JPS6310786A

JPS6310786A - 新規イミド誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS6310786A
Application number: JP15474786A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyuki Kojima; 小島　淳之; Isamu Maruyama; 勇丸山; Fujio Antoku; 安徳　富士雄; Kikuo Ishizumi; 石墨　紀久夫
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1986-07-01
Publication date: 1988-01-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なイミド誘導体またはその酸付加塩およ
びその製造法に関する。

〔発明の開示〕

さらに詳しくは、一般式（１）で示される基を、ＢはＣＨ＝ＣＨ５またはＣミＣ基を、
Ｒはフェニル基、２−ピリジル基、２−と（余白）ベンゾ−３−イソチアゾリル基を表わし、但し、Ｒが１
．２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基の基合金まない、
また上記フェニル基、２−ピリジル基および２−ピリミ
ジニル基はハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルコキ
シ基またはシアノ基で置換されていてもよい、〕で表わされるイミド誘導体またはその酸付加塩およびそ
の製造法に関する。

−ｉ式（１）で表わされる本発明化合物は、有用なる薬
理作用、特に、抗精神病作用、抗不安作用等の中枢作用
を有する化合物であるのみならず、抗精神病薬、抗不安
薬の合成の中間体としても有用なる化合物でもある。

一般式口〕で表される本発明化合物が、医薬品として許
容される酸付加塩を形成する酸とじては塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸などの無機酸または酢酸、酪酸、プロピ
オン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、
メタンスルホン酸などの有機酸の中から適宜選択するこ
とができる。

本発明化合物は、例えば次に示す反応経路に従って製造
することができる。

○ （以下余白）し、Ｘは脱Ｍ凸を表わす、〕即ち、−ｉ式（１１）で表わされるイミド誘導体と一般
式（ＩＩＩ）で表わされるピペラジン誘導体とを適当な
有機溶媒中、好ましくは酸結合剤の存在下で反応させる
ことにより前記一般式（１）で表わされるイミド誘導体
を製造することができる。

本反応は室温ないしは加熱下で反応させることが望まし
い。

好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル等の極性溶媒、ｎ−ブチルアルコール等
のアルコール類、アセトン等のケトン類等が挙げられ、
酸結合剤としては、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリ
ウム、水素化すトリウム等のアルカリまたはアルカリ土
類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化物、トリエチル
アミン、ピリジン等の第三級アミン等を挙げることがで
きる。

さらに、本縮合反応においては、酸結合剤を加えて、ヨ
ウ化カリウム等の塩を加えてもよい。

Ｘで示される脱離基は、アミン誘導体との縮合反応に用
いられる一般的脱離基であり、好ましくは塩素原子、臭
素原子、沃素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキ
ルまたはアリールスルホニルオキシ基等である。

又、別の方法としては、一般式（ｆＶ）で表わされるＮ
−プロパルギルイミド誘導体に一般式（ＩＩＩ）で表わ
されるピペラジン誘導体とホルムアルデヒドを、不活性
溶媒中、マンニッヒ型に反応させることにより、一般式
〔！〕中、一般式〔Ｉ′〕で表わされる化合物を製造す
ることができる。

本反応においては金属イオンによる触媒効果が大きく、
たとえば塩化鋼、硫ｒｌ！銅、酢酸銅、塩化鉄等は効果
の大きいものとして挙げられる。

不活性溶媒とは反応に関与しない溶媒を意味し、水、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、メチレング
ライコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等各種
のもの及びそれらの混合物が挙げられる。

反応は一般的には使用溶媒の沸点またはそれ以下の温度
範囲で加熱して促進することもできるが、また場合によ
っては冷却してこれを抑制することもできる。

更に、本発明化合物中で一般式（、Ｉ　）のＢがＣＨ−
ＣＨである化合物、即ち一般式〔■″〕で表わされる化
合物は、ＢがＣ＝Ｃである化合物、卯ち一般式〔ｉ′〕
で表わされる化合物を、接触還元触媒の存在下、適当な
溶媒中で水素と接触させ、等モルの水素添加を行うこと
により製造される。

還元触媒としては白金、パラジウム、ロジウム、ニッケ
ル、コバルト等の一般的に水素添加反応に使用される触
媒を同様に適用することが可能であるが、この際原料化
合物と等モルの水素が吸収されたことを認めた時点で反
応を停止トさせることが望ましい。

部分還元触媒としてはパラジウム−炭酸カルシウム、パ
ラジウム−硫酸バリウム等の活性の弱い触媒がより望ま
しく、またリンドラ−触媒等のこれらの弱活性の触媒を
さらに塩基性アミン、硫黄化合物、鉛化合物等で被毒し
た触媒を用いることはさらに望ましい、この際において
も、原料化合物と等モルの水素が吸収されたことを認め
た時点で反応を停止させることが望ましい。

この部分水素添加反応は望ましくはベンゼン、トルエン
、ヘキサン、メタノール、エタノール、エーテル、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル等の不活性溶媒中にて実施
し、その反応温度および水素圧に関しては、加温加圧子
条件も可能であるが、常温常圧条件で充分反応は進行し
、場合によっては冷却下で行うこともできる。

反応終了後は通常の存機化学的手法に従って目的物を単
離、ｔＩｖ製することができる。

前記一般式〔■〕および（ｒＶ）で表わされる原料化合
物は、例えば次の反応経路Ｕ　　　　　（Ｖｔ３に従って、特開昭５８−１２６８６５号公報、特開昭５
７−８０３８１号公軸、特開昭５８−１１８５８２号公
報又はジョンズら、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　９
１　（１９４６）に記載の上記一般式（Ｖ）又は（Ｖｒ
）で表わされる化合物より製造することができる。また
、前記一般式（ＩＩ）で表わされる原料化合物は公知で
ある。

一般式〔！〕で表わされる本発明化合物は、前述のよう
にそれ自体中枢作用を有し、医薬として有用であるが、
さらに、例えば一般式（■）すで表わされるイミド誘導体の製造中間体としても有用で
ある。上記一般式〔■〕で表わされる化合物は、抗精神
病薬あるいは抗不安薬として有用な化合物であり、これ
らは、本発明化合物（１）を−Ｃ的手法に従って、接触
還元反応に付すことによって製造することがてきる。

前記一般式（！〕で表わされる本発明化合物は−これを
抗精神病薬あるいは抗不安薬として用いるにあたり島例
えば錠剤、カプセル剤、液剤等の通常の剤型で経口的ま
たは非経口的に投与することができる。このような剤型
は、通常の担体、賦形剤、結合剤、安定化剤などと本発
明化合物を配合することにより製造することができる。

投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によ
って異なるが、例えば経口投与の場合には、通常は成人
に対し１日あたり０，２〜１５００ｍｇ、好ましくは１
〜５００ｍｇを１回または数回にわけて投与することが
できる。

〔参考例・実施例〕

以下に参考例および実施例により、本発明を説明するが
、本発明はもとより、これに限定されるものではない。

参考例１Ｎ−プロパルギルビシクロ（２，２，１）へブタン−２
，３−ジーエキソーカルボキシイミドプロパルギルアミ
ン（１，１２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＩＱｄ）
溶液中へ、室温攪拌下、゛無水ビシクロ（２，２，１）
へブタン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸（１，６４
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（Ｌｏａｆ）溶液を滴下
した後、徐々に加熱して溶媒等を留去し、油浴温度を１
５０℃にして、３０分そのまま保った。残留物をクロマ
ト精製することにより、表記化合物を８１％で得た。

融点　９４−９４．５℃ 参考例２８−アザスピロ（４，５）デカン′７，９−ジオン（１
，６７ｇ）、プロパルギルブロマイド（２，６２ｇ）及
び無水炭酸カリウムの粉末（３，３２ｇ）の乾燥アセト
ン（２５ａＺ）溶液を加熱還流下、７時間、攪拌した。

冷却後、無機物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮して得ら
れた油状物にクロロホルム（２０ｍりおよびｎ−ヘキサ
ン（２０ａＺ）を加えた後、不溶物をセライトを用いて
濾別した。

その濾液をエバボレートすることにより、表記化合物を
油状物として、定量的に得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）δ：　　４．５０　（ｄ、　２
．４１１ｚ）　２１１；２．６３　（ｓ）　４１１；　
　２．１２　（ｔ、　２．４　Ｈ２）　Ｉｌｌ；１．８
５−１．４　（ｃ、　ａｔ）　８１１参考例１または参
考例２と同様な方法により、以下の一般式（ＴＶ）で表
わされる化合物を得た。

Ｎ−プロパルギル−３，３−ジメチルグルタルイミドＮ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｘ）δ：　　４．５０　（ｄ、　
２．５Ｈｚ）　２１１；２．５３　（ｓ）　４Ｈ；　　
２．１３　（ｔ、　２．５Ｈｚ）　ＩＩＩ；１．０８　
（ｓ）　６）！Ｎ−プロパルギルビシクロ（２，２，１）へブタ−５−
ニンー２．３−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点　１
２４−１２６℃ ８−プロパルギル−６−チア−８−アザスピロ〔４，４
〕ノナン−７，９−ジオンＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　　４．３６　（ｄ、　３．
０ＩＩｚ）　２＋１：２．６５−１．６５　（ｃ、　＋
ｍ）　９１１１Ｒ（フィルム法）　　：　　２１１０．
１？３５．１６６５　ｃｒａ−’参考例３ビシクロ（２，２，１）へブタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミド（３，３０ｇ）の乾燥ジメチルホル
ムアミド（３５ｓｚ）ｍ液中へ、窒素気流中、攪拌下、
１．４−ジクロロ−トランス−２−ブテン（１５，０ｇ
）、および無水炭酸カリウムの粉末（３，４０ｇ）を加
えた後、９０℃〜１００℃で２時間反応させた。

溶媒および過剰のジクロライドを減圧留去後、残液にト
ルエン（１００ｍＺ）を加え、その溶液を水洗した。そ
の後、トルエンを留去して得られた油状物をクロマト精
製することにより、表記化合物を油状物として、８９％
で得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　２）δ：　５．９５−５．
７　（ｗ＋）　２１１；４．０５　（ｔ、　５．４１１
ｚ）　４１１：　２．７２　（ｄ、　１．５１１ｚ）お
よび２．６３　（ｓ）　４１１；　１．８５−１．０　
（ｃ、　ｍ）　６１１１Ｒ（フィルム法）　　：　　１
７５５．１６９０　ｃｍ−’参考例３と同様な方法によ
り以下の一般式（ｎ）で表わされる化合物を得た。

Ｎ−（４−クロロ−２−シス−ブテニル）ビシクロ（２
，２，１）へブタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシ
イミドＮＭＲ（ＣＤＣ＃、）δ：　５．７　（ＩＩ）　２１１
；４．２２　（ｄ、　４．５Ｈｚ）および４．１４　（
ｄ、　１０．５Ｈｚ）　４１１；２．７０　（ｄ、　１
．５Ｈｚ）および２．６０　（ｓ）　４１１；１．８−
１．０　　（ａｔ　　ｓ）　　６ＨＩＲ（フィルム法）
　　：　　１７６０．１６９０　ｃｍ−’８−（４−ク
ロロ−２−トランス−ブテニル）＝８−アザスピロ（４
，５）デカン−７，９−ジオン融点　６１−６２℃ 実施例１ホキシイミドＮ−（４−クロロ−２−トランス−ブテニル）ビシクロ
（２，２，１）へブタン−２，３−ジーエキソーカルボ
キシイミド（１，０２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（１５＠Ｚ）溶液中へ、室温攪拌下、１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン（０，６５ｇ）および無水炭酸カリ
ウム粉末（０，８０ｇ）を加え、９０〜１００℃で２時
間、攪拌を続けた。

反応液を濃ｖＭ後、トルエン（５０ｄ）を加え、水洗し
た。トルエン留去後、得られた残渣をクロマト精製する
ことにより、表記化合物を油状物として、８７％で得た
。

融点（クエン酸塩）１５０−１５２℃（分解）実施例２ヱＮ−プロパルギルビシクロ（２，２，１）へブタン−２
，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド（４０６１１ｇ）
のジオキサン（ｌｆｆｉ／）溶液中へ、室温、攪拌下、
１−（２−ピリミジニル）ピペラジン（３３１ｍｇ）の
ジオキサン（１−）溶液、３５％ホルムアルデヒド水溶
液（０，３３ｇｇ）及び硫酸銅（１８ｍｇ）の水（１−
）溶液を滴下した後、７０−８０℃で２時間、攪拌を続
けた。

濃縮後、残渣にトルエンを加え、不溶物を濾別後、トル
エンを留去し、その残渣をクロマト精製することにより
、表記化合物を結晶として、９９％で得た。

融点　１２２−１２３℃ 実施例３ジイミドＮ−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル）−２−ブチニル〕ビシクロ（２，２，１１へブタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド（０，３８
ｇ）を、事前に水素下で処理された５％パラジウム−硫
酸バリウム（３Ｂｍｇ）を含む、テトラヒドロフラン（
２０ｓ７）中へ溶かした後、等モルの水素が吸収される
まで、水素気流下で室温下、攪拌した。

触媒を濾別後、テトラヒドロフランを留去し、残留物を
クロマト精製することにより、表記化合物を油状物とし
て６３％で得た。

融点（塩酸塩）　　１８０−１８３℃ 実施例１．２または３と同様な方法により、以下の一般
式（１）で表わされる化合物を得た。

Φ　Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル）−２−ブチニル〕ビシクロ（２，２，１
）へブタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点（塩酸塩）１６９−１７０℃ ■　Ｎ−（４−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル）−２−ブチニル〕ビシクロ（２，２，１）へブタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキンイミド融点（塩酸
塩）１５６−１５９℃ ■　Ｎ−（４−＋４−　（３−シフノー２−ピリジル）
−１−ピペラジニル）−２−ブチニル〕ビシクロ（２，
２，１）へブタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド融点（塩酸塩”）１８５−１８９℃ Φ　８−　（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル）−２−ブチニルゴー８−アザスピロ（４，
５）デカン−７，９−ジオン融点（塩酸塩）１９１−１
９３℃ ■　８−　（４−（４−（１，２−ベンゾ−３−インチ
アゾリル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニル〕−８
−７ザスピロ（４，５）デカン−７，９−ジオン融点（塩酸塩）１９１−１９２℃ ■　８−　（４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニルゴー８−ア
ザスピロ（４，５）デカン−７，９−ジオン融点（塩酸
塩）、１９４−１９６℃ ■　８−　（４−（４−（１，２−ベンゾ−３−イソチ
アゾリル）−１−ピペラジニル）−２−トランス−ブテ
ニル〕−８−アザスピロ（４，５）デカン−７，９−ジ
オン融点　１２５−１２６℃ ■　Ｎ−（４−＋４−　（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル）−２−ブチニル〕３．３−ジメチルグルク
ルイミド融点（塩酸塩）２０１−２０２℃ ■　Ｎ−（４−（４−＜５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニル〕ビシクロ（
２，２，１）へブタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキ
シイミド融点（塩酸塩）２０２−２０３℃ ［相］　８−　（４−（４−（３−シアノ−２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニルツー６−チア
−８−アザスピロ（４，４）ノナン−７，９−ジオン融点（塩酸塩）２０３−２０５℃ ■　Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル）−２−ブチニル）ビシクロ〔２゜２．１〕ヘ
プクー５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミ
ド融点　１１４−１１５℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼は式▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で示される基を、ＢはＣＨ＝ＣＨ基またはＣ≡Ｃ基を、
Ｒはフェニル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基
または式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基を表わし、但し
、Ｒが１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基の場合に
は、▲数式、化学式、表等があります▼は式▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼を含まない。また上記フェニル基、２−ピリジル
基および２−ピリミジニル基はハロゲン原子、炭素原子
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基で置換されてい
てもよい。〕で表わされるイミド誘導体またはその酸付加塩。
（２）（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼は後述と同
じ意味を有し、Ｘは脱離基を表わす。〕で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは後述と同じ意味を有する。〕で表わされるピペラジン誘導体とを縮合させるかまたは
、（ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼は後述と同
じ意味を有する。〕で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは後述と同じ意味を有する。〕で表わされるピペラジン誘導体をホルムアルデヒドの存
在下マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応に付し、必要に
応じて水素添加することを特徴とする一般式▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼は式▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で示される基を、ＢはＣＨ＝ＣＨ基またはＣ≡Ｃ基を、
Ｒはフェニル基、２−ピリジル基、２−ピリミジル基ま
たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される１
，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基を表わし、但し、
Ｒが１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基の場合には
、▲数式、化学式、表等があります▼は式▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼を含まない。また上記フェニル基、２−ピリジル基
および２−ピリミジニル基はハロゲン原子、炭素原子数
１〜４のアルコキシ基またはシアノ基で置換されていて
もよい。〕で表わされるイミド誘導体またはその酸付加塩の製造法
。