PL186541B1 - Nowy związek, pochodna izoksazolidyny, kompozycjafarmaceutyczna, zastosowanie pochodnej izoksazolidyny i sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidyny - Google Patents
Nowy związek, pochodna izoksazolidyny, kompozycjafarmaceutyczna, zastosowanie pochodnej izoksazolidyny i sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidynyInfo
- Publication number
- PL186541B1 PL186541B1 PL97326871A PL32687197A PL186541B1 PL 186541 B1 PL186541 B1 PL 186541B1 PL 97326871 A PL97326871 A PL 97326871A PL 32687197 A PL32687197 A PL 32687197A PL 186541 B1 PL186541 B1 PL 186541B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- isoxazolidine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- -1 1,2-benzenediyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PGTCKQVFTMXLOC-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-2-ylmethanamine Chemical compound N1C(CN)=CC=CC2=CC=CC=C21 PGTCKQVFTMXLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLMUKYZDWFRZPX-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-ylmethanamine Chemical compound C1=C(CN2C1=CN=C1C(=C2)C=CC=C1)CN RLMUKYZDWFRZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDFDYJHMFYFEHQ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepin-2-ylmethanamine Chemical compound N1C(CN)=CN=CC2=CC=CC=C21 CDFDYJHMFYFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 3
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N dioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo]=O QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKISLYZRCKBEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitropyridin-2-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1C=O XLKISLYZRCKBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKQZWBETCVURI-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-yl-2,4-dihydro-1h-3,1-benzoxazine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2COC1C=1C=CSC=1 MGKQZWBETCVURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHAHOYKCUQRIB-UHFFFAOYSA-N [2-(thiophen-3-ylmethylamino)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1NCC1=CSC=C1 KIHAHOYKCUQRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1 Nowy zwiazek, pochodna izoksazolidyny o wzorze w którym n oznacza liczbe 0, 1,2, 3, 4, 5 lub 6, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe (C1 -C6)alkilowa, gmpe (C1 -C 6;)alkilowa podstawiona grupa (C1 -C 6;)alkilokarbo- nyloksylowa; lub R1 i R2 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien morfolinylowy lub grupe o wzorze w którym R1 7 oznacza grupe (C1 -C6)alkilowa, X oznacza grupe o wzorze CH2 lub atom tlenu; kazdy z podstawników o wzorze niezaleznie oznacza dwuwartosciowy pierscien aromatyczny, przy czym grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obej- mujacej grupe pirolowa, grupe imidazolowa, grupe tiofenowa, pirydynowa; lub jedna z dwóch dwuwartosciowych pierscieni aroma- tycznych w zwiazkach o wzorze (I) moze oznaczac grupe 1,2-benzenodiylowa, postac N-tlenku, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub jego stereochemicznie izomeryczna postac 5 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca znane nosniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje aktywna, znamienna tym, ze zawiera jako substancje aktywna terapeutycznie skuteczna ilosc pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I), okreslonym w zastrz 1 6 Zastosowanie pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I), okreslonym w zastrz. 1 jako leku 7 Sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I) okreslonym w zastrz 1, znam ienny tym, ze a) dienofil o wzorze (III) poddaje sie reakcji ze zwiazkiem posrednim (II) w których to zwiazkach posrednich (II) 1 (III) oznaczenia R1 i R2 , X, n, oraz grupa o wzorze maja znaczenia okreslone w zastrz. 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna izoksazolidyny, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej izoksazolidyny i sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidyny.
Tak więc, wynalazek dotyczy podstawionych tetracyklicznych pochodnych izoksazolidyny o aktywności antypsychotycznej, oraz o działaniu na układ sercowonaczyniowy i układ pokarmowy, sposoby wytwarzania tych związków, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie w medycynie.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 039 558 przedstawia się pochodne pirolidynodibenzo-azepiny, -oksazepiny, -tiazepiny i -diazepiny o właściwościach przeciwhistaminowych, sedatywnych i przeciwdepresyjnych.
W europejskim opisie patentowym numer EP-A-0 421 823 przedstawia się pochodne dibenzopirazyno- lub benzo-pirydopirazyno-azepiny o aktywności przeciwalergicznej i przeciwastmatycznej. Związki według niniejszego wynalazku różnią się od wymienionych powyżej, obecnością pierścienia izoksazolidynowego oraz ich farmakologicznymi właściwościami.
186 541
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna izoksazoluidyny o wzorze
(I) w którym:
n oznacza liczbę 0,1,2,3,4, 5 lub 6;
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają grupę (C1-Cń)alkilową; grupę (CrCgjalkilową podstawioną grupą (CrCej-iOldlokarbonyloksylow-ą; lub r1 i R2 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:
R17-ν Nw którym
R17 oznacza grupę (CrCbjalkilową;
X oznacza grupę o wzorze CH2 lub atom tlenu; każdy z podstawników o wzorze
Ar niezależnie oznacza dwuwartościowy pierścień aromatyczny, przy czym grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolową, grupę imidazolową, grupę tiofenową, pirydynową; lub jedna z dwóch dwuwartościowych pierścieni aromatycznych w związkach o wzorze (I) może oznaczać grupę 1,2-benzenodiylową;
postać N-tlenku, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub jego stereochemicznie izomeryczna postać.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym jeden z dwóch rodników o wzorze
Ar oznacza 1,2-benzenodiyl.
Korzystny jest także związek o wzorze (I), w którym obydwa podstawniki R 1 i R2 oznaczają grupy metylowe, zaś n oznacza liczbę 1 lub 2.
Najkorzystniejszy jest związek o wzorze (I), którym jest
2,3,3ą8-tefrihiydro-A',.A-dmmtyloizolikazolo[2,3-a]pirolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepino-2metanoamina;
2,3,3z,8-tetrzhydro-N,N-dimetyloimidazo[2,1-c]iookszzolo-[2,3-a][1,4]benoodizoepmo2-metznozmina
2,3,3a,7-tetrzhydro-N,N-dimetyloiookszzolo [2,3-a]tieno-[2,3-c][1]benozoepiLno-2-metzmamina;
186 541
2,3,3a,7-tetrahydro-N,N-dimetyloizoksazolo[2,3-a]tieno-[3,2-c][1]benzazepino-2-metanoamina;
jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo N-tlenek takiego związku.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywna terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I), w którym n, R\ R2, X i grupa o wzorze
Ar mają wyżej określone znaczenie.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I), w którym n, R1, R2, X i grupa o wzorze mają wyżej określone znaczenie, jako leku.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I), w którym n, R1, r2, X i grupa o wzorze
Ar mają wyżej określone znaczenie, który według wynalazku polega na tym, że a) dienofil o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim (II):
O)
9 w których to związkach pośrednich (II) i (III) oznaczenia R i R , X, n, oraz grupa o wzorze mają wyżej określone znaczenie.
W powyzszych definicjach określenie grupa alkilowa oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, o 1 do 6 atomach węgla, takąjak, na przykład, grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, 1-metylopropylowa, 1,1-dimetyloetylowa, pentylowa, heksylowa.
Dwuwartościowa grupa heterocykliczna o wzorze
Ar oznacza wyżej wymienione dwuwartościowe grupy, w których wolne wiązania są przyłączone do grupy heterocyklicznej.
186 541
Wymienione powyżej określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna”, oznacza terapeutycznie aktywną, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą lub kwasem, którą mogą utworzyć związki o wzorze (I). Sól addycyjna związku o wzorze (I) z kwasem powstaje w przypadku gdy związek o wzorze (I) w postaci wolnej zasady poddaje się działaniu odpowiedniego kwasu nieorganicznego, takiego jak, na przykład, kwas chlorowcowodorowy, taki jak, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne; lub działaniu odpowiedniego kwasu organicznego, takiego jak, na przykład, kwas octowy, hydroksyoctowy, propionowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy i tym podobne.
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można przekształcać w ich terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole z zasadami, na przykład, z metalami lub aminami, za pomocą działania na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami. Odpowiednie sole z zasadami obejmują, na przykład, sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład, litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład, z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą, oraz sole z aminokwasami, takimi jak, argininą, lizyną, i tym podobne.
Odwrotnie, wymienione sole można przekształcać w wolne postacie, za pomocą odpowiedniego kwasu lub zasady.
Określenie sól addycyjna, stosowane w niniejszym opisie obejmuje solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), jak również ich sole. Takie solwaty obejmują, na przykład, wodziany, alkoholaty i tym podobne.
N-tlenkowe postacie związków o wzorze (I) obejmują związki o wzorze (I), w którym jeden lub większa liczba atomów azotu jest utleniona do N-tlenku, zwłaszcza takie N- tlenki, w których N-utleniony został atom azotu z podstawnikami R1 i R2.
Określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” stosowane w niniejszym opisie powyżej i poniżej, obejmuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie wspomina się lub nie oznacza inaczej, chemiczne określenie związków oznacza ich mieszaninę, zwłaszcza racemiczną mieszaninę, wszystkie możliwe stereochemiczne postacie izomeryczne, wymienione mieszaniny zawierające wszystkie diastereomery i enantiomery podstawowego wzoru cząsteczki. Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) i mieszaniny takich postaci określa się ogólnie wzorem (I).
Numerowanie atomów w izoksazolidynowym układzie pierścieni występującym w związkach o wzorze (I) jest zgodne z nomenklaturą stosowaną w Chemical Abstracts. Związki o wzorze (I) występują w postaci izomerów cis i trans. Wymienione określenie oznacza położenie podstawmków w pierścieniu izoksazolidynowym i również zgodne jest z nomenklaturą Chemical Abstracts. Inną nomenklaturę stosuje się tylko w przypadku podstawnika przy atomie węgla 3a. Przy ustalaniu konfiguracji, bierze się pod uwagę podstawnik przy atomie węgla 3a i podstawnik z najwyższym pierwszeństwem przy atomie węgla 2 (to znaczy, -(CH2)nNR1<2). Jeśli podstawnik przy atomie węgla 3a i podstawnik przy atomie węgla 2 o najwyższym pierwszeństwie, są po tej samej stronie płaszczyzny, to konfigurację pierścienia izoksazolidynowego określa się jako cis, jeśli nie to konfigurację określa się jako trans.
Związki o wzorze (I) posiadają przynajmniej dwa centra asymetryczne, na atomie węgla 3a i na atomie węgla 2. Wymienione centra asymetryczne i jakiekolwiek inne centra asymetryczne, które mogą wystąpić, oznacza się jako R i S. Jeśli w cząsteczce związku o wzorze (I), występuje grupa monocyjanometylenowa, to wymieniona cząsteczka wykazuje konfigurację E- lub Z-.
Ponadto, określenie „związki o wzorze (I)” oznacza również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami, wszystkie postacie izomeryczne, jak również postacie N-tlenków.
Zwykle związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą 1,3-dipolamej cykloaddycji dienofilu o wzorze (III) i związku pośredniego o wzorze (II). W związkach pośrednich o wzo186 541 rze (II) i (III) i w innych związkach pośrednich wymienionych w niniejszym opisie, R*do R2, X, n, oraz grupa o wzorze
posiadają znaczenia podane powyżej, jeśli nie podaje się inaczej.
Wymienione 1,3-dipolame cykloaddycje można zwykle przeprowadzać za pomocą zmieszania reagentów, ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak, na przykład, toluen, 4-metylo-2-pentanon lub tetrahydrofuran lub w ich mieszaninie. Reakcje można przyspieszyć za pomocą mieszania, podwyższania temperatury lub zwiększania ciśnienia. Reakcję związku pośredniego o wzorze (Π), ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w praktyce przeprowadza się regioselektywnie uzyskując związek o wzorze (I).
W tym i w poniższych syntezach, produkty reakcji można izolować z mieszaniny reakcyjnej i jeśli jest to konieczne dalej poddawać oczyszczaniu znanymi sposobami, takimi jak, na przykład, ekstrakcja, krystalizacja, ucieranie i chromatografia.
Ponadto, związki o wzorze (I), można przekształcać w odpowiednie N-tlenki, znanymi sposobami, pozwalającymi na przekształcenie trójwartościowego atomu azotu w postać Ntlenku. Wymienioną reakcje N-utleniania można zwykle przeprowadzać, za pomocą reakcji substancji wyjściowej o wzorze (I) z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną lub z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują, na przykład, nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład, nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadkwasy, takie jak, na przykład, kwas nadbenzoesowy lub chlorowcem podstawiony kwas nadbenzoesowy, na przykład, 3-chloronadbenzoesowy, kwasy nadalkanowe, na przykład, kwas nadoctowy, alkilowodoronadtlenki, na przykład, nadtlenek
III-rz.butylu. Jako odpowiednie rozpuszczalniki można stosować, na przykład, wodę, niższe alkohole, na przykład, etanol i tym podobne, węglowodory, na przykład, toluen, ketony, na przykład, 2-butanon, chlorowcopochodne węglowodorów, na przykład, chlorek metylenu i ich mieszaniny.
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym Xa oznacza grupę o wzorze CH2 lub atom tlenu, wymienione związki pośrednie określa się wzorem (II-a) i można je wytwarzać za pomocą utleniania związku pośredniego o wzorze (TV), przy pomocy odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak, na przykład, 2-benzeno-sulfonylo-3-fenylooksazyrydyna, nadtlenek wodoru, wodoronadtlenek IIIrz.butylu lub kwas meta-chloronadbenzoesowy.
(IV)
Wymienioną reakcję utleniania przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturze od -20°C do 50°C, korzystnie od 0°C do temperatury pokojowej. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje się, na przykład, wodę, chlorek metylenu, toluen, metanol, 4-metylo-2-pentanon lub ich mieszaninę. Jeśli stosuje się utleniacze typu nadtlenków to reakcję można przyspieszać za pomocą, na przykład, Na2WO4, VO(acetyloacetonat)2, Ti(OBu)4 lub MoC>2(acetyloacetonat)2, ewentualnie w obojętnej atmosferze, takiej jak, na przykład, w argonie.
Czyste stereochemiczne postacie izomerycznych form związków o wzorze (I) można otrzymywać za pomocą stosowania znanych metod. Diastereomery można rozdzielać fizycz8
186 541 nymi sposobami, takimi jak, selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, na przykład, rozkład przeciwprądowy, chromatografia cieczowa i tym podobne.
Związki o wzorze (I) wytwarzane za pomocą opisanych powyżej metod, zwykle są rącemicznymi mieszaninami enantiomerów, które rozdziela się znanymi metodami rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I), które są dostatecznie kwasowe lub zasadowe można przekształcać w odpowiednie sole diastereomeryczne za pomocą reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem względnie z odpowiednią chiralną zasadą. Wymienione diastereomeryczne sole następnie rozdziela się, na przykład, za pomocą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się za pomocą zasady lub kwasu. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych postaci związków o wzorze (I), obejmuje chromatografię cieczową, przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione czyste stereochemiczne postacie izomeryczne można również otrzymywać z odpowiednich czystych postaci izomerycznych odpowiednich wyjściowych substancji, pod warunkiem, że reakcje prowadzi się stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, wymieniony związek wytwarza się stereospecyficznymi metodami syntezy. Takie metody korzystnie wykorzystują enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów 5-HT2, zwłaszcza do receptorów 5-HT2A i 5-HT2C (nomenklatura według D.Hoyera w „Serotonin (5-HT) in neurologie and psychiatrie disorders” wydanie M.D.Ferrari, z 1994 przez Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistyczne właściwości serotoninowe związków według niniejszego wynalazku można wykazać, demonstrując ich hamujące działanie w „5-hydroksytryptofanowym teście na szczurach” opisanym w Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Ponadto, związki według niniejszego wynalazku wykazują interesujące działanie farmakologiczne w badaniach in vivo w „Teście mCPP na szczurach”, który opisuje się poniżej, w teście ang. „Elevated and Illuminated Plus Maze Test” opisanym w Drug Dev. Res., 18; 119-144 (1989), oraz w „Połączonym apomorfinowym, tryptaminowym, norepinefiynowym (ATN) teście na szczurach”, opisanym w Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
W świetle tych farmakologicznych i fizykochemicznych właściwości, związki o wzorze (I) stosuje się jako czynniki terapeutyczne w czasie leczenia lub zapobiegania zaburzeniom centralnego układu nerwowego, takim jak, stany lękowe, depresje i średnie depresje, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia snu i seksualne, psychozy, przypadki z pogranicza psychoz, schizofrenia, migreny, zaburzenia osobowości lub natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie lub ataki paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe u dzieci, agresje, zaburzenia pamięci i zaburzenia postaw u ludzi starszych, uzależnienia, otyłość, bulimia i podobne choroby. W szczególności, związki według niniejszego wynalazku można stosować jako czynniki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmigrenowe i jako potencjalne czynniki posiadające zdolności przeciwdziałania nadużywaniu leków.
Związki o wzorze (I) można stosować jako terapeutyczne czynniki przeznaczane do leczenia zaburzeń motorycznych. Odkrywczym może być stosowanie niniejszych związków w połączeniu z klasycznymi czynnikami terapeutycznymi dla tych zaburzeń.
Związki o wzorze (I) można stosować do zwalczania i zapobiegania uszkodzeniom układu nerwowego wywołanym przez uraz, udar, choroby degenerujące nerwy i tym podobne; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak, wysokie ciśnienie krwi, zakrzepica, udar, i tym podobne; choroby układu pokarmowego, takie jak, zaburzenia w ruchliwości układu pokarmowego i tym podobne.
W związku z opisanym powyżej stosowaniem związków o wzorze (I), przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób zwalczania takich chorób u ciepłokrwistych zwierząt, cierpiących na te choroby, przy czym wymieniona metoda obejmuje ogólnoustrojowe podawanie terapeutycznej ilości związku o wzorze (I), skutecznej do zwalczenia wymienionych chorób, w szczególności, do zwalczania stanów lękowych, psychoz, depresji, migreny i narkotycznego uzależnienie od leków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze (I) zdefiniowanych powyżej, jako leków, w szczególności, związki o wzorze (I) można stosować
186 541 do wytwarzania leków przeznaczonych do zwalczania stanów lękowych, psychoz, depresji, migreny i narkotycznych uzależnień od leków.
Specjaliści leczący takie choroby mogą określić terapeutycznie skuteczne dzienne dawki na podstawie prezentowanych wyników. Skuteczna terapeutycznie dawka waha się od około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg wagi ciała, korzystniej od około 0,05 mg/kg do około 1 mg/kg wagi ciała.
Dla ułatwienia podawania, związki według niniejszego wynalazku można formować w różne postacie farmaceutyczne. W celu wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość szczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako aktywny składnik dokładnie miesza się z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, po czym przygotowuje w postaci różnych form dostosowanych do pożądanego podawania.
Takie farmaceutyczne kompozycje są pożądane z postaci dawek jednostkowych, odpowiednich do podawania, korzystnie doustnie, doodbytniczo, podskórnie lub w pozajelitowej iniekcji. Na przykład, w celu przygotowania kompozycji do podawania doustnie, można stosować jakiekolwiek użyteczne farmaceutyczne nośniki, takie jak, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku wytwarzania ciekłych preparatów, takich jak, zawiesiny, syropy, nalewki i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak, skrobia, cukry, kaolin, środki poślizgowe, wiążące, środki rozpadowe i tym podobne, w przypadku wytwarzania proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ponieważ ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi postaciami doustnymi, dlatego stałe nośniki farmaceutyczne są najczęściej stosowane. Dla kompozycji pozajelitowych, jako nośnik stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w przeważającej części, łącznie z innymi rozpuszczalnikami, na przykład, zapewniającymi rozpuszczalność. Roztwory do iniekcji, na przykład, można wytwarzać przy użyciu jako nośnika, roztworu solanki, roztworu glukozy lub mieszaniny roztworów solanki i glukozy. W celu zapewnienia przedłużonego działania, iniekcyjne roztwory zawierające związki o wzorze (I) można wytwarzać w postaci roztworów w oleju. Odpowiednie oleje stosowane w tym celu, obejmuj ą na przykład, olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny z kwasami tłuszczowymi o długich łańcuchach i ich mieszaniny z innymi olejami. Można również wytwarzać zawiesiny do iniekcji, zawierające odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i tym podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania podskórnie, nośnik zawiera ewentualnie czynnik ułatwiający wchłanianie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami różnego przeznaczenia dodawanymi w niewielkich ilościach, które nie powodują znaczniejszych szkodliwych skutków na skórze. Wymienione dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub pomagać w wytwarzaniu pożądanej kompozycji. Takie kompozycje można podawać różnymi sposobami, na przykład, metodami transdermalnymi, takimi jak, przylepce lub maść. Kwasowe lub zasadowe sole addycyjne związków o wzorze (I) powodujące zwiększenie rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiednimi postaciami zasadowymi i kwasowymi, są tym samym bardziej odpowiednimi dla wytwarzania wodnych kompozycji.
W celu zwiększenia rozpuszczalności i/lub stabilności związków o wzorze (I) w farmaceutycznych kompozycjach, korzystnie stosuje się do nich α-, β- i γ-cyklodekstryny i ich pochodne, w szczególności hydroksyalkilowe pochodne cyklodekstryn, na przykład, 2-hydroksypropylo-Pcykłodekstrynę. Także, współrozpuszczalniki, takie j*ak, alkohole mogą poprawić rozpuszczalność i/lub stabilność związków o wzorze (I) w farmaceutycznych kompozycjach.
Szczególnie korzystne jest formowanie wymienionych powyżej farmaceutycznych kompozycji w postaci dawek jednostkowych, ułatwiających podawanie i zapewniających jego jednorodność. Określenie „dawki jednostkowe” stosowane w niniejszym opisie oraz z zastrzeżeniach oznacza fizycznie podzielone jednostki, odpowiednie do oddzielnego podawania, przy czym każda z nich zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika, obliczoną dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich dawek jednostkowych obejmują tabletki (w tym tabletki podzielone i powlekane), kapsułki, pigułki, paczkowany proszek, opłatki, iniekcyjne roztwory
186 541 lub zawiesiny, postacie do podawania łyżeczką i tym podobne, oraz podzielone ich wielokrotności.
Poniższe przykłady zamieszcza się w celu zilustrowania i nie mają one na celu ograniczania zakresu niniejszego wynalazku.
Część doświadczalna.
A. Wytwarzanie związków pośrednich.
Przykład A.1.
a) Wodorek sodowy (60%) (0,0899 mola) w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, porcjami dodaje się do mieszaniny 2-hydroksybenzaldehydu (0,0818 mola) wN,Ndimetyloformamidzie i całość miesza w atmosferze azotu w czasie 15 minut. Do mieszaniny dodaje się roztwór 2-chloro-3-nitropirydyny (0,0818 mola) w N,N-dimetyloformamidzie i całość miesza w temperaturze 100°C w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje eterem dietylowym, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje i uzyskuje 4,5 g (23%) 2-[(3-nitro-2-pirydynylo)oksy]benzaldehydu (związek pośredni 1).
b) Cynk (0,0821 mola) dodaje się do zawiesiny związku pośredniego (1) (0,0158 mola) w 1,4-dioksanie (100 ml) i wodzie (6,2 ml). Chlorek amonowy (0,0413 mola) wkrapla się do zawiesiny w temperaturze 5-7°C i całość miesza w temperaturze 5°C w czasie 1 godziny. Osad odsącza się i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik. Do pozostałości (6,6 g) dodaje się wodę, ekstrahuje chlorkiem metylenu i rozpuszczalnik oddestylowuje. Produkt bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie. Uzyskuje się 3,7 g 5-tlenku pirydo[2,3b] [1,4]benzoksazepiny (związek pośredni 2).
Przykład A.2.
a) Mieszaninę alkoholu 2-aminobenzylowego (0,1218 mola), 3-tiofenokarboksyaldehydu (0,1218 mola) i sit molekularnych (3A) w 2-propanolu (150 ml) miesza się w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Surową mieszaninę reakcyjną sączy się, pozostałość poddaje działaniu chlorku metylenu i ponownie sączy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się uzyskując 21,53 g (81%) (±)-1,4-dihydro-2-(3-tienylo)-2H-3,1-benzoksazyny (związek pośredni 3).
b) Tetrahydroboran sodowy (0,1979 mola) porcjami dodaje się do związku pośredniego (3) (0,0989 mola) w etanolu (230 ml) i miesza w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut i następnie w czasie 90 minut ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość poddaje działaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik, uzyskując 20,89 g (85%) 2-[(3-tienylometylo)amino]benzenometanolu (związek pośredni 4).
c) Chlorek cynowy (IV) (0,2658 mola) wkrapla się do związku pośredniego (4) (0,088 mola) w 1,2-dichloroetanie (1000 ml). Całość miesza się w czasie jednej godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się w łaźni z lodem. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się wodę, otrzymany roztwór alkalizuje i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy, sączy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan i octan etylu w stosunku 9:1 lub 8:2). Zbiera się pożądane frakcje, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik i uzyskuje 4,76 g (27%) 5,10-dihyd^^^-4H^t^i^^of^,l^^^j[1]benzazepiny (związek pośredni 5).
d) Związek pośredni (5) (0,0145 mola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (128 ml) i oziębia w łaźni z lodem. Porcjami dodaje się (±)-3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydynę (0,02911 mola) i całość miesza w czasie 4 godzin. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent : chlorek metylenu - metanol w stosunku 100:0 lub 96:4). Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, uzyskując 3,64 g (82%) 5-tlenku 10H-tieno-[3,2c] [1]benzazepiny (związek pośredni 6).
W tabeli 1 i 2 zamieszcza się listę związków pośrednich o wzorze (II), które wytwarza się zgodnie z jednym z powyższych przykładów (kolumna: Numer przykładu).
186 541
Tabela 1
| Numer związku pośredniego | Numer przykładu | |
| 6 | A.2 | <7 |
| 7 | A. 1 | or |
| 8 | A. 1 | |
| 9 | A.2 | |
| 10 | A.2 | α |
186 541
Tabela 2
O
| Numer związku pośredniego | Numer przykładu | X | |
| 2 | A. 1 | O | α |
| 11 | A.2 | ch2 | α |
B. Wytwarzanie związków o wzorze (I).
Przykład B.1.
Mieszaninę związku pośredniego (2) (0,0174 mola) i 3-am^^^-1-propenu (0,0261 mola) w tetrahydrofuranie (60 ml) miesza się w temperaturze 60°C w czasie 5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną chlorku metylenu : heksanu : 2-propanonu w stosunku 6:3:1 i mieszaniną chlorku metylenu : heksanu : metanolu w stosunku 6:3,5:0,5). Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość (2,5 g) przemywa się eterem dietylowym i oczyszcza za pomocą wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej (HPLC) (eluent - mieszanina heksanu : chlorku metylenu : metanolu w stosunku 6:3:1). Zbiera się czyste frakcje, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik i uzyskuje 1,4 g (27%) (±)-cis3,13b-dihydro-N,N-dimetylo-2H-iookaαzolo[2,3-d]pirydo[2,3-b] [ 1,4]benookazoepino-2-metznoaminy (związek 1, temperatura topnienia 106,3°C).
Przykład B.2.
Szczawian (±)-cis-2,3,3z,7-tetrαhydro-N,N-dimetylo-izokaαoolo[2,3-a]tieno[3,2-c] [ 1 ]-benoaoepino-2-metznoaminy (1:1) (związek 2, temperatura topnienia 136,9°C) wytwarza się sposobem podobnym do uzyskiwania związku 1 w przykładzie B.1, lecz stosując toluen jako rozpuszczalnik.
Przykład B.3.
Szczawian (±)-cia-2,3,3ą8-tetrzhydro-N,N-dimetylo-izoksazolo[2,3-a]pirolo[2,1-c]-[1,4]benoodizoepino-2-metznozminy (1:1) (związek 3, temperatura topnienia 137,6°C) wytwarza się sposobem podobnym do uzyskiwania związku 1, w przykładzie B.1, lecz przy użyciu mieszaniny tetrzhydrofurznu i toluenu jako rozpuszczalnika.
Przykład B.4.
Octan alkoholu 2-(metylo-2-propenylozmino)etylowego (0,0176 mola) dodaje się do roztworu związku pośredniego (11) (0,0160 mola) w tetrahydrofuranie (110 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 24 godzin. Następnie dodaje się toluen (100 ml) i całość miesza i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 24 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i pozostałość oczyszcza przy użyciu krótkiej kolumny chromatograficznej z żelem krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu :
186 541 (roztwór amoniaku w metanolu) w stosunku 96:4). Czyste frakcje zbiera się, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik i uzyskuje 0,360 g (10%) (±)-2,3,3a,8-tetrahydro-2-(4-morfolinylometylo)izoksazolo[3,2-a]pirydo[3,4-c][2]benzazepiny (związek 9, temperatura topnienia 46°C).
W tabeli 3 i 4 zamieszcza się listy związków o wzorze (I), które można wytwarzać zgodnie z jednym z powyższych przykładów (kolumna „Numer przykładu”)
Tabela 3
| Numer związku | Numer przykładu | Dane fizyczne | |
| 2 | B.2 | (±) -cis;temperatura topnienia 136,9°C; kwas szczawiowy (1:1) | |
| 3 | B.3 | €f | (±)-cis;temperatura topnienia 137,6°C; kwas szczawiowy (1:1) |
| 4 | B.1 | (±)-cis;temperatura topnienia 135,5°C; woda (1:2).HC1(1:2) | |
| 5 | B.2 | (±)-cis;temperatura topnienia 157,8°C; kwas szczawiowy (1:1) | |
| 6 | B.1 | α | temperatura topnienia 112,5°C; kwas szczawiowy (1:1) .woda(1:1) .2- propanolat(1:1) |
186 541
Tabela 4 ch2-r
| Numer związ- ku | Numer przyk -ładu | X | R | X. | Dane fizyczne |
| 1 | B. 1 | O | -n(ch2)2 | α | (±)-cis; temperatura topnienia 106,3°C; |
| 7 | B. 1 | ch2 | -N(CH3)2 | α | (±) -cis |
| 8 | B. 1 | ch2 | CH3COCH2CH2N— | α | (±) -cis |
| 9 | B. 4 | ch2 | α | (±)-cis; temperatura topnienia 46 °C; | |
| 10 | B.1 | CH2 | —l/ \l—ch3 77 | α | (±)-cis; temperatura topnienia 116 oC; |
C. Przykład farmakologiczny.
Przykład C.1. Test mCPT na szczurach.
Szczury leczono związkiem badanym w zróżnicowanych dawkach pomiędzy 0,0025 mg/kg i 40 mg/kg masy ciała w czasie T równym 1 godzinie w próbie wstępnej, i 1 mg/kg mCPP (metachlorofenylopiperazyny), wstrzykiwanym dożylnie 15 minut przed próbą. Po czasie T próby wstępnej, leczone szczury poddawano testowi ang. „Open Field Test” jak opisano wDrug Dev.Res. 18,119-144(1989), ale stosując źródło światła podczerwonego zamiast źródła światła Kleverlux® (12V/ 20W). Dawkę, w której 40% badanych szczurów wykazywało
186 541 zatrzymanie indukowanego efektu mCPP, to jest antagonizmu mCPP, definiowano jako dawkę aktywną. Związki numer 12,4 i 9 były aktywne przy dawce 2,5 mg/kg lub mniejszej.
Przykład C.2: Test na szczurach zwany, ang. „Elevated and IlluminatedPlus Maze
Test”.
Test ang. „Elevated and Illuminated Plus Maze Test” przeprowadzano sposobem opisanym w Drug Dev.Res., 18, 119-144 (1989). Aktywną dawkę badanego związku w tym teście określano jako dawkę przy której 42% badanych szczurów przebywa oświetlone odgałęzienia labiryntu. Związki o numerach 2, 4 i 5 wykazują aktywność w dawkach 2,5 mg/kg lub mniejszych.
Przykład C.2: Zdolność do wiązania z receptorami 5-HT2A i 5-HT2C w próbach in vitro.
Wzajemne oddziaływanie związków o wzorze (I) z receptorami 5-HT2A i 5-HT2C ustalono w próbach in vitro wiązania radioligandów.
Ogólnie, niskie stężenie radioligandów z wysokim powinowactwem wiązania dla receptora inkubowano z próbką preparatu tkankowego wzbogaconego w dany receptor (1 do 5 mg tkanki) w roztworze bufora (0,2 do 5 ml). Podczas inkubacji radioligandy łączyły się z receptorem. Kiedy równowaga łączenia była osiągnięta, radioaktywność związanego receptora oddzielano od radioaktywności niezwiązanej i mierzono aktywność związanego receptora. Wzajemne oddziaływanie badanych związków z receptorami ustalono w eksperymentach wiązania kompetytywnego. Badany związek w różnych stężeniach dodawano do inkubowanej mieszaniny zawierającej preparat tkankowy i radioligandy. Wiązanie radioliganda hamowane było związkiem badanym proporcjonalnie do aktywności jego wiązania i jego stężenia.
Jako radioligand do badania powinowactwa do 5-HT2a stosowano H-ketanserynę i jako tkankę stosowano czołową korę szczura. W badanym stężeniu 10‘7 M, związki o numerach 2, 3, 5 i 7 wywotywafy hamowanie receptora 5-HTa w więcej niż 40%, oraz irme ;wviąki wywoływały hamowanie w mniej niż 40%.
Jako radioligand do badania powinowactwa do 5-HT2c stosowano 3H-mezulerginę i jako tkankę stosowano naczyniówkę oka świni. W badanym stężeniu 10- M, związki o numerach 2, 3, 5, 6 i 7 wywoływały hamowame receptora 5-HTcc w vri<^i^(ji niż 40%, nn^e wiązki wywoływały hamowanie w mniej niż 40%.
D. Przykłady kompozycji.
Określenie „składnik aktywny” (A.I.) stosowane w poniższych przykładach oznacza związek o wzorze (I), jego sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji, jego stereochemicznie izomeryczną postać lub jego N-tlenek.
Przykład D.1 : Roztwór do podawania doustnie.
4-Hydroksybenzoesan metylu (9 g) i 4-hydroksybenzoesan propylu (1 g) rozpuszcza się we wrzącej oczyszczonej wodzie (4 litry). W trzech litrach tego roztworu rozpuszcza się w pierwszej kolejności kwas 2,3-dihydroksybutanodiowy (10 g) i następnie związek A.I (20 g). Ten ostatni roztwór łączy się z pozostałą częścią pierwotnie uzyskanego roztworu i dc^^jj: gliccrry^ę (12 iitrów) i 70% rootwór sorbitołu (3 ΒΡοΧ Ssaharryię soddwą(40 g) rozpuszcza się w wodzie (500 ml) i do roztworu dodaje esencję malinową (2 ml) i esencję agrestową (2 ml). Ten ostatni roztwór łączy się z roztworem uprzednio przygotowanym, po czym, dodaje się wodę w ilości uzupełniającej do 20 litrów, uzyskując roztwór do podawania doustnie, zawierający 5 mg aktywnego składnika w łyżeczce do herbaty (5 ml). Otrzymany roztwór rozdziela się do odpowiednich pojemników.
Przykład D.2. Tabletki powlekane.
Wytwarzanie rdzenia tabletek.
MirszręCęę związku A.I. (100 g), laktozy (500 g), skrobi (200 g) miesza się dokładnie i η^^ρωε z-ąlUż rootworom sicrohanu sodowo-dodeehłDwągo (( gg i połlcąnyłopicołldonu (10 g) w wodzie (200 ml). Wilgotną mieszaninę przesiewa się, suszy i ponownie przesiewa. Następnie dodaje się celulozę mikrokrystaliczną (100 g) i uwodorniony olej roślinny (15 g). Całość miesza się, wytłacza w tabletki, uzyskując 10 000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg aktywnego składnika.
186 541
Powlekanie.
Do roztworu metylocelulozy (10 g) w denaturowanym etanolu (75 ml) ,dodaje się roztwór etylocelulozy (5 g) w chlorku metylenu (150 ml). Następnie dodaje się chlorek metylenu (75 ml) i glicerynę (2,5 ml). Glikol polietylenowy (10 g) poddaje się stopieniu i rozpuszcza w chlorku metylenu (75 ml). Ten ostatni roztwór dodaje się do uprzednio przygotowanego roztworu, po czym do całości dodaje oktadekanonian magnezowy (2,5 g), poliwinylopirolidon (5 g), stężoną zawiesinę barwnika (30 ml) i całość homogenizuje. Uzyskaną mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
Przykład D.3. Roztwór do iniekcji.
4-Hydroksybenzoesan metylu (1,8 g) i 4-hydroksybenzoesan propylu (0,2 g) rozpuszcza się we wrzącej wodzie do iniekcji (500 ml). Po oziębieniu do temperatury 50°C do roztworu w czasie mieszania dodaje się kwas mlekowy (4 g), glikol propylenowy (0,05 g) i związek A.I. (4 g). Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej, jego objętość uzupełnia do 1 litra za pomocą wody do iniekcji i otrzymuje roztwór zawierający 4 mg/ml związku A.I.. Roztwór wyjaławia się za pomocą sączenia i zamyka w wyjałowionych pojemnikach.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy związek, pochodna izoksazolidyny o wzorze w którym:n oznacza liczbę 0,1,2, 3,4, 5 lub 6;R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają grupę (C1-Cg)alkilową; grupę (C1-C6)alkilową podstawioną grupą (C1-C6);dkilokarbonyloksylową; lub R1 iR2 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:,17.—bZ V \_y w którymRn oznacza grupę (CpCsjalkilową;X oznacza grupę o wzorze CH) lub atom tlenu; każdy z podstawników o wzorzeX niezależnie oznacza dwuwartościowy pierścień aromatyczny, przy czym grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolową, grupę imidazolową, grupę tiofenową, pirydynową; lub jedna z dwóch dwuwartościowych pierścieni aromatycznych w związkach o wzorze (I) może oznaczać grupę 1,2-benzenodiylową; postać N-tlenku, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub jego stereochemicznie izomeryczna postać.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z dwóch rodników o wzorze (Ar) oznacza 1,2-benzenodiyl.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym obydwa podstawniki R1 i r2 oznaczają grupy metylowe, zaś n oznacza liczbę 1 lub 2.
- 4. Związek według zastrz. 1, którym jest186 5412,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyloizoksazolo[2,3-a]pirolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepino-2metanoamina;2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetyloimidazo[2,1-c]izoksazolo-[2,3-a][1,4]benzodiazepino2-metanoamina;2,3,3a,7-tetrahydro-N,N-dimetyloizoksazolo[2,3-a]tieno-[2,3-c][1]benzazepino-2-metanoamina;2,3,3a,7-tetrahydro-N,N-dimetyloizoksazolo[2,3-a]tieno-[3,2-c][1]benzazepino-2-metanoamina;jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo N-tlenek takiego związku.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I), określonym w zastrz. 1.
- 6. Zastosowanie pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I), określonym w zastrz. 1 jako leku.
- 7. Sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidyny o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, znamienny tym, żea) dienofil o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim (II):(I) w których to związkach pośrednich (II) i (III) oznaczenia R1 i R2, X, n, oraz grupa o wzorzeAr mają znaczenia określone w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200991 | 1996-04-12 | ||
| PCT/EP1997/001830 WO1997039001A1 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-09 | Isoxazolidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326871A1 PL326871A1 (en) | 1998-10-26 |
| PL186541B1 true PL186541B1 (pl) | 2004-01-30 |
Family
ID=8223869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97326871A PL186541B1 (pl) | 1996-04-12 | 1997-04-09 | Nowy związek, pochodna izoksazolidyny, kompozycjafarmaceutyczna, zastosowanie pochodnej izoksazolidyny i sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidyny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156747A (pl) |
| EP (1) | EP0892804B1 (pl) |
| JP (1) | JP4299884B2 (pl) |
| KR (1) | KR100598724B1 (pl) |
| CN (1) | CN1082963C (pl) |
| AT (1) | ATE222911T1 (pl) |
| AU (1) | AU716470B2 (pl) |
| DE (1) | DE69714980T2 (pl) |
| DK (1) | DK0892804T3 (pl) |
| ES (1) | ES2182064T3 (pl) |
| HU (1) | HU221608B (pl) |
| IL (1) | IL123656A (pl) |
| MY (1) | MY117456A (pl) |
| NO (1) | NO310077B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329954A (pl) |
| PL (1) | PL186541B1 (pl) |
| PT (1) | PT892804E (pl) |
| TW (1) | TW514637B (pl) |
| WO (1) | WO1997039001A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA973122B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPO588297A0 (en) * | 1997-03-26 | 1997-04-24 | Luminis Pty Limited | Mediation in melatonin production |
| US20050148018A1 (en) | 1999-10-07 | 2005-07-07 | David Weiner | Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor |
| UA77650C2 (en) | 1999-12-06 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane |
| MXPA03007432A (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de isoxazolinas y su uso como antidepresivos. |
| CN101107254B (zh) * | 2005-01-27 | 2010-12-08 | 詹森药业有限公司 | 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
| RU2048469C1 (ru) * | 1989-10-05 | 1995-11-20 | Санкио Компани Лимитед | Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли |
| US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
| AU699545B2 (en) * | 1994-11-02 | 1998-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-HT2 receptor affinity |
-
1997
- 1997-04-09 NZ NZ329954A patent/NZ329954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 US US09/155,839 patent/US6156747A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 AT AT97919344T patent/ATE222911T1/de active
- 1997-04-09 PL PL97326871A patent/PL186541B1/pl unknown
- 1997-04-09 WO PCT/EP1997/001830 patent/WO1997039001A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-09 ES ES97919344T patent/ES2182064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 KR KR1019980703537A patent/KR100598724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 IL IL12365697A patent/IL123656A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 JP JP53673497A patent/JP4299884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 CN CN97191421A patent/CN1082963C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 DE DE69714980T patent/DE69714980T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 EP EP97919344A patent/EP0892804B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 PT PT97919344T patent/PT892804E/pt unknown
- 1997-04-09 AU AU23852/97A patent/AU716470B2/en not_active Expired
- 1997-04-09 HU HU9901875A patent/HU221608B/hu unknown
- 1997-04-09 DK DK97919344T patent/DK0892804T3/da active
- 1997-04-10 TW TW086104562A patent/TW514637B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 MY MYPI97001599A patent/MY117456A/en unknown
- 1997-04-11 ZA ZA973122A patent/ZA973122B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-11 NO NO981077A patent/NO310077B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1205010A (zh) | 1999-01-13 |
| IL123656A0 (en) | 1998-10-30 |
| ZA973122B (en) | 1998-10-12 |
| MY117456A (en) | 2004-06-30 |
| NO981077L (no) | 1998-10-12 |
| ES2182064T3 (es) | 2003-03-01 |
| NZ329954A (en) | 1999-07-29 |
| PL326871A1 (en) | 1998-10-26 |
| KR100598724B1 (ko) | 2006-10-25 |
| HUP9901875A2 (hu) | 1999-09-28 |
| TW514637B (en) | 2002-12-21 |
| PT892804E (pt) | 2003-01-31 |
| EP0892804B1 (en) | 2002-08-28 |
| IL123656A (en) | 2001-09-13 |
| JP4299884B2 (ja) | 2009-07-22 |
| AU716470B2 (en) | 2000-02-24 |
| AU2385297A (en) | 1997-11-07 |
| HUP9901875A3 (en) | 2000-06-28 |
| US6156747A (en) | 2000-12-05 |
| KR19990067515A (ko) | 1999-08-25 |
| DK0892804T3 (da) | 2002-12-02 |
| HU221608B (hu) | 2002-11-28 |
| NO310077B1 (no) | 2001-05-14 |
| DE69714980T2 (de) | 2003-04-10 |
| JP2000508328A (ja) | 2000-07-04 |
| DE69714980D1 (de) | 2002-10-02 |
| EP0892804A1 (en) | 1999-01-27 |
| WO1997039001A1 (en) | 1997-10-23 |
| ATE222911T1 (de) | 2002-09-15 |
| NO981077D0 (no) | 1998-03-11 |
| CN1082963C (zh) | 2002-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU685821B2 (en) | Substituted heterocyclylisoquinolinium salts and compositions and method of use thereof | |
| EP0892793B1 (en) | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| WO2006063709A1 (en) | Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter i (glyt-1) inhibitors for the treatment of alzheimer’s disease | |
| CZ20001136A3 (cs) | Tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu substituované halogenem, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu léčiv | |
| PL186541B1 (pl) | Nowy związek, pochodna izoksazolidyny, kompozycjafarmaceutyczna, zastosowanie pochodnej izoksazolidyny i sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidyny | |
| AU704285B2 (en) | Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-HT2 receptors | |
| JPH03279386A (ja) | チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体 | |
| US5773433A (en) | Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives | |
| CA2232195C (en) | Isoxazolidine derivatives | |
| KR910005853B1 (ko) | 벤조티오피라노[4,3-c]피리다진 화합물의 제조방법 | |
| MXPA00003468A (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |