CZ286945B6 - Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Description

Tetracyklické deriváty azepinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Oblast techniky

Tento vynález se týká substituovaných tetracyklických azepinových derivátů, které mají antipsychotické, kardiovaskulární a gastrokinetické účinky. Dále se týká způsobu a meziproduktů pro jejich přípravku a farmaceutických kompozic, které je obsahují, stejně jako jejich použití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podobné struktury jsou popsány v patentu US 4 039 558, který popisuje pyrrolidinodibenzoazepinové, oxazepinové, thiazepinové a diazepinové deriváty, které mají antihistaminové, sedativní a antidepresivní vlastnosti.

EP-A-0 421 823 popisuje obdobné dibenzopyrazino- nebo benzopyridopyrazinoazepinové deriváty s antialergickými a antiastmatickými účinky. Předložené sloučeniny se od nich liší přítomností isoxazolidinového kruhu a svými farmakologickými vlastnostmi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou tetracyklické deriváty azepinu obecného vzorce I

(I) kde

R¹ a R² nezávisle představuje vždy vodík; Ci_6alkylskupinu; Ci_6alkylkarbonylskupinu; trihalomethylkarbonylskupinu; Ci_6alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, C_I_₆alkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci^alkylkarbonyloxyskupinou, C^alkoxykarbonylskupinou nebo arylskupinou;

nebo

R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce:

- 1 CZ 286945 B6

kde:

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, a R¹⁸ představuje každý nezávisle vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo C]_6-alkylskupinu;

m je 1, 2 nebo 3;

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² představuje každý nezávisle vodík nebo Ci_6alkylskupinu;

nebo

R²¹ a R²² společně mohou tvořit dvojvaznou C₄_₅alkylidenskupinu;

R²³ představuje vodík; Ci_6alkylskupinu; C,_₆alkylkarbonylskupinu; trihalogenmethylkarbonylskupinu; Ci_6alkoxykarbonylskupinu; arylskupinu; di(aryl)methylskupinu; C^alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, Ci-ealkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci_6alkylkarbonyloxyskupinou, Ci-ealkoxykarbonylskupinou nebo arylskupinou;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² představuje každý nezávisle vodík, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupinu, Ci-óalkylkarbonylaminoskupinu, aminosulfonylskupinu, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminosulfonylskupinu, C^alkylskupinu, Ci_$alkoxyskupinu, Cí^alkyIkarbonylskupinu nebo Ci_6alkoxykarbonylskupinu;

R⁷aR⁸ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, Ci_6alkylskupinu nebo Ci-^alkoxyskupinu nebo R⁷ a R⁸ společně mohou tvořit mono- nebo di(kyano)methylenskupinu; dvojvaznou skupinu vzorce -(CH₂)₂-, -CCH₂)₃-, -(CH₂)₄-, —(CH₂)$—, -O-(CH₂)₂-O- nebo -O-(CH₂)3-O-; nebo, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, karbonylskupinu; nebo R⁷ a R⁸ mohou dohromady tvořit též methylenskupinu;

R¹³ představuje vodík, Chatky (skupinu nebo trifluormethylskupinu;

R¹⁴ představuje vodík, Ci_6alkylskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylskupinu;

n je číslo s hodnotou 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6;

-2CZ 286945 B6 aryl představuje fenylskupinu; nebo fenylskupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, Cj_ ₆alkylskupiny a trifluormethylskupiny;

a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi, jejich stereochemicky izomemí formy a N-oxidové formy.

V uvedených definicích označuje C^alkyl přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl;

C₄_5alkandiyl znamená dvojvazný přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů se 4 až 5 atomy uhlíku, jako je například 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl; halogenová skupina je generickým označením fluoro, chloro, bromo ajodskupiny.

Termín monokyanomethylen znamená radikál vzorce =CHCN, a dikyanomethylen pro radikál vzorce =(CN)₂. V případě R⁷ a R⁸ společně tvoří dvojvazný radikál definovaný výše, sloučeniny vzorce (I) jsou spirosloučeniny.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, jak jsou uvedeny výše, znamenají, že obsahují terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí kyselin, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit. Uvedené soli mohou být získány zpracováním zásadité formy sloučeniny vzorce (I) s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, hydroxyoctová, propanová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonové, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Výhodnými kyselinami jsou kyselina oxalová, zejména kyselina (R)— nebo (S)-jablečná a kyselina fumarová; zvláště (S)-jabIečná kyselina.

Sloučeniny vzorce (1) obsahující kyselé protony mohou být také přeměněny na své terapeuticky účinné netoxické kovové nebo aminové adiční soli zpracováním s příslušnými organickými nebo anorganickými bázemi. Příslušné formy bazických solí například zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, například soli benzathinu, N-methyl-Dglukaminu, hydrabaminu, a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.

Obráceně, uvedené formy soli mohou být přeměněny do volných forem zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou.

Termín adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje také solváty, které jsou sloučeniny vzorce (I), stejně jako jejich soli, schopné tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.

N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) znamenají, že obsahují ty sloučeniny vzorce (I), kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na tzv. N-oxidy, kde dusík nesoucí R¹ a R² substituenty je N-oxidován.

Termín „stereochemicky izomemí formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomemí formy, v nichž se sloučeniny vzorce (I) mohou vyskytovat. Pokud není zmíněno nebo uvedeno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs, zejména racemickou směs, ve všech možných stereochemicky izomemích formách, uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery a enantiomery základní struktury molekuly. Stereochemické izomemí formy

-3 CZ 286945 B6 sloučenin vzorce (I) a směsi těchto forem jsou samozřejmě považovány za spadající do vzorce (I)·

Systém číslování tetracyklického kruhu, přítomného ve sloučeninách vzorce (I), jak je definován v nomenklatuře Chemical Abstracts, je znázorněn ve vzorci (Γ).

Sloučeniny vzorce (I) se vyskytují jako „cis“ a „trans“ izomery. Tyto termíny označují pozici substituentů na isoxazolidinovém kruhu a jsou v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts. Označení je neobvyklé vtom, že atom uhlíku 3b, který je částí cyklického systomu, není považován za relevantní substituent atomu uhlíku 3a. Při stanovení konfigurace se bere v úvahu substituent na atomu uhlíku 3a (tedy „Z“) a substituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku 2 (například buď „X“, nebo „Y“). Když jsou „Z“ a substituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku 2 na stejné straně pomyslné roviny určené isoxazolidinovým kruhem, potom je konfigurace označena „cis“, pokud ne, označuje se konfigurace „trans“.

Sloučeniny vzorce (I) mají nejméně dvě asymetrická centra, jmenovitě atom uhlíku 3a nesoucí substituent R¹³ a atom uhlíku 2 nesoucí substituent R¹⁴. Uvedená centra asymetrie a jakékoliv další asymetrické centrum, které může být přítomno, jsou určovány označením R a S. Pokud je ve sloučeninách vzorce (I) přítomna monokyanomethylenová část, má tato část E- nebo Zkonfiguraci.

V některých sloučeninách vzorce (I) nebyla absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech stereochemická izomemí forma, která byla první izolována, je označena jako „A“ a druhá jako „B“, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.

Kdykoliv se dále použije termín sloučeniny vzorce (I), znamená, že také zahrnují farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, zásadité adiční soli a všechny stereoizomemí formy, a také Noxidové formy.

Zvláštními skupinami sloučenin vzorce (I) jsou ty, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:

a) R¹ a R² jsou každý nezávisle vodík; Ci_6alkyl; trihalomethylkarbonyl; C₁₆alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyl, Ci_6alkylkarbonyloxy; nebo R* a R² společně s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, tvoří radikál vzorce (a), v němž R¹⁵ a R¹⁶ jsou oba vodík, radikál vzorce (b) v němž R¹⁷ a R¹⁸ jsou oba vodík, radikál vzorce (c), v němž R¹⁹ a R²⁰ jsou oba vodík, radikál vzorce (d), v němž R²¹ a R²² společně tvoří C^alkandiylový radikál, nebo radikál vzorce (e), v němž R²³ je vodík, C^alkyl, trihalomethylkarbonyl nebo aryl;

-4CZ 286945 B6

b) R³, R⁴, R⁵ a R⁶ každý nezávisle jsou vodík, halogen, C|_₆alkyl nebo trifluormethyl;

c) R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý nezávisle vodík, halogen, C^alkyl nebo trifluormethyl;

d) R⁷ a R⁸ oba methyl, nebo výhodně vodík;

e) R¹³ je methyl, nebo výhodně vodík;

f) R¹⁴ je methyl nebo kyanoskupina, nebo výhodně vodík;

g) n je 1, 2 3 nebo 4; a výhodně je 1;

h) R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle Ci_6alkyloxyskupina nebo mono- nebo di(Ci_6)alkylaminoskupina;

i) R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý nezávisle Ci^alkyloxyskupina nebo mono- nebo di(Ci_6alkyl) aminoskupina;

j) R⁷ je methyl a R⁸ je vodík; nebo R⁷ a R⁸ společně tvoří methylen nebo kyanomethylen;

k) R¹ a R² společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří radikál vzorce (e), v němž je R²³ di(aryl)methyl.

Ve zvláštním zájmu jsou sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny definované výše, kde je jeden z aromatických substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R^u, R¹² vybrán z vodíku, halogenu, C|_6-alkylu, nebo trifluormethylu; zbývající aromatické substituenty jsou vodík.

Ve zvláštní zájmu jsou také ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny definované výše, kde jsou dva nebo více z aromatických substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R”, R¹² vybrány z fluoru, chloru nebo bromu; zbývající aromatické substituenty jsou vodík.

Nejvýhodnějšími jsou z těchto zajímavých sloučenin ty, kde jsou aromatické substituenty R⁴, R⁵ a R¹¹ každý nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu nebo trifluormethylu; zbývající aromatické substituenty jsou vodík.

Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny sloučenin vzorce (I) definovaných výše, kde jsou R¹ a R² oba methyl a n je 1 nebo 2.

Rovněž jsou výhodnými ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny sloučenin vzorce (I) definovaných výše, kde je R¹ vodík, R² je methyl a n je 1 nebo 2.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou: cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]azepin-2-methanamin, jeho stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli, a také jejich N-oxidové formy.

Dalšími nejvýhodnějšími sloučeninami jsou: cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-methyldibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]azepin-2-methanamin, jeho stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli, a také jejich N-oxidové formy.

-5CZ 286945 B6

Mezi výše zmíněnými nejvýhodnějšími sloučeninami je konkrétně preferován (+)-(A-cis)2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]azepinmethanamin (S)-hydroxybutandioat (1:1).

Je zajímavé, že sloučeniny vzorce (I) lze poměrně snadno syntetizovat. Obvykle je lze připravit 1,3-dipolámí cykloadicí dienofilu vzorce (III) a meziproduktu vzorce (II). V meziproduktech (II) a (III) a jakýchkoliv jiných meziproduktech zmíněných dále jsou R¹ až R¹⁴, jak jsou definovány výše, pokud není řečeno jinak. Uvedené 1,3-dipolámí cykloadice lze běžně provádět smísením reaktantů, výhodně v reakčně inertním rozpouštědle, jako například v aromatickém rozpouštědle, jako je toluen; keton, jako 4-methyl-2-pentanon; nebo směs těchto rozpouštědel. Míchání a zvýšené teploty nebo zvýšený tlak mohou zvýšit rychlost reakce. Reakce meziproduktu (II) s meziproduktem (III) v praxi regioselektivně poskytuje sloučeninu vzorce (I).

(D

V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí, a, pokud je to nezbytné, dále čištěny postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je, například, extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být rovněž navzájem přeměněny následujícími transformacemi známými ze stavu techniky.

Například,

a) sloučenina vzorce (I), kde R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří radikál vzorce (b), může být přeměněna na odpovídající primární amin zpracováním s hydrazinem nebo vodnou alkálií;

b) sloučenina vzorce (I), kde R^l nebo R² je trifluormethylkarbonyl, může být přeměněna na odpovídající primární nebo sekundární amin hydrolýzou s vodnou alkálií;

c) sloučenina vzorce (I), kde R¹ nebo R² je C^alkyl substituovaný Ci_«alkylkarbonyloxyskupinou, může být hydrolyzována na sloučeninu vzorce (I), kde R¹ nebo R² je Ci^alkyl substituovaný hydroxyskupinou;

d) sloučenina vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba vodík, může být mono- nebo di-N-alkylovaná na odpovídající formu aminu;

e) sloučenina vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba vodík, může být N-acylována na odpovídající amid;

f) sloučenina vzorce (I), obsahující Ci_6alkyloxykarbonylskupinu, může být hydrolyzována na odpovídající karboxylovou kyselinu.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také přeměněny na odpovídající N-oxidové formy následujícími postupy známými ze stavu techniky pro konverzi trojvazného dusíku na jeho N

-6CZ 286945 B6 oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují, například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny jako jsou, například benzenkarboperoxykyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxykyselina, jako 3-chlorbenzenkarboperoxykyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako kyselina peroctová, alkylhydroperoxidy, jako t.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou, například, voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.

Meziprodukty vzorce (II) mohou být připraveny oxidací meziproduktu vzorce (IV) s vhodným oxidačním činidlem jako je, například, 2-benzensulfonyl-3-fenyloxatiridin, peroxid vodíku, t.butylhydroxyperoxid, nebo kyselina metachlorperbenzoová.

(Π)

Uvedená oxidace se provádí v reakčně inertním rozpouštědle při teplotách ležících mezi -20 °C a 50 °C, výhodně mezi 0 °C a teplotou místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo chloroform; aromatické uhlovodíky, jako toluen; alkoholy, jako methanol; ketony, jako 4-methyl-2-pentanon; nebo směs těchto rozpouštědel. Při použití peroxidických oxidantů může být reakční rychlost zvýšena použitím kovových katalyzátorů, jako je například Na₂WC>4, VO(acetylacetonát)₂, Ti(OBu)í, nebo MoO₂(acetylacetonát)₂, výhodně v reakčně inertní atmosféře, například v argonu.

Meziprodukty vzorce (IV) mohou být vytvořeny redukcí iminu vzorce (V) vodíkem v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je, například, paladium nebo platina nanesená například na aktivním uhlí; v reakčně inertním rozpouštědle, jako, například, tetrahydrofuranu, methanolu nebo směsi těchto rozpouštědel. Vznik iminu vzorce (V) je popsán vJ. Chem. Soc. Perk. I (1976), 1279.

Meziprodukty vzorce (IV) mohou být také připraveny intramolekulámí cyklizací meziproduktu vzorce (VI) přidáváním silné kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, výhodně v reakčně inertním rozpouštědle, na meziprodukt vzorce (VI).

Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce (I) lze připravit postupy známými ze stavu techniky. Diastomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako protiproudá distribuce, kapalná chromatografie a 10 podobné.

Sloučeniny vzorce (I), připravené výše popsanými postupy, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být od sebe odděleny následujícími rezolučními postupy, známými ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce (I), které jsou dostatečně bazické nebo kyselé, 15 mohou být přeměněny na odpovídající formy diastereoizomemí soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou, jako je například kyselina di-l,4-toluyol-D-vinná, resp. s příslušnou chirální bází. Uvedené formy diastereomemích solí se potom oddělí, například, selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery jsou uvolněny kyselinou nebo zásadou. Alternativní postup oddělování enantiomemích forem sloučenin vzorce (I) zahrnuje kapalnou chromatografií 20 použitím chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být také odvozeny zodpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem příslušných výchozích materiálů, za té podmínky, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, pokud je požadován specifický stereoizomer, bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto metody výhodně používají enantiomericky čisté výchozí materiály.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují afinitu k 5-HT₂ receptorům, zvláště k 5-HT_2A a 5-HT₂c receptorům (nomenklatura popsaná D. Hoyer v „Serotonin (5-HT) in neurologie a psychiatrie disorders“, vydáno M. D. Ferrari a publikováno 1994 „Boerhaave Commission of the University of Leiden“). Dále vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu zajímavé 30 farmakologické účinky v „mCPP Testu na krysách“, který je popsán dále, a v „Testu zvýšeného a osvětleného plus bludiště“, který je popsán v Drug. Dev. Res. 18, 119-144 (1989). Dále vykazují předložené sloučeniny zajímavé farmakologické účinky v „Testu koncové suspenze“, v „Testu spojených apomorfinu, tryptaminu, norepinefrinu (ATP) na krysách“, který je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977), a také v „LSD Testu selektivity léčiv“, který je popsán 35 v Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989). Další zajímavou vlastností sloučenin vzorce (1) je, že u krys potlačují amfetaminem vyvolané chování.

Vzhledem k těmto farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny vzorce (I) vhodné jako terapeutická činidla při léčení nebo prevenci chorob centrální nervové soustavy, jako je úzkost, 40 deprese a mírná deprese, bipolámí poruchy, poruchy spaní a sexuální poruchy, psychózy, neurčité psychózy, schizofrenie, migrény, poruchy osobnosti nebo obsesivně-kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo ataky paniky, organické mentální poruchy, mentální poruchy dětí, agrese, poruchy paměti a poruchy polohy u starých lidí, návyky, obezita, bulimie a podobné

-8CZ 286945 B6 choroby. Zvláště mohou být předložené sloučeniny použity jako anxiolytika, antidepresiva a jako činidla, která jsou schopná zrušit návykové vlastnosti zneužívaných léků.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také použity jako terapeutická činidla při léčení motorických poruch. Může být výhodné použít předložené sloučeniny v kombinaci s klasickými terapeutickými činidly pro tyto choroby.

Sloučeniny vzorce (I) mohou také sloužit při léčení nebo prevenci poškození nervového systému vyvolaného traumatem, mrtvicí, neurodegenerativními nemocemi a podobnými; kardiovaskulárními poruchami jako je vysoký krevní tlak, trombóza, mrtvice, a podobné; a gastrointestinálními poruchami, jako je porucha činnosti hybnosti zažívacího traktu a podobně. Předložené sloučeniny mohou být rovněž využity jako protikřečová činidla.

Vzhledem k výše uvedeným použitím sloučenin vzorce (I) je zřejmé, že tento vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných zvířat napadených těmito nemocemi, uvedený postup zahrnuje systematické podávání terapeutického množství sloučeniny vzorce (I) účinného při léčení výše uvedených poruch.

Předložený vynález se tedy také týká sloučenin vzorce (I), jak jsou definovány výše, pro použití jako léčiva, zejména pro použití jako léčiva při léčení výše popsaných poruch.

Odborník v oblasti léčení těchto chorob může stanovit účinné léčebné denní množství z dále předložených výsledků testů. Účinné léčebné denní množství bude od asi 0,001 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,005 mg/kg do asi 1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Pro usnadnění podávání mohou být sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro účely podání. Pro přípravu farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adiční soli, jako účinné složky, spojuje v dobře promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít různou formu v závislosti na formě přípravku požadované pro podání. Tyto farmaceutické kompozice jsou požadovány v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně, pro orální, rektální, perkutánní podání, nebo pro parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační prostředky a podobné v případě prášku, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost podání jsou tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou formou, v níž se pevné nosiče obvykle používají. U parenterálních kompozic obvykle nosič zahrnuje sterilní vodu, alespoň větší část, zahrnuty mohou být další uvažované přísady, například pro zlepšení rozpustnosti. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce (I) mohou být vytvořeny voleji, aby se prodloužilo působení. Příslušnými oleji pro tyto účely jsou, například, arašídový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a směsi těchto a dalších olejů. Rovněž mohou být připraveny injekční suspenze, přičemž se použijí vhodné kapalné nosiče, suspenzní činidla a podobné. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání výhodně nosič obsahuje činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, výhodně spojené s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších podílech, přičemž přísady nemají vykazovat výrazné škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadnit podání na kůži a/nebo napomáhají přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice jsou podávány různými způsoby, například jako transdermální náplast, jako skvrna nebo jako mast. Kyselé nebo zásadité adiční soli sloučenin vzorce (I) jsou vzhledem ke své zlepšení rozpustnosti ve vodě, než mají odpovídající zásadité nebo kyselé formy, obvykle mnohem vhodnější pro přípravu vodných složení.

-9CZ 286945 B6

Ke zlepšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích, může být výhodné použít α-, β-, nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejména hydroxyalkylem substituované cyklodextriny, např. 2-hydroxypropyl-|3-cyklodextrin. Také spolurozpouštědla, jako jsou alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích.

Zejména výhodné je formulovat výše zmíněné farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro snadnější podávání a pro jednotnost dávkování. Jednotková dávková forma, jak se používá zde v popisu a v patentových nárocích, označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje předem určené množství účinné složky vypočítané pro přípravu požadovaného léčebného účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto forem dávkových jednotek jsou tablety (včetně dělených a potažených tablet), kapsle, pilule, balíčky prášku, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsahy kávové lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.

Následující příklady jsou považovány za ilustrativní a neomezují rozsah předloženého vynálezu.

Příklady provedení „DIPE“ znamená dále diisopropylether, a „EtOAc“ znamená ethylacetát.

A. Příprava meziproduktů

Příklad 1

Anhydrid kyseliny trifluoroctové (12,7 ml) se přidá po kapkách při 0 °C do roztoku N-methyl2-propen-l-aminu (5 g) a triethylaminu (14,7 ml) v diethyletheru (50 ml), a tato směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin, potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje CffCf a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 9,4 g (75 %) 2,2,2-trifluor-N-methyl-N-2propenylacetamidu (meziprodukt 1).

Analogicky se připraví l-(2-propenyl)-4-(trifluoracetyl)piperazin (meziprodukt 2).

Příklad 2

a) Směs N-methyl-2-propen-l-aminu (2,7 ml), ethyl-3-brompropanoátu (4,5 ml) a uhličitanu draselného (5,8 g) v 2-butanonu (20 ml) se míchá při 50 °C 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje se CHiCf a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 9,75/0,25). Čisté frakce se spojí a odpaří, získají se 3 g (63 %) ethyl N-methylN-2-propenyl-|3-alaninu (meziprodukt 3).

Obdobně se připraví následující meziprodukty:

ethyl 4-[methyl(2-propenyl)amino]butanoát (meziprodukt 4); ethyl 5-[methyl(2-propenyl)amino]pentanoát (meziprod. 5); a 2-[methyl(2-methyl-2-propenyl)amino]ethanolacetát (ester) (meziprodukt 81).

-10CZ 286945 B6

b) Směs meziproduktu 4 (14 g) v roztoku kyseliny chlorovodíkové (35%) (38 ml), kyseliny octové (38 ml) a vody (19 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se NaOH (50%), až je pH asi 6, a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se promyje CH₂C1₂. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Sirup (19,4 g) se promyje toluenem a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se použije bez dalšího čištění, výtěžkem je 15 g (100%) kyseliny 4-[methyl(2-propenyl)amino]butanové (meziprodukt 6).

Analogicky se z meziproduktu 5 připraví kyselina 5-[methyl(2-propenyl)amino]pentanová (meziprodukt 7).

Příklad 3

Směs 5-hexen-l-olu (5 g) a 8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu (14 ml) v triethylaminu (150 ml) se ochladí v ledové lázni. Methan-sulfonylchlorid (8,6 g) v triethylaminu (50 ml) se přidá po kapkách a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Do zbytku se přidá dichlormethan (7,7 g), uhličitan draselný (7,6 g) a N,N-dimethylformamid (100 ml) a směs se míchá při 160 °C přes noc. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 až 98/2). Čisté frakce se spojí a odpaří, výtěžkem je 1,5 g (13%) 8-(5-hexenyl)-8azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu (meziprodukt 8).

Příklad 4

a) P2O5 (516,5 g) se po částech přidá do H3PO4 (247,5 ml) a míchá se pod proudem dusíku při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny při 120 °C, potom se ochladí na 50 °C. Přidá se pxylen (1810 ml) a míchání pokračuje 15 minut. Přidá se POCI3 (83,3 g) a míchání pokračuje 10 minut. N-[2-(fenyl-methyl)fenyl]formamid (připravený postupem popsaným v Hele. Chim. Acta 47(5) 1163-72 (1964) (37,2 g) se přidá po částech. Směs se míchá 30 minut při 60-70 °C. Po částech se přidá další díl N-[2-(fenylmethyl)fenyl]formamidu (74,3 g) a reakční směs se míchá přes noc při 100 °C. Reakční směs se ochladí a odebere se vrstva p-xylenu. Pomalu se přidá voda (990 ml). Směs se ochladí ledovou vodou. Po 2 hodiny se přidává roztok K.OH (1073 g) ve vodě (2200 ml). CH₂C1₂ (500 ml) se přidá po kapkách a směs se intenzivně míchá 15 minut. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát s CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy se suší s MgSO₄, odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí destilací a získá se směsná frakce. Směsná frakce se dvakrát přečistí destilací, výtěžkem je 1,4 g 11Hdibenz[b,e]azepinu (meziprodukt 9).

b) Směs meziproduktu 9 (116 g) v methanolu (1000 ml) se hydrogenuje paladiem na aktivním uhlíku (10%) (17,7 g) jako katalyzátoru. Po nárůstu vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE (80%), sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu při 45 °C 24 hodiny. Získá se 88,1 g (75,7 %) 6,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,e]-azepinu (meziprodukt 10).

Obdobným způsobem se připraví:

3-chlor-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 11); a 2-chlor-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 12).

c) Brom (1,3 ml) se přidá po kapkách do směsi meziproduktu 10 (5 g) v kyselině octové (12 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje NH4OH (10%) a rozpustí se v CH₂C1₂. Organická vrstva se suší s Na₂SO₄, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek (8 g) se čistí mžikovou chromatografíí nad silikagelem (eluens: hexan/EtOAc 9/1). Čisté

-11CZ 286945 B6 frakce se spojí a odpaří se, získají se 4 g (56 %) 2-brom-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu (meziprodukt 13).

Příklad 5

a) 2-amino-6-chlorbenzoová kyselina (25 g) rozpuštěná v acetanhydridu (100 ml) se míchá při 120 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Sraženina se promyje vodou a Na₂CO₃ (10%) a rozpustí se vCH₂C1₂. Roztok se suší sNa₂SO₄, zfiltruje se a odpaří. Zbytek krystalizuje dvakrát z benzenu, získá se 13 g (56 %) 5-chlor-2-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-onu; t.t. 148,7 °C (meziprodukt 14).

b) Meziprodukt 14 (20 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a směs se ochladí v ledové vodní lázni pod atmosférou dusíku. Bromid fenylmagnézia (34 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách a směs se míchá při 10 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zchladí vodou a HC1 (2N) a extrahuje se dvakrát CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy se suší s Na₂SO₄, zfíltrují se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂). Čisté frakce se spojí a odpaří se, získá se 24,5 g (87 %) N-(2-benzoyl-3chlorfenyl)-acetamidu (meziprodukt 15).

c) Meziprodukt 15 (20 g) rozpuštěný v kyselině octové (700 ml) a kyselině chlorovodíkové (175 ml) se míchá pod refluxem 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi CH₂C1₂ a Na₂CO₃ 10%. Organická vrstva se suší sNa₂SO₄, odfiltruje se a odpaří se. Zbytek krystalizuje z DIPE/EtOAc, získá se 10,5 g (62 %) (2-amino-6chlorfenyl)fenylmethanonu; t.t. 191,5 °C (meziprodukt 16).

d) Meziprodukt 16 (10,5 g) a hydrazin hydrát (8,8 ml) se rozpustí v 1,2-ethandiolu (200 ml) a směs se míchá při 200 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 60 °C, přidá se KOH (5,1 g) a směs se míchá při 200 °C přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a CH₂C1₂. Organická vrstva se suší s Na₂SO₄, zfiltruje se a odpaří, získá se 9 g (90 %) 3-chlor-2(fenylmethyl)-benzenaminu (meziprodukt 17).

e) Směs meziproduktu 17 (10 g) rozpuštěného v kyselině mravenčí (100 ml) se míchá pod refluxem 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Do zbytku se přidá Na₂CO₃ (10%) a tato vodná směs se extrahuje dvakrát CH₂C1₂. Organická vrstva se suší s Na₂SO₄, zfiltruje se a odpaří, získá se 9,6 g (85 %) N-[3-chlor-2-(fenylmethyl)fenyl]formamidu (meziprodukt 18).

f) Vychází se z meziproduktu 18, a postupem, jako je popsaný v příkladu 4, se připraví l-chlor-6,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 19).

Analogicky se připraví 6,1 l-dihydro-4-methyl-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 20).

Příklad 6

a) Roztok 3-brombenzenaminu (20 g) v 1,2-dichlorethanu se přidá po kapkách pod atmosférou dusíku do roztoku BCl₃/xylenu (128 ml) v 1,2-dichlorethanu chlazeného v ledu. Kyanobenzen (12 g) v 1,2-dichlorethanu a A1C1₃ (17 g) se přidají také a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí, za míchání se přidá led/HCl (2N) a směs se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 30 minut. Směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se suší sNa₂SO₄, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografií nad silikagelem (eluens: hexan/CH₂Cl₂/EtOAc 6/3/1). Čisté frakce se

-12CZ 286945 B6 spojí a odpaří se, získá se 13 g (41 %) (4-brom-2-aminofenyl)fenyl-methanonu (meziprodukt 21)·

b) Vychází se z meziproduktu 21, a připraví se 3-brom-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 22) obdobným postupem, jako se připraví meziprodukt 19 z meziproduktu 16, jako je popsáno v příkladu 5d, 5e a 5f.

Analogicky se připraví:

6,1 l-dihydro-3-methyl-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 23);

6,1 l-dihydro-2-methyl-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 24);

6,1 l-dihydro-10-methyl-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 25);

a

6,1 l-dihydro-8-methyl-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 26).

Příklad 7

2- [[4-chlorfenyl)methyl]amino]benzenmethanol (6,7 g) (připravený postupem, jak je popsaný v J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989 (1), 44-5) se ochladí pod atmosférou dusíku na -40 °C. Přidává se po kapkách kyselina siřičitá (35 ml) při teplotě udržované na asi -10 °C, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se nalije do ledové vody a opatrně se alkalizuje K.OH. Směs se zfiltruje a sraženina se promyje vodou a CfLCk Filtrát a výplachy se extrahují, suší se Na₂SO₄, zfiltrují se a odpaří. Získá se 5,8 g (95 %) 9-chlor-6,l l-dihydro-5Hdibenz-[b,e]azepinu (meziprodukt 27).

Analogicky se připraví 3-fluor-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin (meziprodukt 28).

Příklad 8

Postup I

3- FenyI-2-(fenylsulfonyl)oxaziridin (18,7 g se přidá po částech do roztoku meziproduktu 10 (7 g) v CHC1₃ (120 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografií nad silikagelem (eluens: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5). Čisté frakce se spojí a odpaří, získá se 10 g (80 %) 1 lH-dibenz[b,e]azepin,5-oxidu; t.t. 109,2 °C (meziprodukt 29).

Postup 2

Roztok meziproduktu 10 (50 g) v CFLCU (1282 ml) se míchá a ochladí se na ± 10 °C. Roztok kyseliny metachlorperbenzoové (115,6 g) v CH2CI2 (2430 ml) se přidá po kapkách při <15 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu. Směs se extrahuje 10% vodným roztokem Na₂SO₃ (1 litr), potom 5% vodným roztokem Na₂CO₃. Organická fáze se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 53,5 g (kvantitativní výtěžek) 1 lH-dibenz[b,e]azepinu,5-oxidu (meziprodukt 29).

Analogicky jako v postupu 2 se připraví následující meziprodukty:

11-methylen-l lH-dibenz[b,c]azepin,5-oxid (meziprodukt 73); 2,3-dimethyl-l lH-dibenz[b,c]azepin,5-oxid (meziprodukt 74); a 3-chlor-2-methyl-l lH-dibenz[b,c]azepin,5-oxid (meziprodukt 75).

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví analogicky s postupem 1.

-13CZ 286945 B6

Tabulka 1

Mez. č.

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

r10

R11

R’2

R13

fyzik, data (t.t. °C)

29

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

109.2

30

H

Cl

H

H

H

H

H

H

H

H

H

-

31

H

H

Cl

H

H

H

H

H

H

H

H

-

32

H

H

H

Cl

H

H

H

H

H

H

H

-

33

H

Br

H

H

H

H

H

H

H

H

H

-

34

CH3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

-

35

H

ch3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

-

36

H

H

ch3

H

H

H

H

H

H

H

H

-

37

H

H

H

H

H

H

ch3

H

H

H

H

-

38

H

H

H

H

H

H

H

H

ch3

H

H

-

39

H

H

H

H

H

H

H

Cl

H

H

H-

-

40

H

F

H

H

H

H

H

H

H

H

H

-

41

H

H

Br

H

H

H

H

H

H

H

H

-

42

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

ch3

141.7

43

H

H

H

H

ch3

ch3

H

H

H

H

H

-

44

H

H

H

ch3

H

H

H

H

H

H

H

-

45

H

H

H

H

ch3

H

H

H

H

H

H

-

46

H

H

H

F

H

H

H

H

H

H

H

-

47

H

H

H

H

H

H

F

H

H

H

H

-

48

H

H

H

H

H

H

H

F

H

H

H

-

49

H

H

H

H

H

H

H

H

F

H

H

-

50

H

H

H

H

H

H

H

H

H

F

H

-

51

H

H

H

H

H

H

H

cf3

H

H

H

-

52

H

H

H

H

H

H

H

H

H

cf3

H

-

53

H

H

H

H

H

H

Cl

H

H

H

H

-

54

H

H

H

H

H

H

H

H

Cl

H

H

—

55

H

Cl

Cl

H

H

H

H

H

H

H

H

-

56

H

Cl

H

H

H

H

Cl

H

H

H

H

-

57

H

Cl

H

H

H

H

H

H

Cl

H

H

-

58

H

Cl

F

H

H

H

H

H

H

H

H

-

59

H

F

H

H

H

H

Cl

H

H

H

H

-

60

H

F

H

H

H

H

H

H

Cl

H

H

-

61

H

F

H

H

H

H

F

H

H

H

H

-

62

H

F

H

H

H

H

H

H

F

H

H

-

63

H

Cl

H

H

H

H

Cl

Cl

H

H

H

-

64

H

Cl

H

H

H

H

H

Cl

Cl

H

H

-

65

H

H

H

Br

H

H

H

H

H

H

H

—

-14CZ 286945 B6

Tabulka 1 - pokračování

Mez. č.

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

fyzik, data (t.t. °<

66

H

H

H

H

H

H

Br

H

H

H

H

-

67

H

H

H

H

H

H

H

Br

H

H

H

-

68

H

H

H

H

H

H

H

H

Br

H

H

-

69

H

och3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

-

70

H

H

H

och3

H

H

H

H

H

H

H

-

71

H

H

H

H

H

H

H

H

OCH3

H

H

-

72

H

H

H

H

H

H

H

N(CH3)2

H

H

H

-

76

H

Cl

Cl

H

H

H

H

H

ch3

H

H

-

77

H

F

F

H

H

H

H

H

H

H

H

-

78

H

H

H

H

ch3

H

H

H

H

H

H

(A)

79

H

H

H

H

ch3

H

H

H

H

H

H

(B)

80

H

F

Cl

H

H

H

H

H

H

H

H

—

Data chromatografie na tenké vrstvě (TL) pro některé reprezentativní meziprodukty jsou uvedena v následující tabulce. Měření bylo prováděno na hliníkových listech s vrstvou silikagelu 60F254 (Měrek).

MeziMobilní fáze

Rf produkt

č.

31	methylenchlorid:methanol, 90:10	0,45
38	methylenchlorid:methanol, 95:5	0,35
41	methylenchlorid	0,1
36	methylenchlorid:methanol, 95:5	0,35
50	methylenchlorid:aceton, 90:10	0,3
58	methylenchlorid	0,1
55	methylenchlorid:aceton, 90:10	0,15
48	methylenchlorid	0,1
70	hexan:methylenchlorid, 70:30	0,1
72	methylenchlorid:methanol, 95:5	0,1
44	methylenchlorid	0,1
77	hexan:methylenchlorid:ethylacetát, 60:30:10	0,15

1H-NMR data některých reprezentativních meziproduktů získaná pomocí spektrometru Bruker 10 AC-200 při 200,13 MHZ jsou uvedena v následující tabulce. Spektra byla měřena za použití vnitřního standardu tetramethylsilanu (TMS). Hodnoty chemického posunu jsou uvedeny v jednotkách δ (ppm) a kopulační konstanty v Hz; DMSO = dimethylsulfoxid.

-15CZ 286945 B6

Mezipro- Rozpouš-
dukt č.	tědlo	NMR data
30	DMSO-dg	8,75 (s,lH), 7,95 (d,lH,J=l,6Hz), 7,65-7,30 (m,6H), 3,92 (s,2H)
35	cdci3	8,60 (S,1H), 7,95 (sa,lH), 7,41-7,12 (m,6H) 3,81 (s,2H), 2,35 (s,3H)
32	CDClo-MeOD 90:10	8,66 (s,lH), 7,99 (d,1H,J=7,4Hz), 7,91 (dd,lH, J=7,4Hz, J=l,4Hz), 7,55-7,25 (m,5H), 4,08 (sa,2H)
34	cdci3	8,60 (s,lH), 7,38-7,08 (m,7H), 3,92 (d,lH, J=ll,4Hz), 3,68 (d,lH,J=ll,4Hz), 2,53 (s,3H)
43	DMSO-dg	8,74 (S,1H), 8,03 (d,1H,J=7,4HZ), 7,85 (m,lH), 7,60-7,30 (m,6H), 1,98 (sa,3H), 1,35 (sa.3H)
39	cdci3	8,52 (s,lH), 8,09 (dd,1H,J=7,4Hz,J=1,4Hz), 7,46-7,22 (m, 6H), 3,82 (s,2H)
54	cdci3	8,58 (S,1H), 8,08 (dd,1H,J=7,5Hz,J=1,3Hz), 7,50-7,20 (m,6H), 3,83(s,2H)
53	cdci3	8,68 (s,lH), 8,08 (dd, 1H,J=7,5Hz,J=1,3Hz), 7,48-7,20 (m,6H), 4,08 (s,2H)
52	cdci3	8,85 (m,lH), 8,02 (dd,1H,J=7,1Hz,J=1,4Hz), 7,61-7,25 (m,6H), 3,90 (sa, 2H)
56	cdci3	8,65 (S,1H), 8,09 (d,lH,J=1,4Hz), 7,50-7,20 (m,5H), 4,01 (sa,2H)
57	cdci3	8,53 (S,1H), 8,08 (d,1H,J=1,3HZ), 7,40-7,18 (m,5H), 3,80 (s,2H)
71	cdci3	8,58 (s,lH), 8,10 (dd,1H,J=7,4Hz,J=l,4Hz), 7,40 (m,2H), 7,25 (m,2H), 6,93(dd,lH,J=7,4Hz J=l,3Hz), 6,82 (d,lH,J=l,2Hz), 3,80 (s,2H)
46	cdci3	8,60 (s,lH), 7,90 (d,1H,J=7,3Hz), 7,42-7,18 (m,6H), 3,93 (sa,2H)
69	cdci3	8,61 (S,1H), 7,66 (d,lH,J=l,3Hz), 7,42-7,22 (m,4H), 7,18 (d,lH,J=7,4Hz), 6,99 (dd,lH,J= 7,4Hz,J=l,3Hz), 3,82 (s,3H), 3,79 (s,2H)
65	cdci3	8,65 (S,1H), 8,08 (d,1H,J=7,4Hz), 7,70 (d,lH,J=7,4Hz), 7,50-7,18 (m,5H), 4,12 (sa,2H)
45	cdci3	směs diastereoisomerú (55:45) 8,72 (s,lH), 7,96 (dd,1H,J=7,3Hz,J=1,3Hz), 7,53-7,25 (m,6H), 3,85 (c,1H,J=7,2Hz), 1,88 (d,3H,J=7,2Hz) 8,61 (s,lH), 8,08 (dd,lH,J=7,3Hz,J=l,3Hz), 7,53-7,25 (m,6H), 4,15 (c,lH,J=7,2Hz), 1,45 (d,3H,J=7,2Hz)
80	cdci3	8,59 (S,1H), 7,95 (d,lH,J=9,lHz), 7,50-7,30 (m,5H), 3,83 (S,2H)
51	cdci3	8,60 (S,1H), 8,09 (dd,lH,J=7,4Hz,J=l,4Hz), 7,62-7,26 (m,6H), 3,93 (s,2H)
67	cdci3	8.50 (S,1H), 8,08 (dd,lH, J=7,4Hz,J=l,4Hz), 7.50 (d,lH,J=l,3Hz), 7,48-7,35 (m,3H), 7,28 (dd,lH,J=7,3Hz,J=l,3Hz), 7,19 (d,lH,7,3Hz), 3,81 (s,2H)
76	cdci3	8,55 (s,lH), 8,22 (s,lH), 7,40 (s,lH), 7,33- 7,12 (m,3H), 3,79 (s,2H), 2,35 (s,3H)

-16CZ 286945 B6

B. Příprava sloučenin vzorce (1)

Příklad 9

Směs meziproduktu 29 (2,7 g) a N,N-dimethyl-2-propen-l-aminu (3 ml) v toluenu (60 ml) se míchá při 100 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografíí nad silikagelem (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek (3,1 g), obsahující volnou bázi (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]-azepin-2-methanaminu (sloučenina 59), se přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v C2H5OH při teplotě místnosti, získá se 2,6 g (52 %) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]-azepin-2methanaminethandioatu (1:1); t.t. 139,5 °C (sloučenina 1).

Příklad 10

a) Následuje stejný postup jako v příkladu 9, ale použitím 4-methyl-2-pentanonu jako rozpouštědla se připraví (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-2-(l-pyrrolidinyl-methyl)dibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]-azepin-ethandioat (1:1); t.t. 167,2 °C (sloučenina 2).

b) Následuje stejný postup jako v příkladu 9, ale použitím tetrahydrofuranu jako rozpouštědla se připraví (±)-cis-10,l l-dichlor-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N,5-trimethyldibenz[c,f]isoxazol-[2,3a]-azepin-2-methanamin; t.t. 103,2 °C (sloučenina 98).

Příklad 11

Použitím stejného postupu jako v příkladu 9, ale mícháním výchozích materiálů bez rozpouštědla v Parrově tlakové nádobě při 100 °C přes noc, se připraví (±)-cis+trans)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N,3a-trimethyldibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]-azepin-2methanamin (sloučenina 3).

Příklad 12

Sloučenina 59 (volná bazická forma sloučeniny 1), připravená podle příkladu 9, se přemění na fumarátovou sůl (1:1) přidáním po kapkách ethanolického roztoku kyseliny fumarové (0,215 g/ml) do směsi, chlazené v ledové lázni, z volné bázické formy ve směsi ethanolu (8 ml) a diethyletheru (30 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu, získá se 1 g (71 %) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]isoxazol-[2,3-a]-azepin-2-methanamin (E)-2-butendioatu (1:1); t.t. 148,9 °C (sloučenina 4).

Příklad 13

a) Sloučenina 59 (volná bázická forma sloučeniny 1), připravená podle příkladu 9, se oddělí a čistí kolonovou chromatografíí přes Chiralcel OJ kolonu (Diacel, 250 g, 20 pm, délka: 23 cm; detekce při 200 nm; průtok: 40 ml/min; eluens: hexan/ethanol 80/20; objem vstřikování: 25 ml).

1) Požadované (A-cis)-frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (6,8 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml), míchá se při teplotě místnosti a přemění se na sůl kyseliny oxalové (1:1) roztokem kyseliny oxalové (2,94 g) v ethanolu (50 ml). Požadovaná sloučenina vykrysta

-17CZ 286945 B6 lizuje a sraženina se odfiltruje a suší, získá se 5,5 g (24,7 %) (+)-(A-cis)-2,3,3a,8tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]-isoxazol-[2,3-alazepin-2-methanamin ethandioatu (1:1); t.t. 167,0 °C (sloučenina 5).

2) Požadované (B-cis)-frakce se zpracují analogickým postupem jako (A-cis)-frakce, získá se 3,4 g (15,2%) (-)-(B-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz-[c,f]isoxazol-[2,3-a]azepin-2-methanamin ethandioatu (1:1); t.t. 152,4 °C (sloučenina 6).

b) Sloučenina 1, připravená jako v příkladu 9, se oddělí a čistí kolonovou chromatografií přes Chiralcel OJ kolonu (Diacel, 250 g, 20 pm, délka: 23 cm; detekce při 200 nm; průtok: 40 ml/min; eluens: hexan/ethanol 80/20; vstřikování: sloučenina 1 (0,55 g) se rozpustí v nhexan/ethanolu (1:1) (50 ml); objem vstřikování: 20 ml; koncentrace: 11,00 mg/ml). Dvě požadované skupiny frakce (1) a (2) se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,2 g (47,5%) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyIdibenz[c,f|isoxazol-[2,3-a]azepin-2methanaminu (sloučenina 7) a 0,19 g frakce (2). Frakce (2) obsahovala nečistoty (20 %), které se oddělí kolonovou chromatografií s obrácenými fázemi nad RP-Kromasilem C-18 (25,4 mm, eluens: (0,2 % NH₄OAc v H₂O)/CH₃OH 30/70). Čisté frakce se spojí a organické rozpouštědlo se odpaří při teplotě místnosti. Vodné zbytky se extrahují CHCIj. Oddělená organická vrstva se odpaří, získá se 0,110 g (26.1%) (B-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]isoxazol-[2,3-a]azepin-2-methanaminu (sloučenina 8).

Příklad 14

Směs (±)-cis-2-[2,3,3a,8-tetrahydrodibenz[c,f]isoxazol-[2,3-a]azepin-2-yl)-methyl]-lHisoindol-l,3(2H)-dionu (4 g), připraveného postupem podle příkladu 1, a hydrazin hydrátu (0,5 ml) v ethanolu (80 ml) se míchá při 80 °C po 4 hodiny. Sraženina se odfiltruje a čistí se otevřenou kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2 /2-propanon 8/2). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytek (1,6 g) se přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v C2H5OH při teplotě místnosti. Zbytek (0,8 g) se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5 až 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří se, získá se 0,6 g (22 %) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydrodibenz[c,f]isoxazol-[2,3-a]azepin-2-methanaminu (sloučenina 9).

Příklad 15

Směs (±)-cis-2,2,2-trifluor-N-methyl-N-[(2,3,3a,8-tetrahydrodibenz[c,f]isoxazol-[2,3-a]azepin-2-yl)methyl]acetamidu (4 g), připraveného podle postupu z příkladu 9, a hydroxidu sodného (1,06 g) v methanolu (60 ml) a vodě (12 ml) se míchá při 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje se CH₂C1₂. Organická vrstva se suší sNa₂SO.i, zfiltruje se a odpaří. Zbytek (3,9 g) se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografií nad silikagelem (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytek se přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v C₂H₅OH při teplotě místnosti, získá se 3,2 g (82 %) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-methyldibenz[c,f]isoxazol-[2,3-a]-azepin-2-methanaminethandioatu (1:1); t.t. 134,0 °C (sloučenina 10).

Příklad 16

Směs meziproduktu 29 (54,4 g) a N,N-dimethyl-2-propen-l-aminu (35,8 g) v toluenu (1000 ml) se míchá přes noc při 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí a rozdělí se na své enantiomery kolonovou chromatografií

-18CZ 286945 B6 přes Chiralcel OJ (eluens: hexan/ethanol 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí vethanolu (100 ml; p.a.) a přemění se přídavkem (-)-(S)-kyseliny jablečné (9 g) na sůl kyseliny (S)-jablečné (1:1). Směs se míchá přes noc a získaná sraženina se odfiltruje, suší se, míchá se v ethanolu (100 ml), promývá se DIPE a suší se. Získá se 18,8 g (+)(A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]-isoxazol[2,3-a]azepinmethanamin (S)hydroxybutandioatu (1:1); t.t. 154,2 °C; a = 50,41° při 20 °C pro 100,58 mg v 10 ml methanolu (sloučenina 58).

Příklad 17

Roztok (+)-(R)-kyseliny jablečné (0,67 g) v ethanolu (10 ml) se přidá do roztoku sloučeniny 59 (1,47 g) vethanolu (10 ml), míchá se při teplotě místnosti. Získaný čirý roztok se ponechá vykrystalizovat. Sraženina se odfiltruje a suší se (vakuum; 50 °C; 24 hodin). Tato frakce rekrystalizuje z ethanolu (15 ml), zfiltruje se a suší se (vakuum; 50 °C). Získá se 0,76 g (±)-cis2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f]isoxazol-[2,3-a]azepinmethanamin (R)-hydroxybutandioatu (1:1) (35,5 %); t.t. 138,6 °C; a = 13,86° při 20 °C pro 10,10 mg v 10 ml methanolu (sloučenina 57).

Příklad 18

Sloučenina 58 (2,1 g) se přemění na volnou bázi zpracováním svodným amoniakem (při 0 °C). Směs se extrahuje CH₂C1₂ (100 ml). Oddělená organická vrstva se suší, zfiltruje se a filtrát se spojí s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem (1,3 g). Tato směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CEfCh/íCHjOH/NHj) 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozetře v DIPE, zfiltruje se a suší se, získá se 0,85 g (55%) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,Ndimethyldibenz[c,f]isoxazol[2,3-a]azepinmethanamin,N-oxid monohydrátu; t.t. 170°C (sloučenina 96).

Tabulky 2 až 6 uvádějí seznam sloučenin, které byly připraveny podobným postupem, jako v některém z výše popsaných příkladů.

Tabulka 2 _zch₃

Sl. č.	Př. č.	R3	R4	R5	R6	R9	Rl°	R	R12	fyzikál. data (t.t. °C)
1	9	H	H	H	H	H	H	H	H	(±)-cž5/(COOH)2/139.5
4	12	H	H	H	H	H	H	H	H	(±)-czs/fumarová K/148.9
5	13b	H	H	H	H	H	H	H	H	(±HA-czs)/(COOH)2/ 167.0
6	13b	H	H	H	H	H	H	H	H	(-HB-€Ž5)/(COOH)2/152.4

-19CZ 286945 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sl. č.	Př. č.	R3	R4	R5	R6	R9	R10	R	R12	fyzikál. data (t.t. °C)
Ί	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(A-czs)
8	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(B-czs)
57	17	H	H	H	H	H	H	H	H	(-)-czs/(R)-jableč. kys./l38.6
58	16	H	H	H	H	H	H	H	H	(+)-(A-czs)/(S)-jabIeč. kys./ 154.2
59	9	H	H	H	H	H	H	H	H	(±)-cřs
60	17	H	H	H	H	H	H	H	H	(-)-(A-<?Ž5)/[R-(R*,R*)]-2,3bis[4-methylbenzoyl)oxy]butandiová kys./155.2
61	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(A-trans)/(S)-jableč. kys./ 150.9
62	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(B-trans)/(S)-jablečná kys. 148.2
11	9	Cl	H	H	H	H	H	H	H	czs/(COOH)2/141.9
12	9	H	Cl	H	H	H	H	H	H	±-czs/(COOH)2/ 185.3
13	9	H	H	Cl	H	H	H	H	H	±-cA/(COOH)2/172.2
14	9	H	H	H	Cl	H	H	H	H	cA/(COOH)2/177 .6
63	9	H	H	H	H	Cl	H	H	H	cz.s/(COOH)2/157.5
24	9	H	H	H	H	H	Cl	H	H	czs/(COOH)2/171.8
15	9	H	H	H	H	H	H	Cl	H	cw/(COOH)2/182.6
16	9	H	Br	H	H	H	H	H	H	czs/(COOH)2/ 170.5
27	9	H	H	Br	H	G	H	H	H	cist! 81.1
64	9	H	H	Br	H	G	H	H	H	(+HA-cÍ5)/73.5
65	9	H	H	Br	H	G	H	H	H	(-HB-cA)/74.1
66	9	H	H	H	Br	G	H	H	H	czs/(COOH)2166.3
67	9	H	H	H	H	Br	H	H	H	czs/(COOH)2158.3
68	9	H	H	H	H	H	Br	H	H	cA/(COOH)2 165.0
69	9	H	H	H	H	H	H	Br	H	czs/90.2
17	9	ch3	H	H	H	H	H	H	H	(czs+rrazzs)/(COOH)2/l 72.8
18	9	H	ch3	H	H	H	H	H	H	czs/(COOH)2/149.4
19	9	H	H	ch3	H	H	H	H	H	czs/(COOH)2/137 .2
70	9	H	H	H	ch3	H	H	H	H	czs/(COOH)2/174.7
20	9	H	H	H	H	ch3	H	H	H	czs/(COOH)2/163.1
21	9	H	H	H	H	H	ch3	H	H	cA/(COOH)2/ 162.9
22	9	H	H	H	H	H	H	ch3	H	czs/(COOH)2/158.4
23	9	H	H	H	H	H	H	H	ch3	(czs+rrans)/(COOH)2/l 89.1
25	9	H	F	H	H	H	H	H	H	czs/(COOH)2/172.7
26	9	H	H	F	H	H	H	H	H	ck/(COOH)2/157.9
71	9	H	H	H	F	H	H	H	H	czs/(COOH)2/175.7
72	9	H	H	H	H	F	H	H	H	c«/(COOH)2/151.0
73	9	H	H	H	H	H	F	H	H	czs/(COOH)2/157.3
74	9	H	H	H	H	H	H	F	H	czs/(COOH)2/171.4
75	9	H	H	H	H	H	H	H	H	czs/(COOH)2/190.6
28	9	H	H	H	H	cf3	H	H	H	czs/(COOH)2/165.4
76	9	H	H	H	H	H	cf3	H	H	cžs/(COOH)2/168.1
29	9	H	H	H	H	H	H	cf3	H	czs/(COOH)2/170.6
77	9	H	H	H	H	H	H	H	cf3	cA/(COOH)2/176.7
78	9	H	H	H	och3	H	H	H	H	czs/(COOH)2/176.9
79	9	H	och3	H	H	H	H	H	H	czs/102.2

-20CZ 286945 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sl. č.	Př. č.	R3	R4	R5	R6	R9	r10	R	R12	fyzikál. data (t.t. °C)
80	9	H	H	H	H	H	H	och3	H	czs/(COOH)2/163.2
81	9	H	H	H	H	H	N(CH3)2	H	H	czs/3/2(COOH)2/1 14.9
82	9	H	Cl	Cl	H	H	H	H	H	czs/110.6
83	9	H	Cl	H	H	Cl	H	H	H	cžs/jableč. kys./149.7
84	9	H	Cl	H	H	H	H	Cl	H	czs/(COOH)2/ 196.7
85	9	H	Cl	H	H	Cl	Cl	H	H	czs/(COOH)2/195.0
86	9	H	Cl	H	H	H	Cl	Cl	H	czs/(COOH)2/192.6
87	9	H	Cl	F	H	H	H	H	H	czs/(COOH)2/264.3
88	9	H	F	H	H	Cl	H	H	H	czs/(COOH)2/182.9
89	9	H	F	H	H	H	H	Cl	H	cžs/(COOH)2/195.7
90	9	H	F	H	H	F	H	H	H	cžs/(COOH)2/ 154.9
91	9	H	F	H	H	H	H	F	H	cís/(COOH)2/171.1
98	10b	H	Cl	Cl	H	H	H	ch3	H	cis/103.2
99	10b	H	ch3	ch3	H	H	H	H	H	czs/137.7
100	10b	H	F	F	H	H	H	H	H	czs/64.3
101	10b	H	Cl	ch3	H	H	H	H	H	cis/l 15.6
102	9	H	F	Cl	H	H	H	H	H	cw/87.4
103	9	H	H	H	H	H	H	H	H	trans
104	9	H	H	H	H	H	H	H	H	íraws/(COOH)2 2:3)

Tabulka 3

Sl. č.	Př. č.	R1	R2	R4	R7	R8	R11	R13	R14	n	fyz. data (t.t. °C)
3	11	ch3	ch3	H	H	H	H	ch3	H	1	(cis+trans)
9	14	H	H	H	H	H	H	H	H	1	±-cis
10	15	H	ch3	H	H	H	H	H	H	1	±-czs/(COOH)2/ 134.0
30	9	ch3	ch3	H	H	H	H	H	H	2	±-cz.s/(COOH)2/ 150.1
31	9	ch3	ch3	H	H	H	H	H	H	3	±-cz’5/(COOH)2/ 132.7
32	9	ch3	ch3	H	H	H	H	H	H	4	±-<is/(COOH)2/ 142.9
33	9	c2h5	ch3	H	H	H	H	H	H	1	czs/(COOH)2/ 148.4
34	15	(CH2)2-OH	ch3	H	H	H	H	H	H	1	±-czs/(COOH)2/ 148.6

-21CZ 286945 B6

Tabulka 3 - pokračování

Sl. č.	Př. č.	R1	R2	R4	R7	R8	R11	r!3	R'4	n fyz. data (t.t. °C)
35	9	C2H5	c2h5	H	H	H	H	H	H	1 ±-czs/(COOH)2/ 174.0
36	9	í-C3H7	í-C3H7	H	H	H	H	H	H	1 ±-czs/65.8
37	9	(CH2)3-COOH	ch3	H	H	H	H	H	H	1 ±—cz'a/1 30.5
38	9	(CH2)4-COOH	ch3	H	H	H	H	H	H	1 ±-czs/155.5
39	9	(CH2)2-OCOCH3	ch3	H	H	H	H	H	H	1 ±-czs/(COOH)2/ 142.6
92	9	(CH2)2OCOCH 7	ch3	Cl	H	H	Cl	H	H	1 czs/(COOH)2/ 170.5
40	9	J co-cf3	ch3	H	H	H	H	H	H	1 ±-czs/119.1
93	9	ch3	ch3	H	ch3	H	H	H	H	1 (COOH)2/128.1
41	9	ch3	ch3	H	ch3	H	H	H	H	1 cžs/(COC)H)2/ 166.6
42	9	ch3	ch3	H	H	H	H	H	ch3	1 ±-czs/(COOH)2/ 165.0
43	9	ch3	ch3	H	H	H	H	H	ch3	1 ±-frwzs/(COOH)2/ 112.2
94	9	ch3	ch3	Cl	H	H	Cl	H	ch3	1 cŽ5/(COOH)2/ 199.2
95	9	ch3	ch3	Cl	H	H	Cl	H	ch3	1 transKH.I
113	9	ch3	ch3	H	=CH-CN*	H	H	H	1 (E+Z)/72.9
97	9	ch3	ch3	H		ch2*	H	H	H	1 ±/(COOH)2/ 170.0
105	9	(CH2)2OCOCH3	ch3	H	H	H	H	ch3	H	1 cis / (COOH)2/ 125.9
106	9	(CH2)2OCOCH3	ch3	H	H	H	H	ch3	H	1 trans / (COOH)2/ 140.1
107	15	ch3	H	H	H	H	H	H	H	1 A-czs / (S)-jablečn kyselina
108	15	ch3	H	H	H	H	H	H	H	1 B-czs / (S)-jablečn kyselina
109	9	ch3	ch3	H	ch3	H	H	H	H	1 (2a, 3 A a, 8A)/ 135.6
110	9	ch3	ch3	H	ch3	H	H	H	H	1 (2a, 3A a, 8B)/ 136.3
111	15	CHj	H	H	H	H	H	H	H	1 cis

*: R⁷ a R⁸ jsou společně

-22CZ 286945 B6

Tabulka 4

±-czs/(COOH)₂/196.6 ±-czs/(COOH)₂/149.4 ±-czs/59.1 cis

CH₃ co-cf₃ 3-chlorfenyl 1.1-difenylmethyl

Tabulka 5

O

Sl.č.	Př. č.	R4	n	fyzikál. data (t.t. °C)
48	9	H	1	±-czs/150.8
49	9	F	1	cis/Ί^.Ί
50	9	H	2	±-cis/190.0
51	9	H	4	±-CZ5

Tabulka 6
			r’\	CH2—Q
				/
				—N
			Ca	X)
Sl. č.	Př. č.	R14	Q		fyzikál. data (t.t. °C)
2	10a	H	l-pyrrolidinyl		czs/(COOH)2/167.2
52	9	H	1—piperidinyl		±-czs/(COOH)2/198.8
53	9	CN	1—piperidinyl		±-transl\21.8

-23CZ 286945 B6

Tabulka 6 - pokračování

Sl. č.	Př. č.	R14	Q	fyzikát, data (t.t. °C)
54	9	H	hexahydro-1 řf-azepin-l-yl	±-cís/(COOH)2/188.0
55	9	H	1,3-dihydro-2H-isoindol-2- yi	±-cís/150.0
56	9	H	1,3-dihydro-l ,3-dioxo-277isoindol-2-yl CH3	±-cisl 184.1
96	18	H	—-0 Xch3	(A—Cis)

C. Farmakologický příklad

Příklad 19 „mCPP Test na krysách“

Krysy byly ošetřeny testovanou sloučeninou v dávkách měnících se mezi 0,0025 mg/kg a 40 mg/kg tělesné hmotnosti, předtestovací doba T se měnila od 5 do 480 minut, 1 mg/kg mCPP (methychlorfenylpiperazin) byl vstřikován intravenózně, 15 minut před testováním. Po uplynutí předtestovací doby T byly ošetřené krysy podrobeny „Testu otevřeného pole na krysách“, popsaného v Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), ale s použitím infračerveného světelného zdroje uloženého v Kleverlux® (12V/20W) světelném zdroji. Dávka, při které 40 % testovaných kiys vykazovalo supresi mCPP indukovaných účinků, např. mCPP-antagonismus, byla stanovena jako účinná dávka. Rozmezí účinnosti testované sloučeniny bylo měřeno poměrem HAD (highest active dose - nejvyšší účinná dávka) ku LAD (lovest active dose - nejnižší účinná dávka). Sloučeniny s čísly 1, 4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 57, 58, 77, 84, 89 a 91 měly poměr (HAD ku LAD) 16 nebo více při předtestovací době T 60 minut. Rovněž při předtestovací době T 60 minut vykazovaly sloučeniny s čísly 2, 8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, 90 a 92-94 mCPP-antagonismus nejméně v jedné testovací dávce.

Příklad 20

In vitro vazebná afinita k 5-HT_2A a 5-HT_2C receptorům

Interakce sloučenin vzorce (I) s 5-HT_2A a 5-HT_2C receptory byla zkoušena v in vitro vazebných experimentech radioligandů.

Obecně, nízká koncentrace radioligandů s vysokou vazebnou afinitou k receptoru je inkubována vzorkem tkáňového přípravku obohaceného konkrétním receptorem (1 do 5 mg tkáně) v pufrovaném prostředí (0,2 do 5 ml). Během inkubace se radioligandy vážou na receptor. Když se dosáhne vazebné rovnováhy, oddělí se receptor s vázanou radioaktivitou od nevázaných radioaktivitu, a receptor s vazebnou aktivitou je spočítán. Interakce testovaných sloučenin s receptory je zkoušena ve vazebných experimentech. Do inkubační směsi obsahující tkáňový

-24CZ 286945 B6 přípravek a radioligand se přidávají různé koncentrace testované sloučeniny. Vázání radioligandu je inhibováno testovanou sloučeninou v poměru k její vazebné afinitě a koncentraci. Radioligand použitý pro 5-HT_2A vazebnou afinitu je ³H-ketanserin, a použitou tkání je krysí frontální kortex. Sloučeniny s Čísly 1-5, 7, 9, 10, 12-14, 16,20, 27, 30, 31, 33-35, 39, 42, 35, 52, 54, 57-59, 62-64, 67, 68, 70-72, 74, 77, 79, 82, 84, 87, 88, 89, 91, 96, 97, 100, 101 a 108 poskytovaly inhibici 5-HT2A receptoru zvíce než 40% při testované koncentraci 10 ⁸M. Sloučeniny s čísly 6, 8, 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 a 107 poskytovaly inhibici 5-HT2A receptoru z více než 40 % při testované koncentraci 10 ~⁷M. Ostatní sloučeniny buď nebyly testovány, nebo poskytovaly inhibici 5-HT2A receptoru menší než 40 % při testované koncentraci 10 ^_7M. Radioligandem použitým pro 5-HT2C vazebnou afinitu je ³Hmesulergin, a použitou tkání je chlorid plexus prasat. Sloučeniny s čísly 1-4, 5, 7, 9-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 33-35, 42, 52, 54, 57-59, 64, 66, 68, 70-72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86-93, 96, 98, 100, 101 a 108 vykazovaly inhibici 5-HT2c receptoru z více než 40 % při testované koncentraci 10'⁸M. Sloučeniny s čísly 4, 6, 8, 20,23, 31, 32, 38, 39, 41,45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 a 113 poskytovaly inhibici 5-HT2Creceptoru zvíce než 40% při testované koncentraci 10“⁷M. ostatní sloučeniny buď nebyly testovány, nebo poskytovaly inhibici 5-HT_2c receptoru menší než 40 % při testované koncentraci 10^_7M.

D. Příklady složení „Účinná složka (A. I.), jak se používá v příkladech, se týká sloučeniny vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, její stereochemicky izomemí formy nebo její Noxidové formy.

Příklad 21

Orální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu při asi 80 °C. Po ochlazení na asi 30-40 °C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se kní přidá roztok 1750 g sodného sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchutě a polyethylenglykol q.s do objemu 50 1, čímž se získá roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Získaný roztok se plní do vhodných nádob.

Příklad 22

Orální roztok g methyl—4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl—4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 I vroucí přečištěné vody. Ve 3 I tohoto roztoku se nejprve rozpustí 10 g 2,3-dihydrobutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Tento roztok se spojí se zbývající částí předchozího roztoku a přidá se 12 I 1,2,3-propantriolu a 3 1 sorbitolu 70% roztoku. 40 g sodného sacharinu se rozpustí v 0,5 I vody a přidají se 2 ml malinové esence a 2 ml angreštové esence. Vzniklý roztok se spojí s předchozím roztokem, přidá se voda q.s. do objemu 20 1, a získá se orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.

-25CZ 286945 B6

Příklad 23

Filmem potažené tablety

Příprava jádra tablety

Směs 100 g účinné látky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5g dodecylsulfátu sodného a lOg polyvinylpyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, usuší a opět se prošije. Potom se do ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g nasyceného rostlinného oleje. Vše se dobře promísí a lisuje se do tablet. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Potah

Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá do předchozího roztoku a sem se potom přidají 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto připravenou směsí v potahovacím zařízení.

Příklad 24

Injekční roztok

1,8 g methyM-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí vaši 0,5 1 vroucí vody určené pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se přidají za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné látky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se injekční vodou q.s. do 1 1, za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml účinné látky. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterilních nádob.

Claims (13)

1. Tetracyklické deriváty azepinu obecného vzorce I (I) kde

R’aR² nezávisle představuje vždy vodík; Ci_6alkylskupinu; C]_6alkylkarbonylskupinu; trihalomethylkarbonylskupinu; Ci_éalkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou,

-26CZ 286945 B6

Ci_6alkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci_6alkylkarbonyloxyskupinou, C^alkoxykarbonylskupinou nebo arylskupinou;

nebo

R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce:

kde:

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ představuje každý nezávisle vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo Ci_6~ alkylskupinu;

m je 1,2 nebo 3;

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² představuje každý nezávisle vodík nebo C^alkylskupinu;

nebo

R²¹ a R²² společně mohou tvořit dvojvaznou C^alkylidenovou skupinu;

R²³ představuje vodík; Ci_6alkylskupinu; Ci^alkylkarbony lskupinu; trihalogenmethylkarbonylskupinu; Ci_6alkoxykarbonylskupinu; arylskupinu; di(aryl)methylskupinu; Ci-éalkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, C|_₆alkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci^alkylkarbonyloxyskupinou, Ci_6alkoxykarbonylskupinou nebo arylskupinou;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² představuje každý nezávisle vodík, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(C|_₆alkyl)aminoskupinu, C|_6alkylkarbonylaminoskupinu, aminosulfonylskupinu, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminosulfony lskupinu, C í^alky lskupinu, Ci^alkoxyskupinu, Ci_6alkylkarbonylskupinu nebo Ci_6alkoxykarbonylskupinu;

R⁷ a R⁸ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, Chatkylskupinu nebo Ci_6alkoxyskupinu nebo R⁷ a R⁸ společně mohou tvořit mono- nebo di(kyano)methylenskupinu; dvojvaznou skupinu vzorce -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, —O—(CH₂)₂—O— nebo -O-(CH₂)₃-O-; nebo, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, karbonylskupinu; nebo R⁷ a R⁸ mohou dohromady tvořit též methylenskupinu;

-27CZ 286945 B6

R¹³ představuje vodík, Ci_6alkylskupinu nebo trifluormethylskupinu; R¹⁴ představuje vodík, Ci_6alkylskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylskupinu; n je číslo s hodnotou 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6; aryl představuje fenylskupinu; nebo fenylskupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, Ci_6alkylskupiny a trifluormethylskupiny;

a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi, jejich stereochemicky izomemí formy a N-oxidové formy.

2. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 1 obecného vzorce I (I) kde

R'aR² nezávisle představuje vždy vodík; Ci_6alkylskupinu; Cj^alkylkarbonylskupinu; trihalomethylkarbonylskupinu; C i^alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, Ci^alkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci-salkylkarbonyloxyskupinou, Ci_6alkoxykarbonylskupinou nebo arylskupinou;

nebo

R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce:

kde:

(e)

-28CZ 286945 B6

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ představuje každý nezávisle vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo C|_₆alkylskupinu;

m je 1, 2 nebo 3;

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² představuje každý nezávisle vodík, nebo C^alkylskupinu;

nebo

R²¹ a R²² společně mohou tvořit dvojvaznou C^alkylidenovou skupinu;

R²³ představuje vodík; Ci_6alkylskupinu; Ci_6alkylkarbonylskupinu; trihalogenmethylkarbonylskupinu; Ci_6alkoxykarbonylskupinu; arylskupinu; di(aryl)methylskupinu; C^alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, Ci_«alkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci_6alkylkarbonyloxyskupinou, Ci^alkoxykarbonylskupinou nebo arylskupinou;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² představuje každý nezávisle vodík, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupinu, C^alkylkarbonylaminoskupinu, aminosulfonylskupinu, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminosulfonylskupinu, C ^alkylskupinu, Ci_6-alkoxyskupinu, C^alkylkarbonylskupinu nebo Ci_6alkoxykarbonylskupinu;

R⁷aR⁸ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, Ci_6alkylskupinu nebo C|_6alkoxyskupinu nebo R⁷ a R⁸ společně mohou tvořit mono- nebo di(kyano)methylenskupinu; dvojvaznou skupinu vzorce -(CH₂)₂-, -<CH₂)3-, -fCH₂)₄-, -(CH₂)₅-, —O—(CH₂)₂—O— nebo -O-(CH₂)3-O-; nebo, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, karbonylskupinu;

R¹³ představuje vodík, C|_6alkylskupinu nebo trifluormethylskupinu;

R¹⁴ představuje vodík, Ci_6alkylskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylskupinu;

n je číslo s hodnotou 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

aryl představuje fenylskupinu; nebo fenylskupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, Ci-$alkylskupiny a trifluormethylskupiny;

a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomemí formy.

3. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu, nebo kde R⁷ a R⁸ společně tvoří methylenskupinu nebo kyanomethylenskupinu.

4. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R¹³ představuje vodík nebo methylskupinu.

5. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R¹⁴ představuje vodík, kyanoskupinu nebo methylskupinu.

-29CZ 286945 B6

6. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde substituenty aromatického kruhu, R⁴, R⁵ a R^u jsou nezávisle vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylskupiny a trifluormethylskupiny; přičemž zbývajícími substituenty aromatického kruhu jsou atomy vodíku.

7. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde n je 1 nebo 2, R¹ představuje vodík nebo methylskupinu a R² představuje methylskupinu.

8. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 2, kterými jsou cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,Ndimethyldibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepin-2-methanamin, jeho stereochemicky izomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

9. Tetracyklické deriváty azepinu podle nároku 1, kterými jsou cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,Ndimethyldibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepin-2-methanamin, cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-methyldibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepin-2-methanamin, jejich stereochemicky izomemí formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, a také jejich N-oxidové formy.

10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství tetracyklického derivátu azepinu podle některého z nároků 1, 3, 4, 5, 6, 7 a 9.

11. Tetracyklické deriváty azepinu a jejich stereochemicky izomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a jejich N-oxidové formy podle některého z nároků 1, 3, 4, 5, 6, 7 a 9 pro použití jako léčiva.

12. Tricyklické deriváty azepinu obecného vzorce II (II) kde R³ až R¹³ jsou definovány v nároku 1, jejich adiční soli s kyselinami nebo bázemi nebo stereochemicky izomemí formy, jako meziprodukty pro výrobu tetracyklických derivátů azepinu podle nároku 1.

13. Způsob výroby tetracyklických derivátů azepinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) dienofíl obecného vzorce III

R¹⁴R

I/

CH₂=C—(CH₂)_n—N(III) \

R² kde R¹, R², R¹⁴ a n mají význam uvedený v nároku 2, nechá reagovat s tricyklickým derivátem azepinu obecného vzorce II

-30CZ 286945 B6 (II) kde R³ až R¹³ mají význam uvedený v nároku 1, popřípadě v inertním rozpouštědle a

b) sloučeniny vzorce I se vzájemně převedou jedna v druhou transformačními postupy zvolenými ze souboru zahrnujícího ii) konverzi sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří zbytek vzorce (b), na odpovídající primární amin vzorce I zpracováním s hydrazinem nebo vodnou alkálií;

i) konverzi sloučeniny vzorce I, kde R¹ nebo R² je trifluormethylkarbonyl na odpovídající primární nebo sekundární amin vzorce I hydrolýzou vodnou alkálií;

iii) hydrolýzu sloučeniny vzorce I, kde R¹ nebo R² je Ci_6alkyl substituovaný Ci_6alkylkarbonyloxyskupinou na sloučeninu vzorce I, kde R¹ nebo R² je C^alkyl substituovaný hydroxyskupinou;

iv) mono- nebo di-N-alkylaci sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² jsou oba vodíky, na odpovídající formu aminu vzorce I;

v) N-acylaci sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² jsou oba vodíky, na odpovídající amid vzorce I;

vi) hydrolýzu sloučeniny vzorce I obsahující Ci_6alkyloxykarbonylskupinu na odpovídající karboxylovou kyselinu vzorce I;

nebo se sloučeniny vzorce I obsahující trojmocný dusík popřípadě oxidují na N-oxidy a dále se, pokud je to žádoucí sloučeniny vzorce I převedou na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s bázemi zpracováním s bází, nebo se obráceně adiční soli s kyselinami převedou na volné báze zpracováním s alkálií, nebo se adiční soli s bázemi převedou na volné kyseliny zpracováním s kyselinou; a, pokud je to žádoucí, připraví se stereochemicky izomemí formy výše uvedených cílových sloučenin.