JPH03501389A - 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規チェニルオキシ−アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有す る医薬 本発明は、一般式： 〔式中−〇−ＣＨ，−ＣＨ２−ＮＣＲ，、Ｒ３）はチオフェン環の４位又は５位 に存在していてよく、ここでＲ１は水素、ノーロダン、ＣＦ、、アルキル又はア ルコキシを表わし、Ｒ２とＲ３は同−又は異なるもので、それぞれ炭素原子数８ までを有するアルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルを表わすか 又はＲ２とＲ３Ｆｉこｎらに結合している窒素原子と一緒になって５〜７員の飽 和環又は飽和のへテロ環を形成し、とｎは１合により他のへテロ原子としての酸 素又は窒素原子を環−内に含有していてよく、この際、付加的な窒素原子はＣ− 原子数１〜６のアルキル基でｉ１１換づれていてよ＜、ｎは１〜５の整数を表わ す〕の新規の治療上１蚤なチェニルオキシアルキルアミン−誘導体及びその薬物 学的に認容性の酸付加塩に関する。

こＯｆｒ規チェニルオキシ−アルキルアミン−誘導体は、ｌ要な抗不整脈作用を 有し、殊に心臓循環系の疾患の際に使用される。

一般式：の化合物の有利な群は、ＲニーＨでｎ−５でおるものでおる。

本発明は更に、一般式Ｉの新規化合物の製法に関しこれは一般式： 〔式中、　ＯＨはチオフェン環の４位または５位に存在していてよく、Ｒ１９よ びｎは前記のものを表わす〕で示される化合物を一般式： 〔式中、Ｒ２＞よびＲ３は前記のものを衣わし、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を 表わす〕で示さｎる化合物と、不活性有機溶剤中で強塩基１当量以上の存在で反 応させ、場合により、得られた式Ｉの塩基を酸付加塩に変えることを％値とする 。

本発明による反応に、式■の化合物を不活性有機溶剤、たとえはジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジエチルカーボネ ート中に溶かし、強塩基、有利にアルカリ金属アルコラードまたはアルカリ金属 水素化物１当量以上を添加し、アルカリ金属アルコラードの場合に、生じたアル コールまたはアルコラードの溶剤として用いたアルコールを蒸留することで、最 良に実施される。その際反応温度は６０〜１２０℃である。引き続き、５０〜１ ００°Ｃの温度で、一般式ｌの化合物との反応を行う。反応時間は３０分〜２時 間である。

一般式：の遊離塩基は、たいてい難結晶でかつたいてい分解せずに蒸留不可能な 油状物でおるため、良好に晶出する酸付加化合物、たとえは良好に再結晶可能な 塩酸塩を介して精製を行うことが推奨さｎる。

さらに、この粗製塩基は適当な溶剤、たとえは低級アルコールまたはエーテルに 溶かされ、プロトン酸１当倉以上を添加し、浴剤を真空で蒸発させ、残分をメタ ノール、エタノールまたは有利にアセトンから、場合によりエーテルを添加しな がら、再結晶させる。

この酸付加塩を、次いで、公知方法で、たとえばアルカリまたはイオン又侠体で 退部化合物の形に変え、この化合物から、無機＆まｆｃは有機酸、特に治療用に 使用可能な塩の生成のために遇したようなものと反応させることにより他の塩を 得ることができる。

この新規化合物とその塩とは近い関係におるため、不明細書において、相応する 塩は、意味上および機能上、場合に応じて退部塩基と解釈することができる。

一般式Ｈの化合物は、文献上公知の式バの物質〔式中−〇〇Ｈ３はチオフェン環 の４位（Ｓ、　Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ　。

Ａｒｋ、　Ｋｅｍｉ、　１２　、２３９　（１９５８）　）または５位（Ｊ、５ ｉｃｅ　、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、ｅ　７５　ｅ　５６　９７（１９５３ ））に存在していてよい〕および文献上公知の式ｖ１の化合物〔式中Ｒ１および ｎは前記のものを表わす〕（たとえはＮ、Ｐ、　Ｂｕｕ−Ｈｏｉ　、　Ｎ、Ｄ、 　ＸｕｏｎｇおよびＮ、Ｖ、　Ｂａｃ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９６ ４　＊　１７３）から出発して、常用のかつ当業者に公知の化学的作業方法によ り、次の反応式に従って製造することかできる。

■ 式ｌの化合物は、文献上公知ではないかまたは市販されていない場合に、当業者 に公知の方法で、文献上公知の化合物ｖ量から出発して製造することができる。

たとえは １■ 最終生成物の酸付加塩は、公知方法で、たとえはアルカリの添加によりｌたはイ オン交換体により遊離塩基の形に変えることができる。その他の塩は無機酸ｌた は有機酸、特に冶僚上使用可能でかつ薬学的に認容性の塩を生成するのに適する ようなものと反応させることにより生成することができる。

この種の薬学的に認容性の塩の適当な例は、塩酸塩のほかに、臭化氷菓酸塩、硫 酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、虐石醸塩、クエ ン酸塩等でろる。しかしその他の酸を用いてもよい。

式Ｉの新規化合物２よびその調剤学的に使用可能な塩は優れた抗不整脈特性を示 す。

この薬理学的物性に基づき、新規化合物は単独で、ｌたは他の作用物質と混合し て、通常の薬剤的なりＩ４製剤の形で心拍障害、たとえは頻脈に起因する疾患に おいて医薬として使用することができる。

本発明による化合物で治療することができる頻脈の種類は、上室性頻脈、洞頻脈 、心室転位および１リエントリー′頻脈（ｒｅｅｎｔｒｙ　”　Ｔａｃｈｙｋａ ｒｄｉｅ　）が挙げられる。

本発明は、δらに、たとえは調剤学的製剤形で使用さｎる薬剤に関しており、こ れは不発明による一般式ｌの化合物を腸管内ｌたは腸管外の投与に適した―剤学 的な有磯筐たは無機担持材料、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デ ンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコ ール、ワセリン等と混合して含有する。

この調剤学的製剤は固形で、たとえは錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、坐剤また框 エマルションとして、または作用物質を遅延放出する組成物の形でｂることがで きる。

場合により、この製剤は殺医されおよび／または助剤、たとえは保存剤、安定剤 または乳化剤、浸透圧を変化させるための塩または緩書剤を含有する。

特に、調剤学的製剤は、本発明による化合物を、治療上有効な他の物質と組み合 せて含有している。これとともに、本発明による化合物は、前記の助剤および／ または担持材料と一緒に組み合せ製剤に成形することができる。

この新規化合物は、不発明による―開学的組成物中で、錠剤１個ろたり約２０〜 ２００■の雪で存在することができ、そのＦｉＡ残り扛論剤学的に認容性の充填 剤ｔｒ規化合物を投与するために過当な投与量は１日あたり約２〜２０Ｍ９／ゆ であるが、治療すべき患者の状能に応じてそれ以外の投与量も考えられる。新規 化合物は多様な投与法および腸管法で投与することができる。

新規ＩＩ＋２７’ｌの類を代表する化合物として、新規化合物、［３−（２−ブ チル−ベンゾ〔ｂ〕７ラニル〕〕−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ−２− チェニル）〕−メタノン・ヒドロクロリドは、試験管内でならびに生体円で抗不 整脈効果を試験した。摘出し、ランｒンドルフにより溢流したモルセットの心臓 に関して、前記物質は優ｎたナトリウムアンタプニスト成分と共に明らかな、抗 不整脈効果を示した。この物質は、比較抗不整脈剤のアミオダロンよりも明らか に低い濃度で効果がわった。

クラス１の現在の抗不整脈剤に比べて、心臓の伝達時間および不応時間が同じ程 度延長されるという利点がおり、従って不整脈能は存在しない、麻酔をかけたイ ヌについての再潅流不豊脈モテルの場合、この化合物は、洞不整脈に２いて体重 １　ｋｇ６７’ｃ５２　、Ｓ’の投与量で有効でら９、これは洞心拍（Ｓｉｎｕ ｓｒｈｙｔｈｍｕａ　）に変わる。クラス１Ｃの従来の抗不整脈剤に比べて、血 液動態に影響しない。

〔実施例〕

不発８Ａｔ−次に実施例につき詳説するが、これは本発明を制限するものではな い。

例　１　ニ ジエチルカーボネート１４０μ中の（２−ブチル−３−ベンゾ〔ｂ〕７ラニル） −（５−ヒドロキシ−２−チェニルクーメタノン７．１　＆　（２３，７ｍｍｏ ｔ）の溶液ｅこ、１モルのメタノール性のナトリウムメチラート溶液２９．５Ｎ ′４ｃ添加し、引き続き１５２℃の油浴に浸漬した。反応混合物が１１０〜１１ ２℃の温度に達するｌでＭｅ　ＯＨを留去した。次いで、冷却し、３５〜４０℃ の温度で、戻酸ジエチル５ＺｔＬｔ中の２−ジエチルアミノエチルクロリド４． １９　（３０−２ｍｍｏＬ）　（２−ジエチルアミノエチルクロリド・ヒドロク ロリド（ＦＬｔｌＫＡ撞類贅号３１８１０　）　５．８　、ｌｉ’を飽和炭酸水 素ナトリウム溶液１００１ＬＬとエーテル４０鮭とに分配し水相をエーテル５０ １ＬＬでそｎぞれ３回抽出し、合せた有機相を乾燥し、蒸発させることにより製 造〕の溶液を添加した。添加が終了した後に９０〜９６℃に温めた。この懸濁液 から純粋な黄色沈殿物が沈殿した。

５０分後に蒸発させ、粘性の結晶性残分を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液６５０ ｖとエーテル２００ｖとに分配し、攪拌し相を分離した。Ｈ２Ｏ相をな２エーテ ルで６回振出し、合せた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、蒸発させた 。オレンジ色の油状物９．０ｇ（理論値の９５％）が得られた。

粗製生成物ｔ−無水エーテル１２０日に溶かし、冷却下で乾燥ＨＣｔガスを導入 した。まず軽い粘性で生じる塩酸塩を晶出し、明黄色結晶を吸引濾過した。こう して得られた粗製生成物約１０２を無水アセトン１８０勤に溶かし、濾過し、こ の溶液を１００−に濃縮した。

冷却し、低冷却棚中で１晩じゆうで結晶を完全にした。

生じた結晶を吸引濾過し、冷たいアセトンで洗浄した。

牧童：無色結晶７．５　ｇ（理論値の７３チン融点：１３０〜１３２℃ 微量元素分析：　Ｃａ３Ｈ２ｅＮＯ３Ｓ　（４５６，０２）ＨＮ 計算値　６３，３６　６．９４　３．２１実測値　６３，２２　６．９３　３． １５ＩＨ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２ン　： δ（ｐｐｍ）　：　１３−１１　（極めて幅広；　Ｉ　Ｈ；　ＨＣｌ　）　；７ ．６１−７−１９　（ｍ　；　５　Ｈ；　４　Ｂｚ−ＨおよびＴｈ−Ｈ，）　； 　６．３７　（ｄ　；　Ｉ　Ｈ；　Ｔｈ−Ｈ，）　；４．７９　（ｔ　；　２　 Ｈ；　−０ＣＨ２）　；　３．５２　（ｔ；２　ｕ　；−ＮＣＨ２）　：　５− ２８　（ｑ　；　４　Ｈｔ−ＮＣＣＨｚ−ＣＦｉｓｈ　）　；　２−９６　（ｔ 　；　２　Ｈｔ　Ａｒ−ＣＨｚ　）　；　１−９０−１．２５　（ｍ　；　４　 Ｈ；　−ＣＨ２−ＣＨ２−）　＊　１−４６　（ｔ　；　６Ｈ；　−Ｎ（ＣＨ２ −Ｃ５１３）２；Ｃｌ３１　（ｔ　；　５　Ｈ；　−ＣＨ，）　。

出発材料は次のように製造することかできた＝５−メトキシ−２−チオ７エンカ ルポン酸クロリド５−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸１５．０．９（９４ ，８ｍｍｏｔ）を塩化チオニル１００社および無水ＤＭＦ　ｉ　ａｕ中で加熱還 流した。引＠続き過剰の塩化チオニルを真空中で留去した。粗製生成物（帝褐色 拍状物約１８ｇ〕を分子蒸留した。

収１：帯黄色油状物１４．６ｇ（理論値の８７％）沸点＝７０〜７５℃／　Ｏ− ０４ｍｂａｒ２−ブチル−ベンゾＣｂ）フラ７６−Ｏｊｉ　（１７，２ｍｍｏｂ 　）を無水クロロホルム３０ＩＬｔＫ溶かし、この溶液を０℃に冷却し、無水ク ロロホルム５紅に溶かした５−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸クロリド３ ．６９　（２０，４ｍｍｏＡ　）を添加し、引き伏き０〜３℃の温度で５ｎＣｔ ４２．８　ｊｌ＆を漬方した。なお０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却下 に２　Ｎ　ＨＣＬ　５　Ｑ　ｍに注ぎ、相を分離し、水＠をエーテルで完全に抽 出した。クロロホルム相およびエーテル相をそｎぞれ２　Ｎ　Ｎａ０ＩＨｓ。

叡で洗浄し、合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製生成物を分子蒸 留した。

収率：明黄色油状物４．４．９　（理論値の８１チ）沸点：１４５〜ｂ 無水ク無水クロロホルム１中０ ベンゾ［ｂ）フラニル）（５−メトキシ−２−チェニルクーメタノン１　０．０ 　１　（　３　１．８　ｍｍｏｔ）　Ｏｈ液を１５℃に冷却し、１５〜２０℃の 温度で、三臭化ホク素１０紅（　１　０　６　ｒｒｍｏＬ　）を添加した。引き 綬き反応混合物を加熱還流させた。

１、５時間後、２　Ｎ　ＨＣｌ３　０　０紅に注ぎ、１０分間強く撹拌し、相を 分離し、水相をなおメチレンクロリドで２回抽出した。合せた有機相を飽和炭酸 水素す）　ＩＪウム溶ａ１２ＯＮでそれぞれ５回振出した。合せた水相を濃ＨＣ １′Ｔ：酸性にし、メチレンクロリドで抽出した。

合せた有機相を硫酸すｌ−　ＩＪウム／活性炭で乾燥し、濾過し、蒸発させた． 粗製生成物をＭ接次の工程に使用した。

収量：粘性の油状物７．６　、ｌｉ’　（理論値の８０％）微量元素分析”　Ｃ １？Ｈ１６０３Ｓ　（　３００．２１　）ＣＨ 計算値　６７、９８　５．３７ 実測値　６８．０４　５．４２ ”Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣ４８ｓ中に３ａｉ類の互変異性形ａ，ｂおよびＣの化 合物が存在する） ａ：δ（ｐｐｍ）　”　７−６　０　−　７−１　５　（　ｍ　；　４　Ｈ　； 　Ｂｚ−ＩＨ　）　；７、４　２　（　ａ　；　Ｉ　Ｈ　；　’ｒｈ−ａ３）　 ；　６．１　８　（　ｄ　；　ＩＨ；Ｔｈ−Ｈａ　）　；　２−８　５　（　ｔ 　ｔ　２　Ｈ　；　ｋｒ−ＣＨ２　）　；　１−９８−　１．１　０　（　ｍ　 ；　４　Ｈ　；−ＣＨ２−ＣＨ２）　；　Ｑ．９　Ｑ　（　ｔ；５　Ｈ；　−Ｃ Ｈ，ｓ　）。

ｂ　：　δ（１）］）ｍｍ：　７．６０−　７．１　５　（ｍ　；　４　Ｈ；　 Ｂｚ−Ｈ）；６．６６　（ａａ　；　Ｉ　Ｈ；　’ｒｈ−ａ、）　；　５．７６ 　（ｄ　；　２Ｈ；　Ｔｈ−Ｈａ　）；　２−８５　（ｔ　＊　２　Ｈ；　Ａｒ −ＣＨｔ　）ｔｌ、９　８　”’　１−１　０　（ｍ　；　４　）ｉ　；　−Ｃ Ｈ２−ＣＨｇ　ン　；　０．９０（ｔ　：　５　Ｈｔ　−Ｃａ５　） Ｃ：　δ（ｐｐｍ）　：　７．７０　（ｄｄ　；　Ｉ　Ｅ　；　Ｔｈ−Ｈ，）　 ７．６０−　７．１　５　（ｍ　；　４　Ｈ；　Ｂｚ−Ｈ）　；　６．４５　（ ｄｄ　；Ｉ　Ｈ＊　Ｔｈ−Ｈｇ　）；　５．８８　（ｄｄ　；　１１１　；　Ｔ ｈ−Ｈｇ）；２．８５　（ｔ；　２　Ｈｅ　ｊ”−ＣＨ２）　；　１−９８−１ 　、ｉ。

（ｍ　＊　４　Ｈ；　−ＣＨＩＩ−ＣＨａ　）　ｅ　Ｏ−９０（ｔ　ｐ　３　Ｈ ；−Ｃａ３　）。

例　２ ［３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕７ラニル）〕−（〕５−ヒドロキシー２−チ ェニル−メタノン６．００９（２０，ＯｍｍｏＡ　）　ｔＲ酸レジエチル１２０ ｊｌＬ溶かし、５−６　ｒｎｏｔのナトリウムメチラート溶液４．６０１ＬＬを 添加した。引き続き１３５℃の油浴に浸し、窒素流下でメタノールを、反応混合 物の沸点が１１５℃になる１で留去した。その後冷却し、３５〜４０℃の温度で 、炭酸ジエチル６ＯｊｌＡ中の１−（２−クロロ−！　ｆ　／ｌ／　）　−ピロ リドン（塩酸塩４．５０９から遊離、ＦＬＵＫＡ′ｓ類番号２５０６５　）　３ ．５０　＃　（２６，５ｍｍｏｔ）の溶液を部用した。添加完了後９０〜９５℃ に温めた。１時間後蒸発させ、粘性結晶性残分を、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム 溶液３００　ｍＡとエーテル２００ＩＬｔとに分配し、攪拌し・相を分磯した。

水相をなお合計３００紅のエーテルで３回振出し、合せた有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、蒸発させた。褐色油状物６．７３　＃が得られた。

この生成物を４Ｎ塩ｉ１５　Ｑａａに懸濁させ、１０分間加熱還流さぞた。次い で４Ｎ苛性ソーダ液で中和し、合計５００１ＬＬのエーテルで５回抽出した０合 せた有機相’ｔ−ａ酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。

粗製生成物を無水エーテル１００凝に散り、冷却しながら乾燥塩化水素を導入し た。結晶して沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エチル２７為ら再結晶させた。

収量：無色結晶７．００　ｇ（理論値の８０．７％〕融点：　１５７−１５９℃ （酢酸エチル）ｉｔ元元号分析　Ｃ，、Ｈ，５Ｎｃｔｏ、８　（４３４，００） ＢＮ 計算値　６３，６５　６，５０　３．２５実測値　６３．４２　６．５４　３． １７１Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣＡ、　） δ（ｐｐｍ）　−７，５６−７，１９（ｍ　；　５Ｈ、Ｂｚ−Ｅ慣ｇＴｈ−Ｈｓ 　）　；　６．５７　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ、１“ｈ−ａ、　）　；　４．７５（ｔ 　、　２　Ｈ、−０−ＣＨｚ−）　；　！ｌ−８０−３−５０（ｍ　。

６Ｈ、−Ｃａｗ−Ｎ（−ＣＨｚ）ｓ　）　；　２−９６（ｔ　−２Ｈ−Ａｒ−Ｃ Ｈ２””　）；　２．１　０　（ｍ　＋　４　Ｈ＋　Ｐ７ｒ’　−ｃａ、−ｃＨ ２−）；１−９０−１−３０　（ｍ　、　４　Ｈ、−ＣＨ２−０ｇ２−ＣＨ：ｓ 　）　；　０−９１（１，３Ｈ、−ＣＨ３）− 例　３ （３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕７ラニル）〕−〔〕４−ヒドロキシー２−チ ェニル〕メタノン５．５０１　（１１，７ｍｍｏｔ）を炭酸ジエチル７０μに溶 かし、３Ｃ１のナトリウムメチラート溶液２．７０ｊｌｊを添加した。引き続き 、１３５℃の油浴に浸し、３時間後に反応混合物の沸点が１２０℃に達するｌで 、メタノールを窒素流中で留去した０次いで冷却し、３５〜４０℃の温度で炭酸 ジエチル２０Ｍ１Ｌ中の２−ジエチルアミノエテルクロリド（塩酸塩２．２０． ９から遊４　、　ＦＬｔ）ＫＡ種類、査号３１８１０ン１−７４１　（１２，８ ｍｍｏＡ　）の溶液を簡加した。添加完了後９０〜９５℃に温め、１晩じ９う攪 拌した。この＃ｊ！液を留去し、残分を飽和１ｓｔ酸水木ナトリウム溶液１００ ＩＬＬとエーテル１００紅とに分配し、撹拌し、相を分配した。水相をなお合計 ２００勧のエーテルで３回抽出し、合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸 発させた。

この残分（褐色油状物３．２０　＃　）をカラムクロマトグラフィーにより精製 した（シリカゲル１００２％餅龍剤：酢酸エチ／Ｉ−〕。黄色油状物１．９５． ９が得られた。

これを無水エーテル５０ＩＬＬに取り、塩化水素を飽和するｌで導入した。まず 粘性で生じたヒドロクロリドｔ？擦って晶出させ、明黄色結晶を吸引濾過した。

こうして得られたｍｈ生成物を酢酸エチル２０社から再結晶させた。

収量：Ｆ！Ａ黄色の吸湿性結晶１．５２９（理論値の２９．９チ） 融点＝７０〜７１℃（酢酸エチル） 微量元素分析：　ｃ２３Ｈ３ｏＮｃｔｏ３ｓ−１，１Ｈ２０（４５５，８３ンＥ Ｎ 計算値　６０．６０　７，１２　３．０７央測値　６０，４５　６，８０　３． １４１）！−ＮＭＲ：　（ＣＤＣｔ、） δ（ｐｐｍ）　：　７．４７−６．９２　（ｍ　、　５　Ｂ　、　Ｂｚ−Ｈ＞よ び”−”ｓ　）　；　６−９６　（ｄ　ｅ　Ｉ　Ｈ−’Ｘ°ｈ−ｎ５）　；　４ ．９５（ｔ　、　２　Ｂ　、　−０−ＣＨ２−）　；　３−５２−３−００　（ ｍ　、　６Ｈ−−ＣＨｓ−Ｎ（−ＣＨｔ）＊　）　；　３．００−２．５２　（ ｍ　−５Ｈ。

Ａｒ−ＣＨｌ−＋ＨＣＡ　＋　Ｅｇｏ　）　；　１−９４−１−４２　（ｍ　− ４Ｈ−−ＣＨａ−Ｃａ５　）　；　１−４２　（ｔ　−６Ｅ　、−Ｎ−ＣＨＩ− ＣＨ３）；０−９１　（ｔ　＝　５　Ｈ、−ＣＨ３）　−出発材料は次のように 製造することができる。

４−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸クロリド４−メトキシ−２−チオ７エ ンカルボン＆　２４．０　＃（１５２ｍｍｏｊ　）を塩化チオニル２５０μに懸 濁させ、２時間加熱還流させた。引き秩き、過剰の塩化チオニルを真空で留去し た。粗製生成物を分子蒸留し、受は器中で晶出させた。

収音：Ｆ！Ａ黄色結晶２０．０　Ｆ　Ｃ理論値の７４．６％）融点＝４０℃ 沸点：　１２２−１２４℃／　１５　ｍｂａｒ２−ブチル−ベンゾ［ｂ）フラン １５．０　、？　（８７，１ｍｍｏｔ）を無水クロロホルム７５ＩＬｔＫ浴かし 、室温でｍＸクロロホルム２０Ｌ中の４−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸 クロリド１８．６　、ｆｉ’　（０，１１ｍｏｔ）　ｔｔＡ　２ＫＩ　Ｌ　タ、 　室’＆　”ｔ’塩化ス、（（Ｎ　）　３１．８．！ｉ’　（０−１２ｍｏｌ　 ）を１０分関内で漬方した。２５℃で２時間攪拌した後、反応混合物を、氷１５ ０臨、製塩＆１５．０１７および水５０．０ｊｌｊの混合物に注いだ。

水相を会計で６００紅のメチレンクロリドで６回抽出した。合せた有機相を、飽 和炭酸水素溶液１００ムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。褐色の油状物２９．４ ｙが得られ、こｎｆカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゾル４０ ０．Ｌｍ隘剤：石油エーテ／Ｉ−：ヘンゼンーｓｋｉ　）。集めた純粋フラクシ ョンを分子蒸留した。

収ｉｉ：金黄色の粘性油状物９．１２ｇ（理論値の５６．３％） 沸点：１４０〜１５０℃／　０．００７　ｍｂａｒ微蓋元木蓋元素分析、、Ｈ， ，０３Ｓ　（３１４，４１）ＣＨ 計算値　６８，７６　５．７７ 実測値　６８．８１　５．７４ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｌ）ｍ）　：　７．５３−７．１８　（ｍ　、　５　Ｈ、ＢＺ−Ｈおよび Ｔｈ−Ｈ３）　；　６−７７　（ｄ　、Ｉ　Ｈ、’１°ｈ−Ｈｓ　）　：　３． ８０　（ａ。

３　Ｈ、−ＱＣＣＨ３）　；　２．７９　（ｔ　、２　Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−）　 ；Ｃ９７−１，１５（ｍ　、４　Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ２−）　；　Ｑ、９　Ｑ（ ｔ、３Ｈ，−ＣＨ３）。

［３−（２−ブチル−ベンゾ（ｂ）ンラニル）〕−（〕４−メトキシー２−チェ ニル−メタノン８．５４　ｇ（２７，［］　ｍｍｏＬ　）　ｆ無水りａｏホ＃ム １０　Ｑａｂに浴かし、−１０℃に冷却した。−１０〜−５℃の素置で、三臭化 ホウ素２２．５　ｇを１０分にわ′ｆｃＤ滴加し漬方いで反応混合物を０℃で６ ０分攪拌した。

その後に、メチレンクロリド１ＱＱｍ、氷５０ｇおよび製塩ｔＭ２５１Ｌｔの混 合物に注ぎ、攪拌し、相を分離し、水相を合計２００紅のメチレンクロリドで５ 回抽出した。合せた有機相を２Ｎ塩酸５０紅で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、活性炭と共に攪拌し、濾過し、蒸発させた。

収率：黒色の粘性油状物６．３２．９　（理論値の６．３２　ｇ）微量元素分析 ’　Ｃ１’ＦＨ１６０３Ｓ　（３００，３８）Ｈ 計算値　６７．９８　５．３７ 実測値　６７．７３５．４１ Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）　：　７−６１−７．１５　（ｍ　、　５　Ｈ、Ｂｚ−Ｈ＞よび１ °ｈ−Ｈ３）　ｔ　７−５０−７−５０　（ｓ偏置、　Ｉ　Ｈ、−ｏｎ　）　； ６．７７　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ、’ｌ°ｈ−Ｈ５）　；　２−９３　（ｔ　、　２ 　Ｈ。

Ａｒ−ＣＨ２−）　；　１．９５−１．１１　（ｍ　、　４　Ｈ、−ｃａ２−ｃ ａ２−）；０．８８　（ｔ　、　３　Ｈ、−ＣＨ５）　。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２，Ｒ３）はチオフエン環の４位または５ 位に存在していてよく、 Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキルまたはアルコキシを表わし、 Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なつており、それぞれ炭素原子数８までを有す るアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わすか、または Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する窒素原子と一緒になり５〜７員の飽和環ま たは飽和ヘテロ環を形成し、これに場合により環中のもう１つのヘテロ原子とし て酸素原子または窒素原子を有していてもよく、その際付加的窒素原子は炭素原 子数１〜３を有する１個のアルキル基で置換されていてもよく、 ロは１〜５の整数を表わす〕で示されるチエニルオキシーアルキルアミン誘導体 およびその薬物学的に認容性の酸付加塩。 ２．Ｒ１か水素を表わし、ｎ−３である請求項１で定義した一般式Ｉの化合物。 ３．〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５−（２−ジエチルア ミノエトキシ）−２−チエニル〕メタノン。 ４．〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５−（２−（１−ピロ リジニル）−エトキシ）−２−チエニル〕−メタノン。 ５．〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔４−（２−ジエチルア ミノエトキシ）−２−チエニル〕−メタノン。 ６〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５−（２−ジエチルアミ ノエトキシ）−２−チエニル〕−メタノン・ヒドロクロリド ７．〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５−（２−（１−ピロ リジニル）−エトキシ）−２−チエニル〕−メタノン・ヒドロクロリド８．〔３ −（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔４−（２−ジエチルアミノエト キシ）−２−チエニル〕−メタノン・ヒドロクロリド ９．請求項１で定義した一般式Ｉのチエニルオキシアルキルアミノ−誘導体およ ひその酸付加塩の製造方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＯＨはチオフェン環の４位または５位に存在ししていてよく、Ｒ１および ｎは前記のものを表わす〕で示される化合物を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ２およびＲ３は前記のものを表わし、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表 わす〕て示される化合物と、不活性有機溶剤中で強塩基１当量以上の存在で反応 させ、所望の場合に、得られた塩基を薬物学的に認容性の塩に変えることを特徴 とするチエニルオキシアルキルアミノ誘導体の製造方法。 １０．請求項１記載の一般式Ｉの化合物またはその塩を常用の薬剤用助剤および ／または担持剤と組み合せて含有する医薬。 １１．請求項１記載の一般式Ｉの化合物またはその塩を、治療上有効なその他の 作用物質ならびに常用の薬剤用助剤および／または担持剤と組み合せて含有する 医薬。 １２．心臓循環系疾患の治療のための医薬用作用物質として使用する請求項１記 載の化合物。 １３．抗不整脈用作用物質として使用する請求項１記載の化合物。