KR930002568B1 - 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드 - Google Patents

정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드 Download PDF

Info

Publication number
KR930002568B1
KR930002568B1 KR1019890013262A KR890013262A KR930002568B1 KR 930002568 B1 KR930002568 B1 KR 930002568B1 KR 1019890013262 A KR1019890013262 A KR 1019890013262A KR 890013262 A KR890013262 A KR 890013262A KR 930002568 B1 KR930002568 B1 KR 930002568B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperazinyl
benzisothiazolyl
reaction
compounds
compound
Prior art date
Application number
KR1019890013262A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900004730A (ko
Inventor
마이클 브라이트 진
Ⅲ 죤 아담스 로우
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 헌
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 윌리암 데이비스 헌 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR900004730A publication Critical patent/KR900004730A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR930002568B1 publication Critical patent/KR930002568B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴) -l-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드
본 발명은 질소원자상에서 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 그룹으로 치환된 가교결합된 이환상 이미드 및 정신병 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
현재까지 다양한 정신병 치료제가 알려져 있다. 이러한 정신병 치료제로는, 클로르프로마진(2-클로로-N-N-디메틸-10H-페노티아진-10-프로펜아민)과 같은 삼환상 화합물; 할로페리돌(4-[4-(4-클로로페닐) -4-하이드록시-1-피페리디닐-1-(4-플루오로페닐) -1-부타논)과 같은 부티로페논 화합물 ; 및 부스프리온(8-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐부틸]-8 아자스피로[4, 5]데칸-7,9-디온) 및 티아스피론(8-4[4-(3-벤즈 이소티아졸릴)-1-피페라지닐 부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온)과 같은 특정의 스피로이미드 화합물들이 있다. 더욱 최근에, 아자스피로 그룹이 융합 이환상 이미드 그룹으로 치환되고 이미 기술한 정신병 치료제 보다 피라미달 부작용이 적게 나타나는 정신병 치료제가 보고되었다.(하기참조). 그러나 선택적 작용을 나타내는 정신병 치료제의 필요성은 남아 있다.
질소원자 상에서 (4-아릴-1-피페라지닐) 알킬 또는 (4-헤테로아릴-1-피페라지닐)알킬 그룹으로 치환되고, 정신안정, 불안해소 및/또는 진토 성질을 갖는 특정의 글루타르이이드 및 숙신이미드 화합물이 미합중국 특허 제3,717,634호 및 제3,907,801호; 제4,411,901호 및 제4,452,799호 ; 제4,182,763호 ; 제4,423,049호; 제4,507,303호 ; 제4,543,355호; 제4,562,255호: 및 유럽 특허 제196,096호에 기재되어 있다. 코가온카(Korganonka) 등의 문헌[J. Indian Chem. Soc.,60 874(1983) ]에는 마우스에서 진정작용을 하는것으로 알려진 많은 N-(3-[4-아릴-1-피페라지닐]프로필) -캄포르이미드가 기재되어 있다.
상기 문헌들중에서 가장 적절한 화합물은 하기 일반식을 갖는다:
Figure kpo00001
상기식에서, A 및 B의 정의는 하기와 같다.
미합중국 특허 제3,717,634호 및 미합중국 특허 제3,907,901호:
Figure kpo00002
미합중국 특허 제4,182,673호:
Figure kpo00003
미합중국 특허 제4,423,049호:
Figure kpo00004
미합중국 특허 제4,411,901호 및 미합중국 특허 제4,452,799호:
Figure kpo00005
미합중국 특허 제4,507,303호 및 미합중국 특허 제4,543,355호:
A=2-피리미디닐
Figure kpo00006
미합중국 특허 제4,562,255호: 미합중국 특허 제4,745,117호 및 유럽 특허 제0196096호
Figure kpo00007
본 발명의 화합물들은 하기 일반식(I )의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다.
Figure kpo00008
상기식에서, X는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 이고; Y는 CR3R4이며(여기서 R3및R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸이다) ;
R1및 R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
본 발명은 또한, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물 및 정신질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 일반식(I) 화합물은 통상적으로 N-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라진과 하기 일반식(II)의 화합물을 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00009
상기식에서, Z는 할로(특히 클로로, 브로모, 요오도) 또는 토실록시 또는 메실록시와 같은 쉽게 치환되는 다른(이탈)그룹이다.
상기 반응은 반응-불활성 용매(즉, 반응물중 적어도 하나가 일부 용해되나 반응물 또는 생성물과 불리하게 상호작용 하지 않는 용매)중에서 일반적으로 상기 용매의 환류온도 또는 그 근처에서 반응이 실질적으로 완결될때까지 실시한다. 상기 반응 온도는 50 내지 약 200℃ 범위일 수 있다. 그러나, 일반적으로 약 50 내지 150℃의 온도가 적합하다. 실질적으로 반응을 완결시키기 위해 필요한 시간은 물론 반응온도와 상기 일반식(II) 반응물 Z에 의존한다. 특히 상기 일반식(II)의 Z가 토실록시일때 유리한 용매는 메틸 이소부틸케톤이다. 그 밖의 적합하고 대표적인 반응-불활성 용매에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 데칼린과 같은 탄화수소; 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜이 메틸 및 에틸 에테르; 테트라히드로푸란과 같은 환상 에테르; 및 아세토니트릴이 있다.
상기 반응은, 대표적인 것으로 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염 또는 수소화물, 또는 3급아민과 같은 무기 또는 유기산 수용체 존재하에 수행한다. 바람직한 산수용체는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 만족스런 생성물의 수율은 약 2 내지 100시간 동안 반응시킬 때 실현된다. 추출과 같은 알려진 방법으로 생성물을 회수한다. 용출제로서 클로로포름/메탄올 또는 에탄올을 사용한 실리카겔상에서의 크로마토그래피와 같은 통상의 방법, 또는 상기 일반식(I) 화합물 또는 그의 산 부가염의 결정화 기술에 의해 정제한다.
일반식(I) 화합물의 다른 제조방법은 본 분야의 전문가에게는 자명할 것이다.
일반식(II) 반응물은 적절한 무수물, 예를들면, d-캄포르산 무수물을 4-하이드록시 부틸 아민과 반응시켜 제조한다.
상기 반응은 실질적으로 무수조건하, 90 내지 160℃ 온도에서 실질적으로 동몰량의 두 화합물을 반응이 실질적으로 완결될때까지 가열함으로써 수행한다. 상기 두 반응물은 일반적으로 반응-불활성 용매중에서 가열하나 반응물중의 하나 또는 둘다가 상기 반응 온도에서 용융되는 경우에는 두 반응물을 용매 부재하에 가열할 수 있다. 반응-불활성 용매는 반응물중 적어도 하나가 용해되나, 출발 반응물 또는 일반식(I) 생성물중의 하나와 불리하게 상호 작용하지 않는 용매이다. 사용할 수 있는 대표적인 반응-불활성 용매에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 데칼린과 같은 탄화수소: 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜의 메틸 및 에틸 에테르; 및 아세트니트릴이 있다.
생성물은 반응혼합물의 농축과 같은 표준 공정에 의해 회수한다.
이렇게 해서 수득된 4-하이드록시부틸 치환된 환상 이미드를 일반식(II)의 화합물로 전환시킨다. 바람직한 일반식(II) 화합물은 Z가 토실록시인 화합물이다. 상기 화합물은 4-하이드록시부틸 치환된 환상 이미드를 피리딘중에서 산 수용체, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 존재하에 과량, 예를들면, 10% 과량의 토실 클로라이드와 반응시켜 수득한다. 상기 반응은 일반적으로 처음에는 1 내지 2시간 동안 약 0℃내지 10℃ 온도에서 개시하고 그후에 주위온도로 상승시킨다. 전체 반응기간 4 내지 6시간 후에 토실록시유도체를 추출에 의해 회수한다.
일반식(I)화합물의 산-부가염들은 통상의 방법으로 제조한다. 대표적인 공정으로는, 일반식(I)의 화합물을, 수성, 부분적으로 수성 또는 비-수성일 수 있는 불활성 용매중에서 화학량론적 양의 적당한 산과 배합한다. 이어서 용매증발에 의해, 염이 자발적으로 침전되는 경우에는 여과에 의해, 또는 비-용매를 사용하여 침전시킨 후 여과에 의해 염을 회수한다.
제조될 수 있는 대표적인 염에는 황산염, 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 주석산염, 파모산염, 설포살리실산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 및 4-톨루엔 설폰산염들이 있다.
일반식(I)화합물의 정신병 치료 활성은 본 분야의 전문가들에 알려진 여러가지 검정방법에 의해 입증된다. 더욱 중요한 검정법중의 하나는 도파민 결합 검정법이다[Burt et al., Molec. Pharmacol. 12, 800(1976); Creese et al., Science 192, 481(1976)]. 이들의 정신병 치료 활성을 입증하는데 유용한 또다른 방법은 아포모르핀 상동증 시험이다[Janssen et al.,Arzneimittel Forsch. 17, 841(1966)]. 이들 방법을 기초로, 상기 일반식(I)의 화합물이 레트의 뇌에서 도파민 결합을 탁월하게 억제하고 래트에서 아포모르펀-유발된 상동증을 바꾸어 놓는 것으로 밝혀졌다.
상기 도파민 결합 검정법 및 아포모르핀 상동중 시험의 구체적 절차 및 방법을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[도파민(D2) 결합검정법]
래트를 참수시켜 뇌를 재빨리 적출한 다음, 약 -25℃로 냉가시킨 이소펜탄중에서 약 45초동안 냉동시킨다. 뇌를 드라이아이스상에 놓아 과량의 이소펜탄을 증발시킨다.
-18℃의 저온조상에서 10μM단편을 잘라 세정된 슬라이드상에 위치시킨다. 슬라이드를 염이 뿌려진 얼음상에서 냉각시킨 슬라이드 박스내에 놓는다. 상기 단편을 냉각 배기시킨 데시케이터내에서 밤새 건조시킨다음, -70℃의 냉동기속에 저장한다.
슬라이드를 배양시키기 적어도 1시간 전에 -70℃의 냉동기로부터 꺼내어 냉장고속에서 가온한다. 슬라이드를 0.6 내지 1nM 3[H]-NPA 및 약제를 함유하는 50mM 트리스 HCl 완충액(pH7.5)중 실온에서 60분동안 배양시킨다. 2μM(+) 부타클라몰(Butaclamol)을 사용하여 비특이적 결합을 측정한다.
슬라이드를 새로운 빙냉된 50mM 트리스 HCl 완충액중에서 매회 10분씩 2회 세척한다. 슬라이드를 빙냉된 증류수중에 침지시켜 과량의 트리스 완충액을 제거한다.
냉각 공기류하에서 슬라이드를 건조시킨다. 이어서, 배기시킨 데시케이터내에서 밤새 건조시킨다.
슬라이드를 트리튬 감수성 필름에 약 14 내지 17일간 노출시킨 다음, 컴퓨터 농도측정법(densitometry)을 이용하여 분석한다.
[래트에서의 아포모르핀-유발된 상동중 역전시험]
체중 250 내지 300g의 성숙한 웅성 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트들을 체중을 재어 각각의 우리에 가둔다.
이들을 30ml/체중 kg의 주사용량으로 시험 화합물로 예비처리한 다음, 1시간후에 DHOH, 0.1% 아스코르브산, SC에 용해된 아포모르핀의 공격 주사액(challenge injection) 1ml/체중kg을 투여한다. 래트들의 행동을 10분에서 50분 이하의 간격으로 30초동안 관찰하여 평가한다. 예비처리한지 3시간후에, 제2공격 주사액을 투여한 다음 다시 래트를 관찰하여 평가한다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담제 또는 희석제와 혼합해서 표준 약학적 관행에 따른 약학 조성물로 환자에게 투여할 수 있다. 경구 또는 비경구적으로 화합물을 투여할 수 있으며 정맥내 및 근육 내 투여도 포함한다. 그러나 바람직한 투여경로는 경구 투여이다. 또한, 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학조성물에서, 담체 대 활성성분의 중량비는 보통 20:1 내지 1:1이며 바람직하게는 10:1 내지 1:1이다. 그러나, 어떤 특정의 경우에, 상기 선택된 비율은 활성 성분의 용해도, 계획된 투여량 및 정확한 투여 섭생과 같은 인자에 의존해서 선택한다.
본 발명 화합물을 경구 사용할 경우, 상기 화합물은 예를들어, 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 수용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 사용될 수 있는 담체는 락토스와 옥수수 전분이며, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가할 수 있다. 캡슐 형태로 경구 투여할 경우, 유용한 희석제는 락토스와 건조 옥수수 전분이다. 경구 투여를 위해 현탁액을 필요로 할때, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합할 수 있다. 원한다면, 감미제 및/또는 향미제를 첨가할 수도 있다.
근육내 및 정맥내 투여의 경우에는 활성성분의 멸균 용액을 제조할 수 있으며, 이 용액의 pH는 적당히 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 전체 농도를 조절하여 제제가 등장성이 되게 해야한다.
본 발명의 화합물을 인간 환자에게 사용할 경우, 1일 투여량은 처방의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 투여량은 환자 개개인의 나이, 몸무게 및 반응뿐 아니라 환자의 증상의 중증도에 따라 다르다. 그러나, 대부분의 경우에는 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산-부가염의 유효량은 만일 용량 또는 분할용량으로 1내지 300mg/일 이며, 바람직하게는 5 내지 100mg/일이다. 물론, 본 발명의 보다 활성인화합물은 보다 적은 용량으로 사용하는 반면에, 보다 활성이 적은 화합물은 보다 많은 용량으로 사용하게될 것이다.
단지 추가 설명을 위해 하기 실시예 및 제조예가 제공되어 있다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR 스펙트럼)의 경우, 흡광도는 테트라메틸실란을 기준으로 100만분의 1 단위(ppm)로 나타낸다.
[실시예 1]
3-(4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴) -1-피페라지닐]부틸) -1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온
A,3-(4-하이드록시부틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로-[3,2,1]옥샅-2,4-디온
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap), 냉각기 및 N2유입구가 장치된 125ml 환저 플라스크에, d-캄포르산 무수물 5.35g(29mmol)와 4-하이드록시부틸아민 2.49g(28mmol) 및 톨루엔 60ml를 첨가하였다. 물을 분리하면서 20시간 동안 반응물을 환류하였다.
이어서, 냉각시키고 오일로 농축시켜 에틸 아세테이트에 용해시켰다.
에틸 아세테이트 용액을 5% HCl, 5% NaOH 및 염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일 6.0g(85%)을 수득하였다.
NMR(델타, CDCl3):0.87(2s,6H), 1.11(s,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.65-1.95(m,2H), 2.54(s,1H), 3.3-3. 7(m,4H).
MS(%) : 254(18), 253(18, parent), 236(23), 235(37), 226(17), 223(47), 222(23), 220(21), 209(13), 208(14), 206(29), 195(33), 194(100), 182(76), 181(22), 166(24), 138(31), 137(31), 136(15), 124(17), 123(18), 112(35), 111(15), 110(28), 109(86), 108(10), 105(12), 98(27), 97(12), 96(34), 95(55), 93(11), 91(14).
B. 3-(4-토실록시부틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로-[3.2.1]옥탄-2,4-디온
N2유입구가 장치된 250ml 환저 플라스크에, 3-(4-하이드록시부틸) -1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온 5.35g(21,1mmol),토실 클로라이드 4.43g(23.3mmol), 탄산 칼륨 5.84g(42.2mmol), 및 피리딘 70ml를 첨가하였다.
반응물을 초기에는 0℃에서 교반하고, 그 다음 5시간동안 실온에서 교반하였다. 다음에 물에 붓고 메틸렌클로라이드로 추출 하였다. 계속해서 유기층을 물, 황산구리 용액, 탄산나트륨용액, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일 5.3g(62%)를 수득하였다.
NMR(델타, CDCl3) : 0.87(2s,6H), 1.11(s,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.65-1.95(m,2H), 2.42(s,3H), 3.5 -3.7(m,2H), 3.9-4.1(m,2H), 7.2 -7.8(m,4H)
MS(%): 409(10), 408(31), 407(11, parent), 252(21), 237(24), 236(100), 235(88), 226(10), 220(20), 207(44), 206(81), 194(40), 182(12), 173(10), 166(14), 155(20), 138(11), 137(14), 136(11), 112(11), 110(13), 109(49), 108(12), 107(11), 96(14), 95(37), 93(12), 91(81).
C.3-(4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온 하이드로클로라이드
냉각기와 N2유입구가 장치된 125ml 환저 플라스크에, N-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라진(미합중국 특허 제4,452,799호에 따라 제조함) 0.5g(1.95mmol), 3-(4-토실록시부틸)1-8,8-트리메틸-3-아자비시클로-[3,2,1]옥탄-2,4-디온 0.8g(1.95mmol), 탄산나트륨 0.42g(3.91mmol) 및 메틸이소부틸케튼 50ml를 첨가하였다.
반응물을 4일동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 증발시켰다.
상기 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였다.
이 오일을 에테르에 용해시키고, HCl로 포화된 에테르로 처리한 후 침전물을 N2존재하에 모아서 건조시켜 흡습성의 갈색 고형물 210mg(22%)을 수득하였다.
NMR(델타, DMSO-d6):0.88(s,3H), 0.92(s,3H), 1.1.1(s,3H), 1.4-1.5(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 1.8-2.0(m,2H), 2,1-2.3(m,1H), 2.7(m,1H), 3.1-3.7(m,10H), 4.0-4.1(m,2H), 7.4-7.7(m,2H), 8.1-8.2(m,2H).
IR(cm-1,DMSO) : 1724 및 1664(C=O).
MS(%) : 454(20), 439(10), 319(13), 318(46), 305(11), 304(20), 292(16), 291(62), 280(13), 279(64), 277(12), 236(16), 232(55), 203(16), 194(11), 190(12), 189(16), 179(11), 178(11), 177(65), 176(44), 175(13), 166(12), 164(13), 163(74), 162(15), 151(23), 150(15), 149(17), 137(30), 136(22), 135(69), 134(24), 125(20), 124(19), 123(96), 120(15), 112(19), 111(64), 110(36), 109(100)` 108(20), 107(11), 105(11).

Claims (4)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
    Figure kpo00010
    상기식에서 R1및 R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸 또는 에틸이고; X는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이며; Y는 CR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소이며: Y는 CH2이고; X는 -CH2-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2는 수소이며, Y는 CH2이고: X는 CH2CH2-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2는 수소이며: Y는 C(CH3)2이고; X는 -CH2CH2-인 화합물.
KR1019890013262A 1988-09-16 1989-09-12 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드 KR930002568B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88-03230 1988-09-16
USPCT/US83/03230 1988-09-16
PCT/US1988/003230 WO1990002552A1 (en) 1988-09-16 1988-09-16 Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900004730A KR900004730A (ko) 1990-04-12
KR930002568B1 true KR930002568B1 (ko) 1993-04-03

Family

ID=22208913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890013262A KR930002568B1 (ko) 1988-09-16 1989-09-12 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5077295A (ko)
EP (1) EP0364091B1 (ko)
JP (1) JPH0631231B2 (ko)
KR (1) KR930002568B1 (ko)
AT (1) ATE92063T1 (ko)
AU (1) AU607354B2 (ko)
CA (1) CA1339314C (ko)
DE (1) DE68907845T2 (ko)
DK (1) DK175200B1 (ko)
ES (1) ES2058542T3 (ko)
FI (1) FI911285A0 (ko)
HU (1) HUT61760A (ko)
IE (1) IE61413B1 (ko)
IL (1) IL91552A (ko)
MY (1) MY104207A (ko)
NO (1) NO911042L (ko)
NZ (1) NZ230672A (ko)
PT (1) PT91703B (ko)
WO (1) WO1990002552A1 (ko)
ZA (1) ZA897049B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5235283A (en) * 1991-02-07 1993-08-10 Siemens Aktiengesellschaft Gradient coil system for a nuclear magnetic resonance tomography apparatus which reduces acoustic noise
EP0790236B1 (en) * 1996-02-13 2003-11-19 Pfizer Inc. Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
US6084097A (en) * 1997-10-20 2000-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
JPS6310760A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体の新規製造法
JPS6310786A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規イミド誘導体およびその製造法
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
JPH0310760A (ja) * 1989-06-09 1991-01-18 Nippon Spindle Mfg Co Ltd 結晶質脆性材料切断用ワイヤソー

Also Published As

Publication number Publication date
DK456389A (da) 1990-03-17
IE61413B1 (en) 1994-11-02
DE68907845D1 (de) 1993-09-02
DE68907845T2 (de) 1993-11-11
IE892949L (en) 1990-03-16
NO911042L (no) 1991-05-15
DK456389D0 (da) 1989-09-15
KR900004730A (ko) 1990-04-12
AU4150689A (en) 1990-03-22
MY104207A (en) 1994-02-28
AU607354B2 (en) 1991-02-28
EP0364091A1 (en) 1990-04-18
CA1339314C (en) 1997-08-19
EP0364091B1 (en) 1993-07-28
US5077295A (en) 1991-12-31
PT91703A (pt) 1990-03-30
JPH02121986A (ja) 1990-05-09
DK175200B1 (da) 2004-07-05
WO1990002552A1 (en) 1990-03-22
NZ230672A (en) 1990-12-21
FI911285A0 (fi) 1991-03-15
ZA897049B (en) 1991-04-24
ES2058542T3 (es) 1994-11-01
IL91552A0 (en) 1990-04-29
JPH0631231B2 (ja) 1994-04-27
PT91703B (pt) 1995-07-18
ATE92063T1 (de) 1993-08-15
HUT61760A (en) 1993-03-01
IL91552A (en) 1994-02-27
NO911042D0 (no) 1991-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK27096A3 (en) Carbocyclic and heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical composition on their base
EP0261688A1 (en) Imide derivatives, and their production and use
EP0314098A2 (en) Imide derivatives, their production and use
CA1079277A (en) 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES
KR930002568B1 (ko) 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4032640A (en) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes
JPS61167686A (ja) ピペラジン‐１‐イル‐エルゴリン誘導体
CA1251449A (en) TETRAHYDRO-.beta.-CARBOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
US5185344A (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
US5214039A (en) Bicyclolactam derivative for improving cerebral function
EP0765323A1 (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US3635983A (en) 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts
US6949656B2 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
JPH04221386A (ja) ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物
RU2036917C1 (ru) Производные кумарина или их фармацевтически приемлемая соль
US3654270A (en) 1-oxa-3 8-diazaspiro (4 5) decan-2 4-diones
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
US3509132A (en) Decahydro-1,6-diazecines
JPH0676325B2 (ja) オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤
JPS6183172A (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬
EP1151993A1 (en) Cyclic amine derivatives and uses thereof
JPH05239037A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤
JPH05331065A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application
E902 Notification of reason for refusal
J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19960328

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee