PL183686B1

PL183686B1 - Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej azepiny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej azepiny

Info

Publication number: PL183686B1
Application number: PL95319939A
Authority: PL
Inventors: Victor K. Sipido; Francisco J. Fernandez-Gadea; José I. Andrés-Gil; Theo F. Meert; Pilar Gil-Lopetegui
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 2002-06-28
Also published as: FI113050B; GR3035680T3; FI971854A; AU704285B2; CN1085667C; DE69520070D1; AU3924995A; DE69520070T2; ATE199087T1; BR9509552A; EP0789701A1; DK0789701T3; JP3818541B2; EP0789701B1; MY113325A; ES2155898T3; CZ132397A3; HRP950537A2; CN1162313A; PL319939A1

Abstract

1 . N ow y zwiazek, pochodna podstawionej tetracyklicznej azepiny wykazujaca powinowactwo do receptorów 5-HT2 o wzorze (I) w którym kazdy R 1 1 R2 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, C 1 -6 alkil, C 1 -6 -alkilokarbonyl, tnchlorowcometylokarbonyl, C 1 - 6 alkil podstawiony hydroksylem, C1 -6 alkoksylem, karboksylem, C 1-6alkilokarbonyloksylem , C 1 -6 alkoksykarbonylem , w zgled nie R 1 1 R2 wziete razem z atom em azotu do którego sa przylaczone m oga tworzyc pierscien m orfohnylow y lub grupe o w zorze w którym kazdy R 1 5 , R16, R 17 i R1 8 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorow ca, tnfiuorom etyl lub C 1 -6 alkil, m oznacza 1, 2 lub 3 , kazdy R19, R20, R2 1 1 R22 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru lub C 1 -6 alkil, lub R2 1 i R2 2 w ziete razem moga tw orzyc dw uw artosciow a grupe C 4-5 alkilenowa, R23 oznacza atom wodoru; C 1-6alk il, C 1-6alkilokarbonyl, tnchlorow com etylokarbo- n y l, C 1 -6 alkoksy karbonyl , aryl, di(ary-lo)m etyl, C 1 -6 alkil podstaw iony C 1 -6 alkoksylem , karboksylem , C1-6alkilokarbonyloksylem , C - 6 alkoksylokarbonylem lub arylem , kazdy R3, R4, R5, R6, R9, R 1 0 , R 1 1 R1 2 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorow ca, trifiuorom etyl, grupe m ono- lub d i(C 1-6alkilo)am inow a, C 1-6alkil, C 1-6 alk ok syl, C 1 -6 alkilokarbonyl, C 1-6alkoksykarbonyl, kazdy R7 i R8 niezaleznie od siebie oznacza atom wodom, C 1 -6 alkil, C 1 -6 alkoksyl lub R7 i R8 w ziete razem m oga tw orzyc m ono- lub di(cyjano)m etylen, dw uw artosciow a grupe o w zorze -(CH2 )2 -, -(C H 2)3-, -(CH 2 )4-, -(C H 2 )5-, -O -(CH 2)2-O -, -O -(CH 2)3-O -, lub razem z atomem w egla do którego sa przylaczone tworza karbonyl, w zglednie R7 i R8 w ziete razem m oga tw orzyc m etylen, R 1 3 oznacza atom wodoru lub C 1 -6 alkil; R1 4 oznacza atom wodoru, C 1-6alkil lub grupe cyjanow a, n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, aryl oznacza fenyl, lub fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikam i wybranymi z grupy obejm ujacej atom chlorowca hydroksyl, C 1 -6 alkil i trifiuorom etyl, farm aceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami lub zasadami 1 stereochem iczna postac izom eryczna tego zw iazku, a takze jego postac N-tlenkow a PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej azepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej azepiny. Pochodne tetracyklicznej azepiny wykazują powinowactwo do receptorów 5-HT2, a zatem działanie antypsychotyczne, sercowo-naczyniowe i gastrokinetycz.ne, dzięki czemu znajdują zastosowanie jako leki.

Związki o podobnej budowie przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4039558, który ujawnia pochodne pirolidynodibenzo-azepiny, - oksazepiny, tiazepiny i diazepiny o działaniu przeciwhistaminowym, uspokajającym i przeciwdepresyjnym. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-0421823 opisano podobne dibenzopirazynolub benzo-pirydo-azepiny wykazujące działanie przeciwalergiczne i przeciwastmatyczne. Związki według wynalazku różnią się od nich obecnością pierścienia izoksazolidyny i właściwościami farmakologicznymi.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I)

(I) w którym każdy R i R² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru; Ci-alkil; Cusalkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alki! podstawiony hydroksylem, Ci₆alkoksylem, karboksy183 686 lem, C^alkilokarbonyloksylem lub C^alkoksykarbonylem; względnie R¹ i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone mogą tworzyć pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze

którym każdy R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ i R¹⁸ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuorometyl lub Cj-alkil;

m oznacza 12 lub 3;

każdy R”, R20, R21 i R22 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C1_₆alkil; lub R21 i R wzięte rnem mogą twórcy ć dtwiwiurośśiową ^gripę C^aUdienową;

R2³ oznacza atom wodoru; Cn6ilkil; C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; Cl₆alkoksykarbśnyl; aryl; di(arylo)metyl; C^alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, Cu,alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴, R5, R6, R⁹, R¹⁰, R^h i R^ń niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuśrometyl, grupę mono- lub di(C1.₆alkilo)aminową, Cualkil, C1₆alkoksyl, C1.₆alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl;

każdy R7 i R8 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru,

C16alkil, C^alkoksyl lub R7 i R8 wzięte razem mogą tworzyć mono- lub d^cyjano^etylen; dwuwartościową grupę o wzorze -(CH₂)₂-. -(C^^-, -(CFK^-, -(0^)5-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)3-O-; lub razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą karbonyl; względnie r7 i R8 wzięte razem mogą tworzyć metylen;

R¹³ oznacza atom wodoru lub C^alkU;

R1 oznacza atom wodoru, C^alkU lub grupę cyjanową; n oznacza zero, 1, 2, 3,4, 5 lub 6;

aryl oznacza fenyl; lub fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca hydroksyl, C^alkU i trifiuorometyl, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami lub zasadami i stereochemiczna postać izomeryczna tego związku, a także jego postać N-tlenkowa.

Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym każdy R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru, metyl lub, w którym R7 i R8 wzięte razem tworzą metylen lub cyjanometylen.

Korzystnie, Rⁿ oznacza atom wodoru lub metyl.

Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R¹⁴ oznacza atom wodoru, grupę cyjanową lub metyl.

Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym każdy aromatyczny podstawnik R4, R5i R^H jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, metyl lub Orifiuorometyl; a pozostałe podstawniki aromatyczne oznaczają atom wodoru.

183 686

Korzystny jest także związek o wzorze (I), w którym n oznacza 1 lub 2, R¹ oznacza atom wodoru lub metyl, a R2 oznacza metyl.

Korzystne związki o wzorze (I) obejmują:

cis-2,3,3a,8-tetrahyi±-o-N,N-dimetylodibenz[c,f]izoksazolo-[2,3-a]azepino-2-metanoaminę;

lub cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-metylodibem:[c,f]izoksazolo[2,3-a]azepino-2-metanoaminę, stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, a także ich postacie N-tlenkowe.

Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej znany nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję aktywną, która jako substancję aktywną zawiera pochodną podstawionej tetracyklicznej azepiny o wzorze (I)

w którym R1 R2, R³, R⁴, R5, R6, R7, R⁸, R9, R'°, R‘\ R'\ R'3 R¹⁴ n mają wyżej podane znaczenie.

Sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej azepiny o wzorze (I), w którym R1, R², R3, R4, R5, R6, R8 R9, R, R1, R1, R1 i n mają wyżej podane znaczenie, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, a także jego postaci N-tlenkowej, według wynalazku polega na tym, że

a) substancję dicnofiiową o wąorze (III) poddaje się eeakcji ae związkiem pośrednim o wzorze (II):

R¹⁴ \

CH>=C (C^)-N;

-R¹ 'R² (I) (HI) przy czym w związkach pośrednich o wzorach (II) i (III) R1 - R¹⁴ i n mają wyżej podane znaczenie;

b) przekszrz^ek. ztę zadązki owkooe © w każdy innd związek zą pomacą monąchae srtanu techniki reakcji przekształcania, i następnie, w razie potrzeby, działając kwasem przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, lub działając zasadą przekształca się w terapeutycznie aktywną sól addycyjną z zasadią lub odwrotnie, działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady albo działając kwasem, sól addycyjną z zasadą przekształca się w postać wolnego kwasu; i, w razie potrzeby, wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów lub postacie N-tlenkowe tych związków.

183 686

Stosowane poprzednio określenie; Cj- oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-6 atomów węgla, takąjak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, heksyl; grupa C4_₅alkilenowa oznacza nasyconą dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 4-5 atomów węgla, taką jak np. 1,4-butylen, 1,5-pentylen; atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie monocyjanometylen oznacza grupę o wzorze =CHCN, a dicyjanometylen oznacza grupę o wzorze =C(CN)2. W przypadku gdy R7 i R8 wzięte ^em tworzą wyżej zdefiniowaną dwuwartoścćową grupę, związki o wzorze (I) są związkami spiro.

Stosowane poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem oznacza nietoksyczne, terapeutycznie aktywne postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można dogodnie otrzymywać traktując postać zasadową odpowiednim kwasem, takim jak np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.

Odpowiednimi kwasami są kwas szczawiowy, w szczególności kwas (R)- lub (S)-jabłkowy i fumarowy, a zwłaszcza kwas (S)-jabłkowy.

Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można również przekształcać w ich terapeutycznie aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z metalami i aminami poddając te związki działaniu odpowiednich organicznych i nieorganicznych zasad. Odpowiednie sole z zasadami obejmujią np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, itp. sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydroabaminy oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna, itp.

Odwrotnie, sole można przekształcać w wolne postacie poddając działaniu odpowiedniej zasady lub kwasu.

Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Solwatami takimi są np. wodziany, solwaty z alkoholami itp.

Postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu utlenia się do tak zwanych N-tlenków, zwłaszcza te N-tlenki, w których azot podstawiony podstawnikami R¹ i R²jest N-utleniony.

Stosowane tu określenie „izomeryczne postacie stereochemiczne” oznacza różne postacie izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę, zwłaszcza mieszaninę racemiczną, wszystkich możliwych izomerycznych postaci stereochemicznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomeryczne postacie stereochemiczne związków o wzorze (I) i mieszaniny takich postaci są oczywiście objęte wzorem (I).

Numerację tetracylklcznego układu pierścieniowego stosowaną w związkach o wzorze (I), zdefiniowano jak w nomenklaturze podanej przez Chemical Abstract, i przedstawiono ją wzorem (I').

0’)

183 686

Związki o wzorze (I) występują jako izomery “cis i “trans. Określenia te odnoszą się do położenia podstawników w pierścieniu izoksazolidynowym i są zgodne z nomenklaturą Chemical Abstract. Nomenklatura jest wyjątkowa w tym, że atom węgla 3b, będący częścią układu cyklicznego, nie jest uważany za istotny podstawnik atomu węgla 3a. Ustalając konfigurację podstawnika przy atomie węgla 3a (tj. “Z”), to uważa się, że podstawnik na atomie węgla 2 (tj. “X lub “Y”) ma najwyższy priorytet. Gdy “Z” i podstawnik o najwyższym priorytecie przy atomie węgla 2 znajdują się po tej samej stronie środkowej płaszczyzny określonej przez pierścień izoksazolidynowy, to wówczas konfiguracja jest oznaczona “cis” a jeżeli nie, to konfiguracja jest oznaczona “trans”.

Związki o wzorze (I) mają co najmniej dwa centra asymetryczne, mianowicie atom węgla 3a podstawiony podstawnikiem R¹³ i atom węgla 2 podstawiony podstawnikiem Rł Te centra asymetryczne, które mogą istnieć, są oznaczone symbolami R i S. Gdy w związkach o wzorze (I) jest obecna grupa monocyjano-metylenowa, grupa ta może mieć E- lub Z-konfigurację.

Dla niektórych związków o wzorze (I) nie oznaczano doświadczalnie absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W tych przypadkach, stereochemiczna postać izomeryczna, którą wyodrębniono w pierwszej kolejności oznaczono jako “A”, a w drugiej kolejności jako “B”, bez dalszego odniesienia się do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.

Ilekroć użyte określenie, związki o wzorze (I), oznacza również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, sole addycyjne z zasadami i wszystkie postacie izomeryczne oraz postacie N-tlenkowe.

Szczególnymi grupami związków o wzorze (I) są te, w których stosuje się jedno lub wiele następujących ograniczeń:

a) każdy Ri i R² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, C^alkU, trichlorowcometylokarbonyl, C^alkU podstawiony hydroksylem, karboksylem lub C^alkilokaibonyloksylem; albo Ri i R2 razem wzięte z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze (a), w którym obydwa R¹⁵ i Ri oznaczają atom wodoru, grupę o wzorze (b), w którym obydwa R¹⁷ i R¹⁸ oznaczają atom wodoru, grupę o wzorze (c), w którym obydwa R¹⁹ i R²⁰ oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze (d), w którym R21 i R^ razem wzięte tworzą grupę C4_₅alkilenową_ lub grupę o wzorze (e), w którym R23 oznacza atom wodoru, C1alkil, trichlorowcometylokarbonyl lub aryl;

b) każdy R3, R4, r5 i R⁶ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-_Ćalkil lub trifiuorometyl;

c) każdy R9, R^w, R“ i R^u niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C^alkU lub trifiuorometyl;

d) obydwa R7 i R8 oznaczają metyl, albo w szczególności atom wodoru;

e) R1 oznacza metyl, albo w szczególności atom wodoru;

f) R oznacza metyl lub grupę cyjanową albo w szczególności atom wodoru;

g) n oznaczają 1,2, 3 lub 4; a zwłaszcza oznacza 1;

h) każdy R3, r4, r5 i r6 niezależnie od siebie oznacza C^alkoksyl lub grupę mono- albo diiC^alkilo) aminową;

i) każdy R9, R¹⁰, R i R^u niezależnie od siebie oznacza C^alkoksyl lub grupę monolub di (C_l1₎alkilo)ammową

j) R⁷oznacza metyl, a R8 oznacza atom wodoru; albo R7 i R8 razem wzięte tworzą cyjanometylen;

k) R1 i R2 razem wzięte z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze (e), w którym R23 oznacza di(arylo)metyl.

Szczególnie interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) lub wyżej zdefiniowane podgrupy, w którym to wzorze jeden z aromatycznych podstawników R³, R4, R5, r6, r9, R¹⁰, R1 i R‘2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, O^alkil lub trifiuorometyl; pozostałe podstawniki grupy aromatycznej oznaczają atom wodoru.

Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I) lub podgrupy wyżej zdefiniowanych związków o wzorze (I), w którym obydwa R1 i R2 oznaczają metyl, a n oznacza 1 lub 2.

183 686

Także korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I) lub podgrupy wyżej zdefiniowanych związków o wzorze (I), w którym R” oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, a n oznacza 1 lub 2.

Spośród najkorzystniejszych wyżej wymienionych związków szczególnie korzystny jest (S)-hydroksybutanodioan (1:1) (+)-(A-cis)-2, 3,3a,8-tetahydro-N,N-dimetylodinbenz[c,f]izoksazolo [2,3 -a] azepinometanoamina.

Interesująco, związki o wzorze (I) są całkiem proste do syntezy. Ogólnie, jak wyżej podano, można je wytwarzać przez 1,3-dipolarną cykloaddycję substancji dienofilowej o wzorze (III) i związku pośredniego o wzorze (II). O ile nie wskazano inaczej, w związkach pośrednich o wzorze (II) i (III) oraz w innych związkach pośrednich wymienionych w dalszej części opisu, R” - R” i n mają wyżej podane znaczenie, o ile nie wskazano tego inaczej. Wspomniana 1,3-dipolamą cykloaddycję można dogodnie prowadzić przez mieszanie reagentów, ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. rozpuszczalnik organiczny, np. toluen; keton, np. 4-metylo-2-pentanon; lub mieszanina takich rozpuszczalników. Mieszanie, podwyższone temperatury i podwyższone ciśnienie mogą przyspieszyć szybkość reakcji. W praktyce, reakcja związku pośredniego (II) ze związkiem pośrednim (III) jest regioselektywna i otrzymuje się związki o wzorze (I).

W tej i dalszych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji i, w razie potrzeby, oczyszczać zgodnie ze sposobami postępowania znanymi ze stanu techniki, takimi jak, np. ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.

Związki o wzorze (I) można również przekształcać w każde inne zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami transformacji. Przykładowo,

a) związki o wzorze (I), w którym R” i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze (b), można przekształcać w odpowiednie pierwszorzędowe aminy, poddając działaniu hydrazyny lub wodnych roztworów alkaliów;

b) związek o wzorze (I), w którym R” lub R² oznacza trifiuorometyk)karbonyl, można przekształcać w odpowiednią pierwszorzędową lub drugorzędową aminę, poddając hydrolizie w wodnym roztworze alkaliów;

c) związek o wzorze (I), w którym R” lub R2 oznacza C-alkil podstawiony C-alkilokarbonyloksylem, można hydrolizować otrzymując związek o wzorze (I), w którym R” lub R² oznacza C-alkil podstawiony hydroksylem;

d) związek o wzorze (I), w którym obydwa R” i R2 oznaczają atom wodoru można mono- lub di-N-alkilować otrzymując odpowiednią postać aminy;

e) związek o wzorze (I), w którym obydwa R” i R2 oznaczają atom wodoru można N-acylować otrzymując odpowiedni amid;

f) związek o wzorze (I), zawierający grupę C1-alkoksykarbonylową można poddawać hydrolizie otrzymując odpowiedni kwas karboksylowy.

Związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Wspomnianą reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poddając reakcji substancję wyjściową o wzorze (I) z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)-oksazyrydyną lub z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadtlenokwasy, np. kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony chlorowcem, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek t-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np. woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.

Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać przez utlenianie związku pośredniego o wzorze (IV) za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak np. 2-benzenosulfonylo-3-fenylo-oksazyrydyna, nadtlenek wodoru, wodoronadtlenek t-butylu lub kwas metachloronadbeinzoesowy.

183 686

Wspomniane utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturze w zakresie między -20°C i 50°C, korzystnie między 0°C i temperaturą pokojową. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np., woda, chlorowane węglowodory, np. dichlorometan lub chloroform; węglowodory aromatyczne, np. toluen; alkohole, np. metanol; ketony, np. 4-metylo-2-pentanon; lub mieszaniny takich rozpuszczalników.

Gdy stosuje się nadtlenkowe środki utleniające, szybkość reakcji można przyspieszyć przez zastosowanie metalicznych katalizatorów, takich jak np. Na.2WO4, VO(acetyloacetonian)2 Ti(OBu)4 i MoO₂(acetyloacetonian)2 ewentualnie w obojętnej atmosferze, takiej jak np. argon.

Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytwarzać drogą redukcji iminy o wzorze (V) za pomocą wodoru w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak np. pallad lub platyna osadzona na, np. węglu aktywnym; w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji takim jak, np. tetrahydrofuran, metanol lub mieszanina takich rozpuszczalników. Otrzymywanie iminy o wzorze (V) ujawniono w J.Chem.Soc.Perk. I (1976), 1279.

Związki pośrednie o wzorze (IV) można także wytwarzać drogą wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji związku pośredniego o wzorze (VI), przez dodanie mocnego kwasu, takiego jak, na przykład, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, otrzymując związek pośredni o wzorze (VI).

Czyste stereochemicznie postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymywać przez zastosowanie znanych ze stanu techniki procedur. Diastereoizomery można rozdzielać za pomocą metod fizycznych takich jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp.

183 686

Wytworzone w wyżej opisanych sposobach związki o wzorze (I) są na ogół mieszaninami racemicznymi enancjomerów, które można rozdzielać za pomocą znanych ze stanów techniki sposobów rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I), które są wystarczająco kwasowe lub zasadowe można przekształcać w odpowiednie sole diastereoizomeryczne drogą reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym, takim jak np. kwas di-1,4-toluolilo-D-winowy lub odpowiednio chiralną zasadą. Wspomniane sole diastereoizomeryczne następnie rozdziela się, np. drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się za pomocą alkaliów lub kwasu. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerów związków o wzorze (I) wymaga zastosowania chromatografii cieczowej nad chiralną nieruchomą fazą. Wspomniane czyste stereoizomery można także otrzymywać z odpowiednich czystych stereoizomerów związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, związek ten korzystnie będzie syntezowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. W sposobach tych, korzystnie, stosuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.

Związki według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów 5-HT₂, a zwłaszcza do receptorów 5-HT_2A i 5-HT_2C (nomenklatura została opisana przez D.Hoyera w pracy „Serotonina (5-HT) w schorzeniach neurologicznych i psychiatrycznych” wydanej przez

M.D.Ferrari i opublikowanej w 1994r. przez Boerhaave Commission of the University of Leiden). Ponadto, związki według wynalazku wykazują interesujące działanie farmakologiczne w “Teście mCPP na szczurach”, który opisano w dalszej części oraz w “Teście wznoszącego i oświetlonego labiryntu”, który opisano w Drug Dev.Res. 18, 119-144 (1989). Ponadto, związki według wynalazku wykazują interesujące działanie farmakologiczne w poniższych testach: “Test zawieszenia ogona, “Połączony test apomorfiny, tryptaminy i norepinefryny (ATN) na szczurach”, który opisano w Arch.Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977), “Test odróżniania leku LSD, który opisano w Drug Dev.Res. 18, 119-144 (1989). Inną interesującą właściwością związków o wzorze (I) jest ta, że tłumią one stereotypowe zachowanie u szczurów wywołane amfetaminą.

Ze względu na ich właściwości farmakologiczne, związki o wzorze (I) są użyteczne jako środki terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak, lęk, depresja lub depresja łagodna, choroby dwubiegunowe, zaburzenia snu lub płci, psychoza, psychoza graniczna, schizofrenia, migrena, zaburzenia osobowości, fobie społeczne lub ataki paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe u dzieci, agresja, zaburzenia pamięci i zaburzenia postawy u osób starszych, otyłość, uzależnienie, bulimia i podobne zaburzenia. Szczególnie, związki według wynalazku można stosować jako środki uspokajające, środki przeciwdepresyjne, oraz jako środki wykazujące nadzwyczajne właściwości znoszenia addytywnych skutków nadużywania leków.

Związki o wzorze (I) można także stosować jako środki terapeutyczne w leczeniu zaburzeń ruchowych. Korzystnie, związki według wynalazku można stosować w połączeniu z klasycznymi środkami terapeutycznymi stosowanymi przy takich zaburzeniach.

Związki o wzorze (I) mogą także służyć do leczenia lub zapobiegania uszkodzenia układu nerwowego spowodowane przez uraz, udar, choroby neurozwyrodnieniowe, itd.; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, udar, itd.; choroby żołądkowonaczyniowe, takie jak zaburzenie ru<^^^^wości układu żołądkowo-jelitowego, itp. Związki według wynalazku mogą także być użyteczne jak środki przeciwdrgawkowe.

Wynalazek dotyczy także wyżej zdefiniowanych związków o wzorze (I) przeznaczonych do stosowania jako lek, a zwłaszcza do stosowania jako lek do leczenia wyżej opisanych chorób.

Specjaliści w zakresie leczenia takich chorób będą mogli określić skuteczną terapeutycznie dawkę dzienną na podstawie wyników niżej przedstawionych testów. Skuteczna terapeutycznie dzienna ilość wynosić będzie od około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, bardziej korzystnie od około 0,005 mg/kg do około 1 mg/kg ciężaru ciała.

Dla ułatwienia podawania przedmiotowe związki można formułować w różne postacie w zależności od drogi podawania. W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną terapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako substancji

183 686 czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym oośoikiew. Nośnik ten woże wieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w pastani dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowołne zwykłe nośniki farmaceutyczną, takie jak na przykład woda, glikole, olaja, alkohola, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolio, środki poślizgowe, środki wiążące, środki daziotegrująca, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykłe zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać iooe składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór soiroki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solroki i glukozy.

Roztwory do wstrzykiwania zawierająca związki o wzorze (I) możoa sporządzać w postaci oleju o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi olejrwi przeznaczonymi do tago celu są op. olej arachidowy, olej sezamowy, olej z zirtso bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne astry gliceryny o długich łańcuchach kwasów tłuszczowych i mieszaniny takich i innych olejów. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użycisw odpowiednich ciekłych sośników, środków suspeodujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośoik ewentualnie zawiera śtodsk polapszający wnikanie i/lub odpowiedl ni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, która oia wywierają znaczącego szkodliwego wpływu oa skórę. Dodatki takis mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pawocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki ta możoa podawać w różny sposób, op. jako plaster zapewniający woikaoie przez skórę, miejscowo lub jako waść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasem lub zasadą, dzięki ich zwiększonej tozpuszczrioośni w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami lub kwasami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.

W calu podwyższenia rozpuszczalności i/lub trwałości związków o wzorze (I) w śtodkach farmaceutycznych, możoa korzystnie stosować α-, β-, γ-nyaSodeksttyny lub ich pochodną, a zwłaszcza nyklodeksttyoy podstawioną hydroksyrlkilami, np. 2-hydroksypropylo-e-cyklodeketryoa. Również współtozpuszczaioiki, takie jrk alkohols, wogą podwyższać rozpuszczalność lub trwałość związków o wzorze (I) w środkach farmaceutycznych.

Szczególnie korzystna jast wytwarzania wyżej wywieoionych środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwiania podawania i tównowietnego dozowania. Stasowaoe tutaj określenie jednostkowa postać dawkowana dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiedoich jako jednostki dawkowane, przy czyw każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czyooej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeoiu z okteślooyw nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są trblstki (w tyw tabletki znaczone lub powlekane), kapsułki, pigułki, totabki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesimy do wstrzykiwania, cprkowaoia o objętości łyżeczki, łyżki, itp., otaz opakowania zawierające ich wisloktotoości.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Część doświadczalna

Poniżej, “DIPE” oznacza etat izopropylowy, a “EtOAc” oznacza octan etylu.

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład 1

W 0°C, do roztworu N-wetylo-2-ptopsn-l-rmioy (5 g) i trietyloamioy (14,7 wl) w eterze stylowym (50 wl) dodano kroplawi bezwodnik trifluorooctowy (12,7 ml) i mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowsj przez 6 godzin, po czyw rozpuszczalnik odparowano.

183 686

Pozostałość rozpuszczono w wodzie, wyekstrahowano C^C^ i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 9,4 g (75%) 2,2,2-t^rifluoro-N-metylo-N-2-^propenyloace^tamidu (związek pośredni nr 1).

Analogicznie otrzymano 1-(2-propenylo)-4-(tr^fluśrśacetylo)piperazynę (związek pośredni nr 2).

Przykład 2

a) Mieszaninę N-metylo-2-propen-1-aminy (2,7 ml), 3-bromopropanianu etylu (4,5 ml) i węglanu potasowego (5,8 g) w 2-butanonie (20 ml) mieszano w 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CHji^/CHjOH 9,75/0,25). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 3 g (63%) N-metylo-N-2-propenylo-P-alaniny (związek pośredni nr 3).

W podobny sposób otrzymano następujące związki pośrednie:

4- [metylo(2-propenylo)amino]butanian etylu (związek pośredni nr 4) ;

5- [metylo(2-prśpenyio)amlno]pentanian etylu (związek pośredni nr 5); i octan (ester) 2-[metyio(2-metylo-2-propenyiś)amino]etanolu (związek pośredni nr 81).

b) Mieszaninę związku pośredniego nr 4 (14 g) w roztworze kwasu solnego (35%) (38 ml), kwasu octowego (38 ml) i wody (19 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i dodano NaOH (50%) aż do uzyskania pH około 6, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto CH₂Cl2. Osad przesączono i przesącz odparowano. Syrop (19,4 g) przemyto toluenem i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymując 15 g (100%) kwasu 4-[metylo(2-propenylo)amino]butanowego (związek pośredni nr 6).

Analogicznie, ze związku pośredniego nr 5 otrzymano kwas 5-[metylo(2-propenylo)amino]pentanowy ((związek pośredni nr 7).

Przykład 3

Mieszaninę 5-heksen-1-olu (5 g) i 8-azaspiro[4.5]dekano-7,9-dionu (14 ml) w trietyloaminie (150 ml) ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano kroplami metan-chlorek sulfonylu (14 ml) w trietyloaminie (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano dichlorometan (7,7 g), węglan potasowy (7,6 g) i N,N-dimetyloformamid (100 ml) i mieszaninę mieszano w 160°C przez całą noc. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w krótkiej, otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH od 100/0 do 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując

1,5 g (13%) 8-(5-heksenylo)-8-azaspiro[4.5]dekano-7,9-dionu (związek pośredni nr 8).

Przykład 4

a) Do H₃PO4 (247,5 ml) dodano porcjami P₂O5 (516,5 g) i całość mieszano pod strumieniem N₂ w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 120°C, a następnie ochłodzono do 50°C. Dodano p-ksylen (1810 ml) i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Dodano POC^ (83,3 g) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Porcjami dodano N-[2-(fenylo-metylo)fenylo]forma.mid (otrzymany w sposób opisany w Helv. Chim. Acta 47(5) 1163-72 (1964)) (37,2 g). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w 60 - 70°C. Następną porcję N-[2-(fenylo-metylo)fenylo]formamidu (74,3 g) dodano porcjami i mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i warstwę p-ksylenu usunięto. Powoli dodano wodę (990 ml). Mieszaninę ochłodzono wodą z lodem. W ciągu 2 godzin dodano roztwór KOH (1073 g) w wodzie (2200 ml). Kroplami dodano CH₂Cl₂ (500 ml) i mieszaninę energicznie mieszano w ciągu 15 minut. Wyodrębniono warstwę organiczną. Warstwę wodną wyekstrahowano dwa razy CH₂Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą destylacji otrzymując frakcję mieszaną. Frakcję mieszaną ponownie oczyszczono dwa razy przez destylację, otrzymując 1,4 g 11H-dibenz[b,e]azepiny (związek pośredni nr 9).

b) mieszaninę związku pośredniego nr 9 (11 g) w metanolu (1000 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%) (17,7 g). Po absorpcji wodoru (1 równo16

183 686 ważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość mieszano w DIPE (80%), osad przesączono i wysuszono pod próżnią w 45°C przez 24 godziny, otrzymując 88,1 g (75,7%)

6,11-diaydro-5-dibeąz[b,o]akopmy (związek pośredni nr 10).

W podobny sposób otrzymano:

3-nhloIO-6,11-diaydro-5H-dibeąk[b,o]ękopinę (związek pośredni nr 11); i

2-nhloro-6,11-diaydro-5H-dibeąk[b,e]ękopmę (związek pośredni nr 12).

c) Do mieozmiiny ani^^w pokre^niego niW n5 g° w kwawik watowym (w2 ml1 2οΕυϋ kroplami brom (1,3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rokzuaknkęlnik odparowano, a pozostałość przemyto NH4OH (10%) i rozpuszczono w CH₂Cl2. Warstwę organiczną wysuszono Na₂SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość (8 g) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent : heksan/EtOAc 9/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 4 g (56%) 2-bromo-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azoziny (związek pośredni nr 13).

Przykład 5

a) Kwas 2-ęmino-6-chlorobeązoosowy (25 g) rozpuszczono w bezwodniku octowym (100 ml) i mieszano w 120°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej i przesączono. Osad przemyto wodą oraz Na^CO3 (10%) i rozpuszczono w CH₂Cl₂. Roztwór wysuszono Na^lSO4, przesączono i odzarowęąe. Pozostałość przekrystalizowęno dwa razy z benzenu, otrzymując 13 g (46%) 5-naloro-2-metylo-4H-3,l-benkoksakepin-4-oą; 1.1. 148,7°C (związek pośredni nr 14).

b) Związek pośredni nr 14 (20 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (200 ml) i mieszaninę onałodzeąo w łaźni lodowej w atmosferze N₂. Dodano kroplami bromek fen2lomęgnezowy (34 ml) w totraaydrofuręnio (100 ml) i mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ugaszono wodą i HCl (2N), wyekstrahowano dwa razy CH₂CL,. Połączone frakcje organiczne wysuszono Na₂SO4, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w krótkiej otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 24,5 g (87%) N-l2-benkoilo-3-caloIefoąylo)-anotęmidu (związek pośredni nr 15).

c) Związek pośredni nr 15 (20 g) rozpusznkoą2 w kwasie octowym (700 ml) i kwasie solnym (175 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroziią przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rekzuszcznląik edzęrowano. Pozostałość rokdkioloąo między CHjCty i 10% Na^CO3. Warstwę organiczną wykrystalizowano z DIPE/EtOAc, otrzymując 10,5 g (62%) (2-amino-6-caloIofen2lo)ąoą2lometanon; 1.1. 191,5°C (związek pośredni nr 16).

d) Związek pośredni nr 16 (10,5 g) i hydrat hydrazyny (8,8 ml) rozpuszczono w 1,2-otanoSiolu (200 ml) i mieszaninę mieszano w 200°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 60°C, dodano KOH (5,1 g) i mieszaninę mieszano w 200°C przez całą noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rokSzieloąe między wodę i CH₂Cl2. Warstwę organiczną wysuszono Na,SO4, przesączono i odparowano, otrzymując 9 g (90%) 3-caloro-2-(ąeąylemetyle)-bonkenoamm2 (związek pośredni nr 17).

e) Mieszaninę związku pośredniego nr 17 (10 g) rozpuszczoną w kwasie mrówkowym (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w węruąpęca powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury zekoZoweZ i rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano Na,CO3 (10%) i tę wodną mieszaninę wyekstrahowano dwa razy CHjCty Warstwę organiczną wysuszono Na₂SO4, przesączono i odparowano, otrzymując 9, 6 g (85%) N-[3-chloro-2-f0enyIomeylio)f0enyk]]eom^amidu (związek pośredni nr 18).

f) Wychodząc ze związku pośredniego nr 18, 1-caloro-6,11-diaydro-5H-dibenk[b,o]azopinę (związek pośredni nr 19) otrzymano zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 4. Analogicznie otrzymano 6,11-Sihydro-4-motylo-5H-diboąk[b,e]ękeziąę (związek pośredni nr 20).

Przykład 6

a) W atmosacn Ni,0o ocdło dzonesk na lo dzae rozwOTu wcrj/ksylen s228 m12 w 1,2-dinalerootaąio dodano kroplami roztwór 3-bromobenzeąoaminy (20 g) w g2-dicalerootęąie. Dodano także n2jęnobonkon (12 g) w g2-dichloIoetaąie i AlC^ (17 g) i mieszaninę mieszano

183 686 i ogrzewano w temperatura wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Podczas mieszania, mieszaninę ochłodzono, dodano lód/HCl (2 N) i całość mieszano i ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano CH₂Cl2. Warstwę organiczną wysuszono Nz.2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej z krótkim złożem na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/CHjCh/ EtOAc 6/3/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 13 g (41%) (4-bromo-2-aminofenylo)fenylome0anon (związek pośredni nr 21).

b) Wychodząc oe ąwiązku pośredniego nrgot w anało giczny do sbosobu wytwarzania związku pośredniego nr 19 ze związku pośredniego 16, wytworzono 3-bromo-6,11-dihydro-5H-dibecz[b,e]zzepicę (związek pośredni nr 22), co opisano w przykładzie 5d, 5e i 5f. Analogicznie wytworzono:

6.11- dihydro-3-metylo-5H-dibecz[b,e]zkeuinę (związek pośredni nr 23);

6.11- dihydlΌ-2-metylo-5H-dibenk[b,e]zkepinę (związek pośredni nr 24) ;

6,13-dihydΌ-10-metylo-5H-dibecz[b,e]zkeuicę (związek pośredni nr 25);

6.11- dihydro-8-metylo-5H-dibecz[b,e]akepicę (związek pośredni nr 26 );

Przykład 7

2-[[(4-cC<orofecy<o)metylo]amico]beczecometaco< (6,7 g) (wytworzony w sposób opisany w J.Chem.Soc.Com.mwc., 1989 (1), 44-5) ochłodzono w atmosferze N2 do -40°C. Utrzymując temperaturę około -10°C, kroplami dodano kwas siarkowy (35 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do lodowatej wody i ostrożnie zanalizowano KOH. Mieszaninę preesączono i osad przemyto wodą i CH₂Cl2.

Przesącz i przemywki wyekstrahowano, wysuszono Na^^O4, przesączono i odparowano otrzymując 5,8 g (95%) 9-chloro-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]akepiny (związek pośredni nr 27). Analogicznie wytworzono 3-fluono-6,11-diCydro-5H-dibecz[b,e]azepinę (związek pośredni nr 28).

Przykład 8

Procedura 1

Do roztworu związku pośredniego nr 10 (7 g) w CHG3 (120 ml) dodano porcjami

3-fenylś-2-(fenylosulfonylo)śkszkyrydycę (18,7 g) i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie cCromatografickcej z krótkim złożem na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH 97,5/2,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 10 g (80%) 5-tlenek 11H-dibenz[b,e]zkepiny; 1.1. 109,2°C (związek pośredni nr 29) .

Procedura 2

Roztwór związku pośredniego nr 10 (50 g) w CH₂Cl2 (1282 ml) mieszano i ochłodzono do ±10°C. W <15°C, dodano kroplami roztwór kwasu metacCloronadbenzoesowegś (115,6 g) w CH₂Cl2 (2430 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wyekstrahowano 10% wodnym roztworem Na^!3O3 (1 litr), a następnie 5% wodnym roztworem Na,^. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując

53,5 g (wydajność ilościowa) 5-tlecku 11H-dibenz-[b,e]azepiny (związek pośredni nr 29). Analogicznie wytworzono następujące związki pośrednie:

5-tlenek 11-metyleno-11H-dibeck[b,ą]zkepiny (związek pośredni nr 73);

5-tlenek 2,3-dimetylo-11H-dibenk[b,c]azeuiny (związek pośredni nr 74 ) ; i

5-tlenek 3-chlor«^^;2-me^^<^^11H-eibenz[b,c]zkeplny (związek pośredni nr 75).

Związki wymienione w tabeli 1 wytworzono analogicznie do procedury 1.

183 686

Tabela 1

Zw. poś. nr

R³

R4

R5

R⁶

R⁷

R⁸

R⁹

R'0

R11

R¹²

R’3

Dane fiz. (t.t. °C)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

29

H

109,2

30

H

Cl

H

-

31

H

Cl

H

-

32

H

Cl

H

-

33

H

Br

H

-

34

CH3

H

-

35

H

CH3

H

-

36

H

CH3

H

-

37

H

CH3

H

-

38

H

CH3

H

-

39

H

Cl

H

-

40

H

F

H

-

41

H

Br

H

-

42

H

CH3

141,7

43

H

CH3

H

-

44

H

CH3

H

-

45

H

CH3

H

-

46

H

F

H

-

47

H

F

H

-

48

H

-

49

H

F

H

-

50

H

-

51

H

CF3

H

-

52

H

CH3

H

-

53

H

Cl

H

-

54

H

Cl

H

-

55

H

Cl

H

-

56

H

Cl

H

Cl

H

-

57

H

Cl

H

Cl

H

-

58

H

Cl

F

H

-

59

H

F

H

Cl

H

-

60

H

F

H

Cl

H

-

61

H

F

H

F

H

-

62

H

F

H

F

H

-

63

H

Cl

H

Cl

H

-

64

H

Cl

H

Cl

H

-

65

H

Br

H

-

183 686

Tabela 1 - ciąg dalszy

Przykład 9

Mieszaninę związku pośredniego nr 29 (2,7 g) i N,N-dimetylo-2-propen-1-aminy (3 ml) w toluenie (60 ml) mieszano w 100°C przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Ci2/CH₃OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (3,1 g), zawierającą wolną zasadę (±)-cis-2, 3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetylodibenz[c,f]-izoksaz.olo[2,3-a]-azeplnś2-metanśaminy (związek nr 59), przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) w C₂H₅OH w temperaturze pokojowej, otrzymując 2,6 g (52%) szczawianu (1:1) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetylodibenz[c,f-izoksazolo[2,3-a]azepino-2-metanoaminy; 1.1. 139,5°C (związek nr 1).

Przykład 10

a) Zgodnie z tą samą procedurą co w przykładzie 9, ale jako rozpuszczalnik stosując

4-metylś-2-pen1anon, wytworzono szczawian (1:1) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-2-(1-pirolidynylometylo)dibeirz[c,f izoksazolo[2, 3-a]azepiny; 1.1. 167,2°C (związek nr 2).

b) Zgodnie z tą samą procedurą co w przykładzie 9, ale jako rozpuszczalnik stosując 1e1rahydrofuran, wytworzono (±)-cis-10,11-dichloro-2,3,3a,8-terrahydro-N,N,5-trimetyiodibenz-[c,f]l7Όksazśślś[2,3-a]a.zepino-2-metanoειminζ; t.t. 103,2°C (związek nr 98).

Przykład 11

Stosując tę samą procedurę co w przykładzie 9, ale mieszając substancje wyjściowe bez rozpuszczalnika w ciśnieniowym aparacie Parr'a w 100°C przez całą noc, wytworzono )±)-)cis+trans)-2,3,3a,8-tetrahydry-N,N,3a-trrmetyiodibeclp[c,f-izoksazolo[2,3-a]aacaiπo-2-metanoaminę (związek nr 3).

Przykład 12

Związek nr 59 (postać wolnej zasady związku nr 1), wytworzony jak w przykładzie 9, przekształcono w fumaran (1:1) przez dodanie kroplami etanolowego roztworu kwasu fumarowego (0,215 g/ml) do mieszaniny, ochłodzonej w łaźni lodowej, postaci wolnej zasady w mieszaninie etanolu (8 ml) i eteru etylowego (30 ml). Utworzony osad przesączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 1 g (71%) (E)-2-butenodioanu (1:1) (±)-cis-2,3,3a,8tterrahydro-N,N-dime1ylo-dlbenz[c,.f|izoksazolo-[2,3-a]a.zepmś-2-metatnoaminy; 1.1. 148,9°C (związek nr 4).

Przykład 13

a) Związek ną 59 (pos9ać wolnej wornady asaiązku rą k wytworzony rak w pazykładzie9, wyodrębniono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w kolumnie Chiral^cl OJ (Daicel, 250 g, 20 pm, długość 23 cm; detekcja 200 nm; 40 ml/min; przepływ: 40 ml/min; eluent: heksan/e1apki 80/20; wstrzyknięta objętość: 25 ml).

1) PożądPśeląakct e (Acc s( zebranoi aozpuszśaajnik alpkaowpuo. rozołtaśość (6,8 g) rozpuszczono w etanolu (50 ml), mieszano w temperaturze pokojowej i przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) za pomocą roztworu kwasu szczawiowego (2,94 g) w etanolu

183 686 (50 ml). Pożądany związek wykrystalizowano, osad przesączono i wysuszono, otrzymując

5,5 g (24,7%) eeanotlioanu (1111 (±))-A-cis)-2,3,3a,8-teerahhclrooN,N-dimeeylooibeez[c,f]izoksazolo-[2,3-a]azepino-2-metanoaminy; 1.1. 167,0°C (związek nr 5).

2) Pożądanż frakce f aB-ces( poddanodziałaniuw analogicany sposibjak fraacj e (Aj s(, otrzymując 3,4 g (15,2%) etanodiaaku (1:1) (-)-(B-cis)-2,3,3a,8tteOahydro-N,N-dimetyladibekz-Cc,eiizokknzak)[2,3-a]^zrepSno-2-menklaamiky; 1.1. 152,4°C (związek nr 6).

b) Związew ią 1, 'sk0woryyoo rao y ρεβ^'Α^ο^β (i zieOdwyoK^uo s ocayszczonz metodm chromatografii kolumnowej w kolumnie Chirncel OJ (Dincel, 250 g, 20 pm, długość: 23 cm; detekcja przy 200 cm; przepływ: 40 ml/mia; eluent: heksan/ etanol 80/20; wstrzyknięcie: związek nr 1 (0,55 g) rozpuszczono w a-heBsaaie/etacolu (1:1) (50 ml); wstrzyknięta objętość: 20 ml; stężenie: 11,00 mg/ml). Dwie pożądane grupy frakcji (1) i (2) zebrano, ich rozpuszcznlkSB odparowano, otrzymując 0,2 g (47,5%) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydoo-N,N-dimetyladi0eczCc,filzaksnzala[2,3-a]azepmo-2-metanaamSny (związek nr 7) i 0,19 g frakcji (2). Frakcje (2) zawierającą aanieczyszczenie (20%), które wyodoębniaao za pomocą chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą nnd RP-Kromnsil C-18 (25,4 mm; eluent: (0,2% NH₄OAc w H₂O)/CH₃OH 30/70). Czyste frakcje zebrano i roapukacanlaiB argnnicaay odparowano w temperaturze pokojowej. Wodną poaaktnłaść wyekstrahowano CHCl₃. Wyodrębnioną warstwę organiczzią odparowano, otrzymując 0,110 g (26,1%) (26,1%) (Bjk)-2,3,3a,8-tetrahydraN, N-rimetyladlOecaCc,ΓiizoCkn(znllo-22,3-a]ća'epma-2-metananmlnę (związek nr 8).

Przykład 14

Mieszaninę (±) -^-2-((2,3,3a,8ttetonhydrodibenzo[c,e-izaCsaaolaC2,3-ajnzepm-2-yla)-metyla]-IH-iaoiadolo-1,3(2H)-dionu (4 g), wytworzonego zgadaSe z procedurą z przykładu 1 i hydratu hydrazyny (0,5 ml) w etanolu (80 ml) mieszano w 80°C przez 4 gadaiky. Osad przekącaoaa i acaykacaana w otwartej kolumnie chramatogoafϊcakej na żelu BrzemiaaBawym (eluent: CH₂Cl2/2-propanak 8/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,6 g) przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) w C₂H₅OH w temperaturze pokojowej. Pozostałość (0,8 g) ocayszcaaka metodą chromatografii kolumcooej za żelu krzemiackawym (eluect: CH₂Cl2/CH₃OH 97,5/2,5 do ’5/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując

O, 6 g (22%) (±)-cis-2,3,3a,8teefrnhydradibeka[c,f]izaksnzolo-C2,3-n]nzepina-2-metnaoamlcy (związek nr 9).

Przykład 15

Miekanaiaę (±)-cls-2,2,2trrifluora-N-metyla-N-C(2,3,3a,8-tetrnhydradibenz[c,ei-laaBsaaola[2,3-a](zepln-2-ilo)metylo]ace1nmidu (4 g), wytworzonego według procedury z przykładu 9 i wadoootlecBu sodowego (1,06 g) w metanolu (60 ml) oraz wody (12 ml) miekaaaa w 60°C przez 3 godziny. RoapuszczalalB orpnrowaaa, pozostałość roapuszcaoco w wodzie i wyekstrahowano CH₂Ck. Warstwę organiczną wysuszono Nn2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość (3,9 g) oczykzczaao w otwartej kolumnie choamatagoafi-zaej z krótkim złożem (eluect: CH₂Cl2/CH₃OH95/5). Czyste frakcje zebrano i odpnrawaaa. Pozostałość przeBkatnł-aaa w sól kwasu szczawiowego (1:1) w C2H₅OH w temperaturze pokojowej, otrzymując 3,2 g (82%) etnnodiaac (1:1) (±)jk-2,3,3a,8-tetrahyrro-N-metyladi0eazC-,fiiaoBsnaoloC2,3-a]aaepiao-2-metaaoamicy; 11.134,0°C; związek nr 10).

Przykład 16

Miekankiaę związku pośredniego nr 2’ (54,5 g) i N,N-dlmetyΊa-2-poapeca-l-amicy (35,8 g) w toluenie (1000 ml) mieszano przez całą coc w 100°C. Raapuka-zalaiB odparowaco. Pozostałość a-zykzczano metodą -hramntagrnfSi kolumnowej cn żelu CrzemiacCowy·m (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH 97/3). Pożądane frakcje zebrano i raapukzcaalaik odparowano. Pozostałość a-aykaczoaa i roadaieloaa na eanacjamery za pomocą choomatagrneli na Chirnlcel OJ (eluect: hekkna/etnnol 90/10). Czyste frakcje zebrano i roapusacaalciB odparowano. Poaaktnłość rozpuszczono w etanolu (100 ml; -iścieale atmosferyczne) i przekształcono w sól kwasu (S^migdałowego (1:1) (9 g). Mieszaninę mieszano przez całą coc i otrzymany osad przesączaaa, wykuszaco i mieszano w etanolu (100 ml), przemyto DIPE, wysukaaaa, otrzymując

18,8 g (S)-hydroBsyOutnnodioncu (1:1); 154,2°C; n = 50,1° w 20°C dln 100,58 mg w 10 ml metncolu. (związek cr 58).

183 686

Przykład 17

Do roztworu związku nr 59 (1,47 g) w etanolu (10 ml) dodano roztwór kwasu (+)-(R)-jablkowego (0,67 g) w etanolu (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej. Otrzymany jasny roztwór pozostawiono do krystalizacji. Osad przesączono i wysuszono (próżnia; 50°C; 24 godziny). Frakcję tę przekiystalizowano z etanolu (15 ml), przesączono i wysuszono (próżnia ; 50°C), otrzymując 0,76 g (35,5%) (R)-hydroksybutanodioanu (1:1) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydrnśN,N-dimetylodibenzZc,f-izoksazolo[2,3-a]azepinometanoaminy; t.t. 138,6°C; a = 13,86° w 20°C dla 10,10 mg w ”0 ml etanolu, (związek nr 57).

Przykład 18

Związek nr 58 (2,1 g) przekształcono w wolną zasadę poddając działaniu wodnego roztworu amoniaku (w 0°C). Mieszaninę wyekstrahowano CH₂Cb (100 ml). Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i przesącz połączono z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną (1,3 g). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE, przesączono i wysuszono, otrzymując 0,85 g (55%) monohydratu N-tlenku (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetylodibenz[c,f]izoksazolo[2,3-a]azepinometanoammy;

1.1.170°C (związek nr 96).

W tabelach 2-6 wyszczególniono związki, które wytworzono w podobny sposób jak w jednym z powyższych przykładów.

Tabela 2

N·

Zw. nr	Przy- kład nr	R³	R⁴	R⁵	R⁶	R⁹	R¹⁰	R¹¹	R1	Dane fizyczne (t.t. w °C)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
1	9	H	H	H	H	H	H	H	H	(±) cis/COOH)₂139,5
4	12	H	H	H	H	H	H	H	H	(±) -cis/kwas fumarowy/148,9
5	13b	H	H	H	H	H	H	H	H	(±) -(A-cis)/(COOH)2/167,0
6	13b	H	H	H	H	H	H	H	H	(-) (B-cis)/(COOH)₂/152,4
7	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(A-cis)
8	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(B-cis)
57	17	H	H	H	H	H	H	H	H	(-) -cis/kwas (R)-jabłkowy/138,6
58	H	H	H	H	H	H	H	H	H	(+) -(A-cis)/kwas (S)-jablkowy/154,2
59	9	H	H	H	H	H	H	H	H	(±) -cis
60	17	H	H	H	H	H	H	H	H	(±) -cis(-)-(A-cis)/kwas [R-(R,R)]-2,3-bis[(4-metylobenzoilo)oksy]-butanodiowy/155,2
61	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(A-trans)/kwas (S)-jablkowy/150,9
62	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(B-trans)/kwas (S)-jabłkowy/148,2
11	9	Cl	H	H	H	H	H	H	H	cis/(COOH)2/141,9
12	9	H	Cl	H	H	H	H	H	H	(±) -cis/(COOH)2/l 85,3
13	9	H	H	Cl	H	H	H	H	H	(±) -cis/(COOH)2/172,2
14	9	H	H	H	Cl	H	H	H	H	cis/(COOH)2/177,6
63	9	H	H	H	H	Cl	H	H	H	cis/(COOH)2/157,5
24	9	H	H	H	H	H	Cl	H	H	cis/(COOH)2/171,8

183 686

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	U
15	9	H	H	H	H	H	H	Cl	H	cis/(COOH)₂/182,6
16	9	Br	H	H	H	H	H	H	H	cis/(COOH)₂/170,5
27	9	H	H	Br	H	H	H	H	H	cis/181,1
64	9	H	H	Br	H	H	H	H	H	(+)-(A-cis)/73,5
65	9	H	H	Br	H	H	H	H	H	(-)-(B-cis)/74,1
66	9	H	H	H	Br	H	H	H	H	cis/(COOH)2/166,3
67	9	H	H	H	H	Br	H	H	H	cis/(COOH)2/158,3
68	9	H	H	H	H	H	Br	H	H	cis/(COOH)2/165,0
69	9	H	H	H	H	H	H	Br	H	cis/90,2
17	9	CH₃	H	H	H	H	H	H	H	(cis+trans)/(COOH)2/172,8
18	9	H	CH₃	H	H	H	H	H	H	cis/(COOH)2/149,4
19	9	H	H	CH3	H	H	H	H	H	cis/(COOH)₂/137,2
70	9	H	H	H	CH3	H	H	H	H	cis/(COOH)2/174,7
20	9	H	H	H	H	CH3	H	H	H	cis/(COOH)₂/163,1
21	9	H	H	H	H	H	CH3	H	H	cis/(COOH)2/162,9
22	9	H	H	H	H	H	H	CH3	H	cis/(COOH)2/158,4
23	9	H	H	H	H	H	H	H	CH3	(cis+trans)/(COOH)₂/189,1
25	9	H	F	H	H	H	H	H	H	cis/(COOH)2/172,7
26	9	H	H	F	H	H	H	H	H	cis/(COOH)2^/157,9
71	9	H	H	H	F	H	H	H	H	cis/(COOH)2/175,7
72	9	H	H	H	H	F	H	H	H	cis/(COOH)₂/151,0
73	9	H	H	H	H	H	F	H	H	cis/(COOH)2/157,3
74	9	H	H	H	H	H	H	F	H	cis/(COOH)2/171,4
75	9	H	H	H	H	H	H	H	F	cis/(COOH)^190,6
28	9	H	H	H	H	CF3	H	H	H	cis/(COOH)2/165,4
76	9	H	H	H	H	H	CF3	H	H	cis/(COOH)2/168,1
29	9	H	H	H	H	H	H	CF3	H	cis/(COOH)2/170,6
77	9	H	H	H	H	H	H	H	CF3	cis/(COOH)₂/176,7
78	9	H	H	H	OCH,	H	H	H	H	cis/(COOH)₂/176,9
79	9	H	OCH,	H	H	H	H	H	H	cis/l 02,2
80	9	H	H	H	H	H	H	OCH3	H	cis/(COOH)2163,2
81	9	H	H	H	H	H	N(CH3)₂	H	H	cis/3/2(COOH)₂/114,9
82	9	H	Cl	Cl	H	H	H	H	H	cis/110,6
83	9	H	Cl	H	H	Cl	H	H	H	cis/kwas jabłkowy/149,7
84	9	H	Cl	H	H	H	H	H	H	cis/(COOH)2/196,7
85	9	H	Cl	H	H	Cl	Cl	Cl	H	cis/(COOH)2/195,0
86	9	H	Cl	H	H	H	Cl	H	H	cis/(COOH)^192,6
87	9	H	Cl	H	H	H	H	H	H	cis/(COOH)2/264,3
88	99	H	F	H	H	Cl	H	H	H	cis/(COOH)2'182,9
89	9	H	F	H	H	H	H	Cl	H	cis/(COOH)^195,7
90	9	H	F	H	H	F	H	H	H	cis/(COOH)2^/154,9
91	9	H	F	H	H	H	H	F	H	cis/(COOH)2/171,1
98	10b	H	Cl	Cl	H	H	H	CH3	H	cis/103,2
99	10b	H	CH3	CH3	H	H	H	H	H	cis/137,7
100	10b	H	F	F	H	H	H	H	H	cis/64,3
101	10b	H	Cl	CH3	H	H	H	H	H	cis/115,6
102	9	H	F	Cl	H	H	H	H	H	cis/87,4
103	9	H	H	H	H	H	H	H	H	trans
104	9	H	H	H	H	H	H	H	H	trans/(COOH)₂(2:3)

183 686

Tabela 3

Zw. nr	Przyk. nr	R1	R2	R⁴	R7	R⁸	R'1	R”	R¹⁴	n	Dane fizyczne (t.t. w °C)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
3	11	CH₃	CH3	H	H	H	H	CH3	H	1	(cis+trans)
9	14	H	H	H	H	H	H	H	H	1	(±) -cis
10	15	H	CH3	H	H	H	H	H	H	1	(±)-cis/(COOH)₂/134,0
30	9	CH,	CH3	H	H	H	H	H	H	2	(±) -cis/(COOH)j/150,1
31	9	CH3	CH3	H	H	H	H	H	H	3	(±) -cis/(COOH)₂/132,7
32	9	CH3	CH3	H	H	H	H	H	H	4	(±) -cis/(COOH)₂/142,9
33	9	C₃H₅	CH3	H	H	H	H	H	H	1	(±) -cis/(COOH)₂/148,4
34	15	(CH₂)₂-OH	CH3	H	H	H	H	H	H	1	(±) -cis/(COOH)₂/148,6
35	9	c₂h₅	c₂h₅	H	H	H	H	H	H	1	(±) -cis/(COOH)₂/174,0
36	9	i-C₃H₇	PC3H7	H	H	H	H	H	H	1	(±) -cis/65,8
37	9	(CH2)3-COOH	CH3	H	H	H	H	H	H	1	(±) -cis/130,5
38	9	(CH2)₄-COOH	CH3	H	H	H	H	H	H	1	(±)-cis/155,5
39	9	(CH₂)jOCOCH	CH3	H	H	H	H	H	H	1	(±) -cis/(COOH)2/142,6
92	9	(CH2)₂OCOCH	CH3	H	H	H	Cl	H	H	1	(±) -cis/(COOH)₂/170,5
40	9	CO-CF3	CH3	H	H	H	H	H	H	1	(±)-cis/119,1
93	9	CH3	CH3	H	CH3	H	H	H	H	1	(COOH)j/128,1
41	9	CH3	CH3	H	CH3	CH3	H	H	H	1	(±) -cis/(COOH)₂/166,6
42	9	CH3	CH3	H	H	H	H	H	CH3	1	(±) -cis/(COOH)₂/165,0
43	9	CH3	CH3	H	H	H	H	H	CH3	1	(±)-trans;'(COOH)7112,2
94	9	CH3	CH3	Cl	H	H	H	H	CH3	1	cis/(COOH)2/199,2
95	9	CH3	CH3	Cl	H	H	Cl	H	CH3	1	tranz/67,7
113	9	CH3	CH3	H	=CH-CN*	H	H	H	1	(E+Z)/72,9
97	9	CH3	CH3	H	=CH2	H	H	H	1	(±) -cis/(COOH)2/170,0
105	9	(CH2)₂OCOCH	H	H	H	H	H	CH3	H	1	cis/(COOH)₂/125,9
106	9	(CH2)₂OCOCH	CH3	H	H	H	H	CH3	H	1	tranz/(COOH)₂/140,1
107	15	CH3	H	H	H	H	H	H	H	1	A-cis/kwas (S)-jabłkowy
108	15	CH3	H	H	H	H	H	H	H	1	B-cis/kwas (S)-jabłkowy
109	9	CH3	CH3	H	CH3	H	H	H	H	1	(2α,2Αα,8Α)/135,6
110	9	CH3	CH3	H	CH3	H	H	H	H	1	(2α,3Αα,8Β)/136,3
111	15	CH3	H	H	H	H	H	H	H	1	cis

*: R7 i R8 są razem wzięte

183 686

Tabela 4

Związek nr	Przykład nr	R²³	Dane fizyczne (t.t. w °C)
44	15	H	(±) -cis/(COOH)2/278,9
45	9	CHj	(±) -cis/(COOH)2/196,6
46	9	CO-CF3	(±) -cis/(COOH)₂/149,4
47	9	3-chlorofenyl	(±) -cis/59,1
112	9	1,1-difenylometyl	cis

Tabela 5

Związek nr	Przykład nr	R⁴	n	Dane fizyczne (t.t. w °C)
48	9	H	1	± -cis/150,8
49	9	F	1	cis/74,7
50	9	H	2	± -cis/190,0
51	9	H	4	± -cis

183 686

Związek nr	Przykład nr	_R1	Q	Dane fizyczne (t.t. w °C)
2	10 a	H	1 -pirolidynyl	cis/(COOH)2/167,2
52	9	H	1 -piperydynyl	± -cis/(COOH)₂/198,8
53	9	CN	1 -piperydynyl	± -trans/l 27,8
54	9	H	heksahydro-1 H-azepin-1 -yl	± -cis/(COOH)2/188,0
55	9	H	1,3-dihydro-2H-izoindol-2-il	± -cis/l 50,0
56	9	H	1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-il _zch₃	± -cis/184,1
96	18	H	-N-»O ^XCH₃	(A-cis)

C. Przykład Farmakologicką2

Przykład 19: “Test mCPP na szczurach

Szczury poddano działaniu testowanego związku w dawce zmieniającej się między 0,0025 mg/kg a 40 mg/kg ciężaru ciała, a czas wstępny T zmieniał się między 5 i 480 minut i po teście dożylnie podano 1 mg/kg mCPP (mota-chlorofenylo-pipeIazynę), 15 minut przed testem. Po upływie wstępnego czasu T, badane szczury poddano testowi “Test wolnego pola na szczurach opisanemu w Drug Dov.Ros. 18, 119-144 (1989), ale stosując źródło światła podczerwonego zamiast źródła światła K^ovoi1u:^<®(12V/20W) . Drnkaa pzty Ε^ϊΠοζ) 40% testowanych szczurów wykazywało zahamowanie wywołane mCPP, tj. ęątagonikm-mCPP, zostały zdefiniowane jako dawka skuteczna. Zakres ęktywąoeni testowanego związku mierzono jako stosunek hAd (najwyższa dawka aktywna) do LAD (najniższa dawka aktywna). Związki nr 1, 4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 57, 58, 77, 84, 89 i 91 miały stosunek (hAd do LAD) wynoszący 16 lub więcej przy czasie wstępnym wynoszącym 60 minut. Również przy czasie wstępnym T wynoszącym 60 minut związki nr 2, 8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 29, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, 90 i 92-94 wykazywały mCPPantagonizm co najmniej przy jednej testowanej dawce.

Przykład 20: Test in vitro powinowactwa wiązania do receptorów 5-HT2_A i 5-HT₂₍Wzajemne oddziaływanie związków o wkOIko (I) z receptorami 5-HT2_A i 5-HT2C oconiono w zPkezrowę<Szen2nh in vitro doświadczeniach wiązania radioligandów.

Na ogół, niskie stężenie radioligandu w wysokim powinowactwie do receptora inPubujo się z próbką preparatu tkankowego wzbogaconego w poszczególny receptor (1 do 5 mg tkanki) w buforowanej pożywce (0,2 do 5 ml). Podczas iąpubowęnąa, radioligandy wiążą się do receptora. Gdy osiągnięto równowagę, radioaktywnie związane receptory oddzielono od nie związanej radioaktywności, i zliczono aktywnie związane receptory. Wzajemne oddziaływanie testowanych związków z receptorami oznaczano w doewiadnzemana poIÓwnęwnkyna wiązania. Testowane związki w różnych stężeniach dodawano do inkubowanej mieszaniny kęwieIająnej preparat tkankowy i radioligand. Wiązanie ^^«^i^^ligandu będzie hamowane przez testowany związek w zIOZorcji do jego powinowactwa wiązania i jego stężenia.

183 686

Radioligandem do oznaczenia powinowactwa wiązania 5-HT_2A jest ³H-ketanserin, a stosowaną tkanką jest kora czołowa szczura. Związki o numerach 1-5, 7, 9, 10, 12-14, 16-20, 27, 30, 31, 33-35, 39, 42, 45, 52, 54, 57-59, 62-64, 67, 68, 70-72, 74, 77, 79, 82, 84, 87, 88, 89, 91, 96, 97, ”00, 101 i 108 powodują hamowanie receptora 5-HT₂a większe niż 40% przy testowanym stężeniu 10- M. Związki o numerach 6, 8, 2, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 i 107 powodują hamowanie receptora 5-HT₂a większe niż 40% przy testowanym stężeniu 10'7 M. Inne związki nie były testowane albo powodowały hamowanie receptora 5-HT2A mniejsze niż 40% przy testowanym stężeniu 10- M.

Radioligandem do oznaczenia powinowactwa wiązania 5-HT2_C jest ³H-mesulergina, a stosowaną tkanką jest splot naczyniówkowy świni. Związki o numerach 1-3, 5, 7, 9-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 33-35; 42, 52, 54, 57-59, 64, 66, 68, 70-72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86-93, 96, 98, ”00, 101 i 108 powodowały hamowanie receptora 5-HT2C większe niż 40% przy testowanym stężeniu 10- M. Związki o numerach 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39, 41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 i 113 powodowały hamowanie receptora 5-Ht₂c większe niż 40% przy tesowanym stężeniu 10- M. Inne związki nie były testowane albo powodowały hamowanie receptora 5-HT2C mniejsze niż 40% przy testowanym stężeniu 10-M.

D. Przykłady kompozycji

Stosowane w niniejszych przykładach określenie substancja czynna (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, stereochemicznie izomerycznej postaci tego związku lub jego postaci N-tlenkowej.

Przykład 21

W 60 ~ 80°C, 500 g A. I. rozpuszczono w 0,5 l kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,5 l glikolu polietylenowego. Po ochłodzeniu do 30 ~ 40°C dodano 35 l glikolu polietylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharyny sodowej w 2,5 l oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano 2,5 l smaku kakaowego i glikolu polietylenowego w uzupełnieniu do 501, dostarczając roztwór kropli doustnych zawierający ”0 mg/ml A. I. Otrzymanym roztworem wypełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 22. Roztwór do podawania doustnego 9 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 44llydrnksyyenzośsann propplu rooppszczzno w 4 1 wząccj wodd· W 3 1 ttgo rnśtwośu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2, 3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A. I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano ”21 1, orazt 3 1 70% roztwont sorbtuu. W 0,5 1 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 20 l uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji aktywnej w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 23. Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g A. I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodgcylosiarczaon sodowego i 10 g poliwinylopirolidpnn w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując ”0000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji aktywnej.

Powłoka

Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i

2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano

2,5 g stearynianu magnezowego, 5 g poliwioylopirolidoou, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

183 686

Przykład 24. Roztwór do wstrzykiwania

1,8 g 4-hygroksybenzoesanu matyuu i O,2 g 4-hydroksybenzoes;mu c^r^a^p^yltl opyluszczpno w około 0,5 l wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po schłodzeniu do około 50°C, dodano 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A. I. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 11, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml A. I. Roztwór wyjałowiono przez przesączanie i napełniono nim jałowe pojemniki.

183 686

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej azepiny wykazująca powinowactwo do receptorów 5-HT2 o wzorze (I) w którym każdy R¹ i R² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru; C_b6alkil; C₁_₆-alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alki podstawiony hydroksylem, C^alkoksylem, karboksylem, C1-ialkilokarbonyloksylem, C^alkoksykarbonylem; względnie R i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone mogą tworzyć pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (a) ₅19
2 F?° (c) (d)

R²-—u n(©;

w którym każdy R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ i R¹⁸ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuorometyl lub C^alkU;

m oznacza 12 lub 3;

każdy R¹⁹, R2°, Rⁿ i R2² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C^alkU; lub R21 i R22 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C^alkilenową;

183 686

R²³ oznacza atom wodoru; C,.₆ałkił; C,.₆alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C,_₆alkoksykarbonyi; aryl; di(ary-lo)metyl; C^alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, Ci₆alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴, R⁵, R6, R⁹, R¹⁰, R i R¹* niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuorometyl, grupę mono- lub di(d6alkilo)rwinową, C^alkil, C-ąlkoksyl, C i ^alkilokarbonyl, C, -.alkoksykarbonyl;

każdy R⁷ i R⁸ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, Ci-alkil, Cujalkoksyl lub R⁷ i R⁸wzięte razem mogą tworzyć mono- lub di(cyjano)metylen; dwuwartościową grupę o wzorze -(CH₂)₂-, -(CH₂)3-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)5-, -O-(CH₂)₂-O-, -O-(CH₂)3-O-; lub razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą karbonyl; względnie R7 i R8 wzięte razem mogą tworzyć metylen;

Ri oznacza atom wodoru lub Ci—alki^;

R oznacza atom wodoru, C_r6alkil lub grupę cyjanową; n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

aryl oznacza fenyl; lub fenyl podstawiony 12 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca hydroksyl, Ci^alkil i trifiuorometyl, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami lub zasadami i stereochemiczna postać izomeryczna tego związku, a także jego postać N-tlenkowa.

2. Związek według zastrz. 1, w którym każdy R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru, metyl lub, w którym R7 i R8 wzięte razem tworzą metylen lub cyjanometylen.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl.
4. Związek według zastrz. 3, w którym R oznacza atom wodoru, grupę cyjanową lub metyl.
5. Związek według zastrz. 4, w którym każdy aromatyczny podstawnik R4, R⁵ i R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, metyl lub trifiuorometyd; a pozostałe podstawniki aromatyczne oznaczają atom wodoru.
6. Związek według zastrz. 5, w którym n oznacza 1 lub 2, R oznacza atom wodoru lub metyl, a R2 oznacza metyl.
7. Związek według zastrz. 1, w którym jest związek wybrany z grupy obejmującej cis-2,3,3a,8-tetrahydrO-N,N-dimetylodibenz[c,f]izoksazolo-[2,3-a]azepmo-2-metanoamina;

lub cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-metylodibenz[c,f]izoksazolo[2,3-a]azepmo-2-metano-amina, stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, a także ich postacie N-tlenkowe.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znany nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję aktywną, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodną podstawionej tetracyklicznej azepiny o wzorze (i) w którym każdy R¹ i R² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru; C^alkil; C^alkilokarbonyl; trichloyowcamytylkart>onyl; (Uj^alR^il podstawiany Η^⁰ο^^Π^; C^idkoksylem, kartioksyterrn^C^alkUokarbon^oksylem ⁶ab C ^dko^y^rboyykm; względnia R' i R² wzi^e bokem z Womem ^ota, ^jo są^zyłąCione, -ns^^y^^ rooo^yse ericie/i morfolin^wy lub grup^z

183 686

Ν—

F?—

-Ν (^e) w którym każdy R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ i R¹⁸ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuorometyl lub C-alkil;

m oznacza 1, 2 lub 3;

każdy R¹⁹, R²⁰, R²¹ i R²² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C,-alkil; lub R2 i R²² tw^iięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C₄_₅alkilenową

R²² oznacza atom wodoru; C,-alkii; C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C,_₆alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C,-alkil podstawiony C-alkoksylem, karboksylem, C₁.₆alkilokarbonyloksylem, C-alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴,R³, R6, R⁹, R^w, R¹¹ i R¹² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuorometyl, grupę mono- lub di(C_l.₆alkilo)aminową, C-alkil, C-alkoksyl, C-alkilokarbonyl, C-alkoksykarbonyl;

każdy R7 i R8 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, C-alkil, C-alkoksyl lub R7 i R8 wzięte razem mogą tworzyć mono- lub di(cyjano)metylen; dwuwartościową grupę o wzorze -(C^^-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)5-, -O-(CH2)₂-O-, -O-(CH2)₃-O-; lub razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą karbonyl; względnie R⁷ i R8 wzięte razem mogą tworzyć metylen;

R1 oznacza atom wodoru lub C₁_6alkil;

R¹⁴ oznacza atom wodoru, C-alkil lub grupę cyjanową; n oznacza zero, 1, 2, 3,4, 5 lub 6;

aryl oznacza fenyl; lub fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca hydroksyl, C-alkil i trifiuorometyl, farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami lub zasadami i stereochemiczną postać izomeryczną tego związku, a także jego postać N-tlenkową.
9. Sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej azepiny o wzorze (I) (I)

183 686 w którym każdy R¹ i R² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru; C,-alkil;- C,-alkilokarbonyl;

trichlorowcometylokarbonyl; C,-alkil podstawiony hydroksylem, C,-alkoksylem, karboksylem, Ci_₆alkilokarbonyloksylem lub C-alkoksykarbonylem; względnie R, i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone mogą tworzyć pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze którym każdy R¹⁵, R”, R¹⁷ i R¹⁸ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuorometyl lub C,-alkil;

m oznacza 8, 2 lub 3;

każdy R¹⁹, R2°, R21 i R22 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub Ci-alkil; lub R2, i R²² wzięte razem mogą tworzyć dwuwartoośiową grupę C₄-alkilenową;

R2³ oznacza atom wodoru; C,-alkil; Ci-alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C-alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C,-alkil podstawiony C,_₆alkoksylem, karboksylem, C-alkilokarbonyloksylem, C,-,alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴, R5, R6, R9, R¹⁰, R” i R’⁵ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifiuorometyl, grupę mono- lub di(C1-alkilo)aminową, C-alkil, C-alkoksyl, C1 -alkilokarbonyl, C, -alkoksykarbonyl;

każdy R7 i R⁸ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, C-alkil, C-alkoksyl lub R7 i R⁸wzięte razem mogą tworzyć mono- lub di(cyjano)metylen; dwuwartościową grupę o wzorze (CH₂)2-, -(CH2)3-, -(CH₂)4-, -(CH2)5-, -O^C^^-O-, -O- (CH^-O-; lub razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą karbonyl; względnie R7 i R8 wzięte razem mogą tworzyć metylen;

R” oznacza atom wodoru lub C-alkil;

R” oznacza atom wodoru, C-alkil lub grupę cyjanową; n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

aryl oznacza fenyl; lub fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca hydroksyl, C-alkil i trifiuorometyl, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, a także jego postaci N-tlenkowej, znamienny tym, że

a) substancję dienofilowąo wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II):

183 686

R¹⁴ \

-η Ζι

Ο (Π) (III) przy czym w związkach pośrednich o wzorach (II) i (III) R¹ - R¹⁴ i n mają wyżej podane znaczenie;

b) przekształca się związki o wzorze (I) w każdy inny związek za pomocą znanych ze stanu techniki reakcji przekształcania, i naastępnie, w razie potrzeby, działając kwasem przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, lub działając zasadą przekształca się w terapeutycznie aktywną sól addycyjną z zasadą, lub odwrotnie, działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady albo działając kwasem, sól addycyjną z zasadą przekształca się w postać wolnego kwasu; i, w razie potrzeby, wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów lub postacie N-tlenkowe tych związków.