NO310077B1 - Isoksazolidinderivater - Google Patents

Isoksazolidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO310077B1
NO310077B1 NO981077A NO981077A NO310077B1 NO 310077 B1 NO310077 B1 NO 310077B1 NO 981077 A NO981077 A NO 981077A NO 981077 A NO981077 A NO 981077A NO 310077 B1 NO310077 B1 NO 310077B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
addition salt
6alkyl
acid
Prior art date
Application number
NO981077A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981077L (no
NO981077D0 (no
Inventor
Jose Ignacio Andres-Gil
Pedro Martinez-Jimenez
Francisco Javi Fernandez-Gadea
Victor Karel Sipido
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO981077D0 publication Critical patent/NO981077D0/no
Publication of NO981077L publication Critical patent/NO981077L/no
Publication of NO310077B1 publication Critical patent/NO310077B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen vedrører substituerte tetracykliske is-oksazolidinderivater som har antipsykotisk, cardiovaskulær og gastrokinetisk aktivitet og deres fremstilling; den ved-rører ytterligere sammensetningene som omfatter dem, samt deres anvendelse som en medisin.
US 4,039,558 bringer for dagen pyrrolidinodibenzo-azepin, - oksazepin, -tiazepin og -diazepinderivater som har antihis-tamine, sedative og antidepressive egenskaper. EP-A-0,421,823 beskriver dibenzopyrazino- eller benzo-pyrido-py-razino-azepinderivater som har anti-allergiske og anti-ast-Omatiske aktiviteter. De foreliggende forbindelsene skiller seg fra dette ved nærværet av en isoksazolidinring, og ved deres farmakologiske egenskaper.
Denne oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I)
W-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemiske isomere formene derav, hvor: n er null, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
R<1> og R<2> hver uavhengig er alkyl; alkyl substituert med Ci.g alkylkarbonyloksy, eller R<1> og R<2> tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet kan danne en morfolinylring eller et radikal med formel:
hvor:
R<17> er Cu-alkyl;
X er CR6R7 eller O; hvor R<6> og R7 er hydrogen, hver
uavhengig representerer en biva-
lent aromatisk heterocykel hvor heterocykelen er valgt fra gruppen bestående av pyrrol, imidazol, tiofen og pyridin, eller en av de to bivalente aromatiske heterocyklene i forbindelsene med formel (I) er 1,2-benzendiyl.
I de foregående definisjonene definerer -alkyl rett og forgrenet kjedet, mettet hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, heksyl.
De farmasøytisk akseptable addisjonssaltene som nevnt over er ment å omfatte de terapøytisk aktive ikke-toksiske base-og syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Syreaddisjonssaltform av en forbindelse med formel (I) som opptrer i sin frie form som en base kan oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsen med formel (I) med en passende syre slik som en uorganisk syre, for eksempel, hydrohalosyre, for eksempel salt-eller brom-, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller en organisk syre, slik som, for eksempel, eddik-, hydroksyeddik-, propan-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan konverteres til sine terapeutiske aktive ikke-toksiske baser, dvs. metall eller amin, addisjonssaltformene ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsalt-ene, alkalier og jordalkalimetallsalter, for eksempel li-tium, natrium, kalium, magnesium, kalsiumsaltene og lignende, saltene med organiske baser, for eksempel benzatin, jy-metyl-D-glukamin, hydrabaminsaltene, og salter med amino-syrer slik som for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan saltformene konverteres til de frie formene ved behandling med en passende base eller syre.
Begrepet addisjonssalt som anvendt her omfatter også sol-vatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor en eller flere nitrogenatomer oksyderes til det såkalte W-oksidet, spesielt de tf-oksidene hvor nitrogenet som bærer R<1> og R<2> sub-stituentene JV-oksideres.
Begrepet "stereokjemiske isomere former" som brukt tidligere definerer senere alle de mulige isomere formene hvilke forbindelsene med formel (I) kan opptre i. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske designa-sjonen av forbindelsene blandingen, og spesielt den rasemiske blandingen, av alle mulige stereokjemiske isomere former, blandingene som inneholder diastereomerer og enantiomerer av basis molekylstrukturen. Stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) og blandinger av slike former er opplagt ment å bli omfattet av formel (I) •
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" brukes heretter er det ment også å inkludere de farmasøytisk akseptable sy-readdisjonssaltene, baseaddisjonssaltene og alle stereo-isomere former, også W-oksidformene.
Interessante forbindelser er de forbindelsene med formel
(I) hvor en av de to
radikalene er 1,2-benzendiyl; spesielt i forbindelsene med formel (I) hvor en av de to radikalene er 1,2-benzendiyl og det andre bivalente radi-kale
er et bivalent pyridin, imidazol, pyrrol eller tiofenradi-kal.
Foretrukne forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1> og R<2> begge er metyl og n er 1 eller 2.
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1> og R<2> er tatt sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet for å danne en morf ol inyl ring eller et radikal med formel (e).
Også foretrukne er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1 >er hydrogen eller C^g alkyl substituert med alkylkarbonyloksy, R<2> er metyl og n er 1 eller 2.
Mest foretrukne forbindelser er: 2,3,3a,8-tetrahydro-JW-W-dimetylisoksazolo[2,3-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]benzo-diazepin-2-metanamin;
2,3,3a,8-tetrahydro-W, W-dimetylimidazo[2,1-c]isoksazolo-[2,3-a][1,4]benzo-diazepin-2-metanamin;
2,3,3a, T-tetrahydro-J^iV-dimetylisoksazolo [2, 3-a] tieno [2,3-c] [benz-azepin-2-metanamin;
2,3,3a,7-tetrahydro-W, W-dimetylisoksazolo[2,3-a]tieno[3,2-c][benz-azepin-2-metanamin; de stereokjemiske isomere formene og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, og også N-oksidformene derav.
Generelt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved en 1,3-dipolar cykloaddisjon av et dienofil med formel (III) og et intermediat med formel (II). I intermediatene
(II) oq (III) og i ethvert annet intermediat nevnt her, er
R<1>, til R<2>, X, n, og
som definert over, med mindre annet er indikert.
Den 1,3-dipolare cykloaddisjonen kan enkelt utføres ved å blande reaktantene, valgfritt i et reaksjons-inert løse-middel slik som, for eksempel, toluen, 4-metyl-2-pentanon eller tetrahydrofuran, eller en blanding av slike løsemid-ler. Røring og hevede temperaturer, eller økt trykk kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen av intermediat (II) med intermediat (III) er i praksis regioselektivt og gir forbindelser med formel (I) .
I denne og de følgende preparasjonene, kan reaksjonspro-duktene isoleres fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier kjent i faget som sådan, for eksempel, ekstraksjon, krystallisering, fin-fordeling og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget. For eksempel,
en forbindelse med formel (I) , hvor R<1> og R<2> begge er hydrogen kan bli mono- eller di-W-alkylert til den tilsvarende aminformen.
I tillegg kan forbindelsene med formel (I) også bli konvertert til de tilsvarende W-oksidformene og følge kjente fremgangsmåter i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. tf-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmateriale med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl) oksaziridin eller med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall eller jordalkalimetallperoksider, for eksempel, natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksisyre eller halosubstituert benzenkarboperoksisyre, for eksempel, 3-klorbenzenkarbo-peroksisyre, peroksoalkanoinsyre, for eksempel, peroksoed-diksyre, alkylhydroperoksider, for eksempel, t-butylhydro-peroksid. Egnede løsemidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, for eksempel, etanol og lignende, hydrokarboner, for eksempel, toluen, ketoner, for eksempel, 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, for eksempel, diklormetan og blandinger av slike løsemidler.
Intermediatene med formel (II) hvor X<a> er CR6R7 eller O, der intermediatene er representert ved formel (II-a), kan fremstilles ved oksidasjonen av et intermediat med formel (IV) med et egnet oksidasjonsmiddel slik som, for eksempel, 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin, hydrogenperoksid, tert-butyl-hydroksyperoksid eller metaklorperbenzosyre.
Oksidasjonen utføres i et reaksjons-inert løsemiddel ved en temperatur som strekker seg mellom -2 0°C og 50°C, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur. Egnede løsemidler er, for eksempel, vann, diklormetan, toluen, metanol, 4-metyl-2-pentanon eller en blanding av slike løsemidler. Ved å bruke peroksidoksidanter kan reaksjonshastigheten bli øket ved å bruke metalliske katalysatorer slik som, for eksempel, Na2W04, VO(acetylacetonat)2, Ti(Obu)4 eller Mo02 (acetylacetonat) 2, valgfritt under en reaksjonsinert atmosfære slik som, for eksempel, argon.
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente fremgangsmåter i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske fremgangsmåter slik som selektiv krystallisering og kro-matiske teknikker, for eksempel, motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne fremgangsmåtene er generelt rasemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer innen faget. Rasemiske forbindelser med formel (I) som er tilstrekkelig basiske eller syre kan konverteres til tilsvarende diastereomere salt-former ved reaksjon med en egnet kiral syre, henholdsvis med en egnet kiral base. De diastereomere saltformene separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller frak-sjonen krystallisering og enantiomerene frigjøres derfra med alkali eller syre. En alternativ måte å separere de enantiomere formene av forbindelsene med formel (I) invol-verer væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemiske isomere formene kan også bli avledet fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere formene av de passende startmaterialene, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en stereoiso-mer er ønsket, vil forbindelsen bli syntesisert ved stereo-spesif ike fremgangsmåter for fremstilling. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende enantiomere rene start-materialer.
Forbindelsene av den foreliggende forbindelsen viser affi-nitet for 5-HT2 reseptorer, spesielt for 5-HT2A og 5-HT2C reseptorer (nomenklatur som beskrevet av D. Hoyer i "Seroto-nin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" redi-gert av M.D. Ferrari og publisert i 1994 av Boerhaave Com-mission of the University of Leiden). De serotonine anta-gonistiske egenskapene til den foreliggende forbindelsen kan demonstreres ved deres inhibitoreffekt i "5-hydroksy-tryptofan test på rotter" som beskrives i Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Videre viser de foreliggende forbindelsene interessante farmakologiske aktivitet in vivo i "mCPP Test on Rats" som er beskrevet heretter, i "Hevet og illuminert plus labyrint test på rotter" som er beskrevet i Drug Dev. Res., 18,119-144 (1989) og i "Kombinert apomor-fin, tryptamin, orepinfrin (ATN) test på rotter" som er beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn, 227,238-253 (1977).
I lys av disse farmakologiske og fysikokjemiske egenskapene er forbindelsene med formel (I) nyttige som terapeutiske midler i behandlingen eller forebyggingen av sentralnerve-systemforstyrrelser som angst, depresjon og mild depresjon, bipolare forstyrrelser, søvn- og seksuelle forstyrrelser, psykose, grenselinjepsykose, schizofreni, migrene, person-lighetsforstyrrelser eller obsessiv-kompulsive forstyrrelser, sosiale fobier eller paniske anfall, organisk men-tale forstyrrelser, mentalforstyrrelser hos barn, aggre-sjon, hukommelsesforstyrrelser og holdningsforstyrrelser hos eldre mennesker, henfallenhet, sterk fedme, bulimi og tilsvarende forstyrrelser. Spesielt kan de foreliggende forbindelsene anvendes som anxiolytika, antipsykotika, antidepressiva, antimigrenemidler og som midler som har po-tensiale til å overvinne henfallenhetsegenskapene av legemidler som misbrukes.
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes som terapeutiske midler i behandlingen av motoriske forstyrrelser. Det kan være fordelaktig å anvende de foreliggende forbindelser i kombinasjon med klassiske terapeutiske midler for slike forstyrrelser.
Forbindelsene med formel (I) kan også tjene i behandlingen eller forebyggingen av skade på sentralnervesystemet for-årsaket av trauma, slag, neurodegenerative sykdommer og lignende; kardiovaskulaere forstyrrelser som høyt blodtrykk, trombose, slag og lignende; og gastroinestinale forstyrrelser som dysfunksjon av bevegeligheten av det gastrointestinale systemet og lignende.
I lys av anvendelsene over av forbindelsene med formel (I), følger det at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes for å behandle varmblodige dyr som li-der av slike sykdommer, der det benyttes systemiske administrasjonen av en terapeutisk mengde av en forbindelse med formel (I) effektiv til å behandle de over beskrevne forstyrrelsene, spesielt, i å behandle angst, psykose, depresjon, migrene og henfallenhetsegenskaper av legemidler som misbrukes.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører således også forbindelser med formel (I) som definert over for anvendelse som en medisin, spesielt kan forbindelsene med formel (I) anvendes for fremstillingen av en medisin for å behandle angst, psykose, depresjon, migrene og henfallenhetsegenskaper av legemidler som misbrukes.
Fagmannen i behandlingen av slike sykdommer kan bestemme den effektive terapeutiske daglige mengden fra testresul-tatene presentert heretter. En effektiv terapeutisk daglig mengde vil være fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 10 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,05 mg/kg til ca. 1 mg/kg kroppsvekt.
For å lette administrasjonen kan de foreliggende forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonshensikter. For å fremstille de farmasøy-tiske sammensetningene av denne oppfinnelsen, kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelsen, valgfritt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediensen i tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, som kan ha en bred variasjon av former avhengig av prepa-rasjonsformen ønsket for administrasjonen. Disse farma-søytiske sammensetningene er ønskelig i enhets doseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rek-talt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved å fremstille sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av oral flytende preparasjon slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som stivelser, sukker, kaolin, smøremid-ler, bindemidler, oppløsningsmidler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærestoffer åpenbart anvendes . For parenterale sammensetninger vil bærestoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe løselighet kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bærestoffet omfatter saltløs-ning, glukoseløsning eller en blanding av salt og glukose-løsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelsene med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virk-ning. Passende oljer for denne hensikten er, for eksempel, peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soyabøn-neolje, syntetiske glyserolestere av langkjedete fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærestoffer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes . I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bærestoffet valgfritt et penetreringsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre de-ler, hvilke hjelpestoffer ikke forårsaker noen signifikant ødeleggende effekt på huden. Tilsetningsstoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller være hjelpsomme for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel, som et transdermalt plaster, som et "flekk-på" eller som en salve. Syre eller baseaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er på grunn av deres økte vannløselig-het over de tilsvarende base- eller syreformene opplagt mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
For å øke løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, (i- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater, spesielt hydroksyalkyl substituerte cyklodekstriner, for eksempel 2-hydroksy-propyl-P-cyklodekstrin. Også ko-løsemidler slik som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger .
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsform for å lette administrasjonen og uniformitet av doseringen. Do-ser ingsenhetsf orm som anvendt i beskrivelsen og kravene her referert til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoser-inger, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt mengde med aktiv ingrediens beregnet for å fremskaffe den ønskede terapeutiske effekten, i assosiasjon med krevde farmasøy-tiske bærestoffer. Eksempler på slike doseringsenhetsfor-mer er tabletter (som inkluderer skårne eller belagte tabletter) , kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
De følgende eksemplene er ment å illustrere og ikke be-grense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av intermediatforbindelsen
Eksempel A.1
a) Natriumhydrid (60%)(0,0899 mol) ble tilsatt porsjonsvis under N2 ved romtemperatur til en blanding av 2-hydrok-sybenzaldehyd (0,0818 mol) i N,W-dimetyl-formamid og blandingen ble rørt under N2 i 15 minutter. 2-Klor-3-nitro-pyridin (0,0818 mol) i N,N-dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble helt i is/vann, ekstrahert med dietyleter og løsemidlet ble dampet inn, og ga 4,5 g (23%) 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)ok-sy]benzaldehyd (interm. 1).
b) Sink (0,0821 mol) ble tilsatt en suspensjon av intermediat (1) (0,0158 mol) i 1,4-dioksan (100 ml) og vann (6,2
ml). Ammoniumklorid (0,0413 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5-7°C og blandingen ble rørt ved 5°C i 1 time. Presipita-tet ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet (6,6 g) ble behandlet med vann, ekstrahert med CH2C12 og løsemidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, og ga 3,7 g pyrido[2,3-b][1,4]benzoksa-zepin, 5-oxid (interm.2).
Eksempel A. 2
a) En blanding av 2-aminobenzylalkohol (0,1218 mol), 3-tiofenkarboksaldehyd (0,1218 mol) og molsiv (3 Å) i 2-pro-panol (150 ml) ble rørt over natten ved romtemperatur. Den rå reaksjonsblandingen ble filtrert, residuet ble behandlet med CH2C12, og blandingen ble filtrert igjen. Løsemidlet ble dampet inn, og ga 21,53 g (81%) (±)-1,4-dihydro-2-(3-tienyl)-2H-3,1-benzoksazin (interm. 3). b) Natriumtetrahydroborat (0,1979 mol) ble tilsatt porsjonsvis til intermediat (3)(0,0989 mol) i etanol (230 ml), rørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 0 minutter ved romtemperatur, deretter i 90 minutter ved re-flukstemperatur. Løsemidlet ble dampet inn, residuet ble behandlet med en mettet vandig NH4C1-løsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Det sepa-rerte organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmid-let dampet inn, og ga 20,89 g (85%) 2-[(3-tienylmetyl)amino] benzenmetanol (interm. 4). c) Tinn(IV)klorid (0,2658 mol) ble tilsatt dråpevis til intermediat (4) (0,088 mol) i 1,2-dikloretan (1000 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad. Vann ble tilsatt dråpevis og den resulterende løsningen ble basifisert, deretter ekstrahert med CH2C12. Det separate organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel (eluent: heksan/etylacetat 9/1 og 8/2) . De ønskede fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, og ga 4,76 g (27%) 5,10-dihydro-4Jf-tieno [3, 2-c] [1] benzazepin (interm.5). d) Intermediat (5)(0,0145 mol) ble løst i CH2C12 (128 ml) og avkjølt på et isbad. (±)-3-Fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin (0,02911 mol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved åpen kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CHC2Cl2/CH3OH 100/0 og 96/4) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn og ga 3,64 g (82%) 10ff-tieno[3,2-c][1]benzazepin,5-oksid (interm. 6) . Tabellene 1 og 2 lister intermediatene med formel (II) som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over (kolonne eks. nr.)
B. Fremstilling av forbindelsene med formel (I)
Eksempel B. 1
En blanding av intermediat (2)(0,0174 mol) og 3-amino-l-propen(0,0261 mol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble rørt ved 60°C i 5 timer. Løsemidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/heksan/2-propanon 6/3/1 og CH2Cl2/heksan/CH3OH 6/3,5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet dampet inn. Residuet (2,5 g) ble vasket med dietyleter og renset ytterligere med HPLC (eluent :heksan/CH2Cl2/CH3OH 6/3/1) . De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, og ga 1,4 g (27%) (±)- cis- 3,13b-di-hydro-2tf,N-dimetyl-2H-isoksazolo [2 , 3-d] pyrido [2,3-
b] [1,4]benz-oksazepin-2-metanamin (forb. 1; smp. 106,3°C).
Eksempel B. 2
(±) -cis-2,3, 3a, 7-tetrahydro-Jv'/J7-dimetylisoksazolo [2,3-a] tieno[3,2-c] [1]benzazepin-2-metanamin-etandioat(1:1)
(forb. 2;smp.136,9°C) ble fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelse 1 i eksempel B.l, men ved å bruke toluen som et løsemiddel.
Eksempel B. 3
(±) -cis-2,3,3a, 8-tetrahydro-iv',N-dimetylisoksazolo (2,3-a]pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazepin-2-metanamin-etan-dioat(1:1)(forb. 3; smp.l37,6°C) ble fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelse 1 i eksempel B.l, men ved å bruke en blanding av tetrahydrofuran og toluen som løse-middel .
Eksempel B. 4
2-(metyl-2-propenylamino)etanol-acetat(ester) (0,0176 mol) ble tilsatt en løsning av intermediat (11)(0,0160 mol) i tetrahydrofuran (110 ml) og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert i 24 timer. Toluen (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt og refluksert i 24 timer. Løsemidlet ble dampet inn og residuet ble renset på en kort åpen kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4) , deretter med HPLC (eluent: CH2C12/-CH3OH 96/4) . De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn og ga 0,360 g (10%) (±)-2,3,3a,8-tetrahydro-2- (4-morf olinylmetyl) isoksazolo [3 ,2-a]pyrido-[3,4-c] [2]-benzazepin (forb. 9; smp 46°C) .
Tabellene 3 og 4 lister forbindelsene med formel (I) som ble laget i henhold til en av eksemplene over (kolonne "eks.nr.").
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl: " mCPP- test på rotter.
Rotter ble behandlet med testforbindelsen ved en dose som varierte mellom 0,0025 mg/kg og 40 mg/kg kroppsvekt ved en pre-testtid T på 1 time og med 1 mg/kg mCPP (metaklorfenyl-piperazin), injisert intravenøst, 15 minutter før testen. Etter pre-testtid T utløp, ble behandlede rotter underkas-tet den "Åpne felttesten på rotter" som beskrevet i Drug Dev.Res. 18,119-144 (1989), men ved å bruke en infra-rød lyskilde i stedet for en Kleverlux® (12V/2 0W) lyskilde.
En dose hvor 42% av de testede rottene viste undertrykkelse av den mCPP-induserte effekten, dvs. mCPP-antagonisme, ble definert som en aktiv dose. Forbindelsene nummer 2,3 og 7 var aktive ved en testdose på 10 mg/kg eller mindre.
Eksempel C. 2 " Hevet og illuminert pluss labyrinttest på rotter"
Den "Hevede og illuminerte pluss labyrinttest på rotter" beskrives i Drug Dev. Res.18,119-144 (1989). En aktiv dose av en testforbindelse i testen ble definert som en dose hvor 42% av de testede rottene utforsket de illuminerte ar-mene av labyrinten. Forbindelsesnumrene 2, 4 og 5 viste aktivitet ved en testdose på 2,5 mg/kg eller mindre.
Eksempel C. 3: In vitro bindingsaffinitet for 5- HT2 A og 5-HTa g- reseptorer.
Interaksjonen av forbindelsene med formel (I) med 5-HT2A og 5-HT2C-reseptorer ble vurdert i in vitro radioligand bin-dingseksperimenter.
Generelt inkuberes en lav konsentrasjon av en radioligand med en høy bindingsaffinitet for reseptoren med en prøve av en vevspreparasjon beriket med en spesiell reseptor (1-5 mg vev) i et bufret medium (0,2 - 5 ml). Under inkubasjo-nen binder radioligandene til reseptoren. Når bindings-likevekten nåes, separeres den reseptorbundne radioaktiviteten fra den ikke-bundne radioaktiviteten, og den reseptorbundne aktiviteten telles. Interaksjonen av testforbin-delsene med reseptorene vurderes i konkurransebindingseks-perimenter. Forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen tilsettes inkubasjonsblåndingen inneholdende vevspre-parasjonen og radioliganden. Binding av radioliganden vil bli inhibert av testforbindelsen i proposjon til dens bin-dingsaf f initet og dens konsentrasjon.
Radioliganden anvendt for 5-HT2A-bindingsaffinitet er <3>H— ketanserin og vev anvendt er frontalkorteksen av rotten. Ved en testkonsentrasjon på 10"<7>M, fremskaffet forbindelsene med nummer 2, 3, 5 og 7 en inhibering av 5-HT2A-reseptoren på mer enn 40%, og de andre forbindelsene fremskaffet en inhibering på mindre enn 40%.
Radioliganden anvendt for 5-HT2C-bindingsaffinitet er <3>H— mesulergin og vevet anvendt er koroidpleksusen fra grisen. Ved en testkonsentrasjon på 10"<7>M, fremskaffet forbindelsene med nummer 2, 3, 5, 6 og 7 en inhibering av 5-HT2C-reseptoren på mer enn 40%, og de andre forbindelsene fremskaffet en inhibering på mindre enn 40%.
D. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt gjennom disse eksemplene vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt, en stereokjemisk isomer form derav eller en W-oksidform derav.
Eksempel D. l: ORAL LØSNING
Metyl 4-hydroksybenzoat (9 g) og propyl 4-hydroksybenzoat (1 g) ble løst i kokende renset vann (4 1). I 3 1 av denne løsningen ble det først løst 2,3-dihydroksybutandisyre (10 g) og deretter A.I. (20 g). Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den gjenværende del av den tidligere løsnin-gen og 1,2,3-propantriol (12 1) og sorbitol 70% løsning (3 1) ble tilsatt. Natriumsakkarin (40 g) ble løst i vann (500 ml) og bringebær (2 ml) og stikkelsbæressens (2 ml) ble tilsatt. Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den tidligere, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1 for å fremskaffe en oral løsning omfattende 5 mg med aktiv ingrediens pr. teskjefull (5 ml). Den resulterende løsnin-gen ble fylt på egnede beholdere.
Eksempel D. 2: FILM- BELAGTE TABLETTER
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av A.I. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble. blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodecylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon (10 g) i vann (200 ml). Den fuktede pulverblandingen ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikro-krystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegetabilsk olje (15 g). Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg med aktiv ingrediens.
Belegging
Til en blanding av metylcellulose (10 g) i denaturert eta-noi (75 ml) ble det tilsatt en løsning av etylcellulose (5 g) i diklormetan (150 ml). Deretter ble det tilsatt diklormetan (75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyety-lenglykol (10 g) ble smeltet og løst i diklormetan (75 ml). Den sistnevnte løsningen ble tilsatt den tidligere og deretter ble det tilsatt magnesiumoktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert fargesuspensjon (30 ml) og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble be-lagt med den oppnådde blandingen i et beleggingsapparat.
Eksempel D. 3: INJISERBAR LØSNING
Metyl 4-hydroksybenzoat (1,8 g) og propyl 4-hydroksybenzoat (0,2 g) ble løst i kokende vann (500 ml) for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt under røring melkesyre (4 g), propylenglykol (0,05 g) og A.I. (4 g). Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. til 1 1, som gir en løsning omfattende 4 mg/ml med A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel en tf-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomerform derav, hvor: n er null, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;R<1> og R<2> hver uavhengig er alkyl; alkyl substituert med C-L.g alkylkarbonyloksy, eller R<1> og R<2> tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet kan danne en morfolinylring eller et radikal med formel: hvor: R<17> er Cx.6-alkyl; X er CR6R7 eller 0; hvor R<6> og R7 er hydrogen, hver uavhengig representerer en biva- lent aromatisk heterocykel hvor heterocykelen er valgt fra gruppen bestående av pyrrol, imidazol, tiofen og pyridin, eller en av de to bivalente aromatiske heterocyklene i forbindelsene med formel (I) er 1,2-benzendiyl.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at en av de to radikalene er 1,2-benzendiyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> og R2 begge er metyl og n er 1 eller 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene er 2,3,3a, 8-tetrahydro-N-N-dimetylisoksazolo[2,3-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzo-diazepin-2-metanamin; 2,3,3a, 8-tetrahydro-2v',.Nr-dimetylimidazo [2,1-c] isoksazolo-[2,3-a][1,4]benzo-diazepin-2-metanamin;
2,3, 3a, 7-tetrahydro-.N/2dr-dimetylisoksazolo[2,3-a]tieno[2,3-c][benz-azepin-2-metanamin;
2,3, 3a, 7-tetrahydro-W, W-dimetylisoksazolo[2,3-a]tieno[3 , 2-c] [benz-azepin-2-metanamin; en stereokjemisk isomerform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, eller en .W-oksidform derav.
5. Sammensetning, karakterisert ved at den omfatter et farmasøytisk akseptabelt bærestoff og, som aktiv ingrediens, en terapøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at et farmasøytisk akseptabelt bærestoff blandes tett med en terapøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 for fremstilling av en medisin.
8. Forbindelse, karakterisert ved formel (II) hvor og X er som definert i krav 1.
9. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse som beskrevet i krav 1, karakterisert ved at: a) en dienofil med formel (III) reageres med et intermediat med formel (II) : hvori intermediatene (II) <p>g (III) R<1>, R<2>, X, n, og er definert som i krav 1; b) å konvertere forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og ytterligere, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et terapøytisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapøy-tisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å konvertere syreaddisjonssalt-formen til den frie basen ved behandling med alkali eller å konvertere baseaddisjonssaltet til den frie syren ved behandling med syre; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller N-oksidformene derav.
NO981077A 1996-04-12 1998-03-11 Isoksazolidinderivater NO310077B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200991 1996-04-12
PCT/EP1997/001830 WO1997039001A1 (en) 1996-04-12 1997-04-09 Isoxazolidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981077D0 NO981077D0 (no) 1998-03-11
NO981077L NO981077L (no) 1998-10-12
NO310077B1 true NO310077B1 (no) 2001-05-14

Family

ID=8223869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO981077A NO310077B1 (no) 1996-04-12 1998-03-11 Isoksazolidinderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6156747A (no)
EP (1) EP0892804B1 (no)
JP (1) JP4299884B2 (no)
KR (1) KR100598724B1 (no)
CN (1) CN1082963C (no)
AT (1) ATE222911T1 (no)
AU (1) AU716470B2 (no)
DE (1) DE69714980T2 (no)
DK (1) DK0892804T3 (no)
ES (1) ES2182064T3 (no)
HU (1) HU221608B (no)
IL (1) IL123656A (no)
MY (1) MY117456A (no)
NO (1) NO310077B1 (no)
NZ (1) NZ329954A (no)
PL (1) PL186541B1 (no)
PT (1) PT892804E (no)
TW (1) TW514637B (no)
WO (1) WO1997039001A1 (no)
ZA (1) ZA973122B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO588297A0 (en) * 1997-03-26 1997-04-24 Luminis Pty Limited Mediation in melatonin production
US20050148018A1 (en) 1999-10-07 2005-07-07 David Weiner Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
MXPA03007432A (es) * 2001-02-21 2003-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de isoxazolinas y su uso como antidepresivos.
CN101107254B (zh) * 2005-01-27 2010-12-08 詹森药业有限公司 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7414038A (nl) * 1974-10-28 1976-05-03 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten.
RU2048469C1 (ru) * 1989-10-05 1995-11-20 Санкио Компани Лимитед Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
AU699545B2 (en) * 1994-11-02 1998-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-HT2 receptor affinity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1205010A (zh) 1999-01-13
IL123656A0 (en) 1998-10-30
ZA973122B (en) 1998-10-12
MY117456A (en) 2004-06-30
NO981077L (no) 1998-10-12
ES2182064T3 (es) 2003-03-01
NZ329954A (en) 1999-07-29
PL326871A1 (en) 1998-10-26
KR100598724B1 (ko) 2006-10-25
HUP9901875A2 (hu) 1999-09-28
TW514637B (en) 2002-12-21
PT892804E (pt) 2003-01-31
EP0892804B1 (en) 2002-08-28
IL123656A (en) 2001-09-13
JP4299884B2 (ja) 2009-07-22
AU716470B2 (en) 2000-02-24
AU2385297A (en) 1997-11-07
HUP9901875A3 (en) 2000-06-28
US6156747A (en) 2000-12-05
KR19990067515A (ko) 1999-08-25
DK0892804T3 (da) 2002-12-02
HU221608B (hu) 2002-11-28
DE69714980T2 (de) 2003-04-10
JP2000508328A (ja) 2000-07-04
DE69714980D1 (de) 2002-10-02
EP0892804A1 (en) 1999-01-27
WO1997039001A1 (en) 1997-10-23
ATE222911T1 (de) 2002-09-15
PL186541B1 (pl) 2004-01-30
NO981077D0 (no) 1998-03-11
CN1082963C (zh) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317156B1 (no) Substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater
AU737334B2 (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
JPH0412269B2 (no)
TW201144323A (en) Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as Beta-secretase modulators and methods of use
PL170376B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)- -[3,2-d]azepiny PL PL PL
NO310077B1 (no) Isoksazolidinderivater
EP0789701B1 (en) Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-ht2 receptors
NO311523B1 (no) Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater
CA2232195C (en) Isoxazolidine derivatives
EP0789702B1 (en) Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity
Woo Inverse electron demand Diels-Alder reactions of imidazoles with heterocyclic azadienes and applications in the syntheses of heterocyclic natural products and scaffolds in chemical library development
MXPA97003250A (en) Tetraciclic derivatives of oxazepine and tiazepinasused with affinity to the receptor of 5-

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired