JPS61167686A - ピペラジン‐１‐イル‐エルゴリン誘導体 - Google Patents
ピペラジン‐１‐イル‐エルゴリン誘導体Info
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- JPS61167686A JPS61167686A JP61004411A JP441186A JPS61167686A JP S61167686 A JPS61167686 A JP S61167686A JP 61004411 A JP61004411 A JP 61004411A JP 441186 A JP441186 A JP 441186A JP S61167686 A JPS61167686 A JP S61167686A
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- JP
- Japan
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- ergoline
- methyl
- group
- ylmethyl
- formula
- Prior art date
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- Granted
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエルゴリ、ン誘導体およびその製造方法に関す
る。
る。
本発明は一般式ｌ
（式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ１は水
素またはハロゲン原子、メチルまたはフェニルチオ基ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基を表わ
し、Ｒ２は水素原子またはメトキシ基を表わしセしてＲ
３は水素原子を表わすかあるいはＲ２およびＲ５は一緒
になって化゛学結゛合を表わすかのいずれかであ’）
、Ｒａは１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を表わ
し、Ｒ５゜Ｒ６ｈ Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水
素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わすかあるいはＲ５およびＲ８は前述の定義を有しそ
してＲ６およびＲ９は一緒になってエチレンまたはトリ
メチレン基を表わすかのいずれかであシ。
素またはハロゲン原子、メチルまたはフェニルチオ基ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基を表わ
し、Ｒ２は水素原子またはメトキシ基を表わしセしてＲ
３は水素原子を表わすかあるいはＲ２およびＲ５は一緒
になって化゛学結゛合を表わすかのいずれかであ’）
、Ｒａは１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を表わ
し、Ｒ５゜Ｒ６ｈ Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水
素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わすかあるいはＲ５およびＲ８は前述の定義を有しそ
してＲ６およびＲ９は一緒になってエチレンまたはトリ
メチレン基を表わすかのいずれかであシ。
Ｒ７は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、フェニル基または一般弐ＮＲ’Ｒ’ （但し、ビお
よびＦｌｌ＋の各々は独立して水素原子、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、またはアシル基を表わすか
あるいはＲ′およびＲ１１はそれらが結合されている窒
素原子と一緒になって複素環を表わすかのいずれかであ
る）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２個の水
素原子を表わしそしてｎは０，１ｔた社２である）を有
するエルゴリン誘導体そしてさらにその製薬的に許容し
うる塩を提供するものである。
基、フェニル基または一般弐ＮＲ’Ｒ’ （但し、ビお
よびＦｌｌ＋の各々は独立して水素原子、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、またはアシル基を表わすか
あるいはＲ′およびＲ１１はそれらが結合されている窒
素原子と一緒になって複素環を表わすかのいずれかであ
る）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２個の水
素原子を表わしそしてｎは０，１ｔた社２である）を有
するエルゴリン誘導体そしてさらにその製薬的に許容し
うる塩を提供するものである。
前記一般式において「ハロゲン」の用語は塩素および臭
素原子を包含するのが好ましいと解釈されるべきではあ
るが、それにもかかわらずそれはさらに弗素原子をも包
含するものである。
素原子を包含するのが好ましいと解釈されるべきではあ
るが、それにもかかわらずそれはさらに弗素原子をも包
含するものである。
Ｒ４の定義において１〜４個の炭素原子を有する炭化水
素基はアルキル、シクロアルキルおよび不飽和（エチレ
ン不飽和およびアセチレン不飽和の両方）基を包含する
ことを意図する。代表例としては例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
インブチル、メチルシクロプロピル、アリルおよびプロ
パルギルを挙げることができる。
素基はアルキル、シクロアルキルおよび不飽和（エチレ
ン不飽和およびアセチレン不飽和の両方）基を包含する
ことを意図する。代表例としては例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
インブチル、メチルシクロプロピル、アリルおよびプロ
パルギルを挙げることができる。
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基はメチル、エチ
ル％ ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチル基
が好適であり、メチル基が最も好適である。
ル％ ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチル基
が好適であり、メチル基が最も好適である。
Ｒ’オよびＲ１１の定義においてアシル基は０１〜Ｃ５
アルカノイルおよびベンゾイル基を包含することを意図
する。Ｒ′およびＲ１＋が、それらが結合されている窒
素原子と一緒になって複素環を形成する場合、この環は
ピロリジン、ピはリジン、モルホリン、ピラゾール、イ
ミダゾールおよびピロールからなる群よシ選択されるの
が好ましい。
アルカノイルおよびベンゾイル基を包含することを意図
する。Ｒ′およびＲ１＋が、それらが結合されている窒
素原子と一緒になって複素環を形成する場合、この環は
ピロリジン、ピはリジン、モルホリン、ピラゾール、イ
ミダゾールおよびピロールからなる群よシ選択されるの
が好ましい。
さらに本発明は前述の定義を有する一般式Ｉのエルゴリ
ン誘導体の製造方法を提供するものであり、その方法は
以下の一般式■のエルゴリン誘導体を以下の一般式■の
ピはラジン誘導体ｎ ｍ （式中Ｌ Ｒ１＊ Ｒ２＊ Ｒ３＊ Ｒ４ｉ Ｒ５ｂ
Ｒ６、Ｒ７ｂＲ８ｓＲ９，Ｗおよびｎは前述の定義を有
しそしてＸは塩素または臭素原子あるいはメシルオキシ
またはトシルオキシ基を表わす）と縮合させることから
なる。この縮合法は例えばトルエン、キシレン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドのような有機溶媒中で触媒量の触媒例えば沃化カ
リウムまだは沃化ナトＩＪウムの存在下において８０℃
〜１５０℃の温度で２〜２４時間実施される。この反応
は酸スカベンジヤーとして作用するピはラジン誘導体の
過剰量を用いて実施されうるかあるいは例えば無機炭酸
塩またはトリエチルアミンのような酸スカベンジヤーを
使用し、等モル量の反応成分を用いて実施されうる。反
応が完了したら溶媒を蒸発させついで残留物を周知技術
による結晶化またはクロマトグラフィーにより精製する
。
ン誘導体の製造方法を提供するものであり、その方法は
以下の一般式■のエルゴリン誘導体を以下の一般式■の
ピはラジン誘導体ｎ ｍ （式中Ｌ Ｒ１＊ Ｒ２＊ Ｒ３＊ Ｒ４ｉ Ｒ５ｂ
Ｒ６、Ｒ７ｂＲ８ｓＲ９，Ｗおよびｎは前述の定義を有
しそしてＸは塩素または臭素原子あるいはメシルオキシ
またはトシルオキシ基を表わす）と縮合させることから
なる。この縮合法は例えばトルエン、キシレン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドのような有機溶媒中で触媒量の触媒例えば沃化カ
リウムまだは沃化ナトＩＪウムの存在下において８０℃
〜１５０℃の温度で２〜２４時間実施される。この反応
は酸スカベンジヤーとして作用するピはラジン誘導体の
過剰量を用いて実施されうるかあるいは例えば無機炭酸
塩またはトリエチルアミンのような酸スカベンジヤーを
使用し、等モル量の反応成分を用いて実施されうる。反
応が完了したら溶媒を蒸発させついで残留物を周知技術
による結晶化またはクロマトグラフィーにより精製する
。
前記一般式■および■の化合物は本技術分野において周
知であるかあるいは周知反応により前駆体化合物から製
造できる。
知であるかあるいは周知反応により前駆体化合物から製
造できる。
本発明によるエルゴリン誘導体およびそれらの製薬的に
許容しうる塩は適度から良好な抗高血圧作用を示し、且
つ有用な抗不安症剤および抗精神病剤である。
許容しうる塩は適度から良好な抗高血圧作用を示し、且
つ有用な抗不安症剤および抗精神病剤である。
中枢鎮静薬理作用面はアービン（Ｉｒｗｉｎ）氏による
マウス動作の観察評価（工ｒｗｉｎ、Ｓ氏によるＰｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、Ｂｅｒｌ、、 ｊ
３ 、２２２ 、１９６８）により得られたが、この
評価はまた７日間の観察後に定位急性毒性（ｏｒｉｅｎ
ｔａｔｉｖｅ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）をも示
すものであシそしてさらに上記の薬理作用面はマウスに
おける中枢のアポモルフインで誘発された常開症（ｓｔ
ｅｒｅｏｔｙｐｉｅａ ）（よじのぼり）（ｃ ｌｉｍ
ｋｉｎｇ）に対する拮抗作用によシ評価された。
マウス動作の観察評価（工ｒｗｉｎ、Ｓ氏によるＰｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、Ｂｅｒｌ、、 ｊ
３ 、２２２ 、１９６８）により得られたが、この
評価はまた７日間の観察後に定位急性毒性（ｏｒｉｅｎ
ｔａｔｉｖｅ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）をも示
すものであシそしてさらに上記の薬理作用面はマウスに
おける中枢のアポモルフインで誘発された常開症（ｓｔ
ｅｒｅｏｔｙｐｉｅａ ）（よじのぼり）（ｃ ｌｉｍ
ｋｉｎｇ）に対する拮抗作用によシ評価された。
いくつかの本発明化合物で得られた結果は以下の表に報
告されるとおシである。
告されるとおシである。
１ ４、４
６００２ ０．９
３００３ ２．２
３００５ ０
．５ ２００中枢のアポモルフイン
誘発によるよしのぼシに対する拮抗作用（Ｐｒｏｔａｉ
ｓ、Ｐ、氏等によるＰｅｙｃｈｏｐｈａｒｍａａｏｌｏ
ｇ７５０ 、１ 、１９７６を参照されたい）に関して
、これら化合物は、１■／Ｈのアポモルフイン、ＨＯＪ
２の皮下注射を行う６０分前に０．２５〜１０ｑ／ｈの
投与量で塩マウスに経口的に投与された。アポモルフイ
ンで誘発されたよじのぼり動作に対する拮抗作用はアポ
モルフイン投与後１０分目に評価された。
６００２ ０．９
３００３ ２．２
３００５ ０
．５ ２００中枢のアポモルフイン
誘発によるよしのぼシに対する拮抗作用（Ｐｒｏｔａｉ
ｓ、Ｐ、氏等によるＰｅｙｃｈｏｐｈａｒｍａａｏｌｏ
ｇ７５０ 、１ 、１９７６を参照されたい）に関して
、これら化合物は、１■／Ｈのアポモルフイン、ＨＯＪ
２の皮下注射を行う６０分前に０．２５〜１０ｑ／ｈの
投与量で塩マウスに経口的に投与された。アポモルフイ
ンで誘発されたよじのぼり動作に対する拮抗作用はアポ
モルフイン投与後１０分目に評価された。
また本発明化合物は１ｏｑ／ｋｇの経口投与量までの量
において筋肉弛緩（マウスにおけるアービン試験（Ｉｒ
ｗｉｎ’ｓ ｔｅｓｔ） ）および運動失調（Ｄｕｎｈ
ａｍ、Ｎ、Ｗ、氏等゛によるＪ、Ａｍ、Ｐｈａｒｔｏ、
Ａｓｓ、、 ４６ ：２０８．１９５７に記載されてい
るラットにおけるロタロッド試験（Ｒｏｔａｒｏｄ ｔ
ｅｓｔ））を誘発することについては不活性であること
も判明した。
において筋肉弛緩（マウスにおけるアービン試験（Ｉｒ
ｗｉｎ’ｓ ｔｅｓｔ） ）および運動失調（Ｄｕｎｈ
ａｍ、Ｎ、Ｗ、氏等゛によるＪ、Ａｍ、Ｐｈａｒｔｏ、
Ａｓｓ、、 ４６ ：２０８．１９５７に記載されてい
るラットにおけるロタロッド試験（Ｒｏｔａｒｏｄ ｔ
ｅｓｔ））を誘発することについては不活性であること
も判明した。
したがって、本発明はさらに一般式Ｉを有するエルゴリ
ン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を製薬的に許
容しうる希釈剤または担体と一緒に含有する製薬組成物
をも提供する。
ン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を製薬的に許
容しうる希釈剤または担体と一緒に含有する製薬組成物
をも提供する。
本明細書中に記載の式■の化合物およびそれらの塩は非
経口または経口経路で、好適には経口的に投与されうる
。
経口または経口経路で、好適には経口的に投与されうる
。
投与経路によって１組成物は例えば錠剤、火剤、カプセ
ル、粉末、液体、懸濁液等のような固形、半固形または
液体の投与量剤形の形態であることができる。
ル、粉末、液体、懸濁液等のような固形、半固形または
液体の投与量剤形の形態であることができる。
組成物は慣用の製薬上担体または賦形剤および式Ｉの活
性化合物またはその製薬的に許容しうる塩を含有しそし
てさらにその他の医薬剤。
性化合物またはその製薬的に許容しうる塩を含有しそし
てさらにその他の医薬剤。
製剤、担体、補助剤などを含有することができる。
本発明薬剤の投与量は投与の経路または目的によるばか
シでなく患者の性１年令、状態または診療記録によって
変更される。一般に、薬剤は１日当たり例えば約０．０
０１〜５■／に９体重、好適には約０．００５〜１１１
１９／Ｊ４体重の有効成分を提供するように単一投与量
としてまたは分割投与量として投与されうる。
シでなく患者の性１年令、状態または診療記録によって
変更される。一般に、薬剤は１日当たり例えば約０．０
０１〜５■／に９体重、好適には約０．００５〜１１１
１９／Ｊ４体重の有効成分を提供するように単一投与量
としてまたは分割投与量として投与されうる。
本発明化合物を含有する製薬組成物は通常の成分を用い
て常套法にしたがって調製されΣ。
て常套法にしたがって調製されΣ。
すなわち、経口投与用では本発明化合物含有製薬組成物
は錠剤、火剤またはカプセルであるのが好ましく、それ
らは活性物質を希釈剤（例エバラクトース、テキストロ
ース、スクロース。
は錠剤、火剤またはカプセルであるのが好ましく、それ
らは活性物質を希釈剤（例エバラクトース、テキストロ
ース、スクロース。
マンニトール、ソルビトール、セルロース）、潤滑剤（
例えばシリカ、タルク、ステアリン酸。
例えばシリカ、タルク、ステアリン酸。
ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウ
ムおよび／またはポリエチレングリコール）と−緒に含
有しあるいはまた結合剤（例えば殿粉、ゼラチン、メチ
ル−セルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビ
ニルピロリドン）％膨化剤（例えば殿粉、アルギニン酸
。
ムおよび／またはポリエチレングリコール）と−緒に含
有しあるいはまた結合剤（例えば殿粉、ゼラチン、メチ
ル−セルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビ
ニルピロリドン）％膨化剤（例えば殿粉、アルギニン酸
。
アルギネート）、沸騰混合物、染料、甘味剤、湿潤剤（
例えばレシチン、ポリソルベート類。
例えばレシチン、ポリソルベート類。
ラウリルサルフェート類）および製剤で使用される一般
に無毒性で薬理学的に不活性な物質も含有しうる。上記
製剤は既知方法例えば混合。
に無毒性で薬理学的に不活性な物質も含有しうる。上記
製剤は既知方法例えば混合。
顆粒化１錠剤化、砂糖コーティングまたはフィルムコー
ティング法によって製造されうる。また本発明化合物を
含有するその他の製剤は既知方法により調製され、そし
て例えば経口投与用のシロップまたは点滴剤、注射用の
滅菌溶′ｔＬまたは生薬であることができる。
ティング法によって製造されうる。また本発明化合物を
含有するその他の製剤は既知方法により調製され、そし
て例えば経口投与用のシロップまたは点滴剤、注射用の
滅菌溶′ｔＬまたは生薬であることができる。
以下に本発明を実施例によシ説明する。
実施例 １
６−メチル−８β−（３，５−ジオキソーピはラーン−
１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ，，＝Ｆ１５＝Ｒ５二Ｒ６＝Ｒ７
＝Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ，Ｒ４＝○Ｈ５１Ｗ＝Ｏ，ｎ＝１ ） ８０ｍｌ！ジメチルホルムアミド中の４．１１６−メチ
ル−８β−トシルオキシメチルエルゴリン、２．２Ｐピ
Ｒラジン−３，５−ジオンおよび０．２９沃化カリウム
の溶液を８０℃で５時間加熱した。
１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ，，＝Ｆ１５＝Ｒ５二Ｒ６＝Ｒ７
＝Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ，Ｒ４＝○Ｈ５１Ｗ＝Ｏ，ｎ＝１ ） ８０ｍｌ！ジメチルホルムアミド中の４．１１６−メチ
ル−８β−トシルオキシメチルエルゴリン、２．２Ｐピ
Ｒラジン−３，５−ジオンおよび０．２９沃化カリウム
の溶液を８０℃で５時間加熱した。
ジメチルホルムアミドを蒸発させ、メチレン゛ジクロラ
イド中に溶解させた残留物を水および塩水で洗浄しつい
で無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥させた。濾過および溶
媒の除去後に生成物をメタノールから結晶化させて２８
２の標記化合物を得た。融点２６０〜２６２℃。
イド中に溶解させた残留物を水および塩水で洗浄しつい
で無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥させた。濾過および溶
媒の除去後に生成物をメタノールから結晶化させて２８
２の標記化合物を得た。融点２６０〜２６２℃。
実施例 ２
１．６−シメチルー８β−（３，５−ジオキンーピはラ
ーン−１−イルメチル）−エルゴリン（Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２
＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＲＢ＝Ｒ９＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ４
＝ＯＨ５％Ｗ＝Ｏ１ｎ＝１） ６−メチル−８β−トシルオキシメチル−エルゴリンの
代りに１．６−シメチルー８β−トシルオキシメチル−
エルゴリンを用いる以外ハ実施例１に記載のように操°
作して％標記化合物を８０％収率で得た。融点２６８〜
２７０℃。
ーン−１−イルメチル）−エルゴリン（Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２
＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＲＢ＝Ｒ９＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ４
＝ＯＨ５％Ｗ＝Ｏ１ｎ＝１） ６−メチル−８β−トシルオキシメチル−エルゴリンの
代りに１．６−シメチルー８β−トシルオキシメチル−
エルゴリンを用いる以外ハ実施例１に記載のように操°
作して％標記化合物を８０％収率で得た。融点２６８〜
２７０℃。
実施例 ３
６−メチル−８β−（６，５−ジオキソ−４−メチルー
ピはラーン−１−イルメチル）−エルゴリン （１：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６＝ｐ、８＝Ｒ
ｑ＝Ｈ，Ｒ４＝Ｒ，＝ＯＨ５％Ｗ＝Ｏ％ ｎ：１） ピはラジンー６，５−ジオンの代シに４−メチル−ピペ
ラジン−５，５−ジオンを用いる以外は実施例１に記載
のように操作して、標記化合物を７５チ収率で得た。融
点２３５〜２３７℃。
ピはラーン−１−イルメチル）−エルゴリン （１：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６＝ｐ、８＝Ｒ
ｑ＝Ｈ，Ｒ４＝Ｒ，＝ＯＨ５％Ｗ＝Ｏ％ ｎ：１） ピはラジンー６，５−ジオンの代シに４−メチル−ピペ
ラジン−５，５−ジオンを用いる以外は実施例１に記載
のように操作して、標記化合物を７５チ収率で得た。融
点２３５〜２３７℃。
実施例 ４
６−メチル−８β−（３，５−ジオキン−４−アミノー
ビはラーン−１−イルメチル）−エルゴリ ン （Ｉ ： Ｒ−ＦＬｌ ＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６：Ｒ
８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ５、Ｒｙ＝ＮＨ２、Ｗ＝Ｏ，
ｎ＝１ ） ピはラジンー５，５−ジオンの代りに４−アミノーピは
ラジンー３．５−ジオンを用いる以外は実施例１に記載
のように操作して、標記化合物を６５チ収率で得た。融
点２１０〜２１２℃。
ビはラーン−１−イルメチル）−エルゴリ ン （Ｉ ： Ｒ−ＦＬｌ ＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６：Ｒ
８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ５、Ｒｙ＝ＮＨ２、Ｗ＝Ｏ，
ｎ＝１ ） ピはラジンー５，５−ジオンの代りに４−アミノーピは
ラジンー３．５−ジオンを用いる以外は実施例１に記載
のように操作して、標記化合物を６５チ収率で得た。融
点２１０〜２１２℃。
実施例 ５
６−メチル−９，１０−：）デヒドロ−８β−（３，５
−ジオキノーピはラジンー１−イルメチル）−エルゴリ
ン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ
，Ｒ２＋ Ｒ５＝化学結合、Ｒ４−ＣｎＨ２、Ｗ＝Ｏ１
ｎ＝１） ６−メチル−８β−トシルオキシメチル−エルゴリンの
代りに９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−トシ
ルオキシメチル−エルゴリンを用いる以外は実施例１に
記載のように操作して。
−ジオキノーピはラジンー１−イルメチル）−エルゴリ
ン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ
，Ｒ２＋ Ｒ５＝化学結合、Ｒ４−ＣｎＨ２、Ｗ＝Ｏ１
ｎ＝１） ６−メチル−８β−トシルオキシメチル−エルゴリンの
代りに９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−トシ
ルオキシメチル−エルゴリンを用いる以外は実施例１に
記載のように操作して。
標記化合物を６８チ収率で得た。融点２０８〜２１０℃
。
。
実施例 ６
ローメチルー８β−（３−オキソーピＲラジンー１−イ
ルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ４＝Ｒ７＝Ｒ６
＝Ｒ９＝Ｈ，Ｒ４＝ＯＨ５、ｗ−Ｒ２，ｎ＝１ ） ピペラジン−３，５−ジオンの代シにピはラジンー２−
オンを用いる以外は実施例１に記載のように操作して、
標記化合物を７５％収率で得た。融点２３８〜２４０℃
。
ルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ４＝Ｒ７＝Ｒ６
＝Ｒ９＝Ｈ，Ｒ４＝ＯＨ５、ｗ−Ｒ２，ｎ＝１ ） ピペラジン−３，５−ジオンの代シにピはラジンー２−
オンを用いる以外は実施例１に記載のように操作して、
標記化合物を７５％収率で得た。融点２３８〜２４０℃
。
実施例 ７
ローメチルー９，１０−ジデヒドロ−ａ７−（３，ｓ−
ジオキン−４−アミノーピはラジンー１−イルメチル）
−エルゴリン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ，：Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ６＝Ｒ９＝）（、Ｒ
２＋ Ｒ，：化学結合、Ｒ４＝ＯＨ５，Ｒ７＝ＮＨ２，
Ｗ＝Ｏ１ｎ＝１）ピベ２ジンー３，５−ジオンの代りに
４−アミノーピはラジンー３，５−ジオンを用いる以外
は実施例５に記載のように操作して、標記化合物を６２
％収率で得た。融点２２４〜２２６℃。
ジオキン−４−アミノーピはラジンー１−イルメチル）
−エルゴリン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ，：Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ６＝Ｒ９＝）（、Ｒ
２＋ Ｒ，：化学結合、Ｒ４＝ＯＨ５，Ｒ７＝ＮＨ２，
Ｗ＝Ｏ１ｎ＝１）ピベ２ジンー３，５−ジオンの代りに
４−アミノーピはラジンー３，５−ジオンを用いる以外
は実施例５に記載のように操作して、標記化合物を６２
％収率で得た。融点２２４〜２２６℃。
実施例 ８
６−メチル−８β−（３，５−ジオキノ−４、−フェニ
ル−ビスラシノー１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ，３＝
Ｒ９＝Ｈ％ Ｒ４＝ＯＲ，、Ｒ７＝フェニル、Ｗ＝Ｏ１
Ｆ１） ピ＜ラジンー３，５−ジオンの代５に４−：フェニルピ
はラジン−３，５−’）オンを用いる以外は実施例１に
記載のように操作して、標記化合物音７０％収率で得な
。融点２６０〜２６２℃。
ル−ビスラシノー１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ，３＝
Ｒ９＝Ｈ％ Ｒ４＝ＯＲ，、Ｒ７＝フェニル、Ｗ＝Ｏ１
Ｆ１） ピ＜ラジンー３，５−ジオンの代５に４−：フェニルピ
はラジン−３，５−’）オンを用いる以外は実施例１に
記載のように操作して、標記化合物音７０％収率で得な
。融点２６０〜２６２℃。
特許出願人 ７アーミタリア・カル口・エルパ・ソシ
エタ・Ｒル・アツイオ一二 外２名
エタ・Ｒル・アツイオ一二 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ＿１は
水素またはハロゲン原子、メチルまたはフェニルチオ基
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基を表
わし、Ｒ＿２は水素原子またはメトキシ基を表わしそし
てＲ＿３は水素原子を表わすかあるいはＲ＿２およびＲ
＿３は一緒になつて化学結合を表わすかのいずれかであ
り、Ｒ＿４は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を
表わし、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿８およびＲ＿９の各々は
独立して水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすかあるいはＲ＿５およびＲ＿８は前述
の定義を有しそしてＲ＿６およびＲ＿９は一緒になつて
エチレンまたはトリメチレン基を表わすかのいずれかで
あり、Ｒ＿７は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、フェニル基または一般式ＮＲ′Ｒ″（但し
、Ｒ′およびＲ″の各々は独立して水素原子、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基、またはアシル基を表わ
すかあるいはＲ′およびＲ″はそれらが結合されている
窒素原子と一緒になつて複素環を表わすかのいずれかで
ある）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２個の
水素原子を表わしそしてｎは０、１または２である｝を
有するエルゴリン誘導体またはその製薬的に許容しうる
塩。 ２）６−メチル−８β−（３，５−ジオキソ−ピペラジ
ン−１−イルメチル）−エルゴリン。 ３）１，６−ジメチル−８β−（３，５−ジオキソ−ピ
ペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン。 ４）６−メチル−８β−（３，５−ジオキソ−４−メチ
ル−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン。 ５）６−メチル−８β−（３，５−ジオキソ−４−アミ
ノ−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン。 ６）６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８β−（３，
５−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴ
リン。 ７）６−メチル−８β−（３−オキソ−ピペラジン−１
−イルメチル）−エルゴリン。 ８）有機溶媒中で触媒の存在下に次の一般式II▲数式、
化学式、表等があります▼II （式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｎは
前記特許請求の範囲第１項に記載の定義を有しそしてＸ
は塩素または臭素原子あるいはメシルオキシまたはトシ
ルオキシ基を表わす）で表わされるエルゴリン誘導体を
、次の一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９および
Ｗは前記特許請求の範囲第１項に記載の定義を有する）
で表わされるピペラジン誘導体と、８０℃〜１５０℃で
２〜２４時間縮合させることからなる前記第１項のエル
ゴリン誘導体を製造する方法。 ９）有機溶媒がトルエン、キシレン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであ
る前記第８項の方法。 １０）触媒が沃化カリウムまたは沃化ナトリウムである
前記第８項または第９項の方法。 １１）前記特許請求の範囲第８〜１０項の各項の記載に
よつて製造される前記特許請求の範囲第１〜７項の各項
の記載によるエルゴリン誘導体またはその製薬的に許容
しうる塩を製薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒
に含有する製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8501078 | 1985-01-16 | ||
| GB858501078A GB8501078D0 (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61167686A true JPS61167686A (ja) | 1986-07-29 |
| JPH0524918B2 JPH0524918B2 (ja) | 1993-04-09 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61004411A Granted JPS61167686A (ja) | 1985-01-16 | 1986-01-14 | ピペラジン‐１‐イル‐エルゴリン誘導体 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
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| CA (1) | CA1243670A (ja) |
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