CN1085667C - 对5－ht2受体具亲合性的取代四环氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，其药物学上可接受的盐和立体异构形式，及其N-氧化物形式。在式(I)中R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>各自独立地为氢；C<sub>1-6</sub>烷基；C<sub>1-6</sub>烷基羰基；三卤甲基羰基；用羟基，C<sub>1-6</sub>烷氧基，羧基，C<sub>1-6</sub>烷基羰氧基，C<sub>1-6</sub>烷氧基羰基或芳基取代的C<sub>1-6</sub>烷基；或R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>与它们所连接的氮原子在一起可形成吗啉基环或任意取代的杂环；R<sup>3</sup>，R<sup>4</sup>，R<sup>5</sup>，R<sup>6</sup>，R<sup>9</sup>，R<sup>10</sup>，R<sup>11</sup>和R<sup>12</sup>各自独立地为氢，卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，硝基，氨基，单-或二(C<sub>1-6</sub>烷基)-氨基，C<sub>1-6</sub>烷基羰基氨基，氨基磺酰基，单-或二(C<sub>1-6</sub>烷基)氨基磺酰基，C<sub>1-6</sub>烷基，C<sub>1-6</sub>烷氧基，C<sub>1-6</sub>烷基羰基，C<sub>1-6</sub>烷氧基羰基；R<sup>7</sup>和R<sup>8</sup>各自独立地为氢，羟基，C<sub>1-6</sub>烷基，C<sub>1-6</sub>烷氧基或R<sup>7</sup>和R<sup>8</sup>在一起可形成单-或二(氰基)亚甲基，或与它们所连接的碳原子在一起形成羰基或螺环取代基；或R<sup>7</sup>和R<sup>8</sup>在一起可形成亚甲基；R<sup>13</sup>为氢，C<sub>1-6</sub>烷基，或三氟甲基；R<sup>14</sup>为氢，C<sub>1-6</sub>烷基，氰基，或三氟甲基；n为0至6。这些化合物作为mCPP拮抗剂在大鼠中予以测定。式(I)的化合物在治疗或防止中枢神经系统疾病，心血管疾病或胃肠疾病中可用作治疗剂。#!
Description
本发明涉及具抗精神病，心血管和胃动力活性的取代四环氮杂衍生物和它们的制剂；本发明还涉及包含它们的组合物，以及它们作为药物的应用。
类似结构的化合物在美国专利4039558中已有描述，该专利公开了吡啶烷并二苯并-氮杂，-氧氮杂，-硫氮杂和-二氮杂衍生物，它们具有抗组胺，镇静和抗抑郁特性。欧洲专利-A-0421823描述了具抗过敏性和抗哮喘活性的类似的二苯并吡嗪并-或苯并-吡啶并-吡嗪并-氮杂衍生物。本发明化合物与它们的不同处在于存在异氧氮杂环戊烷环，以及它们的药理学特性。
本发明涉及式(I)
的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐和立体化学异构形式，和其N-氧化物形式，其中：R1和R2各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三卤甲基羰基；羟基，C1-6烷基氧，羧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1和R2与使它们相连的氮原子一起可形成吗啉基环或下列式的基团：
其中：
R15，R16，R17和R18各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，或C1-6
烷基；
m是1，2或3；
R19，R20，R21和R22各自独立地为氢，或C1-6烷基；或R21和
R22一起可形成一个二价基C4-5链烷二基；
R23是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三卤甲基羰基；C1-6烷
基氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；用羟基，C1-6烷基氧，羧基
C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；R3，R4，R5，R6，R9，R10，R11和R12各自独立地为氢，卤素，氰，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，硝基，氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基，氨基磺酰基，单-或二(C1-6烷基)-氨基磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基；R7和R8各自独立地为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或R7和R8在一起可形成单-或二(氰基)亚甲基一种式为-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)3-O-的二价基；或与它们所连接的碳原子一起，形成一个羰基；或R7和R8在一起可形成亚甲基；R13为氢，C1-6烷基或三氟甲基；R14为氢，C1-6烷基，氰或三氟甲基；n为0，1，2，3，4，5，或6；芳基为苯基；或以选自卤素，羟基，C1-6烷基和三氟甲基的1，2或3个取代基取代的苯基。
在上述定义中，C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直和支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基；C4-5链烷二基指具有4-5个碳原子的二价直和支链饱和烃基，例如1，4-丁二基，1，5-戊二基；卤素为氟，氯，溴和碘的通称。术语单氰亚甲基代表式＝CHCN的基团，二氰亚甲基代表式＝C(CN)2的基团。在R7和R8如上所述在一起形成一个二价基的情况下，式(I)的化合物为螺环化合物。
上文提到的药学上可接受的酸加成盐意味着包括式(I)的化合物能够形成的治疗学上有活性的非毒性酸加成盐。可通过用合适的酸处理碱式的式(I)的化合物获得所述盐。这些合适的酸如无机酸，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，顺丁烯二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等酸。
适合的酸为草酸，特别是(R)-或(S)-苹果酸和富马酸；尤其是(S)苹果酸。
含酸性质子的式(I)的化合物可通过用合适的有机或无机碱处理转化为其治疗学上有活性的非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱基盐形式包含，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，如锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱形成的盐，例如，苄基，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺盐，和与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。
相反地，所述盐形式可通过用合适的碱或酸处理转化为游离形式。
本文使用的术语加成盐也含式(I)化合物及其盐能形成的溶剂化物。这种溶剂化物为，例如，水化物，醇化物等。
式(I)的化合物的N-氧化物形式意味着包含那些其中一或多个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的式(I)的化合物，特别是那些其中带有R1和R2取代基的氮被N-氧化的N-氧化物。
前文和后文使用的术语“立体化学异构形式”指式(I)的化合物可存在的所有可能的异构形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名指的是所有可能的立体化学异构形式的混合物，特别是外消旋混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和旋光对映体。式(I)的化合物的立体化学异构形式和这些异构形式的混合物显然要包括在式(I)中。
式(I)的化合物中存在的四环环系统的编号，如“化学文摘”命名法所定义，示于式(I’)中。
式(I)的化合物存在“顺式”和“反式”异构体。所述术语指取代基在异氧氮杂环戊烷环上的位置并与“化学文摘”命名法一致。该命名法的特别之处在于，作为环系统之一部分的碳原子3b不被认为是碳原子3a的相关取代基。当确定构型时，考虑在碳原子3a上的取代基(即，“Z”)和在碳原子2上具有最高优先权的取代基(即“X”或“Y”)当“Z”和碳原子2上具有最高优先权的取代基位于由异氧氮杂环戊烷环确定的平均平面的同侧时，该构型即被命名为“顺式”，反之，该构型被命名为“反式”。
式(I)的化合物具有至少2个不对称中心，即带有取代基R13的碳原子3a和带有取代基R14的碳原子2。所述不对称中心和任何其它可能存在的不对称中心，用描述符R和S表示。当式(I)的化合物中存在一个单氰亚甲基部分时，该部分可能具有E-或Z-构型。
式(I)的一些化合物的绝对立体化学构型未被实验确定。在那些情况下。首先分离的立体化学异构形式被命名为“A”而第二个被命名为“B”，而不进一步指出实际立体化学构型。
在后文中使用时，术语式(I)的化合物总是意味着也包括药学上可接受的酸加成盐，碱加成盐和所有立体异构形式，以及N-氧化物形式。
式(I)化合物的具体基团是其中应用一个或多个以下限制的那些基团：a) R1和R2各自独立地为氢，C1-6烷基，三卤甲基羰基，羟基，羧基，
C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；或R1和R2与它们所连接的氮原
子一起形成其中R15和R16均为氢的式(a)的基团，其中R17和
R18均为氢的式(b)的基团，其中R19和R20均为氢的式(c)的
基团，其中R21和R22在一起形成一个C4-5链烷二基基团的式(d)
的基团，或其中R23为氢、C1-6烷基、三卤甲基羰基或芳基的式
(e)的基团；b) R3，R4，R5和R6各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，或三氟
甲基；c) R9，R10，R11和R12各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，或三
氟甲基；d) R7和R8都是甲基，或特别是氢；e) R13是甲基，或特别是氢；f) R14是甲基或氰基，或特别是氢；g) n为1，2，3或4；并特别为1；h) R3，R4，R5和R6各自独立地为烷氧基或单-或二(C1-6烷基)
-氨基；i) R9，R10，R11和R12各自独立地为C1-6烷氧基或单-或二(C1-6
烷基)氨基；j) R7是甲基和R8是氢；或R7和R8在一起形成亚甲基或氰亚甲基；k) R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个其中R23为二(芳
基)甲基的式(e)的基团。
式(I)的化合物或上述亚组中特别有意义者是，其中芳香取代基R3，R4，R5，R6，R9，R9，R10，R12之一是选自氢，卤素，C1-6烷基，或三氟甲基；其余的芳香取代基为氢。
式(I)的化合物或上述亚组中特别有意义的还有：其中芳香取代基R3，R4，R5，R6，R9，R10，R11，R12中的2或多个是选自氟，氯或溴；其余的芳香取代基为氢的那些。
更有意义的是那些特别有意义的化合物，其中芳香取代基R4，R5和R11各自独立地选自氢，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；其余的取代基为氢。
优选的化合物为上述式(I)的那些化合物或式(I)的化合物亚组，其中R1和R2都是甲基并且n是1或2。
同样优选的是那些上述式(I)的化合物或式(I)的化合物亚组，其中R1是氢，R2是甲基并且n是1或2。
最优选的化合物为：
顺-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并[c，f]异噁唑(isoxazolo)[2，3-a]氮杂-2-甲胺，其立体异构形式和其药学上可接受的酸加成盐，及其N-氧化物形式。
更为优选的为化合物：
顺-2，3，3a，8-四氢-N-甲基二苯并[c，f]异噁唑[2，3-a]氮杂-2-甲胺，其立体异构形式和其药学上可接受的酸加成盐，及其N-氧化物形式。
在上述最优选的化合物中，特别优选的是(+)-(A-顺)-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯[c，f]异噁唑[2，3-a]氮杂甲胺(S)-羟丁二酸盐(1∶1)。
有意思的是，式(I)的化合物很容易合成。一般地，它们可通过式(II)的中间产物与式(III)的亲二烯体的1，3偶极环加成作用制备。在中间产物(II)和(III)中和任何下述中间产物中，除非特别指出，R1至R14和n为如上所定义。所述1，3-偶极环加成作用可通过在或不在反应惰性溶剂中混合反应物方便地完成，这些反应惰性溶剂的实例有：芳香溶剂如甲苯；酮，如4-甲基-2-戊酮；或这些溶剂的混合物。搅拌和增高温度，或增加压力可提高反应速度。实际上中间产物(II)与中间产物(III)的反应是区域选择性反应，生成式(I)的化合物。
在这种和以下制备中，反应产物可从反应溶剂中分离，并且如果需要的话，根据本领域公知的方法学如提取，结晶，研磨和色谱法进一步提纯。
式(I)的化合物也可按照领域公知的转化方法互相转变。例如，a) 其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成式(b)的基团的式
(I)化合物，可通过用肼或碱溶液处理转化为相应的一级胺；b) 其中R1或R2为三氟甲基羰基的式(I)的化合物，可通过用碱溶
液水解转化为相应的一级或二级胺；c) 其中R1或R2为用C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基的式(I)化
合物可水解为其中R1或R2为用羟基取代的C1-6烷基的式(I)化
合物；d) 其中R1和R2均为氢的式(I)的化合物可单-或二-N-烷基化
为相应的胺形式；e) 其中R1和R2均为氢的式(I)的化合物可N-酰化为相应的酰胺；f) 含C1-6烷氧基羰基基团的式(I)的化合物可水解为相应的羧酸。
式(I)的化合物也可采用本领域公知的转化三价氮为其N-氧化物形式的步骤而转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)的起始物质与3-苯基-2-(苯磺酰)-氧氮杂环丙烷或与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包含，如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸如过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过苯甲酸，如3-氯过苯甲酸，过氧链烷酸，如过乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为，例如，水，低级链烷醇如乙醇等，烃类，如甲苯，酮类，如2-丁酮，卤化烃类，如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
式(II)的中间产物可通过将式(IV)的中间产物用适当的氧化剂如2-苯磺酰-3-苯基-氧杂环丙烷，过氧化氢，叔丁基羟基过氧化物(t-butgl hydroxyperoxide)，或间氯过苯甲酸氧化而制备。
所述氧化在反应惰性溶剂中在-20℃-50℃温度间，优选在0℃至室温间进行。适合的溶剂为，例如，水，氯代烃，如二氯甲烷或氯仿；芳香烃，如，甲苯；醇如甲醇；酮，如，4-甲基-2-戊酮，或这些溶剂的混合物。当使用过氧化物氧化剂时，反应速度可通过使用金属催化剂如Na2WO4，VO(乙酰丙酮)2，Ti(OBu)4，或MoO2(乙酰丙酮)2提高反应速度，可任选地在惰性气体如氩气存在下。
式IV的中间产物可通过在存在适当的催化剂如承载在例如碳上的钯、铂情况下用氢还原式(V)的亚胺制备；在反应惰性的溶剂如四氢呋喃，甲醇或这些溶剂的混合物中反应。式(V)的亚胺的制备公开于英国化学会杂志Perk.I.(J.Chem.Soc.Perk.I)(1976)，1279。
式IV的中间产物也可以通过式VI的中间产物的分子内环化制备，这种环化是通过在或不在反应惰性溶剂中向式VI的中间产物加入强酸如，硫酸或磷酸进行的。
式(I)的化合物的纯立体化学异构形式可通过应用领域公知的方法获得。非对映体可通过物理方法如选择性结晶和色谱技术，如逆流分布，液相色谱法等予以分离。
按上述方法制备的式(I)的化合物通常为旋光对映体的外消旋混合物，它们可采用领域公知的拆开技术互相分开。足够碱性或酸性的式(I)的外消旋混合物可分别通过与适当的手征性酸如二-1，4-甲苯基-D-酒石酸，或与适当的手征性碱反应而转化为相应的非对映体盐形式。所述非对映体盐形式随后通过例如选择结晶或分级结晶分开，并用碱或酸从其中释放旋光对映体。分离式(I)的化合物的旋光对映体的其它方法包括使用手征性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可得自适当起始物质的相应的纯立体化学异构形式，前提条件是反应立体特异地发生。如果需要特定的立体异构体，最好是通过立体特异的制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地采用对映异构上纯的起始物质。
本发明的化合物显示对5-HT2受体的亲合性，特别是对5-HT2A和5-HT2C受体(命名法如D．Hoyer在“血清素(5-HT)在神经和精神疾病中”(Serotonin(5-HT)in neurologic andpsychiatric disorders)所述，M．D．Ferrari编，1994年出版，Leiden大学Boerhaave委员会(Boerhaave Commission of the Universityof Leiden)。而且，本发明的化合物在下文描述的“大鼠mCPP”试验“和在药物进展与研究(Drug Dev．Res．)18，119-144(1989)中描述的提高的和照明的加强迷宫试验”(Elevated andIlluminated Plus Maze Test)中显示有意义的药理学活性。另外，本发明的化合物在“国际药效学文献”(Arch．Int．Pharmacodyn)227，238-253(1997)中描述的“尾悬挂试验”(Tair Suspension Test)，“大鼠脱水吗啡，色胺，去甲肾上腺素(ATN)联合试验”(CombinedApomorphine，Tryptamine，Norepinephrine (ATN) Test onRats)中，以及药物进展与研究18，119-144(1989)中描述的“LSD药物分辨试验”(LSD Drug Discrimination Test)中显示有意义的药理学活性。式(I)的化合物的另一项有意义的特性是它们抑制大鼠中苯丙胺诱导的刻板动作行为。
鉴于这些药理学特性，式(I)的化合物在治疗或防止下列中枢神经系统疾病中可用作治疗剂。这些疾病如：焦虑，抑郁和轻度抑郁，双极性精神障碍，睡眠和性障碍，精神病，边缘性精神病，精神分裂症，偏头痛，人格障碍或强迫性精神症，社交恐怖症或恐慌发作，器质性精神障碍，儿童精神障碍，攻击行为，老年人记忆障碍和意向障碍，成瘾，肥胖，食欲过盛和类似疾患。特别是，本发明化合物可用作抗焦虑药，抗抑郁药和作为具有对抗滥用药物的成瘾性的能力的药物。
式(I)的化合物也可在运动障碍的治疗中用作治疗剂。对这些疾病将本发明化合物与经典治疗剂联合使用可能有利。
式(I)的化合物也可作为治疗剂用于治疗和防止创伤，中风，神经变性性疾病等引起的神经系统损害；心血管疾病如高血压，血栓形成、中风等；胃肠疾病如胃肠系统运动机能不良等。本发明的化合物也可用作抗惊厥药。
鉴于式(I)的化合物的上述用途，因而本发明也提供了一种治疗患这些疾病的温血动物的方法，所述方法包含全身施用治疗上述疾病有效的治疗量的式(I)的化合物。
本发明因此也涉及按上文所定义的式(I)的化合物用作一种药物，特别是用作治疗上述疾病的药物。
治疗这些疾病的专业人员可从下面给出的试验结果确定有效的每日治疗剂量。有效的每日治疗剂量应为约0.001mg/kg至约10mg/kg体重，更优选约0.005mg/kg至约1mg/kg体重。
为易于用药，本化合物可配制成各种药物形式以供施用。为制备本发明的药物组合物，将治疗有效量的特定化合物，可任选地为加成盐形式，作为活性成分与药学上可接受的载体密切混合，依据用药所希望的制剂形式可采取多种形式。这些药物组合物优选制成适合口服，经直肠，经皮，或胃肠外注射用药的单位剂量形式。例如，在口服剂量形式的组合物制备中，可采用任何常用药物基质。比如，对于口服液体制剂如悬液，糖浆，酏剂和溶液可使用水，甘醇，油，醇类等；对于粉剂，丸剂、胶囊和片剂可使用固体载体如淀粉，蔗糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于易于用药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。对胃肠外组合物，载体通常包含灭菌水，至少大部分为灭菌水，虽然其它成分，比如增加溶解度者，也可包含在内。可注射溶液，可制备为其中载体包含盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。包含式(I)的化合物的可注射溶液可在油中配制以提供长效。适合此目的的油为，例如，花生油，芝麻油，棉子油，玉米油，豆油，长链脂肪酸的合成甘油酯和这些和其它油的混合物。也可制备可注射悬液，在这种情况下可采用适当的液体载体，悬浮剂等。在适合经皮用药的组合物中，载体任选地包含穿透促进剂和/或适当的润湿剂，可任选是否与小量的任何性质的次要成分结合使用，这些添加剂不在皮肤上引起任何显著的有害效应。所述添加剂可易化向皮肤的用药和/或可有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以多种方式施用，例如，作为透皮肤膏药，作为喷剂(spot-on)或作为软膏。式(I)的化合物的酸或碱加成盐由于它们比相应的碱或酸形式水溶解性高。因而显然更适合制备水性组合物。
为增加式(I)的化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性，使用α-，β-或γ-环糊精或它们的衍生物会有好处，特别是羟烷基取代的环糊精，如，2-羟丙基-β-环糊精。另外，共溶剂如醇类可提高式(I)的化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性。
将前述药物组合物配制成剂量单位形式以易于用药和使剂量均匀是特别有利的。本说明书和权利要求书中使用的剂量单位形式指适合作为单元剂量的物理分散单位，每一单位含有经计算能产生期望的治疗效果的预定量的活性成分，以及所需要的药物学载体。这种剂量形式的实例为片剂(包括有划痕或包衣的片剂)，胶囊，丸剂，粉包，糯米纸胶囊，可注射溶液或悬液，一茶匙，一餐匙等，和其分离的多重体。
下例实施例意在阐明而不限制本发明的范围。实验部分在下面，“DIPE”指二异丙醚，而“EtOAc”指乙酸乙酯。A.中间产物的制备实施例1
将三氟乙酸酐(12.7ml)在0℃逐滴加入至乙醚(50ml)中的N-甲基-2-丙烯-1-胺(5g)和三乙胺(14.7ml)中并将此混合物在室温搅拌6小时，然后蒸发去除溶剂。残留物溶于水中，用CH2Cl2提取并将溶剂蒸发，产生9.4g(75％)2，2，2-三氟-N-甲基-N-2-丙烯基乙酰胺(中间产物1)。
类似地制备1-(2-丙烯基)-4(三氟乙酰)哌嗪(中间产物2)
实施例2a)将2-丁酮(20ml)中的N-甲基-2-丙烯-1-胺(2.7ml)，3-溴-丙酸乙酯(4.5ml)和碳酸钾(5.8g)混合物在50℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，过滤并蒸发滤过物。残留物被溶于水中，用CH2Cl2提取并将溶剂蒸发。残留物通过柱层析法在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 9.75/0.25)。收集纯级分并蒸发，产生3g(63％)N-甲基-N-2-丙烯基-β-丙氨酸乙酯(中间产物3)。类似地，制备下列中间产物：
4-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕丁酸乙酯(中间产物4)；
5-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕戊酸乙酯(中间产物5)；和2-〔甲基(2-甲基-2-丙烯基)氨基〕乙醇醋酸酯(酯)(中间产物81)。b)将在盐酸溶液(35％)(38ml)中的中间产物4(14g)，乙酸(38ml)和水(19ml)的混合物搅拌并回流5小时。该混合物在冰浴上被冷却并加入NaOH(50％)直至pH为约6，然后将溶液蒸发。残留物用CH2Cl2洗涤。滤出沉淀物并蒸发滤过物。将浓缩液(19.4g)用甲苯洗涤并将溶剂蒸发。该产物不经进一步提纯即被使用，产生15g(100％)4-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕丁酸(中间产物6)。类似地，由中间产物5制备5-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕戊酸(中间产物7)。
实施例3
5-己烯-1-醇(5g)和8-氮杂螺〔4，5〕癸-7，9-二酮(14ml)在三乙胺(150ml)中的混合物在冰浴上冷却。逐滴加入在三乙胺(50ml)中的甲磺酰氯(8.6g)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物过滤并将滤出液蒸发。向残留物加二氯甲烷(7.7g)，碳酸钾(7.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)并将混合物在160℃搅拌过夜。将混合物过滤并将滤出液蒸发。残留物通过短开柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0至98/2)。收集纯级分并蒸发，产生1.5g(13％)8-(己烯基)-8-氮杂螺〔4，5〕癸-7，9-二酮(中间产物8)。
实施例4a)将P2O5(516.5g)分批加入H3PO4(247.5ml)中并在室温和N2气流下搅拌。混合物在120℃搅拌2小时，然后冷却至50℃。加入对-二甲苯(1810ml)，并继续搅拌15分钟。加入POCl3(83.3g)，并继续搅拌10分钟。分批加入N-〔2-(苯基甲基)苯基〕甲酰胺(按照瑞士化学学报(Helv Chim. Acta)47(5)1163-72(1964)中所述制备)(37.2g)。混合物在60-70℃搅拌30分钟。分批加入另一部分N-〔2-(苯基甲基)苯基〕甲酰胺(74.3g)，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并去除对-二甲苯层。缓慢加入水(990ml)。将反应混合物在冰水上冷却。将KOH(1073g)的水(2200ml)溶液于2小时内加入。在15分钟内逐滴加入CH2Cl2(500ml)并将混合物剧烈搅拌。有机层被分离。水层用CH2Cl2提取2次。将合并的有机层用MgSO4干燥，滤去并将溶液蒸发。残留物通过蒸馏提纯，产生混合级分。该混合级分通过蒸馏再提纯两次，产生1.4g 11H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物9)。b)将中间产物9(116g)在甲醇(1000ml)中的混合物用钯/活性炭(10％，17.7g)作为催化剂氢化。在氢吸收(1eg)后，滤去催化剂并将滤出液蒸发。残留物在DIPE(80％)中搅拌，滤出沉淀物并在真空中在45℃干燥24小时，产生88.1g(75.7％)6，11-双氢-5H-二苯并〔b，e〕-氮杂(中间产物10)。以类似方式制备下列物质：3-氯-6，11-二氢-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物11)；知2-氯-6，11-二氢-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物12)。c)将溴(1.3ml)逐滴加入中间产物10(5g)在乙酸(12ml)中的混合物中，并将混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发，残留物用NH4OH(10％)洗涤并溶于CH2Cl2中，有机层用Na2SO4干燥，滤去并蒸发。残留物通过快速层析在硅凝胶上提纯(洗脱液：己烷/EtOAc 9/1)。收集纯级分并蒸发，产生4g(56％)2-溴-6，11-2氢-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物13)。
实施例5a)将溶于乙酸酐(100ml)中的2-氨基-6-氯苯甲酸(25g)在120℃搅拌2小时。混合物冷却至室温并过滤。沉淀物用水和Na2CO3(10％)洗涤并溶于CH2Cl2中。该溶液用Na2SO4干燥，过滤去并蒸发。残留物从苯中结晶两次，产生13g(46％)5-氯-2-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；熔点(mp.)148.7℃(中间产物14)。b)将中间产物14(20g)溶于四氢呋喃(200ml)中并将混合物在冰水浴上N2气下冷却。逐滴加入四氢呋喃(100ml)中的溴化苯基镁(phenylmagnesium bromide)(34ml)并将混合物在10℃搅拌1小时。将该混合物用水和HCl(2N)淬灭并用CH2Cl2提取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将滤过液蒸发。残留物通过短开放柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2)。收集纯级分并蒸发，产生24.5g(87％)N-(2-苯甲酰-3-氯苯基)-乙酰胺(中间产物15)。c)将中间产物15(20g)溶于乙酸(700ml)和盐酸(175ml)中并搅拌和回流6小时。将该混合物冷却至室温并蒸发溶剂。残留物分配在CH2Cl2和10％Na2CO3溶液之中。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物从DIPE/EtOAc结晶，产生10.5g(62％)(2-氨基-6-氯苯基)苯基甲酮；熔点191.5℃(中间产物16)。d)将中间产物16(10.5g)和水合肼(8.8ml)溶于1，2-乙二醇(200ml)中并将混合物在200℃搅拌2小时。将该混合物冷却至60℃，加入KOH(5.1g)并将混合物在200℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在水和CH2Cl2之中。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生9g(90％)三-氯-2-(苯基甲基)-苯胺(中间产物17)。e)将溶于甲酸(100ml)中的中间产物17(10g)的混合物搅拌并回流2小时。将该混合物冷却至室温并将溶剂蒸发。向残留物加入Na2CO3(10％)并将此水性混合物用CH2Cl2提取2次。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发，产生9.6g(85％)N-〔3-氯-2-(苯基甲基)苯基〕甲酰胺(中间产物18)。f)从中间产物18开始，按照实施例4中描述的方法制备1-氯-6，11-二氢-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物19)。类似地，制备6，11-二氢-4-甲基-5H-二苯并〔b，c〕氮杂(中间产物20)。
实施例6a)在N2气下将1，2-二氯乙烷中的3-溴苯胺(20g)溶液逐滴加入在冰上冷却的在1，2-二氯乙烷中的BCl3/二甲苯(128ml)溶液中。还加入在1，2-二氯乙烷中的氰苯(12g)和AlCl3(17g)并将反应物搅拌和回流过夜。冷却该混合物，在搅拌下加入冰/HCl(2N)并将混合物搅拌和在80℃加热30分钟。将该混合物冷却，用水稀释并用CH2Cl2提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物经短开放柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：己烷/CH2Cl2/EtOAc 6/3/1)。收集纯级分并蒸发，产生13g(41％)(4-溴-2-氨基苯基)苯基-甲酮(中间产物21)。b)从中间产物21开始，制备3-溴-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂(中间产物22)，使用类似于实施例5d，5e和5f中描述的从中间产物16制备中间产物19的方法。类似地，制备下列物质：6，11-二氢-3-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物23)。6，11-二氢-2-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物24)；6，11-二氢-10-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物25)，和6，11-二氢-8-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物26)。
实施例7
将2-〔〔(4-氯苯基)甲基〕氨基〕苯甲醇(6.7g)(按照英国化学会志，化学通迅(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1989(1)，44-5中描述制备)在N2气下冷却至-40℃。逐滴加入硫酸(35ml)保持温度在约-10℃并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并小心地用KOH碱化。将混合物过滤并用水和CH2Cl2洗涤沉淀。对滤过液和洗出液进行提取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，产生5.8g(95％)9-氯-6，11-二氢-5H-二苯并〔b，e〕氮杂（中间产物27)。类似地，制备3-氟-6，11-二氢-5H-二苯并〔b，e〕氮杂(中间产物28)。实施例8
将3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧氮杂环丙烷(18.7g)分批加入中间产物10(7g)在CHCl3(120ml)中的溶液并随后在室温搅拌2小时。蒸发溶剂并通过短开放柱层析在硅胶上提纯残留物(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)。收集纯级分并蒸发，产生10g(80％)11H-二苯并〔b，e〕氮杂，5-氧化物；熔点109.2℃(中间产物29)。步骤2
将CH2Cl2(1282ml)中的中间产物10(50g)溶液搅拌并冷却至±10℃。在＜15℃下逐滴加入CH2Cl2(2430ml)中的间氯过苯甲酸(115.6)溶液。搅拌反应混合物1小时。该混合物依次用10％Na2SO3水溶液(1升)和5％Na2CO3水溶液提取。干燥有机相，过滤，并将溶液蒸发，产生53.5g(定量产量)11H-二苯并〔b，e〕氮杂，5-氧化物(中间产物29)。类似于步骤2，制备下列中间产物：11-亚甲基-11H-二苯并〔b，c〕氮杂，5-氧化物(中间产物73)；2，3-二甲基-11H-二苯并〔b，c〕氮杂，5-氧化物(中间产物74)；3-氯-2-甲基-11H-二苯并〔b，c〕氮杂，5-氧化物(中间产物75)。下列表1中的化合物与步骤1类似地制备。表1
B.式(I)的化合物的制备
| 中间产物序号 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 | R13 | 物理数据(熔点℃) |
| 2930313233343536373839404142 | HHHHHCH3HHHHHHHH | HClHHBrHCH3HHHHFHH | HHClHHHHCH3HHHHBrH | HHHClHHHHHHHHHH | HHHHHHHHHHHHHH | HHHHHHHHHHHHHH | HHHHHHHHCH3HHHHH | HHHHHHHHHHClHHH | HHHHHHHHHCH3HHHH | HHHHHHHHHHHHHH | HHHHHHHHHHH-HHCH3 | 109.2------------141.7 |
| 中间产物序号 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 | R13 | 物理数据(熔点℃) |
| 4344454647484950515253545556575859606162636465666768697071727677 | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | HHHHHHHHHHHHClClClClFFFFClClHHHHOCH3HHHClF | HHHHHHHHHHHHClHHFHHHHHHHHHHHHHHClF | HCH3HFHHHHHHHHHHHHHHHHHHBrHHHHOCH3HHHH | CH3HCH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | CH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | HHHHFHHHHHClHHClHHClHFHClHHBrHHHHHHHH | HHHHHFHHCF3HHHHHHHHHHHClClHHBrHHHHN(CH3)2HH | HHHHHHFHHHHClHHClHHClHFHClHHHBrHHOCH3HCH3H | HHHHHHHFHCF3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | -------------------------------- |
| 中间产物序号 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 | R13 | 物理数据(熔点℃) |
| 787980 | HHH | HHF | HHCl | HHH | CH3CH3H | HHH | HHH | HHH | HHH | HHH | HHH | (A)(B)- |
实施例9
将甲苯(60ml)中的N，N-二乙基-2-丙烯-1-胺(3ml)与中间产物29(2.7g)的混合物在100℃搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物通过快速层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯级分并蒸发。将含有游离碱(±)-顺-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并〔c，f〕异噁唑并〔2，3-a〕-氮杂-2-甲胺(化合物59)的残留物在室温下C2H5OH中转变为草酸盐(1∶1)，产生2.6g(52％)(±)-顺-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并〔c，f〕异噁唑并-〔2，3-a〕氮杂-2-甲脂乙二酸酯(1∶1)；熔点139.5℃(化合物1)。
实施例10a) 按照与实施例9中相同的方法，但使用4-甲基-2-戊酮作为溶剂，制备(±)-顺-2，3，3a，8-四氢-2-(1-吡咯烷基-甲基)-二苯并[c，f]异噁唑[2，3-a]氮杂乙二酸盐(1∶1)；熔点，167.2℃(化合物2)。b) 按照与实施例9中相同的方法，但使用四氢呋喃作为溶剂，制备(±)-顺-10，11-二氯-2，3，3a，8-四氢-N，N，5-三甲基二苯并[c，f]异噁唑并-[2，3-a]氮杂-2-甲胺；熔点，103.2℃(化合物98)。
实施例11
使用与实施例9中相同的方法，但在无溶剂情况下在100℃于Parr氏压力容器(Parr Pressure Vessel)中搅拌起始物质过夜，制备(±)-(顺+反)-2，3，3a，8-四氢-N，N，3a-三甲基二苯并[c，f]异噁唑并[2，3-a]氮杂-2-甲胺(化合物3)。实施例12
将实施例9制备的化合物59(化合物1的游离碱形式)转化为富马酸盐(1∶1)，作法是将富马酸的乙醇溶液(0.215g/ml)逐滴加入在冰浴上冷却的乙醇(8ml)和乙醚(30ml)中的游离碱形式的混合物中实现的。将所形成的沉淀物滤出并在真空中干燥，产生1g(71％)(±)-顺-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基-二苯并[c，f]异噁唑并[2，3-a]氮杂-2-甲胺(E)-2-丁二酸盐(1∶1)；熔点，148.9℃(化合物4)。
实施例13
a)按照实施例9制备的化合物59(化合物1的游离碱形式)通过柱层析在手征性纤维素(Chiralcel)OJ柱(Daicel，250g，20μm，长度：23cm；在200nm处检测；流速40ml/分；洗脱液：己烷/乙醇 80/20；注射量：25ml)上分离并提纯。1) 收集所要的(A-顺)一级分，并将溶液蒸发。残留物(6.8g)溶
于乙醇(50ml)，在室温搅拌并用草酸(2.94g)在乙醇(50ml)
中的溶液转化为草酸盐。所要的化合物结晶出来并滤出和干燥，产
生5.5g(24.7％)(±)-(A-顺)-2，3，3a，8-四氢-N，N
-二甲基二苯并[c，f]异噁唑并-[2，3-a]氮杂-2-甲胺乙二
酸酯(1∶1)；熔点167.0℃(化合物5)。2) 所要的(B-顺)一级分按照与(A-顺)-级分相似的方法处理，
产生3.4g(15.2％)(-)-(B-顺)-2，3，3a，8-四氢-N，
N-二甲基-二苯并-[c，f]异噁唑并-[2，3-a]氮杂-2-甲
胺乙二酸酯(1∶1)；熔点152.4℃(化合物6)b) 按照实施例9制备的化合物1通过层析法在Chiralcel(手征性纤维素)OJ柱(Daicel，250g，20μm，长度：23cm；在200nm测定；流速：40ml/分；洗脱液：己烷/乙醇80/20；注射：化合物1(0.55g)溶于n-己烷/乙醇中(1∶1)(50ml)；注射量：20ml；浓度：11.00mg/ml)上分离和提纯。收集所要的两个级分组(1)和(2)并蒸发去除其溶剂，产生0.2g(47.5％)(A-顺)-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并[c，f]异噁唑并-[2，3-a]氮杂-2-甲胺(化合物7)和0.19g级分(2)。级分(2)含有可通过反相柱层析在RP-Kromasil C-18(1英寸；洗脱液：(0.2％ NH4OAc水溶液)/CH3OH 30/70)上分离的杂质(20％)。收集纯级分并在室温蒸发有机溶剂。水基残留物用CHCl3提取。蒸发分离出的有机层，产生0.110g(26.1％)(B-顺)-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并[c，f]异噁唑并-[2，3-a]氮杂-2-甲胺(化合物8)。
实施例14
将按照实施例1的方法制备的(±)-顺-2-[2，3，3a，8-四氢二苯并[c，f]异噁唑并 [2，3-a]氮杂-2-基)-甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4g)和水合肼(0.5ml)在乙醇(80ml)中的混合物于80℃搅拌4小时。沉淀物被滤出并通过开柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/2-丙酮8/2)。收集纯级分并蒸发。残留物在室温下C2H5OH中转化为草酸盐(1∶1)。残留物(0.8g)通过柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5至95/5)。收集纯级分并蒸发，产生0.6g(22％)(±)-顺-2，3，3a，8-四氢二苯并[c，f]异噁唑并-[2，3-a]氮杂-2-甲胺(化合物9)。
实施例15
将按照实施例9的方法制备的(±)-顺-2，2，2-三氟-N-甲基-N-[2，3，3a，8-四氢二苯并[c，f]异噁唑[2，3-a]氮杂-2-基)甲基]乙酰胺和氢氧化钠(1.06g)的混合物在甲醇(60ml)和水(12ml)中在60℃搅拌3小时。蒸发溶剂，残留物用水稀释并用CH2Cl2提取。有机层用Na2SO4干燥，滤出并蒸发。残留物(3.9g)通过短开柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯级分并蒸发。残留物在室温下在C2H5OH中转化为草酸盐(1∶1)，产生3.2g(82％)(±)-顺-2，3，3a，8-四氢-N-甲基二苯并[c，f]-异噁唑并[2，3-a]氮杂-2-甲胺乙二酸盐(1∶1)；熔点134.0℃(化合物10)。
实施例16
在甲苯(1000ml)中的中间产物29(54.5g)和N，N-二甲基-2-丙烯-1-胺(35.8g)的混合物在100℃搅拌过夜。蒸发溶剂。残留物通过柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集所要的级分并蒸发掉溶剂。残留物通过柱层析在手征性纤维素OJ上提纯并拆分为其对映异构体(洗脱液：己烷/乙醇90/10)。收集纯级分并蒸发掉溶剂。残留物溶于乙醇(100ml；p.a.)并通过加入(-)-(S)-苹果酸(9g)转化为(S)-苹果酸盐(1∶1)将混合物搅拌过夜并将产生的沉淀物滤出，干燥，在乙醇(100ml)中搅拌，用DIPE洗涤，干燥，产生18.8g(+)-(A-顺)-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并[c，f]异噁唑并[2，3-a]氮杂甲胺(S)-羟丁二酸盐(1∶1)；熔点，154.2℃；α＝50.41°，在20℃，对于100.58mg在10ml甲醇中的溶液(化合物58)。
实施例17
将(+)-(R)-苹果酸(0.67g)在10ml乙醇中的溶液加至化合物59在10ml乙醇中的溶液中，在室温搅拌。使产生的清亮溶液结晶出来。滤出沉淀物并干燥(真空；50℃；24小时)该级分从乙醇(15ml)重结晶，滤出和干燥(真空；50℃)，产生0.76g(±)-顺-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并[c，f]异噁唑并[2，3-a]氮杂甲胺(R)-羟丁二酸盐(1∶1)(35.5％)；熔点138.6℃；在20℃对于10.10mg在10ml甲醇中的溶液，α＝13.86°(化合物57)。
实施例18
化合物58(2.1g)通过用氨水(在0℃)处理转化为游离碱。将混合物用CH2Cl2(100ml)提取。干燥分离出的有机层，过滤并将滤过物与3-苯基-2-(基磺酰)氧氮杂环丙烷(1.3g)混合。该混合物在室温搅拌24小时。蒸发溶剂并将残留物通过柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯级分并将溶剂蒸发。残留物在DIPE中研磨，过滤并干燥，产生0.85g(55％)(A-顺)-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并[c，f]异噁唑并 [2，3-a]氮杂甲胺，N-氧化物-水化物；熔点170℃(化合物96)。
表2到表6列出按照与上述实施例之一类似的方法制备的化合物：表2
表3
| 化合物号 | 实验号 | R3 | R4 | R5 | R6 | R9 | R10 | R11 | R12 | 物理数据(熔点℃) |
| 145678 | 91213b13b13a13a | HHHHHH | HHHHHH | HHHHHH | HHHHHH | HHHHHH | HHHHHH | HHHHHH | HHHHHH | (±)-顺/(COOH)2/139.5(±)-顺/富马酸/148.9(+)-(A-顺)/(COOH)2/167.0(-)-(B-顺)/(COOH)2/152.4(A-顺)(B-顺) |
| 化合物号 | 实验号 | R3 | R4 | R5 | R6 | R9 | R10 | R11 | R12 | 物理数据(熔点℃) |
| 57585960616211121314632415162764656667686917181970202122 | 171691713a13a9999999999999999999999 | HHHHHHClHHHHHHHHHHHHHHCH3HHHHHH | HHHHHHHClHHHHHBrHHHHHHHHCH3HHHHH | HHHHHHHHClHHHHHBrBrBrHHHHHHCH3HHHH | HHHHHHHHHClHHHHHHHBrHHHHHHCH3HHH | HHHHHHHHHHClHHHHHHHBrHHHHHHCH3HH | HHHHHHHHHHHClHHHHHHHBrHHHHHHCH3H | HHHHHHHHHHHHClHHHHHHHBrHHHHHHCH3 | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | (-)-顺/(R)-苹果酸/138.6(+)-(A-顺)/(S)-苹果酸/154.2(±)-顺(-)-(A-顺)/[R-(R*，R*)]-2，3-bis[(4-甲基苯甲酰)氧]-丁二酸/155.2(A-反)/(S)-苹果酸/150.9(B-反)/(S)-苹果酸/148.2顺/(COOH)2/141.9±-顺/(COOH)2/185.3±-顺/(COOH)2/172.2顺/(COOH)2/177.6顺/(COOH)2/157.5顺/(COOH)2/171.8顺/(COOH)2/182.6顺/(COOH)2/170.5顺/181.1(+)-(A-顺)/73.5(-)-(B-顺)/74.1顺/(COOH)2/166.3顺/(COOH)2/158.3顺/(COOH)2/165.0顺/90.2(顺+反)/(COOH)2/172.8顺/(COOH)2/149.4顺/(COOH)2/137.2顺/(COOH)2/174.7顺/(COOH)2/163.1顺/(COOH)2/162.9顺/(COOH)2/158.4 |
| 化合物号 | 实验号 | R3 | R4 | R5 | R6 | R9 | R10 | R11 | R12 | 物理数据(熔点℃) |
| 23252671727374752876297778798081828384858687888990919899100101102103104 | 9999999999999999999999999910b10b10b10b999 | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | HFHHHHHHHHHHHOCH3HHClClClClClClFFFFClCH3FClFHH | HHFHHHHHHHHHHHHHClHHHHFHHHHClCH3FCH3ClHH | HHHFHHHHHHHHOCH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | HHHHFHHHCF3HHHHHHHHClHClHHClHFHHHHHHHH | HHHHHFHHHCF3HHHHHN(CH3)2HHHClClHHHHHHHHHHHH | HHHHHHFHHHCF3HHHOCH3HHHClHClHHClHFCH3HHHHHH | CH3HHHHHHFHHHCF3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | (顺+反)/(COOH)2/189.1顺/(COOH)2/172.7顺/(COOH)2/157.9顺/(COOH)2/175.7顺/(COOH)2/151.0顺/(COOH)2/157.3顺/(COOH)2/171.4顺/(COOH)2/190.6顺/(COOH)2/165.4顺/(COOH)2/168.1顺/(COOH)2/170.6顺/(COOH)2/176.7顺/(COOH)2/176.9顺/102.2顺/(COOH)2/163.2顺/3/2(COOH)2/114.9顺/110.6顺/苹果酸/149.7顺/(COOH)2/196.7顺/(COOH)2/195.0顺/(COOH)2/192.6顺/(COOH)2/264.3顺/(COOH)2/182.9顺/(COOH)2/195.7顺/(COOH)2/154.9顺/(COOH)2/171.1顺/103.2顺/137.7顺/64.3顺/115.6顺/87.4反反/(COOH)2(2∶3) |
| 化合物号 | 实验号 | R1 | R2 | R4 | R7 | R8 | R11 | R13 | R14 | n | 物理数据(熔点℃) |
| 3910303132333435363738399240934142 | 1114159999159999999999 | CH3HHCH3CH3CH3C2H5(CH2)2-OHC2H5i-C3H7(CH2)3COOH(CH2)4-COOH(CH2)2OCOCH3(CH2)2OCOCH3CO-CF3CH3CH3CH3 | CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3C2H5i-C3H7CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 | HHHHHHHHHHHHHClHHHH | HHHHHHHHHHHHHHHCH3CH3H | HHHHHHHHHHHHHHHHCH3H | HHHHHHHHHHHHHClHHHH | CH3HHHHHHHHHHHHHHHHH | HHHHHHHHHHHHHHHHHCH3 | 111234111111111111 | (顺+反)±-顺±-顺/(COOH)2/134.0±-顺/(COOH)2/150.1±-顺/(COOH)2/132.7±-顺/(COOH)2/142.9顺/(COOH)2/148.4±-顺/(COOH)2/148.6±-顺/(COOH)2/174.0±-顺/65.8±-顺/130.5±-顺/155.5±-顺/(COOH)2/142.6顺/(COOH)2/170.5±-顺/119.1(COOH)2/128.1顺/(COOH)2/166.6±-顺/(COOH)2/165.0 |
| 化合物号 | 实验号 | R1 | R2 | R4 | R7 | R8 | R11 | R13 | R14 | n | 物理数据(熔点℃) |
| 43949511397105106107108109110111 | 999999915159915 | CH3CH3CH3CH3CH3(CH2)2OCOCH3(CH2)2OCOCH3CH3CH3CH3CH3CH3 | CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HHCH3CH3H | HClClHHHHHHHHH | HHH | HHH | HClClHHHHHHHHH | HHHHHCH3CH3HHHHH | CH3CH3CH3HHHHHHHHH | 111111111111 | ±-反/(COOH)2/112.2顺/(COOH)2/199.2反/67.7(E+Z)/72.9±/(COOH)2/170.0顺/(COOH)2/125.9反/(COOH)2/140.1A-顺/(S)-苹果酸B-顺/(S)-苹果酸(2α，3Aα，8A)/135.6(2α，3Aα，8B)/136.3顺 |
| ＝CH-CN*＝CH2 * | |||||||||||
| HHHHCH3CH3H | HHHHHHH | ||||||||||
*：R7和R8合在一起
表4
表5
表6
C.药理学实施例实施例19：“大鼠mCPP试验”
| 化合物号 | 实验号 | R23 | 物理数据(熔点℃) |
| 44454647112 | 159999 | HCH3CO-CF33-氯苯基1，1-二苯甲基 | ±-顺/(COOH)2/278.9±-顺/(COOH)2/196.6±-顺/(COOH)2/149.4±-顺/59.1顺 |
| 化合物号 | 实验号 | R4 | n | 物理数据(熔点℃) |
| 48495051 | 9999 | HFHH | 1124 | ±-顺/150.8顺/74.7±-顺/190.0±-顺 |
大鼠用试验化合物以0.0025mg/kg-40mg/kg体重的剂量处理，预试验时间T为5-480分钟，试验前15分钟静脉注射1mg/kg mCPP(间氯苯哌嗪)。在预试验时间T过去后，处理过的大鼠接受如药物研究与进展(Drug Dev，Res)18，119-144(1989)中所述的：“大鼠空场试验”(Open Field Test on Rats)，但使用红外线光源代替Kleverlux(12V/20W)光源。将40％受试大鼠显示出对mCPP诱导的作用的抑制(即mCPP拮抗作用)的剂量定义为活性剂量。被测化合物的活性范围通过HAD(最高活性剂量)对LAD(最低活性剂量)的比率来测定。在预试验时间T为60分钟时，序号1，4-7，10，15，18，25，26，30，39，57，58，77，84，89和91的化合物比率(HAD对LAD)为16或更高。也是在预试验时间T为60分钟时，序号2，8，11-14，16，19，21，23，24，27，29，35，42-45，47，48，52，54，55，59-62，65-75，78，79，87，88，90和92-94的化合物在至少一个被试剂量上显示mCPP拮抗作用。实施例20：对5-HT2A和5-HT2C受体的体外结合亲和性
式(I)的化合物与5-HT2A和5-HT2C受体的相互作用在体外放射性配体结合试验中测定。
概言之，将对受体有高结合亲和性的低浓度的放射性配体与富含特定受体的组织样本(1至5mg组织)在缓冲液(0.2至5ml)中温育。在温育中，放射性配体与受体结合。当达到结合平衡时，将受体结合的放射性与未结合的放射活性分开，并计数受体结合活性。被测化合物与受体的相互作用在竞争结合实验中测定。将不同浓度的被测化合物加入到含组织标本和放射性配体的温育混合物中。放射性配体的结合受被测化合物的抑制与其结合亲和性和其浓度成正比。
5-HT2A结合亲和性使用的放射性配体是3H-酮色林，使用的组织是大鼠额叶皮质。在10-8M的试验浓度，序号1-5，7，9，10，12-14，16-20，27，30，31，33-35，39，42，45，52，54，57-59，62-64，67，68，70-72，74，77，79，82，84，87，88，89，91，96，97，100，101和108的化合物产生大于40％的5-HT2A受体抑制。在10-7M的试验浓度，序号6，8，22，32，36-38，43，46，55，61，65，76，80，86，92-94，98，99，105和107的化合物产生大于40％的5HT2A受体抑制。其它化合物或未被测定，或在10-7M的试验浓度产生小于40％的5-HT2A受体抑制。5-HT2C结合亲和性使用的放射性配体是3H-美舒麦角，使用的组织是猪脉络丛。在10-8M的试验浓度，序号1-3，5，7，9-19，21，22，24-27，29，30，33-35，42，52，54，57-59，64，66，68，70-72，74，77，79，80，82，84，86-93，96，98，100，101和108的化合物产生大于40％的5-HT2C抑制。在10-7M的试验浓度，序号4，6，8，20，23，31，32，38，39，41，45，55，61-63，65，67，75，76，81，94，95，99，107和113的化合物产生大于40％的5HT2C受体抑制。其它化合物或未被测定，或在10-7M试验浓度产生小于40％的5-HT2C受体抑制。D.组合物实施例
所有这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)指式(I)的化合物，其药学上可接受的酸加成盐，立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。
实施例21：口服滴剂
将500克A.I.(活性成分)在60-80℃溶于0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇。在冷却至30-40℃后加入35L聚乙二醇并将混合物充分搅拌。然后加入2.5L纯水中的1750克糖精钠溶液，并且在搅拌下加入2.5L可可调味香料以及适量的聚乙二醇至容积为50L，产生含10mg/ml活性成分的口服滴剂溶液。将所产生的溶液装填入适当的容器中。
实施例22：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L沸腾的纯水中。在3L此溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸并随后溶解20g活性成分。后一溶液与前一溶液的剩余部分合并并向其中加入12L1，2，3-丙三醇和3L山梨醇70％溶液。将40g糖精钠溶于0.5L水中并加入2ml覆盆子香精和2ml鹅莓香精。后一溶液与前者合并，加适量水至容量为20L，以产生含每茶匙(5ml)5mg活性成分的口服溶液。将产生的溶液装入适当的容器中。实施例23：薄膜包衣的片剂片剂核心的制备
将100克活性成分，570克乳糖和200克淀粉充分混合，并随后用在约200ml水中的5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿润。将湿粉末状混合物过筛，干燥并再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化的植物油。将整个混合物充分混合并压成片剂，产生10,000片剂，每片含10mg活性成分。包衣
向10克甲基纤维素在75ml变性酒精中的溶液中加入5克乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中并随后加入2.5克硬脂酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩色素悬液并将整个混合物均化。在一个包衣装置中将片剂核心用如此获得的混合物包衣。
实施例24：可注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5L沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后在搅拌下加入4克乳酸，0.05克丙烯二醇和4克活性成分。将该溶液冷却至室温并用注射用水补充至1L，产生含4mg/ml活性成分的溶液。该溶液通过滤过灭菌并装入灭菌容器中。
Claims (10)
1.式(I)
的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐或立体化学异构体形式，以及其N-氧化物形式，其中：
R1和R2各自独立地为氢；C1-6烷基；三卤甲基羰基；用羟基、羧基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；或R1和R2与它们所连接的氮原子一起可形成一个下列式的基团：其中：
R15，R16，R17、R18、R19和R20各自独立地为氢；
m为1，2或3；
R21和R22一起可形成一个二价基C4-5链烷二基；
R23是氢，C1-6烷基；三卤甲基羰基；芳基或二(芳基)甲基；
R3，R4，R5，R6，R9，R10，R11和R12各自独立地为氢，C1-6烷基，卤素，三氟甲基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基；
R7和R8各自独立地为氢或C1-6烷基，或R7和R8在一起可形成亚甲基或单-或二(氰基)亚甲基；
R13为氢或C1-6烷基；
R14为氢，C1-6烷基或氰基；
n为1，2，3或4；
芳基为苯基，任选用选自卤素，羟基，C1-6烷基或三氟甲基的1，2或3个取代基取代。
2.按照权利要求1的化合物，其中R7和R8各自独立地为氢或甲基，或R7和R8在一起形成亚甲基或氰亚甲基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R13为氢或甲基。
4.按照权利要求3的化合物，其中R14为氢，氰基或甲基。
5.按照权利要求4的化合物，其中芳香取代基R4和R5各自独立地选自氢，氟，氯，溴或甲基；芳香取代基R11为氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；其余的芳香取代基为氢。
6.按照权利要求5的化合物，其中n为1或2，R1是氢或甲基并且R2是甲基。
7.按照权利要求1的化合物，其中该化合物为顺-2，3，3a，8-四氢-N，N-二甲基二苯并[c，f]异噁唑并[2，3-a]氮杂-2-甲胺；或顺-2，3，3a，8-四氢-N-甲基二苯并[c，f]异噁唑并[2，3-a]氮杂-2-甲胺，其立体化学异构形式和它们的药学上可接受的酸加成盐，以及它们的N-氧化物形式。
8.一种组合物，它包含药学上可接受的载体和作为活性成分的权利要求1至7中任意一项的治疗有效量的化合物。
9.权利要求1至7中任意一项中的化合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病、运动障碍、心血管疾病和胃肠疾病的药物中的应用。
10.一种制备权利要求1中所要求的化合物的方法，其特征在于：a)式(III)的亲二烯体与式(II)的中间产物反应：
其中中间产物(II)和(III)中R1至R14和n按照权利要求1中定义；b)按照领域公知的转化方法，将式(I)的化合物互相转化，并且如果需要，进一步将式(I)的化合物通过用酸处理转化为治疗上有活性的非毒性酸加成盐，或通过用碱处理转化为治疗上有活性的非毒性碱加成盐，或反过来，通过用碱处理转化酸加成盐形式为游离碱，或通过用酸处理转化碱加成盐形式为游离酸；以及，如果需要，制备其立体化学异构体形式或N-氧化物形式。
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