HUT77408A

HUT77408A - Dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-származékok, előállítási eljárásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUT77408A
Application number: HU9702298A
Authority: HU
Inventors: José Ignacio Andres-Gil; Francisco Javier Fernandez-Gadea; Pilar Gil-Lopetegui; Theo Frans Meert; Victor Karel Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1998-04-28
Also published as: GR3035680T3; CA2203661A1; ZA959215B; MY113325A; CZ286945B6; KR100392060B1; NO308035B1; ATE199087T1; EP0789701B1; DK0789701T3; HRP950537A2; US5552399A; WO1996014320A1; IL115819A0; FI971854A; AR002238A1; RU2163240C2; FI113050B; AU704285B2; CN1085667C

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

·..' j., -·> ' L ' ' >' ’^vf ’^v

5-HT 2 re c e p t o r aff i n i t á s ú t-s zu b sz t i t u ál b t e t ra et k tik u ek a z e p i n -származékok, előállítási eljárásuk és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

A találmány szubsztituált tetraciklikus azepin-származékokra, előállítási eljárásukra és gyógyszerként való alkalmazásukra vonatkozik, a találmány szerinti vegyületek antipszichotikus, kardiovaszkuláris és gasztrokinetikus aktivitásúak.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek az US 4 039 558 számú szabadalmi leírásban, ezek pirrolidino-dibenzoazepin, -azepin, -tiazepin és -diazepin-származékok, amelyeknek antihisztamin, nyugtató és antidepresszáns hatásuk van. Az EP-A 421 823 számú szabadalmi leírásban hasonló dibenzopirazino- vagy benzopirido-pirazino-azepin-származékokat ismertetnek, ezek antiallergiás és anti asztmatikus hatásúak. A találmány szerinti vegyületek abban különböznek ezektől a vegyületektől, hogy izoxazolidin gyűrűt tartalmaznak, továbbá más a farmakológiai hatásuk.

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben

Aktaszám: 85478-3689-OE/KmO • ·

- 2 R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-, trihalogén-metil-karbonil-, valamint valamely következő csoporttal szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkilcsoport: hidroxil-, 1 - 6 szénatomos alkiΙ-oxi-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy arilcsoport, vagy

R¹ és R² együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy morfolinilcsoportot vagy egy (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot alkotnak, amely képletekben R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;

m értéke 1, 2 vagy 3,

R¹⁹, R²⁰, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R²¹ és R²² együttesen egy kétértékű 4-5 szénatomos alkándiil-csoportot alkotnak,

R²³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-, trihalogén-metil-karbonil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-, aril-, diaril-metiI-csoport, vagy valamely következő csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport: hidroxil-, 1 - 6 szénatomos alkil-oxi-, karboxil-, 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1 - 6 szénatomos alkil-oxi-karbonilvagy arilcsoport,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, hidroxil-, trifluor• · · · · • · · · · · · • · ···· * · · · · • · · · · · ·

- 3 -metil-, trifluor-metoxi-, karboxil-, nitro-, amino-, monovagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-, 1 -6 szénatomos alkil-karbonil-amino-, amino-szulfonil-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-,

- 6 szénatomos alkil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonilvagy 1 - 6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport,

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, 1 - 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-csoport vagy

R⁷ és R⁸ együttesen egy mono- vagy di(ciano)-metilén-csoportot vagy valamely következő kétértékű csoportot alkotnak. -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O-(CH₂)₂-O-, -O-(CH₂)₃-O-, vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy karbonilcsopcrtot képeznek; vagy

R⁷ és R⁸ együttesen metiléncsoportot alkotnak,

R¹³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, cianovagy trifluor-metil-csoport;

n értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy 1, 2 vagy 3-szorosan valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, hidroxi-, 1 - 6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal képezett addíciós sói, valamint sztereokémiái izomerjei és N-oxidjai is.

• · • · · · • · · · « • · ···· · • · · · · ·

- 4 A fenti (I) általános képletben az 1 - 6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú telített, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, amely lehet például a következő: metil-, etil-, propil-, butil-, 1 -metil-propi I-, 1,1-dimetil-etil-, pentil- vagy hexilcsoport. A 4 - 5 szénatomos alkán-diil-csoport jelentése egy kétértékű egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoport, amely 4-5 szénatomot tartalmaz, így például lehet 1,4-bután-diil- vagy 1,5-pentán-diil-csoport. A halogénatom jelentése például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A monociano-metilén-csoport jelentése =CHCN csoport, és a diciano-metilén-csoport jelentése =C(CN)₂. Abban az esetben, ha R⁷ és R⁸ együttesen egy fentiek szerinti kétértékű csoportot alkotnak, az (I) általános képletű vegyületek spiro vegyületek.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók terápiás hatású, nem-toxikus savaddíciós sók, ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk, amely lehet például valamely halogén-hidrogénsav, például sósav vagy hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, stb., vagy lehet valamely szerves sav, így például ecetsav, hidroxi-ecetsav, propionsav, tejsav, piruvinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkösav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklaminsav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, pamoesav vagy más hasonló sav.

Az alkalmas savak az oxálsav, és különösen az (R)- vagy (S)-almasav és fumársav, különösen az (S)-almasav.

- 5 Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas protonokat tartalmaznak, terápiásán aktív nem-toxikus fémvagy amin-addíciós sókká is alakíthatók a megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal való reagáltatással. Alkalmas bázikus sók például az ammóniumsók, az alkálifém- és földalkálifémsók, így például a lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalciumsók, stb , továbbá a szerves bázisokkal képzett sók, ilyenek például a benzatin, N-metil-D-glukamin, hidrabaminsók, továbbá az aminosavakkal, így például argininnel, lizinnel, stb. képzett sók.

Az említett sókat a szabad vegyületekké is visszaalakíthatjuk, például a megfelelő bázissal vagy savval való kezeléssel.

A találmány értelmében az addícíós só kifejezés magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek szolvátjait, valamint azok sóit is. A szolvátok lehetnek például hidrátok, alkoholátok, stb.

Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai olyan (I) általános képletű vegyületeket jelentenek, amelyeknél egy vagy több nitrogénatom úgynevezett N-oxiddá van oxidálva, ezek különösen azok, amelyeknél az R¹ és R² szubsztituensben lévő nitrogénatom van N-oxidálva.

A sztereokémiái izomer forma kifejezés vonatkozik az (I) általános képletű vegyület bármely lehetséges izomer formájára. Hacsak másképpen nem jelöljük, a vegyület kémiai szerkezete a keveréket jelenti, és különösen a racém keveréket, amely az összes lehetséges izomer forma keveréke, amely az összes diasztereomert és enantiomert tartalmazza az alap molekulaszerkezetre vonatkozóan. Az (I) általános képletű vegyületek

- 6 sztereokémiái izomer formái és ezek keverékei nyilvánvalóan mind az (I) általános képlet alá tartoznak.

Az (I) általános képletben jelenlévő tetraciklikus gyűrűrendszer számozása az (I') képlet szerinti.

Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek cisz és transz” izomerek. Ez a kifejezés a szubsztituenseknek az izoxazolidin gyűrűn való helyzetére utal, és megegyezik a Chemical Abstracts nomenklatúrájával. E nomenklatúra nem szokásos abban, hogy a 3b helyzeten lévő szénatomot, amely a ciklusos rendszer része. nem tekintik a 3a szénatom szubsztituensének. A konfiguráció megállapításánál a 3a szénatomon lévő szubsztituens (azaz Z) és a 2 szénatomon lévő nagyobb prioritású szubsztituens (azaz X vagy Y) van figyelembe véve. Ha Z és a 2 szénatomon lévő nagyobb prioritású szubsztituens az izoxazolidin gyűrű által meghatározott fösík azonos oldalán van, akkor a konfiguráció cisz, ha nem. a konfiguráció transz.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriás centrumot tartalmaznak, nevezetesen az R¹³ szubsztituenst hordozó 3a szénatom és az R¹⁴ szubsztituenst hordozó 2 szénatom. Ezeket az aszimmetriás centrumokat és bármely más, esetlegesen jelenlevő aszimmetriás centrumokat az R és S betűkkel jelöljük. Ha az (I) általános képletű vegyületben monociano-metilén-csoport van jelen, ez a csoport lehet E- vagy Z-konfigurációjú

Néhány (I) általános képletű vegyület abszolút sztereokémiái konfigurációját kísérletileg nem határoztuk meg. Ilyen esetekben az elsőnek izolált sztereokémiái izomer formát A.

- 7 és a másodikat B jellel látjuk el a tényleges sztereokémiái konfigurációra való további utalás nélkül.

A továbbiakban, ha (I) általános képletű vegyületeket említünk, azok magukba foglalják a gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat, a bázisos addíciós sókat, az összes sztereoizomer formát, valamint az N-oxidokat is.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében egy vagy több valamely következő megkötés fennáll:

a) R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-karbonil-csoport vagy hidroxi-, karboxil- vagy 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹ és R² együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy (a) képletű csoportot - a képletben R¹⁵és R¹⁶ jelentése hidrogénatom -, (b) képletű csoportot - a képletben R¹⁷ és R¹⁸ jelentése hidrogénatom -, (c) képletű csoportot - a képletben R¹⁹ és R²⁰ jelentése hidrogénatom -, (d) képletű csoportot - a képletben R²¹ és R²² jelentése együttesen 4 - 5 szénatomos alkán-diil-csoport - vagy (a) képletű csoportot - a képletben R²³ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-karbonil- vagy arilcsoport - alkotnak;

b) R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom. 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport,

- 8 c) R⁹, R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport,

d) R⁷ és R⁸ jelentése metilcsoport, vagy különösen hidrogénatom;

e) R¹³ jelentése metilcsoport vagy különösen hidrogénatom;

f) R¹⁴ jelentése metil- vagy cianocsoport, vagy különösen hidrogénatom;

g) n értéke 1, 2, 3 vagy 4, különösen 1;

h) R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 1 - 6 szénatomos alkil-οχι- vagy mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport,

i) R⁹, R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül 1 - 6 szénatomos alkil-οχι- vagy mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport,

j) R⁷ jelentése metilcsoport és R⁸ jelentése hidrogénatom, vagy R és R⁸ együttesen egy metilén- vagy ciano-metilén-csoportot alkotnak,

k) R¹ és R² jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal (e) képletű csoport, amelyben R²³ jelentése diaril-metil-csoport.

Különösen fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek, vagy azok fentiek szerinti alcsoportjai, ahol a R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ R¹¹, R¹² szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, és a további szubsztituensek jelentése hidrogénatom.

- 9 További fontos vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fentiek szerinti alcsoportjai, ahol az R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ és R¹² szubsztituensek közül kettő vagy több jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, és a további szubsztituensek jelentése hidrogénatom.

Még fontosabbak azok a vegyületek a fentiek közül, amelyeknél az R⁴, R⁵ és R¹¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy metilvagy trifluor-metil-csoport, és a fennmaradó további szubsztituensek jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fentiek szerinti alcsoportjai, amelyek képletében R¹és R² mindegyikének jelentése metilcsoport és n értéke 1 vagy

2.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek vagy fentiek szerinti alcsoportjai, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport és n értéke 1 vagy 2.

Különösen előnyösek a következő vegyületek: cisz-2,3,3a,8-tetrahidro-N, N-di meti l-di be nz[c,f]izoxazol o[2,3-a]azepin-2-metán-amin, valamint sztereokémiái izomer formái, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, továbbá N-oxidjai.

További különösen előnyös vegyületek a következők: cisz-2,3,3a,8-tetrahídro-N-metil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin, ezek sztereokémiái izomer formái, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, valamint N-oxidjai.

- 10 Az említett különösen előnyös vegyületek közül különösen előnyös a következő: (+)-(A cisz)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-metamin (S)-hidroxi-butándioát (1:1).

Meglepő módon az (I) általános képletű vegyületeket meglehetősen egyszerűen lehet előállítani. Általában az előállítást a (III) általános képletű dienofil vegyület és a (II) általános képletű vegyület 1,3-dipoláris cikloaddíciójával végezzük. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületekben, valamint bármely továbbiakban említett kiindulási vegyületben R¹-R¹⁴ és n jelentése a fenti, hacsak másképp nem jelöljük. Az említett 1,3-dipoláris cikloaddíciót általában úgy végezzük, hogy a reagenseket egymással elkeverjük, adott esetben reakció-inert oldószerjelenlétében, erre a célra például valamely aromás oldószert, például toluolt, valamely ketont, például 4-metil-2-pentanont vagy ezek keverékét alkalmazzuk. A reakció lefutását fokozhatjuk keveréssel és emelt hőmérséklettel vagy emelt nyomással. A (II) és (III) általános képletű vegyületek a gyakorlatban regioszelektíven eredményezik az (I) általános képletű vegyületet. Ezt a reakciót az A reakcióvázlaton mutatjuk be.

Bármely reakció után a reakciótermékeket elválaszthatjuk a reakcióközegből, és ha szükséges, tovább tisztíthatjuk általánosan ismert módszerekkel, így például extrakcióval, kristályosítással, elkeveréssel vagy kromatografálással.

Az (I) általános képletű vegyületeket egymásba is átalakíthatjuk a szakterületen ismert transzformációs reakciókkal. így például:

• ·· · · • · · · · · • · · · · · · • · ···· · ··· • · · · · · »

-11a) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ és R² jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy (b) képletű csoport, a megfelelő primer aminná alakíthatjuk hidrazinnal vagy vizes alkáliával való kezeléssel;

b) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ vagy R² jelentése trifluor-metil-karbonil-csoport, a megfelelő primer vagy szekunder aminná alakíthatjuk vizes alkáliával végzett hidrolízissel;

c) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ vagy R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében R¹ vagy R² jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;

d) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ és R² mindegyikének jelentése hidrogénatom, a megfelelő mono- vagy di-N-alkilezett aminná alakíthatjuk;

e) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ és R² jelentése hidrogénatom, a megfelelő amiddé N-acilezhetjük,

f) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amely 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot tartalmaz, a megfelelő karbonsavcsoporttá hidrolizálhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-oxiddá alakíthatjuk a szakterületen ismert eljárások szerint, amelynél a háromértékű nitrogént a megfelelő N-oxiddá alakítják. Az ilyen

- 12 N-oxidációs reakciót általában úgy végezzük, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet 3-fenil-2-(fenil-szulfonil)-oxaziridinnel vagy egy megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáitatjuk. Alkalmas szervetlen peroxidok például a hidrogén-peroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidok, például nátrium-peroxid, kálium-peroxid; alkalmas szerves peroxidok például a peroxisavak, így például benzolkarboperoxisav vagy halogénnel szubsztituált benzolkarboperoxisav, például 3-klór-benzolkarboperoxisav, peroxoalkánsavak, például peroxiecetsav, alkil-hidroperoxidok, például terc-butil-hidroperoxid. Alkalmas oldószerek közé tartoznak például a következők: víz, rövid szénláncú alkoholok, például etanol, stb., szénhidrogének, például toluol, ketonok, például 2-butanon, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán vagy ezek keverékei.

A kiindulási (II) általános képletű vegyületet például egy (IV) általános képletű vegyület oxidálásával nyerjük, alkalmas oxidálószer például a 2-benzolszulfonil-3-fenil-oxaziridin, hidrogén-peroxid, terc-butil-hidroxi-peroxid vagy metaklór-perbenzoesav.

A reakciót a B reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az oxidációt általában reakció inért oldószerben -20 és +50 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként például valamely következő oldószert alkalmazunk: víz, klórozott szénhidrogének, például diklór-metán vagy kloroform; aromás szénhidrogének, például toluol; alkoholok, így például metanol; ketonok, például 4-metil-2-pentanon; vagy ezek keverékei. Ha peroxid oxidálószert alkal- 13 mázunk, a reakció sebességét fokozhatjuk fémes katalizátorok alkalmazásával, ilyenek például a következők: Na₂WO₄, VO(acetil-acetonát)₂, Ti(OBu)₄ vagy MoO₂(acetil-acetonát)₂, adott esetben reakció-inert atmoszférában, például argon jelenlétében.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű imint hidrogénnel redukáljuk alkalmas katalizátor, így például palládium vagy hordozós, például szénhordozós platina katalizátor és reakció-inert oldószer jelenlétében, az oldószer lehet például tetrahidrofurán, metanol, vagy ezek keveréke. Ezt a reakciót a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be, az (V) általános képletű imin előállítását a következő irodalmi helyen ismertetjük: [J. Chem. Soc. Perk. I (1976), 1279.].

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk még egy (VI) általános képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával erős sav, például kénsav vagy foszforsav és adott esetben reakció-inert oldószer jelenlétében Ezt a reakciót a D reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomerjeit ismert módon nyerjük. A diasztereomereket fizikai módszerekkel, így például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerrel, például ellenáramú megosztással, folyadékkromatográfiával, stb. nyerjük.

A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületek általában az enantiomerek racém keverékei, amelyeket egymástól a szakterületen ismert rezolválási eljárásokkal választhatjuk szét. Az (I) általános képletnek megfelelő racém vegyületek,

- 14 amelyek megfelelően bázikusak vagy savasak, a megfelelő diasztereomer sókká alakíthatók alkalmas királis sav, így például di-1,4-toluolil-D-borkősavval, illetve a megfelelő alkalmas királis bázissal. Ezt követően a kapott diasztereomer sókat egymástól elválasztjuk, például szelektív vagy frakcionált kristályosítással, majd az enantiomereket felszabadítjuk alkáliéval vagy savval. Egy másik elválasztási módszernél az (I) általános képletű vegyületeket folyadékkromatográfiával választjuk szét királis stacioner fázis alkalmazásával. A sztereokémiái izomereket előállíthatjuk továbbá a megfelelő tiszta sztereokémiái izomer formájú kiindulási anyagokból, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Előnyösen, ha egy adott sztereoizomer szükséges, azt sztereospecifikus előállítással állítjuk elő. Ezeknél a módszereknél a tiszta enantiomer kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek 5-HT₂ receptor, különösen 5-HT_2A és 5-HT_2C receptor affinitást mutatnak (a nomenklatúra a következő irodalmi helyen van ismertetve: [D. Hoyer in Serotonin(5-HT) in neurologic and psychiatric disorders, szerk : M D Ferrari, kiadás: 1994. Boerhaave Commission of the University of Leiden], Továbbá, a találmány szerinti vegyületek érdekes farmakológiai aktivitásúak az mCPP Test on Rats kísérletnél, amelyet a következő irodalmi helyen ismertetnek: [Elevated and llluminated Plus Maze Test, Drug Dev. Rés. 18, 1 19-144 (1989)]. Továbbá a találmány szerinti vegyületek érdekes farmakológiai aktivitásúak a Tail Suspension Test, és Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats kísérleteknél, amelyek a következő irodalmi he-15lyeken vannak ismertetve: [Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977), és LSD Drug Discrimination Test, Drug, Dev. Rés 18, 1 19-144 (1989)]. Egy további érdekes tulajdonsága a találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeknek, hogy elnyomják az amfetamin-indukált sztereotípiás tulajdonságot patkányoknál.

Ezen farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmas terápiás szerek a központi idegrendszer különböző elváltozásainak kezelésénél vagy megelőzésénél, így például a következő esetekben: szorongás, depresszió és enyhe depresszió, bipoláris elváltozások, alvási és szexuális zavarok, pszichózis, határeset pszichózis, skizofrénia, migrén, személyiség zavarok vagy rögeszmés kényszeres elváltozások, szociális fóbiák vagy pánik érzetek, szervi mentális elváltozások, mentális elváltozások gyerekeknél, agresszió, memóriazavarok és viselkedési zavarok idős embereknél, drogfüggőség, elhízás, bulimia és más egyéb elváltozások A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak szorongás elleni szerként, depresszió elleni szerként, valamint gyógyszer és alkoholfüggőség leküzdésére.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek terápiás szerként alkalmazhatók továbbá motorikus zavarok kezelésére A találmány szerinti vegyületeket előnyösen az ilyen zavarokhoz ismert klasszikus terápiás szerekkel kombinációban alkalmazzuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek továbbá felhasználhatók idegrendszeri károsodások kezelésére vagy megelőzésére, így például amelyeket a következők váltanak ki:

- 16 trauma, agyvérzés, neurodegeneratív betegségek, stb.; kardiovaszkuláris elváltozások, mint például magas vérnyomás, trombózis, stroke és más hasonlók; gasztrointesztinális elváltozások, így például a gyomor-bélrendszer zavarai és mozgása, stb. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók antikonvulzív szerként is.

A fentiek alapján a találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek alkalmasak a fenti betegségekben szenvedő melegvérű állatok kezelésére, amely kezelésnél szisztémásán az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány vonatkozik továbbá a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként, különösen a fenti betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalmazására is.

A szakterületen jártas szakember az ismertetett vizsgálati eredmények alapján meg tudja határozni a terápiásán hatásos napi dózis nagyságát. Ez a mennyiség naponta általában 0,001 mg/kg és 10 mg/kg, még előnyösebben 0,005 mg/kg és 1 mg/kg közötti érték.

A könnyű adagolhatóság érdekében a találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ezen gyógyszerkészítmények előállításánál az adott vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adott esetben só formájában bensőségesen elkeverjük egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, amely a legkülönbözőbb féle lehet, függően a kívánt adagolási formától. Ezen gyógyszerkészítmények különösen előnyösen egységdózisok, amelyeket adagolhatunk orálisan, rektálisan, perkután vagy parenterális injekció formájában.

• « · ·

- 17 így például egy orális adagolású készítmény tartalmazhat bármilyen szokásos gyógyszerészeti közeget, így például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, orális folyékony készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetén, vagy szilárd hordozókat, például keményítőket, cukrokat, kaolint, kenőanyagot, kötőanyagot, dezintegrálószert, stb., porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. A könnyű adagolhatóságuk miatt különösen előnyösek a tabletták és a kapszulák mint orális dózisegységek, ezeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozókat alkalmazunk. Parenterális adagoláshoz a hordozó általában steril víz, legalább részben, bár más egyéb alkotók, így például oldást elősegítők is alkalmazhatók. Injekciós oldatokat például sóoldat, glükózoldat vagy ezek keverékével állítunk elő Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó injekciózható oldatokat előállíthatjuk olajos közegben is a nyújtott hatás biztosítására. Erre a célra megfelelő olajok például a földimogyoró-olaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, szójababolaj, valamint hosszúláncú zsírsavak glicerinészterei, továbbá ezek, és más egyéb olajok keverékei. Az injekciózható szuszpenziót előállíthatjuk a megfelelő folyékony hordozók, szuszpendálószerek és más egyéb adagolásával. A perkután adagolásra alkalmas készítményeknél a hordozó adott esetben tartalmaz penetrációt elősegítő szert, és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben kis mennyiségű bármilyen egyéb adalékokkal, amely adalékok nem okoznak szignifikáns mértékű károsító hatást a bőrre. Az említett adalékok megkönynyítik a bőrön való alkalmazást, és/vagy elősegítik a kívánt készítmény előállítását. Ezeket a készítményeket különböző úton,

- 18 például transzdermális tapaszok vagy spot-on készítmények vagy kenőcsök formájában adagoljuk. A vizes készítmények előállításánál nyilvánvalóan előnyösek az (I) általános képletű vegyületek savval vagy bázissal készült addíciós sói, azok megnövekedett vízoldhatóságuk miatt.

Az (I) általános képletű vegyületek oldhatóságának és/vagy stabilitásának fokozására a gyógyszerkészítményekben előnyösen még α-, β- vagy γ-ciklodextrineket, vagy ezek származékait is alkalmazhatunk. Különösen előnyösek a hidroxi-alkil-szubsztituált ciklodextrinek, például a 2-hidroxi-propil-p-ciklodextrin. Társoldószerek, így például alkoholok fokozhatják az oldhatóságot és/vagy a stabilitást az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozóan a gyógyszerkészítményekben.

A fentiek szerinti gyógyszerkészítményeket különösen előnyösen dózisegységek formájában alakítjuk ki az adagolás és a dózisok egyformasága érdekében. A találmány értelmében a dózisegység egy fizikailag meghatározott egységre vonatkozik, amely egységek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák, amely mennyiség úgy van meghatározva, hogy a kívánt terápiás hatást fejtse ki a kívánt gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. Ilyen dózisegységek például a tabletták (beleértve a rovátkolt és bevonatos tablettákat), kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, injekciózható oldatok vagy szuszpenziók, kanalas készítmények, stb., valamint ezek meghatározott többszörösei.

A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről.

·»ν· ·

- 19 A továbbiakban az esetenként alkalmazott DIPE jelentése diizopropil-éter, és EtOAc jelentése etil-acetát.

A. Kiindulási anyagok előállítása

1. Példa

12,7 ml trifluor-ecetsavat cseppenként 0 °C-on 14,7 ml trietil-aminban és 50 ml dietil-éterben oldott 5 g N-metil-2-propén-1-aminhoz és 14,7 ml trietil-aminhoz adagoljuk, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, CH₂CI₂-vel extraháljuk, az oldószert elpárologtatjuk, így 9,4 g (75 %) 2,2,2-trifluor-N-metil-N-2-propenil-acetamidot nyerünk (1. kiindulási vegyület)

Hasonló módon állítjuk elő az 1 -(2-propenil)-4-(trifluor-acetil)-piperazint (2. kiindulási vegyület).

2. Példa

a) 2,7 ml N-metil-2-propén-1-amin és 4,5 ml etil-3-bróm-propanoát, valamint 5,8 g kálium-karbonát keverékét 20 ml 2-butanonban 50 °C-on 4 órán át keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, CH₂CI₂-vel extraháljuk, és az oldószert elpárologtatjuk A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (CH₂CI₂/CH₃OH = 9,75/0,25). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, így 3 g, 63 % etil-N-metil-N-2-propenil-p-alanint nyerünk (3. kiindulási vegyület).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket:

etil-4-[metil-(2-propenil)-amino]-butanoát (4. kiindulási vegyület),

- 20 etil-5-[metil-(2-propenil)-amino]-pentanoát (5. kiindulási vegyület) és

2-[metil-(2-metil-2-propenil)-amino]-etanol-acetát (észter) (81. kiindulási vegyület).

b) 14 g 4. kiindulási vegyületet elkeverünk 38 ml sósavval (35 %), 38 ml ecetsavval és 19 ml vízzel, és 5 órán át visszafolyatás közben keverjük. A keveréket ezután jégfürdőn lehűtjük, hozzáadunk 50 %-os NaOH oldatot, addig, amíg a pH értéke pH = 6 lesz, majd ezután az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot CH₂CI₂-vel mossuk, a csapadékot szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A 19,4 g szirupot toluollal átmossuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk (ennek mennyisége 15 g (100 %) 4-[metil-(2-propenil)-amino]-butánsav (6. kiindulási vegyület).

Hasonlóképpen állítjuk elő az 5-[metil-(2-propenil)-aminoj-pentánsavat (7. kiindulási vegyület) az 5. kiindulási vegyületből kiindulva.

3. Példa g 5-hexén-1-ol és 14 ml 8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion keverékét 150 ml trietil-aminban jégfürdővel lehűtjük, hozzáadunk 50 ml trietil-aminban 8,6 g metánszulfonil-kloridot cseppenként, és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a viszszamaradó anyaghoz 7,7 g diklór-metánt, 7,6 g kálium-karbonátot és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adagolunk, és a keveréket 160 °C-on egy éjszakán át keverjük. A kapott keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot rövid nyitott oszlopkromatográfíával szilikagélen tisztítjuk

- 21 ·· ····· ····· • · · · · · • · · · · · · • · ···· · ···· • · · · · · · (CH₂CI₂/CH₃OH = 100:0 -> 98:2), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, így 1,5 g (13 %) 8-(5-hexenil)-8-azaspiro[4,5]-dekán-7,9-diont nyerünk (8. kiindulási vegyület).

4. Példa

a) 516,5 g P₂O₅ anyagot adagokban 247,5 ml H₃PO₄-hez adagolunk, és nitrogén áramban szobahőmérsékleten elkeverjük, majd a kapott keveréket 2 órán át 120 °C-on keverjük, majd 50 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1810 ml p-xilént, és a keverést még 15 percen át folytatjuk. Ezután 83,3 g POCI₃-t adagolunk, és az anyagot további 10 percen át keverjük. Ezután hozzáadunk részletekben 37,2 g N-[2-(fenil-metil)-fenil]-formamidot részletekben (előállítása: Helv. Chim. Acta 47(5) 1 163-72 (1964)], majd a keveréket 30 percen át 60-70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután további 74,3 g N-[2-(fe η i I-m et i I)-fen i I]-formamidot adagolunk részletekben, és a keveréket egy éjszakán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, a p-xilén réteget elválasztjuk, lassan 990 ml vizet adagolunk, és a keveréket jeges vízzel lehűtjük. Ezután hozzáadunk 1073 g KOH-t 2200 ml vízben oldva, majd hozzácsepegtetünk 500 ml CH₂CI₂-t, és a kapott anyagot erőteljesen 15 percen át keverjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, a vizes fázist kétszer CH₂CI₂-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, MgSO₄felett szárítjuk, szűrjük és az oldatot betöményítjük. A visszamaradó anyagot desztillációval tisztítjuk, így nyerjük a keverék frakciót, ezt ismételten kétszer desztilláljuk, így 1,4 g 11H-dibenz[b,e]azepint nyerünk (9. kiindulási vegyület).

b) 116 g 9. kiindulási vegyületet elkeverünk 1000 ml metanollal, és katalizátorként 17,7 g aktivált szénhordozós palládi- 22 umon (10 %) hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot DIPE-vel (80 %) elkeverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vákuumban 45 °C-on 24 órán szárítjuk, így 88,1 g, 75,7 % 6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]-azepint nyerünk (10. kiindulási vegyület).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-klór-6,11 -dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin (11. kiindulási vegyület); és

2-klór-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin (12. kiindulási vegyület).

c) 1,3 ml brómot cseppenként 5 g 10. kiindulási vegyület és 12 ml ecetsav keverékéhez adagoljuk, és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot NH₄0H-val (10 %) mossuk, és CH₂Cl2-ben oldjuk. A szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A 8 g visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (hexán/EtOAc = 9:1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, elpárologtatjuk, így 4 g, 56 % 2-bróm-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepint nyerünk (13. kiindulási vegyület).

5. Példa

a) 25 g 2-amino-6-klór-benzoesavat feloldunk 100 ml ecetsavanhidridben és 120 °C-on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a csapadékot vízzel és 10 %-os Na₂CO₃ oldattal mossuk és CH₂CI₂-ben oldjuk. A kapott oldatot Na₂SO₄ felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer benzolból átkristályosítjuk, így 13 g (46 %) 5- 23 -klór-2-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-on-t nyerünk, olvadáspont: 148,7 °C (14. kiindulási vegyület).

b) 20 g 14. kiindulási vegyületet feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, a keveréket jeges vízfürdőn lehűtjük N₂ atmoszférában, majd hozzáadunk cseppenként 100 ml tetrahidrofuránban 34 ml fenil-magnézium-bromidot, és a keveréket 10 °C-on 1 órán át keverjük. A keverékhez ezután 2 N HCI-t, adunk, kétszer CH₂CI₂-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, Na₂SO₄felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot rövid nyitott oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH₂CI₂), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, így 24,5 g (87 %) N-(2-benzoil-3-klór-fenil)-acetamidot nyerünk (15. kiindulási vegyület).

c) 20 g 15. kiindulási vegyületet feloldunk 700 ml ecetsavban, és 175 ml sósavban, és visszafolyatás közben 6 órán át keverjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hütjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot CH₂CI₂ és 10 %-os Na₂CO₃ között megosztjuk, a szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot DIPE/EtOAc elegyből kikristályosítjuk, így 10,5 g (62 %) (2-amino-6-klór-fenil)-fenil-metanont nyerünk, olvadáspont: 191,5 °C (16. kiindulási vegyület).

d) 10,5 g 16. kiindulási vegyületet és 8,8 ml hidrazin-hidrátot feloldunk 200 ml 1,2-etán-diolban, a keveréket 200 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük 60 °C-ra, hozzáadunk 5,1 g KOH-t, és a kapott keveréket 200 °C-on egy éjszakán át keverjük. Az anyagot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, víz és CH₂CI₂ között megosztjuk. A szerves fázist Na₂SO₄ felett szárít- 24 juk, szűrjük, betöményítjük, így 9 g (90 %) 3-klór-2-(fenil-metil)-benzamint nyerünk (17. kiindulási vegyület).

e) 10 g 17. kiindulási vegyületet feloldunk 100 ml hangyasavban, és 2 órán át visszafolyatás közben keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 %-os Na₂CO₃ oldatot adunk, és a kapott vizes keveréket kétszer CH₂CI₂-vel extraháljuk. A szerves fázist Na₂SO₄felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, így 9,6 g, 85 % N-[3-klór-2-(fenil-metil)-fenil]-formamidot nyerünk (18. kiindulási vegyület).

f) A 18. kiindulási vegyületbol állítjuk elő az 1-klór-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepint (19. kiindulási vegyület) a 4. példában leírtak szerint.

Hasonlóképpen állítjuk elő a 6,11-dihidro-4-metil-5H-dibenz[b,e]azepint (20. kiindulási vegyület).

6. Példa

a) 20 g 3-bróm-benzol-amint feloldunk 1,2-diklór-etánban és cseppenként nitrogéngáz atmoszférában 128 ml Bcl₃/xilol oldathoz adagoljuk 1,2-diklór-etánban jéghütés mellett. 12 g ciano-benzolt 1,2-diklór-etánban, valamint 17 g AICI₃-t szintén a keverékhez adagolunk, és visszafolyatás közben egy éjszakán át keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, jég/HCI-t (2 N) adagolunk hozzá keverés és 80 °C-ra való hűtés közben, a keverést 30 percig végezzük. A keveréket ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, CH₂CI₂-vel extraháljuk, a szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot rövid nyitott oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (hexán/CH₂CI₂/EtOAc = 6:3:1), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, így 13

- 25 g, 41 % (4-bróm-2-amino-fenil)-fenil-metanont nyerünk (21. kiindulási vegyület).

b) A 21. kiindulási vegyületből állítjuk elő a 3-bróm-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]-azepint (22. kiindulási vegyület) a 19. kiindulási vegyület előállításánál leírt módon (lásd 5d, 5e és 5f. példák).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket:

6,11-dihidro-3-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (23. képletű vegyület);

6,11 -dihidro-2-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (24. képletű vegyület);

6,11 -dihidro-1 0-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (25. képletű vegyület);

6,11 -dihidro-8-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (26. képletű vegyület).

7. Példa

6,7 g 2-[[(4-klór-fenil)-metil]-amino]]-benzol-metanolt (előállítása a J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989 (1), 44-45 szakirodalmi helyen leírtak szerint) nitrogén atmoszférában -40 °C-ra lehűtünk, hozzáadunk cseppenként 35 ml kénsavat, miközben a hőmérsékletet kb. -10 °C értéken tartjuk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket ezután jeges vízbe öntjük, óvatosan KOH-val meglúgositjuk, a keveréket szűrjük, a csapadékot vízzel és CH₂CI₂-vel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot extraháljuk, Na₂SO₄ felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így 5,8 g (95 %) 9-klór-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepint nyerünk (27. kiindulási vegyület).

··· · ·

- 26 Hasonlóképpen állítjuk elő a 3-fluor-6,11 -dihidro-5H-dibenz[b,e]azepint (28. kiindulási vegyület).

8. Példa

1. eljárás

18,7 g 3-fenil-2-(fenil-szulfonil)-oxaziridint részletekben 120 ml CHCI₃-ban oldott 7 g 10. kiindulási vegyülethez adagolunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot rövid nyitott oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH₂CI₂/CH₃OH = = 97,5:2,5), a tiszta frakciókat egyesítjük, betöményítjük, így 10 g (80 %) 11 H-dibenz[b,e]azepin-5-oxidot nyerünk, olvadáspont 109,2 °C (29. kiindulási vegyület).

2. Eljárás g 10. kiindulási vegyületet feloldunk 1282 ml CH₂CI₂-ben, és keverés közben ± 10 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután 115,6 g metaklór-perbenzoesavat adagolunk 2430 ml CH₂CI₂-ben oldva cseppenként < 15 °C hőmérsékleten. A keveréket ezután 1 órán át keverjük, 10 %-os vizes Na₂SO₃ oldattal (1 liter), majd 5 %-os vizes Na₂CO₃ oldattal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, így kvantitatív kihozatallal 53,5 g 11 H-dibenz[b,e]azepin-5-oxidot nyerünk (29. kiindulási vegyület).

A fenti 2. eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

-metilén-11 H-dibenz[b,c]azepin-5-oxid (73. kiindulási vegyület);

2,3-dimetil-l 1 H-dibenz[b,c]azepin-5-oxid (74. kiindulási vegyület);

- 27 3-klór-2-metil-11 H-dibenz[b,c]azepin-5-oxid (75. kiindulási vegyület).

A következő 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket az 1. eljárással analóg módon állítjuk elő.

1. Táblázat (II) általános képletű vegyület

Kiind. vegy. sz

R^J

R⁴

R^b

R5

R^Z

R^ö

R⁹

R¹⁰

R¹¹

R ²

R¹³

Fizikai adatok (op.°C)

29

H

109.2

30

H

Cl

H

-

31

H

Cl

H

-

32

H

Cl

H

-

33

H

Br

H

-

34

ch₃

H

-

35

H

CH3

H

-

36

H

CH3

H

-

37

H

ch₃

H

-

38

H

ch₃

H

-

39

H

Cl

H

H-

-

40

H

F

H

-

41

H

Br

H

-

42

H

ch₃

141.7

- 28 ·· · ··· · ··· · ·

·· ····· ·»»·· • · · · · · • · · · · · · • · ···· · ···· ···· · · ·

- 29 B. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása

9. példa

2,7 g, 29. kiindulási vegyületet elkeverünk 3 ml N,N-dimetil-2-propen-1-aminnal 60 ml toluolban, és 100 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH2CI2/CH3OH = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük. A visszamaradó 3,1 g anyag a szabad bázis (±)-cisz-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin (59. vegyület), ezt oxálsav-sóvá alakítjuk (1:1), C2H₅OH-ban szobahőmérsékleten, amikoris 2,6 g (50 %) (±)-cisz-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetil-dibenz[c,f]izoxazolo-[2,3-a]azepin-2-metánamin-etándioátot (1:1) nyerünk, olvadáspont: 139,5 °C (1. vegyület).

10. Példa

a) A 9. példában leírtak szerint járunk el, de oldószerként 4-metil-2-pentanont alkalmazunk, igy nyerjük a (±)-cisz-2,3,3a,8-tetrahidro-2-(1 -pirrol idini l-met il)-dibenz[c,f]izoxazol[2,3-ajazepin-etán-dioátot (1:1), olvadáspont: 167,2 °C (2. vegyület).

b) A 9. példában leírtak szerint járunk el, de oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk, így nyerjük a (±)-cisz-10,11 -diklór-2,3,3a, 8-tetrahidro-N, N, 5-trimetil-dibenz[c, fjizoxazolo-[2.3-a]azepin-2-metánamint, olvadáspont: 103,2 °C (98. vegyület).

11. Példa

A 9. példában leírtak szerint járunk el, de a kiindulási anyagot oldószer nélkül egy Parr-készülékben keverjük 100 °C

- 30 ·♦· · · ·· ··»· · • · · · « · · · · · · • · ···· · ···· • « · · · · · hőmérsékleten egy éjszakán át, így nyerjük a (±)-(cisz+transz)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N,3a-trimetil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amint (3. vegyület).

12. Példa

A 9. példa szerint előállított 59. vegyületet (szabad bázis formájú 1. vegyület) fumarátsóvá alakítjuk (1:1), úgy, hogy etanolos oldatban 0,215 g/ml mennyiségű fumársavat adunk a keverékhez, jégfürdővel lehűtjük, a keverék a szabad bázist tartalmazza 8 ml etanol és 30 ml dietil-éter keverékében. A képződött csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, így 1 g (71 %) (±)-cisz-2,3,3a,8-tetrahidro-N, N-dimetil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin (E)-2-butándioátot (1:1) nyerünk, olvadáspont: 148,9 °C (4. vegyület).

13. Példa

a) A 9 példa szerint előállított 59. vegyületet (az 1. vegyület szabad bázis formája) elválasztjuk, oszlopkromatográfiával tisztítjuk (Chiralcel OJ oszlop, Daicel, 250 g, 20 pm, hossza: 23 cm; detektálás 200 nm-en; áramlás: 40 ml/perc; eluens: hexán/etanol = 80:20, injektált térfogat: 25 ml).

1) A kívánt (A-cisz)-frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó 6,8 anyagot 50 ml etanolban oldjuk, szobahőmérsékleten keverjük, majd oxálsavas sóvá alakítjuk (1:1), 2,94 g oxálsavval amelyet 50 ml etanolban oldottunk. A kívánt vegyület kikristályosodik, a kivált anyagot szűrjük, szárítjuk, mennyisége 5,5 g (24,7 %) (+)-(A-cisz)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin-etándioát (1:1), olvadáspont: 167,0 °C (5. vegyület).

• · · ··>*· € · · · · · • · · · · · · • · ·»·« » «**· » « fc · · · t

2) A kívánt (B-cisz)-frakciókat hasonlóképpen kezeljük, mint az (A-cisz)-frakciókat, így 3,4 g, 15,2 % (-)-(B-cisz)-2,3,3,3a,8-tetrahidro-N₁N-dimetil-dibenz-[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin etándioátot (1:1) nyerünk, olvadáspont: 152,4 ’C (6. vegyület).

b) A 9. példa szerint előállított 1. vegyületet elválasztjuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk (Chiralcel O oszlop, Daicel 250 g, 20 pm, hossz: 23 cm; detektálás 200 nm-en; áramlás: 40 ml/perc; eluens: hexán/etanol = 80:20, injektálás 0,55 g 1. vegyület 50 ml n-hexán/etanol = 1:1 elegyben oldva, injektált térfogat: 20 ml, koncentráció: 11 mg/ml). Két kívánt frakciót (1) és (2) nyerünk, az oldószert elpárologtatjuk, így 0,2 g (47,5 %) (A-cisz)-2,3,3a, 8-tetra hidro -N,N-dimetil-dibenz[c,f]izoxazolo [2,3-a]azepin-2-metán-amint (7. vegyület) és 0,19 g (2) frakciót nyerünk. A (2) frakció 20 % szennyeződést tartalmaz, amelyet fordított fázisú oszlopkromatográfiával távolítunk el (RP-Kromasil C-18 (1 inch, eluens: 0,2 % NH₄OAc H₂O-ban)/CH₃OH = 30:70). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, CHCI₃-mal extraháljuk, a szerves fázist betöményítjük, így 0,110 g, 26,1 % (B-cisz)-2,3,3a,8-t etrahidro-N, N-dimet il-di benz[c,f Jizoxazo I o[2,3-a]azepin-2-metán-amint (8. vegyület) nyerünk.

14. Példa g 1. példa szerint előállított (±)-cisz-2-[(2,3,3a,8-tetrahidro-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-il)-metil]-1 H-izoindol-1,3(2H)-diont elkeverünk 0,5 ml h id razi n-h I d rátta I 80 ml etanolban és 80 °C-on 4 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, nyitott oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH₂CI₂/2-propanon = 8:2), a tiszta frakciókat összegyűjtjük és • . · · »*» íj · · « » · · ♦ · • · · 4 - · · • · · « ·4 9 »··* ·««· · * r

- 32 betöményítjük. A visszamaradó 1,6 g anyagot oxálsav-sóvá alakítjuk (1:1) C₂H₅OH-ban szobahőmérsékleten. A kapott 0,8 g anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH₂CI₂/CH₃OH = 97,5:2,5 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, így 0,6 g, 22 % (±)-cisz-2,3,3a,8-tetrahidro-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amint nyerünk (9. vegyület).

15. Példa g 9. példa szerint előállított (±)-cisz-2,2,2-trifluor-N-metil-N-[(2,3,3a,8-tetrahidro-dibenz[c,f]-izoxazolo[2,3-a]azepin-2-il)-metil]-acetamidot elkeverünk 1,06 g nátrium-hidroxiddal 60 ml metanol és 12 ml víz elegyében, és 60 °C-on 3 órán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot vízzel hígítjuk. CH₂Cl2-vel extraháljuk, a szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A 3,9 g visszamaradó anyagot rövid nyitott oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH₂CI₂/CH₃OH = 95:5). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük. A visszamaradó anyagot oxálsav-sóvá alakítjuk (1:1) C2H₅OH-ban szobahőmérsékleten, így 3,2 g (82 %) (±)~ -cisz-2,3,3a.8-tetrahidro-N-metil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin etán-dioátot (1:1) nyerünk, olvadáspont:

34,0 °C (10. vegyület).

16. Példa

54,5 g 29. kiindulási vegyületet elkeverünk 35,8 g N,N-dimetil-2-propén-1-aminnal 1000 ml toluolban, egy éjszakán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH₂CI₂/CH₃OH = 97:3), a kívánt frakciókat *··· · • » -I « · · • · ··«* · ···· ··«-*« * *

- 33 összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot tisztítjuk, és enantiomerekre választjuk szét oszlopkromatográfiával (Chiralcel OJ, eluens: hexán/etanol = 90:10). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml p.a. etanolban oldjuk és (S)-almasav-sóvá alakítjuk (1.1) 9 g (-)-(S)-almasav adagolásával. A kapott keveréket egy éjszakán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, 100 ml etanollal elkeverjük, DIPE-vel mossuk, szárítjuk, így 18,8 g (+)-(A-cisz)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetil-dibenz[c,f]izoxazolo[2,3a]azepin-metán-amin (S)-hidroxi-bútán-dioátot (1:1) nyerünk, olvadáspont: 154,2 °C, α = 50,41° 20 °C-nál, 100,58 mg/10 ml metanol esetén (58. vegyület).

17. Példa ml etanolban feloldunk 0,67 g (+)-(R)-almasavat és 10 ml etanolban oldott 1,47 g 59. vegyülethez adagoljuk, szobahőmérsékleten keverjük A kapott tiszta oldatot hagyjuk kikristályosodni. A kiváló anyagot szűrjük, vákuumban 50 ’C-on 24 órán át szárítjuk, ezt a frakciót 15 ml etanolból ismételten átkristályosítjuk, szűrjük, 50 °C-on vákuumban szárítjuk, így 0,76 g (±)-cisz-2,3,3a,8-tetrahidro-N, N-di metil-dibenz[c,f] izoxazol[2,3-a]azepin-metán-amin (R)-hidroxi-bután-dioátot (1:1) nyerünk, olvadáspont: 138,6 ’C, α = 13,86°, 10 ml metanolban oldott 10,10 mg anyag esetén 20 °C-on (57. vegyület).

18. Példa

2,1 g 58. vegyületet szabad bázissá alakítunk vizes ammóniával 0 °C hőmérsékleten való kezeléssel. A kapott keveréket 100 ml CH₂CI₂-vel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, a szürletet 1,3 g 3-fenil-2-(fenil-szulfoml)•· ····· ····· • · · · · · • · · · · · · • · ···· · ····

- 34 -oxaziridinnel elkeverjük és a kapott keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH2CI2/CH3OH/NH3 = 90:10). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot DIPE-vel elkeverjük, szűrjük, szárítjuk, így 0,85 g (55 %) (A-cisz)-2,3,3a,8-tetrahidro-N, N-dimetil-dibenz[c,f] izoxazol [2,3-a]azepi n-metán-amin-N-oxid-monohidrátot nyerünk, olvadáspont: 170 °C (96. vegyület).

A következő 2-6. táblázatokban összefoglalt vegyületeket valamely fentiekben ismertetett példa szerint állítjuk elő.

(1/1) általános képletű vegyületek

m	cn
		cn	co
		co	xt
		T“
	ü	CM	>
	0		CO
		I	OT
o	c	o	'CO
(0	o	o	E
Ό	ex	o	ZJ
CO	CZ)		u—
	>co	IM	IM
co	o	OT	OT
	(0	CJ 1	Ö
	>	1
N
iZ	o	+?	+1

o	xt
Γ-	CN
ΙΟ	in
M—	T—

CN	CM
I	I
O	O
O	o
o	o

Z>~»s
N	N
CZ)	CZ)
O	5
<	ώ
1	1
V

N

OT

Ö

I <

N

OT ö

I

CO

Qí ot <0 oo oo

CN

XT in >

co

OT co

E co

ÍZ

N

OT

Ö >

co ot co

E co ω

N

OT

C_>

<

ι +

N (Λ

Ö +l

III

III to

CM ’x o

cn o

in cr ir

I ot o

N c

CD

J3

CN in in >

co

OT

CO

E co

IM

OT ι

<

CD

E

I xr

7m

OT jQ >

co

OT

T3 c

'CO

H—'

ZJ

XJ to

N

OT

C

CO

IIIIIIIIII I o

ot

Φ IIIIIIIIII I ot co ot

Ilii

Ilii in ot

Ilii

Ilii ot cn ot

ΟIII

Ilii

Ilii ν cn CZ)

CN n

co

JQ co co co co co

CD cn co co >.

O)

CD N > Ifí xj- in eb r~ oo cn o m un m cd

CD

62. 13a. HHHHH Η Η H (B-transz)/(S)-almasav/148,2

Vegy. Pl. R R R⁵ R® R⁹ R¹⁰ R¹¹ R¹² Fizikai adatok

Oi

co in

CN CN

CO

in

CO

co

m o

co

o

·*

co

h-

-

»

*

r^.

»

o

T“

l·»

h-

T“

CN

co

00

m

o

b-

m

1^·

CO

in

co

m

co

k

CM

CM X

CM

CM X

co fx.

M·’

CM

c

z*>

h*

^^X

o

X

o

X

o

z-X

X

a

o

X-

N (0

N

o

(0 <8

o

O

o

T“

’o

</>

o

CN

o

N

o

N

CO T—

<r

o 1

o

Ö Oi

TO

10

co

·*·»

·*«*.

(0

UJ

x^.

>

N

1

N

CO

o

CO

to

a

to

χχ

to

(0

o

—

4*

o

-H

ü

O

υ

U

+)

υ

xz

υ

O

υ

X

o

X

co

(cisz+transz)/(COOH)₂/172,8

X I X I I

X X X I ö x x x 5 x

X X 5 X X x 5 3= I X ö X X X X

N O> O) O> O> O>

(0 . τ-' C\i CO CO

IM Τ- X- T- T- (D (β o X X X X

X X X X X

X X X X X x x x m ω x x m x x

X X X X X

O> O) Oi Oi Oi

5T mi (ű K M

CN T- i— CN <£>

X	X	X	co	X	X
X	X	l_ ω	X	X	X
X	l_ m	X	X	X	X
m	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X Λ
X	X	X	X	X	X o
σ>	oi	oi	oi	oi	oi
in	co	Ν-’	co	oi	N·
co	co	co	co	co

Oi co

Vegy. Pl. R R R R^e R R R R^1Z Fizikai adatok

CM

I-

τ—

O)

M·

CM X 0

N-

Φ

o

co

M^-

CO

M

·*

n

·»

»

•

·»

·*

a*

•

o •

h»

M

CO

CM

co

0

CM

10

V

r-

T—

0

in

co

0>

CO

N- t·

co T““

CO

10

0

h»

10

N. ▼“

LO V

10

r- ▼—

σ> τ—

co

CM

c

CM

x<^»

N V)

o

«**s

χ>>

o

I 0 0 0

X

I

X

a

0

c

0

o

0

<0

0

co V.

0

o (β

0

0 S-Z

0

+

0

0 *«-z

0

««««.

N

*>^»

>

N

CO

N

O

tn

OT

O

0

O

O 'w'

O

0

O

0

O

0

X

n X 0

X

LL

X

<*> X 0

X

LL

X

«ο n

X

X 0

X

Ll

X

Ll 0

0

n

X

X 0

X

LL

I

X

LL 0

X

r>

X

X 0

X

LL

X

n

X

X 0

X

I

X

Ll

X

co

X 0

X

LL

X

I

X

I

X

N0)0>0>0)0)0>0)0)0)0)0>00>0)0>0)

C0 . COOJOOT-CMfOinOr-CMíO^lOcoO

N'«-'«-r^CMCMCMCMCMCMI'>-l'-l^,'-l^l^_CuN.

(0 σ>

Ο ο

(Ο θ’ b-

b- <0 b-

Ο) <0 b-

CN CO CO

<Μ

b- σ»’ Μ-

b- co’ σ>

ο ιθ’ σ>

CO C\í Ο)

CO Μ CO

σ> ci 00

b~ 1θ’ σ>

χ-·

τ—

V

χ—

CN

V»

Τ“

«ο·^

.L

ο

CM

(Μ

<Μ

CM

r\

CM

C

ο

>

(8

ο

I

X

ο

ro

X

XJ

ο.

ο

<\ι

ο

<ο

(0 (0

ο

(β

(0

ο

CN

ο

CSI

ο

Ε

ο

(0

Ό

ο

Ο

ο

s,^ζ

Τ“

co

(0

_τ*

(0

·—

>

Ν

<η

ω

«Ο

(Ο

V)

W

V)

ω

«

ν>

ω

ν>

LL

Ο

ο

Ο

υ

Ο

ο

Ο

<Ν

X

σ> LL

X

I

X

Οί

ο

X

<9

<9 X

QÉ

LL Ο

X

ο ο

X

ο

X

Ο

X

Ο

CM <9

XXXIxJlXXÖÖXXX

φ 0f

X

ο

X

ο

X

ο

X

<Ο X ο

X

0f (Ω

X

ο X

X

Ü

X

LL

X

0f w

X

«9 X ο

X

ο

LL

0f <9

X

ο X

X

α:

— Νθ>θ)θ)θ)0>0)0>0)θ)0)0>ο>0)σ>

α, μ >» ..............

σ> . σ> b- co σ> ο <- cm co ιο co b- οο σ> Φ NCMb-b-b-COCOOOOOOOOOOOOOOOOO > «ο

90. 9. Η F Η Η F Η Η Η cisz/(COOH)₂/154,9

91. 9. HFHHH Η F Η cisz/(COOH)₂/171,1

CO c*i

Vegy„ Pl. R R R R^e R R R R Fizikai adatok

O α

CA >(8

Ό >

CM			<0
co	N-	co	in
O	CO		v-	r-~
	τ—	<o		00	N
			»		CZ5
N	N	N	N	N	c
CA	CA	CA	(A	CA	(0
O	O	O	υ	O	+9
X	X	X	X	X	X

n

X o

X

O

N (A

C (0

X X X X X X

X X X X X X X

CO <0 _o X IL X _o X X o o co

Ő ¹ ÜO o ü- X X

X X X X X X X . X2 -Ω -Ω -Ω

N000005050)

U t- t- t. CO 05 \ z—\ «

(1/2) általános képletű vegyületek

Fizikai adatok (olvadáspont, ’C)

n V) c ro L_ + N CO ö

N ca ö 1 +1

o ro τ— CM X o o o Tn V) o 1 +1

o’ uo T^- CM X o o o Tq (O o I +1

r-- CN CO τ- CM X o o o N (A o +1

OT CN Ν’ T“ CM X o o o N CA υ Ή

co V CM X o O o ~N (Λ d

co oo’ » τ- CM X o o o Tq CA o Ή

o Ν’ r- CM X o o o ~N CA O 1 +1

oo uo’ co ~n CA o +1

uo Ö co Tq co o 1 +1

uo uo’ uo Tq CA O +1

CO CN N CM X o o o N CA o 1 +1

uo o’ Γ-. CM X o o o N CA o 1 -H

xr^- ot~ x— Tq CA O 1 +1

c

v~

V-

CN

ro

v

χ-

X-

r—

X-

Qí

X

n Tr

<n X o

X

I

X

ö

X

co ÍT

X

N cr

X

CL

X

o

X

CN cr

co X o

X

co X o

uo X d

£

co X o

QC

co X o

X

co X o

uo X d

sl CM X o

uo X d

i

X o o X ΓΝ X o

X o o X CN X o

co X o o o x CN X o

co X o o o X CN X o

co LL 9 o o

OL <A

T~

v

UO

OT

uo

OT

cri

OT

>» Ο N V CA >

ro

ot

ó X—

Ó ro

ro

CN CO

ró ro

Ν’ ro

UO CO

có ro

h- ro

OO ro

OT ro

CN OT

Ó

Fizikai adatok (olvadáspont, °C)

CO CN OJ X o o o

co co co ÍN X o o o n v> ö

o Ó co CM X o o o N V) o 1 +1

CN CN CM X o o o ~N tn c co 1— 1 +1

CN cn cn M— CM X o o o n tn ö

r-’ co N OT c ro L_

σ> CN r- N + LU

o co s- CN X o o o +i

cn m CN M— ΓΜ X o o o N tn 5

V o~ Ν’ CM X o o o N W c ro M—»

> ro OT ro £ ro 1 ω OT Ό 1 <

B-cisz/(S)-al masav

(2α,3Αα,8Α)/1 35,6

(2α,3Αα,8Β)/136,3

N tn ö

c

τ—

X—

x·—

v-

T-

τ-

M-

T-

V-

r-

M-

x—

or

X

co X o

CO X o

X

co OC

X

CO X o

X

Gr

X

ö

X

co Ot

X

co X o

X

z o 1 X o II

CM X o II

X

h. or

CO X o

co X o

X

co X o

X

ot

X

ö

5

X

ΓΝ Ot

n X o

co X o

CO X o

co X o

X

co X o

X

QC

co X o

co X o o o o Λ CN X o

co X o o 8 CM X o

co X o

Q- S

cn

σι

cn

có

ó

cn

ó

□) N Φ tfl >

CO cn

Ν’

C\í

co n-

xr cn

Ó cn

có τ—

1- cn

có o

H- o

00 o

cn o

ó x—

-

együttesen véve

- 42 4. táblázat (1/3) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	Példa száma	R²³	Fizikai adatok (olvadáspont, ’C)
44.	15.	H	±-cisz/(COOH)₂/278,9
45.	9.	ch₃	±-cisz/(COOH)₂/196,6
46.	9.	co-cf₃	±-cisz/(COOH)₂/149,4
47.	9.	3-kl ór-f e η i I	+-cisz/59,1
112.	9.	1,1 -difenil-metil	cisz

5. táblázat (1/4) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	Példa száma	R⁴	n	Fizikai adatok (olvadáspont, °C)
48.	9.	H	1	±-cisz/1 50,8
49.	9.	F	1	cisz/74,7
50.	9.	H	2	±-cisz/1 90,0
51.	9.	H	4	±-cisz

6. táblázat (1/5) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	Példa száma	R¹⁴	Q	Fizikai adatok (olvadáspont, °C)
2.	1 0a.	H	1 -pirrolidinil	cisz/(COOH)₂/167,2
52.	9.	H	1 -piperidinil	±-cisz/(COOH)₂/1 98,8

Vegyület száma	Példa száma	R¹⁴	Q	Fizikai adatok (olvadáspont, °C)
53.	9.	CN	1 -piperidinil	±-transz/127,8
54.	9.	H	hexahidro-1 H- -azepin-1 -il	±-cisz/(COOH)₂/1 88,0
55.	9.	H	1,3-dihidro-2H- -izoindol-2-il	±-cisz/1 50,0
56.	9.	H	1,3-dihidro-1,3- -ŐÍOXO-2H- -izoindol-2-il	±-cisz/1 84,1
96.	18.	H	ch₃ -N--->0 ch₃	(A-cisz)

C. Farmakológiai példák

19. Példa mCPP Test on Rats

Patkányokat kezeltünk a vizsgálandó vegyületekkel 0,0025 mg/kg - 40 mg/kg közötti dózisokban T elővizsgálati idővel, amely 5 - 480 perc közötti érték és 1 mg/kg mCPP-vel (meta-klór-fenil-piperazin), ezt intravénásán 15 perccel a vizsgálat megkezdése előtt adagoltuk A T elővizsgálati idő elteltével a kezelt patkányokat az Open Field Test on Rats vizsgálatnak vetettük alá a következő irodalmi helyen leírtak szerint: Drug. Dev Rés 1 8, 1 19-144 (1989), de infravörös fényforrást alkalmaztunk a Kleverlux® (12V/20W) fényforrás helyett. Aktív dózisként azt a dózist jelöltük, amelynél a vizsgált patkányok 40 %- 44 -ánál visszaszorult az mCPP-indukált hatás, azaz az mCPP-antagonizmust állapítottunk meg. A vizsgálati vegyületek aktivitási intervallumát a HAD (legnagyobb aktív dózis) és LAD (legalacsonyabb aktív dózis) közötti aránnyal határoztuk meg. A következő számú vegyületek esetében ez az arány 16 vagy még több T = 60 perc elővizsgálati időnél: 1, 4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 39, 57, 58, 77, 84, 89 és 91. Ugyancsak a T = 60 perc elővizsgálati időnél a következő számú vegyületek mCPP-antagonizmust mutattak legalább egy vizsgált dózis esetén: 2, 8, 1 1-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, 90 és 92-94.

20. Példa

In vitro kötési affinitás 5-HT_2A és 5-HT₂c receptorokhoz

Az (I) általános képletű vegyületek és az 5-HT_2A és 5-HT_2Creceptorok kölcsönhatását ín vitro vizsgáltuk radioligandumos kötési kísérletekben.

Úgy jártunk el, hogy a receptorokhoz nagy kötési affinitású radioligandumot alacsony koncentrációban inkubáltunk egy szövetmintával, amely az adott receptorban gazdag (1-5 mg szövet), 0,2 - 5 ml pufferolt közegben. Az inkubálás alatt a radioligandumok a receptorokhoz kötődnek. Ha a kötési egyensúlyt elértük, a receptorhoz kötött radioaktivitást elválasztottuk a nem-kötött radioaktivitástól, és számláltuk a receptorhoz kötött aktivitást. A vizsgálati vegyületek és a receptorok kölcsönhatását a kötési kísérlettel versenyben vizsgáltuk. Különböző vizsgálati vegyület koncentrációkat adagoltunk az inkubációs keverékhez, amely a szövetkészítményt és a radioligandumot tartalmazta. A radioligandum kötődése gátolva lesz a vizsgálati

- 45 vegyület által, arányban annak kötési affinitásával és koncentrációjával.

Az 5-HT_2A kötési affinitás vizsgálathoz radioligandumként ³H-ketanserint és szövetként patkányok frontális kortexét alkalmaztuk. A következő számú vegyületek esetében az 5-HT2A receptorhoz való kötés gátlása több mint 40 % volt 10'⁸ mól vizsgálati vegyület koncentráció esetén: 1-5, 7, 9, 10, 12-14, 16-20, 27, 30, 31, 33-35, 39, 42, 45, 52, 54, 57-59, 62-64, 67, 68, 70-72, 74, 77, 79, 82, 84, 87, 88, 89, 91, 96, 97, 100, 101 és 108. A következő számú vegyületek esetén az 5-HT2A receptorhoz való kötés gátlása több mint 40 % volt 10'⁷ mól koncentráció esetén: 6, 8, 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 és 107. A többi vegyület esetében vagy nem végeztünk vizsgálatot, vagy az 5-HT2A receptor gátlás értéke kisebb mint 40 % értékű volt 10’⁷ mól koncentráció esetén. Az 5-HT2c kötési affinitás vizsgálathoz radioligandumként ³H-mesulergint és szövetként sertés choroid plexus-t alkalmaztuk. A következő számú vizsgálati vegyületek esetén az 5-HT2C receptor inhibíció értéke több mint 40 % volt 10'⁸ mól koncentráció esetén: 1-3, 5, 7, 9-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 33-35, 42, 52, 54, 57-59, 64, 66, 68, 70-72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86-93, 96, 98, 100, 101 és 108. A következő számú vegyületek esetében az 5-HT 2c receptor inhibíció több mint 40 % volt 10 ⁷ mól koncentráció esetén: 4, 6, 8, 10, 23, 31, 32, 38, 39, 41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 és 113. A többi vegyületet vagy nem vizsgáltuk, vagy az 5-HT2C receptor inhibíciós érték kisebb mint 40 % volt 1 0'⁷ mól koncentrációnál.

- 46 D. Készítmény előállítási példák

A következő példákban a hatóanyag kifejezés valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóját vagy sztereokémiái izomerjét vagy N-oxidját jelenti.

21. Példa

Orális adagolásé cseppek g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 liter polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük 30-40 °C-ra és hozzáadunk 35 liter polietilénglikolt, és a keveréket erőteljesen keverjük. Ezután 1750 g nátrium-szacharint adagolunk 2,5 liter tisztított vízben oldva, és keverés közben hozzáadunk 2,5 liter kakaó ízanyagot és annyi polietilénglikolt, hogy a térfogat 50 liter legyen. Ily módon 10 mg/ml hatóanyagot tartalmazó orális adagolásra alkalmas oldatot nyerünk. A kapott oldatot alkalmas tartályokba töltjük.

22. Példa

Orális adagolásé oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk 4 liter forrásban levő tisztított vízben, majd 3 liter így nyert oldatban először feloldunk 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dionsavat, majd 20 g hatóanyagot. Ez utóbbi oldatot az előző oldat megmaradó részével egyesítjük, és hozzáadunk 12 liter 1,2,3-propán-triolt és 3 liter 70 %-os szorbit oldatot. 40 g nátrium-szacharint feloldunk 0,5 liter vízben, hozzáadunk 2 ml egres és 2 ml málna eszenciát. Ez utóbbi oldatot az előzővel egyesítjük, 20 liter térfogatig szükséges mennyiségben vizet adunk hozzá, ily módon orális adagolása oldatot nyerünk, amely

- 47 teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tartályokba töltjük.

23. Példa

Filmbevonatos tabletták

A tabletta mag előállítása

100 g hatóanyagot elkeverünk 570 g laktózzal és 200 g keményítővel, majd megnedvesítjük 5 g nátrium-dodecil-szulfátot és 100 g polivinil-pirrolidont 200 ml vízben tartalmazó oldattal, a nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, majd ismételten szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat, majd a keveréket jól elkeverjük, tablettákká sajtoljuk, így 10 000 tablettát nyerünk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Bevonat készítése g metil-cellulózt feloldunk 75 ml denaturált etanolban, hozzáadunk 5 g etil-cellulózt 150 ml diklór-metánban, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt adagolunk. 10 g po I i éti I éng I i ko It megolvasztunk, feloldjuk 75 ml diklór-metánban, és ezt az oldatot az előző oldathoz adagoljuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált szín szuszpenziót és az egészet homogenizáljuk. A tabletta magokat ezután bevonjuk az így kapott keverékkel egy bevonó berendezésben.

24. Példa

Injekciózható oldat

1.8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk kb. 0,5 liter injekció céljára alkalmas fór- 48 rásban lévő vízben, majd lehűtjük kb. 50 °C-ra, hozzáadunk keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propi lengi ikolt és 4 g hatóanyagot. Az így nyert oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, injekció céljára alkalmas vízzel 1 literig szükséges mennyiségben kiegészítjük, így 4 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot nyerünk. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk és steril tartályokba töltjük.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletnek megfelelő vegyületek savakkal vagy bázisokkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói vagy sztereokémiái izomerjei valamint N-oxidjai - a képletben

R¹ és R² együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy morfolinilcsoportot vagy egy (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot alkotnak, amely képletekben R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;

m értéke 1, 2 vagy 3,

R¹⁹, R²⁰, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R²¹ és R²² együttesen egy kétértékű 4 - 5 szénatomos alkándiil-csoportot alkotnak,

R²³ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-, trihalogén-metil-karbonil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-, aril-, diaril-metiI-csoport, vagy valamely következő csoporttal szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkilcsoport: hidroxil-, 1 - 6 szénatomos alkil-oxi-, karboxil-, 1 - 6 szénatomos a I ki I-ka rbo η i I-oxi -, 1 - 6 szénatomos a I k i I-oxi-ka rb on ί I vagy arilcsoport.

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, hidroxil-, trifluor- 50 -metil-, trifluor-metoxi-, karboxil-, nitro-, amino-, monovagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-, 1 -6 szénatomos alkil-karbonil-amino-, amino-szulfonil-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, 1 - 6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkil-oxi-, 1 - 6 szénatomos al ki l-karbonilvagy 1 - 6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport,

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy

R⁷ és R⁸ együttesen egy mono- vagy di(ciano)-metilén-csoportot vagy valamely következő kétértékű csoportot alkotnak: -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O-(CH₂)₂-O-, -0-(CH₂)₃-O-, vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képeznek, vagy

R⁷ és R⁸ együttesen metiléncsoportot alkotnak,

R¹³ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, cianovagy trifluor-metil-csoport;

n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy 1, 2 vagy 3-szorosan valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, hidroxi-, 1 - 6 szénatomos alkil- vagy trifluor-meti l-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

- 51 metilcsoport, vagy R⁷ és R⁸ együttesen egy metilén- vagy ciano-metilén-csoportot alkotnak.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹⁴ jelentése hidrogénatom, ciano- vagy metilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R⁴, R⁵ és R¹¹ aromás szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport, és a fennmaradó aromás szubsztituensek jelentése hidrogénatom.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R² jelentése metilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:

cisz-2,3,3a, 8-tetrahidro-N, N-di metil-dibenz[c, fjizoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin; vagy ci sz-2,3,3a, 8-tetrahidro-N-metil-dibenz[c,f]i zoxazolo[2,3-a]azepin-2-metán-amin, valamint ezen vegyületek sztereokémiái izomerjei, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói és N-oxidjai.
8. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot és hatóanyagként valamely 1-7. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.

- 52
9. Eljárás a 8. igénypont szerinti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot bensőségesen elkeverjük az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségével.
10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerként.
11. (II) általános képletnek megfelelő vegyület, valamint savval vagy bázissal képzett addíciós sója, valamint sztereokémiái izomerje - a képletben R³ - R¹³ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal.
12. Eljárás a 11. igénypont szerinti vegyületek előállítására. azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R³ - R¹³ jelentése az 1. igénypont szerinti - alkalmas oxidálószerrel oxidálunk.
13. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (III) általános képletű dienofil vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R¹ - R¹⁴ jelentése az 1. igénypont szerinti -,

b) bármely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté transzformáljuk, majd kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet terápiásán hatásos, nem toxikus savaddiciós sóvá alakítjuk savval való kezeléssel, vagy terápiásán aktív, nem toxikus bázisos addíciós sóvá alakítjuk egy bázissal való kezeléssel, vagy bármely savaddiciós sót szabad bázissá alakítunk egy alkáliéval

- 53 való kezeléssel, vagy a bázisos addíciós sót szabad bázissá alakítjuk egy savval való kezeléssel, és kívánt esetben bármelyik vegyületet sztereokémiái izomer formájává vagy N-oxidjává alakítjuk.