ）と（）式の化合物との反応、ピリジ
ン等の塩基の存在下、氷冷下あるいは室温で数時
間行うのが好ましい。方法Ｄ〔式中、R₁₁はアジド基、チオエーテル基、フエノ
キシ基又は

【式】（R₃、R₄は前記と同じ）を示し、R₁、R₂は前記と同じ〕２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−チ
アジノベンズイミダゾール誘導体（ｂ）にアジ
化ナトリウム、チオール、フエノール又はアミン
類を反応せしめて（ｄ）の化合物を製造する。本反応は、不活性溶媒中又は無溶媒で、数時間
ないしは十数時間還流するか、あるいは封管中で
加熱することによつて行われる。溶媒としてはク
ロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が使用される。更に
収率を上げるために水素化ナトリウム等の塩基を
加えることもできる。方法Ｅ（式中、Ｚは反応性基、ｎは２又は３を示し、
R₁、R₂、R₅は前記と同じ）２−（ホモ）ピペラジノメチル−チアジノベン
ズイミダゾール誘導体（ｅ）に（）式の化合
物を反応させて（ｆ）式の化合物を製造する。Ｚで表わされる反応性基は、R₅が炭素数１〜
６のアルキル基、ヒドロキシエチル基、ピロリジ
ノカルボニルメチル基、ピロリジノプロピル基、
トリメトキシフエニルカルボニルオキシプロピル
基の場合にはハロゲン原子が、またR₅はシンナ
モイル基、トリメトキシフエニルカルボニル基の
場合には酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水物
が好ましい。反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、室温で
数時間撹拌することによつて行われる。溶媒とし
ては、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン、
ベンゼン等が、塩基としてはトリエチルアミン、
ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム、苛性ソーダ、苛性カリ等が使用さ
れる。斯くして得られた本発明のチアジノベンズイミ
ダゾール誘導体は、更に必要に応じて常法により
塩酸塩、臭化水素康酸塩、過塩素酸塩などの無機
塩及びフマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、シユウ酸塩などの有機酸塩とするこ
とができる。斯くの如くして得られる本発明化合物の循環器
に対する作用を試験した結果は次のとおりであ
る。血管拡張作用及び降圧作用 (1) 動脈内投与体重15〜26Kgの雄性成犬をペントバルビター
ルナトリウム（30mg/Kgiv）で麻酔した後、人
工呼吸下に右大腿動脈に矩形波電磁流量計のフ
ロープローブを装着し、非観血的に右大腿動脈
血流量を測定した。血圧は左大腿動脈内に挿入
したポリエチレンカニユーレから圧トランスデ
ユーサーを介し、心拍数は心電図のＲ−Ｒ間隔
をトリガー（trigger）として瞬時心拍計より
それぞれ測定し、大腿動脈血流量とともにポリ
グラフ上に記録した。本発明化合物はエタノー
ル−希塩酸−生理食塩水に溶解し、比較化合物
（塩酸パパベリン）は生理食塩水に溶解し、そ
れぞれ0.03〜0.033ml/Kgを約３秒間で動脈内
（i.a.）に投与した。この時の大腿動脈血流量を
測定してFBF₅₀（大腿動脈血流量〔FBF〕を50
％増加用量）を計算し、パパベリンの力価を
1.0とした時の相対力価を求め第１表に示し
た。第１表から明らかな如く、本発明化合物は、
パパベリンに比して同等ないし数倍の活性を示
した。

【表】 (2) 静脈内投与本発明化合物を静脈内（i.v.）に投与すると
１mg/Kgで椎骨動脈血流量（VBF）及び冠状動
脈血流量（CBF）の増大作用を示し、かつ緩
徐な降圧作用を示した。比較化合物（パパベリ
ン）との相対力価を第２表に示した。これらのうち特に、R₁＝R₂＝水素原子、で表わされる化合物及びR₁＝R₂＝水素原子、で表わされる化合物はパパベリンと同等かつ選
択的な冠血管拡張作用を示し、冠血管拡張剤並
びに降圧剤として有用である。また心拍数に対しては、パパベリンは、１
mg/Kgiv.より増大作用がみられたのに対し本発
明化合物では、この作用はみられず逆に減松少
傾向がみられた。

【表】次に本発明の実施例を挙げて説明する。実施例１３・４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベン
ズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−
2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベンズ
イミダゾール2.48ｇ（10ミリモル）を50mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶かし、氷−塩でよく冷却
し、撹拌下リチウムアルミニウムハイドライド
0.5ｇ（13.5ミリモル）を少しずつ加えた。30分
後、含水テトラヒドロフランにて錯体を分解し、
ろ過した。ろ液を無大硫酸マグネシウムにて乾燥
後テトラヒドロフランを減圧留去しカラムクロマ
トグラフイーにて精製して融点112〜113℃の目的
物1.2ｇ（収率54.5％）を得た。元素分析値：C₁₁H₁₂N₂OSとしてＣＨＮＳ理論値（％） 59.98 5.49 12.72 14.55 実測値（％） 59.71 5.61 12.99 14.15 IRν^ＫＢｒcm^−１：3500〜3000、1430 実施例２３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ハイドロキシメチル−
2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベンズ
イミダゾール1.1ｇ（５ミリモル）を10mlの乾燥
ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下１ｇのｐ−トルエ
ンスルホン酸クロライドを少しずつ添加した。同
温度でしばらく撹拌した後、室温にもどして更に
１時間撹拌し、氷水中に反応混合物を注入し析出
結晶をろ取した。充分水洗後ｎ−ヘキサンにて洗
浄し風乾して融点145〜147℃の目的物1.18ｇ（収
率62％）を得た。元素分析値：C₁₈H₁₈N₂O₃SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 57.73 4.84 7.48 17.12 実測値（％） 57.61 4.93 7.69 16.84 IRν^ＫＢｒcm^−１：3100〜2960、1400、1170 実施例３３・４−ジヒドロ−２−イソプレニルオキシメ
チル−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−
ａ〕ベンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベンズ
イミダゾール1.0ｇを20mlのテトラヒドロフラン
に溶解し、50％水素化ナトリウム0.5ｇを加え
た。発泡が完全に終了後、氷冷撹拌下イソプレニ
ルプロマイド１ｇを滴下し、室温にて３時間撹拌
した。反応混合物を減圧下留去し、残渣に水を加
えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、クロロホルムを減圧下留去し、
カラムクロマトグラフイーにて精製して融点56〜
60℃の目的物0.42ｇ（収率30％）を得た。元素分析値：C₁₆H₂₀N₂OSとしてＣＨＮＳ理論値（％） 66.63 6.99 ．71 11.12 実測値（％） 66.64 6.92 9.94 10.89 IRν^ＫＢｒcm^−１：3100〜2850、1600、1420 実施例４３・４−ジヒドロ−２−アミノメチル−2H−
（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベンズイミ
ダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール2.24ｇに25％
アンモニア水５ｇ及びジオキサン40mlを加え封管
中120℃で75時間反応後、反応混合物を減圧下留
去した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルム
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製して融点217〜222℃の目的物0.46
ｇ（収率35.1％）を得た。元素分析値：C₁₁H₁₃N₃SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 60.25 5.97 19.16 14.62 実測値（％） 60.28 5.99 19.60 14.13 IRν^ＫＢｒcm^−１：3300〜2600、1440 実施例５３・４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチルアミノメチ
ル−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕
ベンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール2.24ｇをクロ
ロホルム30mlに溶解し、これにｎ−ブチルアミン
４mlを加えた。氷冷撹拌下触媒量の水素化ナトリ
ウムを加えて室温にて15分間撹拌した後、24時間
還流した。冷後、反応混合物を減圧下留去し、残
渣に水を加えクロロホルムで抽出し、水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを減
圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーにて精製して融点122〜124℃の目的物0.71ｇ
（収率43.3％）を得た。元素分析値：C₁₅H₂₁N₃SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 65.42 7.68 15.26 11.64 実測値（％） 65.63 7.61 15.46 11.30 IRν^ＫＢｒcm^−１：3320、3100〜2700、1430 実施例６３・４−ジヒドロ−２−ベンジルアミノメチル
−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベ
ンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール1.12ｇをクロ
ロホルム20mlに溶かし、ベンジルアミン0.41ｇ及
び触媒量の水素化ナトリウムを加え11時間還流し
た。冷後反応混合物を減圧下留去し、水を加えク
ロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイーにて精製して融点155
〜156℃の目的物0.29ｇ（収率31％）を得た。元素分析値：C₁₈H₁₉N₃SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 69.87 6.19 13.58 10.36 実測値（％） 70.00 6.21 13.69 10.10 IRν^ＫＢｒcm^−１：3260、3100〜2800、1600、1430 実施例７３・４−ジヒドロ−２−（ｐ−メトキシフエニ
ル）アミノメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール1.12ｇ（３ミ
リモル）をクロロホルム30mlに溶かし、これにｐ
−アニシジン0.44ｇ（3.6ミリモル）を加え氷冷
撹拌下触媒量の水素化ナトリウムを加えた。室温
にもどした後、12時間還流した。冷後水洗し、ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、クロロホルムを減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイーにて精製して融点155
〜157℃の目的物0.28ｇ（収率31％）を得た。元素分析値：C₁₈H₁₉N₃OSとしてＣＨＮＳ理論値（％） 66.44 5.88 12.91 9.85 実測値（％） 66.61 5.90 12.88 9.70 IRν^ＫＢｒcm^−１：3360、3100〜2800、1430 実施例８３・４−ジヒドロ−２−ジエチルアミノメチル
−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベ
ンズイミダゾール３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール1.12_〜（３ミ
リモル）をテトラヒドロフラン20mlに溶かし、ジ
エチルアミン５mlを加え、氷冷撹拌下触媒量の水
素化ナトリウムを加えて室温に戻し８時間還流し
た。冷後反応混合物を減圧下留去し、水を加えク
ロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーにて精製して融点
93〜94℃の目的物0.33ｇ（収率40％）を得た。元素分析値：C₁₆H₂₁N₃SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 65.42 7.68 15.26 11.64 実測値（％） 65.33 7.77 15.49 11.41 IRν^ＫＢｒcm^−１：3100〜2800、1420 実施例９３・４−ジヒドロ−２−ジプロピルアミノメチ
ル−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕
ベンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール1.12ｇにジ−
ｎ−プロピルアミン４ml及びジオキサン20mlを加
え封管中外温120℃で67時間反応した。冷後、反
応混合物を減圧下留去し、水を加えクロロホルム
にて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
クロロホルムを減圧下留去し残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーにて精製し融点82〜84℃の目的
物0.13ｇ（収率14.3％）を得た。元素分析値：C₁₇H₂₅N₃SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 67.29 8.30 13.85 10.56 実測値（％） 67.52 8.41 13.98 10.09 IRν^ＫＢｒcm^−１：3100〜2700、1420 実施例 10 ３・４−ジヒドロ−２−ピペラジノメチル−
2H−（１・３）−チアジノ−〔３・２−ａ〕ベン
ズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール３ｇ及びピペ
ラジン10ｇをクロロホルム30mlに溶かし、18時間
還流した。冷後水を加えクロロホルムにて抽出し
水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ
ロホルムを減圧下留去し、残渣をカラムクロマト
グラフイーにて精製して融点151〜153℃の目的物
1.2ｇ（収率51％）を得た。元素分析値：C₁₅H₂₀N₄SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 62.47 6.99 19.43 11.11 実測値（％） 62.41 7.01 19.70 10.88 IRν^ＫＢｒcm^−１：3600〜3000、3100〜2300、1420 実施例 11 ３・４−ジヒドロ−２−ホモピペラジノメチル
−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベ
ンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−
ａ〕ベンズイミダゾール3.74ｇを50mlのクロロホ
ルムに溶かし、ホモピペラジン３ｇ及び触媒量の
水素化ナトリウムを加え15時間還流した。冷後水
を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ
ロホルムを減圧下留去し、残渣をカラムクロマト
グラフイーにて精製して融点132〜135℃の目的物
1.23ｇ（収率40％）を得た。元素分析値：C₁₆H₂₂N₄SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 63.54 7.33 18.53 10.60 実測値（％） 63.61 7.38 18.69 10.32 IRν^ＫＢｒcm^−１：3400〜3200、3050〜2700、1420 実施例 12 １−〔（３・４−ジヒドロ−2H−（１・３）−チ
アジノ〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール−２
−イル）メチル〕−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール1.12ｇにピペ
ラジンエタノール２ｇ及びクロロホルム10mlを加
え、10時間還流した。冷後水を加えクロロホルム
で抽出し、水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイーにて精製して融点68〜70℃
の目的物0.42ｇ（収率43％）を得た。元素分析値：C₁₇H₂₄N₄OSとしてＣＨＮＳ理論値（％） 61.42 7.28 16.85 9.64 実測値（％） 61.22 7.39 16.99 9.33 IRν^ＫＢｒcm^−１：3000〜2750、1425 実施例 13 ３・４−ジヒドロ−２−（４−メチルピペリジ
ノ）メチル−2H−（１・３）−チアジノ〔３・
２−ａ〕ベンズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−
ａ〕ベンズイミダゾール1.12ｇに４−ピペコリン
10mlを加え、60〜70℃で10時間加温した。冷後減
圧下留去し、水を加えクロロホルムで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを
減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーにて精製して融点133〜134℃の目的物0.51ｇ
（収率56％）を得た。元素分析値：C₁₇H₂₃N₃SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 67.73 7.69 13.94 10.64 実測値（％） 67.71 7.80 13.77 10.63 IRν^ＫＢｒcm^−１：2950〜2800、1420 実施例 14 １−〔（３・４−ジヒドロ−2H−（１・３）−チ
アジノ〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール−２
−イル）メチル〕−４−〔（１−ピロリジニルカ
ルボニル）メチル〕ピペラジン：３・４−ジヒドロ−２−ピペラジノメチル−
2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベンズ
イミダゾール1.0ｇをクロロホルム20mlに溶か
し、１−クロロアセチルピロリジン0.4ｇを氷冷
下加えた後、0.5mlのトリエチルアミンを滴下
し、室温で８時間撹拌した。反応後水を加えクロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイーにて精製して融点159〜162
℃の目的物0.57ｇ（収率41％）を得た。元素分析値：C₂₁H₂₉N₅OSとしてＣＨＮＳ理論値（％） 63.13 7.32 17.53 8.02 実測値（％） 63.11 7.35 17.71 7.91 IRν^ＫＢｒcm^−１：3000〜2800、1640、1420 実施例 15 １−〔（３・４−ジヒドロ−2H−（１・３）−チ
アジノ〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール−２
−イル）メチル〕−４−（３・４・５−トリメト
キシシンナモイル）ピペラジン：３・４−ジヒドロ−２−ピペラジノメチル−
2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベンズ
イミダゾール1.0ｇ（3.5ミリモル）をクロロホル
ム20mlに溶かし、３・４・５−トリメトキシケイ
ヒ酸クロライド１ｇのクロロホルム溶液（10ml）
を氷冷撹拌下滴下した。10分後0.5mlのトリエチ
ルアミンを加え、室温にて３時間撹拌した。反応
後水を加えクロロホルムで抽出し、水洗して無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを減
圧留去し、カラムクロマトグラフイーにて精製し
て融点211〜212℃の目的物1.2ｇ（収率69.4％）
を得た。元素分析値：C₂₇H₃₂N₄O₄SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 63.76 6.34 11.02 6.30 実測値（％） 63.51 6.49 10.94 5.91 IRν^ＫＢｒcm^−１：3000〜2800、1640、1575、1420 実施例 16 １−〔（３・４−ジヒドロ−2H−（１・３）−チ
アジノ〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール−２
−イル）メチル〕−４−（３・４・５−トリメト
キシシンナモイル）ホモピペラジン：３・４−ジヒドロ−２−ホモピペラジ）メチル
−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベン
ズイミダゾール0.6ｇをクロロホルム20mlに溶か
し、氷冷撹拌下0.6ｇの３・４・５−トリメトキ
シケイヒ酸クロライドを添加し、10分後0.3mlの
トリエチルアミンを加え、室温にて３時間撹拌し
た。反応後、水洗して無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。クロロホルムを減圧留去し、カラムクロ
マトグラフイーにて精製して融点107〜110℃の目
的物0.32ｇ（収率31％）を得た。元素分析値：C₂₆H₃₄N₄O₄SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 63.35 6.56 10.72 6.13 実測値（％） 63.31 6.50 10.91 5.99 IRν^ＫＢｒcm^−１：3100〜2700、1635、1570、1420 実施例 17 ３・４−ジヒドロ−２−アジドメチル−2H−
（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベンズイミ
ダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−2H−（１・３）−チアジノ
〔３・２−ａ〕ベンズイミダゾール1.12ｇ（３ミ
リモル）及びアジ化ナトリウム0.39ｇ（６ミリモ
ル）にジメチルスルホキシド15mlを加え、110℃
で３時間加熱した。冷後ジメチルスルホキシドを
減圧下留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ
ロホルムを減圧留去し、融点95〜97℃の目的物
0.45ｇ（収率61％）を得た。元素分析値：C₁₁H₁N₅SとしてＣＨＮＳ理論値（％） 53.86 4.52 28.55 13.07 実測値（％） 53.80 4.61 28.70 12.89 IRν^ＫＢｒcm^−１：3100、2900、2100、1440 実施例 18 ３・４−ジヒドロ−２−ベンジルチオメチル−
2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−ａ〕ベン
ズイミダゾール：３・４−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ−2H−（１・３）−チアジノ〔３・２−
ａ〕ベンズイミダゾール1.12ｇ（３ミリモル）及
びベンジルメルカプタン0.38ｇ（３ミリモル）に
50％水素化ナトリウム10mg及びジメチルホルムア
ミド20mlを加え、70℃で10時間加熱した。冷後ジ
メチルホルムアミドを減圧留去し、ｎ−ヘキサン
にて残渣を２回洗浄した。水を加えクロロホルム
で抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ
ロホルムを減圧下留去して融点97〜99℃の目的物
0.21ｇ（収率21％）を得た。元素分析値：C₁₈H₁₈N₂S₂としてＣＨＮＳ理論値（％） 66.22 5.56 8.58 19.64 実測値（％） 66.33 5.57 8.77 19.33 IRν^ＫＢｒcm^−１：3100〜2850、1440 実施例 19〜74 同様にして次の化合物を製造した。

【式】

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）〔式中、R₁及びR₂は水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロ
ゲン原子を示し、Ｘは水酸基、置換基を有してい
てもよいアリールスルホニルオキシ基、アジド
基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ
基、置換基を有していてもよいアリールカルボニ
ルオキシ基、チオエーテル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基若しくはアルケニルオキシ基、アリー
ルオキシ基、アラルキルオキシ基又は
【式】（R₃及びR₄は共に炭素数１〜６のアルキル基を示すか、R₃は水素原子でR₄は水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基として
水酸基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル
基、シクロヘキシル基、フラニル基若しくはイン
ドリル基を有する炭素数１〜２のアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基、アラルキル
基又はフエニルアミノ基を示すか、あるいはR₃
とR₄とが共同して隣接する窒素原子と共に、モ
ルホリノ基、次式（式中、R₅は水素原子；炭素数１〜６のアルキル
基；置換基として水酸基、ピロリジノカルボニル
基、ピロリジノ基若しくは置換基を有していても
よいフエニルカルボニルオキシ基を有する炭素数
１〜３のアルキル基；又は置換基を有していても
よいシンナモイル基若しくはフエニルカルボニル
基を示し；ｎは２又は３の整数を示す）で表わさ
れる基、又は次式（式中、R₆は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基若しくはアルコキシカルボニル基、アラルキル
基又は水酸基を示し、ｍは４〜７の整数を示す）
で表わされる基を形成する）を示す〕で表わされるチアジノベンズイミダゾール誘導
体。２一般式（）（R₇はアルキル基を示し、R₁及びR₂は前記と同
じ）で表わされる２−アルコキシカルボニル−チアジ
ノベンズイミダゾール誘導体を還元することを特
徴とする一般式（ａ）（式中、R₁、R₂は前記と同じ）で表わされる２−ヒドロキシメチル−チアジノベ
ンズイミダゾール誘導体の製法。３一般式（ａ）（式中、R₁、R₂は前記と同じ）で表わされる２−ヒドロキシメチル−チアジノベ
ンズイミダゾール誘導体にｐ−トルエンスルホン
酸クロライドを反応せしめることを特徴とする一
般式（ｂ）（式中、R₁、R₂は前記と同じ）で表わされる２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル−チアジノベンズイミダゾール誘導体の製
法。４一般式（ａ）（式中、R₁、R₂は前記と同じ）で表わされる２−ヒドロキシメチル−チアジノベ
ンズイミダゾール誘導体に一般式（）又は
（） R₈−COOH （）、R₉−Ｙ（）（式中、R₈は炭素数１〜６のアルキル基又はアリ
ール基を示し、R₉は炭素数１〜６のアルキル
基、アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｙは
ハロゲン原子を示す）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体又はハロ
ゲニドを反応せしめることを特徴とする一般式
（ｃ）〔式中、R₁₀はR₈−COO−又はR₉O−（R₈、R₉は前
記と同じ）を示し、R₁、R₂は前記と同じ〕で表わされる化合物の製法。５一般式（ｂ）（式中、R₁、R₂は前記と同じ）で表わされる２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル−チアジノベンズイミダゾール誘導体にア
ジ化ナトリウム、チオール、フエノール又は
【式】（R₃、R₄は前記と同じ）で表わされるアミン類を反応せしめることを特徴とする一
般式（ｄ）〔式中、R₁₁はアジド基、チオエーテル基、フエノ
キシ基又は【式】（R₃、R₄は前記と同じ）を示し、R₁、R₂は前記と同じ〕で表わされる化合物の製法。６一般式（ｅ）（式中、ｎは２又は３の整数を示し、R₁、R₂は前
記と同じ）で表わされる２−（ホモ）ピペラジノメチル−チ
アジノベンズイミダゾール誘導体に一般式R₅−
Ｚ（Ｚは反応性基を示し、R₅は前記と同じ）で
表わされる化合物を反応せしめることを特徴とす
る一般式（ｆ）（式中、R₁、R₂、R₅、ｎは前記と同じ）で表わされる化合物の製法。