HRP950537A2 - Substituted tetracyclic azepine derivatives - Google Patents
Substituted tetracyclic azepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950537A2 HRP950537A2 HR08/457,968A HRP950537A HRP950537A2 HR P950537 A2 HRP950537 A2 HR P950537A2 HR P950537 A HRP950537 A HR P950537A HR P950537 A2 HRP950537 A2 HR P950537A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpiperazine Chemical compound C1CNC(Cl)CN1C1=CC=CC=C1 LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N dioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo]=O QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-1-ol Chemical compound OCCCCC=C UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC=C GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLTHBNIJWIBGTE-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzylphenyl)formamide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 LLTHBNIJWIBGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NPOSTKZYBVQXNJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NPOSTKZYBVQXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHIGDFLXBHMCV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IQHIGDFLXBHMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYALFMODTGDIFB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound N1CC2=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2Cl ZYALFMODTGDIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSILBKWQHDXLE-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-yl-5h-benzo[d][1]benzazepine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1C=CN2 ZPSILBKWQHDXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALWFVRNRKIJPH-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2C BALWFVRNRKIJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTHPCPCQJSFPX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-prop-2-enylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CCN(CC=C)CC1 LNTHPCPCQJSFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGKBQBGCOPQKP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound C=CCN(C)C(=O)C(F)(F)F MUGKBQBGCOPQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- JFDKJFBWWQMRHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(2-methylprop-2-enyl)amino]ethyl acetate Chemical compound CC(=C)CN(C)CCOC(C)=O JFDKJFBWWQMRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLQSBARNJXSOO-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC=CC=C1 NOLQSBARNJXSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGGURKFZJANGH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound N1CC2=CC=CC=C2CC2=CC(Cl)=CC=C21 FCGGURKFZJANGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethenylideneazanide Chemical group [N-]=C=[C+]C#N POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJTSHDGKMLGGAT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound N1CC2=CC=CC=C2CC2=CC(C)=CC=C21 IJTSHDGKMLGGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical group O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- CEUGXSPEZPJHED-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC(Br)=CC=C2CC2=CC=CC=C21 CEUGXSPEZPJHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWBABZJPLPFTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC(Cl)=CC=C2CC2=CC=CC=C21 YKWBABZJPLPFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASSXSDNCAKGIH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC(F)=CC=C2CC2=CC=CC=C21 HASSXSDNCAKGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCXDLKCSBRFOJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC(C)=CC=C2CC2=CC=CC=C21 VNCXDLKCSBRFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXMZCOZALGHWNW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNC2=C1C=CC=C2C GXMZCOZALGHWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- YSHVGIKWUJCBLY-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 YSHVGIKWUJCBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJKOWZCWRKBSU-UHFFFAOYSA-N 8-hex-5-enyl-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCC=C)C(=O)CC11CCCC1 CXJKOWZCWRKBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJOKFVNQQGRPP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound N1CC2=CC(C)=CC=C2CC2=CC=CC=C21 NVJOKFVNQQGRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPZNMKBFVCKBI-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC(Cl)=CC=C21 OXPZNMKBFVCKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCXHKQELIEQDJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC2=NC3=NC4=CC=CC=C4C=C3NC2=C1 Chemical class C1=CC=NC2=NC3=NC4=CC=CC=C4C=C3NC2=C1 XOCXHKQELIEQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GWRPWZUIVBRRKQ-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-chlorophenyl)methylamino]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1NCC1=CC=C(Cl)C=C1 GWRPWZUIVBRRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFYEQUIBCLVQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[methyl(prop-2-enyl)amino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN(C)CC=C YMFYEQUIBCLVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNQSBRQUCRRMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[methyl(prop-2-enyl)amino]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCN(C)CC=C JNNQSBRQUCRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- MKXKEHBQDLSWMQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-3-chlorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MKXKEHBQDLSWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVHQEZPGZQKNI-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzyl-3-chlorophenyl)formamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=O)=C1CC1=CC=CC=C1 BIVHQEZPGZQKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na supstituirane derivate tetracikličkih azepina koji imaju antipsihotičnu, kardiovaskularnu i gastrokinetičku aktivnost, te na njihovu pripremu; nadalje se odnosi na pripravke koji ih sadrže kao i na njihovu upotrebu u medicini.
Spojevi slične strukture su opisani u US 4,039,558 koja opisuje derivate pirolidinodibenzo-azepina, -oksazepina, -tiazepina i -diazepina koji imaju antihistaminična, sedativna i antidepresijska svojstva. EP-A-0,421,821 opisuje slične derivate dibenzopirazino- ili benzo-pirido-pirazino-azepina koji imaju antialergijska i antiasmatička djelovanja. Prikazani spojevi se razlikuju od njih prisutnošću izoksazolidinskog prstena i po svojim farmakološkim svojstvima.
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule (I)
[image]
na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli i na njihove stereokemijske izomerne oblike, a također i na njihove N-oksidne oblike, gdje:
R1 i R2 svaki zasebno predstavljaju atom vodika; C1-6alkil; C1-6alkilkarbonil; trihalometilkarbon.il; C1-6alkil supstituiran s hidroksi, C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6galkilkarboniloksi, C1-6alkiloksikarbonil ili aril; R1 i R2 zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani mogu formirati morfolinil prsten ili radikal formule:
[image]
gdje:
R15, R16, R17 i R18 svaki zasebno predstavljaju atom vodika, halogen, trifluorometil ili C1-6galkil; m je 1, 2, ili 3;
R19 ,R20,R21,R22 su svaki zasebno vodik ili C1-6alkil; ili R21 i R22 uzeti zajedno mogu formirati bivalentni radikal C4-5 alkanediil;
R23 je vodik; C1-6 alkil; C1-6alkilkarbonil; trihalometilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; aril; di (aril)metil; C1-6alkil supstituiran s hidroksi, C1-6 alkiloksi, karboksil, C1-6 alkilkarboniloksi, C1-6 alkiloksikarbonil ili aril; R3, R4, R5, R6, R9, R10 , R11, i R12 su svaki zasebno vodik, halogen, cijano, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, karboksil, nitro, amino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, C1-6alkilkarbonilamino, aminosulfonil, mono- ili di (C1-6alkil)-aminosulf onil, C1-6alkil, C1-6 alkiloksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkiloksikarbonil;
R7 i R8 su svaki zasebno vodik, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi ili R7 i R8 uzeti zajedno mogu formirati mono- ili di(cijano)metilen; bivalentni radikal formule -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -0-(CH2)2-0-, -0-(CH2) 3-0-; ili zajedno s atomom ugljika na koji su vezani, karbonil; ili
R7 i R8 uzeti zajedno mogu formirati metilen;
R13 je vodik, C1-6alkil ili trif luorometil ;
R14 je vodik, C1-6alkil, cijano ili trif luorometil;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
aril je fenil; ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenda izabranih između halogena, hidroksi, C1-6alkil ili trifluorometil.
U narednim definicijama C1-6alkil označava ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljikovodikovih radikala s 1 do 6 ugljikovih atoma poput npr. metil, etil, propil, butil, 1-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, heksil;
C4-5 alkanediil označava bivalentni ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljikovih radikala s 4 do 5 ugljikovih atoma poput npr. 1,4-butanediil, 1,5-pentanediil; halogen je generički fluor, brom ili jod. Termin monocijanometilen označava radikal formule =CHCN, dicijanometilen označava radikal formule =C(CN)2. U slučaju da R7 i R8 uzeti zajedno formiraju bivalentni radikal kako je to ranije navedeno, spojevi formule (I) su spiro spojevi.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli kako je to ranije spomenuto podrazumijevaju terapeutski aktivne netoksičke kiselinske adicijske oblike soli koje spojevi formule (I) mogu činiti. Spomenute soli se mogu dobiti tretiranjem bazičnog oblika spojeva formule (I) s odgovarajućim kiselinama poput anorganskih kiselina, npr. klorovodične ili bromovodične, sumporne, dušične, fosforne i sličnih kiselina; ili organskih kiselina, poput npr. octene, hidroksioctene, propanonske, mliječne, oksalne, malonske, sukcinske, maleinske, mravlje, vinske, limunske, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, p-toluensulfonske, salicilne, p-aminosalicilne, palminske i sličnih kiselina.
Prikladne kiseline su oksalna kiselina, posebno (R) - ili (S)- malonska kiselina i mravlja kiselina posebno (S)- malonska kiselina.
Spojevi formule (I) koji sadrže kiselinske protone mogu također biti prevedeni u svoje terapeutski aktivne netoksične metalne ili aminske adicijske soli tretiranjem s odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajuće bazične soli sadrže npr. amonijeve soli, soli alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama npr. benzatin, N-metil-D-glukamin, hidrabamin soli i soli s aminokiselinama poput npr. arginin, lizin i slično.
Obrnuto, spomenute soli mogu biti prevedene u slobodne oblike tretiranjem s odgovarajućom bazom ili kiselinom.
Termin adicijska sol kako se upotrebljava u tekstu također obuhvaća solvate koje mogu formirati spojevi formule (I) kao i njihove soli. Takvi solvati su npr. hidrati, alkoholati i slično.
N-oksid oblici spojeva formule (I) podrazumijevaju one spojeve formule (I) u kojima je jedan ili više atoma dušika oksidirano do takozvanih N-oksida, posebno onih u kojima je dušik koji nosi R1 i R2 supstituende N-oksidiran.
Termin "stereokemijski izomerni oblici" kako se koristi u tekstu, označava sve moguće izomerne oblike u kojima se spojevi formule (I) mogu naći. Osim kada je drugačije označeno ili spomenuto, kemijsko označavanje spojeva označava smjesu i to posebno racemičnu smjesu svih mogućih stereokemijskih izomernih oblika, a spomenute smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekularne strukture. Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) i smjese takovih oblika su svakako obuhvaćene formulom (I).
Brojenje u tetraciklinskom prstenastom sistemu spojeva formule (I), kako je to određeno Chemical Abstracts nomenklaturom je prikazano u formuli (I' ) .
[image]
Spojevi formule (I) se nalaze kao "cis" i "trans" izomeri. Spomenuti termin se odnosi na položaj supstituenada na izoksazolidinskom prstenu i u skladu je s Chemical Abstracts nomenklaturom. Nomenklatura je neobična na ugljikovom atomu 3b koji je dio cikličkog sistema i ne smatra se relevantnim supstituentom ugljikovog atoma 3a. Kada se postavlja konfiguracija, promatra se supstituend na ugljikovom atomu 3a (tj. "Z") i supstituend s većim prioritetom na ugljikovom atomu 2 (tj. ili "X" ili "Y"). Kada su " Z" i supstituend s najvećim prioritetom na ugljikovom atomu 2 s iste strane zamišljene ravnine određene izoksazolidinskog prstena tada je konfiguracija označena kao "cis" a ako nije konfiguracija je označena koa "trans".
Spojevi formule (I) imaju najmanje 2 asimetrična centra, naime ugljikov atom 3a koji nosi supstituend R13 i ugljikov atom 2 koji nosi supstituend R14. Spomenuti asimetrični centri i bilo koji drugi prisutni asimetrični centri su označeni oznakama R i S. Kada je u spojevima formule (I) prisutan monocijanometilen, spomenuti dio može imati E- ili Z-konfiguraciju.
Kod nekih spojeva formule (I) apsolutna stereokemijska konfiguracija nije eksperimentalno određena. U tim slučajevima, stereokemijski izomerni oblik koji je prvi izoliran označen je kao "A", a drugi kao "B", bez daljnjih oznaka na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju.
Uvijek kada se u daljnjem tekstu koristi termin spojevi formule (I) podrazumijeva se i uključivanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli, bazičnih adicijskih soli i svih stereoizomernih oblika, te također i N-oksidnih oblika.
Posebnu grupu spojeva formule (I) čine oni kod kojih se može primjeniti jedan ili više slijedećih restrikcijskih opisa:
a) R1 i R2 su svaki zasebno vodik, C1-6 alkil, trihalometilkarbonil, C1-6 alkil supstituiran s hidroksi, karboksil, C1-6 alkilkarbomloksi; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani formiraju radikal formule (a) gdje su i R15 i R16 vodik, radikal formule (b) u kojem su i R17 i R18 vodik, radikal formule (c) u kojem su i R19 i R20 vodik, radikal formule (d) u kojem R21 i R22 uzeti zajedno formiraju C4-5 alkanediil radikal, ili radikal formule (e) u kojoj je R23 vodik, C1-6 alkil, trihalometilkarbonil ili aril;
b) R3, R4, R5 i R6 su svaki zasebno vodik, halogen, C1-6 alkil ili trifluorometil;
c) R9 , R10 , R11 i R12 su svaki zasebno vodik, halogen, C1-6 alkil ili trifluorometil;
d) R 7i R8 su oba metil ili što je posebno povoljno vodik;
e) R13 je metil ili što je posebno povoljno vodik;
f) R14 je metil ili cijano ili što je posebno povoljno vodik;
g) n je 1, 2, 3 ili 4; povoljno je 1;
h) R3, R4, R5 i R6 su svaki zasebno C1-6 alkiloksi ili mono- ili di (C1-6 alkil) amino;
i) R9, R10, R11 i R12 su svaki zasebno zasebno C1-6 alkiloksi ili mono- ili di (C1-6 alkil) amino;
j) R7 je metil i R8 je vodik; ili R7 i R8 uzeti zajedno formiraju metilen ili cijanometilen;
k) R1 i R2 uzeti zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani formiraju radikal formule (e) u kojoj je R23 di(aril)metri.
Od posebnog interesa su spojevi formule (I) ili njihove subgrupe ranije određene u kojima je jedan od aromatskih supstituenada R3 , R4 , R5 , R6, R9 , R10 , R11 i R12 izabran između vodika, halogena, C1-6 alkil ili trifluorometil; a preostali aromatski supstituendi su vodik.
Od posebnog interesa su, također i spojevi formule (I) ili njihove subgrupe ranije određene u kojima su dva ili više od aromatskih supstituenada R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 i R12 izabrani između fluora, klora ili broma; a preostali aromatski supstituendi su vodik.
Još zanimljiviji su oni spojevi od posebnog značaja u kojima je svaki zasebno od aromatskih supstituenada R4, R5 i R11 izabran između vodika, fluora, klora, broma, metil ili triflzorometil; a preostali aromatski supstituendi su vodik.
Preferirani spojevi su oni spjevi formule (I) ili subgrupe spojeva formule (I), kako je to u ranijem tekstu određeno, u kojima su i R1 i R2 metil i gdje je n 1 ili 2.
Također su preferirani oni spojevi formule (I) ili subgrupe spojeva formule (I), kako je to u ranijem tekstu određeno, u kojima je R1 vodik, R2 je metil i gdje je n 1 ili 2.
Najviše preferirani spojevi su:
cis-2,3,3a,8-tetrahiro-N,N-dimetildibenz[c, f] izoksazolo- [2,3-a]azepin-2-metanamin, njegovi stereokemijski izomerni oblici i farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli kao i njegovi N-oksidni oblici.
Idući najviše preferirani spojevi su:
cis-2, 3, 3a, 8-tetrahiro-N-metildibenz[c, f ]izoksazolo-[2,3-a]azepin-2-metanamin, njegovi stereokemijski izomerni oblici i farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli kao i njegovi N-oksidni oblici.
Medu najviše preferiranim spojevima koji su ranije navedeni, najpovoljniji je (+)-(A-cis)-2,3,3a,8-tetrahiro-N,N-dimetildibenz[c, f]izoksazolo[2, 3-a]azepinmetanamin (S) -hidroksibutandioat (1:1).
Zanimljivo je da su spojevi formule (I) prilično jednostavni za sintezu. Općenito, mogu se pripremiti pomoću 1,3-dipolarne cikloadicije dienofila formule (III) i intermedijera formule (II). U intermedi jerima (II) i (III) kao i u bilo kojim intermedijerima spomenutim u daljnjem tekstu, R1 do R14 i n su isti kao i ranije određeni, osim u slučajevima kada je to drugačije označeno. Spomenuta 1,3-dipolarna cikloadicija se može uobičajeno provesti miješanjem reaktanata, povoljno je u reakcijski inertnom otapalu poput, na primjer, aromatskih otapala, npr. toluena; ketona, npr. 4-metil-2-pentanona; ili smjese takvih otapala. Miješanje i povišene temperature ili povišeni pritisak mogu povećati brzinu reakcije. Reakcija intermedijera (II) s intermedijerom (III) u praksi je selektivna dajući spoj formule (I).
[image]
U ovoj kao i u slijedećim pripremama, reakcijski produkti mogu biti izolirani iz reakcijskog medija i, ako je to neophodno, dalje pročišćeni opće poznatim metodologijama, poput, na primjer, ekstrakcije, kristalizacije, trituracije i kromatografije.
Spojevi formule (I) se također mogu prevesti jedni u druge opće poznatim postupcima transformacije. Na primjer,
a) spoj formule (I) , u kojem R1 i R2 uzeti zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani formiraju radikal formule (b) , može biti preveden u odgovarajući primarni amin tretiranjem s hidrazinom ili vodenom otopinom alkalija;
b) spoj formule (I) , u kojem su R1 i R2 trifluoro-metilkarbonil, može biti preveden u odgovarajući primarni ili sekundarni amin hidrolizom svođenom otopinom alkalija;
c) spoj formule (I) , u kojem su R1 ili R2 C1-6 alkil supstituiran s C1-6 alkilkarboniloksi, može biti hidroliziran u spoj formule (I) u kojem su R1 ili R2 C1-6 alkil supstituiran s hidroksi;
d) spoj formule (I), u kojem su i R1 i R2 vodik, može biti mono-ili di-N-alkiliran pomoću odgovarajućeg aminskog oblika;
e) spoj formule (I), u kojem su i R1 i R2 vodik, može biti N-aciliran pomoću odgovarajućeg amida;
f) spoj formule (I), koji sadrži C1-6 alkiloksikarbinil grupu, može biti hidroliziran u odgovarajuću karboksilnu kiselinu.
Spojevi formule (I) mogu također biti prevedi u odgovarajuće N-okside pomoću opće poznatih postupaka za prevođenje trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Spomenuta reakcija N-oksidacije se općenito može provesti reakcijom polaznog materijala formule (I) s 3-fenil-2- (fenilsulfonil)oksaziridinom ili s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Odgovarajući anorganski peroksidi obuhvaćaju, na primjer, perokside alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu obuhvaćati peroksi kiseline poput, na primjer, benzenkarboperoksi kiselinu ili halogenom supstituiranu benzenkarboperoksi kiselinu, npr. 3-klorobenzenkarboperoksi kiselinu, peroksoalkalijske kiseline, npr. peroksooctenu kiselinu, alkilhidroperokside, npr. t-butil hidroperoksid. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, Ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan, kao i smjese navedenih otapala.
Intermedijeri formule (II) mogu biti pripremljeni oksidacijom intermedijera formule (IV) pomoću odgovarajućeg oksidirajućeg sredstva poput, na primjer, 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridina, vodikovog peroksida, t-butil peroksida ili metakloroperbenzojeve kiseline.
[image]
Spomenuta oksidacija se provodi u reakcijski inertnom otapalu pri temperaturama raspona između -20°C i 50°C, povoljno je između 0°C i sobne temperature. Prikladna otapala su, na primjer, voda; klorirani ugljikovodici, npr. diklorometan ili kloroform; aromatski ugljikovodici, npr. toluen; alkoholi poput metanola; ketoni, npr. 4-metil-2-pentanon; ili smjese navedenih otapala. Kada se koriste peroksidi kao oksidansi, brzina reakcije se može povećati upotrebom metalnih katalizatora poput, na primjer, Na2W04, VO (acetilacetonat) 2, Ti(OBu)4 ili Mo02(acetilacetonat)2, povoljno je u inertnoj reakcijskoj atmosferi poput, na primjer, argona.
Intermedijeri formule (IV) se mogu formirati redukcijom imina formule (V) s vodikom u kombinaciji s odgovarajućim katalizatorom, na primjer, paladijem ili platinom na odgovarajućoj podlozi; u reakcijski inertnom otapalu, poput na primjer, tertahidrofurana, metanola ili smjese navedeinih otapala. Formiranje imina formule (V) je sadržano u J. Chem. Soc. Perk. I (1976), 1279.
[image]
Intermedijeri formule (IV) se također mogu pripremiti intramolekularnom ciklizacijom intermedijera formule (VI) dodavanjem snažne kiseline poput, na primjer, sumporne kiseline ili fosforne kiseline, povoljno je u reakcijski inertnom otapalu.
[image]
Stereokemijski čisti izomerni oblici spoja formule (I) se mogu dobiti primjenom opće poznatih postupaka. Dijastereomeri se mogu odijeliti fiziklanim postupcima poput selektivne kristalizacije ili kromatografskih tehnika, npr. tekuće kromatografije i slično.
Spojevi formule (I) pripremljeni ranije navedenim postupcima su racemične smjese enantiomera koji se mogu odijeliti jedni od drugih opće poznatim postupcima iz struke. Racemični spojevi formule (I) koji su dovoljno bazični ili kiseli, mogu se prevesti u odgovarajuće dijastereomerne soli reakcijom s prikladnom hiralnom kiselinom, na primjer, di-1,4-toluoil-D-vinskom kiselinom, odnosno s prikladnom hiralnom bazom. Spomenute dijastereomerne soli se zatim redom odijele, na primjer selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom i enantiomeri se oslobode iz soli pomoću alkalija ili kiselina. Alternativni način odijeljivanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) obuhvaća tekuću kromatografiju upotrebom hiralne stacionarne faze. Spomenuti čisti izomerni oblici se također mogu dobiti iz odgovarajućih čistih stereokemijskih izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, uz uvjet da se reakcija odvija stereospecifično. Povoljno je, ako se želi specifičan stereoizomer, upotrijebiti stereospecifične postupke sinteze željenog spoja. Ovi postupci će svakako koristiti enantiomerno čiste polazne materijale.
Spojevi prema prikazanom izumu pokazuju afinitet za 5-HT2 receptore, posebno za 5-HT2A i 5-HT2C receptore (nomenklatura opisana od D. Hoyer u "Serotonin (5-HT) u neurološkim i psihijatrijskim oboljenjima" izdano od M.D.ferrari i objavljeno 1994 od Boerhaave Commission of Universitv of Leiden).
Nadalje, spojevi prema prikazanom izumu pokazuju zanimljivu farmakološku aktivnost u "mCPP Test on Rats" koji je kasnije opisan u "Elevated and Illuminated Plus Maze Test" koji je opisan u Drug Dev.Res.18,119.144 (1989). Dodatno, prikazani spojevi pokazuju zanimljivu farmakološku aktivnost u "Tail Suspension Test", "Combined Apomorphine, Trvptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats" koji je opisan u Arch.Int.Pharmacodvn, 227, 238-253 (1977), te također u " LSD Drug Discrimination Test" koji je opisan u Drug Dev.Res. 18, 119-144 (1989). Iduće zanimljivo svojstvo spojeva formule (I) je da oni smanjuju amfetamin-reducirano stereotipično ponašanje kod štakora.
Sa stanovišta ovih farmakoloških svojstava, spojevi formule (I) su korisni kao terapeutska sredstva u liječenju ili sprečavanju poremećaja središnjeg živčanog sistema poput anksioznosti, depresije ili blage depresije, bipolarnih poremećeja, bolesti spavanja ili seksualnih bolesti, psihoza, šizofrenije, migrene, bolesti ličnosti ili opsesivnih oboljenja, socijalnih fobija ili paničnih ataka, organskih mentalnih oboljenja, mentalnih oboljenja kod djece, agresija, poremećaja pamćenja i poremećaja otuđenosti kod starijih osoba, adikcije, debljine, bulemije i sličnih poremećaja. Posebno, prikazani spojevi se mogu koristiti kao anksiolitici, antidepresivi i kao takvi imaju uvjete da nadvladaju lijekove u uporabi.
Spojevi formule (I) se također mogu koristiti kao terapeutska sredstva kod liječenja motoričkih poremećaja. Povoljno je upotrijebiti prikazane spojeve u kombinaciji s klasičnim terapeutskim sredstvima za takova oboljenja.
Spojevi formule (I) mogu također služiti u liječenju ili prevenciji oštećenja živčanog sistema uzrokovanog traumom, udarcem, neurodegenerativnom bolešću i slično; kardiovaskularnih oboljenja poput visokog krvnog pritiska, tromboze i slično; gastrointestinalnih oboljenja poput disfunkcije motiliteta gastrointestinalnog trakta i slično. Prikazani spojevi mogu također biti korisna antikonvulzivna sredstva.
Sa stanovišta navedenih uporaba spojevi formule (I), slijedi da prikazani izum osigurava postupak liječenja toplokrvnih životinja koje pate od navedenih poremećaja, a navedeni postupak obuhvaća sistematsku primjenu terapeutske količine spoja formule (I) učinkovite u tretiranju ranije navedenih poremećaja.
Prikazani izum se tako odnosi na spojeve formule (I) kako je to ranije navedeno za upotrebu u medicini, posebno za upotrebu u medicini u tretiranju navedenih poremaćaja.
Stručnjaci iz struke će moći odrediti učinkovitu terapeutsku dnevnu količinu iz rezultata testova prikazanih u daljnjem tekstu. Učinkovita terapeutska dnevna količina će biti od 0.001 mg/kg do oko 10 mg/kg tjelesne težine, povoljnije od oko 0.005 mg/kg do oko 1 mg/kg tjelesne težine.
Zbog lakše primjene prikazani spojevi mogu biti formulirani u različite farmaceutske oblike. Da bi se pripremio farmaceutski pripravak prema izumu, terapeutski učinkovita količina pojedinačnog spoja, po izboru u obliku adicijske soli, kao aktivni sastojak se kombinira u smjesi s farmaceutski prihvatljivom podlogom koja može biti vrlo različitih oblika ovisno o željenom obliku pripravka za primjenu. Poželjno je da ovi farmaceutski pripravci budu u jediničnom dozirnom obliku, povoljno je, za oralnu, rektalnu, perkutanu ili parenteralnu primjenu. Na primjer, prilikom pripreme pripravka za oralni dozirni oblik može se koristiti bilo koji farmaceutski medij, poput, na primjer, vode, glikola, ulja, alkohola i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka poput suspenzija, sirupa, eliksira i otopina; ili krute podloge poput škrobova, šećera, kaolina, veziva, sredstava za raspadanje i tečenje i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove lake primjene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oralni dozirni jedinični oblik te se u tom slučaju koriste krute farmaceutske podloge. Za parenteralne pripravke podloga će obično sadržavati sterilnu vodu, barem u najvećem dijelu, premda mogu biti uključeni i ostali sastojci, na primjer, da bi se povećala topivost. Injektibilne otopine, na primjer, mogu biti pripremljene s fiziološkom otopinom, otopinom glukoze ili njihovom smjesom. Injektibilne otopine koje sadrže spojeve formule (I) mogu biti formulirane u ulju i u tom slučaju imaju produženo djelovanje. Odgovarajuća ulja u tu svrhu su, na primjer, kikirikijevo ulje, sezamovo ulje, kukuruzno ulje, sojino ulje, sintetični glicerol esteri masnih kiselina dugog lanca i smjese ovih i ostalih ulja. Injektibilne suspenzije se također mogu pripremiti i u tom slučaju se koriste odgovarajuće tekuće podloge, sredstva za suspendiranje i slično. Kod pripravaka prikladnih za perkutanu primjenu, podloga će sadržavati sredstvo za poboljšanje penetracije i/ili prikladno sredstvo za vlaženje po izboru spojeno s prikladnim aditivima bilo koje prirode u manjim udjelima, s time da navedeni nesmiju uzrokovati bilo kakva značajnija oštećenaj kože. Spomenuti aditivi mogu olakšati primjenu na kožu i/ili mogu biti korisni kod pripreme željenih pripravaka. Ovi pripravci se mogu primjeniti na različite načine, na primjer kao transdermalni flasteri, spot-on pripravci ili kao masti. Kiselinske ili bazične adicijske soli spojeva formule (I) su zbog svoje povećane topivosti u vodi u odnosu na odgovarajuće bazične ili kiselinske oblike, daleko prikladnije za pripremu vodenih pripravaka.
Da bi se poboljšala topivost i/ili stabilnost spojeva formule (I) u farmaceutskim pripravcima, povoljno je upotrijebiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate, posebno hidroksialkil supstituirane ciklodekstrine, na primjer 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin. Ko-otapala poput alkohola mogu također poboljšati topivost i/ili stabilnost spojeva formule (I) u farmaceutskim pripravcima.
Posebno je povoljno formulirati ranije navedene farmaceutske pripravke u jediničnim dozirnim oblicima zbog lakoće primjene i jednoličnog doziranja. Jedinični dozirni oblik kako se koristi u specifikaciji i zahtjevima odnosi se na fizikalno određenu jedinicu prikladnu kao jediničnu dozu koja sadrži ranije određenu količinu aktivnog sastojka proračunatu tako da proizvede željeni terapeutski učinak, zajedno s traženom farmaceutskom podlogom. Primjeri takvih jediničnih dozirnih oblika su tablete (uključujući film tablete ili prevučene tablete), kapsule, pilule, podijeljeni prašci, injektibilne otopine ili suspenzije, čajne ili velike žlice i slično, ili njihove višestruke količine.
Namjera je slijedećih primjera da prikažu i da ne ograniče doseg prikazanog izuma.
Eksperimentalni dio
U daljnjem tekstu "DIPE" označava diizopropileter, a "EtOAc" označava etilacetat.
Priprema intermedijera
Primjer 1
12.7 ml anhidrida trifluorooctene kiseline se kapajući doda na 0°C u otopinu 5 g N-metil-2-propen-1-amina i 14.7 ml trietilamina u 50 ml dietiletera, te se ova smjesa miješa na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, nakon čega se otapalo evaporira. Ostatak se otopi u vodi, ekstrahira s CH2Cl2 i otapalo se evaporira dajući 9.4 g (75%) 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-2-propenilacetamida (intermedijer 1).
Analogno je pripremljen 1-(2-propenil)-4-(trifluoroacetil)-piperazin (intermedijer 2).
Primjer 2
a) Smjesa 2.7 ml N-metil-2-propen-1-amina, 4.5 ml etil-3-bromo-propanoata i 5.8 g kalijevog karbonata u 20 ml 2- butanona se miješa na 50°C tokom 4 sata. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira i filtrat se evaporira. Ostatak se otopi u vodi, ekstrahira s CH2Cl2 i otapalo se evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (eluent: CH2Cl2/CH30H 9.75/0.25). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju dajući 3 g (63%) etil N-metil-N-2-propenil-p-alanina (intermedijer 3).
Na sličan način su pripremljeni slijedeći intermedijeri:
etil 4-[metil (2-propenil) amino]butanoat (intermedijer 4)
etil 5-[metil (2-propenil) amino]pentanoat (intermedijer 5)
2-[metil (2-metil-2-propenil) amino]etanol acetat (ester) (intermedijer 81) .
b) Smjesa 14 g intermedijera 4 u 38 ml 35% klorovodične kiseline, 38 ml octene kiseline i 19 ml vode se miješa i refluksira tokom 5 sati. Smjesa se ohladi u ledenoj kupki i dodaje se 50%-tni NaOH do pH oko 6 nakon čega se otapalo evaporira. Ostatak se ispere s CH2Cl2 . Precipitat se ukloni filtriranjem i filtrat se evaporira. 19.4 g sirupa se ispere toluenom i otapalo se evaporira. Produkt se koristi bez daljnjeg pričišćavanja, dajući 15 g (100%) 4-[metil- (2-propenil) aminojbutanonsku kiselinu (intermedijer 6).
Na analogni način je pripremljena 5-[metil(2-propenil)amino] pentanonska kiselina iz intermedijdera 5.
Primjer 3
Smjesa 5 g 5-hexen-1-ol i 14 ml 8-azaspiro[4.5]dekan-7, 9-diona u 150 ml trietilamina se ohladi u ledenoj kupki. Kapajući se doda 8.6 g metan-sulfonil klorida u 50 ml trietilamina i smjesa se miješa na sobnoj tenmperaturi tokom jednog sata. Smjesa se filtrira i filtrat se evaporira. Ostatku se doda 7.7 g diklorometana, 7.6 g kalijevog karbonata i 100 ml N,N-dimetilformamida te se smjesa miješa na 160°C tokom noći. Smjesa se filtrira i filtrat se evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: CH2Cl2/CH30H 100/0 do 98/2). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju dajući 1.5 g (13%) 8-(5-heksenil)-8-azaspiro[4.5]dekan-7,9-diona (intermedijer 8).
Primjer 4
a) 516.5 g P205 se dodaje u obrocima u 247.5 ml H3P04 i miješa pod tokom N2 na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa tokom 2 sata na 120°C, zatim se ohladi na 50°C. Doda se 1810 ml p-ksilena te se miješanje nastavi tokom 15 minuta. Doda se 83.3 g P0Cl3 i miješanje se nastavi tokom 10 minuta. U obrocima se doda 37.2 g N-[2-(fenilmetil) fenil]formamida (pripremljenog na način opisan u Helv. Chim. Acta 47(5) 1163-72 (1964)). Smjesa se miješa tokom 30 minuta na 60-70°C. Zatim se u obrocima doda 70.3 g N-[2-(fenilmetil) fenil]formamida, te se reakcijska smjesa miješa tokom noći na 100°C. Reakcijska smjesa se ohladi, i ukloni se sloj p-ksilena. Polako se doda 990 ml vode. Smjesa se ohladi u smjesi led-voda. Tokom 2 sata se doda otopina 1073 g KOH u 2200 ml vode. Kapajući se doda 500 ml CH2Cl2 i smjesa se snažno miješa tokom 15 minuta. Organski sloj se odijeli. Vodeni sloj se ekstrahira 2 puta s CH2Cl2. Spojevi organski slojevi se suše s MgS04, filtriraju i otapalo se evaporira. Ostatak se pročisti destilacijom dajući miješane frakcije. Miješane frakcije se pročiste 2 puta destilacijom dajući 1.4 g 11H-dibenz[b, e]azepina (intermedijer 9).
b) Smjesa 116 g intermedijera 9 u 1000 ml metanola se hidrira s 17.7 g paladija na aktivnom ugljiku (10%) kao katalizatoru. Nakon vezanja ugljika (1 eq) , katalizator se ukloni filtriranjem i filtrat evaporira. Ostatak se umiješa u DIPE (80%), precipitat se ukloni filtriranjem i suši u vakuumu na 45°C tokom 24 sata, dajući 88.1 g (75.7%) 6,11-dihidro-5H-dibenz[b, e]azepina (intermedijer 10).
Na sličan su pripremljeni:
3-kloro-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 11);
2-kloro-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 12).
c) U smjesu 5 g intermedi j era 10 u 12 ml octene kiseline kapajući se doda 1.3 ml broma i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Otapalo se ukloni evaporacijom i ostatak se ispere s NH4OH (10%) i otopi u CH2Cl2. Organski sloj se suši s Na2S04, filtrira i evaporira. Ostatak (8 g) se pročisti svjetlosnom kromatografijom na silikagelu (eluent: heksan/EtOAc 9/1). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju dajući 4 g (56%) 2-bromo-6, 11-dihidro-5H-dibenz[b, ejazepina (intermedijer 13).
Primjer 5
a) 25 g 2-amino-6-klorobenzojeve kiseline otopljene u 100 ml octenog anhidrida se miješa na 120°C tokom 2 sata. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Precipitat se ispere vodom i Na2C03 (10%) i otopi u CH2Cl2. Otopina se suši s Na2S04, filtrira i evaporira. Ostatak se kristalizira iz benzena, dajući 13 g (46%) 5-kloro-2-metil-4H-3,1-benzoksazin-4-spoja; t.t. 148.7°C (intermedijer 14).
b) 20 g intermedijera 14 se otopi u 200 ml tetrahidrofurana i smjesa se ohladi u ledenoj kupki pod N2 atmosferom. Kapajući se doda 34 ml fenilmagnezi j bromida u 100 ml tetrahidrof urana i smjesa se miješa na 10°C tokom 1 sata. Reakcija se prekine vodom i HCl (2 N) i ekstrahira dva puta s CH2Cl2. Spojeni organski slojevi se suše s Na2S04, filtriraju i filtrati evaporiraju. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: CH2Cl2). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju dajući 24.5 g (87%) N-(2-benzoil-3-klorofenil)acetamida (inetrmedijer 15).
c) 20 g intermedijera 15 otopljenog u 700 ml octene i 175 ml klorovodične kiseline se miješa i refluksira tokom 6 sati. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i otapalo evaporira. Ostatak se podijeli između CH2Cl2 i Na2C03 (10%). Organski sloj se suši s Na2S04, filtrira i evaporira. Ostatak se kristalizira iz DIPE/EtOAc dajući 10.5 g (62%) (2-amino-6-klorofenil)fenilmetanona; t.t. 191.5°C (intermedijer 16).
d) 10.5 g intermedijera 16 i 8.8 ml hidrazin hidrata se otopi u 200 ml 1,2-etandiola i smjesa se miješa na 200°C tokom 2 sata. Smiješa se ohladi na 60°C, doda se 5.1 g KOH i smjesa se miješa na 200°C tokom noći. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i podijeli između vode i CH2Cl2. Organski sloj se suši s Na2S04, filtrira i evaporira dajući 9 g (90%) 3-kloro-2-(fenilmetil)benzenamina (intermedijer 17).
e) Smjesa 10 g intermedijera 17 otopljenog u 100 ml mravlje kiseline se miješa i refluksira tokom 2 sata. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i otapalo evaporira. Ostatku se doda Na2C03 (10%) i vodena smjesa se dva puta ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se suši s Na2S04, filtrira i evaporira dajući 9.6 g (85%) N-[3-kloro-2-(fenilmetil) fenil]formamida (intermedijer 18) .
f) Polazeći od intermedijera 18 pripremljen je 1-kloro-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 19) postupkom opisanom u primjeru 4.Analogno je pripremljen 6,11-dihidro-4-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 20).
Primjer 6
a) Otopina 20 g 3-bromobenzenamina u 1,2-dikloroetanu se kapajući dodaje pod atmosferom N2 u otopinu 128 ml BCl3/ksilena u 1,2-dikloroetanu hlađenu ledom. Također se dodaju 12 g cijanobenzena u 1,2-dikloroetanu i 17 g AlCl3 i smjesa se miješa i refluksira tokom noći. Smjesa se hladi, doda se led/HCl (2 N) ,uz miješanje i zatim se smjesa miješa i zagrije na 80°C tokom 30 minuta. Smjesa se ohladi, razrijedi vodom i ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se suši s Na2S04, filtrira i evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: heksan/ CH2Cl2/EtOAc 6/3/1). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju dajući 13 g (41%) (4-bromo-2-aminofenil)fenil-metanona (intermedijer 21).
b) Polazeći od intermedijera 21 pripremljen je 3-bromo-6,11-dihidro-5H-dibenz[b, e]azepin (intermedijer 22) na analogni način kao intermedijer 19 iz intermedijera 16 što je opisano u primjer 5d, 5e i 5f.
Analogno je pripremljeno:
6,11-dihidro-3-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 23);
6,11-dihidro-2-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 24);
6,11-dihidro-10-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 25);
6,11-dihidro-8-metil-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 26).
Primjer 7
6.7 g 2-[[ (4-klorofenil)metil]amino]benzenmetanola (pripremljenog na način opisan u J. Chem. Soc. Chem. Coomun., 1989 (1), 44-5) se hladi pod atmosferom dušika na -40°C. Kapajući se dodaje 35 ml sumporne kiseline uz zadržavanje temperature na oko -10°C i zatim se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Smjesa se ulije u smjesu leda i vode i oprezno zaluži s KOH. Smjesa se filtrira i precipitat se ispere vodom i CH2Cl2. Filtrat i tekućina od ispiranja se ekstrahiraju, suše s Na2S04, filtriraju i evaporiraju dajući 5.8 g (95%) 9-kloro-6,11-dihidro-5H-dibenz[b, e]azepina (intermedijer 27).
Analogno je pripremljen 3-fluoro-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin (intermedijer 28).
Primjer 8
Postupak 1
U otopinu 7 g intermedi j era 10 u 120 ml CHCl3 se u obrocima doda 18.7 g 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oksaziridina i miješa na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: CH2Cl2/CH30H 97.5/2.5) .
Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju dajući 10 g (80%) 11H-dibenz[b,e]azepina,5-oksida; t.t. 109.2°C (intermedijer 29).
Postupak 2
Otopina 50 g intermedijera 10 u 1282 ml CH2Cl2 se miješa i ohladi na ±10°C. Na <15°C kapajući se dodaje otopina 115.6 g metakloroperbenzojeve kiseline u 2430 ml CH2Cl2. Reakcijska smjesa se miješa tokom 1 sata. Smjesa se ekstrahira s 1 1 10% vodene otopine Na2S03, zatim s 5% vodenom otopinom Na2C03. Organska faza se suši, filtrira i otapalo se evaporira dajući 53.5 g (kvantitativni prinos) 11H-dibenz[b, e]azepin, 5-oksida (intermedijer 29).
Analogno postupku 2 pripremljeni su slijedeći intermedijeri:
11-metilen-11H-dibenz[b,c]azepin,5-oksid (intermedijer 73);
2,3-dimetil-11H-dibenz[b,c]azepin,5-oksid (intermedijer 74);
3-kloro-2metil-11H-dibenz[b,c]azepin,5-oksid (intermedijer 75).
Analogno postupku 1 pripremljeni su spojevi prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1
[image]
[image]
[image]
[image]
Priprema spojeva formule (I)
Primjer 9
Smjesa 2.7 g intermedijera 29 i 3 ml N,N-dimetil-2-propen-1-amina u 60 ml toluena se miješa na 100°C preko noći. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti svjetlosnom kromatografijom na silikagelu (eluen: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju. Ostatak (3.1 g) koji sadrži čistu bazu (±)-cis-2, 3, 3a, 8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz[c, f]izoksazolo[2,3-a]-azepin-2-metanamin (spoj 59) se prevede u sol oksalne kiseline (1:1) u C2H5OH na sobnoj temperaturi dajući 2.6 g (52%) (±) -cis-2, 3, 3a, 8-tetrahidro-N, N-dimetildibenz[c,f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin etandioat (1:1); t.t. 139.5°C (spoj 1).
Primjer 10
a) Slijedeći isti postupak kao u primjeru 9, ali upotrebljavajući 4-metil-2-pentanon kao otapalo pripremljen je (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahidro-2-(1-pirolidinil-metil)-dibenz[c, f ]izoksazolo[2, 3-a]-azepin etandioat (1:1); t.t. 167.2°C (spoj 2) .
b) Slijedeći isti postupak kao u primjeru 9, ali upotrebljavajući tetrahidrofuran kao otapalo pripremljen je (±)-cis-10,11-dikloro-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N,5-trimetildibenz[c,f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin; t.t. 103.2°C (spoj 98) .
Primjer 11
Upotrebljavajući isti postupak kao u primjeru 9, ali miješajući polazne materijale bez otapala u visokotlačnoj Parr tikvici na 100°C preko noći, pripremljen je (±)-(cis + trans)-2,3,3a, 8-tetrahidro-N, N, 3a-trimetildibenz[c, f ]-izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin (spoj 3).
Primjer 12
Spoj 59 (slobodni bazični oblik spoja 1) kakav je pripremljen u primjeru 9 prevede se u sol mravlje kiseline (1:1) dodavanjem kapajući etanolnu otopinu mravlje kiseline (0.215 g/ml) u smjesu hlađenu u ledenoj kupki slobodnog bazičnog oblika u smjesi s 8 ml etanola i 30 ml dietiletera. Formirani precipitat se ukloni filtriranjem, suši u vakuumu dajući 1 g (71%) (±) -cis-2, 3, 3a, 8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz[c, f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin (E-2-butanedioat (1:1); t.t. 148.9°C (spoj 4) .
Primjer 13
a) Spoj 59 (slobodno bazični oblik spoja 1) kakav je pripremljen u primjeru 9 odijeljen je i pročišćen kromatografijom na koloni preko Chiralcel OJ kolone (Daicel,250 g, 20 µm, duljine 23 cm; detekcija na 200 nm; tok: 40 ml/min; eluent: heksan/etanol 80/20; injekcijski volumen: 25 ml) .
1) Sakupe se željene (A-cis)-frakcije i otapalo evaporira. Ostatak 6.8 g se otopi u 50 ml etanola, miješa na sobnoj temperaturi i prevede u sol oksalne kiseline (1:1) s otopinom 2.94 g oksalne kiseline u 50 ml etanola. Željeni spoj kristalizira, precipitat se ukloni filtriranjem i suši dajući 5.5 g (24.7%) ( + )-(A-cis)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz[c,f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin etandioat (1:1); t.t. 167.0°C (spoj 5).
2) 2) Željene (B-cis)-frakcije se tretiraju na analogni način kao i (A-cis)-frakcije dajući 3.4 g (15.2%) (-)-(B-cis)-2,3,3a,8-tetrahidro-N, N-dimetildibenz[c, f ]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin etandioat (1:1); t.t. 152.4°C (spoj 6).
b) Spoj 1, pripremljen u primjeru 9 je odjeljen i pročišćen kromatografijom na koloni preko Chiralcel OJ kolone (Daicel, 250 g, 20 µm, duljine 23 cm; detekcija na 200 nm; tok: 40 ml/min; eluent: heksan/etanol 80/20; injekcija: spoj 1 (0.55 g) otopljen u n-heksan/etanol (1:1) (50 ml); injekcijski volumen: 20 ml; koncentracija: 11.00 mg/ml). Dvije željene grupe frakcija (1) i (2) se sakupe i njihovo otapalo se evaporira dajući 0.2 g (47.5%) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz[c,f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin (spoj 7) i 0.19 g frakcije (2). Frakcija (2) koja sadrži 20% onečišćenja je odijeljena obrnuto faznom kromatografijom na koloni preko RP-Kromasil C-18 (1"; eluent: (0.2% NH4OAc u H20)/CH3OH 30/70). Čiste frakcije se sakupe i organsko otapalo se evaporira na sobnoj temperaturi. Vodeni ostatak se ekstrahira s CHCl3. Odijeljeni organski sloj se evaporira dajući 0.110 g (26.1%) (B-cis)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz[c, f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin (spoj 8) .
Primjer 14
Smjesa 4 g (±) -cis-2-[ (2, 3, 3a, 8-tetrahidrodibenz[c, f]-izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-il) -metil]-1H-izoindol-2, 3 (2H) -diona, pripremljenog prema postupku iz primjera 1 i 0.5 ml hidrazin hidrata u 80 ml etanola se miješa na 80°C tokom 4 sata. Precipitat se filtrira i pročisti kromatografijom na silikagelu (eluent: CH2Cl2/2-propanon 8/2). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju. Ostatak (1.6 g) se prevede u sol oksalne kiseline (1:1) u C2H5OH na sobnoj temperaturi. Ostatak 0.8 g se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: CH2Cl2/CH30H 97.5/2.5 do 95/5). Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju dajući 0.6 g (22%) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahidrodibenz [c,f]-izoksazolo [2,3-a]-azepin-2-metamin (spoj 9).
Primjer 15
Smjesa 4 g (±) -cis-2, 2, 2-trifluoro-N-metil-N-[ (2, 3, 3a, 8-tetrahidrodibenz[c, f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-il) metil]-acetamida, pripremljenog postupkom iz primjera 9 i 1.06 g natrijevog hidroksida u 60 ml metanola i 12 ml vode se miješa na 60°C tokom 3 sata. Otapalo se evaporira i ostatak se razrijedi vodom i ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se suši s Na2S04, filtrira i evaporira. Ostatak (3.9 g) se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: CH2Cl2/CH30H 95/5) . Čiste frakcije se sakupe i evaporiraju. Ostatak se prevede u sol oksalne kiseline (1:1) u C2H50H na sobnoj temperaturi, dajući 3.2 g (82%) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahidro-N-metildibenz[c,f]izoksazolo[2, 3-a]-azepin-2-metanamin etandioat (1:1); t.t. 134.0°C (spoj 10).
Primjer 16
Smjesa 54.5 g intermedijera 29 i 35.8 g N,N-dimetil-2-propen-1-amina u 1000 ml toluena se miješa preko noći na 100°C. Otapalo se evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela silikagela (eluent: CH2Cl2/ CH30H 97/3). Željene frakcije se sakupe i otapalo evaporira. Ostatak se pročisti i odijeli u enantiomere kromatografijom na koloni Chiralcel OJ (eluent: heksan/etanol 90/10). Čiste frakcije se sakupe i otapalo se evaporira. Ostatak se otopi u 100 ml etanola (p.a.) i prevede u sol (S)-malonske kiseline (1:1) dodavanjem 9 g (-)-(S)-malonske kiseline. Smjesa se miješa preko noći i rezultirajući precipitat se ukloni filtriranjem, suši, miješa u 100 ml etanola, ispere s DIPE te suši dajući 18.8 g ( + )-(A-cis)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz[c, f]-izoksazolo-[2,3-a]azepinmetanamin (S)-hidroksibutandioat (1:1); t.t. 154.2°C; a=50.41° na 20°C za 100.58 mg u 10 ml metanola (spoj 58) .
Primjer 17
0.67 g otopine ( + )-(R)-malonske kiseline u 10 ml etanola se doda u otopinu 1.47 g spoja 59 u 10 ml etanola i miješa se na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća bistra otopina se ostavi kristalizirati. Precipitat se filtrira i suši (vakuum; 50°C; 24 sata). Ova frakcija rekristaliziar iz 15 ml etanola, filtrira se i suši (vakuum; 50°C) , dajući 0.76 g (±) -cis-2,3,3a, 8-tetrahidro-N, N-dimetildibenz[c, f]izoksazolo-[2, 3-a]-azepinmetanamin (R)-hidroksibutandioat (1:1) (35.5%); t.t. 138.6°C; cc=13.86° za 10.10 mg u 10 ml metanola (spoj 57).
Primjer 18
2.1 g spoja 58 se prevede u slobodni bazični oblik tretiranjem s vodenom otopinom amonijaka (na 0°C) . Ova smjesa se ekstrahira s CH2Cl2 (100 ml). Odijeljeni organski sloj se suši, filtrira i filtrat se spoji s 1.3 g 3-fenil-2- (fenilsulfonil) oksaziridinom. Ova smjesa se miješa tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se sakupe i otapalo evaporira. Ostatak se triturira u DIPE, filtrira i suši dajući 0.85 g (55%) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz-
[c, f ]izoksazolo[2, 3-a]azepinmetanamin, N-oksid monohidrat; t.t. 170°C (spoj 96) .
Tabele 2 do 6 prikazuju spojeve koji su pripremljeni na sličan način kao i jedan od ranije navedenih primjera.
Tabela 2
[image]
[image]
[image]
[image]
Tabela 3
[image]
[image]
[image]
R7 i R8 uzeti zajedno
Tabela 4
[image]
[image]
Tabela 5
[image]
[image]
Tabela 6
[image]
[image]
Farmakološki primjer
Primjer 19: "mCPP test na štakorima"
Štakori su tretirani s test spojem u dozama između 0.0025 mg/kg i 40 mg/kg tjelesne težine, u pre-test vremenu T je varirao između 5 i 480 minuta, te s 1 mg/kg mCPP (metaklorofenilpiperazin) injektiranog intravenozno 15 minuta prije testa. Nakon isteka pre-test vremena T, tretirani štakori su podvrgnuti "Open Field Test on Rats" kako je to opisano u Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), ali upotrebljavajući infracrveni izvor svjetlosti umjesto Kleverlux® (12 V, 20 W) izvora svjetlosti. Doza kod koje 40% testiranih štakora pokazuje supresiju mCPP induciranih učinaka, to jest mCPP antagonizam, je označena kao aktivna doza. Područje aktivnosti test spoja je mjereno odnosom HAD (najviša aktivna doza) i LAD (najniža aktivna doza). Spojevi brojeva 1, 4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 57, 58, 77, 84, 89 i 91 su imali odnos (HAD prema LAD) 16 ili više uz pre-test vrijeme T 60 minuta. Također uz pre-test vrijeme T od 60 minuta spojevi brojeva 2, 8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55,59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, 90 i 92-94 su pokazali mCPP-antagonizam barem za jednu testiranu dozu.
Primjer 20: In vitro vezujući afinitet za 5-HT2A i 5-HT2c receptore
Interakcija spojeva formule (I) s 5-HT2A i 5-HT2C receptorima je ispitivana u in vitro radioligant vezujućim eksperimentima.
Općenito, niska koncentracija radioliganda visokog afiniteta vezivanja za receptor se inkubira s uzorkom pripravka tkiva bogatim pojedinačnim receptorom (1 do 5 mg tkiva) u pufer mediju (0.2 do 5 ml). Za vrijeme inkubacije, radioligandi se vežu na receptor. Kada se postigne ravnoteža vezivanja, odijeli se receptor obuhvaćen radioaktivnošću od receptora koji nisu obuhvaćeni radioaktivnošću, te se izmjeri nivo radioaktivnosti. Interakcija test spojeva s receptorima je ispitana u kompeticijskim eksperimentima vezivanja. U inkubacijsku smjesu koja sadrži pripravke tkiva dodane su različite koncentracije test spoja i radioliganda. Vezivanje radioliganda će biti inhibirano test spojem proporcionalno njegovom afinitetu vezivanja i njegovoj koncentraciji.
Radioligand upotrebljen za 5-HT2A vezujući afinitet je 3H-ketanserin, a upotrebljeno tkivo je frontalni cortex štakora. Spojevi brojeva 1-5, 7, 9, 10, 12-14, 16-20, 27, 30, 31, 33-35, 39, 42, 45, 52, 54, 57-59, 62-64, 67, 68, 70-72, 74, 77, 79, 82, 84, '87, 88, 89, 91, 96, 97, 100, 101 i 108 izazivaju inhibiciju 5-HT2A receptora više od 40% pri koncentracijama od 10-8 M. Spojevi brojeva 6, 8, 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 i 107 izazivaju inhibiciju 5-HT2A receptora više od 40% pri koncentracijama od 10-7 M. Ostali spojevi ili nisu bili testirani ili izazivaju inhibiciju 5-HT2A receptora manje od 40% pri koncentracijama od 10-7 M. Radioligand upotrebljen za 5-HT2c vezujući afinitet je 3H-mesulergin, a upotrebljeno tkivo je koroidni pleksus svinje. Spojevi brojeva 1-3, 5, 7, 9-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 33-35,
42, 52, 54, 57-59, 64, 66, 68, 70-72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86-93, 96, 98, 100, 101 i 108 izazivaju inhibiciju 5-HT2c receptora više od 40% pri koncentracijama od 10-8 M. Spojevi brojeva 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39, 41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 i 113 izazivaju inhibiciju 5-HT2C receptora više od 40% pri koncentracijama od 10-7 M. Ostali spojevi ili nisu bili testirani ili izazivaju inhibiciju 5-HT2c receptora manje od 40% pri koncentracijama od 10-7M.
Primjeri pripravaka
"Aktivni sastojak" (A.I.) kako se- koristi u slijedećim primjerima odnosi se na spoj formule (I) , farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, stereokemijski izomerni oblik i N-oksid oblik navedenog spoja.
Primjer 21: Oralne kapljice
500 g A. I. se otopi u 0.5 1 2-hidroksipropanonske kiseline i 1.5 1 polietilen glikola na 60 do 80°C. Nakon hlađenja na 30 do 40°C doda se 35 l polietilen glikola i smjesa se dobro promiješa. Zatim se u otopinu doda otopina 1750 g saharin natrija u 2.5 l pročišćene vode i zatim se uz dobro miješanje doda 2.5 l korigensa okusa kakaoa i polietilen glikola q.s. do volumena 50 l priređujući tako otopinu oralnih kapljica koja sadrži 10 mg/ml A. I. Rezultirajuća otopina se puni u odgovarajuću ambalažu.
Primjer 22: Oralna otopina
9 g metil 4-hidroksibenzoata i 1 g propil 4-hidroksibenzoata se otopi u 4 l kipuće pročišćene vode. U 3 l ove otopine otopi se prvih 10 g 2,3-dihidroksibutandionske kiseline i zatim 20 g A.I. Ova posljednja otopina se spoji s preostalim dijelom prve otopine i zatim se doda 12 l 1,2,3-propantriola i 3 l 70% otopine sorbitola. 40 g saharin natrija se otopi u 0.5 l vode te se doda 2 ml korigensa okusa maline i 2 ml korigensa okusa crnog ribizla. Ova se otopina spoji s prethodnom, doda se vode q.s. do volumena 20 l priređujući tako otopinu za oralnu primjenu koja sadrži 5 mg A.I. po čajnoj žličici (5 ml). Rezultirajuća otopina se puni u prikladnu ambalažu.
Primjer 23: Film tablete
Priprema tabletne jezgre
Smjesa 100 g A. I., 570 g laktoze i 200 g škroba se dobro promiješa i zatim navlaži s otopinom 5 g natrij dodecil sulfata i 10 g polivinilpirolidona u oko 200 ml vode. Vlažna smjesa prašaka se prosije, suši i ponovno sije. Zatim se doda 100 g mikrokristalinične celuloze i 15 g hidriranog biljnog ulja. Sve skupa se dobro promiješa i komprimira u tablete dajući 10000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Prevlaka
U otopinu 10 g metil celuloze u 75 ml denaturiranog etanola doda se otopina 5 g etil celuloze u 150 ml diklorometana. Zatim se doda 75 ml diklorometana i 2.5 ml 1,2,3-propantriola. Rastali se 10 g polietilen glikola i otopi u 75 ml diklorometana. Ova se otopina doda ranijoj, te se zatim doda 2.5 g magnezijevog oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje te se sve dobro homogenizira. Tabletne jezgre se prevuku tako dobivenom smjesom u odgovarajućoj aparaturi.
Primjer 24: Injektibilna otopina
1.8 g metil 4-hidroksibenzoata i 0.2 g propil 4-hidroksi-benzoata se otopi u oko 0.5 l kipuće vode za injekcije. Nakon hlađenja na oko 50°C, doda se uz miješanje 4 g mliječne kiseline, 0.05 g propilen glikola i 4 g A.I. Otopina se ohladi na sobnu temperaturu i dopuni vodom za injekcije q.s. ad 1 l, dajući otopinu koja sadrži 4 mg/ml A.I. Otopina se sterilizira filtriranjem i puni u odgovarajuću ambalažu.
Claims (13)
1. Spoj formule
[image]
njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli ili njegovi stereokemijski izomerni oblici, a također i njegovi N-oksidni oblici, naznačen time, da: R1 i R2 svaki zasebno predstavljaju atom vodika; C1-6 alkil; C1-6 alkilkarbonil; trihalometilkarbonil; C1-6 alkil supstituiran s hidroksi, C1-6 alkiloksi, karboksil, C1-6 alkilkarboniloksi, C1-6 alkiloksikarbonil ili aril; ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani mogu formirati morfolinil prsten ili radikal formule:
[image]
gdje:
R15, R16, R17 i R18 svaki zasebno predstavljaju atom vodika, halogen, trifluorometil ili C6-1 alkil;
m je 1, 2, ili 3;
R19, R20, R21 i R22 su svaki zasebno vodik ili C1-6 alkil; ili R21 i R22 uzeti zajedno mogu formirati bivalentni radikal C4-5alkanediil;
R23 je vodik; C1-6 alkil; C1-6 alkilkarbonil; trihalometilkarbonil; C1-6 alkiloksikarbonil; aril; di (aril)metil; C1-6 alkil supstituiran s hidroksi, C1-6 alkiloksi, karboksil, C1-6 alkilkarboniloksi, C1-6 alkiloksikarbonil ili aril;
R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 i R12 su svaki zasebno vodik, halogen, cijano, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, karboksil, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkii) amino, C1-6 alkil-karbonilamino, aminosulfonil, mono- ili di(C1-6 alkil)amino-sulfonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil-oksikarbonil;
R7 i R8 su svaki zasebno vodik, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkil-oksi ili R7 i R8 uzeti zajedno mogu formirati mono- ili di(cijano)metilen; bivalentni radikal formule - (CH2) 2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)3-O-; ili zajedno s atomom ugljika na koji su vezani, karbonil; ili
R7 i R8 uzeti zajedno mogu formirati metilen;
R13 je vodik, C1-6 alkil ili trifluorometil;
R14 je vodik, C1-6 alkil,cijano ili trifluorometil ;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
aril je fenil; ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenda izabranih između halogena, hidroksi, C1-6 alkil ili trifluorometil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R7 i R8 svaki zasebno vodik ili metil ili kada se R7 i R8 uzmu zajedno formiraju metilen ili cijanometilen.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da je R13 vodik ili metil.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da je R14 vodik, cijano ili metil.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da su aromatski supstituendi R4, R5 i R11 svaki zasebno izabrani između vodika, fluora, klora, broma, metila ili trifluorometila; a preostali aromatski supstituendi su vodik.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da je n 1 ili 2, R1 je vodik ili metil i R2 je metil.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj cis-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz[c, f]izoksazolo- [2, 3-a]azepin-2-metanamin; ili cis-2,3,3a,8-tetrahidro-N-metildibenz[c,f]izoksazolo[2,3-a]azepin-2-metanamin, njegovi stereokemijski izomerni oblici i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, kao i njihovi N-oksidni oblici.
8. Pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i kao aktivni sastojak terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7.
9. Postupak pripreme pripravka prema zahtjevu 8, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiva podloga pomiješa s terapeutski učinkovitom količinom spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7.
10. Upotreba, naznačena time, da se spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7 upotrebljava kao lijek.
11. Spoj formule
[image]
[image]
naznačen time , da su R3 do R13 isti kao što je određeno u zahtjevu 1, njegove kiselinske ili bazične adicijske soli i njegovi stereokemijski izomerni oblici.
12. Postupak pripreme spoja prema zahtjevu 11, naznačen time, da : se intermedijer formule (IV) gdje su R3 do R13 isti kao sto je određeno u zahtjevu 1, oksidira s prikladnim oksidirajućim sredstvom.
13. Postupak pripreme spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da:
a) dienofil formule (III) reagira s intermedijerom formule (II) :
[image]
gdje su u intermedijerima (II) i (III) R1 do R14 i n isti kao i definirani u zahtjevu 1;
b) obuhvaća prevođenje spoja formule (I) jednih u druge poznatim postupcima transformacije i dalje ako se želi prevođenje spojeva formule (I) u terapeutski aktivne netoksične kiselinske adicijske soli reakcijom s kiselinom ili u terapeutski aktivne netoksične bazične adicijske soli reakcijom s bazom ili obrnuto, prevođenje kiselinske adicijske soli u slobodni bazični oblik reakcijom s bazom ili prevođenje bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu reakcijom s kiselinom; te ako se želi pripremanje stereokemijskih izomernih oblika ili N-oksidnih oblika.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203178 | 1994-11-02 | ||
| US08/457,968 US5552399A (en) | 1994-11-02 | 1995-05-31 | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950537A2 true HRP950537A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=8217337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/457,968A HRP950537A2 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-31 | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552399A (hr) |
| EP (1) | EP0789701B1 (hr) |
| JP (1) | JP3818541B2 (hr) |
| KR (1) | KR100392060B1 (hr) |
| CN (1) | CN1085667C (hr) |
| AR (1) | AR002238A1 (hr) |
| AT (1) | ATE199087T1 (hr) |
| AU (1) | AU704285B2 (hr) |
| BR (1) | BR9509552A (hr) |
| CA (1) | CA2203661A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ286945B6 (hr) |
| DE (1) | DE69520070T2 (hr) |
| DK (1) | DK0789701T3 (hr) |
| ES (1) | ES2155898T3 (hr) |
| FI (1) | FI113050B (hr) |
| GR (1) | GR3035680T3 (hr) |
| HR (1) | HRP950537A2 (hr) |
| HU (1) | HUT77408A (hr) |
| IL (1) | IL115819A (hr) |
| MY (1) | MY113325A (hr) |
| NO (1) | NO308035B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ295656A (hr) |
| PL (1) | PL183686B1 (hr) |
| PT (1) | PT789701E (hr) |
| RU (1) | RU2163240C2 (hr) |
| SI (1) | SI0789701T1 (hr) |
| TR (1) | TR199501356A2 (hr) |
| TW (1) | TW349950B (hr) |
| WO (1) | WO1996014320A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA959215B (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ329954A (en) * | 1996-04-12 | 1999-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Isoxazolidine tetracyclic and tricyclic ring system derivatives and medicaments |
| UA52778C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі |
| HRP20020305A8 (hr) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-tia-dibenzoazuleni kao inhibitori produkcije faktora nekroze tumora i međuprodukti za njihovu pripravu |
| HRP20030885A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030953A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| WO2019014651A1 (en) * | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | ANALOGUES OF CYCLOBENZAPRINE AND AMITRYPTILENE |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
| DE2647114A1 (de) * | 1975-10-21 | 1977-05-05 | Hans Fickler | Vorrichtung zur erzeugung einer laengsbewegung |
| JPS5572177A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Shionogi & Co Ltd | 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine |
| PT95522B (pt) * | 1989-10-05 | 1997-08-29 | Sankyo Co | Processo para a preparacao de novos compostos tetraciclicos com accao anti-alergica e anti-asmatica e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5512563A (en) * | 1993-07-29 | 1996-04-30 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 US US08/457,968 patent/US5552399A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 TW TW084111063A patent/TW349950B/zh active
- 1995-10-25 SI SI9530482T patent/SI0789701T1/xx unknown
- 1995-10-25 AT AT95937006T patent/ATE199087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 HU HU9702298A patent/HUT77408A/hu unknown
- 1995-10-25 BR BR9509552A patent/BR9509552A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 NZ NZ295656A patent/NZ295656A/xx unknown
- 1995-10-25 AU AU39249/95A patent/AU704285B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 CN CN95195969A patent/CN1085667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 CA CA002203661A patent/CA2203661A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-25 DK DK95937006T patent/DK0789701T3/da active
- 1995-10-25 EP EP95937006A patent/EP0789701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-25 KR KR1019970702800A patent/KR100392060B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 PT PT95937006T patent/PT789701E/pt unknown
- 1995-10-25 CZ CZ19971323A patent/CZ286945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 JP JP51500996A patent/JP3818541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004196 patent/WO1996014320A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-25 RU RU97108691/04A patent/RU2163240C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 PL PL95319939A patent/PL183686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 DE DE69520070T patent/DE69520070T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 ES ES95937006T patent/ES2155898T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-31 ZA ZA959215A patent/ZA959215B/xx unknown
- 1995-10-31 IL IL11581995A patent/IL115819A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 HR HR08/457,968A patent/HRP950537A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 AR ARP950100010A patent/AR002238A1/es unknown
- 1995-11-02 TR TR95/01356A patent/TR199501356A2/xx unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003312A patent/MY113325A/en unknown
-
1997
- 1997-04-30 NO NO972017A patent/NO308035B1/no unknown
- 1997-04-30 FI FI971854A patent/FI113050B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400530T patent/GR3035680T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3199751B2 (ja) | 置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体 | |
| SK4712000A3 (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| HRP950537A2 (en) | Substituted tetracyclic azepine derivatives | |
| JP4299884B2 (ja) | イソキサゾリジン誘導体 | |
| JP3887785B2 (ja) | ５−ｈｔ２レセプター親和性を有する置換四環状オキサゼピン及びチアゼピン誘導体 | |
| MXPA97003250A (en) | Tetraciclic derivatives of oxazepine and tiazepinasused with affinity to the receptor of 5- | |
| MXPA97003255A (es) | Derivados de azepina tetraciclica substituida que tienen afinidad para los receptores de 5-ht2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |