CS415391A3 - Piperazin-1-yl-ergoline derivative, process of its preparation and a pharmaceutical which it contains - Google Patents
Piperazin-1-yl-ergoline derivative, process of its preparation and a pharmaceutical which it contains Download PDFInfo
- Publication number
- CS415391A3 CS415391A3 CS914153A CS415391A CS415391A3 CS 415391 A3 CS415391 A3 CS 415391A3 CS 914153 A CS914153 A CS 914153A CS 415391 A CS415391 A CS 415391A CS 415391 A3 CS415391 A3 CS 415391A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ergoline
- hydrogen
- methyl
- ylmethyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- FYHUSGDFBMCJBD-RJPUVWTNSA-N (6ar,10ar)-9-piperazin-1-yl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C1CNCCN1C(CN[C@@H]1C2)C[C@@H]1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 FYHUSGDFBMCJBD-RJPUVWTNSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 bromo, methyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- HMGQXIJWKWNMMK-SRCQZFHVSA-N 4-[[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-1-aminopiperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1CC(=O)N(N)C(=O)C1 HMGQXIJWKWNMMK-SRCQZFHVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N toluene;1,2-xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1C FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSIFUDGKXQPSIP-UHFFFAOYSA-N 1-aminopiperazine-2,6-dione Chemical compound NN1C(=O)CNCC1=O VSIFUDGKXQPSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LAEXPJQUWCGDGC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)CNCC1=O LAEXPJQUWCGDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KADYWLYFLFQIQJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1C1=CC=CC=C1 KADYWLYFLFQIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLKQEPNZIWSFF-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1N1CCCCC1 VZLKQEPNZIWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RJCXNCSJGRUWRW-SJKOYZFVSA-N 4-[[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)N1CC(=O)NC(=O)C1 RJCXNCSJGRUWRW-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N Patulin Chemical compound OC1OCC=C2OC(=O)C=C12 ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WFDWNBFAFLVEGL-OPAMFIHVSA-N [(6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WFDWNBFAFLVEGL-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Derivát ergolinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostře-dek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu ergolinu, způsobu jeho přípravya farmaceutického prosředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky V patentovém spise DE-A-1 901750 jsou popisovány derivátyergolinu, obsahující v poloze 8 piperazinový kruh, připojenýprostřednictvím methylenové skupiny. Deriváty ergolinu sni-žují krevní tlak nebo mají antipsyhhotické charakteris-tiky, Z, evropského patentového spisu EP-A-0 126968 jsou známyderiváty ergolinu, které mají v poloze 8 popřípadě oxoskupi-nou substituovaný imidazol. Tyto sloučeniny mají antiprolak-tinickou účinnost a snižují krevní tlak.
vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, fě- nylthioskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg atom vodíku nebo methoxyskupinu a R^ atom vodíku,
BonnsMR nebo Rg a Rj znamenají dohromady chemickou vazbu, R^ znamenáuhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a každé H^, R^,
Bgt znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^ a Ηθ mají uvedený' význam,a Rg. a Rg dohromady znamenají ethylenovou nebo trimethyleno-vou skupinu, Ηγ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzor-ce KR*RM, kde znamená R* a RM na sobě nezávisle atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo až zname-ná vždy alkanoylovcu nebo benzoylovou skupinu nebo R* a R* zna>-mená dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, hetero-cyklický kruh, W znamená atom kyslllku nebo dva atomy vodíkua η 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodné soli. V případě, kdy R^ znamená uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, může být touto skupinou skupina alkylová, cyklo-alkylová. a skupiny nenasycené / ethylenicky a acetylenícky/.
Jakožto representativní možné skupiny se uvádějí skupinamethylová, ethylové, n-propylová, isopropylová, butylová, terc.-butylová, isobutylová, methylcyklopropylová, allylová a pro-pargylová.
Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je s výhodouskupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová; neboπ-butylové skupina, především pak methylová skupina.
Jestliže ft* a R* dohromady s atomem dusíku, na který jsouvázány, znamenají hetérocyklickou skupinu, je tato skupinas výhodou volena ze souboru zahrnujícího skupinu pyrrolidino-vou, piperidinovou, morfolínovou, pyrazolovou, imidazolovoua pyrrolovou.
Podstata způsobu přípravy derivátu ergolinu podle vyná-lezu spočívá v tom, že se kondenzuje derivát ergolinu obecné-ho vzorce IE 3 - ^1Γν*17Λ>1'4Λί^,
/11/
s derivátem piperazinu obecného vzorce III
/111/ mají shora uve-nebo mesyl- kde R| t ®2* ®3> ^4» ^5» ® ^9* 8 n děný význam a X znamená atom chloru nebo bromu,oxyskupinu nebo tosyloxyskupinu·
Uvedená kondenzace se provádí v organickém rozpouštěd-le, jako je nypříklad toluen, xylen, acetonitril, dimethyl-fórmamid nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti katalytickéhomnožství jodidu draselného nebo t. sodného jakožto katalyzáto-ru a při teplotě 80 až 150 °C po dobu 2 až 24 hodin· Reakce semůže provádět s nadbytkem derivátu piperazinu obecného vzorceIII, který působí jakožto prostředek vážící kyselinu nebo v pří-tomnosti ekvimolárního množství sloučeniny vážící kyselinu,jako je anorganický uhličitan nebo triethylamin. Když reakceproběhne, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí krystaliza-cí nebo chromatografií o sobě známými způsoby. Sloučeniny obec-ného vzorce II a III jsou o spbě známé nebo se mohou připravitz prekursorových sloučenin o sobě známými způsoby·
Deriváty ergolinu obecného vzorce I podle vynálezu jsouvčetně svých farmaceuticky vhodných solí látkami s mírným aždobrým účinkem na vysoký krevní tlak a jsou užitečnými anxio-lytickými a antipsychotickými prostředky. Výsledky zkoušek některých těchto sloučenin jsou uvedenyv tabulce I. - 4 - profily centrální sedativní farmakologické účinnosti se zís-kají porovnáním myší podle Irwina /Irwin S., PsychopharmacologiaBer» 13, 222, 1986/, které .také poskytuje indikace o orientačníakutní toxicitě po 7 denním pozorování a podle antagonismu k cen-trálním stereotypům v případě myší, navozeným apomorfinem.
Tabulka I
Sloučenina podle Apomorfinový antagonism Orientační akutní příkladu číslo toericita /ED5q, mg/kg p.o./ /LD^o> ofiAg p.o. 1 4,4 600 2 0,9 3Q0 3 v2,2 300 5' > 0,5 200
Pro antagonismy k centrálnímu apomorfinem navozenému vzestu-pu/Protais P· a kol., Psychopharmacology 50, 1, 1976/ se slou-čeniny podávají orálně samečkům myši v dávce 0,25 až 10 mg/kg, 60 minut před subkutanním vstřiknutím 1 mg/kg apomorfinhydro-chloridu» Antagonism^po apomorfinem navozeném^/ chování se hodno-tí 10 minut po podání apomorfinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž neúčinné k navo-zení svalového uvolnění /Irwinova zkouška v případě myší/ a sezřetelem na motorické narušení /zkouška Rotarod krys, kterou po-psal Dunharn řF.W. a kol., J. Am. Pharm. Ass. 46, str. 208, 1957/po orálním podání dávky 10 mg/kg.
Podstatou vynálezu je tedy také farmaceutický prostředekobsahující derivát ergolinu obecného vzorce I nebo jeho farma-ceutickou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebonosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceutickyvhodné soli se mohou podávat orálně nebo parenterálně, s výho-dou se však podávají orálně. V závislosti na způsobu podání mohou být sloučeniny obec-ného vzorce I ve formě pevné, polopevné nebo kapalné, takže mo-hou být ve formě dražé, tablet, pilulek, kapslí, prášků, kapa-lin, suspenzí a podobných forem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují také běž-né farmaceutické nosiče a excipienty vedle sloučeniny obecnéhovzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, přičemž mohou ob-sahovat ještě jiné účinné látky, farmaceutická činidla, nosi- če, pomocné a jiné přísady. Dávkování sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu závi-sí na pohlaví, věku, stavu nemocného a také na cestě a ha úče-lu podávání, obecně se však podává jakožto jedna dávka neboněkolik dávek přibližně 0,001 až 5 mg/kg tělesné hmotsosti aden. účinné látky, s výhodou přibližně 0,005 až 1 mg/kg/den.
Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecné-ho vzorce I podle vynálezu,se připravují o sobě známými pro-cesy za použití běžných přísad.
Tak například pro orální podání jsou farmaceutickými pro-středky s výhodou tablety, pilulky nebo kapsle, které obsahu-jí účinnou látku spolu s ředidlem, jako je například laktoza,dextroza, sacharoza, mannitol, sorbitol a celulóza$ s mazad-lem^, jako je například oxid křemičitý, mastek, kyselina stea-rová, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyetylenglyko-ly; tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat také pojid-la, například škroby, želatinu, methyleelulózu, arabskou klovaatinu,tragakanth,pólyvinylpyrrolidonj rozptylovací přísadu, ja-ko je například škrob, kyselina alginová, alginátj šumivé smě-si, barviva, sladidla, smáčedla, jako například lecitin, poly-aorbáty, laurylsulfáty a obecně netoxické farmaceuticky neú-činné látky, používané ve farmaceutických prostředcích.
Takové farmaceutické prostředky se připravují o sobě zná-ními způsoby, například míšením, granulací, tabletováním a po-vlékáním cukrem nebo filmem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovatkromě sloučeniny obecného vzorce 1 i jiné účinné látky a mo-hou být také ve formě sirupů nebo kapek pro ústní podání, ste-rilních roztoků pro vstřikování a čípků, přičemž se připravu-jí vždy o sobě známými způsoby. Následující příklady praktického provedení vynález objas- ňují, nijak jej však neomezují. Příklady provedeni vynálezu M*wM«xí»wv!«»>«‘*a5j«<;-Í»ví.r»Ta5iw«xzř4*‘>M<t«wíí.w«.«tei'tiK«s»ř>r» WT«i^<řPi?‘rfcT?na^ť;;?/,u.íK^W/74/s^^^«>f^CfftífrřX^ífť[7a*ÍK<ť')^WS3tS.'j,iWírt.'fž¥íA'ÍP« Příklad 1 6-Methyl-8 β -/3,5“dioxopiperazin-l-ylmethyl/-ergolin /I:R = R-j^ = R2 = R3 = R5 = Rg = R^ = RQ = R9 = H, R4 = CH^, W = O, n = 1/
Roztok; 4,12 g 6-meth.yl.-8β-tosyloxymethylergolinu, 2,2 gpijfrazin-3,5-ůionu a 0,2 g jodidu draselného) v 870 ml. dimethyl-formamidu. se udržuje na teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, Dimethyl-formamid se odpaří; zbytek, rozpuštěný v methylenchloridu.sepromyne vodou a solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným.
Po filtraci, a odstranění rozpouštědla se produkt překrystalu-je z methanolu a tím se získá 2,8 g žádané sloučeniny o teplo-tě tání 260 až 262 °C. Příklad 2 1,6-Dimethyl-8 β-/3,5-dioxopiperazin-l-ylmethyl/ergolin /1: Rx = R2 = R3 = R5 = Rg = R? = Rg = R9 = H,R = R4 = CH3, W = O, n = 1/
Způsobem podle příkladu 1 avšak za použití 1,6-dimethyl-8 β -tosyloxymethylergolinu místo me thyl-8 <3-tosyloxymethyl-ergolinu se získá žádaná sloučenina ve výtěžku 80 % tebrieo teplotě tání 268 až 270 °C. Příklad 3 6-Methyl-8 β -/3,5-dioxo-4-methylpiperazÍn-l-ylme thyl/ergolin /I:R = = R2 = R3 ® R5 = Rg = Rg = R9 - H, R4 = R? = CH3, W = O, n = 1/
Způsobem podle příkladu 1 avšak za použití 4-methylpipera-zin-3,5-dionu místo piperazin-3,5-ůionu se získá žádaná slou-čenina ve výtěžku 75 % teorie o teplotě tání 235 až 2377 °C. Příklad 4 6-Me thyl-8 β> -/3,5-dioxo-4-aminopiperazin-l-ylmethyl/ergolin /IiR s, R^ = Rg — ^2 = Rej = Rg = Sg = Rg ~ H, R^ — GH^, Ry — NKg, W = O, n = 1/
Způsobem podle příkladu 1. avšak za použití 4-aminopipera-zin-3,5-dionu místo piperazin-3,5-ůionu se získá žádaná slouče-nina ve výtěžku 65 % teorie o teplotě tání. 210 až 212 °C. Příklad 5 6-Methyl-9,10-didehydro-8 β-/3,5-dioxopiperazin-l-ylmethyl/-ergolin. /I:R = R], = R5 = Rg = R? = Rg = R^ = H, R2 + R^ = chemická vaz-ba, R4 = CH3, W = O, n = 1/
Způsobem podle příkladu 1 avšak za použití 9,10-didehydro-6-methyl-8|ft-tosyloxymethylergolinu místo 6-methyl-8/3-tosyloxy-methylergolinu se získá žádaná sloučenina ve výtěžku 68 % teo-rie o teplotě tání 208 až 210 °C. Příklad 6 6-Methyl-8 β-/3-oxopiperazin-l-ylmethyl/ergolin /I:R = R-l = R2 = R3 - R5 = Rg = Ry - Rg = Rg - H, R4 - CH-j, W = H2, n = 1/
Způsobem podle příkladu 1 avšak za použití piperazin-2-onu místo piperazin-3,5-dionu se získá žádaná sloučenina ve vý-těžku 75 % teorie o teplotě tání 238 až 240 °C. Příklad 7 6-Methyl-9,10-didehydro-8 β-/3,5-dioxo-4-aminopiperazin-l-yl-methyl/ergolin /IiR - R3 = R^ = Rg = Rg = Rg - H, R2 + R^ = chemická vazba, R4 = CH3, R? - NR2, W = o, n = 1/
Způsobem podle příkladu 5 avšak za použití 4-aminopipera-zin-3,5-dionu místo piperazin-3,5-dionu se získá žádaná sloučenina ve výtěžku 62 % teorie o teplotě tání 224 až 226 °C. Příklad 8 6-Methyl-8 β -/3,5-dioxo-4- feny lpiperazino-l-ylmethyl/ergolin /I:R = Κτ = R2 = R3 = R5 = R6 = Rg = R9 = R, R4 = CH3> R? =fenyl, W = O, n = 1/
Způsobem podle příkladu 1 avšak za použití 4-fenylpipera-zin-3,5-dionu místo piperazin-3,5-dionu se získá žádaná slouče-nina ve výtěžku 70 % teorie o teplotě tání 260 až 262 °C.
Průmyslová využitelnost
Derivát ergolinu vhodný pro snižování vysokého krevníhotlaku a mající anxiolytické a antipsychotické působení.
Claims (10)
- /1/ 6 ř C C 0 o jkde znamená R atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ atomvodíku,, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu,, fenyl-thioskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2atom vodíku nebo methoxyskupinu a R^ atom vodíku, nebo R2 a R^znamenají dohromady chemickou vazbu, R^ znamená uhlovodíko-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a každé R^, Rg, Rg, Rg zna-mená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^ a Rg mají uvedený význam a Rga Rg dohromady znamenají ethylenovou nebo trimethylenovou, sku-pinu, Ηγ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, fenylovou skupinu nebo skupinu obecného) vzorceNR*R", kde znamená R* a R” na sobě nezávisle atom vodíku, alky-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo až znamenávždy alkanoylovou nebo benzoylovou. skupinu nebo R a RM zname-ná dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, hetero-cyklický kruh, W znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku aη O, 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky vhodné soli.1. Derivát ergolinu obecného vzorce IZ 6 Ί t z (i W WnN-R 4 N N - R?
- 2. Derivát ergolinu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kte- rým je 6-methyl-8^-/3,5-dioxopiperazin-l-ylmethyl/ergolin. - 10 -
- 3. Derivát ergolinu podle nároku 1 obecného vzorce X, kte-rým je l,6-dimethyl-8 -/3,5-dioxopiperazin-l-ylmethyl/ergG)-lin,
- 4· Derivát ergolinu podle nároku X obecného vzorce X, kte-rým je 6-methyX-8β-/3,5-dioxo-4-methylpiperazin-l-ylmethyl/-ergolin.
- 5>. Derivát ergolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kte-rým je 6-me th.yl-8 β-/3,5-dioxo-4-aminopiperazin-l-ylmethyl/-ergolin.
- 6. Derivát ergolinu podle nároku,, X obecného) vzorce I, kte-rým je 6,-methyl-9,lO-didehydro-δβ -/3,5-dioxopiperazin.-l-yl-methyl/ergolin.
- 7. Derivát ergolinu podle nároku 1 obecného vzorce I,; kte-rým je 6-methy1-8β-/3-oxo-piperazin-l-ylmethyl/ergolin.
- 8. Způsob přípravy derivátu ergolinu obecného vzorce I,kde jednotlivé symboly mají v nároku X uvedený význam, podlenároku 1, vyznačující se tím, že se konden-zuje v organickém rozpouštědle v přítomnosti jodidu draselné-ho nebo jodidu sodného při teplotě 80 až 150 °0 po dobu 2 až24 hodin, derivát ergolinu obecného vzorce IIkde R, Βρ R2, R^, R^ a n mají shora uvedený význam a X zname- ná atom chloru nebo bromu, nebo mesyloxyskupinu nebo tosyloxy- skupinu s derivátem.piperazinu obecného vzorce III 11 - Rr Re- _6 ! 5 Ό HNI N—EU /111/ '9 8 kde R^, Rg, Βγ, Βθ, R^ a W mají shora uvedený význam.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující setím, že se jako organické rozpouštědlo používá toluen* xy-len, acetonitril, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
- 10. Farmaceutický prostředek pro snižování krevního tlakua s anxiolytickým nebo antipsychotickým působením, vyznáčující se tím, že obsahuje derivát ergolinu podlenároku 1 až T, přepravitelný způsobem podle nároku; 8 a 9 ne-bo jeho farmaceuticky vhodnou, sůl ve směsi s farmaceutickyvhodným., ředidlem, nebo nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858501078A GB8501078D0 (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS415391A3 true CS415391A3 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=10572936
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86329A CS252840B2 (en) | 1985-01-16 | 1986-01-15 | Method of piperazine-1-ylergoline derivatives production |
| CS914153A CS415391A3 (en) | 1985-01-16 | 1991-12-30 | Piperazin-1-yl-ergoline derivative, process of its preparation and a pharmaceutical which it contains |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86329A CS252840B2 (en) | 1985-01-16 | 1986-01-15 | Method of piperazine-1-ylergoline derivatives production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4728649A (cs) |
| EP (1) | EP0197241B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61167686A (cs) |
| AT (1) | ATE48999T1 (cs) |
| AU (1) | AU581280B2 (cs) |
| CA (1) | CA1243670A (cs) |
| CS (2) | CS252840B2 (cs) |
| DE (1) | DE3667789D1 (cs) |
| DK (1) | DK16186A (cs) |
| FI (1) | FI84825C (cs) |
| GB (1) | GB8501078D0 (cs) |
| GR (1) | GR860071B (cs) |
| HK (1) | HK95890A (cs) |
| HU (1) | HU195215B (cs) |
| IE (1) | IE58689B1 (cs) |
| MY (1) | MY103696A (cs) |
| SG (1) | SG80590G (cs) |
| SU (1) | SU1500160A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA86268B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2032570T3 (es) * | 1987-11-20 | 1993-02-16 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Derivados antiparkinson de ergolina. (reserva del art. 167.2 cpe). |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| HU208971B (en) * | 1990-01-25 | 1994-02-28 | Erba Carlo Spa | Process for producing ergolyne derivatives substituted with piperazino-2,6-alon group |
| GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
| DE69330601T2 (de) * | 1992-12-24 | 2002-07-04 | Pharmacia & Upjohn S.P.A., Mailand/Milano | Serotoninergische ergolin derivate |
| WO1995005176A1 (en) * | 1993-08-18 | 1995-02-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma |
| GB9711043D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6818658A (cs) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 | ||
| CH615181A5 (en) * | 1975-05-21 | 1980-01-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergolene derivatives |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| BE879822A (fr) * | 1979-02-20 | 1980-03-03 | Erba Farmitalia | Derives de l'ergoline |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1985
- 1985-01-16 GB GB858501078A patent/GB8501078D0/en active Pending
-
1986
- 1986-01-08 US US06/817,135 patent/US4728649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-13 FI FI860157A patent/FI84825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 IE IE8686A patent/IE58689B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 GR GR860071A patent/GR860071B/el unknown
- 1986-01-14 AT AT86100391T patent/ATE48999T1/de active
- 1986-01-14 JP JP61004411A patent/JPS61167686A/ja active Granted
- 1986-01-14 EP EP86100391A patent/EP0197241B1/en not_active Expired
- 1986-01-14 DK DK16186A patent/DK16186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-14 CA CA000499525A patent/CA1243670A/en not_active Expired
- 1986-01-14 ZA ZA86268A patent/ZA86268B/xx unknown
- 1986-01-14 AU AU52260/86A patent/AU581280B2/en not_active Ceased
- 1986-01-14 DE DE8686100391T patent/DE3667789D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 HU HU86208A patent/HU195215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 SU SU864008378A patent/SU1500160A3/ru active
- 1986-01-15 CS CS86329A patent/CS252840B2/cs unknown
-
1988
- 1988-12-31 MY MYPI88001620A patent/MY103696A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG805/90A patent/SG80590G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK958/90A patent/HK95890A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914153A patent/CS415391A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG80590G (en) | 1990-11-23 |
| GR860071B (en) | 1986-05-14 |
| FI860157A0 (fi) | 1986-01-13 |
| ZA86268B (en) | 1986-09-24 |
| FI84825B (fi) | 1991-10-15 |
| AU5226086A (en) | 1986-07-24 |
| JPS61167686A (ja) | 1986-07-29 |
| MY103696A (en) | 1993-08-28 |
| EP0197241A1 (en) | 1986-10-15 |
| CS32986A2 (en) | 1987-03-12 |
| SU1500160A3 (ru) | 1989-08-07 |
| IE58689B1 (en) | 1993-11-03 |
| DE3667789D1 (de) | 1990-02-01 |
| DK16186A (da) | 1986-07-17 |
| AU581280B2 (en) | 1989-02-16 |
| IE860086L (en) | 1986-07-16 |
| HU195215B (en) | 1988-04-28 |
| JPH0524918B2 (cs) | 1993-04-09 |
| ATE48999T1 (de) | 1990-01-15 |
| HK95890A (en) | 1990-11-23 |
| EP0197241B1 (en) | 1989-12-27 |
| US4728649A (en) | 1988-03-01 |
| CS252840B2 (en) | 1987-10-15 |
| FI84825C (fi) | 1992-01-27 |
| DK16186D0 (da) | 1986-01-14 |
| CA1243670A (en) | 1988-10-25 |
| FI860157A7 (fi) | 1986-07-17 |
| HUT40120A (en) | 1986-11-28 |
| GB8501078D0 (en) | 1985-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0289227B1 (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0082023A2 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| CS415391A3 (en) | Piperazin-1-yl-ergoline derivative, process of its preparation and a pharmaceutical which it contains | |
| GB2142332A (en) | Spirosuccinimide derivatives | |
| IL25447A (en) | Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| EP0375297A2 (en) | Improvements in or relating to ergoline derivatives | |
| US3526636A (en) | Imidazoisoindoles | |
| US3852446A (en) | Organic compounds in treatment of psychotic disturbances | |
| US3642779A (en) | Indolo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6-ones | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| CA1056827A (en) | 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives | |
| US4032640A (en) | 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes | |
| AU600588B2 (en) | Naphthothiazepine derivatives and preparation thereof | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU208077B (en) | Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives | |
| EP0001401A1 (en) | Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK1382001A3 (en) | N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF | |
| US3787410A (en) | Carboxyamido substituted-2-alkylthio-5-pyrimidinesulfonamides | |
| US4001412A (en) | 1-Substituted-1,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-one derivatives | |
| US3784689A (en) | Imidazolidinone derivatives as central nervous system depressants |