CN1122666C - 新的2,3－二氢化茚醇化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

新的2,3－二氢化茚醇化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新的外消旋或光活性形式的式I2，3-二氢茚醇化合物的顺式或反式异构体，及其酸加成盐：其中R1，R2，R3，R4，X-Y，A，Z和Z′同说明书所定义。这些化合物及其生理上可耐受的盐可用作药物。

Description

新的2，3-二氢化茚醇化合物，其 制备方法和包含它们的药物组合物
本发明涉及新的2，3-二氢化茚醇化合物，它们的制备方法以及包含它门的药物组合物。
更具体地，本发明涉及：-   外消旋或光活性形式的式I2，3-二氢茚醇化合物的顺式或反式异构体，及其可药用酸加成盐：其中：◆R1，R2，R3和R4可以相同或不同，且各自代表氢或卤原子，直链或支链(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基或(C2-C5)炔基，其中环烷基部分含3-7个碳原子且烷基部分含1-5个碳原子的环烷基烷基，三氟甲基，CHO，COOH，COO(C1-C5)烷基，CO(C1-C5)烷基，CH2OH，羟基，(C1-C5)-烷氧基，(C2-C5)链烯氧基，(C2-C5)炔氧基，苄氧基，氰基，硝基，
Figure C9812059400102
其中R5和R6可以相同或不同，且各自代表氢原子或(C1-C5)烷基，-CO(C1-C5)烷基或-COO(C1-C5)烷基；或者◆R1，R2，R3和R4中处于相邻位置的任何两个基团与它们所键连的苯核碳原子形成由选自碳、氧、氮和硫的原子组成的包含一个或多个双键的5-至7-元环，而没有处于邻位成对连接的其它基团各自代表氢原子，◆X-Y代表：N-CH2，C＝CH，CH-CH2或
Figure C9812059400111
◆A与它们所键连的两个苯环碳原子一起形成包含一个或多个双键且包括一个或两个相同或不同选自氧和硫源子的杂原子的5-至7-元杂环；◆Z代表氢或卤原子或羟基或(C1-C5)烷氧基，和◆Z′代表氢原子或氧代，羟基，(C1-C5)烷氧基或CH2OH基团。因此，在式(I)中，更具体地讲 基团代表：
Figure C9812059400113
其中Z和Z′的定义同上。
迄今为止，人们已经确定了多种5-羟色胺受体亚型。在5-HT1受体种类中，分子生物学研究和药理研究已经证实其进一步细分为5种不同受体，即5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E，5-HT1F，(Humphrey，P.P.A.等，5-HT受体的建议的新命名，药理科学动态1993， 14，233)。
本申请人实验室所进行的先前研究(USP 5,194,437)已经表明，下述类型化合物具有5-HT1A血清素源性受体拮抗特性：
Figure C9812059400114
从那时起，本申请人实验室所进行的研究工作是开发了因2，3-二氢化茚基的五元环上存在醇官能团而从结构上不同于先前物质的化合物，从而提供了使用更安全的新化合物，这是因为本发明化合物具有更好的受体选择性。事实上，通过将α1和D2位点上的作用降到最低，可以增加5-HT1A与α1的亲和性与5-HT1A与D2亲和性的比值。因此，新化合物起选择性5-HT1A配体一样的作用，从而所诱导的副作用较少。现有技术可以通过专利WO 87/02035加以说明，该专利要求保护如下通式的环状氨基醇：
Figure C9812059400121
其中NR3R4可以为：但这些化合物用于治疗心血管疾病(用作抗高血压药，抗血小板聚集药，解痉药等)，并且在其后所述内容中即没有教导本发明化合物也没有教导它们的用途。
体内研究本发明化合物进一步证实了体外结合研究所得结果，并确定了作用部位，这是由于5-HT1A受体不仅位于突触前水平上而且还位于突触后水平上。
实际上，在大鼠缝背侧细胞核(突触前5-HT1A受体)上记录单元细胞外电活性可以在突触前水平上测定5-HT1A激动剂或拮抗剂性质，而大鼠体温试验则可以证明本发明化合物的突触后激动或拮抗特性。最后，大鼠超声发声试验能有效地提供有关受试产物抗焦虑作用的技术情报。
因此，本发明化合物可以特别适用于治疗中枢神经系统疾病，尤其是焦虑症，抑郁症，精神病，精神分裂症，认识障碍，紧张和厌食症，以及用于治疗疼痛现象。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征是在式II酮的酮官能团的α位上进行卤化反应：其中R1，R2，R3和R4的定义同上，得到式III化合物：
Figure C9812059400132
其中R1，R2，R3和R4的定义同上，且Hal代表氯、溴或碘原子，将所得化合物III与式IV胺反应：
Figure C9812059400133
其中X-Y，A，Z和Z＇的定义同上，产生式V化合物：其中R1，R2，R3，R4，X-Y，A，Z和Z′的定义同上，随后还原所得式V化合物，得到式I顺式和I反式氨基醇混合物：
Figure C9812059400141
(I反式)                                               (I顺式)其中R1，R2，R3，R4，X-Y，A，Z和Z＇的定义同上。
然后通过分离有机化合物的常规方法分离化合物I反式和I顺式，也就是说，通过分级重结晶，硅胶柱分离(快速色谱)或HPLC(高效液相色谱)分离方法进行分离。
全部I反式和I顺式化合物构成了全部式I化合物。
其中X-Y代表C＝CH或CH-CH2的式I化合物，即更具体讲为对应于式Ia的化合物：其中：R1，R2，R3，R4，A，Z和Z＇的定义同上，和X′-Y′代表C＝CH或CH-CH2，还可以采用下述方法制备，该方法的特征是使式VI化合物：
Figure C9812059400143
其中：A，Z和Z′的定义同上，和L代表选自Br，I和OSO2CF3的不稳定基团，-在Suzuki反应条件下与二乙基(吡啶-1-基)硼烷反应，得到式VII化合物：其中A，Z和Z′的定义同上，-将所得式VII化合物与上文所定义的式III化合物反应，以得到式VIII化合物：其中R1，R2，R3，R4，A，Z，Z′和Hal的定义同上，-在醇类溶剂中用金属硼氢化物还原所得的式VIII化合物，产生式I′a反式和I′a顺式氨基醇混合物：(I′a反式)                                            (I′a顺式)其中R1，R2，R3，R4，A，Z和Z′的定义同上，-如果需要的话，在适当催化剂存在下用氢再还原所得氨基醇，得到式I″a反式和I″a顺式化合物：(I″a反式)                                           (I″a顺式)其中R1，R2，R3，R4，A，Z和Z′的定义同上，-以及当Z′代表氧代基团时，最好以其中氧官能团为保护形式(例如1，3-二氧杂戊环形式)的化合物VII为原料，然后在化合物I′a反式和I′a顺式水平上或在I″a反式和I″a顺式化合物水平上进行脱保护，-然后采用分离有机化合物的常规方法，即通过分级结晶，硅胶柱分离或HPLC分离方法一方面分离化合物I′a反式和I′a顺式，另一方面分离化合物I″a反式和I″a 顺式。
所有I′a反式，I′a顺式，I″a反式和I″a 顺式化合物构成了全部式Ia化合物，它们包括在式I之内。
化合物II的卤化反应为可采用大量试剂进行的标准反应。当卤原子为溴原子时，反应最好采用四丁基三溴化铵在甲醇和二氯甲烷中进行。
化合物III与化合物IV的反应特别优选在有K2CO3存在下在二甲基甲酰胺中进行。
当式II和式VI起始物质不是市售产品时，它们可以按照文献中所述的方法以已知物质为原料制备。
按照文献公知方法，通过分离式I化合物或其2，3-二氢茚醇的醇官能团酯化类似物，可以制得式I化合物的旋光体。
本发明还涉及包含作为活性成分的至少一种式I化合物或其生理上可耐受的盐和一种或多种合适的药物赋形剂的药物组合物。
所得到的药物组合物通常以含有0.5-25mg活性成分的单位剂量形式存在。例如，它们可以为片剂、糖锭剂、明胶胶囊剂、栓剂、注射液或口服液形式，并可以通过口服、直肠或胃肠外途径施用。
剂量根据患者的年龄及体重，施用途径，疾病程度以及辅助治疗而变，其剂量范围为0.5-25mg活性成分/天，分1-3次给用。
本发明用下面所给出的非限制性实施例进一步说明。熔点采用Kofler热板(K)或显微镜热板(MK)测定。
实施例1顺式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基- 2，3-二氢化茚-1-醇
步骤1：2-溴-6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮
室温下，在15分钟内将49.2g(102mmol)四正丁基三溴化铵分批加到溶在400ml甲醇和1升二氯甲烷中的16.2g(100mmol)6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮内，然后在室温下搅拌混合物过夜。蒸发后，将残留物溶于500ml二氯甲烷，用250ml N盐酸洗涤两次。用硫酸镁干燥并浓缩，然后快速通过500g硅胶过滤(洗脱剂：二氯甲烷)，得到23.4g所需产物。产率：97％。
步骤2：2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2，3-二氢茚-1-酮
将由25.3g(100mmol)步骤1所得化合物，22.0g(100mmol)(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪，13.8g(100mmol)碳酸钾和140ml二甲基甲酰胺所制备的悬浮液在室温下搅拌20小时。然后将混合物倾入1.5升水中，滤出所形成的固体(紫色)，用水冲洗，真空干燥后得到28.1g预期产物。产率：74％。
步骤3：标题化合物
室温下，15分钟内将2.8g(73.8mmol)硼氢化钠分批加到28.0g(73.6mmol)步骤2所得化合物在220ml四氢呋喃中形成的溶液内。混合物在室温下搅拌过夜，然后回流4小时。蒸发后，将残留物溶于1升二氯甲烷，用500ml水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥。浓缩后，残留物通过硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，其比例先为99/1，尔后为98/2)。第一洗脱产物为顺式异构体，其立体化学按照H.-J.Rimek等(Justus Liebigs Ann.chem，1969， 726，25-29)所述方法用其氯仿溶液的IR光谱证实。IR(CHCl2)：ν键合CH：3380cm-1(宽带)m.p.(MK)：207-210℃。实施例2反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基- 2，3-二氢化茚-1-醇
前一实施例步骤3的第二个色谱洗脱产物为标题化合物。其立体化学按照上述相同方法确定。IR(CHCl3)：ν游离CH：3580cm-1(窄带)m.p.(NK)：145-148℃。
实施例3顺式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基- 2，3-二氢化茚-1-醇
按照与实施例1化合物相同的方法制备，但在步骤1中采用5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮代替6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1酮。IR(CHCl3)：ν键合CH：3400cm-1(宽带)m.p.(MK)：214-217℃。
实施例4反式2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基- 2，3-二氢化茚-1-醇
按照与实施例2化合物相同的方法制备，但采用5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮代替实施例1步骤1中的6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1酮。IR(CHCl3)：ν游离CH：3700cm-1和3600cm-1(窄带)m.p.(MK)：137-140℃。
实施例5顺式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢 化茚-1-醇
按照与实施例1化合物相同的方法制备，但在步骤1中采用2，3-二氢化茚-1-酮代替6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1酮。IR(CHCl3)：ν键合CH：3400cm-1(宽带)m.p.(MK)：196-198℃。
实施例6反式2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢 化茚-1-醇
按照与实施例2化合物相同的方式制备，但采用2，3-二氢化茚-1-酮代替实施例1步骤1中的6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮。IR(CHCl3)：ν游离CH：3600cm-1(窄带)m.p.(NK)：211-214℃。
实施例7(+)-反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-2，3 -二氢化茚-1-醇
步骤1：(±)-反式-1-(1-乙酰氧基-2，3-二氢化茚-2-基)-4-(2，3-二氢化[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪
将4.9g实施例6所得化合物在室温下用706ml乙酸酐和141ml吡啶处理。浓缩反应混合物后，将浓缩物溶于水和二氯甲烷，滗析之后，洗涤有机相，干燥，蒸发并通过硅胶柱色谱纯化，得到5.2g预期产物。
步骤2：分离旋光异构体
将5.2g上一步骤所得产物通过手性相H.P.L.C.分离。利用异辛烷/乙醇/二乙胺混合物制备的洗脱剂可以分离到1.8g纯净化合物，对应于第一峰；使用由正庚烷/乙醇/二乙胺混合物组成的洗脱剂可以得到对应于第二峰的第二纯净化合物(1.1g)。
步骤3：标题化合物
取1.8g步骤2中层析分离得到的第一产物与1.28g氢氧化钾、18ml水和160ml甲醇一起回流2小时。然后浓缩并将浓缩物溶于二氯甲烷，水洗，干燥并蒸发，经重结晶残留物后，得到0.44g产物，熔点为184-186℃(MK)，该产物具有对映体过量为99％的预期结构。[α]20℃(c＝0.5％，CH3OH)：
  λnm   589   578   546   436   365
  α°   +22.1  +22.9  +26.1  +47.2  +79.6
实施例8(-)-反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-2，3 -二氢化茚-1-醇
按照与实施例7步骤3所述相同的方式处理上述层析分离所得的1.1g第二产物，得到0.27g产物，熔点186-189℃(MK)，该产物具有大于97％对映体过量的预期结构。[α]20℃(c＝0.5％，CH3OH)：
  λnm   589   578   546   436   365
  α°  -20.9  -22.1  -25.4  -45，7  -77.1
实施例9顺式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-6-羟基- 2，3-二氢化茚-1-醇
-20℃下，将0.77g实施例1化合物悬浮在二氯甲烷内，往其中滴加入4.1ml三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液)。将混合物在-20℃下搅拌3小时，然后使其恢复到室温，接着搅拌3天。滤出所产生的沉淀物，并用二氯甲烷洗涤。用水固化，得到0.58g产物，为预期产物的氢溴酸盐。通过加入碳酸氢钠溶液、用二氯甲烷提取、蒸发和固化游离所得盐，从而得到0.25g预期产物。
按照实施例1的方法，由相应的起始物质制备下列实施例化合物：
实施例10顺式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2， 3-二氢化茚-1-醇m.p.(MK)＝210-213℃
实施例11顺式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-5-氟-2， 3-二氢化茚-1-醇m.p.(MK)＝197-201℃
实施例12顺式-2-[4-(3，4二氢-2H-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，3 -二氢化茚-1-醇m.p.(MK)＝209-210℃
实施例13-16
按照和实施例2化合物相同的方式，由相应的起始物质制备下列实施例化合物：
实施例13反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2， 3-二氢化茚-1-醇m.p.(MK)＝220-224℃
实施例14反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-5-氟-2， 3-二氢化茚-1-醇m.p.(MK)＝204-209℃
实施例15反式-2-[4-(3，4二氢-2H-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，3 -二氢化茚-1-醇m.p.(MK)＝148-150℃
实施例16反式-2-{4-[2，3-二氢-2-(羟甲基)[1，4]苯并二噁英-5-基]哌嗪-1-基}-6 -甲氧基-2，3-二氢化茚-1-醇
实施例17反式-2-{4-[7-氢-2，3-二氢-2-(羟甲基)[1，4]苯并二噁英-5-基]哌嗪-1- 基}-5-氟-2，3-二氢化茚-1-醇
实施例18顺式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基] -2，3-二氢化茚-1-醇
步骤1：4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)吡啶
室温下，将14.7mmol二乙基(吡啶-4-基)硼烷，22mmol5-溴-2，3-二氢[1，4]苯并二噁英，44.1mmol粉末状KOH，7.4mmol四丁基溴化铵和0.74mmol四(三苯膦)合钯在75ml四氢呋喃中混合，然后回流混合物24小时，加入225ml乙酸乙酯，并将混合物用氯化钠饱和溶液洗涤。尔后用硫酸镁干燥，接着蒸发并通过硅胶柱纯化(洗脱剂：CH2Cl2→CH2Cl2/CH3COOC2H5 80/20)。收率52％。
步骤2：溴化4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-1-(2，3-二氢茚-1-酮-2-基)吡啶鎓
取2.41g前一步骤得到的化合物和2.45g2-溴-2，3-二氢化茚-1-酮溶于35ml丙酮，并回流24小时。冷却后，滤出固体，用丙酮冲洗并进行真空干燥，从而得到2.7g具有预期结构的产物。
步骤3：标题化合物
室温下，将2.6g前一步骤所得化合物悬浮于50ml甲醇内(强烈放热)，然后在30分钟内分批加入1.18g硼氢化钠，然后室温搅拌混合物30分钟。随后加入2.8ml乙酸并蒸发至干。将残留物溶于50ml N氢氧化钠溶液，用50ml二氯甲烷提取两次。水洗有机相，干燥，蒸发并硅胶层析，洗脱剂为CH2Cl2/CH3COOC2H590/10→CH2Cl2/CH3OH 99/1。用乙醇重结晶第一洗脱产物，得到0.27g预期产物。m.p.(MK)＝109-112℃。
产物的顺式立体化学按照H.J.Rimek等(Justus Liebigs Ann.Chem.1969，726，25-20)所述方法由其氯仿溶液经红外光谱证实。IR(CHCl3)：ν键合CH：3400cm-1(宽带)
实施例19反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基] -2，3-二氢化茚-1-醇
前一实施例步骤3中层析洗脱出的第二产物为标题化合物。m.p.(MK)＝182-184℃
其立体化学按照前一实施例中所用方法证实。IR(CHCl3)：ν游离CH：3400cm-1(窄带)
实施例20反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基] -5-氟-2，3-二氢化茚-1-醇
连续采用实施例18和19中所述的方法，但使用2-溴-5-氟-2，3-二氢茚-1-酮代替实施例18步骤2中的2-溴-2，3-二氢茚-1-酮进行制备。标题化合物的熔点(MK)为198-202℃。
实施例21反式-2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并硫吡喃-8-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-5 -氟-2，3-二氢化茚-1-醇
连续采用实施例18和19中所述方法进行制备，但使用三氟甲磺酸3，4-二氢-2H-1，2-苯并硫吡喃-8-基酯代替实施例18步骤1中的5-溴-2，3-二氢[1，4]苯并二噁英，并使用2-溴-5-氟-2，3-二氢茚-1-酮代替实施例18步骤2中的2-溴-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为143-147℃。
实施例22反式-2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基] -5-氟-2，3-二氢化茚-1-醇
连续采用实施例18和19中所述的方法进行制备，但其中在实施例18步骤1中使用8-溴-3，4-二氢-2H-苯并吡喃，在实施例18步骤2中使用2-溴-5-氟-2，3-二氢茚-1-酮。
实施例23反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-2，3-二氢 化茚-1-醇
取0.44g实施例19所得化合物溶于20ml CH3OH，然后在氧化铂存在下进行常温常压氢化。通过硅胶柱纯化并用乙腈重结晶，得到0.17g产物，其结构与预期产物一致。m.p.(MK)＝173-174℃
实施例24反式-2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚- 1-醇
连续采用实施例18，19和23中所述的方法进行制备，但其中使用7-溴苯并呋喃代替实施例18步骤1的5-溴-2，3-二氢[1，4]苯并二恶英，以及使用2-溴-5-氟-2，3-二氢茚-1-酮代替实施例18步骤2中的2-溴-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为170-172℃。
实施例25反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-6-氟-2， 3-二氢茚-1-醇
连续采用实施例18，19和23中所述方法进行制备，但其中使用2-溴-6-氟-2，3-二氢茚-1-酮代替实施例18步骤2中的2-溴-2，3-二氢茚-1-酮。标题化合物的熔点(MK)为159-163℃。
实施例26反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，3-二氢化 茚-1-醇
连续采用实施例18，19和23中所述方法进行制备，但其中在实施例18步骤2中使用2-溴-5-甲基-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为191-192℃。
实施例27反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-6-甲基-2，3-二氢化 茚-1-醇
连续采用实施例18，19和23中所述方法进行制备，但其中在实施例18步骤2中使用2-溴-6-甲基-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为225-226℃。
实施例28反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-5，6-二氟-2，3-二氢 化茚-1-醇
连续采用实施例18，19和23中所述方法进行制备，但其中在实施例18步骤2中使用2-溴-5，6-二氟-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为167-169℃。
实施例29反式-2-[4-(3，4-二氢-6-2H-苯并吡喃-8-基)哌啶-1-基]-5-氟-2， 3-二氢化茚-1-醇
连续采用实施例18和19中所述方法进行制备，但使用三氟甲磺酸3，4-二氢-2H-6-氟苯并吡喃-8-基酯代替实施例18步骤1中的5-溴-2，3-二氢[1，4]苯并二恶英，并使用2-溴-5-氟-2，3-二氢茚-1-酮代替实施例18步骤2中的2-溴-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为160-162℃。
实施例30反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-5，6亚甲二氧基-2，3- 二氢化茚-1-醇
连续采用实施例18，19和23中所述方法进行制备，但其中在实施例18步骤2中使用2-溴-5，6-亚甲二氧基-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为212-215℃。
实施例31反式-2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7基)哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢化茚-1-醇
连续采用实施例18，19和23中所述方法进行制备，但其中在实施例18步骤1中使用7-溴-2，3-二氢苯并呋喃，以及在实施例18步骤2中使用2-溴-5-氟-2，3-二氢茚-1-酮。
标题化合物的熔点(MK)为215-217℃。
实施例32反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-4-羟基哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二 氢化茚-1-醇
连续采用实施例1和2中所述方法进行制备，但其中在实施例1步骤1中使用5-氟-2，3-二氢茚-1-酮，以及在实施例1步骤2中使用4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-4-羟基哌啶。
实施例33-42
按照实施例24-31中所述方法，由相应的起始物质制备下列实施例化合物：
实施例33反式-2-[4-(7-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢 化茚-1-醇m.p.(MK)＝175-177℃。
实施例34反式-2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇
实施例35反式-6-溴-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-2，3-二氢化茚- 1-醇
实施例36反式-6-氰基-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-2，3-二氢化 茚-1-醇实施例37反式-6-氨基甲酰基-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-2，3- 二氢化茚-1-醇
实施例38反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-6-三氟甲基-2，3-二 氢化茚-1-醇
实施例39反式-2-[4-(3，4-二氢[1，4]-2H-苯并吡喃-8-基)哌啶-1-基]-2，3-二氢化茚-1-醇
实施例40反式-2-{4-[2，3-二氢-2-(羟甲基)-[1，4]苯并二噁英-5-基]哌啶-1-基}-5-氟- 2，3-二氢化茚-1-醇
实施例41反式-2-{4-[(3，4-二氢)-4-氧代-2H-苯并吡喃-8-基]哌啶-1-基}-5-氟-2，3-二氢 化茚-1-醇
在该实施例中，需要另外使用保护/脱保护氧代官能团的方法。
实施例42反式-2-{4-[(3，4-二氢)-4-羟基-2H-苯并吡喃-8-基]哌啶-1-基}-5-氟-2，3-二氢 化茚-1-醇
实施例43：药理学研究A.体外研究 ·测定对人h5-HT 1A 受体的亲和性
通过与[3H]-8-OH-DPAT(NEN，Les，Ulis，法国)的竞争性试验测定亲和性。按照Newman-Tancredi等(Neuropharmacol.，1997， 36，451-459)所述方法制备人5-HT1A受体转染的CHO细胞膜。将膜一式三份用0.4nM[3H]-8-OH-DPAT和最终体积为1.0ml的冰冷配体在25℃下培养2.5小时。培养缓冲液含25mM HEPES-NaOH(pH 7.4)和5mM MgCl2。利用10μM 5-HT测定非特异性结合。在培养终止后，通过WHATMAN GF/B滤器(预先用0.1％聚乙烯亚胺浸并用5ml冷却缓冲液洗涤三次)过滤培养介质。然后通过液体闪烁计数法测定滤器上保留的放射性。利用‘PRISM’软件(GraphPad软件有限公司，S.Diego，USA)，通过非线性回归分析结合等温线以测定IC50值。利用Chen-Prusoff方程将所得IC50值换算成解离常数：
K1＝IC50/(1+L/Kd)其中L为[3H]-8-OH-DPAT浓度，Kd为[3H]-8-OH-DPAT对人h5-HT1A受体的解离常数(0.65nM)。
作为说明本发明化合物活性的实施例，实施例6化合物的Ki值为1.73nM。· 测定对大鼠α 1 受体的亲和性
通过与[3H]-哌唑嗪(NEN，Les，Ulis，法国)的竞争性试验测定亲和性。如Millan等(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995， 275，885-898)所述，由大鼠额皮质制备膜。将膜一式三份用0.2nM[3H]-8-OH-DPAT和最终体积为1.0ml的冰冷配体在25℃下培养60分钟。培养缓冲液含50nM TRIS-HCl(pH7.4)，4nM CaCl2，0.1％(w/v)抗坏血酸和10μM帕吉林。利用10μM酚妥拉明测定非特异性结合。在培养终止后，通过WHATMAN GF/B滤器(预先用0.1％聚乙烯亚胺浸渍并用5ml冷却缓冲液洗涤三次)过滤培养介质。然后通过液体闪烁计数法测定滤器上保留的放射性。利用‘PRISM’软件(GraphPad软件有限公司，S.Diego，USA)，通过非线性回归分析结合等温线以测定IC50值。利用Chen-Prusoff方程将所得IC50值换算成解离常数：
K1＝IC50/(1+L/Kd)其中L为[3H]-哌唑嗪浓度，Kd为[3H]-哌唑嗪对α1受体的解离常数(0.1nM)。
作为说明本发明化合物活性的实施例，实施例6化合物的K1值为932nM。
这两个结果充分说明，较之α1受体，本发明化合物对5-HT1A受体具有优越的选择性，这样应能得到无心血管副作用的产物，因而它们能更安全地使用。B.体内研究1. 在大鼠种脊背侧细胞核(突触前5-HT 1A 受体)上“体内”记录单元细胞外电 活性· 原理
施用5-HT1A血清素源性激动剂能够以剂量依赖性方式降低神经元的放电频率。选择性5-HT1A拮抗剂，WAY 100,635，能逆转这种作用。· 方法
大鼠用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉后，置于定向装置中(Unimecanique，France)，然后插入股静脉插管。每天i.p.注射水合氯醛维持麻醉水平；利用恒温控制加热套维持直肠温度为37±1℃。采用电子微插入装置(Unimecanique，France)将钨微电极(10MΩ，1μM)插入到种脊背侧细胞核内(AP：-7.8/前囟；L：0.0；H：5.0-6.6/硬脑膜；Paxinos和Watson Atlas，1986)。含血清素细胞的电势由它们的形态(正/负双相电势，其持续时间小于2.5msec)和其0.5-2.5Hz的缓慢有规则的律动表征。记录每只动物的单细胞数。
在经过≥5min(基本活性)和第一次注射载体(其中加有数滴稀乳酸的蒸馏水，pH用1N NaOH调节至5)后，每隔5分钟，以累积性增加剂量方式静脉内注射本发明化合物。· 结果分析
采用Spike2软件(Cmbridge Electronic Design，England)进行测量。在每次注射之间的最大变化下测量1分钟内的放电频率，并表示成相对于定义为100％的基本活性(第一次处理前5分钟的平均值)的变化百分率。采用简单线性回归方法，根据重复测量值计算ID50值。· 结果
通过实施例，下表显示了实施例6化合物的效力
剂量μg/kg i.v. 0  0.25 0.5 1 WAY 100,63531μg/kg
实施例6 98.11±2.21 73.84±14.14 52.23±19.38 36.16±2.52 140.48±20.11
单个值(n＝3)平均值±标准平均误差
在该试验中，实施例6化合物的ID50值为0.59μg/kg(静脉注射产物时)。结果显示，本发明化合物的体内作用位置如体外试验早已说明的那样确实位于5-HT1A受体水平上，并且实施例化合物6在突触前水平上起5-HT1A血清素源性激动剂作用。2. 大鼠体温试验(突触后5-HT 1A 受体)· 原理
用5-HT1A血清素源性激动剂(例如8-OH-DPAT)给药，使体温以剂量依赖性方式降低。如M.J.Millan(J.Pharmacol.Exp.Ther，1993， 264，1346-1376)所述，5-HT1A拮抗剂能逆转这种作用。按照上述作者所述方案，当单独施用本发明化合物时，如果能引起体温降低，它们便被确定为突触后5-HT1A血清素源性激动剂。反之，如果本发明化合物能逆转突触前5-HT1A激动剂8-OH-DPAT诱导的降温，则它们将被视为突触后5-HT1A拮抗剂。· 结果
作为说明本发明化合物作用的实施例，实施例6化合物在1.3mg/kg s.c.ID50值下逆转8-OH-DPAT作用。因此，该表现类同于突触后5-HT1A血清素源性拮抗剂。3. 大鼠超声发声试验
当大鼠置于预先施以不舒适经历(电击足部)的环境中时，其焦虑不安情形通过发出听不见的嘶叫(或超声发生声)显示。化合物的抗焦虑通过缩短这些发声持续时间证实。· 装置
将配置有由可起电金属条组成的底板(电击产生器和振荡器，MedAssociates Inc)和在其顶板中央配有麦克风的标准笼(Coulbourn Instrumens)置于吸音通风箱内。将超声杂音转换为可听范围(棒状检测器(bat-detector)Buitenbedrijf)。过滤按此方式改进的信号，然后进行处理(RTS软件，Engineering Design)。用DAT磁带记录所得谱图。
方法
将重180-200g的雄性Wistar大鼠置于笼内，每笼4只，自研究开始前至研究结束禁食禁水5天。所采用的方法按24小时间隔分为三个连续阶段，分别称为训练，选择和试验。在训练期间，将动物逐一单独地放入笼内，在7分钟内随机受到6次电击(0.8mA 8s)。选择阶段包括将每只动物放入笼内2分钟，受到一次电击，然后再将其置于笼内30分钟记录超声发声10分钟；将发声持续时间不足90秒的大鼠从试验剩余阶段剔除。试验阶段按与选择阶段类似的方式进行，只是在两分钟周期结束时给用化合物或载体。· 结果
通过实例，下表显示了皮下给用1ml/kg实施例6化合物的效力。
    剂量mg/kg s.c.     超声发声持续时间(s)平均值±s.e.m.(n)
    实施例6
    00.040.162.5     230±17(8)170±62(6)28±14(3)**8±8(5)**
s.e.m.：标准平均偏差n：大鼠个数与载体比较(Dunnett试验)：**p＜0.01
在0.16和2.5mg/kg剂量下，本发明化合物能够缩短发声持续时间，说明其具有抗焦虑活性。

Claims (34)

1.外消旋或光活性形式的式I2，3-二氢茚醇化合物的顺式或反式异构体，及其可药用酸加成盐：
其中：
◆R1，R2，R3和R4可以相同或不同，且各自代表氢或卤原子，直链或支链(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基或(C2-C5)炔基，其中环烷基部分含3-7个碳原子且烷基部分含1-5个碳原子的环烷基烷基，三氟甲基，CHO，COOH，COO(C1-C5)烷基，CO(C1-C5)烷基，CH2OH，羟基，(C1-C5)-烷氧基，(C2-C5)链烯氧基，(C2-C5)炔氧基，苄氧基，氰基，硝基，
Figure C9812059400022
其中R5和R6可以相同或不同，且各自代表氢原子或卤原子或(C1-C5)烷基，-CO(C1-C5)烷基或-COO(C1-C5)烷基；或者
◆R1，R2，R3和R4中处于相邻位置的任何两个基团与它们所键连的苯核碳原子形成由选自碳、氧、氮和硫的原子组成的包含一个或多个双键的5-至7-元环，而没有处于邻位成对连接的其它基团各自代表氢原子，
◆X-Y代表：
N-CH2，C＝CH，CH-CH2或
◆A与它们所键连的两个苯环碳原子一起形成包含一个或多个双键且包括一个或两个相同或不同选自氧和硫的杂原子的5-至7-元杂环；
◆Z代表氢或卤原子或羟基或(C1-C5)烷氧基，和
◆Z′代表氢原子或氧代，羟基，(C1-C5)烷氧基或CH2OH基团。
2.权利要求1的外消旋或光活性形式的式I顺式或反式异构体化合物，及其可药用酸加成盐，其中：
R1，R2，R3，R4和X-Y的定义同权利要求1，和
基团 更具体地代表：
Figure C9812059400032
其中Z和Z′的定义同权利要求1。
3.权利要求1的化合物，所述化合物为反式2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2，3-二氢茚-1-醇。
4.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基-2，3-二氢茚-1-醇。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢茚-1-醇。
6.权利要求1的化合物，所述化合物为(+)-反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢茚-1-醇。
7.权利要求1的化合物，所述化合物为(-)-反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢茚-1-醇。
8.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
9.权利要求1的化合物，所述化合物为反式2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
10.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
11.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-{4-[2，3-二氢-2-(羟甲基)[1，4]苯并二噁英-5-基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-2，3-二氢茚-1-醇。
12.权利要求1的化合物，所述化合物为反式2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
13.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并硫吡喃-8-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
14.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
15.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-哌啶-1-基]-2，3-二氢茚-1-醇。
16.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
17.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-哌啶-1-基]-6-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
18.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-哌啶-1-基]-5-甲基-2，3-二氢茚-1-醇。
19.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-哌啶-1-基]-6-甲基-2，3-二氢茚-1-醇。
20.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(3，4-二氢-6-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
21.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-哌啶-1-基]-5，6-亚甲二氧基-2，3-二氢茚-1-醇。
22.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
23.权利要求1的化合物，所述化合物为反式2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
24.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(7-氟-2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)-哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
25.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-哌啶-1-基]-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
26.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(2，3-二氢[1，4]苯并二噁英-5-基)哌啶-1-基]-6-三氟甲基-2，3-二氢茚-1-醇。
27.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-[4-(3，4-二氢[1，4]-2H-苯并吡喃-8-基)-哌啶-1-基]-2，3-二氢茚-1-醇。
28.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-{4-[2，3-二氢-2-(羟甲基)[1，4]苯并二噁英-5-基]-哌啶-1-基}-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
29.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-{4-[(3，4-二氢)-4-氧代-2H-苯并吡喃-8-基]-哌啶-1-基}-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
30.权利要求1的化合物，所述化合物为反式-2-{4-[(3，4-二氢)-4-羟基-2H-苯并吡喃-8-基]-哌啶-1-基}-5-氟-2，3-二氢茚-1-醇。
31.权利要求1的化合物的制备方法，其特征是：
-在式II酮的酮官能团α位上进行卤化反应：
Figure C9812059400051
其中R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1，得到式III化合物：
Figure C9812059400052
其中R1，R2，R3和R4的定义同上，且Hal代表氯、溴或碘原子，然后将所得化合物III与式IV胺反应：其中X-Y，A，Z和Z′的定义同权利要求1，产生式V化合物：其中R1，R2，R3，R4，X-Y，A，Z和Z′的定义同上，尔后还原所得式V化合物，得到式I反式和I顺式氨基醇混合物：(I反式)                                                 (I顺式)
其中R1，R2，R3，R4，X-Y，A，Z和Z′的定义同上，
然后通过常规方法分离化合物I反式和I顺式，
并且，如果需要的话，
-分离外消旋体，得到相应的旋光体，
和/或
-采用可药用酸将所得化合物I转化成相应的盐。
32.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中制备X-Y代表C＝CH或CH-CH2的式I化合物，即更具体讲为相应于式Ia的化合物：
Figure C9812059400071
其中：R1，R2，R3，R4，A，Z和Z′的定义同权利要求1，和X′-Y′代表C＝CH或CH-CH2，该方法的特征是使式VI化合物：其中：A，Z和Z′的定义同权利要求1，和L代表选自Br，I和OSO2CF3的不稳定基团，-在Suzuki反应条件下与二乙基(吡啶-1-基)硼烷反应，得到式VII化合物：
Figure C9812059400073
其中A，Z和Z′的定义同上，
-将所得式VII化合物与权利要求31中所定义的式III化合物反应，得到式VIII化合物：
其中R1，R2，R3，R4，A，Z，Z′和Hal的定义同权利要求31，
-在醇类溶剂中用金属硼氢化物还原所得式VIII化合物，产生式I′a反式和I′a顺式氨基醇混合物：(I′a反式)                                            (I′a顺式)
其中R1，R2，R3，R4，A，Z和Z′的定义同上，
-如果需要的话，在适当催化剂存在下用氢再次还原所得氨基醇，得到式I″a反式和I″a顺式化合物：
Figure C9812059400082
(I″a反式)                                             (I″a顺式)
其中R1，R2，R3，R4，A，Z和Z′的定义同上，
-以及，当Z′代表氧代基团时，最好以其中氧官能团为保护形式的化合物VII为原料进行反应，然后在化合物I′a反式和I′a顺式水平上或在I″a反式和I″a顺式化合物水平上进行脱保护，
-尔后采用分离有机化合物的常规方法，一方面分离化合物I′a反式和I′a顺式，另一方面分离化合物I″a反式和I″a顺式，
并且，如果需要的话：
-分离外消旋体以得到相应的旋光体，
和/或
-采用可药用酸将所得化合物Ia转化成相应的盐。
33.药物组合物，该组合物包含至少一种权利要求1-30中任一项的化合物作为活性成分，并混有或结合有一种或多种适宜的药物赋型剂。
34.权利要求1-30任一项所述的化合物用于制备治疗中枢神经系统疾病或疼痛症状药物的用途。
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