FI113050B - 2,3,3a, 8-tetrahydrodibents[c,f]isoksatsolo[2,3-a]-atsepiini-2-alkyyliamiinijohdannaisia, joilla on 5-HT2-reseptoriaffinitetti, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö lääkkeenä - Google Patents

Description

113050 2,3,3a,8-tetrahydrodibents[c,f]isoksatsolo[2,3-a]-atsepii-ni-2-alkyyliamiinijohdannaisia, joilla on 5-HT2~reseptori-affiniteetti, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö lääkkeenä 5 Tämä keksintö koskee substituoituja tetrasyklisiä atsepiinijohdannaisia, joilla on antipsykoottinen, kardio-vaskulaarinen ja gastrokineettinen aktiivuus, ja niiden valmistusta; lisäksi se koskee niitä käsittäviä koostumuk-10 siä samoin kuin niiden käyttöä lääkkeenä.

Rakenteeltaan samankaltaisia yhdisteitä kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 039 558, jossa esitetään pyrroli-dinodibentsoatsepiini-, -oksatsepiini-, -tiatsepiini- ja -diatsepiinijohdannaisia, joilla on antihistamiini-, seda-15 tiivi- ja antidepressanttiominaisuuksia. Julkaisussa EP-A-0 421 823 kuvataan vastaavia dibentsopyratsino- tai bent-sopyridopyratsinoatsepiinijohdannaisia, joilla on allergian ja astman vastaisia aktiivisuuksia. Esillä olevat yhdisteet eroavat mainituista isoksatsolidiinirenkaan läsnäolon ja 20 farmakologisten ominaisuuksiensa suhteen.

FI-patenttijulkaisuissa 70898 ja 76089 kuvataan *·· tetrasyklisiä guanidiinijohdannaisia, joilla on antialler- : gisia, antihistaminergisiä ja antiserotoninergisiä vaiku- » ♦ » « tuksia. Yhdisteet voivat inhiboida myös verihiutaleiden * 25 aggregaatiota. Terapeuttiset indikaatiot pitävät sisällään * · ,, sellaisten reaktioiden hoitamisen, jotka aiheutuvat hista- *t miinin tai serotoniinin vapautumisesta, keuhkoastmasta, '·' * allergisesta bronkiitista, allergisesta nuhasta, allergi sesta sidekalvontulehduksesta ja allergisesta diateesista. j V 30 Näillä yhdisteillä ei sen sijaan ole vaikutusta keskus- : : hermostoj är j estelmään.

,·’ ; Julkaisussa J. Heterocyclic Chem., maaliskuu 1980, i s. 341 - 350 esitetään tetrasyklisiä heterosyklejä CNS- , aineina eli keskushermostojärjestelmään vaikuttavina ainei- * · : 35 na. Hakija on todennut, että yksikään yhdisteistä ei ollut aktiivisempi kuin tunnetut yhdisteet kun yhdisteitä tes-

11305C

2 tattiin testipatterissa, joka on tarkoitettu hyödyllisten aktiivisten CNS-lääkkeiden etsimiseen.

Tämä keksintö koskee yhdisteitä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo- tai emäsadditiosuoloja ja ste-5 reokemiallisesti isomeerisiä muotoja, joilla yhdisteillä on kaava I, r^<chä,<12 10 Ri!'/ Ν° J m *ιγr4 R9 R8 R7 R6 15 j ossa ryhmistä R1 on vety, Ci-6-alkyyli, trihalogeeni-metyylikarbonyyli, tai hydroksyyli-, Ci-6-alkyylioksi-, karboksyyli-, Ci-6-alkyylikarbonyylioksi-, Ci-6-alkyylioksi-20 karbonyyliryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyli, R2 on vety tai Ci-6-alkyyli, tai ;· R1 ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostaa morfolinyylirenkaan tai ryhmän, *. jolla on kaava, 25 * » t ^ o> dj"· Qt (a) O (c) * ;·’ 30 (b) !Jx0- r“-On- ° :v 35 ω <e) ♦ 113050 3 joissa m on 1, 2 tai 3; kumpikin ryhmistä R21 ja R22 on riippumattomasti vety tai Ci-6-alkyyli, tai R21 ja R22 voivat yhdessä muodostaa 5 bivalenttisen C4-5~alkaanidiyyliryhmän; R23 on vety, Ci-6-alkyyli, trihalogeenimetyyli-karbonyyli, fenyyli tai difenyylimetyyli, jolloin fenyyli voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 halogeenilla, tai hydroksyyliryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyli; 10 kukin ryhmistä R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 ja R12 on riippumattomasti vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino, mono- tai di (Ci-6-alkyyli) amino, Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkyy-lioksi; kumpikin ryhmistä R7 ja R8 on riippumattomasti vety, 15 Ci-6-alkyyli tai R7 ja R8 voivat yhdessä muodostaa mono- tai di(syaani)metyleeniryhmän, tai R7 ja R8 voivat yhdessä muodostaa metyleeniryhmän; R13 on vety tai Ci-6-alkyyli; R14 on vety tai Ci-6-alkyyli; 20 n on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6.

Edellä olevissa määritelmissä Ci-6-alkyyli tarkoittaa -·· suoraket juisia ja haaroittuneita tyydyttyneitä hiilivety- ·*>· : ryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, 1-metyylipropyyli-, » » * * \ 25 1,1-dimetyylietyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmiä; C4-5- ,, alkaanidiyyli tarkoittaa bivalenttisia suoraketjuisia ja • · *>t’* haaroittuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 4 - '* * 5 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,4-butaanidiyyli- ja 1,5- pentaanidiyyliryhmiä; halogeeni on yleisnimitys fluorille, • 30 kloorille, bromille ja jodille. Termi monosyaanimetyleeni tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava =CHCN, ja di-,·* ; syaanimetyleeni ryhmää, jolla on kaava =C(CN)2. Siinä ta- ! pauksessa, että R7 ja R8 muodostavat yhdessä edellä määri- 1 t 1 1 · * · . tellyn kaltaisen bivalenttisen ryhmän, kaavan I mukaiset 35 yhdisteet ovat spiroyhdisteitä.

113050 4

Edellä mainituilla farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla tarkoitetaan terapeuttisesti aktiivisia, myrkyttömiä happoadditiosuolamuotoja, joita kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Mainittuja 5 suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaisten yhdisteiden emäsmuoto sopivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi vetyhalogenidihapolla, esimerkiksi vetykloridi- tai vetybromidihapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla yms. hapoilla, tai or-10 gaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, hydroksi-etikka-, propaani-, maito-, palorypäle-, oksaali-, malo-ni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfo-ni-, p-tolueenisulfoni-, syklamiini-, salisyyli-, p-amino-15 salisyyli-, pamoiini- yms. hapoilla.

Sopivia happoja ovat oksaalihappo ja erityisesti (R)- tai (S)-omenahappo ja fumaarihappo, erityisesti (S)-omenahappo.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät hap-20 pamia protoneja, voidaan muuttaa myös terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi metalli- tai amiiniadditiosuola-muodoikseen käsittelemällä sopivilla orgaanisilla tai epä- y · orgaanisilla emäksillä. Sopivia emässuolamuotoja ovat esi- * · t - merkiksi ammoniumsuolat, alkali- ja maa-alkalimetallisuo- ·. .1 25 lat, esimerkiksi litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, ’: kalsium- yms. suolat, orgaanisten emästen kanssa muodoste- : tut suolat, esimerkiksi bentsatiini-, N-metyyli-D-gluka- miini ja hydrabamiinisuolat ja aminohappojen, kuten esimerkiksi arginiinin, lysiinin yms., kanssa muodostetut 30 suolat.

> · ,··, Mainittuja suolamuotoja voidaan toisaalta muuttaa vapaiksi muodoiksi käsittelemällä sopivalla emäksellä tai ! · ,'·· hapolla.

Edellä käytetty termi additiosuola käsittää myös v. 35 solvaatit, joita kaavan I mukaiset yhdisteet samoin kuin

‘ ‘ I

11305C

5 niiden suolat pystyvät muodostamaan. Mainitunlaisia sol-vaatteja ovat esimerkiksi hydraatit, alkoholaatit yms.

Edellä käytetty ja jäljempänä käytettävä termi "stereokemiallisesti isomeeriset muodot" tarkoittaa kaikkia 5 mahdollisia isomeerisiä muotoja, joissa kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä. Ellei toisin mainita tai ilmaista, yhdisteiden kemiallinen nimi tarkoittaa kaikkien mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen seosta, ja erityisesti raseemista seosta, jotka mainitut 10 seokset sisältävät kaikki perusmolekyylirakenteen diaste-reomeerit ja enantiomeerit. Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot on tarkoitettu kuuluviksi kaavan I piiriin.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä olevan tetrasyklisen 15 rengasjärjestelmän numerointi, joka on Chemical Abstractsin nimistön mukainen, esitetään kaavassa I'.

Y >X

20 ζΛ_/13 d') 4 /3a \ 12

s/f" TV

6 7 8 9 25

Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät "cis- ja • ” trans-isomeereina". Mainitut termit viittaavat isoksatso- • t · ’·* * lidiinirenkaan substituenttien asentoon ja ovat Chemical

Abstractsin nimistön mukaiset. Tämä nimistö on siinä suh- 1 * * • 30 teessä epätavallinen, että hiiliatomia 3b, joka on osa l_ : rengasjärjestelmää, ei pidetä hiiliatomiin 3a sitoutuneena j merkitsevänä substituenttina. Todettaessa konfiguraatio ! otetaan huomioon hiiliatomiin 3a sitoutunut substituentti • · * * * , (ts. "Z") ja hiiliatomiin 2 sitoutunut proriteetiltaan : ; 35 ensimmäinen substituentti (ts. joko "X" tai "Y"). Kun "Z" ja hiiliatomiin 2 sitoutunut proriteetiltaan ensimmäinen 113050 6 substituentti ovat isoksatsolidiinirenkaan määrittelemän keskimääräisen tason samalla puolella, konfiguraatioksi merkitään "cis", ja ellei tilanne ole tämä, konfiguraatioksi merkitään "trans".

5 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on vähintään kaksi asymmetriakeskusta, nimittäin hiiliatomi 3a, johon on sitoutunut substituentti R13, ja hiiliatomi 2, johon on sitoutunut substituentti R14. Mainitut asymmetriakeskukset ja mikä tahansa muu mahdollisesti läsnä oleva asymmetriakeskus 10 osoitetaan merkinnöin R ja S. Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä on läsnä monosyaanimetyleeniryhmittymä, mainitulla ryhmittymällä voi olla E- tai Z-konfiguraatio.

Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden absoluuttista stereokemiallista konfiguraatiota ei ole määritetty 15 kokeellisesti. Mainituissa tapauksissa käytetään ensimmäisestä eristetystä stereokemiallisesti isomeerisestä muodosta merkintää "A" ja toisesta merkintää "B" viittamatta tarkemmin todelliseen stereokemialliseen konfiguraatioon.

Aina kun jäljempänä käytetään termiä kaavan I mu-20 kaiset yhdisteet, se on tarkoitettu sisältämään myös farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, emäsaddi-··· tiosuolat ja kaikki stereoisomeeriset muodot.

• «41 .* Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellai- • · » · .V. set, joihin pätee yksi tai useampi seuraavista rajoituksis- • ( · 25 ta: • · 12 a) R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, • · *t<> johon ne ovat sitoutuneet, ryhmän, jolla on kaava a, b, c '·' * tai d, jossa R21 ja R22 muodostavat yhdessä C4-5- alkaanidiyyliryhmän, tai ryhmän, jolla on kaava e, jossa I 4 « • ’,· 30 R23 on vetyatomi tai Ci-6-alkyyli-, trihalogeenimetyy- • itii likarbonyyli- tai fenyyliryhmä; ; b) kukin ryhmistä R3, R4, R5 ja R6 on riippumattomas- ‘ ! ti vety- tai halogeeniatomi tai Ci-6-alkyyli- tai trifluori- . metyyliryhmä; » » • · · » » * 113050 7 c) kukin ryhmistä R9, R10, R11 ja R12 on riippumattomasti vety- tai halogeeniatomi tai Ci-6-alkyyli- tai tri-fluorimetyyliryhmä; d) sekä R7 että R8 on metyyliryhmä tai erityisesti 5 vetyatomi; e) R13 on metyyliryhmä tai erityisesti vetyatomi; f) R14 on metyyliryhmä tai erityisesti vetyatomi; g) n on 1, 2, 3 tai 4, erityisesti 1; h) kukin ryhmistä R3, R4, R5 ja R6 on riippumattomas-10 ti Ci-6-alkyylioksi- tai mono- tai di (Ci-6-alkyyli) aminoryh- mä; i) kukin ryhmistä R9, R10, R11 ja R12 on riippumattomasti Ci-6-alkyylioksi- tai mono- tai di (Ci-6-alkyyli) amino-ryhmä; 15 j) R7 on metyyliryhmä ja R8 on vetyatomi; tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä metyleeni- tai syaanimetyleeniryh-män; k) R1 ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ryhmän, jolla on kaava e, jossa 20 R23 on difenyylimetyyliryhmä.

Erityisen kiintoisia ovat ne kaavan I mukaiset yh-··· disteet tai edellä määritellyn kaltaiset alaryhmät, joissa tl·» : /, yksi aromaattisen renkaan substituenteista R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 ja R12 on vety- tai halogeeniatomi tai Ci-6- ‘ 25 alkyyli- tai trifluorimetyyliryhmä ja loput aromaattisen ,, renkaan substituenteista ovat vetyatomeja.

*t<|* Erityisen kiintoisia ovat myös ne kaavan I mukai- • · » *·’ ’ set yhdisteet tai edellä määritellyn kaltaiset alaryhmät, joissa yksi tai kaksi aromaattisen renkaan substitueista 30 R3, R4, R5, R6, R9, R10, Ru ja R12 on fluoro-, kloori- tai !^ bromiatomeja ja loput aromaattisen renkaan substituenteista / . ovat vetyatomeja.

I | | ) Kiintoisampia ovat ne erityisen kiintoisat yhdis- * * i i · teet, joissa kukin aromaattisen renkaan substitueista R4, 35 R5 ja R11 on riippumattomasti vety-, fluori-, kloori- tai i i · I | * · * « ·

11305C

8 bromiatomi tai metyyli- tai trifluorimetyyliryhmä ja loput aromaattisen renkaan substituenteista ovat vetyatomeja.

Edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet tai kaavan I mukaisten yhdisteiden edellä määri-5 tellyn kaltaiset alaryhmät, joissa sekä R1 että R2 on me-tyyliryhmä ja n on 1 tai 2.

Edullisia ovat myös ne kaavan I mukaiset yhdisteet tai kaavan I mukaisten yhdisteiden edellä määritellyn kaltaiset alaryhmät, joissa R1 on vetyatomi, R2 on metyyliryh-10 mä ja n on 1 tai 2.

Edullisimpia yhdisteitä ovat seuraavat: cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyylidibentso[c,f]-isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiini, sen stereoke-miallisesti isomeeriset muodot ja farmaseuttisesti hyväk-15 syttävät happoadditiosuolat.

Edullisimpia ovat lisäksi seuraavat yhdisteet: cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-metyylidibentso[c,f]isoksatsoli [2 , 3-a] atsepiini-2-metaaniamiini , sen stereokemial-lisesti isomeeriset muodot ja farmaseuttisesti hyväksyttä-20 vät happoadditiosuolat.

Edellä mainituista edullisimmista yhdisteitä on i* erityisen edullinen (+)-(A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N- • dimetyylidibentso [c, f] isoksatsoli [2,3-a] atsepiinimetaani-amiini-(S)-hydroksibutaanidioaatti (1:1).

» · 25 Kiintoisaa on, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat « · .. suhteellisen yksinkertaisia syntetisoida. Niitä voidaan • ' * , yleisesti esitettynä valmistaa kaavan III mukaisen • · ’ ’ dienofiilin ja kaavan II mukaisen välituotteen 1,3-dipo- laarisella sykloadditiolla. Välituotteissa II ja III ja : 30 missä tahansa muussa jäljempänä mainittavasta välituot- teessä ryhmät R1 - R14 ja luku n ovat edellä määritellyn : kaltaisia, ellei toisin mainita. Mainittu 1,3-dipolaarinen >tti· sykloadditio voidaan tehdä kätevästi sekoittamalla reagoi- • · . via aineita, mahdollisesti reaktion suhteen inertissä • 1 35 liuotteessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa liuotteessa, ' esimerkiksi tolueenissa, ketonissa, esimerkiksi 4-metyyli-

11305C

9 2-pentanonissa tai mainitunlaisten liuotteiden seoksessa. Sekoitus korotetussa lämpötilassa tai suurennettu paine voivat suurentaa reaktionopeutta. Välituotteen II reaktio välituotteen III kanssa on käytännössä regioselektiivinen 5 ja antaa tulokseksi kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Rl\ /° RV )=n/ j R14 rI R1R4 10 CH,-C-(CHA-< + \ li - m R pl<K < A )----Vr5 k* R‘ r7 i (ΠΙ) (H) Tämän valmistusmenettelyn ja seuraavien valmistusme-15 nettelyjen yhteydessä reaktiotuotteet voidaan eristää re- aktioväliaineesta ja jatkopuhdistaa tarvittaessa alalla yleisesti tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi uutolla, kiteytyksellä, trituroinnilla ja kromatografiällä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös muuttaa 20 toisikseen alalla tunnetuin muuttamismenettelyin. Esimer kiksi '* a) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 ja R2 muodos- «li» | tavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutu- * < · * neet, ryhmän, jolla on kaava b, voidaan muuttaa vastaavaksi

» t I

25 primaariseksi amiiniksi käsittelemällä hydratsiinilla tai i · ,, vesipitoisella emäksellä; • · •tft’ b) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 on tri- « « * ’* * fluorimetyylikarbonyyliryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi primaariseksi tai sekundaariseksi amiiniksi hydrolysoimalla » * » ; 30 vesipitoisella emäksellä; : : c) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 on Ci-6- ; alkyylikarbonyylioksiryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyliryh- I mä, voidaan hydrolysoida yhdisteeksi, jolla on kaava I, jossa R1 on hydroksyyliryhmällä substituoitu Ci-e-al- ίίί 35 kyyliryhmä; » · 113050 10 d) yhdiste, jolla on kaava I, jossa sekä R1 että R2 on vetyatomi, voidaan mono- tai di-N-alkyloida vastaavan amiinin muotoon; e) Ci-6-alkyylioksikarbonyyliryhmän sisältävä kaavan 5 I mukainen yhdiste voidaan hydrolysoida vastaavaksi kar- boksyylihapoksi.

Kaavan II mukaisia välituotteita voidaan valmistaa hapettamalla kaavan IV mukainen välituote sopivalla hapet-teella, kuten esimerkiksi 2-bentseenisulfonyyli-3-fenyyli-10 oksatsiridiinillä, vetyperoksidilla, t-butyylihydroksiper-oksidilla tai metaklooriperbentsoehapolla.

R13 H

*'2 \_N' f 15 R" LAAJ R4 -- ® d8^d7 /^R5 r9 R R r6 (IV) 20 Mainittu hapetus tehdään reaktion suhteen inertissä liuotteessa alueella -20 - 50 °C, edullisesti alueella 0 °C - huoneenlämpötila, olevassa lämpötilassa. Sopivia <

• M I

: ,·. liuotteita ovat esimerkiksi vesi, klooratut hiilivedyt, • * · "V esimerkiksi dikloorimetaani tai trikloorimetaani; aro- • * » ’ *, 25 maattiset hiilivedyt, esimerkiksi tolueeni; alkoholit, • · * I · kuten metanoli; ketonit, esimerkiksi 4-metyyli-2-pentanoni; ‘ “ tai mainitunlaisten liuotteiden seos. Käytettäessä V ’ peroksidihapetteita reaktionopeutta voidaan suurentaa käyttämällä metallikatalyyttejä, kuten esimerkiksi 30 Na2W04:a, VO (asetyyliasetonaatti) 2: a, Ti(OBu)4:a tai

Mo02(asetyyliasetonaatti)2: a, mahdollisesti inertissä ,* , atmosfäärissä, kuten esimerkiksi argonissa.

« * * *· · Kaavan IV mukaisia välituotteita voidaan muodostaa » * » i · ’ * pelkistämällä kaavan V mukainen imiini vedyllä yhdistettynä 35 sopivaan katalyyttiin, esimerkiksi palladiumiin tai platinaan, joka on esimerkiksi hiilikantajalla, reaktion • i

i > I

11305C

11 suhteen inertissä liuotteessa, kuten esimerkiksi tetra-hydrofuraanissa, metanolissa tai mainitunlaisten liuot-teiden seoksessa. Kaavan V mukaisen imiinin muodostaminen esitetään julkaisussa J. Chem. Soc. Perk. I (1979) 1279.

5 R13 R?2 \_N R3 ^ 10 Rl0<^V3 R«V Γ*5 r9 R R r6 (V)

Kaavan IV mukaisia välituotteita voidaan valmistaa myös syklisoimalla molekyylinsisäisesti kaavan VI mukainen 15 välituote lisäämällä vahvaa happoa, kuten esimerkiksi rikkihappoa tai fosforihappoa, mahdollisesti reaktion suhteen inertissä liuotteessa, kaavan VI mukaiseen välituotteeseen.

Ri\__y2 r13 20 R10—/ \ CH-NH—/ R5 " ^ :· J d?R6 HO"^"R7 i.i i R8 V.· 25 CVI) I * I * * ‘ * Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke- : “ miallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada käyttämällä ♦ ♦ » *.· ’ alalla tunnettuja menettelyjä. Diastereomeerejä voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, kuten selektiivisellä j · ; 30 kiteytyksellä, ja kromatografisin menetelmin, esimerkiksi ;’'*; vastavirtajakautuksella, nestekromatografiällä yms.

. Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetut kaavan I

t f » • · mukaiset yhdisteet ovat yleensä raseemisia enantiomeeri- » * t < » i » > · * « 12 113050 seoksia, joiden enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan noudattamalla alla tunnettuja resoluutiomenettelyjä. Kaavan (I) mukaiset raseemiset yhdisteet, jotka ovat riittävän emäksisiä tai happamia, voidaan muuttaa vastaaviksi diaste-5 reomeerisiksi suolamuodoiksi reaktiolla sopivan kiraalisen hapon, kuten esimerkiksi di-1,4-toluolyyli-D-viinihapon, tai vastaavasti sopivan kiraalisen emäksen kanssa. Mainitunlaiset diastereomeeriset suolamuodot erotetaan sitten esimerkiksi selektiivisellä tai fraktioivalla ki-10 teytyksellä ja enantiomeerit vapautetaan niistä emäksellä tai hapolla. Yksi vaihtoehtoinen tapa erottaa kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeeriset muodot on nestekro-matografia, jossa käytetään kiraalista paikallaan olevaa faasia. Mainittuja puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä 15 muotoja voidaan valmistaa myös sopivien lähtöaineiden vastaavista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista sillä edellytyksellä, että reaktio tapahtuu stereospesifi-sesti. Jos toivotaan jotakin määrättyä stereoisomeeriä, mainittu yhdiste syntetisoidaan edullisesti stereospesifi-20 sin valmistusmenetelmin. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on affini- • #> teetti 5-HT2~reseptorien, erityisesti 5-HT2A- ja 5-HT2c~re- • * * “V septorien, suhteen [nimistö D. Hoyerin (Serotonin (5-HT) • · · * *t 25 in neurologic and psychiatric disorders, toim. M. D.

Ferrari, Boerhaave Commission of the University of Leiden * * : '* 1994) kuvaaman kaltainen]. Tämän keksinnön mukaisilla yh- * » · V · disteillä on lisäksi kiintoisa farmakologinen aktiivisuus rotilla tehtävässä mCPP-testissä "mCPP Test on Rats", jota 30 kuvataan jäljempänä, ja labyrinttitestissä "Elevated and » t

Illuminated Plus Maze Test", jota kuvataan julkaisussa ,· , Drug Dev. Res. 18 (1989) 119 - 144. Lisäksi tämän keksinnön '· ' mukaisilla yhdisteillä on kiintoisa farmakologinen ' ' aktiivisuus hännästäriiputustestissä "Tail Suspension ;V; 35 Test", rotilla tehtävässä apomorfiini, tryptamiini ja nor-

* I

113050 13 epinefriini (ATN) -yhdistelmätestissä "Combined Apomor-phine, tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats, jota kuvataan julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn. 227 (1977)

238 - 253, ja myös LSD-lääkediskriminaatiotestissä "LSD

5 Drug Dsicrimination Test", jota kuvataan julkaisussa Drug. Dev. Res. 18 (1989) 119 - 144. Kaavan I mukaisten yhdis teiden yksi muu kiintoisa ominaisuus on, että ne heikentävät amfetamiinin indusoimaa stereotyyppistä käyttäytymistä rotilla.

10 Näiden farmakologisten ominaisuuksien valossa kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina keskushermostohäiriöiden, kuten ahdistuksen, depression ja lievän masennuksen, kaksinapaisten häiriöiden, uni- ja seksuaalihäiriöiden, psykoosin, rajatapauspsy-15 koosin, skitsofrenian, migreenin, persoonallisuushäiriöiden tai pakko-oireisten häiriöiden, sosiaalisten fobioiden tai paniikkikohtausten, elimellisten mielenterveyshäiriöiden, lasten mielenterveyshäiriöiden, aggression, vanhempien ihmisten muistihäiriöiden ja asennehäiriöiden, 20 riippuvuuden, liikalihavuuden, bulimian ja vastaavien häi riöiden, hoidossa. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ,j. voidaan käyttää erityisesti anksiolyytteinä, depressio- ; ,·, lääkkeinä ja aineina, joilla on kyky kumota väärinkäytön ]*V kohteena olevien lääkkeiden riippuvuutta aiheuttavat omi- 25 naisuudet.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös • ” terapeuttisina aineina motoristen häiriöiden hoidossa.

’.· · Saattaa olla edullista käyttää keksinnön mukaisia yhdis teitä yhdessä mainitunlaisten häiröiden hoitoon käytettä- : : 30 vien klassisten lääkeaineiden kanssa.

• »

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla myös käyt-. töä trauman, halvauksen, hermoja rappeuttavien sairauksien • ; yms. aiheuttaman hermostovaurion; sydän-verisuonihäiriöi- den, kuten verenpainetaudin, tromboosin, halvauksen yms.; 35 ja maha- ja suolistohäiriöiden, kuten ruuansulatuselimis- » * 113050 14 tön motiliteettihäiriön, hoidossa tai ehkäisyssä. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet saattavat olla käyttökelpoisia myös kouristusten vastaisina aineina.

Tämä keksintö koskee siten edellä määritellyn kaavan 5 I mukaisia yhdisteitä käytettäviksi lääkkeinä, erityisesti käytettäviksi lääkkeinä edellä kuvattujen häiröiden hoitoon.

Mainitunlaisten sairauksien hoidon hallitsevat pystyisivät määrittämään terapeuttisesti vaikuttavan vuorokau-10 siannoksen jäljempänä esitettävien testitulosten perusteella. Terapeuttisesti vaikuttava vuorokausiannos olisi noin 0,001 - 10 mg/painokilo, edullisemmin noin 0,005 - 1 mg/painokilo.

Antamisen helpottamiseksi keksinnön mukaiset yhdis-15 teet voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antoa varten. Tämän keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan vaikuttava määrä aktiivisena aineosana toimivaa, mahdollisesti addi-tiosuolan muodossa olevaa yhdistettä perusteellisesti far-20 maseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka voi olla monessa erilaisessa muodossa annon kannalta toivotun val-mistemuodon mukaan. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat : mielellään yksikköannosmuodossa, joka soveltuu edullisesti • > · |.’V annettavaksi oraalisesti, rektaalisesti, perkutaanisesti 25 tai parenteraalisena injektiona. Käsiteltäessä koostumuksia oraaliseen antomuotoon voidaan esimerkiksi käyttää mitä • “ tahansa tavanomaisia farmaseuttisia väliaineita, kuten • » * * esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja yms., oraalisten nestevalmisteiden, kuten suspensioiden, siirap-j : 30 pien, eliksiirien ja liuosten, ollessa kyseessä; tai kiin- teitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, . voiteluaineita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita * » · ‘ | yms., pulvereiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien » · * « · ollessa kyseessä. Koska tabletit ja kapselit ovat helppoja : : : 35 antaa, ne edustavat edullisinta oraalista annostusyksikkö- muotoa, jonka ollessa kyseessä on ilmeistä, että käytetään 113050 15 kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisten koostumusten ollessa kyseessä kantaja käsittää tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suurelta osin, vaikka muitakin aineosia voi olla mukana, esimerkiksi liukoisuuden paran-5 tamiseksi. Voidaan valmistaa esimerkiksi injektioliuoksia, joissa kantaja käsittää fysiologista suolaliuosta, glukoo-siliuosta tai fysiologisen suolaliuoksen ja glukoosiliuok-sen seosta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä injektioliuoksia voidaan formuloida öljyyn pitkäaikaisen vaiku-10 tuksen aikaansaamiseksi. Sopivia öljyjä tähän tarkoitukseen ovat esimerkiksi maapähkinäöljy, seesamöljy, puuvil-lansiemenöljy, maissiöljy, soijaöljy, pitkäketjuisten rasvahappojen synteettiset glyseroliesterit ja näiden ja muiden öljyjen seokset. Voidaan valmistaa myös injektiosus-15 pensioita, missä tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspensointiaineita yms. Perkutaaniseen antoon soveltuvissa koostumuksissa kantaja käsittää mahdollisesti penetraatiota edistävää ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta, mahdollisesti yhdistettynä millaisiin 20 tahansa pieninä osuuksina käytettäviin sopiviin lisäaineisiin, joilla ei ole merkittävää haittavaikutusta ihoon. Mainitunlaiset lisäaineet voivat helpottaa antoa ihoon ; /, ja/tai olla apuna toivottujen koostumusten valmistuksessa.

• * * Näitä koostumuksia voidaan antaa eri tavoin, esimerkiksi « t · • » * ‘ *, 25 transdermaalisena laastarina, täpläksi levitettävänä ai- • lii» neena tai voiteena. Kaavan I mukaisten yhdisteiden happo- ” tai emäsadditiosuolat ovat vastaavaan emäsmuotoon nähden V * paremman vesiliukoisuutensa ansiosta ilmeisesti sopivampia vesipitoisten koostumusten valmistukseen.

30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden liukoisuuden ja/tai stabiiliuden parantamiseksi farmaseuttisissa koostumuksissa , voi olla edullista käyttää α-, β- tai y-syklodekstriinejä ** ’· tai niiden johdannaisia, erityisesti hydroksialkyyli- » » » » · substituoituja syklodekstriinejä, esimerkiksi 2-hydroksi-35 propyyli-h-syklodekstriiniä. Myös apuliuotteet, kuten al-koholit, voivat parantaa kaavan I mukaisten yhdisteiden * * » 113050 16 liukoisuutta farmaseuttisiin koostumuksiin ja/tai stabiiliutta niissä.

On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annostusyksikkömuotoon annon 5 helppouden ja annostuksen yhtenäisyyden vuoksi. Annostus- yksikkömuoto tarkoittaa tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksittäisiksi annoksiksi ja joista kukin sisältää sellaisen ennalta määrätyn määrä aktiivista aine-10 osaa, jonka lasketaan saavan aikaan haluttu terapeuttinen vaikutus yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä mainitunlaisista annostusyksikkömuodoista ovat tabletit (mukaan luettuina jakouurteelliset tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, pulveripakkaukset, 15 oblaatit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalli set, ruokalusikalliset yms., ja niiden monikerrat.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan tätä keksintöä sen suoja-alaa rajoittamatta.

Kokeellinen osa 20 "DIPE" tarkoittaa jäljempänä di-isopropyylieetteriä ja "EtOAc" etyyliasetaattia.

··· A. Välituotteiden valmistus : Esimerkki 1

• t I

Trifluorietikkahappoanhydridiä (12,7 ml) lisättiin • I · 25 pisaroittain 0 °C:n lämpötilassa N-metyyli-2-propeeni-l- « t * | » • · amiinin (5 g) ja trietyyliamiinin (14,7 ml) liuokseen di- • t • “ etyylieetterissä (50 ml) ja tätä seosta sekoitettiin huo- V · neenlämpötilassa 6 tuntia, minkä jälkeen liuote haihdutet tiin. Jäännös liuotettiin veteen, uutettiin CH2Cl2:lla ja j * : 30 haihdutettiin liuote, jolloin saatiin 9,4 g (75 %) 2,2,2- trifluori-N-metyyli-N-2-propenyyliasetamidia (välituote 1).

. Vastaavalla tavalla valmistettiin 1-(2-propenyyli)-

t t I

• ; 4-(trifluoriasetyyli)piperatsiinia (välituote 2).

# » * 17

11305C

Esimerkki 2 a) N-metyyli-2-propeeni-l-amiinin (2,7 ml), etyyli-3-bromipropanoaatin (4,5 ml) ja kalsiumkarbonaatin (5,8 g) seosta 2-butanonissa (20 ml) sekoitettiin lämpötilassa 5 50 °C 4 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin ja haihdutettiin suodos. Jäännös liuotettiin veteen, uutettiin CH2Cl2:lla ja haihdutettiin liuote. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 9,75:0,25). Puhtaat fraktiot otettiin 10 talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3 g (63 %) etyy-li-N-metyyli-N-2-propenyyli-h-alaniinia (välituote 3).

Seuraavat välituotteet valmistettiin vastaavalla tavalla: etyyli-4-[metyyli-(2-propenyyli)amino]butanoaatti 15 (välituote 4); etyyli-5-[metyyli-(2-propenyyli)amino]pentanoaatti (välituote 5); 2-[metyyli-(2-metyyli-2-propenyyli)amino]etanoli-asetaatti (esteri) (välituote 81).

20 b) Välituotteen 4 (14 g) seosta (35-prosenttisessa) vetykloridihappoliuoksessa (38 ml), etikkahapossa (38 ml) •h ja vedessä (19 ml) sekoitettiin ja keitettiin palautus- : .·. jäähdyttimen alla 5 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteella #.V ja lisättiin (50-prosenttista) NaOH:a, kunnes pH oli noin 25 6, minkä jälkeen liuote haihdutettiin. Jäännös pestiin CH2Cl2:lla. Saostuma erotettiin suodattamalla ja suodos : ‘ haihdutettiin. Siirappi (19,4 g) pestiin tolueenilla ja * haihdutettiin liuote. Tuote käytettiin ilman jatkopuh- distusta; saatiin 15 g (100 %) 4-[metyyli-(2-propenyyli)- j * .’ 30 amino] butaanihappoa (välituote 6).

Vastaavalla tavalla valmistettiin 5-[metyyli-(2-. propenyyli)amino]pentaanihappoa (välituote 7) välituot- ‘ ) teestä 5.

Esimerkki 3 : ; : 35 5-heksen-l-olin (5 g) ja 8-atsaspiro[4.5]dekaani- 7,9-dionin (14 ml) seos trietyyliamiinissa (150 ml) jääh- 1β 113050 dytettiin jäähauteella. Lisättiin pisaroittain metaanisul-fonyylikloridi (8,6 g) trietyyliamiinissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 5 dikloorimetaania (7,7 g), kalsiumkarbonaattia (7,6 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (100 ml) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 160 °C yön yli. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käsittelemällä kro-matografisesti lyhyessä avoimessa silikageelipylväässä 10 (eluentti CH2CI2/CH3OH 100:10 - 98:2). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,5 g (13 %) 8-(5-heksenyyli)-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionia (välituote 8).

Esimerkki 4 15 a) P2O5 (516,5 g) lisättiin annoksittain ILPO^oon (247,5 ml) ja sekoitettiin ^-virtauksen alla huoneenlämpö-tilassa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 120 °C ja jäähdytettiin se sitten lämpötilaan 50 °C. Lisättiin p-ksyleeni (1810 ml) ja jatkettiin sekoitusta 15 min. Li-20 sättiin POCl3:a(83,3 g) ja jatkettiin sekoitusta 10 min. Lisättiin annoksittain N-[2-(fenyylimetyyli)fenyyli)form- j. amidia [valmistettu julkaisussa Helv. Chim. Acta 47(5) »lii : .·. (1964) 1163 - 1172 kuvatulla tavalla] (37,2 g). Seosta

• 1 » I

sekoitettiin 30 min lämpötilassa 60 - 70 °C. Lisättiin 113050 19 uudelleen tislaamalla, jolloin saatiin 1,4 g llH-dibentso-[b,e]atsepiinia (välituote 9).

b) Välituotteen 9 (116 g) seokselle metanolissa (1 000 ml) tehtiin hydraus käyttämällä katalyyttinä pal- 5 ladiumia (10 %) aktiivihiilikantajalla (17,7 g). Vedyn (1 ekv) vastaanoton jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin DIPE:iin (80 %), sakka erotettiin suodattamalla ja sitä kuivattiin 24 tuntia alipaineessa lämpötilassa 45 °C, jol-10 loin saatiin 88,1 g (75,7 %) 6,ll-dihydro-5H-dibentso- [b,e]atsepiinia (välituote 10).

Vastaavalla tavalla valmistettiin 3-kloori-6,11-dihydro-5H-dibentso[b,e]atsepiinia (välituote 11) ja 2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibentso[b,e]atsepiinia (välituote 15 12).

c) Lisättiin pisaroittain bromia (1,3 ml) välituotteen 10 (5 g) ja etikkahapon (12 ml) seokseen ja sekoitet tiin seosta huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Liuote haihdutettiin ja jäännös pestiin (10-%:isella) NH4OH-.Ha ja liuo- 20 tettiin CHaCHHin. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös (8 g) puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä (eluentti heksaani/ . ! EtOAc 9:1). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdu- • · » tettiin, jolloin saatiin 4 g (56 %) 2-bromi-6,11-dihydro- • · · ' 25 5H-dibentso[b,e]atsepiinia (välituote 13).

t · * * »

Esimerkki 5 • · : * a) Sekoitettiin 2-amino-6-klooribentsoehappoa (25 ·.· · grammaa) etikkahappoanhydridiin (100 ml) liuotettuna 2 tun tia lämpötilassa 120 °C. Seos jäähdytettiin huoneenlämpö-30 tilaan ja suodatettiin. Saostuma pestiin vedellä ja (10 — prosenttisella) Na2C03-liuoksella ja liuotettiin CH2Cl2:iin.

,·, Liuos kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin.

• * · ’· ’j Jäännös kiteytettiin kahdesti bentseenistä, jolloin saatiin II»»· ‘ ' 13 g (46 %) 5-kloori-2-metyyli-4H-3,l-bentsoksatsin-4-onia, :Y; 35 sp. 148,7 °C (välituote 14).

I * • » 113050 20 b) Välituote 14 (20 g) liuotettiin tetrahydrofuraa- niin (200 ml) ja seos jäähdytettiin jäävesihauteella ^-atmosfäärissä. Lisättiin pisaroittain fenyylimagnesiumbromi-dia (34 ml) tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja seosta sekoi- 5 tettiin 10 °C:ssa yksi tunti. Seos käsiteltiin vedellä ja HClrlla (2 ekv/1) ja uutettiin kahdesti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerroksen kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin suodos. Jäännös puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti lyhyessä avoimessa silikagee-10 lipylväässä (eluentti CH2CI2) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 24,5 g (87 %) N-(2-bentsoyyli-3-kloorifenyyli)asetamidia (välituote 15).

c) Etikkahappoon (700 ml) ja vetykloridihappoon (175 ml) liuotettua välituotetta 15 (20 g) keitettiin sekoittaen 15 palautusjäähdyttimen alla 6 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja liuote haihdutettiin. Jäännös jakautettiin CH2Cl2:n ja (10-prosenttisen) Na2C03-liuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin DIPE-EtOac-20 seoksesta, jolloin saatiin 10,5 g (62 %) (2-amino-6-kloo- rifenyyli)fenyylimetanonia, sp. 191,5 °C (välituote 16).

*;· d) Välituote 16 (10,5 g) ja hydratsiinihydraatti I (8,8 ml) liuotettiin 1,2-etaanidioliin (200 ml) ja seosta * * t > sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 200 °C. Seos jäähdytet-25 tiin lämpötilaan 60 °C, lisättiin KOH:a (5,1 g) ja seosta sekoitettiin yön yli lämpötilassa 200 °C. Seos jäähdytet- *<f< tiin huoneenlämpötilaan ja jakoutettiin veden ja CH2C12: n • » t *·* ‘ kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, suodatet tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9 g (90 %) 3-kloori- • · » • *,· 30 2-(fenyylimetyyli) bentseeniamiinia (välituote 17).

ί e) Välituotteen 17 (10 g) liuosta muurahaishapossa ; (100 ml) keitettiin sekoittaen palautusjäähdyttimen alla • * · 2 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja liuo-, te haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin (10-prosenttista) V,! 35 Na2C03:a ja tämä vesipitoinen seos uutettiin kahdesti CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, suo- 21 113050 datettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9, 6 g (85 %) N-[3-kloori-2-(fenyylimetyyli)fenyyli]formamidia (välituote 18) .

f) Käyttämällä lähtöaineena välituotetta 18 valmis-5 tettiin l-kloori-β,ll-dihydro-5H-dibentso[b, e]atsepiinia (välituote 19) noudattamalla esimerkissä 4 kuvatun kaltaisia menettelyjä.

Vastaavalla tavalla valmistettiin 6,ll-dihydro-4-metyyli-5H-dibentso[b,e]atsepiinia (välituote 20).

10 Esimerkki 6 a) 3-bromibentseeniamiinin (20 g) liuos 1,2-dikloo-rietaanissa lisättiin pisaroittain N2~atmosfäärissä jäähau-teella jäähdytettyyn BCl3-ksyleeniliokseen (128 ml) 1,2-di-kloorietaanissa. Lisättiin myös syaanibentseeniä (12 g) 15 1,2-dikloorietaanissa ja Alecia (17 g) ja seosta keitet tiin sekoittaen palautusjäähdyttimen alla yön yli. Seos jäähdytettiin, lisättiin sekoittaen jään ja HCl:n (2 ekv/ litra) seosta ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 80 °C 30 min. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uu-20 tettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kä-;· sittelemällä kromatografisesti lyhyessä avoimessa silika- ; geelipylväässä (eluentti heksaani/ClhC^/EtOAc 6:3:1). Puh- taat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin • * * \ 25 saatiin 13 g (41 %) (4-bromi-2-aminofenyyli)fenyylimetano- « ♦ ,, nia (välituote 21) .

* t * ’* b) Käyttämällä lähtöaineena välituotetta 21 valmis- V * tettiin 3-bromi-6,ll-dihydro-5H-dibentso[b,e]atsepiinia (välituote 22) vastaavasti kuin välituote 19 välituotteesta * 30 16 esimerkissä 5d, 5e ja 5f kuvatulla tavalla.

; Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis- : teet: ’ I 6,ll-dihydro-3-metyyli-5H-dibentso[b,e]atsepiini (välituote 23); * * 35 6, ll-dihydro-2-metyyli-5H-dibentso [b, e] atsepiini (välituote 24); » » 22

11305C

6.11- dihydro-10-metyyli-5H-dibentso[b,e]atsepiini (välituote 25); 6.11- dihydro-8-metyyli-5H-dibentso[b,e]atsepiini (välituote 26).

5 Esimerkki 7 2-[[ (4-kloorifenyyli)metyyli]amino]bentseenimetanoli (6,7 g) [valmistettu julkaisussa J. Chem. Soc. Chem.

Commun. (1989, nro 1) 44 - 45 kuvatulla tavalla] jäähdytettiin ^-atmosfäärissä lämpötilaan -40 °C. Lisättiin 10 pisaroittain rikkihappoa (35 ml) pitäen lämpötila noin -10 °C:na ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seos kaadettiin jääveteen ja tehtiin varovasti emäksiseksi KOH:lla. Seos suodatettiin ja sakka pestiin vedellä ja CH2Cl2:lla. Suodos ja pesuliuokset uutettiin, 15 kuivattiin Na2SC>4:lla, suodatettiin ja haihdutettiin, jol loin saatiin 5,6 g (95 %) 9-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibent-so[b,e]atsepiinia (välituote 27).

Vastaavalla tavalla valmistettiin 3-fluori-6,11-di-hydro-5H-dibentso[b,e]atsepiinia (välituote 28).

2 0 Esimerkki 8

Menettely I

··· 3-fenyyli-2-(fenyylisulfonyyli) oksatsiridiini (18,7 : .·. grammaa) lisättiin annoksittain välituotteen 10 (7 g) « · » » liuokseen CHCl3:ssa (120 ml) ja sekoitettiin sitten huo- « · · 25 neenlämpötilassa 2 tuntia. Liuote haihdutettiin ja jäännös * · puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti lyhyessä • · • ” avoimessa silikageelipylväässä (eluentti CH2CI2/CH3OH 97,5: • · » V ' 2,5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 10 g (80 %) HH-dibentso [b, e] atsepiinin 5- • \> 30 oksidia, sp. 109.2 °C (välituote 29).

:§ Menettely 2 / . Välituotteen 10 (50 g) liuosta CH2Cl2:ssa (1282 ml) • 1 · I sekoitettiin ja se jäähdytettiin ±10 °C:seen. Lisättiin • t * I · , ' metaklooriperbentsoehapon (115,6 g) liuos CH2Cl2:ssa (2 430 35 ml) pisaroittain lämpötilassa < 15 °C. Reaktioseosta sekoi-tettiin 1 tunti. Seos uutettiin 10 % Na2S03:a sisältävällä 23

11305C

vesiliuoksella (1 1) ja sitten 5 % Na2C03:a sisältävällä vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 53,5 g (kvantitatiivinen saanto) llH-dibentso[b,e]atsepiinin 5-oksidia (välituote 5 29) .

Valmistettiin menettelyä 2 vastaavalla tavalla seu-raavat välituotteet: 11-metyleeni-llH-dibentso[b,e]atsepiinin 5-oksidi (välituote 73); 10 2,3-dimetyyli-llH-dibentso[b,e]atsepiinin 5-oksidi (välituote 74); 3-kloori-2-metyyli-llH-dibentso[b,e]atsepiinin 5-oksidi (välituote 75).

Taulukossa 1 luetellut yhdisteet valmistettiin me-15 nettelyä 1 vastaavalla tavalla.

« * • 1 a · » • · · I | · · « t · • · · • t fis»» • a ( a • · • 4 1 »

• I I

♦ ♦ 1 « · · t 1 1 • » a • · • t • < 1 » · I · » · « I · a » · a · • i i » · · • · a > a i > · » t a i » t » a » · » 113050 24

Taulukko 1 R» /° R'L /=" / R'° ιΟΟι r5 R9 R R R6 VS1H R3 I R4 I RÖ Rl I Ry I Ry R^l R11 RV1\ RVi (fysikaaliset tuo- tiedot tenro____________(sp. °C:na)_ 29HHHHHHHHH HH 109,2

30 H Cl H H H H H H H HH

31HHC1HHHHHH HH

32 H H H Cl H H H H H HH

33 H Br H H H H H H H HH

15 34 CH3 HHHHHHHH H H -

35HCH3H H H H H H H HH

36 H H CH3 H H H H H H H H

37 H H H H H H CH3 H H H H

38 H H H HHHHHCH3HH

20 39 H H H H H H H Cl H H H- *

40 H F H H H H H H H HH

41 HH Br HHHHH H HH

42 H H H HHH|h|h H H CH3 141,7_ i · ( t I t J t 113050 25 tuo-1 R3 R4 I R51 R6 I r7 I r8 I r9 R10 r1 1 R12|r13| te- (sp. °C:na) ήχο_______________

43 H H H H CH3 CH3 H H H H H

44 H H H CH3 H H H H H H H

5 45 HH HHCH3HHH HHH- 46 HH HF HHHH H H H - 47 HH HH HHFH H H H - 48 H H HH HHHF H H H - 49 HH HH HHHH F H H ‘ 10 50 HH HH HHHH H F H - 51 HH HH HHHCF3 H HH-

52 HH HH HHHH H CF3 H

53 HH HH H H Cl H H H H - 54 HH HH HHHH Cl H H - 15 55 H Cl Cl H HHHH H H H - 56 H Cl HH H H Cl H H H H - 57 H Cl HH HHHH Cl H H - 58 H Cl FH HHHH H H H - 59 HF HH H H Cl H H H H - 60 HF HH HHHH Cl H H - 20 61 HF HH HHFH H H H - 62 HF HH HHHH F H H -

63 H Cl H H H H Cl Cl H H H

: 64 H Cl HH HHHC1 Cl H H - i 65 HH HBr HHHH H HH-

25 66 H H H H H H Br H H H H

'C: 67 HH HH HHHBf H HH- Γ .. 68 HH HH HHHH Bf H H - 69 H 0CH3 HH HHHH H HH- 70 H H H OCH3 HHHH H H H -

30 71 HH HH HH HH OCH3 H H

72 HH HH HHH N(CH3)2 H H H -

76 H Cl Cl H HHHH CH3 H H

i I 77 1 H IF If [ h 1 η η 1 η I η I η I h I η -_

11305C

l Ό tuo-1 R3|R4 Ir5|r6 Ir7 r8 r9 I R10 IrII R121 r13 I ^Ikaaliset tenrc _____(sp. °C:na) 78 H H H H CH3 H H H H H H (A) 79 H H H H CH3 H H H H H H (B) 5 80 HF Cl H 1 H 1 H I H 1 H 1h h|h|-_ B. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 9 Välituotteen 29 (2,7 g) ja N,N-dimetyyli-2-propee-10 ni-l-amiinin (3 ml) seosta tolueenissa (60 ml) sekoitettiin lämpötilassa 100 °C yön yli. Liuote haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikagee-lillä (eluentti CH2Cl2/CH3OH 95:5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös (3,1 g), joka si-15 sälsi vapaata emästä, (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-di-metyylidibentso [c, f] isoksatsoli [2,3-a] atsepiini-2-metaa-niamiinia (yhdiste 59) , muutettiin oksaalihapposuolaksi (1:1) C2H5OH: ssa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 2,6 g (52 %) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyylidibentso- 20 [c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinin etaani- dioaattisuolaa (1:1), sp. 139,5 °C (yhdiste 1).

Esimerkki 10 ., a) Noudattamalla samaa menettelyä kuin esimerkissä ; 9 mutta käyttämällä 4-metyyli-2-pentanonia liuotteena val- '/ ' 25 mistettiin ( + ) -cis-2,3,3a, 8-tetrahydro-2-(1-pyrrolidinyy- 'i‘ * limetyyli) dibentso [c, f] isoksatsoli [2,3-a] atsepiinin etaa- _ nidioaattisuolaa (1:1), sp. 167 °C (yhdiste 2).

. b) Noudattamalla samaa menettelyä kuin esimerkissä 9 mutta käyttämällä tetrahydrofuraania liuotteena valmis- ;->>t 30 tettiin (±)-cis-10, ll-dikloori-2,3,3a, 8-tetrahydro-N, N, 5- * > trimetyylidibentso [c, f] isoksatsoli [2,3-a] atsepiini-2-me-taaniamiinia, sp. 103,2 °C (yhdiste 98).

:,’Ί Esimerkki 11

Noudattamalla samaa menettelyä kuin esimerkissä 9 35 mutta sekoittamalla lähtöaineita ilman liuotetta paineas- « · 113050 27 tiassa (Parr Pressure Vessel) lämpötilassa 100 °C yön yli (±)-(cis+trans)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N,3a-trimetyylidi-bentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinia (yhdiste 3) .

5 Esimerkki 12

Esimerkissä 9 kuvatulla tavalla valmistettu yhdiste 59 (yhdisteen 1 vapaa emäs -muoto) muutettiin fumaraatti-suolaksi (1:1) lisäämällä pisaroittain fumaarihapon etano-liliuosta (0,215 g/ml) jäähauteella jäähdytettyyn seokseen, 10 joka sisälsi vapaata emästä etanolin (8 ml) ja di-etyylieetterin (30 ml) seoksessa. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 1 g (71 %) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyy- lidibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinin 15 (E)-2-buteenidioaattisuolaa (1:1), sp. 148,9 °C (yhdiste 4) .

Esimerkki 13 a) Esimerkissä 9 kuvatulla tavalla valmistettu yhdiste 59 (yhdisteen 1 vapaa emäs -muoto) erotettiin ja 20 puhdistettiin pylväskromatografisesti Chiracel OJ -kolonnissa (Daicel, 250 g, 20 pm, pituus 23 cm; detektointi aallonpituudella 200 nm, virtaus 40 ml/min; eluentti hek-; .t saani/etanoli 80:20; injektointitilavuus 25 ml).

S ! » 1) Halutut (A-cis-)-fraktiot otettiin talteen ja ’* \ 25 haihdutettiin liuote. Jäännös (6,8 g) liuotettiin etanoliin (50 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa ja muutettiin : ·' oksaalihapposuolaksi (1:1) oksaalihapon (2,94 g) liuoksella V : etanolissa (50 ml). Haluttu yhdiste kiteytyi, ja sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,5 30 g (24,7 %) (+)-(A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyylidi- bentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinin , etaanidioaattisuolaa (1:1), sp. 167,0 °C (yhdiste 5).

» · · ’· 2) Halutut (B-cis)-fraktiot käsiteltiin vastaavalla » ’ ' tavalla kuin (A-cis-)-fraktiot, jolloin saatiin 3,4 g 28 1 13 0 5 0 (15,2 %) (-) - (B-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyylidi- bentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinin etaanidioaattisuolaa (1:1), sp. 152,4 °C (yhdiste 6).

b) Esimerkissä 9 kuvatulla tavalla valmistettu yh-5 diste 1 erotettiin ja puhdistettiin pylväskromatografisesti Chiracel OJ -kolonnissa [Daicel, 250 g, 20 pm, pituus 23 cm; detektointi aallonpituudella 200 nm, virtaus 40 ml/ min; eluentti heksaani/etanoli 80:20; injektointi: yhdiste 1 (0,55 g) liuotettiin n-heksaanin ja etanolin seokseen 10 (1:1) (50 ml); injektointitilavuus 25 ml; pitoisuus 11,0 mg/ml)]. Kerättiin kaksi ryhmää (1 ja 2) toivottuja fraktioita ja haihdutettiin niistä liuote, jolloin saatiin 0,2 g (47,5 %) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyyli- dibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinia 15 (yhdiste 7) ja 0,19 g fraktiota 2. Fraktio 2 sisälsi epäpuhtautta (20 %), joka erotettiin käänteisfaasipylväskro-matografialla RP-Kromasil C-18 -pylväässä [2,54 cm (1 in); eluentti (0,2 % NH40Ac:a H2O: ssä)/CH3OH 30:70]. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja orgaaninen liuote haihdutet-20 tiin huoneenlämpötilassa. Vesipitoinen jäännös uutettiin CHCl3:lla. Erotettu orgaaninen kerros haihdutettiin, jol-loin saatiin 0,110 g (26,1 %) (B-cis) -2,3,3a, 8-tetrahydro-: ·, N,N-dimetyylidibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2- ! metaaniamiinia (yhdiste 8).

2 5 Esimerkki 14 ’ ’ Seosta, joka sisälsi (±)-cis-2-[(2,3,3a,8-tetrahyd- 1 * > " rodibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepin-2-yyli)metyyli]- V · lH-isoindoli-1,3(2H)-dionia (4 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, ja hydratsiinihyd-: ' l 30 raattia (0,5 ml) etanolissa (80 ml), sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 80 °C. Sakka erotettiin suodattamalla ja puh- . distettiin käsittelemällä kromatografisesti lyhyessä avoi- * * · * j messa silikageelipylväässä (eluentti CH2Cl2/2-propanoni 8:2). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin.

*, Y; 35 Jäännös (1,6 g) muutettiin oksaalihapposuolaksi (1:1) 113050 29 C2HsOH:ssa huoneenlämpötilassa. Jäännös (0,8 g) puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 97,5:2,5 - 95/5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,6 g (22 %) (±)- 5 cis-2,3,3a,8-tetrahydrodibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinia (yhdiste 9).

Esimerkki 15

Seosta, joka sisälsi (±)-cis-2,2,2-trifluori-N-me-tyyli-N-[(2,3,3a,8-tetrahydrodibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-10 a]atsepin-2-yyli)metyyli]asetamidia (4 g), joka oli valmistettu esimerkin 9 mukaisella menettelyllä, ja natrium-hydroksidia (1,06 g) metanolissa (60 ml) ja vedessä (12 ml), sekoitettiin 3 tuntia 60 °C:ssa. Liuote haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin CH2Cl2:lla. 15 Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös (3,9 g) puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti lyhyessä avoimessa silikageelipylväässä (eluentti CH2CI2/CH3OH 95:5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin oksaali-20 happosuolaksi (1:1) C2HsOH:ssa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 3,2 g (82 %) (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-metyy- ·· lidibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiini-2-metaaniamiinin etaanidioaattisuolaa (1:1), sp. 134,0 °C (yhdiste 10).

t « > , . . Esimerkki 16

I # I

25 Välituotteen 29 (54,5 g) ja N,N-dimetyyli-2-propee- ,, ni-l-amiinin (35,8 g) seosta tolueenissa (1 000 ml) sekoi- > · • tettiin yön yli lämpötilassa 100 °C. Liuote haihdutettiin.

» » · V * Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee lillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 97:3). Halutut fraktiot otet-

! t I

• '30 tiin talteen ja haihdutettiin liuote. Jäännös puhdistet- ; tiin ja jaettiin enantiomeereikseen pylväskromatografises- / . ti Chiracel OJ -kolonnissa (eluentti heksaani/etanoli 90: I 10) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja liuote haihdu tettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin (100 ml; p.a.) ja : : : 35 muutettiin (S)-omenahapposuolaksi (1:1) lisäämällä (-)-S- 113050 30 omenahappoa (9 g). Seosta sekoitettiin yön yli ja tuloksena oleva sakka erotettiin suodattamalla, kuivattiin, sekoitettiin etanoliin (100 ml), pestiin DIPE:llä ja kuivattiin, jolloin saatiin 18,8 g ( + ) -(A-cis)-2,3,3a,8-tetra-5 hydro-N,N-dimetyylidibentso[c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepii-nimetaaniamiinin (S)-hydroksibutaanidioaattisuolaa (1:1), sp. 154,2 °C; a = 50,41° lämpötilassa 20 °C pitoisuuden ollessa 100,58 mg / 10 ml metanolia (yhdiste 58).

Esimerkki 17 10 (+)-(R)-omenahapon (0,67 g) liuos etanolissa (10 ml) lisättiin yhdisteen 59 (1,47 g) liuokseen etanolissa (10 ml) sekoittaen huoneenlämpötilassa. Tuloksena olevan kirkkaan liuoksen annettiin kiteytyä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin (alipaine; 50 °C; 24 tuntia).

15 Tämä fraktio uudelleenkiteytettiin etanolista (15 ml) , erotettiin suodattamalla ja kuivattiin (alipaine; 50 °C), jolloin saatiin 0,76 g (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyylidibentso [c,f]isoksatsoli[2,3-a]atsepiinimetaani-amiinin (R)-hydroksibutaanidioaattisuolaa (1:1) (35,5 %) , 20 sp. 138,6 °C; a = 13,86° lämpötilassa 20 °C pitoisuuden ollessa 10,10 mg/10 ml metanolia (yhdiste 57).

;· Esimerkki 18

Yhdiste 58 (2,1 g) muutettiin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä ammoniakin vesiliuoksella (lämpötilassa 25 0 °C) . Tämä seos uutettiin ClbClatlla (100 ml). Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin ja suodatettiin ja suodos yh- * ’ distettiin 3-fenyyli-2-(fenyylisulfonyyli)oksatsiridiinin (1,3 g) kanssa. Tätä seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuote haihdutettiin ja jäännös puhdis-30 tettiin pylväskromatografisesti silikageelillä [eluentti : CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 90:10]. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ; ja liuote haihdutettiin. Jäännös trituroitiin DIPE:ssä, ! suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,85 g (55 %) * - ♦ * 1 (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyylidibentso[c,f]- :V: 35 » · * 31 113050 isoksatsoli [2,3-a] atsepiinimetaaniamiinin N-oksidimonohyd-raattia, sp. 170 °C (yhdiste 96).

Taulukoissa 2-6 luetellaan yhdisteet, jotka on valmistettu samalla tavalla kuin jossakin edellä olevista 5 esimerkeistä.

Taulukko 2 /CH3

CH2-N

10 λ nch3 rl f R9 R6 15 ^_

Yhd. Esim. R3 r4 r5 r6 r9 r10 r11 r12 Fysikaaliset tiedot 1 9 H H H H H H HH (±)-di/(COOH)2/l 39,5 4 12HHHHHH H H (i)-Cii/furaaarihappo/148,9 5 13b H H H H H H H H (+)-(A-ris)/(COOH)2/167,0 20 6 13b H H H H H H H H (-)-(B-ci'i)/(COOH)2/152,4 7 13a H H H H H H H H (A-cis) | 8 I 13a I H 1 H 1 H 1 H I H I H I H H (B-cii)_ t

32 11305C

ym.L J r3|R4 |R5|r6 I p9 I RlO | R11 | r12 nro nro 57 17 H H H H H H H H (-)-cis/(R) -omenahappo/138,6

_ 58 16HHHHHHHH (+)-(A-ds)/(S)- omenahappo/ J

5 154,2 59 9HHHH H H H H (±)-cis 60 17 H H H H H H H H (-)-(A-d.s)/[R-(R*,R*)}-2,3- bis[(4 -metyylibentsoyyli)-oksiybutaanidihappo/155,2

10 61 13a h H H H H H H H (A-trans)/(S) -omenahappo/ I

150,9 62 13aHHHH H H H H (B-trans)/(S) -omenahappo/ 148,2 11 9 Cl H H H H H H H cu/(COOH)2/141,9 15 12 9HC1HH H H H H ±-c/j/(COOH)2/185,3 13 9 H H Cl H H H H H ±-dj/(COOH)2/172,2 14 9 H H H Cl H H H H dj/(COOH)2/177,6 63 9HHHH Cl H H H Oi/(C OOH)2/l57,5 24 9HHHH H Cl H H ci'j/(COOH)2/171,8 15 9 H H H H H H Cl H Ci4/(COOH)2/182,6 20 16 9 H Br H H H H H H ^5/(00011)2/170,5 27 9 H H Br H H H H H Cl'5/181,1 64 9 H H Br H H H H H (+)-(A-d5)/73,5 65 9HHBfH H H H H (-)-(B-di)/74,1 66 9HHH'BrHHHH ci5/(COOH)2/166,3 25 67 9 HHHH Br H H H Ci5/(COOH)2/158,3 68 9HHHH H Br H H m/(COOH)2/165,0 69 9HHHH H H Br H cis/90,2 17 9 CH3 h H H H H H ‘ H (ci5+ira/i5)/(COOH)2/172,8 189 h CH3 H H H H H H ci5/(COOH)2/149,4 30 19 9HHCH3H H H H H m/(COOH)2/137,2 70 9 H H H CH3 H H H H d5/(COOH)2/174,7 20 9 H H H H CH3 H H H di/(COOH)2/163,1 21 9 H H H H H CH3 H H cis/(C OOH)2/162,9 ‘ '* 22 9 H H H H 1 H 1 H |CH3 H d5/(COOH)2/158,4_ 113050 33

Yhd. 'esim] R3 r4 I r5 I r6 I R9 I R10 ΓrT^ Fysikaaliset tiedot nro nro <SP· C:na) 23 9 H H H H H H H CH3 (di+/raftf)/(COOH)2/189,l 25 9HF H H H H H H di/(COOH)2/172,7 5 26 9HHFHHH H H di/(COOH)2/157,9 71 9 H H HF H H H H di/(COOH)2/175,7 72 9hh H H F H H H dj/(CCX3H)2/151,0 73 9hh H H H F H H cis/( COOH)2/157,3 74 9HHHHHH F H m/(COOH)2/171,4 75 9hh H H H H H F ci'i/(C(3OH)2/190,6 10 28 9 H H H H CF3 H H H cw/(COOH)2/165,4 769HHHHHCF3H H m/(COOH)2/168,1 29 9 H H H H H H CF3 H dj/(COOH)2/170,6 77 9 H H H H H H H CF3 di/(COOH)2/176,7 78 9 H H H OCH3 h H H H c«/(COOH)2/176,9 15 79 9 H OCH3 h H H H H H CW/102,2 80 9 H H H H H H CX1H3 H cis/(C OOH)2/163,2 81 9 H H H H H N(CH3)2 H H di/3/2(COOH)2/l 14,9 82 9 H Cl Cl H H H H H dj/110,6 83 9 H Cl H H Cl H H H m/oraenahappo/149,7 84 9 H Cl H H H H Cl H m/(COOH)2/l96,7 20 85 9 H Cl H H Cl Cl H H cis/(COOH)2/l95,0 86 9 H Cl H H H Cl Cl H cij/(COOH)2/192,6 87 9 H Cl F H H H H H cj'j/(COOH)2/264,3 ·1· 88 9 H F H H Cl H H H di/(COOH)2/l82,9 899 HF H H H H Cl H di/(COOH)2/l95,7 90 9HF H H F H HH cij/(COOH)2/154,9 ·1 919HF H H H H F H dJ/(COOH)2/171,l * 98 10b H Cl Cl H H H CH3 H di/103,2 .. 99 10b H CH3 CH3 H H H H H di/137,7 100 10b H F F H H H H . H di/64,3 101 10b H Cl CH3 H H H H H di/115,6 30 102 9 H F Cl H HH H H cis/87,4 : 103 9 H H H H H H H H trans • 104 9 HH H H H H__h H trans / (COOH)2 (2:3) > 1 · · 113050

Taulukko 3 34 R1

R14 (CHx)n-N

X V

5 f P

R13 \ / '""oOy R* P!

10 Po I 1R' U2 Ir" 1r7 R* Ir1'|r>3 rM „ I

nro nro , n __(sp. uC;na)_ 3 11 CH3 CH3 H H H H CH3 H 1 (cis+trans) 9 14 H H H H H H H H 1 ±-cis I015H CH3HHHHHH 1 ±<«/(COOH)2/ 134.0 η ς 30 9 CH3 CH3 h H H H H H 2 ±<«/(COOH)2/ 150.1 31 9 CH3 CH3 H H H H H H 3 ±-cis/(C00H)2/ 132,7 32 9 CH3 CH3 H H H H H H 4 ±<ir/(C00H)2/ 142,9 33 9 C2H5 CH3 H H H H H H 1 c«/(C00H)2/ 20 148/4 34 15 (CH2)2-OH CH3 H H H H H H 1 ±-cu/(C 00H)2/ 148.6 35 9 C2H5 C2H5 H H H H H H 1 ±<«/(COO H)2/ ;· 174,0 36 9 1-C3H7 1-C3H7 H H H H H H 1 ±<«/65,8 25 37 9 (CH233-COOH CH3 H H H H H H 1 ±<«/130,5 38 9 (CH2)4-COOH CH3 H H H H H H 1 ±<«/155,5 39 9 (CH2)20COCH3 CH3 H H H H H H 1 ±<«/(COOH)2/ 142.6 92 9 (CH2)20COCH CH3 Cl H H Ci H H 1 c«/(C00H)2/ 170,5 3 . 30 40 9 CO-CF3 CH3 H K H H H H 1 ±<«/119,1 93 9 CH3 CH3 H CK3 H H H H 1 (COOH)2/128,l 41 9 CH3 CH3 H CH3 CH3 H H H 1 c«/(COOH)2/ . 166,6 42 9 CH3 CH3 H H H H H CH3 1 ±<«/(C00H)2/ 165,0 • · I 1 - 1 _ 1 1 _ 1 . . 1 .. — --1 1 l • · 113050 35 ™· feoU1 R2 R41 R7 |r8 R" RH R'ilnlKS*11**' ____________(sp. °C:na)_ 43 9 CH3 CH] h h H H H CH3 1 ±-rra/u/(COOH)2/ 112,2

c 94 9 CH3 CH3 Cl H H Cl H CH3 1 cis/(COOH)2J

5 199,2 95 9 CH3 CH3 Cl H H Cl H CH3 1 transit!,7 113 9 CH3 CH3 H =CH-CN* H H H 1 (E+Z)/72,9 97 9 CH3 CH3 H =CH2* H H H 1 ±/(COOH)2/ 170.0 105 9 (CH2)20COCH3 CH3 H H H H CH3 H 1 cu/(COOH)2/ 10 125,9 106 9 (CH2)20COCH3 CH3 H H H H CH3 H 1 trans / (COOH)2 / 140.1 107 15 CH3 H H H H H H H 1 A-cir / (S)-omena- happo 108 15 CH3 H H H H H H H 1 B-ci'i / (S)-omena 15 happo 109 9 CH3 CH3 H CH3 H H H H 1 (2a. 3A a, 8A)/ 135,6 110 9 CH3 CH3 H CHj H H H H 1 (2a, 3A a, 8B) / 136,3 20 111 15 CH3__H H H | H [ H [ H H \\ cis_ *R7 ja R8 yhdessä : I Taulukko 4 ; 2 5 /—\ CH2-N^_^N-R23 30

Yhdiste Esim. nro D-n [“Fysikaaliset tiedot nro___Rfj__(sp. °C:na)_ 44 15 H ±-di/(COOH)2/278,9 45 9 CH3 ±-di/(COOH)2/196,6 46 9 CO-CF3 ±-c/i/(COOH)2/149,4 • 25 47 9 3-kloori£enyyli i-Cli/59,1

112 9 1,1-difenyyli- CIS

,,t metyyli

Taulukko 5

11305C

36 0 r^-00 5 0 . „ Yhdiste Esim. „4 Fysikaaliset tiedot 1 U nro__nro__£k__Π__(sp - °C:na) 48 9 Hl ±-cis7150,8 49 9 F 1 cis/74,1 50 9 H 2 i-cis/190,0 51 __9__H__4__±-cis_ 15

Taulukko 6

Ru CH2-Q

20 —N\^\ t · . 1. Yhd. Esim. Rl4 Q Fysikaaliset tiedot * · nro nro (sp. °C:na) : [: 25_____ > Ί 2 10a H l-pyrrolidinyyli 05/(00013)2/167,2 ; 52 9 H l-piperidinyyli +-O5/(C00H)2/l98,8 , 1, 53 9 CN l-piperidinyyli i-ΓΓΰ/15/127,8 54 9 H heksahydro-lH-atsepin-l-yyli ±-C/j/(COOH)2/l 88,0 ... 30 55 9 H 1,3-dihydro-2H-isoindol-2- ±-05/150,0 : : yyii 56 9 H 1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H- ±-05/184,1 ; ; isoindol-2-yyli 96 18 H /CH3 (A-cis) * ; —N-o \ ch3 35 --!--1-- ·

11305C

37 C. Farmakologinen esimerkki

Esimerkki 19 mCPP-testi rotilla

Rottia käsiteltiin testattavalla yhdisteellä annok-5 sen vaihdellessa alueella 0,0025 - 40 mg/painokilo ajan kohtana T, joka vaihteli alueella 5 - 480 min ennen testiä, ja annoksella 1 mg/kg mCPP:a (metakloorifenyylipi- peratsiinia), joka annettiin laskimonsisäisenä injektiona 15 min ennen testiä. Kun testiä edeltävä aika T oli kulu-10 nut, käsitellyille rotille tehtiin "avoin kenttä -testi rotilla" ("Open Field Test on Rats") julkaisussa Drug. Res. 18 (1989) 119 - 144 kuvatulla tavalla käyttämällä kuitenkin infrapunavalonlähdettä KleverluxR (12V/20W) -valonlähteen sijasta. Annos, jolla 40 %:lla testatuista rotista ilmeni 15 mCPP:n indusoimien vaikutusten heikentyminen, ts. mCPP- antagonismi, määriteltiin aktiiviseksi annokseksi. Testattavan yhdisteen aktiivisuusalue mitattiin HAD:n (suurin aktiivinen annos) suhteella LAD:hen (pienin aktiivinen annos) . Yhdisteillä 1, 4 - 7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 20 57, 58, 77, 84, 89 ja 91 suhde (HAD/LAD) oli vähintään 16 testiä edeltävän ajan T ollessa 60 min. Testiä edeltävän ajan T ollessa 60 min myös yhdisteillä 2, 8, 11 - 14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42 - 45, 47, 48, 52, 54, 55, 59 - 62, 65 - 75, 78, 79, 87, 88, 90 ja 92 - 94 ilmeni 25 mCPP-antagonismia ainakin yhdellä testatuista annoksista.

Esimerkki 20 “ In vitro -sitoutumisaffiniteetti 5-HT2A- ja 5-HT2c- .' * reseptorien suhteen

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vuorovaikutus 5-HT2a~ ; * : 30 ja 5-HT2c~reseptorien kanssa määritettiin in vitro radioli- : “j gandisitoutumiskokein.

' » * . Yleisesti esitettynä inkuboidaan pienenä pitoisuu- ’ j tena radioaktiivista ligandia, jolla on suuri sitoutumis- • ' M * affiniteetti reseptorin suhteen, sellaisen kudospreparaat- » * l · t I » i i < » » 113050 38 tinäytteen kanssa, joka on rikastettu määrätyn reseptorin suhteen (1 - 5 mg kudosta), puskuroidussa väliaineessa (0,2 - 5 ml). Radioaktiiviset ligandit sitoutuvat inku- boinnin aikana reseptoriin. Kun on saavutettu sitoutumis-5 tasapaino, reseptoriin sitoutunut radioaktiivisuus erotetaan sitoutumattomasta radioaktiivisuudesta ja lasketaan reseptoriin sitoutunut aktiivisuus. Testattavien yhdisteiden vuorovaikutus reseptorin kanssa määritetään kompeti-tiivisin sitoutumiskokein. Testattavaa yhdistettä lisätään 10 erilaisiksi pitoisuuksiksi kudospreparaattia ja radioaktiivista ligandia sisältävään inkubointiseokseen. Testattava yhdiste inhiboi radioaktiivisen ligandin sitoutumista verrannollisesti sitoutumisaffiniteettinsa ja pitoisuutensa kanssa.

15 5-HT2A-sitoutumisaffiniteettikokeisiin käytetty ra dioaktiivinen ligandi on 3H-ketanseriini ja kudos on rotan aivokuoren otsalohko. Yhdisteet 1-5, 7, 9, 10, 12 - 14, 16 - 20, 27, 30, 31, 33 - 35, 39, 42, 45, 52, 54, 57 -59, 62 - 64, 67, 68, 70 - 72, 74, 77, 79, 82, 84, 87, 88, 20 89, 91, 96, 97, 100, 101 ja 108 inhiboivat 5-HT2A-resepto- ria yli 40-prosenttisesti testattavan pitoisuuden ollessa ;· 10"8 mol/1. Yhdisteet 6, 8, 22, 32, 36 - 38, 43, 46, 55, ,·. 61, 65, 76, 80, 86, 92 - 94, 98, 99, 105 ja 107 inhiboivat » i , ,·, 5-HT2A-reseptoria yli 40-prosenttisesti testattavan pitoi- \ 25 suuden ollessa 10”7 mol/1. Muita yhdisteitä ei joko testat- tu tai ne saivat aikaan 5-HT2A-reseptorin alle 40-prosent- * I* tisen inhibition testattavan pitoisuuden ollessa ' · _ >y 10 mol/1. 5-HT2c-sitoutumisaffiniteettikokeisiin käytetty radioaktiivinen ligandi on 3H-mesulergiini ja käytetty ku- ; V 30 dos sian aivokammioiden suonipunos. Yhdisteet 1-3, 5, 7, :'9 - 19, 21, 22, 24 - 27, 29, 30, 33 - 35, 42, 52, 54, 57 -59, 64, 66, 68, 70 - 72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86 - 93, * I i ! 96, 98, 100, 101 ja 108 inhiboivat 5-HT2c~reseptoria yli * » · · · , 40-prosenttisesti testattavan pitoisuuden ollessa :V: 35 10"8 mol/1. Yhdisteet 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39, 41, 45, 55, 61 - 63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 ja 113

11305C

39 inhiboivat 5-HT2c-reseptoria yli 40-prosenttisesti testattavan pitoisuuden ollessa 10‘7 mol/1. Muita yhdisteitä ei joko testattu tai ne saivat aikaan 5-HT2A-reseptorin alle 40-prosenttisen inhibition testattavan pitoisuuden 5 ollessa 10"7 mol/1.

D. Koostumusesimerkkejä "Aktiivinen aineosa" (A.I.; active ingredient) tarkoittaa kaikissa näissä esimerkeissä käytettynä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää 10 happoadditiosuolaa tai stereokemiallisesti isomeeristä muotoa.

Esimerkki 21

Oraaliset tipat 500 g aktiivista aineosaa liuotettiin 0,5 l:aan 15 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 Iraan polyeteeniglykolia lämpötilassa 60 - 80 °C. Kun liuos oli jäähdytetty lämpötilaan 30 - 40 °C, lisättiin 35 1 polyeteeniglykolia ja sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, joka sisälsi 1 750 g natriumsakariinia 2,5 lrssa puhdistettua vettä, 20 lisättiin sekoittaen 2,5 1 kaakaoaromia ja täytettiin po-lyeteeniglykolilla 50 lrksi, jolloin saatiin oraalinen • j. tippaliuos, joka käsitti 10 mg/ml aktiivista aineosaa.

i i t ; .·. Tuloksena oleva liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

* · 1 V Esimerkki 22 • · · 1 · » 25 Oraalinen liuos

Liuotettiin 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja ; 1 g propyyli-4-hydroksibentsoaattia 4 Iraan kiehuvaa puh- 1 · V 1 distettua vettä. Liuotettiin 3 Iraan tätä liuosta ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sen jälkeen 20 g : 1 : 30 aktiivista aineosaa. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin loppuosan kanssa ensin mainittua liuosta ja lisättiin 12 1 . 1,2,3-propaanitriolia ja 3 1 70-prosenttista sorbitoli- * · · • · 1 ' ; liuosta. Liuotettiin 40 g natriumsakariinia 0,5 Iraan vet tä ja lisättiin 2 ml vadelmaesanssia ja 2 ml karviais-; 35 esanssia. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin aiemmin * j » » · 113050 40 mainittuun ja lisättiin vettä tilavuuteen 20 1, jolloin saatiin oraalinen liuos, joka käsitti 5 mg aktiivista aineosaa teelusikallista (5 ml) kohden. Tuloksena oleva liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

5 Esimerkki 23

Kalvopäällysteiset tabletit Tabletin ytimen valmistus

Seos, joka käsitti 100 g aktiivista aineosaa, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja kos-10 tutettiin sitten liuoksella, joka käsitti 5 g natriumdode-kyylisulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Sitten siihen lisättiin 100 g mikro-kiteistä selluloosaa ja 15 g hydrattua kasviöljyä. Koko 15 seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, niin että saatiin 10 000 tablettia, joista kukin käsitti 10 mg aktiivista aineosaa.

Päällystys

Liuokseen, joka sisälsi 10 g metyyliselluloosaa 20 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, joka käsitti 5 g etyyliselluloosaa 150 ml:ssa dikloorimetaania. h Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3- ·. propaanitriolia. Sulatettiin 10 g polyeteeniglykolia ja liuotettiin se 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mai-25 nittu liuos lisättiin aiemmin mainittuun, lisättiin sen i * jälkeen 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyyli- • ’ pyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua väriainesuspensiota ja '. · homogenoitiin koko seos. Tabletin ytimet päällystettiin siten saadulla seoksella päällystyslaitteessa.

30 Esimerkki 24 ; Injektioliuos . 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro- » i · ' ; pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 1:aan kiehuvaa injektioihin sopivaa vettä. Kun liuos oli jäähty-: : : 35 nyt suunnilleen lämpötilaan 50 °C, siihen lisättiin se- * i · • t » · 113050 41 koittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propeeniglykolia ja 4 g aktiivista aineosaa. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja täytettiin injektioihin sopivalla vedellä tilavuuteen 1 1, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml aktiivista 5 aineosaa. Liuos steriloitiin suodattamalla ja pakattiin steriileihin säiliöihin.

1 · < · 1 t ^ 1 * » · » f t

* I

' ' · t * 1 * · 1 • I I » · * 1 » » · • » • · · • » · ·

• I

Claims (11)

11305C 42 1. 2,3,3a,8-tetrahydrodibents[c,f]isoksatsolo- [2,3-a]-atsepiini-2-alkyyliamiinijohdannainen tai sen far-5 maseuttisesti hyväksyttävä happo- tai emäsadditiosuola tai stereokemiallisesti isomeerinen muoto, tunnettu siitä, että yhdisteellä on kaava (I), Rl R^(cH2)n-Nc;R2 t>12 \ / d3 R\ R13-J N J R11·^/^ Vv R4 ffl

15 R ' ö T?8 V / R R9 R R r6 jossa ryhmistä R1 on vety, Ci_6-alkyyli, trihalogeeni-metyylikarbonyyli, tai hydroksyyli-, Ci_6-alkyylioksi-, 20 karboksyyli-, Ci-6-alkyylikarbonyylioksi-, Ci_6-alkyylioksi-karbonyyliryhmällä substituoitu Ci_6-alkyyli, R2 on vety tai Ci-6-alkyyli, tai ; R1 ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne » · | ovat sitoutuneet, muodostaa morfolinyylirenkaan tai ryhmän, » · 25 jolla on kaava, 1 · · t 1 * * t · CC- od- Qt : 1 : 30 ., i ,, (a) O (c) Ci 0 λ SÖ" r2’“Cn- : : : 35 —1 • · _ ... o : · (e) (d) 113050 43 joissa m on 1, 2 tai 3; kumpikin ryhmistä R21 ja R22 on riippumattomasti vety tai Ci_6-alkyyli, tai R21 ja R22 voivat yhdessä muo-5 dostaa bivalenttisen C^-s-alkaanidiyyliryhmän; R23 on vety, Ci-6-alkyyli, trihalogeenimetyyli-karbonyyli, fenyyli tai difenyylimetyyli, jolloin fenyyli voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 halogeenilla, tai hydroksyyliryhmällä substituoitu Ci_6-alkyyli; 10 kukin ryhmistä R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 ja R12 on riippumattomasti vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino, mono- tai di (Ci_6-alkyyli) amino, Ci_6-alkyyli, Ci-6-alkyy-lioksi; kumpikin ryhmistä R7 ja R8 on riippumattomasti vety,

15 Ci_6-alkyyli tai R7 ja R8 voivat yhdessä muodostaa mono- tai di(syaani)metyleeniryhmän, tai R7 ja R8 voivat yhdessä muodostaa metyleeniryhmän; R13 on vety tai Ci-6-alkyyli; R14 on vety tai Ci-6-alkyyli; 20. on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kumpikin ryhmistä R7 ja R8 on t *t riippumattomasti vety tai metyyli tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä metyleeni- tai syaanimetyleeniryhmän.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R13 on vety tai metyyli. ! '* 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, t ',· tunnettu siitä, että R14 on vety, syaani tai metyyli.

4. Förening enligt patentkrav 3, kännetecknad ; “ av att R14 är väte, cyan eller metyl. V * 5. Förening enligt patentkrav 4, kännetecknad av att var och en av substituenterna R4, R5 och R11 i den 30 aromatiska ringen är oberoendeväte, fluor, klor, brom, me- tyl eller trifluormetyl och de övriga substituenterna i . den aromatiska ringen är väten. • » · 48 113050

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, h tunnettu siitä, että kukin aromaattisen renkaan • » * , substituenteista R4, R5 ja R11 on riippumattomasti vety, » · ‘ ’j fluori, kloori, bromi, metyyli tai trifluorimetyyli ja - » * · loput aromaattisen renkaan substituenteista ovat vetyjä. ! i * * · < » I 11305C 44

6. Förening enligt patentkrav 5, kännetecknad av att n är 1 eller 2, R1 är väte eller metyl och R2 är metyl.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että n on 1 tai 2, R1 on vety tai metyyli ja R2 on metyyli.

7. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad 5 av att föreningen är cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-di- metyldibens[c, f]isoxazolo[2,3-a]-azepin-2-metanamin eller cis-2,3,3a, 8-tetrahydro-N-metyldibens[c, f]isoxazolo[2 , 3-a]-azepin-2-metanamin eller en stereokemiskt isomer form eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, 5 tunnettu siitä, että yhdiste on cis-2,3,3a,8- tetrahydro-N,N-dimetyylidibents[c,f]isoksatsolo[2,3-a]-atsepiini-2-metaaniamiini tai cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N-metyylidibents[c,f]isoksatsolo[2,3-a]atsepiini-2-metaani-amiini tai niiden stereokemiallisesti isomeerinen muoto tai 10 farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

8. Komposition, kännetecknad av att den inne- haller en farmaceutiskt godtagbar bärare och som aktiv be-ständsdel en terapeutiskt verksam mängd av en förening enligt nägot av patentkraven 1-7.

8. Koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja aktiivisena aineosana terapeuttisesti vaikuttavan määrän minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-7 mukaista yhdistettä.

9. Förfarande för framställning av en förening en-15 ligt patentkrav 8, kännetecknat av att en farma- ceutiskt godtagbar bärare blandas omsorgsfullt med en terapeutiskt verksam mängd av en förening enligt nägot av patentkraven 1-7.

9. Menetelmä patenttivaatimuksen 8 mukaisen koostu muksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja perusteellisesti terapeuttisesti vaikuttavan määrän kanssa minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-7 mukaista yhdistettä.

10. Förening enligt nägot av patentkraven 1-7 20 för användning som läkemedel.

10. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-7 mu kainen yhdiste käytettäväksi lääkkeenä.

11. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis- • teen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että • I . kaavan (III) mukainen dienofiili saatetaan rea- » > 25 goimaan kaavan (II) mukaisen välituotteen kanssa, • · • i f° R( \_./ r' VV* r;: CH3-i-(CHa,-<Rj . li Ai __ m r!0 A 7 i^r5 R9 R8 R7 r* » * * • ; an) (n) • · • » • · · ],] joissa välituotteissa (II) ja (III) ryhmät R1 - R14 ja luku » » ’···' 30 n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, 11305C 45 ja muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoaddi-tiosuolaksi käsittelemällä hapolla, tai tera-peuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi emäsadditiosuolaksi käsittele-5 mällä emäksellä, tai muutetaan toisaalta happoadditiosuola-muoto vapaaksi emäkseksi käsittelemällä emäksellä tai emäsadditiosuola vapaaksi hapoksi käsit-telemällä hapolla, ja valmistetaan haluttaessa niiden stereokemiallisesti iso-meerisiä muotoja. » · » * » • » * * • * t « « | • · t t I « · • t » » > i • * 113050 46 1. 2,3,3a, 8-tetrahydrodibens[c, f]isoxazolo[2,3-a]- azepin-2-alkylaminderivat eller ett farmaceutiskt god-5 tagbart syra- eller basadditionssalt eller stereokemiskt isomer form därav, kännetecknat av att föreningen har formeln (I) χγ (I) p 1 p s 15. n P8 p7 / K r9 R ^ R6 i vilka grupper R1 är väte, Ci-6-alkyl, trihalogenmetyl-karbonyl eller en med en hydroxyl-, Ci-6-alkyloxi-, karbo-20 xyl-, Ci-6-alkylkarbonyloxi-, Ci-6~alkyloxikarbonylgrupp substituerad Ci_6-alkyl, ·· R2 är väte eller Ci-6-alkyl eller R ooh R kan tillsammans med en kväveatom, till , vilken de är bundna, bilda en morfolinylring eller en ‘ \ 25 grupp med formeln • > co oj- Qt : ’ : 30 ,. 1 M • · (a) O (c) Φ) % „ x}- -o ° (e) (Φ 113050 47 där m är 1, 2 eller 3; vardera av grupperna R21 och R22 är oberoende väte eller Ci-6-alkyl, eller R21 och R22 kan tillsammans bilda en 5 bivalent C4-5-alkandiylgrupp; R23 är väte, Ci-6-alkyl, trihalogenmetylkarbonyl, fenyl eller difenylmetyl, varvid fenyl kan vara substi-tuerad med 1, 2 eller 3 halogener, eller en med en hydroxylgrupp substituerad Ci-6-alkyl; 10 var och en av grupperna R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 och R12 är oberoendeväte, halogen, trifluormetyl, amino, mono- eller di (Ci-6~alkyl) amino, Ci_6-alkyl, Ci_6-alkyloxi; vardera av grupperna R7 och R8 är oberoendeväte, Ci-6-alkyl eller R7 och R8 kan tillsammans bilda en mono-15 eller di(cyan)metylengrupp eller R7 och R8 kan tillsammans bilda en metylengrupp; R13 är väte eller Ci-6-alkyl; R14 är väte eller Ci_6-alkyl; n är 1, 2, 3, 4, 5 eller 6. 20 2. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad av att vardera av grupperna R7 och R8 är oberoendeväte eller metyl eller R7 och R8 bildar tillsammans en metylen- ·. eller cyanmetylengrupp. » / 3. Förening enligt patentkrav 2, kännetecknad 25 av att R13 är väte eller metyl.

11. Förfarande för framställning av en förening ·· enligt patentkrav 1, kännetecknat av att * * j en dienofil med formeln (III) bringas att reagera . ·. med en mellanprodukt med formeln (II), * i 25 • » · R1? /° : ;· R'2 \ / r3 R14 Ri k> R‘ Rl / . O© (K) 1 * · » * i vilka mellanprodukter (II) och (III) grupperna R1-R14 och talet n är säsom definierats i patentkrav 1, * i 30 113050 49 och föreningarna med formeln (I) omvandlas, om sä önskas, till ett terapeutiskt aktivt giftfritt syraadditionssalt genom behandling med en syra eller till ett terapeutiskt aktivt giftfritt basadditionssalt genom behandling med en 5 bas eller ä ena sidan omvandlas syraadditionssaltet till en fri bas genom behandling med en bas eller ä andra sidan basadditionssaltet till en fri syra genom behandling med en syra och om sa önskas framställs stereokemiskt isomera former därav. t • · t I > » • * • · » » > * I t · ( I I 1 * » I * I