FI84825B - Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84825B
FI84825B FI860157A FI860157A FI84825B FI 84825 B FI84825 B FI 84825B FI 860157 A FI860157 A FI 860157A FI 860157 A FI860157 A FI 860157A FI 84825 B FI84825 B FI 84825B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
hydrogen
alkyl
ergoline
formula
Prior art date
Application number
FI860157A
Other languages
English (en)
Other versions
FI84825C (fi
FI860157A0 (fi
FI860157A (fi
Inventor
Aldemio Temperilli
Sergio Mantegani
Gabriella Traquandi
Alessandro Rossi
Lorenzo Pegrassi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of FI860157A0 publication Critical patent/FI860157A0/fi
Publication of FI860157A publication Critical patent/FI860157A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84825B publication Critical patent/FI84825B/fi
Publication of FI84825C publication Critical patent/FI84825C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

I 84825
Menetelmä piperatsin-l-yyliergoliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käytettävien ergoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on kaava I
0 10 /—( (CHp) n- N N"R7 >Jv M, L Ri 20 jossa R on vety tai metyyli, R3 on vety, halogeeni tai alempi alkyylitio, R2 ja R3 on vety, tai ne muodostavat yhdessä kemiallisen sidoksen, R4 on alempi alkyyli, R7 on 25 vety, alempi alkyyli, fenyyli tai amino, W on happiatomi tai 2 vetyatomia, ja n on 0 tai 2.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kondensoidaan orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, ja katalyytin, kuten kalium- tai ·-: 30 natriumjodidin läsnäollessa 80 - 150°C:ssa 2-24 tunnin ajan kaavan II mukaista ergoliinijohdannaista 2 84825 (°Η2)η-Χ
5 R I
φ:" 10 R-N-— jossa R, R:, R2, R3, r, ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi, mesyylioksi tai tosyylioksi, kaavan 15 III mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa /-<° HN N-R7 ttt V-/ 20
W
jossa R7 ja W merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hy-hyväksyttäväksi suolakseen.
25 Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä ylimäärin piperatsiinijohdannaista, joka toimii happoa sitovana aineena, tai käyttämällä ekvimolaarisia määriä reagoivia aineita ja happoa sitovana aineena epäorgaanista karbonaattia tai trietyyliamiinia. Kun reaktio on kulkenut loppuun, 30 liuotin haihdutetaan pois ja jäännöksenä oleva tuote puhdistetaan kiteyttämällä tai kromatografisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa prekursoriyhdisteistä 35 sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
3 84825
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla ergoliinijohdannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on kohonnutta verenpainetta alentava vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia anksiolyyttisinä aineina ja psy-5 koosien hoidossa.
Keskushermostoon vaikuttavaa sedatiivista farmakologista tehokkuutta tarkkailtiin seuraamalla hiirten käyttäytymistä Irwinin kehittämällä menetelmällä [Irwin, S. Psychopharmacologia, Berl., 13, (1968) s. 222], joka 10 antaa myös viitteitä suuntaa antavasta välittömästä toksisuudesta 7 vuorokauden tarkkailun aikana; lisäksi arvioitiin apomorfiinin vaikutuksen kumoutuminen (vapaasti keskushermostoon vaikuttaessaan apomorfiini saa aikaan hiirillä pakkoliikkeitä, kuten kiipeämistä).
15 Eräillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis teillä saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 20
Yhdiste Apomorfiinin vaiku- Suuntaa-antava esimerkistä tuksen kumoutuminen välitön toksisuus nro (ED50, mg/kg p.o. ) (LD50, mg/kg p.o. ) : 25 1 4,4 600 2 0,9 300 3 2,2 300 5 0,5 200 9 0,03 400 ; 30 11 0,4 600 12 0,06 500 13 0,02 400 14 0,14 500 16 1,0 200 : ·; 35 4 84825
Jotta saataisiin selville apomor f Uninen keskushermoston kautta indusoiman kiipeilemisen kumoava vaikutus [Protais, P. et ai., Psychopharmacology, 50, (1976) s. 1], yhdisteitä annettiin koiraspuolisille hiirille suun kautta 5 annoksina 0,25 - 10 mg/kg 60 minuuttia ennen kuin annettiin apomorfiini hydrokloridia subkutaanina ruiskeena. Apomorfiinin indusoiman kiipeilykäyttäytymisen kumoutuminen arvioitiin 10 minuutin kuluttua apomorfiinin antamisesta.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoit tautuivat myös inaktiivisiksi lihasrelaksaation indusoin-nissa (Irwinin koe hiirillä) ja lihasten yhteistoiminta-häiriöiden indusoinnissa [Dunhamin juoksupyöräkoe rotilla, Dunham, N. W. et ai., J. Am. Pharm. Ass., 46, (1957) s.
15 208] aina suun kautta annettuun annokseen 10 mg/kg asti.
Tässä kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa parenteraalisesti tai suun kautta, edullisesti suun kautta.
Antotavasta riippuen seokset voivat olla kiinteäs-20 sä, puolikiinteässä tai nestemäisessä annosmuodossa, kuten esimerkiksi tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, nesteinä, suspensioina tms.
Seos voi sisältää tavanomaista farmaseuttista kan- ____ taja-ainetta tai laimennusainetta sekä kaavan I mukaista 25 vaikuttavaa ainetta tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja lisäksi se voi sisältää muita aineita, kuten farmaseuttisia aineita, kantaja-aineita, apuaineita jne.
Näiden yhdisteiden annostus riippuu potilaan sukupuolesta, iästä, tilasta ja sairaushistoriasta sekä anto-30 tavasta ja lääkityksen tarkoituksesta. Yleensä valmisteet voidaan antaa yksittäisannoksina tai useampina annoksina vaikuttavan aineosan ollessa noin 0,001 - 5 mg/kg, edullisesti noin 0,005 - 1 mg/kg ruumiinpainoa vuorokaudessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä si-35 sältävät farmaseuttiset seokset valmistetaan sinänsä tun- 5 84825 netuilla menetelmillä käyttämällä tavallisia aineosia.
Suun kautta annettaviksi tarkoitetut, keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset ovat edullisesti tabletteja, pillereitä tai 5 kapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ohella laimennusaineita, kuten esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, mannitolia, sorbitolia ja selluloosaa; liukuai-neita, kuten piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykole-10 ja; ja ne voivat myös sisältää sideaineita, kuten esim. tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, arabikumia, traganttia ja polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihappoa ja alginaatteja; porei-luseoksia; väriaineita; makeutusaineita; kostutusaineita, 15 kuten lesiiniä, polysorbaatteja ja layryylisulfaatteja; ja muita myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa.
Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käyttämällä sekoi-20 tusta, tabletinmuodostusta, sokeripäällystystä tai kalvo-päällystystä .
Myös keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tunnetulla tavalla; ne voivat olla esimerkiksi suun 25 kautta annettaviksi tarkoitettuja siirappeja tai tippoja, ruiskeina annettaviksi tarkoitettuja steriilejä liuoksia, tai peräpuikkoja.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 30 6-metyyli-8fl-(3,5-diokso-plperatsin-l-yyllmetyyli )- ergoliini (I: R = R, = R, = R, = = Rfi = R7 - Ra » Rq = H, R, = CH„,W = 0, n = 1)
Liuosta, jossa oli 4,1 g 6-metyyli-8B-tosyylioks-imetyyliergoliinia, 2,2 g piperatsiini-3,5-dionia ja 0,2 g 35 kaliumjodidia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 6 84825 5 tuntia 80 °C:ssa. Dimetyyliformamidi haihdutettiin eroon, jäännös liuotettiin metyleenidikloridiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Suodatettiin, liuotin haihdutettiin eroon 5 ja tuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2,8 g otsikon yhdistettä, sp. 260 - 262 °C.
Esimerkki 2 1,6 dimetyyli-8 3-(3,5-dlokso-piperatsin-l-yylime-tyyll)ergoliini 10 (I: R, = R7 = R, = = R7 = Rw = Rq = H, R = R„ = CH, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 1,6-dimetyyli-88-tosyylioksimetyyliergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyliergoliinin tilalla, saatiin 15 otsikon yhdiste 80 % saannolla, sp. 268 - 270 °C.
Esimerkki 3 6-metyyli-86-(3,5-diokso-4-metyyli-piperatsin-l-yyllmetyyli-ergoliini (I: R = R, =R;, = = Rfi = R„ = Rg = H, R7 = CH·,, 20 W - 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 4-metyyli-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini- 3,5-dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 75 % saannolla, sp. 235 - 237 °C.
25 Esimerkki 4 6-metyyli-8B-( 3, 5-diokso-4-amino-piperatsin-l-yyli-metyyli)-ergoliini (I: R * Ri = R, = R, = = Rfi = Rft = Rq = H, RA = CH,, R7 = NH, W = 0, n = 1) 30 Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käy tettiin 4-amino-piperatsiini-3, 5-dionia piperatsiini-3,5-dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 65 % saannolla, sp. 210 - 212 °C.
35 7 84825
Esimerkki 5 6-metyyli-9,10-didehydro-8fi-(3,5-diokso-plperatsin-1-yyli-metyyli)-ergoliini (I: R = R, = Rs =Rft = R7 = Rft = Rp = H, R, + R, kemiallinen 5 sidos R4 = CH,, W = 0, n = 1_)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-8fl-tosyylioksimetyylier-goliinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyliergoliinin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 68 % saannolla, sp. 208 -10 210 °C.
Esimerkki 6 6-metyyli-86-(3-okso-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I: R = Rt = R7 = = Rfi = R7 = Rh = Rq = H, R, = CH,, 15 W = H,, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetään piperatsiini-2-onia piperatsiini-3,5-dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 75 % saannolla, sp. 238 - 240 °C. Esimerkki 7 20 6-metyyli-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso-4-amino-pi- peratsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I; R = Rt = Rt = Rfi = R„ = RQ = H, R, + R, = kemiallinen sidos, R„ = CH,, R7 = NH,, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käy-; j 25 tettiin 4amino-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini-3,5- dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 62 % saannolla, sp. 224 - 226 °C.
Esimerkki 8 6-metyyli-8B-(3,5-diokso-4-fenyyli-piperatsino-l-30 yyllmetyyli)-ergoliini ( I: R = Rt = R7 = R, = R^ = Rfi = Ra = Rq = H, R, = CH7,_R7_= fenyyll, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käy-tettin 4-fenyyli-piperatsiini-3, 5-dionia piperatsiini-3,5-35 dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 70 % saannolla, sp. 260 - 262 °C.
8 84825
Esimerkki 9 1,6-dimetyyli-9,10-didehydro-8B-( 3, 5-diokso-pipe-ratsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R, = R7 = H, R? + R, = kemiallinen sidos, R = R„ = CH,, 5 W - 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-l,6-dimetyyli-8B-tosyylioksimetyy-li-ergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 35 % saannolla, sp. 216- 10 218 °C.
Esimerkki 10 6-metyyll-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso-4-fenyyli-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = Rt = H, R, + R„ «« kemiallinen sidos, R, = CH,, R7 = 15 fenyyli, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin 4-fenyyli-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini- 2.5- dionin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 25 % saannolla, sp. 240-245° C.
20 Esimerkki 11 6-metyyli-9,10-didehydro-8S-(3,5-diokso-4-metyyli-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : Rt = R = H, R? + R, = kemiallinen sidos, RA = R7 = CH^, W - 0, n - 1) 25 Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käy tettiin 4-metyyli-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini- 3.5- dionin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 35 % saannolla, sp. 227-229 °C.
Esimerkki 12 30 2-bromi-6-metyyli-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso- piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = R7 = H, R7 + R-, = kemiallinen sidos, RA = CH^, W = 0, n= 1, R, = Br)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käy-35 tettiin9,10-didehydro-2-bromi-6-metyyli-8B-tosyylioksime- tyyli-ergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyli-ergolii- 9 84825 nin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 19 % saannolla, sp. 242-245 °C.
Esimerkki 13 2-kloori-6-metyyli-9,10-didehydro-83-(3,5-diokso-5 piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I ; R = R7 = H, R7 + R, = kemiallinen sidos, RA = CH,, W = 0, n =1, R, = Cl)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-2-kloori-6-metyyli-88-tosyylioksi-10 metyyli-ergoliinia 6-metyyli-8ö-tosyloksimetyyli-ergolii- nin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 22 % saannolla, sp. 239-241 °C.
Esimerkki 14 2-metyylitio-6-metyyli-9,10-dldehydro-8S-( 3,5-diok-15 so-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = R7 = H, R? + R, = kemiallinen sidos, RA = CH,, W = 0, n = 1, R, = SCH,)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-2-metyylitio-6-metyyli-8B-tosyyli-20 oksimetyyli-ergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyli- ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 15 % saannolla, sp. 206-208 °C.
Esimerkki 15 6-metyyli-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso-piperatsin-25 1-yylietyyli)-ergoliini (1 : R = R, = R7 = H, R7 + R, = kemiallinen sidos, R4 = CH,, W = O, n = 2)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-8fl-tosyylioksietyyli-ergo-30 liinia 6-metyyli-8fi-tosyylioksietyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 23 % saannolla, s.p. 240-242 °C.
10 84825
Esimerkki 16 6-propyyli-9,10-didehydro-8S-(3,5-diokso-piperat-sin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = R, = R7 = H, R7 + R, = kemiallinen sidos, R, = C,H7, 5 W = 0, n = 1)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytet-tiin9,10-didehydro-6-propyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergo-liinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 10 % saannolla, s.p. 195-197 °C. 10 Esimerkki 17 6-metyyli-9,10-didehydro-8a-(3, 5-diokso-piperatsin-1-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = Rt = R7 = H, R7 + R, » kemiallinen sidos, = CH,, W = 0, n = 1) 15 Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-8a-tosyylioksimetyyli-ergo- liinia 6-metyyli-8a-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste 10 % saannolla, s.p. 212-214 °C. Esimerkki 18 20 6-metyyli-9,10-didehydro-8S-(3,5-diokso-piperatsln- 1-yyli)-ergoliini (I : R = R, = R7 = H, R? + R, = kemiallinen sidos, R4 = CH^, W = 0, n = 0)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytet-25 tiin 9,10-didehydro-6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergo- liinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 18 % saannolla, s.p. 237-238 eC. Esimerkki 19 6-metyyli-9,10-didehydro-8a-( 3,5-diokso-piperatsin-30 1-yyli)-ergoliini (I : R = R, = R7 = H, R, + R, = kemiallinen sidos, R4 = CH,, W = 0, n = 0)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergo-35 goliinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijas ta, saatiin otsikon yhdiste 23 % saannolla, s.p.146-150°C.

Claims (4)

11 84825 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien er-goliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-5 tävien suolojen valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on kaava I 0 /-< 10 \ U Mw R2. 1 I „ (οΓ> (Of R-N —-1 - R1 jossa 20. on vety tai metyyli, Rx on vety, halogeeni tai alempi alkyylitio, R2 ja R3 on vety, tai ne muodostavat yhdessä kemiallisen sidoksen, R4 on alempi alkyyli,
25 R7 on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai amino, W on happiatomi tai 2 vetyatomia, ja n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että kondensoidaan orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, ja katalyytin, 30 kuten kalium- tai natriumjodidin läsnäollessa 80 150°C:ssa 2-24 tunnin ajan kaavan II mukaista ergoliini- johdannaista 35 i2 84825 (CHp) -X vV
5 R, 1 ©XT" .« TDf R-Nj-l-r1 jossa R, Rj, R2, r3, r4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi, mesyylioksi tai tosyylioksi, kaavan 15 III mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa ^<° HN N-R7 jij W 20 ^ W jossa R7 ja W merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. : : 25 13 8 4825 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara ergolinderivat och deras farmaceutiskt godtag-5 bara salter, vilka derivat har formeln I 0 /—( (CH9)- N N-R7 f \ / η>γΑ M- R3j I X 15 jor, där R är väte eller metyl,
20 Rx är väte, halogen eller lägre alkyltio, R2 och R3 är väte, eller de bildar tillsammans en kemlsk blndning, R4 är lägre alkyl, R7 är väte, lägre alkyl, fenyl eller amino, '25 W är en syreatom eller 2 väteatomer, och n är 0, 1 eller 2, kännetecknat därav, att ett ergolinderivat med formeln II 1 30 u 84825 , <0Ηζ>η-χ JrS c -H- «» _ x-x1 (QTj^" .. Xjt R-N-1-R där R, Rlr R2/ r3/ R4 och n betecknar detsamma som tidigare och X är klor, brom, mesyloxi eller tosyloxi, kondenseras 15 i ett organiskt lösningsmedel, säsom dimetylformamid, och i närvaro av en katalysator, säsom kalium- eller natrium-jodid, vid 80-150°C under 2-24 timmar, med ett piperazin-derivat med formeln III 20 /-<° HN N-R7 III M, : W 25 där R7 och W betecknar detsanuna som tidigare, varefter den erhällna föreningen om sä önskas omvandlas till sitt farmaceutiskt godtagbara sait. 30
FI860157A 1985-01-16 1986-01-13 Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. FI84825C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858501078A GB8501078D0 (en) 1985-01-16 1985-01-16 Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
GB8501078 1985-01-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860157A0 FI860157A0 (fi) 1986-01-13
FI860157A FI860157A (fi) 1986-07-17
FI84825B true FI84825B (fi) 1991-10-15
FI84825C FI84825C (fi) 1992-01-27

Family

ID=10572936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860157A FI84825C (fi) 1985-01-16 1986-01-13 Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4728649A (fi)
EP (1) EP0197241B1 (fi)
JP (1) JPS61167686A (fi)
AT (1) ATE48999T1 (fi)
AU (1) AU581280B2 (fi)
CA (1) CA1243670A (fi)
CS (2) CS252840B2 (fi)
DE (1) DE3667789D1 (fi)
DK (1) DK16186A (fi)
FI (1) FI84825C (fi)
GB (1) GB8501078D0 (fi)
GR (1) GR860071B (fi)
HK (1) HK95890A (fi)
HU (1) HU195215B (fi)
IE (1) IE58689B1 (fi)
MY (1) MY103696A (fi)
SG (1) SG80590G (fi)
SU (1) SU1500160A3 (fi)
ZA (1) ZA86268B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3868866D1 (de) * 1987-11-20 1992-04-09 Erba Carlo Spa Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung.
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
CA2049053A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Sergio Mantegani Process for preparing ergoline derivatives
GB9006772D0 (en) * 1990-03-27 1990-05-23 Erba Carlo Spa 4-piperidinyl-ergoline derivatives
DE69330601T2 (de) * 1992-12-24 2002-07-04 Pharmacia & Upjohn Spa Serotoninergische ergolin derivate
EP0664705B1 (en) * 1993-08-18 2000-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Compositions of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma
GB9711043D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Ciba Geigy Ag Organic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6818658A (fi) * 1968-01-18 1969-07-22
CH615181A5 (en) * 1975-05-21 1980-01-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergolene derivatives
AU526764B2 (en) * 1978-09-08 1983-01-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ergoline derivatives
BE879822A (fr) * 1979-02-20 1980-03-03 Erba Farmitalia Derives de l'ergoline
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3667789D1 (de) 1990-02-01
IE860086L (en) 1986-07-16
FI84825C (fi) 1992-01-27
EP0197241A1 (en) 1986-10-15
ATE48999T1 (de) 1990-01-15
ZA86268B (en) 1986-09-24
CS252840B2 (en) 1987-10-15
JPH0524918B2 (fi) 1993-04-09
GR860071B (en) 1986-05-14
HUT40120A (en) 1986-11-28
AU5226086A (en) 1986-07-24
CS415391A3 (en) 1992-05-13
EP0197241B1 (en) 1989-12-27
CA1243670A (en) 1988-10-25
JPS61167686A (ja) 1986-07-29
US4728649A (en) 1988-03-01
HK95890A (en) 1990-11-23
CS32986A2 (en) 1987-03-12
DK16186D0 (da) 1986-01-14
DK16186A (da) 1986-07-17
FI860157A0 (fi) 1986-01-13
SG80590G (en) 1990-11-23
AU581280B2 (en) 1989-02-16
GB8501078D0 (en) 1985-02-20
HU195215B (en) 1988-04-28
FI860157A (fi) 1986-07-17
IE58689B1 (en) 1993-11-03
MY103696A (en) 1993-08-28
SU1500160A3 (ru) 1989-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1150253A (en) Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them
FI60010C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler
FI84825B (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat.
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
EP0599240B1 (en) Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics
JPH0226629B2 (fi)
US3845060A (en) 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles
JPH01287068A (ja) ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体
Rokach et al. Cyclic amidine inhibitors of indolamine N-methyltransferase
NO742478L (fi)
US3635966A (en) 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines
US3328416A (en) Certain 2-(substituted hydrazino)-2-thiazolines
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US3770766A (en) 2-(2-amino-2,2-dialkylamino-3-hydroxy-3-phenyl-1h-benz(f)isoindole-1-ones
GB2030133A (en) Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives
US4252811A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
KR930002568B1 (ko) 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드
Glamkowski et al. 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents
Butler et al. The synthesis of medium‐sized cyclic lactams by the intramolecular friedel‐crafts cyclization of isocyanates. Formation of novel pyrazolo [3, 4‐c] benzolactams
DK150158B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPH04221386A (ja) ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物
JPH02282368A (ja) カルシウム拮抗剤
US3560522A (en) Spiro(1,3-benzodioxol-2,3&#39;-pyrrolidine) and intermediates therefor
US4324786A (en) Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0172692B1 (en) Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L