TW514637B

TW514637B - Isoxazolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: TW514637B
Application number: TW086104562A
Authority: TW
Inventors: Jose Ignacio Andres-Gil; Pedro Martinez; Francisco Javi Fernandez-Gadea; Victor Karel Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2002-12-21
Also published as: CN1205010A; IL123656A0; ZA973122B; MY117456A; NO981077L; ES2182064T3; NZ329954A; PL326871A1; KR100598724B1; HUP9901875A2; PT892804E; EP0892804B1; IL123656A; JP4299884B2; AU716470B2; AU2385297A; HUP9901875A3; US6156747A; KR19990067515A; DK0892804T3

Description

514637 A7 B7五、發明説明（/ ) 本發明係關於具有抗精神性、心與血管及胃運動活性之經取代的四環異噚唑啶衍生物及其製備方法，另外還關於含這些化合物之組成物，以及其作為藥劑之用途。美國專利4,039,558揭示吡咯啶二苯並-吖庚因、-嘮吖庚因、-嘍吖庚因及-二吖庚因衍生物具有抗組胺、鎮靜及抗憂鬱的性質。EP-A-0,421，823揭示二苯並吡畊並-或苯並-吼症並比喷並-吖庚因衍生物具有抗過敏性及抗氣喘的活性，本發明化合物與彼等的不同處是存在一個異啰唑啶環，以及其藥理性質。本發明係關於式(I)的化合物 --------ΦΜΨ丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ίΊ Η ㈦經濟部中央標準局員工消費合作社印製其Ν-氧化物形式，其藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式，其中 η為0、1、2、3、4、5或6 ; ρ為0、1、2或3 ; q為0、1、2或3; r為0、1、2或3; —0Φ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）丄 /

R山1及R2彼立地為氫；Ci6燒基；k燒幾基；羰基；經經基、C1-6垸氧基、幾其p ^ ^ 备"山贫斗、#甘V , 、土、Cl-6燒鍰氧基、C, 6垸乳叛基或方基取代的C,次基；狀极與和Α連接的原子一起形成嗎福啉某瑗劣π 士 4 _ 八火

Ν— (a) 其中：

Ν- N— ^CH2)in <c) 中不求 ft Η； ..介不、\l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 賢衣--Γ ⑷ R9、R10、Rn及R12彼此獨立地為氣、画素基、三函甲基、或(1^6燒基； m為0、1、2或3; R、R14、R1。及R16彼此獨立地為氫或Cu燒基；或 R13及R16—起形成二價基團的C45烷二基； R17為氫，<^_6烷基；cN6烷羰基；三画甲羰基；Cw 烷羰氧基；芳基；二(芳基）甲基；經羥基、烷氧基、羧基、c^6烷羰氧基、Ci 6烷氧羰基或芳基取代的CV6烷基；各個R°彼此獨立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、胺基、單-或二(Ci 6烷基)胺基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίο'〆297公釐）訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M4637 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（$ ) (W完基談基胺基、胺續醯基、單-或二((W完基)胺績醯基、cv6燒基、cv6fe氧基、Ci6_基或Cm垸氧談基；各個R4彼此獨立地為_素基、氰基、#基、三卣甲基、三函甲氧基、齡、硝基、胺基、I或二(c"縣)胺基、 cv6fe基援基胺基、胺續醯基、單_或二((^完基)胺續醯基、ca基、cv6垸氧基、Ci6垸齡或Ci_々氧談基；各個R5彼此獨立地為q·6烷基、氰基或三鹵甲基； X為CR6R7、NR8、〇、s、S(=0)或s(=〇)2;其中 R6及R7彼此獨立地為氫、羥基、C16垸基、三函甲基、C】-6烷氧基，或R6及R7—起形成亞甲基；單_或二 (氰基)亞甲基；式-(CHUCHA、-(CH^、 _(ch2)5-、_ckch2vck _〇-((：]9[2)3 ο 的二價基團；或與和其連接的碳原子形成羰基； R山為氫、基、C"燒援基、芳援基、芳基C1_6燒叛基、cN6fe伽基、芳柄基或芳基u完橫醯基；祕 V; $ 各個立地代表三價芳族雜環，纟中雜環可選自包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、嘍吩基、異唑基、号唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡阱基及三啡基；或式(1)化合物的其中一個二價芳族雜環可為1，2-苯二基；且芳基為苯基；或被κ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H. ϋϋ —ϋ ml am In· n —m in I—HI ty—j H.1V v. V HI—— ml 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 514637 Α7 Β7

五、發明説明（在 2或3個選自卣素基、羥基、（^_6烷基及三齒甲基的取代基取代。在前延定義中，Cm烷基定義含1至6個碳原子之直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲丙基、1，1-一甲乙基、戊基、己基；C4_5燒二基定義含4至5個碳原子之二價直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如1，4-丁二基、1，5-戊二基；自素基是統稱氟基、氯基、溴基及碘基。單氰基亞甲基代表式：=CHCN的基團，且二氰基亞甲基代表式=C(CN)2的基團。鹵甲基係指包括單-、一—及二卣甲基，函甲基的實例為氟甲基、二氟甲基及特別是三氟甲基。如果R6及R7一起形成式_(CH2)2、一 (ΟΗ2)3-λ -(CH2)4-. <CH2)s^ -0-(CH2)2-〇-^.〇.(Ch^^ o-的二價基團，式(i)化合物為螺化v合物。在定，義的二價雜環基包括其中基團位置與雜環基相鄰的全基團。一貝上述提到的藥學上可被接受的加成鹽類係指包括化合物可以軸的具料療活_無絲纽酸式加成睡類’在其自由態驗形式下屋生的式(1)化合物酸式加可得自將式⑴化合物的自由祕形式用適#的義例如無機酸類例如氫《類，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸·J 硝酸、娜或有機酸類例如酷酸、綱酸、丙：，礼&U丙敝、乙二酸、丙二酸、琥轴酸、順丁缔二酸、、 }紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4驗（21〇x—^ I------8衣 II'-11、玎 S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 514637 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 — _B7 發明説明（f 反丁烯二酸、羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基續、酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等。含酸性質子的式(I)化合物，經由用適當的有機及無機鹼類處理，可轉化成其具有治療活性的無毒鹼式（例如金屬或胺)加成鹽類形式，適當的驗鹽形式包括例如餘鹽驗金屬及驗土金屬鹽類例如鍾、鈉、钾、鎂、妈鹽等以及與有機鹼的鹽類，例如苄星、N-甲基-D-還原葡糖胺海巴明鹽類，及與胺基酸類例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。相反地，該鹽類形式可用適當的驗或酸處理而轉化成自由態的形式。在上文中使用的加成鹽類之稱呼也包括式⑴化合物及其鹽類可以形成的溶劑化物，此種溶劑化物為例如水合物、醇化物等。 "" 式⑴化合物的Ν-氧化物形式係指包括式⑴化合物其中一或數個氮原子氧化成所謂的Ν-氧化物，尤其是彼等N-氧化物其中亂連接R且R2取代基被]sj-氧化。在上文及下文中使用的”立體化學異構物形式”之稱呼，定義式⑴化合物可產生的全部可能的異構物形式，除非另外提及或指出，化合物的化學命名代表全部可能的立體化學異構物形式之混合物，尤其是外消旋混合物，該淚合物含基本分子結構的全部非對掌異構物及對掌異構物，式(I)化合物的立體化學異構物形式及這些形式的混合物都本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------·«衣I.- — Ζ訂-----·1· c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 514637 A7 B7 五、發明説明（4 ) 包括在式(I)内。式(I)化合物中存在的異哼唑啶環系統，係根據 Chemical Abstracts之命名定義進行編號，式（I)化合物可存在為順式及反式異構物，該稱呼係指異号峻咬環上取代基的位置，也是根據Chemical Abstracts命名，命名通常是只與碳原子3a相關的取代基為氫或R5，當建立組態時，考慮碳原子3a上的取代基及碳原子2上最優先的取代基(例如-(CHA-NR^R2或R5)，當碳原子3a上的相關取代基及碳原子2上最優先的取代基在異呤唑啶環決定的平均面同側時，其組態稱為順式，若不是，則其組態稱為反式。式(I)化合物含至少2個不對稱中心，即碳原子3a及碳原子2，該不對稱中心及任何其他可以存在的不對稱中心，係用標示符號R及S表示，當單氰基亞甲基的基團存在於式⑴化合物時，該基團可具有E-或Z-組態。，下文中不論何時使用，，式(I)化合物，，的稱呼，係指也同時包括其藥學上可被接受之加成鹽類、立體異構物形式、以及N-氧化物。 ’、有用的化合物為彼等式⑴化合物，其中兩個雜

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) is 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基團中的一個為1，2-苯二基；尤其是彼等式(丨)化合物，其巴: 中兩個

團中的一個為1,2-苯二基且另外一〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X 297公羡）五、發明説明（7 ) 個二價

r*-"η !團為二價的晚啶基、咪唑基、吡咯基 .7ί〒吞！释人; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或遠吩基。 j他有用的化合物為彼等式⑴化合物，其中χ為 CR R7 或〇。 Λ另外其他有用的化合物為彼等式(I)化合物，其中r為 0 〇甘車父佳的化合物為彼等式(I)化合物，其中R1及R2都是甲基且η為1或2。丁其他較佳的化合物為彼等式⑴化合物，其中R1及R2與和其連，的氮原子形成嗎福4基還或式⑷的基團。也是較佳的化合物為彼等式⑴化合物，其中R1為氯或子C"燒叛氧基取代的c“6垸基，尺2為甲基且n為^或2。/ 最適宜的化合物為： 2,3,3a，8,氫-N具二甲基異十坐並[2,3_小比略並[2， [1，4]苯並-二吖庚因-2_甲胺；，’3&,8四氫-；^，队—甲基咪口坐並[2，1-(：]異,口坐並[2,34] [1，4]苯並-二吖庚因_2-甲胺； 2,3,3a，7-四氫-N，N_:甲基異噚唑並[2,3_a]嘧嗯並[2,3_c][ 苯-吖庚因-2-甲胺； ^3,3a，7-四氫_n，N-二甲基異号唑並[2,3_a]雀嗯並[3,2„_c][1] 苯庚因-2-甲胺；其立體化學異構物形式及藥學上可被接受之鹽類，以及其N-氧化物。冬本紙張肅用中( CNS ( 21〇^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 .1##— 514637 A7 B7 五、發明説明（<P ) 製備式(1)化合物時，通常可使式(III)的二烯親和物與式(11)的中間物進行1，3-二極性環化加成反應，在中間物 (II)及(III)及下文提m壬何其他中間物中，X、 n、 r、 p、 q及

$·竭同於上文的定義，除非另外說明，而且在中間物⑴^^⑴的叩2-混成脂族碳原子上的氮，可彼此獨立地被R5取代，該13 —二極性環化加成反應時’可方便地經由將反應物混合而進行，視需要在反應惰性溶劑中進行，例如甲苯、4-甲基-2-戊酮或四氫呋喃、或這些溶劑的混合物，攪拌及高溫或增加壓力，可增進反應速率，中間物(II)與中間物的反應，實際上可產生立體選擇性的式(I)化合物。

(ID R1

CH,=CH-(CH2)n~N R2 (I) 陶；ψ (III) ϋ^—' m· Hi mu m In mi mi ϋϋ ml —Li ml、一St nn —m ml mi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在此及下列製備中，可從反應介質中分離反應產物，且必要時，根據此項技藝中習知的方法進一步純化，例如萃取法、結晶法、碾製法及層析法。式(I)化合物也可根據此項技藝中習知的轉化反應彼此 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） 514637 發明説明（f ) 轉化，例如中RI及R2與和其連接的氮原卜_ 可用肼或驗水錢處理而轉化成相 b)式(I)化合物其中R1或R2為三象鹼水溶液水解而轉化成相對應的二‘:：由用化合物其中R1或R2為 ^可，解成式(1)化合物其中尺如2為被幾基取代的C κ fe基， d)式(I)化合物其中RI及R2都為氫，可單_或二_义烷化成相對應的胺形式；土 0式(I)化合物其中Ri及R2都為氫，可N_醯基化成相對應的驢胺； ^含心·6烷氧羰基的式(I)化合物可水解成相對應的羧訂酸。濟部中央標準為員工消費合社印製卜此外，其中X不是s的式⑴化合物，可根據將三價氮轉化成其N-氧化物形式的此項技藝中已知的步驟，轉化成相對應的N-氧化物形式，進行該沁氧化反應時，通常可使式 (I)的起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應，適當的典機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包括過氧酸類例如苯碳過氧酸或經齒素基取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸；過氧烷酸例如過氧醋酸；羥基化過氧氫，例如第三丁基化過氧氫。合適的溶劑為例如水、低 -ll· 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格UlO'x297公釐） 514637 五、發明説明

竣燒醇類例如乙畴、烴_如甲苯、帽齒化烴類例如二氯甲垸、及這些溶劑的混合物。_ 製備式(II)的中間物其中Xa為^s(,2,該中間物以式(n_a)代表，可用合適如2-苯磺醯基-3-苯基-号畊啶、過氧化氫、# =虱化剑例氧氫或間氣過氧苯甲酸，將式(Ιν)的中間物氧化。土化匕酮、

^3)η ⑼.ra 經濟部中央標準局員工消費合作社印製該氧化反應是在反應惰性溶劑及_ 2 〇它至5 〇 t㈤聋一已圍下進行，以0C至室溫較佳，僉適的溶劑為例如水二氯甲烷、甲苯、T醇、4-甲基_2_戊酮、或這些溶劑的混合物，當使用過氧化物的氧化劑時，可以使用金屬觸媒促進反應速率，例如用NaaWO4、VO(乙醯丙酮合物^ TKOBu)4或Mo〇2(乙醯丙酮合物L，且視需要在反^惰性氣壓下例如氬氣中進行。 μ a 另外，製備式(II)中間物其中R3b相同於硝基除外的 R'且R4b相同於硝基除外的R4，該中間物以式(n-b)代表，可在水及合適的還原劑例如鋅或鐵存在下，將式(V) 中間物的硝基還原，隨後在弱酸例如氯化銨或醋酸的存在下，就地進行分子内的環化反應，該還原環化反應是在反本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

j丄/ A7 B7 五、發明説明（"）應惰性溶劑例如丨，4_二唠烷中進行，攪拌及升溫可促進反應速率，在中間物(V)中，R3b&R4b定義為式(11七)的取代基且兩者為甲醯基，且含硝基取代基的原子與根據式(I)化合物中定義的式

各芳族雜環的X基團相鄰 '祕

(R4b), V

W

(R3b)n (V) (II) 式(II)中間物其中

X、R3、R4、p 及q 相同 ¥w：戈键濟部中夬樣準局員K消費合作、社印裂本紙張 »rr· - ,^ ；於上述之定義，視為新穎的化1“。使用此項技藝中已知的步驟，可得到純立體化學異構 ^形式的式(I)化合物，非對掌異構物可經由物理方法分例如選擇性結晶法及層析技藝，例如逆流分佈法及液相層析法等。根據上述方法製備的式（1)化合物通常為對掌異構卜消旋混合物，其可根據此項技藝中已知的解離八k知其彼此分離，足夠驗性或酸性的式（I)外消旋化 0物，可分別使合適的對掌酸與合適的對掌鹼反應， 43^ 國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） «.^11^--Ί!--1T-----^0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 514637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（轉化成相對應的非對掌異構物擇性或分步結晶法將該非對掌異構選對掌異構物形式式⑴化合物的方法包括使二對相層析法，該純立體化學異二：立體化學異構物形式之適當起始物:;生 :二：=應係以"體特足性進行，當需要特定的土=/、構物時，孩化合物較宜用立體特定性的製備方成，這些方法較宜使用純對掌異構性的起始物本發明化合物對於5-ΗΤ2受體顯示有親和力尤並是對於5-ΗΤ2Α&5_ΗΤ2。受體（命名係根據D· H〇^r -在，，Serotonic (5-HT) in neur〇1〇gic and psychiati^ disorders’’，m.D· Ferrari 編輯，、1994 年由 B〇erhaave

Commission 〇f the University of Leiden 出版）。本發明化合物的血清素對抗性質可經由揭示在Drug Dev.

Res·，13，237-244 (1988)的” 5-¾基色胺酸在大鼠上的測試”之抑制性質證明，另外本發明化合物在下文敘述的”mCPP在大鼠上的測試，，、揭示在DrUg Dev.

Res·，18, 1 19-144 (1989)的，，Elevated and Illuminated Plus Maze Test”及揭示在八1^_1111 Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977)的，，結合的阿樸嗎啡、色胺、正腎上腺素（ATN)在大鼠上的測試”，在活體内顯示有用的藥理活性。 44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 514637 A7 B7 五、發明説明（β) 鑑於這些藥理及物理化學性質，式（I)化合物可作為藥劑使用，供治療或預防中樞神經系統疾病例如焦慮、憂鬱及輕度憂#、雙向性情感障礙、睡眠及性功能障礙、精神病、邊緣型精神病、精神分裂症、偏頭痛、人格障礙或強迫症、社交恐懼症或恐慌症、器質性精神障礙、兒童的精神障礙、攻擊症、老年人的記憶疾病及態度疾病、成癮、肥胖症、貪食症及類似的疾病，具體地說，本發明化合物可作為抗焦慮劑、抗精神病劑、抗憂鬱劑、抗偏頭痛劑及作為可克服藥物濫用成癮性質的藥劑使用。式（I)化合物也可作為治療運動性障礙的藥劑使用，適宜將本發明化合物與傳統治療此種疾病的藥劑結合使用。式（I)化合物也可作為治療或預防外傷、'中風、神經變性疾病等造成的神經系統傷害；心與血管疾病例如高血壓、血栓形成、中風等；腸胃道疾病例如腸胃道系統螺動功能失調等。鑑於上述式（I)化合物的用途，本發明也提供一種方法供治療患有此類疾病的溫血動物，該方法包括全身性用藥治療上述疾病有效劑量的式（I)化合物，尤其是治療焦慮、精神病、憂鬱、偏頭痛及藥物濫用的成癔性質。因此本發明也關於作為藥劑使用的上述定義之式（I) 化合物，具體地說，式（I)化合物可用於製造藥劑，供 15〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

514637 發明説明治療焦慮、精神病、憂鬱、偏頭痛 ^ 性質。及樂物濫用的成瘾熟悉此類疾病的治療者，從本可決定有效治療的每日劑量，有敖乂東逑的測試、结果就約〇·〇1毫克/公斤至約10毫克/公^ j療的每日劑量從約0·05毫克/公斤至约丨毫克/公斤重，更適宜為從為了用藥的方便，本發明化合物^° 成不同的藥劑形式，為了製備本# 、十對用藥目的調配有效劑量作為活性成份的特學組成物，二的形式，與藥學上可被接受的載劑緊密要之；成；載劑可根據用藥所需的製劑形式而有，在-些藥學組成物較宜為單位劑量形式有;;：同的形r =不，道用；，例巧製備口服劑的ί成物縣:二fU任何常用的藥學介質；在口服液體製劑例如于履、糖永、酏劑及溶液的情形下，舉例而含例如水、二_、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠^及片劑的托形下，用固體载劑例如澱粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑黏著劑類、分解劑類等。因為用藥的方便性]片劑及膠表最重要的口服劑量單位形式，其中明顯地係使用 T體藥學載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常包括至少為大邵分的無菌水，雖然也可包括其他的成份例如以便幫助落解度。例如製備注射用的溶液，其中的載劑包括食鹽落液、葡萄糖溶液或食鹽及葡萄糖溶液的混合物，製備注射用的懸浮液，其中也可使用適當的液體載劑、懸浮劑本紙張肅用中國國養 t 訂經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 -16- 51463/

經濟部中央標準局員工消費合作社印製下用藥的組成物中，载劑可視需要含穿透強化献/或合週的濕化劑，视需要結合少量比例的合適天炊 Γ力:劑：該=;不，會對皮膚造成明顯地有毒效應，該添加劑可促進對皮膚的用藥及/或幫助製備所需的組成物，每些組成物可f不同的方式下用藥，例如皮膚藥布、點劑 (spm·)、°式(I)的酸式加成鹽類因為比相對應的驗式形式有較〶的:性，明顯地較適於製備水性組成物。尤^適宜將亡逑樂學組成物調配成劑量單位形式，供方便用樂及使劑I一致，在本專利說明及申請專利範圍中所稱的劑量單㈣式係指實體上分_單位，適於作為單位劑里使用，每個單位含經過計算對於需要物治療的癌症可產生所品的μ療效應之預先決定含量的活性化合物，此種劑量單位形式的實例為片劑（包括刻線或包衣的片劑）、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑；注射用的溶液或懸浮液、茶匙或湯匙量等，及其分離的倍數量。為了增強藥學組成物中式(〗)化合物的溶解度及/或安定度，適宜使用α-、万-或環糊精或其衍生物，尤其是蠢fe基取代的環糊精例如2-羥丙基-万-環糊精，同時例如醇類的輔助溶劑也可改進藥學組成物中式⑴化合物的溶解度及/或安定度。本組成物適宜存在為分離的劑量單位，尤其是單位劑量形式，一種方便的單位劑量調配物含〇 · 1至1 〇 0 0毫克的活性化合物，尤其是1至200毫克，治療時每曰劑量所需的式(I)化合物不只隨著選定的化合物改變，也隨著用藥途 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 514637 A7 B7 五、發明説明（以）徑、需治療的病況本質及年齡、體重、病人的情形而不同，將由診斷醫生最最後的決定，但是一般而言，合適的每曰劑量範圍為每天约0.1至約5000毫克，尤其是每天約1 至1000毫克，更特別是每天約10至500毫克，供預防使用的合適每日劑量通常也在相同的範圍。下列實例是供說明而非作為限制本發明的範圍。 ΦΨ — I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 514637 A7 B7 五、發明説明（/7) 實驗部份 A.製備中間物化合物實例A.1 . a) 將氫化鈉（60%)(0.0899莫耳）在氮氣及室溫下逐份添加至2-羥基苯甲醛（0.08 18莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺的混合物，並在氮氣下攪拌混合物15分鐘，添加在N，N-二甲基甲醯胺中的2-氯-3-硝基吡啶（0.08 18 莫耳），並在lOOt：下攪拌混合物2小時，將混合物倒入冰/水中，用乙醚萃取並將溶劑蒸發，得到4.5克 (23 %)2-[(3-硝基-2-吹啶基）氧基]苯甲醛（中間物 1)。 b) 將鋅（0.0821莫耳）添加至中間物（1)(0.0 158莫耳）在 1，4-二噚烷（100毫升）及水（6.2毫升）的懸浮液中，在 5-7°C下逐滴加入氯化銨（0.04 13莫耳）並在5它下攪拌混合物1小時，將沈澱物過濾並將過濾液蒸發，殘留物（6.6克）用水處理，用二氯甲烷萃取並將溶劑蒸發，產物直接使用不經進一步純化，得到3.7克4 (:咬並[2,3-13][1，4]苯並吖庚因，5-氧化物（中間物2)。實例A.2 a)將2-胺基苄醇（0.1218莫耳）、3-噻吩碳醛（0.1218莫耳）及分子篩（3埃）在2-丙醇（150毫升）的混合物在室溫下攪拌過夜，過濾粗的反應混合物，在殘留物中加入二氯甲烷，再度過濾混合物，將溶劑蒸發，得 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --I I I —- |>- I .fi n ^ I I I J-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^^ _ B7_ 發明説明（/<p ) 到21.5 3克（81%)(±)-1，4-二氫-2-(3-噻嗯基）-2^^ 3，b笨尊吖庚因（中間物3)。 )^四氫硼酸鈉（0·1979莫耳）逐份添加至在乙醇（23 Ο 亳升）的中間物（3)(0.0989莫耳），並在室溫下攪 =，、使反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，在迴流 _度下攪拌9 〇分鐘，將溶劑蒸發，在殘留物中加入飽和的NHqCl水溶液，用二氯甲烷萃取所得的混合物，將分離的有機層乾燥、過濾並將溶劑蒸發，得到2〇·89克（85〇/〇)2_[(3一塞嗯甲基）胺基]苯甲醇（中間物4)。 c) 知氯化錫（IV)(0.2658莫耳）逐滴添加至在i，2-二氣乙 1(1000毫升）的中間物（4)(〇.〇88莫耳），在8〇。(3下植拌反應混合物1小時，使反應混合物在冰浴中冷卻，逐滴加入水並將所得的溶液鹼化，然後用二氯甲燒萃取，將分離的有機層乾燥、過濾並將溶劑蒸發，用快速管柱層析法在矽膠上純化殘留物（溶離液：己烷/醋酸乙酯9/1及8/2)，收集所需的溶離份並將溶刮备發，得到4.76克（27%)5,10-二氫-4H-雀嗯並 [3,2^][1]苯吖庚因（中間物5)。 d) 私中間物（5)(〇·〇ΐ45莫耳）溶解在二氯甲燒（128毫升) 並在冰浴中冷卻，逐份加入（± )-3-苯基-2-(笨磺醯基）气吖畊啶（0.029 1 1莫耳）並攪拌反應混合物4小時，將溶劑蒸發並經由開放管柱層析法在矽膠上純化殘留物（溶離液：CH2C12/CH30H 100/0及 96/4)，〜20〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ##衣訂 51463/ A7 B7 五、發明説明（/?) 收集所需的溶離份並將溶劑笑 1ΩΗ 合备發，得到 3.64 克（82%)iOH-嘎嗯並[3,2-c][1]苯吖庚 6) 〇因，5-氧化物（中間物製二據其中—個上述實例(實例議^ 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

-2l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 、tr —♦•1. 514637 A7 B7 五、發明説明（^)

X 合作衽

I 備式（I)化合^ 實例B.1 --- ^ 、將中間物（2)(〇·〇 174莫耳）及3、胺基-i-丙晞 (2 〇26 1莫耳）在四氫呋喃（6〇毫升）的混合物在60。〇下 1 覺拌5小時，將溶劑蒸發，用快速管柱層析法在矽膠上純化殘留物（溶離液：CH2Cl2/己烷/2_丙酮6/3/1及"

Ct^c、v己烷/CH3〇H 6/3·5/0·5)，收集所需的溶離份並知/4劑瘵發，用乙醚清洗殘留物（2.5克）並用HPLC 進—步純化（溶離液：己烷/CH2Cl2/CH3OH 6/3/1)，收集純的溶離份並蒸發，得到1.4克（27%)(土）_順式-^^匕二氫屮^-二甲基^比異噚唑並^一-^吡啶並 [2,3七][1，4]苯並吖庚因-2-甲胺（化合物1;熔點1〇6.3 C)。 '22' 514637 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（>/ ) 實 MB'2 相同於實例B.1中化合物丨的方法，但是用甲苯作為溶劑，製備（±)-順式-2,3,3&，7-四氫_;^1^二甲其異号咬並[2,3-a]P墓嗯並庚因__2了甲^乙二酯（1:1)(化合物2;熔點136.9°C)。實例B:3 相同於實例Β·1中化合物丨的方法，但是用四氫呋喃及甲苯的混合物作為溶劑，製備（土）_順式_ 2,3,3&，8-四氫-!\[，>1-二甲基-異噚唑並[2,34]吡咯並 [2，1-C][1，4]苯並二吖庚因_2_甲胺乙二酯〇 :1)(化合物 3;熔點 137.6°C)。實例B.4 、將2-(甲基-2-丙烯胺基）乙醇醋酸酯（酯）（〇〇176莫耳）添加至中間物（11)(0·0160莫耳）在四氫呋喃（11〇毫升）的i液中，將所得的反應混合物攪拌及迴流2 4小時，加入甲苯（1〇〇毫升）並將混合物攪拌及迴流24小時，將溶劑蒸發並經由短開放管柱層析法在矽膠上純化殘留物（溶離液:ch2Ci2/(CH3〇h/NH3) 96/4)，然後用HPLC純化（落離液：ch2C12/CH3〇H 96/4)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，得到〇36〇克（1〇%) (±)_ 2,3,3a，8-四氫-2-(4-嗎福啉甲基）異号唑並[3,2_a]吡啶並[3,4-c][2]苯吖庚因（化合物9;熔點46。〇。 ,23〜本紙張尺度適用中關家標準（CNS )从雖（2歌297公羡） --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

'·? 製』3式根據其中-個上述實例(實例編號欄) 表3 萚專:

--------H罾衣—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 514637 A7 B7 五、發明説明（β ) 表4

--------H 曹-----.--、玎-----Φ0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝〜25〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ------ -B7 五、發明説明（#) * 貝例C · 1: m c ρ ρ在大鼠上的挪碑，， _在削測試時間τ為1小時，用0.0025毫克/公斤至40 f克/公斤體重劑量的測試化合物處理大鼠，且在測試 =的1 5分鐘，經由靜脈注射丨毫克/公斤的mCpp(間氯苯，六氫吡畊），當前測試時間τ結束後，使處理過的大鼠進行’’在大鼠上的開放田野測試”，如同揭示在

Drug Dev· Res· 18，1 19-144 (1989)，但使用紅外光源代替Klevedux⑧（12V/20W)光源，在42%處理過的大鼠顯示可抑制mCPP引發的效應wmCPP_對抗劑）之劑量，定義為活性劑量，編號2、3及7的化合物在1〇毫克/公斤或更少的測試劑量下具有活性。貫例 C.2:”Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats” ”Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”揭示在Drug Dev· Res·，18，119-144 (1989)，測試化合物在該測試中的活性劑量定義為其中42%經測试的大鼠探查迷宮的照明邵份，編號2、4及5的化合物在2.5毫克/公斤或更少的測試劑量下顯示活性。實例C·3:活體外對5-HT2A&5_HT2c^^結合親和力式（I)化合物與5-111^及5-：9丁2(^^^用可經& 活體外放射性配合基的結合實驗評估。〜26〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 514637 A7 B7 五、發明説明（Y ) 一般而言，對受體具有高結合親和力的低濃度放射性配合基與充滿特定受體的組織製劑樣品（1至5毫克組織）在緩衝介質（0.2至5毫升）一起培育，在培育期間，放射性配合基與受體結合，當結合達到平衡時，將結合放射活性的受體與沒有結合放射活性的受體分離，並計數結合放射活性的受體個數，測試化合物與受體的作用是在競爭性結合實驗中評估，將不同濃度的測試化合物添加至含組織製劑及放射性配合基的培育混合物中，放射性配合基的結合隨著測試化合物的結合親和力及其濃度而受到抑制。供5-ΗΤ2Α結合親和力使用的放射性配合基為3Η-ketanserin且使用的組織為大鼠的額皮質，在測試濃度為10·7莫耳濃度時，編號2、3、5及7的化合物產生大於40%的5-HT2A受體抑制性，且其他化合物產生小於40%的抑制性。供5-HT2c結合親和力使用的放射性配合基為3!!-mesulergine且使用的組織為豬的脈絡叢，在測試濃度為1〇·7莫耳濃度時，編號2、3、5、6及7的化合物產生大於40%的5-HT2e受體抑制性，且其他化合物產生小於40%的抑制性。 D.組成物實例在這些實例中所使用之”活性成份"（A.I.)係指式（I) 化合物、其在製藥上可被接受之酸式加成鹽類、立體 '27' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------ΦΛΨ------^--、玎-----00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 514637 A7 B7 五、發明説明（W ) 化學異構物形式或N-氧化物形式。實例D.1·· 口服溶液，將4-羥基苯甲酸甲酯（9克）及4-羥基苯甲酸丙酯（1 克）溶解在沸騰的純化水（4升）中，在3升的此溶液中先溶解2,3-二羥基丁二酸（10克），再溶解A.1.(20克），後者溶液與先前溶液剩下的部份混合並加入1，2,3-丙三醇 (12升）及山梨糖醇的70%溶液（3升），將糖精鈉（40克）溶解在水（5 00毫升）中並加入木莓（2毫升）及醋栗精（2 毫升），將後者溶液與先前溶液混合，將水添加至體積為20升，得到每茶匙量（5毫升）含5毫克A.I.的口服溶液，將所得的溶液填入合適的容器中。實例D.2:包膜的片劑、製備片劑核心將Α·Ι·( 100克）、乳糖（5 70克）及澱粉（200克）充分經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合，然後用硫酸十二燒酸醋鈉（5克）及聚乙浠ρ比哈淀酮（1 〇克）在水（200毫升）中之溶液濕潤化，將濕的粉劑混合物過篩、乾燥並再度過篩，然後加入微晶態之纖維素（100克）及氫化的植物油（15克），將整體充分混合並壓製成片劑，得到1〇,〇〇〇個片劑，每片含10毫克之活性成份。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 514637 A7 B7 五、發明説明（>7 ) 包衣將乙基纖維素（5克）在二氯甲烷（150毫升）之溶液添加至甲基纖維素（10克）在變性乙醇（75毫升）之溶液，然後加入二氯甲烷（75毫升）及1，2,3-丙三醇（2.5毫升），將聚乙二醇（10克）熔化並溶解在二氯甲烷（75毫升）中，將後者溶液添加至前者溶液中，然後再加入十八燒酸醋鎂（2 · 5克）、聚乙晞p比咯咬酮（5克）及濃色懸浮劑（3 0毫升）並將整體均勻化，在包衣設備中用如此所得之混合物將片劑核包衣。實例D.3:注射用的溶液將4-羥基苯甲酸甲酯（1.8克）及4-羥基苯甲酸丙酯 (0.2克）溶解在供注射用的沸水（500毫升）中，冷卻至約 5〇°C後，在攪拌下加入冰醋酸（4克）、丙二醇（0.05克）及A.1.(4克），使溶液冷卻至室溫並添加注射用的水至體積為1000毫升，得到4毫克/毫升A.I.的溶液，將溶液過濾殺菌並填入無菌的容器中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • n n n 如着經濟部中央標準局員工消費合作社印製善本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

514637 公 1Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍责利申請案第861〇4562號片 ROr Patent Appln. No. 86104562 λ修正專.利範.圍中文本-附件（一） Am ended Claims in Chinese — EncLH)^ z〇a £) (Submitted on March 2002) 1· 一種式（I)的化合物

(i) 請先閱讀背之注意事項再〇〇；其N-氧化物形式或其藥學上可被接受之加成鹽類，其中 / η為1、2或3 ; R及R彼此獨立地為G-6烧基或Cm烧基羰氧基l烷基，或R1及R2與和其連接的氮原子一起形成嗎福咁基環或下式的基團： R17 — N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： R為Cl-6烧基； X為CH2或〇 ; 各個

>· 彼此獨立地代表二價芳族雜環，其中 30·— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛）雜

90· 11. 2,〇〇〇

申請專利範圍 2選自包括鱗基、麵基、嗟吩基及„丨其中一個二價芳族雜環可為比啶基；或 1，2-苯二基 2·根據巾請專·圍第1項的化合物，其中兩個

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基團的一個為1，2-笨二基。 ^艮據申請專利範圍第2項之化合物，其中χ為〇。 4.艮據申請專利範㈣…項之化合物，二Xr為及r2 都是曱基且η為1或2。二康：叫專利，圍第i項之化合物，其中的化合物為「’9，a，8—四氫一 N，N-二甲基異崎唑並[2,3—a]吡咯並 ’ ！-c][l，4]笨並-二吖庚因-2一甲胺； :，3, 3a，8-四氫-N，N_二甲基咪唑並[2，卜c]異噚唑並 2,3-a][l，4]苯並-二吖庚因一2一甲胺； ::3, 3a，7-四氫_N’ N_二甲基異十坐並[2, 3_a]噻嗯並 L2,3-c][l]笨-吖庚因—2一甲胺； 3, 3a，7四氫-N，N-二甲基異十坐並[2, 3—a]嗔嗯並 3’2 c][l]笨-吖庚因—2—曱胺；其藥學上可被接受之鹽類或其N-氧化物。 ^醫藥組成物，其係包括做為活性成份的有效治療劑量的根據申請專利範圍第丨項之化合物，以及醫藥上可接受之載體。 7.根據中料利顧第1項之化合物，其健為供治療或預防CNS疾病、心血管疾病或胃腸疾病之藥劑使用。請先閱讀背之注意事項 m i 訂線 — 31· 本紙張尺度適用 1 nii標準（CNS)A4規格⑵G χ 2咖髮 90· Π. 2,000 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍一種式（II)的化合物其中

〇〇U

(Π) 與X相同於根據申請專利範圍第i 項之定義。 9· 一種製備根據申請專利範圍第丨項之化合物其特徵是：决’ a)於反應惰性之有機溶劑中以及於迴流溫度或比迴流溫度低之溫度下，使式（111)的二馳和物與式 (11)的中間物反應，

〇

⑴ R- (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

e>^7 (Hi) 其中在中間物（Π)及乂111)中，R1，R2，X，1!及相同於根據申請專利範圍第1項之定義； b)必要時，可用酸處理進一步將式（丨）化合物轉化成醫藥上可接受的無毒酸式加成鹽，或用驗處理而轉化一32· 本紙張尺錢《 +關家標準（CNS)A4規格（21G X 2973妙） 90· 11. 2,000 514637 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍成醫藥上可接受的無毒鹼式加成鹽，或相反地，用鹼處理將酸式加成鹽形式轉化成自由態鹼，或用酸處理將鹼式加成鹽形式轉化成自由態酸；且必要時，製備其N-氧化物形式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 33.· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297¾¾ ) 90. 11. 2,000