PL191091B1 - Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL191091B1
PL191091B1 PL328989A PL32898998A PL191091B1 PL 191091 B1 PL191091 B1 PL 191091B1 PL 328989 A PL328989 A PL 328989A PL 32898998 A PL32898998 A PL 32898998A PL 191091 B1 PL191091 B1 PL 191091B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
trans
fluoroindan
compound
benzodioxin
Prior art date
Application number
PL328989A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328989A1 (en
Inventor
Jean-Louis Peglion
Bertrand Goument
Mark Millan
Adrian Newman-Tancredi
Anne Dekeyne
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL328989A1 publication Critical patent/PL328989A1/xx
Publication of PL191091B1 publication Critical patent/PL191091B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Zwi azki indanolowe o wzorze 1 w którym R 1 , R 2 , R 3 i R 4 , jednakowe lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru lub fluoru, grup e metylow a lub metoksylow a albo dwa z R 1 , R 2 , R 3 i R 4 , wzi ete parami w s asiaduj a- cych pozycjach, tworz a grup e metylenodioksy, a pozosta le ka zdy oznacza atom wodoru, X-Y oznacza N-CH 2 , C=CH, CH-CH 2 lub C(OH)-CH 2 ; grup e o wzorze 2, która oznacza grup e o wzorach 3, 4, 5, lub 6; Z oznacza atom wodoru lub chlorowca i Z ' oznacza atom wodoru albo rodnik hydro- ksylowy lub CH 2 OH, w postaci izomerów cis lub trans, przy czym ka zdy mo ze wyst epowa c w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, oraz ich sole addycyjne z farma- ceutycznie dopuszczalnym kwasem. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób centralnego układu nerwowego lub objawów bólu.
Dotychczas zidentyfikowano wiele podtypów receptorów serotoniny. W samej klasie receptorów 5-HT-i badania molekularno-biologiczne i farmakologiczne pozwoliły na podzielenie ich na pięć różnych receptorów, 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HTid, 5-HTie, 5-HT1f (Humphrey, P.P.A. i in., A proposed new nomenclature for 5-HT receptors, Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14, 233).
Wcześniejsze badania prowadzone w laboratoriach zgłaszającego (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5194437) umożliwiły wykazanie, że związki typu określanego wzorem 7 mają właściwości antagonisty serotoninergicznego receptora 5-HTia
Badania prowadzone później w laboratoriach zgłaszającego pozwoliły na identyfikację substancji różniących się strukturalnie od poprzednich substancji obecnością grupy alkoholowej w pięcioczłonowym pierścieniu grupy indanowej, co powoduje, że nowe związki są znacznie bezpieczniejsze w użyciu wskutek lepszej selektywności wobec receptora związków według wynalazku. Możliwe było istotnie podwyższenie stosunku pomiędzy powinowactwami wobec 5-HTia i α·ι z jednej strony i powinowactwami wobec 5-HTia i D2 z drugiej strony dzięki minimalizacji działania na miejsca αι i D2. Nowe związki zachowują się więc jak znacznie bardziej selektywne ligandy 5-HTia i dlatego wywołują mniej skutków ubocznych. Dotychczasowy stan techniki można także zilustrować publikacją patentową WO 87/02035, zastrzegającą cykliczne aminoalkohole o wzorze ogólnym 8, w których NR3R4 może oznaczać grupę o wzorze 9.
Jednakże te związki stosuje się w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych (przeciwnadciśnieniowe, zapobiegające agregacji płytek, spazmolityczne, itp.) i nie mogły one inspirować opracowania związków według niniejszego wynalazku ani ich zastosowania w dziedzinach zastrzeżonych dalej.
Badania in vivo prowadzone ze związkami według niniejszego wynalazku potwierdziły wyniki otrzymane in vitro w badaniach wiązania i zidentyfikowały miejsce działania, ponieważ receptory 5-HTia mieszczą się na poziomie pre-synaptycznym i post-synaptycznym.
Istotnie, rejestracja jednostkowej pozakomórkowej aktywności elektrycznej w grzbietowym jądrze szwu u szczurów pozwala określić charakter agonisty lub antagonisty 5-HTia na poziomie presynaptycznym, podczas gdy test temperatury ciała u szczurów pozwala określić charakter postsynaptycznego agonisty lub antagonisty związków według wynalazku. Na koniec test naddźwiękowej wokalizacji u szczurów jest skuteczny w dostarczaniu informacji o anksjolitycznym działaniu produktów badanych.
Odpowiednio, będzie możliwe stosowanie związków według niniejszego wynalazku, korzystnie w chorobach centralnego układu nerwowego, szczególnie lęku, depresji, psychoz, schizofrenii, zaburzeń poznawczych, stresu i anoreksji, oraz w leczeniu objawów bólu.
Przedmiotem wynalazku są związki indanolowe o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub fluoru, grupę metylową lub metoksylową albo dwa z
Ri, R2, R3 i R4, wzięte parami w sąsiadujących pozycjach, tworzą grupę metylenodioksy, a pozostałe każdy oznacza atom wodoru,
X-Y oznacza N-CH2, C=CH, CH-CH2 lub C(OH)·—;
grupę o wzorze 2, która oznacza grupę o wzorach 3, 4, 5, lub 6;
Z oznacza atom wodoru lub chlorowca i
Z' oznacza atom wodoru albo rodnik hydroksylowy lub CH2OH, w postaci izomerów cis lub trans, przy czym każdy może występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Wynalazek obejmuje korzystnie następujące związki:
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-6-metoksyindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-metoksyindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]indan-1-ol.
(+)-trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]indan-1-ol.
(-)-trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]indan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)piperazyn-i-ylo]-5-fluoroindan-i-ol.
PL 191 091 B1 trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-tiochromen-8-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]indan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-6-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5-metyloindan-1-ol.
trans-2-(4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-6-metyloindan-1-ol.
trans-2-(4-(3,4-dihydro-6-fluoro-2H-chromen-8-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5,6-metylenodioksyindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-hydroksypiperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
trans-2-{4-[(3,4-dihydro)-4-hydroksy-2H-chromen-8-ylo]piperyd-1-ylo}-5-fluoroindan-1-ol.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1 zdefiniowany wyżej.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku o wzorze 1 jak zdefiniowany wyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób centralnego układu nerwowego lub objawów bólu.
Optycznie czynne formy związków o wzorze 1 otrzymano rozdzielając racemiczne formy związków o wzorze 1 lub ich analogów estryfikowane na grupie alkoholowej indanolu, zgodnie ze sposobami znanymi w literaturze.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, mieszane lub w połączeniu z jedną lub wieloma odpowiednimi farmaceutycznymi zaróbkami.
Powstałe kompozycje farmaceutyczne ogólnie przygotowuje się w postaci dawki jednostkowej zawierającej od 0,5 do 25 mg składnika czynnego. Np., mogą mieć one postać tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków, roztworów wstrzykiwanych lub do picia, i można je podawać doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo.
Dawkowanie może się wahać w zależności od wieku i masy pacjenta, drogi podawania, natury choroby i towarzyszącego leczenia i waha się od 0,5 do 25 mg składnika czynnego, od 1 do 3 razy dziennie.
Poniższe przykłady, które podano jako nie ograniczony przykład, ilustrują niniejszy wynalazek. Temperatury określono stosując gorącą płytę Koflera (K) lub gorącą płytę pod mikroskopem (MK).
P r z y k ł a d 1
Cis-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-6-metoksyindan-1-ol
Etap 1: 2-bromo-6-metoksyindan-1-on
49,2 g (102 mmol) tribromku tetra-n-butylamoniowego dodaje się w porcjach w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej do 16,2 g (100 mmol) 6-metoksyindan-1-onu rozpuszczonego w 400 ml metanolu i 1 l dichlorometanu, i mieszaninę miesza się następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pozostałość rozpuszcza się w 500 ml dichlorometanu i przemywa dwukrotnie 250 ml N kwasu chlorowodorowego. Suszenie nad siarczanem magnezu i zatężanie, a następnie szybka filtracja nad 500 g krzemionki (eluent: dichlorometan) dała 23,4 g żądanego produktu.
Wydajność: 97%
Etap 2: 2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-6-metoksyindan-1-on.
Zawiesinę wytworzono z 25,3 g (100 mmol) związku otrzymanego w etapie 1, 22,0 g (100 mmol) (2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyny, 13,8 g (100 mmol) węglanu potasu i 140 ml dimetyloformamidu miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę wylewa się następnie do 1,5 l wody i powstające ciało stałe (fioletowe) odsącza się, przepłukuje wodą i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 28,1 g spodziewanego produktu.
Wydajność: 74%
Etap 3: Związek tytułowy
2,8 g (73,8 mmol) borowodorku sodu dodaje się w porcjach w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej do 28,0 g (73,6 mmol) związku otrzymanego w etapie 2 w 220 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie przez 4 godziny w temperaturze wrzenia. Po odparowaniu pozostałość rozpuszcza się w 1 l dichlorometanu, przemywa się dwukrotnie 500 ml wody i następnie osusza nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu pozostałość poddaje się chromatografii nad krzemionka (eluent: dichlorometan/metanol 99/1, następnie 98/2). Produkt elu4
PL 191 091 B1 owany jako pierwszy odpowiada izomerowi cis. Jego stereochemię stwierdzono metodą IR, w roztworze w chloroformie, zgodnie ze sposobem opisanym przez H. -J. Rimka i in. (Justus Liebigs Ann.
Chem., 1969, 726, 25-29).
IR (CHCl3): voh związane: 3380 cm1 (szerokie pasmo)
Temperatura topnienia (MK): 207-210°C.
P r z y k ł a d 2
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-6-metoksyindan-1-ol
Produkt eluowany jako drugi w chromatografii prowadzonej w etapie 3 poprzedniego przykładu odpowiada związkowi tytułowemu. Jego stereochemię wykazano tym samym sposobem jak powyżej.
IR(CHCl3): voh wolne 3380 cm- (wąskie pasmo)
Temperatura topnienia (MK): 145-148°C.
P r z y k ł a d 3
Cis-2- [4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-metoksyindan-1-ol
Wytworzony w ten sam sposób jak związek z przykładu 1, ale z użyciem 5-metoksyindan-1-onu zamiast 6-metoksyindan-1-onu w etapie 1.
IR (CHCl3): voh związane 3400 cm4 (szerokie pasmo)
Temperatura topnienia (MK): 214-217°C.
P r z y k ł a d 4
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-metoksyindan-1-ol
Wytworzony w ten sam sposób jak związek z przykładu 2, ale z użyciem 5-metoksyindan-1-onu zamiast 6-metoksyindan-1-onu w etapie 1 przykładu 1.
IR (CHCl3): voh wolne 3700cm1 i 3600 cm- (wąskie pasma)
Temperatura topnienia (MK): 137-140°C.
P r z y k ł a d 5
Cis-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]indan-1-ol
Wytworzony w ten sam sposób jak związek z przykładu 1, ale z użyciem indan-1-onu zamiast 6-metoksyindan-1-onu w etapie 1.
IR (CHCl3): voh związane: 3400 cm1 (szerokie pasmo)
Temperatura topnienia (MK): 196-198°C.
P r z y k ł a d 6
Trans-2-[4-(2,3-dihydro>[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]indan-1-ol
Wytworzony w ten sam sposób jak związek z przykładu 2, ale z użyciem indan-1-onu zamiast 6-metoksyindan-1-onu w etapie 1 przykładu 1.
IR (CHCl3): voh wolne: 3600 cm4 (wąskie pasmo)
Temperatura topnienia (MK): 211-214°C
P r z y k ł a d 7 (+)-Trans-2-[4-(2,3-dihydro[14]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]indan-1-ol
Etap 1: (±)-Trans-1-(1-acetoksyindan-2-ylo)-4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo-piperazyna
4,9 g związku otrzymanego w przykładzie 6 traktuje się w temperaturze pokojowej przez noc 706 ml bezwodnika octowego i 141 ml pirydyny. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej koncentrat rozpuszcza się w wodzie i chlorku metylenu. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemywa się, osusza, odparowuje i oczyszcza metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką z wytworzeniem 5,2 g spodziewanego produktu.
Etap 2: Rozdzielanie izomerów optycznych
5,2 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie oddziela się metodą H.P.L.C. nad fazą chiralną. Eluent wytworzony z mieszaniny izooktanu/etanolu/dietyloaminy umożliwia wydzielenie 1,8 g czystego związku, który odpowiada pierwszemu pikowi; czysty drugi izomer (1,1 g) odpowiadający drugiemu pikowi otrzyma się stosując eluent złożony z mieszaniny n-heptan/etanol/dietyloamina.
Etap 3: Związek tytułowy
1,8 g pierwszego produktu otrzymanego z chromatograficznego rozdzielania z etapu 2 traktuje się 1,28 g wodorotlenku potasu, 18 ml wody i 160 ml metanolu, w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Prowadzi się zatężanie i koncentrat rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodą, osuszą i odparowuje z wytworzeniem, po rekrystalizacji pozostałości, 0,44 g produktu, który topi się w temperaturze 184-186°C (MK) i odpowiada spodziewanej strukturze w enancjomerycznym nadmiarze 99%.
[a]20°C (c = 0,5% w CH3OH):
PL 191 091 B1
λ nm 589 578 546 436 365
α° + 22,1 + 22,9 + 26,1 + 47,2 + 79,6
P r z y k ł a d 8 (-)-Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]indan-1-ol
1,1 g drugiego produktu otrzymanego z chromatograficznego rozdzielania traktuje się w ten sam sposób jak w trakcie etapu 3 przykładu 7 z wytworzeniem 0,27 g produktu, który topi się w temperaturze 186-189°C (MK) i odpowiada spodziewanej strukturze w enancjomerycznym nadmiarze więcej niż 97%.
[a]20°C (c = 0,5% w CH3OH):
λ nm 589 578 546 436 365
α° -20,9 -22,1 -25,4 -45,7 -77,1
P r z y k ł a d 9
Cis-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-6-hydroksyindan-1-ol
0,77 g związku z przykładu 1 umieszcza się w zawiesinie w temperaturze -20°C w chlorku metylenu. Dodaje się kroplami 4,1 ml roztworu tribromku boru (1M w chlorku metylenu). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze -20°C i następnie pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i pozostawia się na 3 dni z mieszaniem. Powstały osad odsącza się i przemywa chlorkiem metylenu. Zestala się go z wody z wytworzeniem 0,58 g produktu, który odpowiada bromowodorkowi spodziewanego produktu. Uwolnienie soli przez roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrakcja chlorkiem metylenu, odparowanie i zestalenie daje 0,25 g spodziewanego produktu.
Związki z następujących przykładów wytworzono z odpowiednich substratów postępując jak w przykładzie 1:
P r z y k ł a d 10
Cis-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol Temperatura topnienia (MK) = 210-213°C P r z y k ł a d 11
Cis-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol Temperatura topnienia (MK) = 197-201°C P r z y k ł a d 12
Cis-2-[4-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol Temperatura topnienia (MK) = 209-210°C P r z y k ł a d y 13 do 16
Związki z następujących przykładów wytworzono z odpowiednich substratów w ten sam sposób jak związek z przykładu 2:
P r z y k ł a d 13
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol Temperatura topnienia (MK) = 220-224°C P r z y k ł a d 14
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol Temperatura topnienia (MK) = 204-209°C P r z y k ł a d 15
Trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)piperazyn-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol Temperatura topnienia (MK) = 148-150°C P r z y k ł a d 16
Trans-2-{4-[2,3-dihydro-2-(hydroksymetylo)[1,4]-benzodioksyn-5-ylo]piperazyn-1-ylo}-6-metoksyindan-1-ol
P r z y k ł a d 17
Trans-2-(4-[7-chloro-2,3-dihydro-2-(hydroksymetylo)[1,4]-benzodioksyn-5-ylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoroindan-1-ol
P r z y k ł a d 18
Cis-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]indan-1-ol
PL 191 091 B1
Etap 1: 4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)pirydyna
14,7 mmol dietylo (piryd-4-ylo) borowodoru, 22 mmol 5-bromo-2,3-dihydro[1,4]-benzodioksyny, 44,1 mol KOH w postaci proszku, 7,4 mmol bromku tetrabutyloamoniowego i 0,74 mmol tetrakis(trifenylofosfino)palladu w 75 ml tetrahydrofuranu miesza się w temperaturze pokojowej, i mieszaninę następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Dodaje się 225 ml octanu etylu i mieszaninę przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu. Suszenie prowadzi się nad MgSO4, następnie odparowuje i oczyszcza na kolumnie z krzemionką (eluent C^Cfe, następnie CH2Cl2/CH3COOC2H5 80/20).
Wydajność: 52%
Etap 2: bromek 4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-1-(indan-1-on-2-ylo)-pirydyniowy
2,41 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 2,45 g 2-bromo-indan-1-onu rozpuszcza się w 35 ml acetonu i ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po ochłodzeniu ciało stałe odsącza się, przepłukuje acetonem i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,7 g produktu, który odpowiada spodziewanej strukturze.
Etap 3: Związek tytułowy
1,18 g borowodorku sodu dodaje się w porcjach w czasie 30 minut w temperaturze pokojowej do 2,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w zawiesinie w 50 ml metanolu (bardzo silnie egzotermiczna) i mieszaninę następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodaje się 2,8 ml kwasu octowego i odparowuje się do suchej masy. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano dwukrotnie 50 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne przemywa się wodą, osusza, odparowuje i poddaje chromatografii nad krzemionką, eluent CH2Cl2/CH3COOC2H5 90/10, następnie CH2Cl2/CH3OH 99/1. Pierwszy produkt eluowany rekrystalizowano z etanolu z wytworzeniem 0,27 g spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia (MK) = 109-112°C
Stereochemie cis produktu wykazano w podczerwieni, w roztworze w chloroformie, zgodnie ze sposobem opisanym przez H. J. Rimka i in. (Justus Liebigs Ann. Chem., 1969, 726, 25-20).
IR (CHCl3): voh związane: 3400 cm1 (szerokie pasmo)
P r z y k ł a d 19
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]indan-1-ol
Produkt eluowany jako drugi w chromatografii prowadzonej w etapie 3 poprzedniego przykładu odpowiada związkowi tytułowemu
Temperatura topnienia (MK) = 182-184°C
Jego stereochemię wykazano zgodnie ze sposobem użytym w poprzednim przykładzie.
IR (CHCl3): voh wolne: 3600 cm- (wąskie pasmo)
P r z y k ł a d 20
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]-5-fluoro>indan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18 i 19, ale z użyciem 2-bromo-5-fluoroindan-1-onu zamiast 2-bromoindan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 198-202°C.
P r z y k ł a d 21
Trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-tiochromen-8-ylo)-1,2,3,6-tetrahydro>piryd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18 i 19, ale z użyciem trifuorometanosulfonianu 3,4-dihydro-2H-tiochromen-8-ylu zamiast 5-bromo-2,3-dihydro[1,4]-benzodioksyny w etapie 1 przykładu 18, i z użyciem 2-bromo-5-fluoroindan-1-onu zamiast 2-bromo-indan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 143-147°C
P r z y k ł a d 22
Trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-olu
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18 i 19, ale z użyciem 8-bromo-3,4-dihydro-2H-chromenu w etapie 1 przykładu 18, i z użyciem 2-bromo-5-fluoro-indan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
P r z y k ł a d 23
Trans-2-[4-(2,3-dihydro>[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]indan-1-ol
0,44 g związku otrzymanego w przykładzie 19 rozpuszczono w 20 ml CH3OH uwodornia się w temperaturze pokojowej i ciśnieniu atmosferycznym w obecności tlenku platyny. Oczyszczanie na
PL 191 091 B1 kolumnie z krzemionką i rekrystalizacja z acetonitrylu dała 0,17 g produktu, którego struktura odpowiada strukturze spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia (MK) = 173-174°C
P r z y k ł a d 24
Trans-2-[4-(benzofuran-7-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem 7-bromobenzofuranu zamiast 5-bromo-2,3-dihydro[1,4]benzodioksyny w etapie 1 przykładu 18, i z użyciem 2-bromo-5-fluoroindan-1-onu zamiast 2-bromo-indan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 170-172°C.
P r z y k ł a d 25
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-6-fIuoroindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem 2-bromo-6-fluoro-indan-1-onu zamiast 2-bromo-indan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 159-63°C.
P r z y k ł a d 26
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5-metyloindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem 2-bromo-5-metylo-indan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 191-192°C.
P r z y k ł a d 27
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-6-metyloindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem 2-bromo-6-metyloindan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 225-226°C.
P r z y k ł a d 28
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5,6-difluoroindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem 2-bromo-5,6-difluoroindan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 167-169°C.
P r z y k ł a d 29
Trans-2-[4-(3,4-dihydro-6-fluoro-2H-chromen-8-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem trifluorometanosulfonianu 3,4-dihydro-2H-6-fluorochromen-8-ylu zamiast 5-bromo-2,3-dihydro[1,4]-benzodioksyny w etapie 1 przykładu 18, i z użyciem 2-bromo-5-fluoroindan-1-onu zamiast 2-bromoindan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 160-162°C.
P r z y k ł a d 30
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5,6-metylenodioksyindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem 2-bromo-5,6-metylenodioksyindan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 212-215°C.
P r z y k ł a d 31
Trans-2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 18, 19 i 23, ale z użyciem 7-bromo-2,3-dihydrobenzofuranu w etapie 1 przykładu 18, i z użyciem 2-bromo-5-fluoroindan-1-onu w etapie 2 przykładu 18.
Temperatura topnienia (MK) związku tytułowego wynosi 215-217°C.
P r z y k ł a d 32
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-hydroksypiperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol
Wytworzono stosując kolejno sposoby opisane w przykładach 1 i 2, ale z użyciem 5-fluoroindan-1-onu w etapie 1 przykładu 1, i stosując 4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-hydroksypiperydyny w etapie 2 przykładu 1.
P r z y k ł a d y 33 do 42
Związki z następujących przykładów wytworzono z odpowiednich substratów postępując jak opisano w przykładach 24 do 31:
PL 191 091 B1
P r z y k ł a d 33
Trans-2-[4-(7-chloro-2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol
Temperatura topnienia (MK) = 175-177°C
P r z y k ł a d 34
Trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)piperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol
P r z y k ł a d 35
Trans-6-bromo-2-[4-(3,4-dihydrobenzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]indan-1-ol
P r z y k ł a d 36
Trans-6-cyjano-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]indan-1-ol
P r z y k ł a d 37
Trans-6-karbamoilo-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]indan-1-ol
P r z y k ł a d 38
Trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-1-ylo]-6-trifluorometyloindan-1-ol
P r z y k ł a d 39
Trans-2-[4-(3,4-dihydro[1,4]-2H-chromen-8-ylo)piperyd-1-ylo]indan-1-ol
P r z y k ł a d 40
Trans-2-{4-[2,3-dihydro-2-(hydroksymetylo)[1,4]benzodioksyn-5-ylo]piperyd-1-ylo}-5-fluoroindan-1-ol
P r z y k ł a d 41
Trans-2-{4-[(3,4-dihydro)-4-okso-2H-chromen-8-ylo]piperyd-1-ylo}-5-fluoroindan-1-ol, w tym przypadku dodatkowo stosując sposób zabezpieczania/odbezpieczania grupy okso.
P r z y k ł a d 42
Trans-2-{4-[(3,4-dihydro)-4-hydroksy-2H-chromen-8-ylo]piperyd-1-ylo}-5-fluoroindan-1-ol
P r z y k ł a d 43
Badania farmakologiczne
A. Badanie in vitro
- Określenie powinowactwa do ludzkich receptorów h5-HTM
Powinowactwo określono w doświadczeniu współzawodnictwa z [3H]-8-OH-DPAT (NEN, Les Ulis, Francja). Błony wypreparowane z komórek CHO transfekowanych ludzkim receptorem 5-HTM wytworzono jak opisuje Newman-Tancredi i in. (Neuropharmacol., 1997, 36, 451-459). Błony inkubuje się w trzech replikach z 0,4 nM [3H]-8-OH-DPAT i zimnym ligandem w końcowej objętości 1,0 ml przez 2,5 godziny w temperaturze 25°C. Bufor inkubacji zawiera 25 mM HEPES-NaOH (pH 7,4) i 5 mM MgCl2. Niespecyficzne wiązanie określa się stosując 10 μΜ 5-HT. Na koniec inkubacji pożywkę inkubacji przesącza się przez filtry WHATMAN GFB impregnowane 0,1% polietylenoiminą i przemyte trzykrotnie 5 ml ochłodzonego bufora. Radioaktywność zatrzymana na filtrach określa się metodą zliczania scyntylacji w cieczy. Izotermy wiązania analizuje się metodą nieliniowej regresji stosując oprogramowanie 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) określając wartości IC50. Przekształca się je w stałe dysocjacji (K) w równaniu Chenga-Prusoffa:.
Ki = IC50/(1+L/Kd) w którym L oznacza stężenie [3IH]-8-OH-DPAT i Kd oznacza stóte dysocjacji [3IH]-8-OH-DPAT dla ludzkiego receptora h5-HTM (0,65 nM).
Dla przykładu i zilustrowania aktywności związków według wynalazku, związek z przykładu 6 ma Ki 1,73 nM.
- Określenie powinowactwa do receptorów α,1 szczurów
Powinowactwo określono w doświadczeniu współzawodnictwa z [3H]-prazosiną (NEN, Les Ulis, Francja). Błony wypreparowuje się z przedniej kory szczura, jak opisuje Millan i in. (J. Pharmacol. Exp. Ther, 1995, 275, 885-898). Błony inkubuje się w trzech replikach z 0,2 nM [3IH]-8-OH-DPAT i zimnym ligandem w końcowej objętości 1,0 ml przez 60 minut w temperaturze 25°C. Bufor inkubacji zawiera 50 nM TRIS-HCl (pH 7,4), 4 mM CaCh, 0,1% (wagowych) kwasu askorbinowego i 10 μM pargyliny. Niespecyficzne wiązanie określa się stosując 10 μM fentolaminy. Na koniec inkubacji pożywkę inkubacji przesącza się przez filtry WHATMAN GFB impregnowane 0,1% polietylenoiminą i przemyte trzykrotnie 5 ml ochłodzonego bufora. Radioaktywność zatrzymaną na filtrach określa się metodą zliczania scyntylacji w cieczy. Izotermy wiązania analizuje się metoda nieliniowej regresji stosując oprogramowanie 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) określając wartości IC50. Przekształca się je w stałe dysocjacji (K) w równaniu Chenga-Prusoffa:
Ki = IC50/(1+L/Kd)
PL 191 091 B1 w którym L oznacza stężenie [3H]-prazosiny i Kd oznacza stałą dysocjacji [3H]-prazosiny dla receptora α1 (0,1 nM).
Dla przykładu i zilustrowania aktywności związków według wynalazku, związek z przykładu 6 ma Ki 932 nM.
Te dwa wyniki ilustrują dobrze doskonałą selektywność związków według wynalazku wobec receptora 5-HT1A w porównaniu z selektywnością wobec receptora 01, co umożliwia otrzymanie produktów nie wykazujących sercowo-naczyniowych skutków ubocznych, a więc bezpieczniejszych w stosowaniu.
B. Badanie in vivo
1. ,,/n vivo jednostkowej elektrycznej aktywności w grzbietowym jądrze szwu u szczurów (pre-synaptyczne receptory 5-HTM)
- Zasada
Podawanie serotoninergicznego agonisty 5-HTM obniża częstość rozładowania neuronów w zależności od dawki. Ten wpływ jest odwracany selektywnym antagonistą 5-HTM, WAY 100,635.
- Metodyka
Szczury znieczula się wodzianem chloralu (400 mg/kg, dootrzewnowo) i umieszcza w aparacie do stereotaksji (Unimecanique, Francja) po cewnikowaniu żyły udowej. Poziom znieczulenia utrzymuje się podając dootrzewnowo wodzian chloralu co godzinę; temperaturę odbytu utrzymuje się na 37 ± 1°C termostatowanym ogrzewanym okryciem. Wprowadzą się mikroelectrodę wolframową (10 ΜΩ, 1 μΜ) stosując elektroniczne urządzenie do mikroinsercji (Unimecanique, France) w grzbietowe jądro szwu (AP: -7,8 / bregma; L: 0,0 ; H: 5,0-6,5/dura; Paxinos and Watson Atlas, 1986). Potencjały serotoninergicznych komórek charakteryzują się ich morfologią (dodatnie/ujemne dwufazowe potencjały, czas trwania poniżej 2,5 ms) i ich powolnym i regularnym rytmem rozładowania od 0,5 do 2,5 Hz. Rejestruje się jedną komórkę na zwierzę.
Po okresie > 5 min (podstawowa aktywność) i pierwszym zastrzyku nośnika (destylowana woda, do której dodano kilka kropli rozcieńczonego kwasu mlekowego, pH 5 ustawione dodatkiem 1 N NaOH), związek według wynalazku podaje się dożylnie w kumulacyjnie rosnących dawkach w odstępach 5 minut.
- Analiza wyników
Dane zbierano oprogramowaniem Spike2 (Cambridge Electronic Design, Anglia). Częstość rozładowania mierzy się w czasie minuty przy maksymalnym odchyleniu pomiędzy każdym wstrzyknięciem i wyraża się jako procentowe odchylenie od podstawowej aktywności (przeciętnie 5 minut przed pierwszym zabiegiem) zdefiniowanej jako 100%. ID50 oblicza się stosując prostą metodę liniowej regresji z powtarzalnymi pomiarami.
- Wyniki
Przykładowo, następująca tabela pokazuje działanie związku z przykładu 6.
Dawki ąg/kd dożylnie 0 0,25 0,5 1 WAY 100, 635 31 ąg/kg
Przykład 6 98,11±2,21 73,84±14,14 52,23±19,38 36,16±2,52 140,48±20,11
Wartości indywidualne (n=3). Średnia ± standardowy błąd średniej
ID50 związku z przykładu 6 w tym teście wynosi 0,59 μg/kg, gdy produkt podaje się dożylnie. Wynik pokazuje, że miejsce działania, in vivo, związków według wynalazku, znajduje się istotnie na poziomie receptorów 5-H—, jak już wykazano in vitro, i że związek z przykładu 6 zachowuje się jak serotoninergiczny agonista 5-HT1A na poziomie presynaptycznym
2. Test temperatury ciała u szczurów (po-synaptyczne receptory 5-H—)
- Zasada
Podawanie serotoninergicznego agonisty 5-HT1A, takiego jak, np., 8-OH-DPAT, powoduje spadek temperatury ciała w zależności od dawki. Ten wpływ odwracają antagoniści 5-HT1A, jak wykazał M. J. Millan (Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1346-1376). Zgodnie z protokołem opisanym przez tego autora, związki według wynalazku, które przy samodzielnym podawaniu powodują spadek temperatury ciała, będą zidentyfikowane jako posynaptyczni serotoninergiczni agoniści 5-HT1A. Z drugiej strony, związki według wynalazku odwracające hipotermię indukowaną przez prototypowego agonistę 5-H—, 8-OH-DPAT, będą identyfikowane jako posynaptyczni antagoniści 5-H—.
PL 191 091 B1
- Wyniki
Dla przykładu i zilustrowania aktywności związków według wynalazku, związek z przykładu 6 odwraca działanie 8-OH-DPAT przy ID50 1,3 mg/kg podskórnie. Zachowuje się więc jak posynaptyczny serotoninergiczny antagonista 5-HTM.
3. Test ultradźwiękowej wokalizacji u szczurów
- Zasada
Szczura umieszcza się w środowisku związanym przedtem z nieprzyjemnymi doświadczeniami (wstrząsy elektryczne w łapy), jego lęk przejawia się emisją niesłyszalnych okrzyków (lub ultradźwiękowych wokalizacji). Aktywność przedwiekową związku wykazuje się dzięki obniżeniu czasu trwania tych wokalizacji.
- Aparat
Standardowe klatki (Coulbourn Instruments), umieszczone w dźwiękochłonnych wentylowanych pudłach, wyposaża się w podłogę złożoną z ładowanych elektrycznie prętów metalowych (generator wstrząsów i skrambler Med Associates Inc) i mikrofon na środku sufitu. Ultradźwięki przekształca się do zakresu słyszalnego (wykrywacz nietoperzy Buitenbedrijf). Sygnały modyfikowane w ten sposób filtruje się i przetwarza (oprogramowanie RTS, Engineering Design). Otrzymane spektrogramy rejestruje się na taśmach DAT.
- Metodyka
Samce szczurów Wistar ważące 180-200 g po przybyciu umieszcza się w klatkach po cztery ze swobodnym dostępem do wody i pokarmu od pięciu dni przed początkiem badań do końca badań. Procedurę stosowaną dzieli się na trzy kolejne etapy co 24 godziny, nazywane treningiem, selekcją i testem. Podczas okresu treningu zwierzęta umieszcza się indywidualnie w klatkach, gdzie otrzymują sześć wstrząsów elektrycznych (0,8 mA, 8 s) rozłożonych równomiernie w czasie 7 minut. Selekcja obejmuje umieszczenie każdego zwierzęcia w klatce na dwie minuty, gdzie otrzymuje jeden wstrząs, i wstawienie do klatki 30 minut później dla zarejestrowania ultradźwiękowych wokalizacji przez okres 10 minut; zwierzęta, u których czas trwania wocalizacji jest mniejszy niż 90 s, wyklucza się z reszty eksperymentu. Faza testu jest podobna do fazy selekcji, jedynie podaje się związki lub nośnik na koniec okresu dwu minut.
- Wyniki
Dla przykładu, następująca tabela pokazuje wpływ związku z przykładu 6 podawanego podskórnie w objętości 1 ml/kg.
Dawka mg/kg podskórnie Czas trwania ultradźwiękowych wokalizacji (s) średnia ± s.e.m. (n) Przykład 6
0 230±17 (8)
0,04 170±62 (6)
0,16 28±14 (3)**
2,50 8±8 (5)**
s.e.m.: błąd standardowy średniej n: liczba szczurów porównanie z nośnikiem (test Dunnetta): ** p < 0,01
Przy dawkach 0,16 i 2,5 mg/kg, ten związek obniża czas trwania wokalizacji, co wskazuje na jego aktywność przeciwlękową.

Claims (23)

1. Związki i nddnolowe o wzzrzz 1 w którym R1, R2, R3 i R4, j eenakowe I ub róóne, oonaaczją atom wodoru lub fluoru, grupę metylową lub metoksylową albo dwa z
R1, R2, R3 i R4, wzięte parami w sąsiadujących pozycjach, tworzą grupę metylenodioksy, a pozostałe każdy oznacza atom wodoru,
X-Y oznacza N-CH,, C=CH, CH-CH, lub C(OH)-CH,;
grupę o wzorze 2, która oznacza grupę o wzorach 3, 4, 5, lub 6;
Z oznacza atom wodoru lub chlorowca i
Z' oznacza atom wodoru albo rodnik hydroksylowy lub CH2OH,
PL 191 091 B1 w postaci izomerów cis lub trans, przy czym każdy może występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-6-metoksyindan-1-ol.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]-5-metoksyindan-1 -ol.
4. Zwiąązkweeług zzstrz. 1 , któó/m jesttrans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]bbnzzoiokkyn-5-ylo)pippraazn-1-ylo]indan-1-ol.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)-trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]indan-1 -ol.
6. Związze weeług zzate. 11 którym re^ r-)-trans-2-[4--2,3-dihyyro11,4]bbnzz0iokkyn-5-ylo1pipprazyn-1 -ylo]indan-1 -ol.
7. Związzkweeług zzatiz . 1 któó/rn jekttrass-2--4-(2,3-dihydro11,4]bbnzz0iokkyn-5-ylo)pippraazn1 -ylo]-5-fluoroindan-1 -ol.
8. Związzkweeług zzatiz Ł któó/rn jekttrans-2--4-(2,3-dihydιΌ11,4]bbnzz0iokkyn-5-ylo)pipperyłT -ylo]-5-fluoroindan-1 -ol.
9. Zw^wizze weeług zzasz 11 kktórm mee trans-2--4-(3.4-dihyyro-2H-chyomen-8-ylo)pippraaan-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
10. Związek weełuu zastry. 1, ^όη/πη jekt trynst2-[4(-2,3-dihyyry11,4]bbnzz0iokkyn-5-ylo1) 1,2,3,6-tetrahydropirnd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
11. Związzk weeługzzαtrz.11 kktórm mee t rans-2-[4-(3.4-dihyyro-2H-tioohyomen-8-ylo1-1.2,3,6-tetrahydropirnd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
12. Związzk weeług zzstrz. Ł któ^m jje t rans-2-[4-(2.3-dihyyro11.4]bbnzz0iokksn-5-ylo1pippr ryd-1-ylo]indan-1-ol.
13. Związzkweeług zzasz 1 1 któó/rn jekttrass-2--4-(2,3-dihydro11,4]bbnzz0iokkyn-5-ylo)pippe/yłT -ylo]-6-fluoroindan-1 -ol.
14. Związzkweeług zzasz Ł któó/rn jekttrass-2--4-(2,3-dihydro11,4]bbnzz0iokkyn-5-ylo)pippe/yłT -ylo]-5-metyloindan-1 -ol.
15. ZzΊązzkweeług zzssz Ł któó/rn jekttrass-2--4-(2,3-dihydlΌ11,4]bbnzz0iokkyn-5-ylo)pippe/yłT -ylo]-6-metyloindan-1 -ol.
16. Zwiezekweełhg gastz Ł którymi jesttrans-2--4-(3.4-dihydro-6--luoro-2H-chromen-8-yly)pipered-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
17. Związzkweeług zzasz 11 któó/m jekttrans-2--4-(2,3-dihydro11,4]bbnzz0ioksyn-5-ylo)pippe/yłT -ylo]-5,6-metylenodioksyindan-1-ol.
18. Związzk weeług zz^z 1, którym tryns-2-[4--2,k-dihyyγόbenzz1ugyn-7-ylcOpippryy--1
-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
19. Związzkweeługzaαtry. 1, którym jekt tryss-2-[4--2,3-dihydro11,4]benzodiokkyn-5-ylo1)4-hydroksypiperyd-1-ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
20. Związzkweeług zzasz Ł któiym jekt trans-2-[4-(3.4-dihyyro-2H-chyomen-8-ylo1pippryył11 -ylo]-5-fluoroindan-1-ol.
21. Związzk weeług zzasz Ł Móiym jekt rrans-2-{4-[(3.4-dihyyro1-4-hyyrykks-2H-chyomen-8-ylo]piperyd-1-ylo}-5-fluoroindan-1-ol.
22. Komppozyjafarmaacntyyzazazwierająza jeednlug więęcjfarmaacntyycaieedougyzczlnzyh zaróbek, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek zdefiniowany w zastrzeżeniu 1.
23. Zwαtókywesie związau zZdknioweszegw zaαtrzzeżniu k Zdwetwerzzsia leeu kr iBeczNa chorób centralnego układu nerwowego lub objawów bólu.
PL328989A 1997-10-03 1998-10-02 Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie PL191091B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9712336A FR2769312B1 (fr) 1997-10-03 1997-10-03 Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328989A1 PL328989A1 (en) 1999-04-12
PL191091B1 true PL191091B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=9511782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL328989A PL191091B1 (pl) 1997-10-03 1998-10-02 Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5958927A (pl)
EP (1) EP0906912B1 (pl)
JP (1) JP3884177B2 (pl)
CN (1) CN1122666C (pl)
AT (1) ATE230739T1 (pl)
AU (1) AU736710B2 (pl)
BR (1) BR9804485A (pl)
CA (1) CA2249756C (pl)
DE (1) DE69810560T2 (pl)
DK (1) DK0906912T3 (pl)
ES (1) ES2190574T3 (pl)
FR (1) FR2769312B1 (pl)
HU (1) HUP9802194A1 (pl)
NO (1) NO316693B1 (pl)
NZ (1) NZ332142A (pl)
PL (1) PL191091B1 (pl)
PT (1) PT906912E (pl)
ZA (1) ZA989011B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769312B1 (fr) * 1997-10-03 1999-12-03 Adir Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000000198A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
EP1259484B1 (en) * 2000-01-18 2005-05-18 Novartis AG Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
US20020077278A1 (en) * 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
AU2002322539B2 (en) 2001-07-20 2007-09-27 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
DE10142661B4 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2883876B1 (fr) * 2005-03-30 2007-05-04 Servier Lab Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE44528T1 (de) * 1984-12-21 1989-07-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung.
WO1987002035A1 (en) * 1985-10-04 1987-04-09 Maggioni-Winthrop S.P.A. Fused cycloaliphatic aminoalcohols
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2769312B1 (fr) * 1997-10-03 1999-12-03 Adir Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
NO984620D0 (no) 1998-10-02
AU736710B2 (en) 2001-08-02
NO984620L (no) 1999-04-06
ATE230739T1 (de) 2003-01-15
CN1218051A (zh) 1999-06-02
DK0906912T3 (da) 2003-04-22
BR9804485A (pt) 2000-04-11
HK1019736A1 (en) 2000-02-25
CA2249756C (fr) 2003-12-02
JPH11158179A (ja) 1999-06-15
NO316693B1 (no) 2004-03-26
US6060487A (en) 2000-05-09
PL328989A1 (en) 1999-04-12
EP0906912B1 (fr) 2003-01-08
NZ332142A (en) 2000-05-26
CN1122666C (zh) 2003-10-01
ZA989011B (en) 1999-04-12
ES2190574T3 (es) 2003-08-01
US5958927A (en) 1999-09-28
FR2769312A1 (fr) 1999-04-09
AU8787598A (en) 1999-04-22
HU9802194D0 (en) 1998-11-30
DE69810560D1 (de) 2003-02-13
EP0906912A1 (fr) 1999-04-07
HUP9802194A1 (hu) 1999-12-28
FR2769312B1 (fr) 1999-12-03
PT906912E (pt) 2003-04-30
JP3884177B2 (ja) 2007-02-21
DE69810560T2 (de) 2003-11-27
CA2249756A1 (fr) 1999-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5684020A (en) Piperazine, piperidine and 1,2,5,6-tetrahydropyridine
EP0189612B1 (en) New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
US5965575A (en) N-aryl piperidine compounds as 5HT1B antagonists
JPH0631222B2 (ja) グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤
PL109672B1 (en) Method of producing new derivatives of 1-phenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
US4731470A (en) [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
PL191091B1 (pl) Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US4791104A (en) Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
Kametani et al. Studies of the syntheses of heterocyclic compounds—CDXCIV: A total synthesis of (±)-xylopinine by thermolysis
CZ280084B6 (cs) Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ187333A (en) 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
US4957915A (en) Benzodiazepine analogs
Remy et al. A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US4769367A (en) Heterocyclic amino compounds
JPS6137249B2 (pl)
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
JPH11130759A5 (pl)
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
EP0726257B1 (en) 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081002