CN102388034A

CN102388034A - 杂环化合物及其作为糖原合酶激酶-3抑制剂的用途

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Publication number: CN102388034A
Application number: CN2010800156433A
Authority: CN
Inventors: S·C·特纳; M·H·M·巴克; W·霍恩贝格尔; F·E·沃尔特
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Priority date: 2009-03-27
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2012-03-21
Also published as: ES2531410T3; AR075975A1; JP2012521972A; EP2411379A1; US8318793B2; EP2411379B1; US20110003810A1; UY32529A; WO2010109005A1; CA2753868A1; JP5784001B2; MX2011010167A; TW201040191A

Abstract

本发明涉及可用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的下列化学式(IA)或(IB)的新杂环化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物治疗的方法。

Description

杂环化合物及其作为糖原合酶激酶-3抑制剂的用途

技术领域

本发明涉及可用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的新杂环化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物治疗的方法。

发明背景

糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由两种同工型(GSK-3α和GSK-3β，分子量分别为51和47kDa)编码的丝氨酸/苏氨酸激酶。它们的激酶催化结构域具有97％的序列相似性。GSK-3α同工型具有延长的富含甘氨酸的N-端尾部。已鉴定激酶结构域内有13个氨基酸插入的GSK-3β的较少剪接变体(表达约总量的15％)。该变体针对tau的活性降低。GSK-3在进化过程中始终高度保守，迄今在所有的哺乳动物中均发现激酶结构域具有高度同源性。两种同工型遍在表达于哺乳动物组织，包括脑。药理学GSK-3抑制剂不能够选择性抑制两种同工型之一。

GSK-3β在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。其最初被鉴定为能磷酸化并由此抑制糖原合酶的酶。后来，人们认识到GSK-3β与tau蛋白激酶1(TPK1)一样，后者为磷酸化表位中tau蛋白的酶，也发现在阿尔茨海默病和若干tau疾病(tauopathy)中表位被高度磷酸化。

引人关注的是，GSK-3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化致使激酶活性丧失，有人提出该抑制可介导神经营养因子的一些作用。而且，GSK-3β对β-联蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的磷酸化导致其经泛素化(ubiquitinilation)依赖的蛋白酶体途径的降解。

因此，似乎抑制GSK-3β活性可产生神经营养活性。有证据表明，在一些模型中锂(GSK-3β的非竞争性抑制剂)增强神经突发生，并还能通过诱导存活因子(如Bcl-2)以及抑制前凋亡因子(如P53和Bax)的表达提高神经元存活。

进一步的研究表明β-淀粉状蛋白增强GSK-3β活性以及tau蛋白磷酸化。而且，氯化锂和GSK-3β反义mRNA阻遏该高度磷酸化以及β-淀粉状蛋白的神经毒性作用。这些观察结果共同表明，GSK-3β可能是阿尔茨海默病中两种主要病理过程即异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和tau蛋白高度磷酸化之间的纽带。

这些实验观察结果表明，调节GSK-3β活性的化合物可应用于治疗神经病理性后果和阿尔茨海默病相关认知和注意力缺陷，以及其他急性和慢性神经变性疾病。它们包括但不限于：帕金森病、tau疾病(如额颞顶(frontotemporoparietal)痴呆、皮质基底节(corticobasal)变性、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病(argyophilic graindisease))和包括血管性痴呆在内的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周神经病；双相性精神障碍、视网膜病和青光眼。

GSK-3β还具有治疗炎性疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎方面的效用。

GSK-3β还具有治疗其他疾病方面的效用，例如：非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖；骨质疏松症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症例如乳腺癌、非小细胞性肺癌、甲状腺癌、T或B细胞性白血病和若干病毒诱发的肿瘤。

一篇关于GSK-3、其功能、其治疗潜能和其可能的抑制剂的综述参见“Glycogen Sythase Kinase 3(GSK-3)and its inhibitors：DrugDiscovery and Developments(糖原合酶激酶3(GSK-3)及其抑制剂：药物发现和进展)”，A.Martinez等(主编)，John Wiley and Sons，2006。

B.Barth等(Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7(6)，1996，300-312)描述了6-烷基取代的哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5-酮，其可用作HIV-1逆转录酶抑制剂。他们还描述了若干作为中间体的在氮处未被取代的哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮，即哒嗪并-[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮、3-氯哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮、3-氯-8-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮、3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮、3-氯-8-甲氧基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮和3-氯-8，10-二甲基哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮。

G.Heinisch等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，231-240)描述了作为合成相应N-烷基衍生物的中间体的在氮处未被取代的哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮，即3-氯哒嗪并苯并[3，4-b]-[1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮、3，8-二氯哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮和3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮。

I.Ott等(J.Med.Chem.2004，47，4627-4630)描述了6-烷基取代的哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5-酮，其在肿瘤治疗中可用作多耐药性调节剂。他们还描述了若干作为中间体的在氮处未被取代的哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮，如3-氯-9-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂

-5(6H)-酮。

G.Heinisch等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1997，330，S.29-34和Heterocycles 1997，45，673-682)特别描述了3-氯-8-硝基-11-丙基-哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂

(benzodiazipin)-5-酮。

WO 03/053330描述了在3-位用二环杂芳基取代的2-羟吲哚及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO 03/053444描述了取代的喹唑啉及其用于治疗糖原合酶激酶-3相关病症的用途。WO03/055492和WO 03/055877描述了3-喹唑啉-取代的2-羟吲哚及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO 03/082853描述了在3-位用单环杂芳基取代的2-羟吲哚及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO 2007/120102描述了3-[5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈、2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈和它们的N-氧化物及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO2007/089192描述了3-[5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈在治疗骨相关病症中的用途。WO 2008/130312描述了制备2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的方法。

发明概述

本发明的目的是提供调节GSK-3β活性的化合物，特别是这样的化合物：其具有抑制GSK-3β活性，并因此可用作用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK-3β活性引起的疾病(尤其神经变性疾病和/或炎性疾病)的组合物的活性成分。更具体而言，目的是提供可用作能预防和/或治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默病的组合物的活性成分的新化合物。

意想不到地发现，该问题的解决是通过提供一种通式IA和IB的杂环化合物及其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/或其生理耐受酸加成盐：

其中

A为3-、4-、5-、6-或7-元单环饱和N-结合杂环，其含有一个氮原子(通过它与分子的剩余部分结合)和任选的另外1、2或3个作为环成员的选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子基团，并任选地携带1、2、3或4个取代基R⁶；或为6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元二环或三环饱和N-结合杂环，其含有一个氮原子(通过它与分子的剩余部分结合)和任选的另外1、2或3个作为环成员的选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子基团，并任选地携带1、2、3或4个取代基R⁶；

X¹、X²、X³和X⁴相互独立地选自CR³和N；条件是A为单环时，X¹、X²、X³和X⁴中至少一个为N；

X⁵、X⁶和X⁷相互独立地选自CR⁴和N；条件是X⁵、X⁶和X⁷中至多一个为N；

R¹为氢或可水解基团；

R²为氢、OH或F；

每个R³独立地选自氢、CN、NR^aR^b、OH、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-卤环烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-卤烯基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤烷氧基、甲酰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基-NR^aR^b和芳基Ar，Ar选自苯基和含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元N-或C-结合杂芳基，其中Ar未被取代或携带一个或两个基团R⁷，且其中Ar还可通过CH₂基团键合(即R³也可为CH₂-Ar)；

每个R⁴独立地选自氢、CN、NR^aR^b、OH、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-卤环烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-卤烯基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤烷氧基、甲酰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基-NR^aR^b和芳基Ar，Ar选自苯基和含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元N-或C-结合杂芳基，其中Ar未被取代或携带一个或两个基团R⁷，且其中Ar还可通过CH₂基团键合(即R⁴也可为CH₂-Ar)；或如果X⁶和X⁷均为CR⁴，则这些基团X⁶和X⁷的两个基团R⁴加上它们结合的碳原子也可一起形成苯环；

R⁵为氢；或如果X⁶为CR⁴，则该基团X⁶的R⁴和R⁵加上它们结合的碳原子也可一起形成苯环；

每个R⁶独立地选自C₁-C₄-烷基和C₁-C₄-卤烷基；

每个R⁷独立地选自卤素、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-卤环烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤烷氧基、NR^aR^b、苯基以及含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元C-结合杂芳基，其中苯基和杂芳基相互独立地未被取代或被1、2、3或4个选自卤素、氰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤烷氧基的基团取代；和

R^a和R^b相互独立地选自氢、C¹-C₆-烷基、C₁-C₄-卤烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤烷氧基、C₁-C₄-烷基羰基和C₁-C₄-卤烷基羰基；或R^a和R^b与它们键合的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和芳香或非芳香N-结合杂环，其可包含另外1个作为环成员的选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子基团。

因此，本发明涉及本文和权利要求所限定的化学式IA和IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理耐受酸加成盐。

依据另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种本文所限定的化学式IA和/或IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理耐受酸加成盐，任选地和至少一种生理学上可接受的载体和/或辅助物质。

依据另一方面，本发明涉及至少一种本文所限定的化学式IA和/或IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理耐受酸加成盐在用于制备治疗医学病症的药物中的用途，所述医学病症对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感。

依据另一方面，本发明涉及用于治疗对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感的医学病症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所限定的化学式IA和/或IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理耐受酸加成盐给予有需要的受试者。

发明详述

如果给定组成的化学式IA和IB的化合物可以不同的空间排列存在，例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键或者作为不同的互变异构体，则也可使用对映异构混合物，特别是外消旋物、非对映异构混合物和互变异构混合物，然而优选化学式IA和IB化合物和/或其盐的各自基本上纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体。

如果化合物IB中的R²为氢，则该化合物IB为各自化合物IA的互变异构体，其中其余的变量具有相同的含义。

同样可使用化学式IA和/或IB的化合物的生理耐受盐，尤其与生理耐受酸的酸加成盐。适宜的生理耐受有机和无机酸的实例为氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C₁-C₄-烷基磺酸例如甲磺酸、芳族磺酸例如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其他可用的酸参见Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，224页以及下述

Verlag，Basel and Stuttgart，1966。

本发明的术语中，“前体药物”是在体内代谢产生本发明化学式IA或IB化合物的化合物。前体药物的一般实例例如参见C.G.Wermeth(主编)：The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，1996，第671-715页。实例为磷酸盐、氨基甲酸酯、氨基酸、酯、酰胺、肽、尿素等。在本情形中，适宜的前体药物可为化学式IA或IB的化合物，其中外部氮原子由于以下原因形成酰胺键/肽键：该氮原子被C₁-C₄-烷基羰基基团(例如乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰))、苯甲酰基或者通过CO键合的氨基酸基团(例如通过CO键合的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等)取代，所述外部氮原子例如是取代基R³、R⁴和/或R⁷(＝R³、R⁴和R⁷中至少一个为NR^aR^b，其中R^A和R^b中至少一个为氢)的杂环基团A的仲氮环原子或者伯氨基或仲氨基的氮原子。适宜的前体药物还为烷基羰基氧烷基氨基甲酸酯，其中所述氮原子携带基团-C(＝O)-O-CHR^x-O-C(＝O)-R^y，其中R^x和R^y相互独立地为C₁-C₄-烷基。这些氨基甲酸酯化合物例如参见J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322。这些基团可在代谢条件下被除去并生成化合物I，其中所述氮原子改为携带氢原子。同样，可选择R¹使其在代谢条件下可水解，并因而成为上述列出的基团(即C₁-C₄-烷基羰基、通过CO键合的氨基酸基团或基团-C(＝O)-O-CHR^x-O-C(＝O)-R^y)之一。

化学式IA或IB的化合物也可以各自的互变异构体形式存在。除上文已提到的化学式IA和IB的互变异构，其中在化学式IB中R²为H，互变异构也可存在于IA和IB化合物中，其中R³为OH且该取代基与氮环原子α-位的碳原子键合。这例如得到下列互变异构化学式(仅给出了化学式IA的实例，但对于化学式IB是类似的)：

上述变量定义中提到的有机部分(例如术语卤素)是针对各个基团成员的各自清单的集合术语。前缀C_n-C_m表明在所有情况下基团中可能的碳原子数。

术语卤素在所有情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯或溴。

C₁-C₂-烷基为甲基或乙基；C₁-C₃-烷基另外为正丙基或异丙基。

C₁-C₄-烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基(仲丁基)、异丁基和叔丁基。

C₁-C₆-烷基为具有1-6个碳原子的支链或支链烷基。实例包括C₁-C₄-烷基的上述残基，以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。

C₁-C₂-卤烷基为具有1个或2个碳原子的烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被上述卤素原子取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基。

C₁-C₄-卤烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被上述卤素原子取代。除上述所列的C₁-C₂-卤烷基之外，实例为1-氯丙基、1-溴丙基、1-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、2-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-氟丙基、1，1-二氯丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氯丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氯丙基、2，3-二氟丙基、1，3-二氯丙基、1，3-二氟丙基、3，3-二氯丙基、3，3-二氟丙基、1，1，2-三氯丙基、1，1，2-三氟丙基、1，2，2-三氯丙基、1，2，2-三氟丙基、1，2，3-三氯丙基、1，2，3-三氟丙基、2，2，3-三氯丙基、2，2，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、3，3，3-三氟丙基、1，1，1-三氟丙-2-基、1-氯丁基、1-溴丁基、1-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、2-氟丁基、3-氯丁基、3-溴丁基、3-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-氟丁基等。

C₁-C₆-卤烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子被上述卤素原子取代。除上述所列的C₁-C₄-卤烷基之外，实例为氯戊基、溴戊基、氟戊基、氯己基、溴己基、氟己基等。

C₁-C₂-氟烷基(＝氟化C₁-C₂-烷基)为具有1个或2个碳原子的烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被氟原子取代，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基。

C₁-C₄-氟烷基(＝氟化C₁-C₄-烷基)具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(如1、2、3、4或5个氢原子)被氟原子取代。除上述所列的C₁-C₂-氟烷基之外，实例为1-氟丙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、(R)-2-氟丙基、(S)-2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、1，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、1，3-二氟丙基、3，3-二氟丙基、1，1，2-三氟丙基、1，2，2-三氟丙基、1，2，3-三氟丙基、2，2，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丙基、1，1，1-三氟丙-2-基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、1-(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1，2，2，2-四氟乙基、1-氟丁基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、(R)-2-氟丁基、(S)-2-氟丁基、3-氟丁基、(R)-3-氟丁基、(S)-3-氟丁基、4-氟丁基、1，1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3，3-二氟丁基、4，4-二氟丁基、4，4，4-三氟丁基等。

C₁-C₆-氟烷基(＝氟化C₁-C₆-烷基)为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被氟原子取代。除上述所列的C₁-C₄-氟烷基之外，实例为1-氟戊基、(R)-1-氟戊基、(S)-1-氟戊基、2-氟戊基、(R)-2-氟戊基、(S)-2-氟戊基、3-氟戊基、(R)-3-氟戊基、(S)-3-氟戊基、4-氟戊基、(R)-4-氟戊基、(S)-4-氟戊基、5-氟戊基、(R)-5-氟戊基、(S)-5-氟戊基、1-氟己基、(R)-1-氟己基、(S)-1-氟己基、2-氟己基、(R)-2-氟己基、(S)-2-氟己基、3-氟己基、(R)-3-氟己基、(S)-3-氟己基、4-氟己基、(R)-4-氟己基、(S)-4-氟己基、5-氟己基、(R)-5-氟己基、(S)-5-氟己基、65-氟己基、(R)-6-氟己基、(S)-6-氟己基等。

C₁-C₄-烷氧基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其通过氧原子与分子的剩余部分结合。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。

C₁-C₆-烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其通过氧原子与分子剩余部分结合。除上述所列的C₁-C₄-烷氧基之外，实例包括戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。

卤化C₁-C₆-烷氧基(也称为C₁-C₆-卤烷氧基)(尤其氟化C₁-C₆-烷氧基(也称为C₁-C₆-氟烷氧基))为具有1-6个(尤其1-4个(＝氟化C₁-C₄-烷氧基))碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被卤素原子(尤其氟原子)取代，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、(R)-2-氟丙氧基、(S)-2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1，1-二氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1，1-二氟丁氧基、2，2-二氟丁氧基、3，3-二氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基等。

C₁-C₄-烷基羰基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合，例如乙酰基、丙酰基、异丙基羰基、丁基羰基、仲丁基羰基、异丁基羰基和叔丁基羰基。

C₁-C₆-烷基羰基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合。除上述所列的C1-C4-烷基羰基之外，实例包括戊基羰基、己基羰基及其结构异构体。

C₁-C₄-卤烷基羰基为上文限定的具有1-4个碳原子的直链或支链卤烷基，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合。

C₁-C₆-卤烷基羰基为上文限定的具有1-6个碳原子的直链或支链卤烷基，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合。

C₁-C₄-氟烷基羰基为上文限定的具有1-4个碳原子的直链或支链氟烷基，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合。

C₁-C₆-氟烷基羰基为上文限定的具有1-6个碳原子的直链或支链氟烷基，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合。

C₁-C₆-烷氧基羰基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，特别具有1-4个碳原子(＝C₁-C₄-烷氧基羰基)，特别具有1-3个碳原子(＝C₁-C₃-烷氧基羰基)，其通过羰基基团(CO)与分子的剩余部分结合，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和异丙氧基羰基。

C₁-C₆-卤烷氧基羰基为上文限定的具有1-6个碳原子的直链或支链卤烷氧基，特别具有1-4个碳原子(＝C₁-C₄-卤烷氧基羰基)，特别具有1-3个碳原子(＝C₁-C₃-卤烷氧基羰基)，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合。

C₁-C₆-氟烷氧基羰基为上文限定的具有1-6个碳原子的直链或支链氟烷氧基，特别具有1-4个碳原子(＝C₁-C₄-氟烷氧基羰基)，特别具有1-3个碳原子(＝C₁-C₃-氟烷氧基羰基)，其通过羰基(CO)与分子的剩余部分结合。

C₃-C₆-环烷基为具有3-6个C原子的环脂基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C₃-C₄-环烷基为具有3-4个C原子的环脂基，例如环丙基和环丁基。

C₃-C₇-环烷基为具有3-7个C原子的环脂基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

C₃-C₆-卤环烷基为具有3-6个C原子的环脂基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被卤素原子取代，优选被氟原子取代，例如在1-氟环丙基、2-氟环丙基、(S)-和(R)-2，2-二氟环丙基、1，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、五氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，2-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基、2，3-二氟环丁基、2，4-二氟环丁基或1，2，2-三氟环丁基中。

C₃-C₇-卤环烷基为具有3-7个C原子的环脂基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被卤素原子取代，优选被氟原子取代。除上述所列的C₃-C₆-氟环烷基之外，实例包括1-氟环庚基、2-氟环庚基、3-氟环庚基、4-氟环庚基、1，2-二氟环庚基、1，3-二氟环庚基、1，4-二氟环庚基、2，2-二氟环庚基、2，3-二氟环庚基、2，4-二氟环庚基、2，5-二氟环庚基、2，6-二氟环庚基、2，7-二氟环庚基、3，3-二氟环庚基、3，4-二氟环庚基、3，5-二氟环庚基、3，6-二氟环庚基、4，4-二氟环庚基、4，5-二氟环庚基等。

C₂-C₄-烯基为具有2、3或4个C原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。

C₂-C₄-卤烯基具有2、3或4个C原子的单不饱和烃基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被卤素原子取代，优选被氟原子取代，例如在1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2，2-氟乙烯基、3，3，3-氟丙烯基、1，1-二氟-2-丙烯基、1-氟-2-丙烯基等中。

含有一个氮原子和任选的另外1、2、或3个作为环成员的独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元N-或C-结合杂芳基，其实例为吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、[1，2，3]-1H-三唑-1-基、[1，2，3]-1H-三唑-4-基、[1，2，3]-1H-三唑-5-基、[1，2，3]-2H-三唑-2-基、[1，2，3]-2H-三唑-4-基、[1，2，3]-2H-三唑-5-基、[1，2，4]-1H-三唑-1-基、[1，2，4]-1H-三唑-3-基、[1，2，4]-1H-三唑-5-基、[1，2，4]-4H-三唑-3-基、[1，2，4]-4H-三唑-4-基、噁二唑基、噻二唑基、[1，2，3，4]-1H-四唑-1-基、[1，2，3，4]-1H-四唑-5-基、[1，2，3，4]-2H-四唑-2-基、[1，2，3，4]-2H-四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和三嗪-2-基。

N-结合3-、4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和芳香或非芳香N-杂环可含有另外1个作为环成员的选自O、S、SO、SO₂和N的杂原子或含杂原子基团，其实例为吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷1-基、[1，2，3]-三唑烷-2-基、[1，2，4]-三唑烷-1-基、[1，2，4]-三唑烷-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1-基、1-氧代硫代吗啉-1-基、1，1-二氧代硫代吗啉-1-基、吖庚烷-1-基、吖丙因-1-基、氮杂环丁烯-1-基、吡咯啉-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噁唑啉-3-基、异噁唑啉-2-基、噻唑啉-3-基、异噻唑啉-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，2-二氢哒嗪基、1，6-二氢哒嗪基、1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2-二氢嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，5，6-四氢嘧啶-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、[1，2，3]-1H-三唑-1-基、[1，2，3]-2H-三唑-2-基、[1，2，4]-1H-三唑-1-基和[1，2，4]-4H-三唑-4-基。

6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元二环或三环优选为6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-二环或为8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元三环。

含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子基团并任选地携带1、2、3或4个取代基R⁶的N-结合6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元二环或三环饱和杂环，其实例包括以下化学式的基团等及其所有立体异构体：

其中

Y为CH₂、CH(如果Y为桥原子)、NH、N(如果Y为双键的一部分或为桥原子)、O、S、SO或SO₂，优选为NH或O，

条件是如果Y为桥原子，则Y不为O或S；

R⁶具有上述的一般含义或下述的优选含义之一；

a为0、1、2、3或4，优选为0、1或2且更优选为0或1；和

#为与分子剩余部分连接的连接点。

R⁶也可位于其取代氢原子的氮原子上。R⁶和连接点可位于同一环或不同环上。R⁶也可与桥原子结合。然而，R⁶和连接点优选位于不同环上，且如上所示。优选地，R⁶(如果存在)与氮原子或桥原子结合。

如果R¹为可水解基团，则优选为在代谢条件下可水解。可水解意为该基团，优选当暴露于代谢条件下时，转化成氢。此类R¹基团的实例为上述前体药物定义中所列的基团，例如C₁-C₄-烷基羰基、通过CO键合的氨基酸基团或-C(＝O)-O-CHR^x-O-C(＝O)-R^y基团，也包括C₁-C₄-卤烷基羰基、C₃-C₆-环烷基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C₁-C₄-烷基氨基羰基和二-(C₁-C₄-烷基)-氨基羰基。

如果X⁶和X⁷均为CR⁴且X⁶和X⁷基团的两个基团R⁴与它们结合的碳原子一起形成苯环，这得到下列化学式的部分：

如果X⁶为CR⁴且该基团X⁶的R⁴和R⁵与它们结合的碳原子一起形成苯环，这得到下列化学式的部分：

上文和下文有关本发明优选方面的注释在所有情况下适用它们自身或尤其适用其组合，本发明优选方面例如化合物IA和IB的变量A、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁶¹、R^a、R^b的优选含义、优选化合物IA和IB和本发明方法或用途的优选实施方案。

在本发明的一个实施方案中，A为单环饱和N-结合杂环且X¹、X²、X³和X⁴中至少一个为N。优选地，A为单环饱和N-结合杂环且X¹、X²、X³和X⁴中一个或两个为N且另外三个或两个为CR³。更优选地，A为单环饱和N-结合杂环且X¹、X²、X³和X⁴中一个为N且另外三个为CR³。

优选地，单环A选自吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、[1，2，3]-三唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷-2-基、[1，2，4]-三唑烷-1-基、[1，2，4]-三唑烷-4-基、[1，3，4]-噁唑烷-3-基、[1，3，4]-噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-1-基和吖庚烷-1-基。更优选地，单环A选自吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基和吖庚烷-1-基。还更优选地，单环A选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和吗啉-4-基。特别地，单环A为吗啉-4-基。

在另一个实施方案中，A为二环或三环饱和N-结合杂环。在这种情况下，优选X¹、X²、X³和X⁴全部为CR³，或X¹、X²、X³和X⁴中一个或两个为N且另外三个或两个为CR³。更优选地，X¹、X²、X³和X⁴全部为CR³，或X¹、X²、X³和X⁴中一个为N且另外三个为CR³。特别地，X¹、X²、X³和X⁴全部为CR³。

优选地，A为二环饱和N-结合杂环。更优选地，A为7-、8-、9-或10-元二环饱和N-结合杂环并任选地携带1、2、3个具有上述一般含义之一或(R⁶¹)下述优选含义之一的取代基R⁶。还更优选地，A为7-、8-、9-或10元二环饱和N-结合杂环，其含有一个氮原子和另外一个作为环成员的选自O和N的杂原子并任选地携带1、2、3个具有上述一般含义之一或(R⁶¹)下述优选含义之一的取代基R⁶。优选地，含有一个氮原子和另外一个作为环成员的选自O和N的杂原子的7-、8-、9-或10元二环饱和N-结合杂环为选自下列化学式及其立体异构体之一：

其中

Y¹为O或NR⁶¹；

每个R⁶¹与其出现无关地为氢或具有R⁶或R⁶¹的上述含义或优选的下述含义之一；和

#为与分子剩余部分连接的连接点。

在它们当中，优选下列化学式：

在上述化学式中，R⁶¹优选为氢或甲基且更优选为氢。

在一个优选的实施方案中，X⁵为CR⁴。

在一个优选的实施方案中，X⁶为CR⁴。

在一个优选的实施方案中，X⁷为CR⁴。

在一个更优选的实施方案中，X⁵、X⁶和X⁷为CR⁴。

优选地，R¹为氢或氟且更优选为氢。

优选地，R²为氢。

优选地，每个R³独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₁-C₆-烷氧基和C₁-C₆-卤烷氧基。更优选地，每个R³独立地选自氢、卤素和氰基。优选地，至多一个R³不同于氢。特别地，基团R³均为氢，或一个基团R³不同于氢且优选为卤素或氰基且剩余基团R³为氢。

优选地，每个R⁴独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₁-C₆-烷氧基和C₁-C₆-卤烷氧基。更优选地，基团R⁴均为氢。

优选地，R⁵为氢。

特别优选的化合物为化学式IA和IB的化合物、其立体异构体、前体药物、互变异构体和/或生理耐受酸加成盐，其中

A为吗啉-4-基；

X¹为N；

X²、X³和X⁴为CR³；优选为CH；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

或者，特别优选的化合物为化学式IA和IB的化合物、其立体异构体、前体药物、互变异构体和/或生理耐受酸加成盐，其中

A为吗啉-4-基；

X²为N；

X¹、X³和X⁴为CR³；优选为CH；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

A为吗啉-4-基；

X³为N；

X¹、X²和X⁴为CR³；优选为CH；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

A为吗啉-4-基；

X⁴为N；

X¹、X²和X³为CR³；优选地CH；或X¹和X²优选为CH且X³为CR³(R³为卤素或氰基)；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

A为

其中

Y¹为O或NR⁶¹；

每个R⁶¹独立为H或甲基，优选为H；和

#为与分子剩余部分连接的连接点；

X¹、X²、X³和X⁴为CR³；其中基团R³均为H，或三个基团R³为H且一个基团R³为卤素或氰基；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

A为

其中

Y¹为O或NR⁶¹；

每个R⁶¹独立为H或甲基，优选为H；和

#为与分子剩余部分连接的连接点；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

A为

其中

Y¹为O或NR⁶¹；

每个R⁶¹独立为H或甲基，优选为H；和

#为与分子剩余部分连接的连接点；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

A为

其中

Y¹为O或NR⁶¹；

每个R⁶¹独立为H或甲基，优选为H；和

#为与分子剩余部分连接的连接点；

X1、X2、X3和X4为CR³；其中基团R³均为H，或三个基团R³为H且一个基团R³为卤素或氰基；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

或者，特别优选的化合物为化学式IA和IB的化合物、其立体异构体、前体药物、互变异构体和/或其生理耐受酸加成盐，其中

A为

其中

Y¹为O或NR⁶¹；

每个R⁶¹独立为H或甲基，优选为H；和

#为与分子剩余部分连接的连接点；

X⁵、X⁶和X⁷为CH；

R¹为H；

R²为H；和

R⁵为H。

在化学式IA和IB的化合物中，优选为化学式IA的化合物。

在化学式IA和IB的化合物中，优选其中A为二环或三环(更优选二环)的化合物。

适宜的IA和IB化合物为化学式I.1-I.30的化合物、其立体异构体、前体药物、互变异构体和/或生理耐受酸加成盐，其中A和R³具有上文限定的一般或优选含义。化学式I化合物中和尤其化学式I.1-I.30化合物中的A和R³的特别优选含义限定如下。

化合物IA和IB和尤其化学式I.1-I.30化合物中的优选二环基团A选自下列化学式的基团：

其中R⁶¹为H或甲基且优选为H。在“正常”键取代相邻基团的楔键或点键的位置中的“正常”键代表所有可能的立体异构体及各立体异构体的混合物。

化学式I.1-I.30表示的优选化合物的实例列于下表1-14316。在表格中，R³的位置表征如下：

表1

化学式I.1化合物，其中R³为H，A为化学式A.1的基团，且R⁶¹选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基

表2

化学式I.1化合物，其中R³为4-Cl，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表3

化学式I.1化合物，其中R³为5-Cl，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表4

化学式I.1化合物，其中R³为6-Cl，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表5

化学式I.1化合物，其中R³为7-Cl，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表6

化学式I.1化合物，其中R³为4-Br，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表7

化学式I.1化合物，其中R³为5-Br，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表8

化学式I.1化合物，其中R³为6-Br，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表9

化学式I.1化合物，其中R³为7-Br，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表10

化学式I.1化合物，其中R³为4-CN，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表11

化学式I.1化合物，其中R³为5-CN，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表12

化学式I.1化合物，其中R³为6-CN，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表13

化学式I.1化合物，其中R³为7-CN，A为化学式A.1的基团且R⁶¹具有表1所给出含义之一

表14-26

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.2的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表27-39

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.3的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表40-52

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.4的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表53-65

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.5的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表66-78

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.6的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表79-91

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.7的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表92-104

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.8的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表105-117

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.9的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表118-130

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.10的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表131-143

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.11的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表144-156

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.12的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表157-169

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.13的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表170-182

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.14的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表183-195

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.15的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表196-208

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.16的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表209-221

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.17的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表222-234

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.18的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表235-247

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.19的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表248-260

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.20的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表261-273

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.21的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表274-286

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.22的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表287-299

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.23的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表300-312

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.24的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表313-325

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.25的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表326-338

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.26的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表339-351

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.27的基团，R⁶¹具有表1所给出含义之一且R³具有表1-13所给出含义之一

表352-364

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.28的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表365-377

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.29的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表378-390

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.30的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表391-403

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.31的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表404-416

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.32的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表417-429

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.33的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表430-442

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.34的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表443-455

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.35的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表456-468

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.36的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表469-481

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.37的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表482-494

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.38的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表495-507

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.39的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表508-520

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.40的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表521-533

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.41的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表534-546

化学式I.1化合物，其中A为化学式A.42的基团且R³具有表1-13所给出含义之一

表547-1092

化学式I.2化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表1-546所限定

表1093-1638

化学式I.3化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表1-546所限定

表1639-2184

化学式I.4化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表1-546所限定

表2185-2730

化学式I.5化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表1-546所限定

表2731-3276

化学式I.6化合物，其中A、R⁶¹和R3的组合如表1-546所限定

表3277

化学式I.7化合物，其中R³为H且A为吡咯烷-1-基

表3278

化学式I.7化合物，其中R³为4-Cl且A为吡咯烷-1-基

表3279

化学式I.7化合物，其中R³为5-Cl且A为吡咯烷-1-基

表3280

化学式I.7化合物，其中R³为6-Cl且A为吡咯烷-1-基

表3281

化学式I.7化合物，其中R³为4-Br且A为吡咯烷-1-基

表3282

化学式I.7化合物，其中R³为5-Br且A为吡咯烷-1-基

表3283

化学式I.7化合物，其中R³为6-Br且A为吡咯烷-1-基

表3284

化学式I.7化合物，其中R³为4-CN且A为吡咯烷-1-基

表3285

化学式I.7化合物，其中R³为5-CN且A为吡咯烷-1-基

表3286

化学式I.7化合物，其中R³为6-CN且A为吡咯烷-1-基

表3287-3296

化学式I.7化合物，其中A为哌啶-1-基且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3297-3306

化学式I.7化合物，其中A为哌嗪-1-基且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3307-3316

化学式I.7化合物，其中A为吗啉-4-基且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3317-3326

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.1的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3327-3336

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.2的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3337-3346

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.3的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3347-3356

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.4的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3357-3366

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.5的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3367-3376

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.6的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3377-3386

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.7的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3387-3396

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.8的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3397-3406

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.9的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3407-3416

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.10的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3417-3426

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.11的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3427-3436

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.12的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3437-3446

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.13的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3447-3456

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.14的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3457-3466

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.15的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3467-3476

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.16的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3477-3486

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.17的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3487-3496

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.18的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3497-3506

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.19的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3507-3516

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.20的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3517-3526

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.21的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3527-3536

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.22的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3537-3546

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.23的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3547-3556

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.24的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3557-3566

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.25的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3567-3576

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.26的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3577-3586

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.27的基团，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3587-3596

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.28的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3597-3606

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.29的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3607-3616

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.30的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3617-3626

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.31的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3627-3636

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.32的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3637-3646

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.33的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3647-3656

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.34的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3657-3666

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.35的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3667-3676

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.36的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3677-3686

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.37的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3687-3696

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.38的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3697-3706

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.39的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3707-3716

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.40的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3717-3726

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.41的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3727-3736

化学式I.7化合物，其中A为化学式A.42的基团且R³具有表3277-3286所给出含义之一

表3777-4196

化学式I.8化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表3277-3776所限定。

表4197-4656

化学式I.9化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表3277-3776所限定。

表4657-5116

化学式I.10化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表3277-3776所限定。

表5117-5576

化学式I.11化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表3277-3776所限定。

表5577-6036

化学式I.12化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表3277-3776所限定。

表6037-6082

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为H

表6083-6128

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为4-Cl

表6129-6174

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为5-Cl

表6175-6220

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-Cl

表6221-6266

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为4-Br

表6267-6312

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为5-Br

表6313-6358

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-Br

表6359-6404

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为4-CN

表6405-6450

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为5-CN

表6451-6496

化学式I.13化合物，其中A具有表3277-3736所给出含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-CN

表6497-6956

化学式I.14化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表6037-6496所限定

表6957-7416

化学式I.15化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表6037-6496所限定

表7417-7876

化学式I.16化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表6037-6496所限定

表7877-8336

化学式I.17化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表6037-6496所限定

表8337-8796

化学式I.18化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表6037-6496所限定

表8797-8842

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为H

表8843-8888

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为4-Cl

表8889-8934

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为6-Cl

表8935-8980

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-Cl

表8981-9026

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为4-Br

表9027-9072

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为6-Br

表9073-9118

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-Br

表9119-9164

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为4-CN

表9165-9210

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为6-CN

表9211-9256

化学式I.19化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一、R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-CN

表9257-9716

化学式1.20化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表8797-9256所限定

表9717-10176

化学式I.21化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表8797-9256所限定

表10177-10636

化学式I.22化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表8797-9256所限定

表10637-11096

化学式I.23化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表8797-9256所限定

表11097-11556

化学式I.24化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表8797-9256所限定

表11557-11602

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为H

表11603-11648

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为5-Cl

表11649-11694

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为6-Cl

表11695-11740

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-Cl

表11741-11786

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为5-Br

表11787-11832

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为6-Br

表11833-11878

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-Br

表11879-11924

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为5-CN

表11925-11970

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为6-CN

表11971-12016

化学式I.25化合物，其中A具有表3277-3736所给含义之一，R⁶¹具有表1所给含义之一且R³为7-CN

表12017-12476

化学式I.26化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表11557-12016所限定

表12477-12936

化学式I.27化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表11557-12016所限定

表12937-13396

化学式I.28化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表11557-12016所限定

表13397-13856

化学式I.29化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表11557-12016所限定

表13857-14316

化学式I.30化合物，其中A、R⁶¹和R³的组合如表11557-12016所限定

在上述化学式I.1-I.30化合物中，优选化学式I.1、I.7、I.13、I.19和I.25的化合物。特别优选化学式I.1的化合物。

本发明的化合物可通过技术人员熟悉的常规技术的类似方法制备。特别地，化学式IA和IB的化合物可根据下述方案制备，其中变量如未另外说明则为上文所限定的含义。在下述方案中，IA化合物表示为靶分子。然而，同样的反应适用于化合物IB的合成。下述方案的A′具有上文所给出A定义之一。然而，如果A含有多于一个的氮环原子，则A′(若适当)为基团A，其中这/这些另外的氮环原子携带保护基，例如叔丁氧基羰基(boc)或乙基羰基氧基。

方案1：

或者，为制备其中R⁵为H的化合物IA/IB，可首先将2-羟基吲哚1在3-位去质子化，然后与Weinreb酰胺2反应。去质子化可在适宜的溶剂中用适宜的碱(例如氢化钠)进行。适宜的溶剂为极性疏质子的，例如C₃-C₄-酮，例如丙酮和乙基甲基酮；环醚，例如四氢呋喃和二噁烷；二甲基亚砜；和尤其酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺。去质子化反应以及与Weinreb酰胺的反应通常均在高温下进行，例如在40-150℃。所得酰胺3与例如LiAlH₄的还原生成醛4，其随后经历与化合物H-A′的还原胺化。还原可例如通过将4和H-A′的直接反应产物与适宜的还原剂(例如硼氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化物)反应完成。Weinreb酰胺2可通过将化合物2的碳酰氯(例如2-氯烟酰基氯)与N-甲氧基-N-甲基胺反应制备。

方案2：

或者，为制备其中R⁵为H的化合物IA/IB，与上述方案1中1和2的反应类似，2-羟基吲哚1可与氯化合物7反应。该反应生成化合物IA′的N-氧化物，其视需要可还原得到化合物IA′。适宜的还原剂为三氯化磷。化合物7可适宜地在碱存在下通过将二氯化合物6与H-A′反应来制备。适宜的碱为无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钠或碳酸钾，以及有机胺，例如三乙基胺或Hünig碱、烷醇胺(例如三乙醇胺)和碱性杂环，例如吡啶、卢剔啶、DBU、DBN或DABCO。化合物6可通过将化合物5与例如间氯过苯甲酸N-氧化来制备。

方案3：

或者，为制备其中R⁵为H的化合物IA/IB，与上述方案1中1和2的反应以及J.Am.Chem.Soc.2008，130，9613-9620所述反应类似，可直接将2-羟基吲哚1与醛8反应。所得化合物4得到IA′的反应可按方案1中所述进行。

方案4

或者，为制备其中R⁵为H的化合物IA/IB，与方案2所述6和H-A′的反应类似，可将化合物12或13与H-A′反应。化合物4与H-A′的反应可按上文方案1中所述进行。可通过苄型醇11与HCl、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷等的反应制备化合物12。将醇11甲磺酰化生成13。将11用适宜的氧化剂氧化生成醛4，适宜的氧化剂例如氧化铬(IV)、铬酸、叔丁基铬酸酯、吡啶重铬酸酯(pyridinium dichromate)、MnO₂、高铁酸钾等。可通过将1与酯9反应，并用适宜还原剂(如LiAlH₄、NaBH₄、LiBH₄等)将所得化合物10的酯基还原制备苄型醇11。

方案5

或者，为制备其中R⁵为H的化合物IA/IB，可将化合物17与碳酸酯Rⁿ-O-C(O)-O-Rⁿ或重碳酸酯Rⁿ-O-C(O)-O-C(O)-O-Rⁿ在碱存在下反应生成19，其中Rⁿ为C₁-C₄-烷基或苯基-C₁-C₄-烷基。随后将19与苯基氰20在碱存在下反应生成21，其中Y为氢或卤素。将硝基还原生成22，其在酸或碱存在下进行环化反应。或者，可将21用适宜的还原剂处理生成23，随后将其还原成IA′。可通过将15与磺酰卤R^mSO₂X反应生成16，随后适宜地在碱存在下将16与H-A′反应来制备化合物17，其中R^m为C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤烷基、苯基、卤苯基、硝基苯基或苯甲基且X为卤素，特别为Cl。也可通过首先将18适宜地在碱存在下与化合物H-A′反应并然后在铁-(2，4-乙酰丙酮)存在下与甲基镁卤化物反应来制备17。

与方案2所述1和7的反应类似，可通过将化合物24或化合物25与1反应制备化合物IA和IB，其中基团X⁶和X⁷的两个基团R⁴连同它们结合的碳原子一起形成苯环，或其中基团X⁶的基团R⁴和R⁵连同它们结合的碳原子一起形成苯环。

其中A′与A的不同在于具有至少一个携带保护基的氮环原子的化合物IA′可通过已知方法去保护来生成化合物IA。

通常，起始化合物1为市售的或可通过常规方法制备。

在-40℃至80℃，在适宜的碱例如正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠存在下的适宜溶剂(例如四氢呋喃或二噁烷)中，通过将IA与适宜的氟化剂(例如1-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸酯)反应，化合物IA可转化成化合物IB，其中R²为氟。

如未另外说明，上述反应通常在溶剂中进行，温度介于室温和所使用溶剂沸点温度之间。或者，可使用微波将反应所需活化能引入反应混合物，这被证明特别在由过渡金属催化的反应情况下是非常有用的(有关使用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，第9199页以下.第9225页以下，以及一般方法，″Microwaves in Organic Synthesis″，AndréLoupy(主编)，Wiley-VCH 2002。

化合物IA和IB的酸加成盐以常规方法通过适宜地在有机溶剂的溶液中将游离碱与对应酸混合来制备，有机溶剂例如低级醇，例如甲醇、乙醇或丙醇；醚，例如甲基叔丁基醚或二异丙基醚；酮，例如丙酮或甲基乙基酮；或酯，例如乙酸乙酯。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种化学式IA或IB化合物、其立体异构体、前体药物、互变异构体和/或生理耐受酸加成盐以及任选的至少一种生理学上可接受的载体和/或辅助物质。

本发明还涉及化学式IA或IB化合物或其立体异构体、前体药物、互变异构体或生理耐受酸加成盐在用于制备治疗对用调节(优选抑制)糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感的病症的药物中的用途。

此外，本发明涉及用于治疗对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感的医学病症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种化学式IA和/或IB化合物或其立体异构体、互变异构体、前体药物或生理耐受酸加成盐或者上文限定的药物组合物给予有需要的受试者。

本发明的化学式IA或IB化合物及其立体异构体、互变异构体、前体药物和生理耐受酸加成盐能调节糖原合酶激酶3β的活性。特别地，化学式IA或IB化合物及其立体异构体、互变异构体、前体药物和生理耐受酸加成盐具有对糖原合酶激酶3β的抑制活性。在化学式IA或IB化合物中，优选在低浓度下达到有效抑制的化合物。特别地，优选化学式IA或IB化合物抑制糖原合酶激酶3β的水平为IC₅₀＜1μMol，更优选为IC₅₀＜0.5μMol，特别优选为IC₅₀＜0.2μMol且最优选为IC₅₀＜0.1μMol。

因此，本发明的化学式IA或IB化合物、其立体异构体、互变异构体、其前体药物及其生理耐受酸加成盐可用于治疗对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感的医学病症。如上所述，由异常GSK-3β活性引起并可通过提供化学式IA和IB化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理耐受酸加成盐来治疗的疾病，尤其包括神经变性疾病，例如阿尔茨海默病。而且，本发明的化合物也可用于治疗其他神经变性疾病，例如帕金森病、tau疾病(如额颞顶痴呆、皮质延髓变性、皮克病、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病)和包括血管性痴呆在内的其他痴呆；急性中风和其他外伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周神经病；双相性精神障碍、视网膜病和青光眼。此外，本发明的化合物也可用于治疗精神分裂症。

可通过提供化学式IA和IB化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理耐受酸加成盐来治疗的疾病还包括炎性疾病，例如类风湿性关节炎和骨关节炎。

在本发明含义的范围内，治疗还包括预防性治疗(预防)，特别为复发预防或阶段预防(phase prophylaxis)，以及治疗急性或慢性病症、症状和/或机能障碍。治疗可以是症状定向的，例如症状的抑制。可短期奏效，可定向中期或可为长期治疗，例如在维持疗法的背景下。

在治疗的背景下，本发明的化学式IA或IB化合物的用途涉及一种方法。在该方法中，将有效量的一种或多种通常按药学规范或兽医规范配制的IA或IB化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物或生理耐受酸加成盐给予待治疗的个体，优选哺乳动物，尤其人、生产性动物或家畜。是否需要这种治疗及进行治疗的形式取决于个案，且须经医学评价(诊断)，其考虑存在的病征、症状和/或机能障碍，发展特定病征、症状和/或机能障碍的风险及其它因素。

通常，通过每天单次或重复(若适当，与其它活性化合物或含有活性化合物的制剂一起或交替)给予实现治疗，使得在口服给药的情况下，将优选约0.1-1000mg/kg体重的日剂量，或在胃肠外给药的情况下，将0.1-100mg/kg体重的日剂量提供给待治疗个体。

本发明还涉及用于治疗个体药物组合物，所述个体优选哺乳动物，特别是人、生产性动物或家畜。因此，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给予，该组合物包含药学上可接受的赋形剂连同至少一种本发明化合物和适当时的其他活性化合物。这些组合物例如可口服、直肠、经皮给药、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。

适宜的药物制剂实例为固体剂型，例如散剂、颗粒剂、片剂(尤其薄膜片剂)、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、栓剂或阴道剂型；半固体剂型，例如软膏剂、乳膏、水凝胶、糊剂或硬膏；以及液体剂型，例如溶液剂、乳剂(尤其水包油乳剂)、混悬剂，例如洗剂、注射制剂、输液制剂以及滴眼剂和滴耳剂。也可使用植入释放装置给予本发明的抑制剂。此外，也可使用脂质体或微球。

在制备药物组合物时，任选地将本发明的化合物与一种或多种赋形剂混合或稀释。赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其作为活性化合物的运载体、载体或介质。

适宜的赋形剂记载于专题药物专著上。此外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规辅助物质，例如助流剂、湿润剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、抗刺激剂、螯合剂、包衣助剂、乳化稳定剂、成膜材料、成胶材料、掩味剂、矫味剂、树脂、水胶体、溶剂、增溶剂、中和剂、扩散加速剂、色素、季铵化合物、加脂剂(refatting agent)和overfatting agent、软膏、乳膏或油类的原材料、硅酮衍生物、铺展助剂、稳定剂、杀菌剂、栓剂基质、片剂助剂(例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣)、抛射剂、干燥剂、遮光剂、增稠剂、蜡、增塑剂和白色液状石蜡。此类制剂基于专门知识所述，例如Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete[EncyclopediAof auxiliary substances for pharmacy，cosmeticsand related fields]，第四版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996。

以下实施例旨在说明而非限制本发明。

实施例

化合物可通过在400MHz或500MHz NMR仪(Bruker AVANCE)上在d₆-二甲基亚砜或d-氯仿中的质子-NMR表征，或通过通常由C18-材料(电喷射-离子化(ESI)模式)上快速梯度中的HPLC-MS记录的质谱表征，或通过熔点表征。

核磁共振波谱性质(NMR)指以百万分率(ppm)表示的化学位移(δ)。¹H-NMR波谱中位移的相对面积对应于分子中特定功能类型的氢原子数目。就多重峰而言，位移的性质表示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。

缩写：

DMSO 二甲基亚砜

DCM 二氯甲烷

DMF 二甲基甲酰胺

MeOH 甲醇

TMSI 三甲硅烷基碘

TFA 三氟醋酸酯

TLC 薄层色谱

RT 室温

d 天

I.制备实施例

实施例1：3-(5-((二氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H，6H，6aH)-基)甲基)吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-腈

1.1 6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺

将2.3g(12.81mmol)6-氯烟酰氯和1.53g(15.37mmol)N，O-二甲基羟胺在46mL二氯甲烷中的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入5.36mL(38.4mmol)的三乙基胺后，将所得反应混合物升温至RT，并再搅拌16h。随后用水(40mL)、5％柠檬酸(40mL)、水(40mL)、和盐水(40mL)洗涤混合物。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤并减压蒸发溶剂，得到作为油的标题化合物。产量为2.30g。产率为89％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.42(s，3H)，3.59(s，3H)，7.41(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.79(d，1H)

MS(ES-API)m/z 201.0(M+H⁺，100％)。

1.2 6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺

将229mg(5.73mmol)固体氢化钠(60％在矿物油中)加入473mg(2.99mmol)2-氧代二氢吲哚-5-腈的DMF(10mL)溶液中。在RT搅拌所得悬浮液60min后，缓慢加入实施例1.1的500mg(2.49mmol)6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺的DMF(10mL)溶液，并在120℃下搅拌混合物80min。将反应物冷却至RT，加入NH₄CL(40mL)饱和溶液，通过过滤收集所得沉淀。用水和己烷洗涤沉淀，随后在真空烘箱中干燥。黄色固体。产量为265mg。产率为33％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.30(s，3H)，3.69(s，3H)，7.04(d，1H)，7.81(d，1H)，7.98(s，1H)，8.02(d，1H)，8.69(s，1H)，11.0(s，1H)

MS(ES-API Pos.)m/z 323.1(M+H⁺，100％)，MS(ES-API Neg.)m/z321.1([M-H]^-，100％)。

1.3 3-(5-甲酰吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-腈

将19.4mg(0.51mmol)固体LiAlH₄以小份加入实施例1.2的50mg(0.16mmol)6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺在THF(4mL)中的冰冷悬浮液。将所得混合物该温度下搅拌另外的30min。用乙酸乙酯稀释后，通过加入4.2mL 0.35M KHSO₄溶液淬灭反应。将所得溶液再搅拌60min，分离两相，通过过滤收集有机层的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，并在真空烘箱中干燥得到红色固体。产量为28mg。产率为68％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.06(d，1H)，7.44(d，1H)，7.85(d，1H)，7.93(d，1H)，8.06(s，1H)，8.70(s，1H)，9.72(s，1H)，11.13(s，1H)，14.52(bs，1H)；MS。

1.4 3-(5-((二氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H，6H，6aH)-基)甲基)吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-腈

在50℃下，将实施例1.3的164mg 3-(5-甲酰吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-腈(0.62mmol)溶于DMSO。向该溶液中加入134mg(1.18mmol)六氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯，并在该温度下将所得深红色溶液搅拌90min。随后加入263mg(1.24mmol)三乙酰氧基硼氢化钠并将混合物搅拌4h，接着冷却至RT，然后再搅拌16h。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO₃溶液洗涤。用乙酸乙酯再次萃取水相并用盐水(5x)洗涤合并的有机相，通过Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱法(硅胶，DCM/MeOH)纯化粗制品，得到黄色固体。产量为95mg。产率为42％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ2.40(dd，2H)，2.55(m，2H)，2.72(m，2H)，3.47(s，2H)，3.74(m，2H)，7.01(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.84(d，1H)，7.91(s，1H)，8.11(s，1H)，10.85(s，1H)

MS(ES-API Pos.)m/z 361.1(M+H⁺，100％)，MS(ES-API Neg.)m/z359.1([M-H]^-，100％)。

实施例2：3-(5-(吗啉代甲基)-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-醇

2.1 2-氯-5-(氯甲基)-吡啶1-氧化物

将3-氯苯过氧酸(10.23g，59.3mmol)的DCM(80mL)溶液逐滴加入2-氯-5-(氯甲基)-吡啶(5g，29.6mmol)在DCM(130mL)中的冰冷溶液。将所得溶液升温至RT并搅拌7d，直至所有起始原料都被耗尽(通过TLC判断)。此后，用饱和K₂CO₃溶液小心处理反应混合物。通过过滤除去所得沉淀，并用饱和K₂CO₃溶液和盐水洗涤有机层。将有机层干燥、过滤并蒸发，得到缓慢结晶的作为油的标题化合物(5.3g，90％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.52(s，2H)，7.26(dd，1H)，7.52(d，1H)，8.42(d，1H)

MS(ES-API Pos)m/z 178.0(M+H⁺，100％)。

2.2 2-氯-5-(吗啉代甲基)-吡啶1-氧化物

将实施例2.1的1.5g(8.43mmol)2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物、吗啉(1.474ml，16.85mmol)和碳酸钾(1.17g，8.43mmol)在乙腈(17ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，DCM/MeOH)纯化残留物，得到棕色油。产量为1.23g。产率为64％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.49(m，4H)，3.48(s，2H)，3.74(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.46(d，1H)，8.42(d，1H)

MS(ES-API Pos)m/z 229.1(M+H⁺，100％)。

2.3 3-(5-(吗啉代甲基)-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-醇

将矿物油中的氢化钠(210mg，5.25mmol)以小份加入352mg(2.62mmol)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮的DMF(7mL)溶液。在环境温度下搅拌所得悬浮液60min。随后逐滴加入500mg(2.187mmol)实施例2.2的2-氯-5-(吗啉代甲基)-吡啶1-氧化物溶于DMF(7mL)的溶液，并在100℃下搅拌混合物30min。将溶液冷却至RT并在2M HCl水溶液(60mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配。然后通过加入固体NaHCO₃小心地将水层饱和，随后用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将最后两个有机层合并，并通过MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将粗制中间体(263mg)溶于乙酸乙酯(20mL)并加入281μL三氯化磷(3.22mmol)。在环境温度下搅拌所得悬浮液2天后，通过过滤除去沉淀，用乙酸乙酯洗涤并溶于水。通过加入NaHCO₃碱化水层并用乙酸乙酯(6x)萃取。将合并的有机层通过Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶，DCM/MeOH)进一步纯化粗制品，得到黄色固体。产量为36mg。产率为14％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.5(m，4H)，3.41(s，2H)，3.75(m，4H)，6.98(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.69(m，2H)，8.00(dd，1H)，9.17(bs，1H)，14.8(bs，1H)

MS(ES-API Pos.)m/z 311.1(100％)，(ES-API Neg.)m/z 309.1(100％)。

实施例3：3-(5-(吗啉代甲基)-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-醇

按实施例2.2和2.3所述从352mg(2.62mmol)1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮和500mg(2.19mmol)2-氯-5-(吗啉代甲基)-吡啶1-氧化物)开始制备。产量为33mg。产率为14％。

¹H-NMR(DMSO，400MHz)δ2.37(m，4H)，3.43(s，2H)，3.58(m，4H)，7.55(m，2H)，7.62(d，1H)，8.07(d，1H)，8.38(d，1H)，8.45(d，1H)，10.32(s，1H)，12.12(bs，1H)

MS(ES-API Pos.)m/z 311.1(100％)，(ES-API Neg.)m/z 309.1(100％)。

实施例4：5-溴-3-(5-(吗啉代甲基)-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-醇

4.1 2-(5-溴-2-羟基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-(吗啉代甲基)-吡啶1-氧化物

将5-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(300mg，1.41mmol)缓慢加入先前用戊烷洗涤的矿物油中的氢化钠(75mg，1.88mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液。将所得绿色溶液在RT下再搅拌10分钟。随后加入与实施例2.2类似地制备的215mg(0,939mmol)2-氯-5-(吗啉代甲基)-吡啶1-氧化物的DMF溶液，将所得混合物加热至130℃并再搅拌30min。将反应冷却至RT并减压除去所有挥发物。将残留物溶于2M HCl(60mL)并用乙酸乙酯洗涤。用固体NaHCO₃小心地将水层饱和并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相通过MgSO₄干燥、过滤并蒸发，得到作为红色油的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO，400MHz)δ2.44(m，4H)，3.55(s，2H)，3.62(m，4H)，7.14(d，1H)，7.34(d，1H)，7.88(d，1H)，8.41(s，1H)，8.80(d，1H)，10.62(s，1H)

MS(ES-API Pos.)m/z 405.0(100％)。

4.2 5-溴-3-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-醇

将实施例4.1的728mg 2-(5-溴-2-羟基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-(吗啉代甲基)-吡啶1-氧化物溶于乙酸乙酯(20mL)，并加入627μL三氯化磷(7.19mmol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌2天后，通过过滤除去沉淀，用乙酸乙酯洗涤并溶于水。通过加入固体NaHCO₃碱化水层并用乙酸乙酯(6x)萃取。合并的有机相通过Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱进一步纯化粗制品，得到作为黄色泡沫的标题化合物(335mg，48％)。

¹H-NMR(DMSO，400MHz)δ2.41(m，4H)，3.44(s，2H)，3.61(m，4H)，6.94(d，1H)，7.02(d，1H)，7.96(d，1H)，8.16(s，1H)，8.39(d，1H)，10.49(bs，1H)，14.22(bs，1H)

MS(ES-API Pos.)m/z 389.0(100％)。

实施例5：3-(5-(((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)-吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-腈

5.1 2-氯-5-(((3aS，6aS)-5-(乙氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)吡啶1-氧化物

与实施例2.2和2.3类似地，使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(712mg，4mmol)、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸(3aS，6aS)-乙基酯(1.1g，5.97mmol)和K₂CO₃(553mg，4mmol)制备标题化合物。

所得粗制品不经进一步纯化地用于下一反应步骤。

MS(ES-API Pos.)m/z 326.1(100％)。

5.2 2-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-5-(((3aS，6aS)-5-(乙氧基羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)吡啶1-氧化物

与实施例4.1地，使用矿物油中的氢化钠(101mg，2.53mmol)、2-氧代二氢吲哚-5-腈(300mg，1.897mmol)和2-氯-5-(((3aS，6aS)-5-(乙氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)吡啶1-氧化物(412，1.265mmol)制备标题化合物。

所得粗制品不经进一步纯化地用于下一反应步骤。

MS(ES-API Pos.)m/z 448.2(100％)。

5.3 1-((6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸(3aS，6aS)-乙基酯

与实施例4.2地，从2-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-5-(((3aS，6aS)-5-(乙氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)吡啶1-氧化物(100mg)和三氯化磷(123mg)开始制备标题化合物。

所得粗制品不经进一步纯化地用于下一反应步骤。

MS(ES-API Pos.)m/z 432.2(100％)。

5.4 3-(5-(((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)甲基)-吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-腈

将前一步反应获得的粗制品(65mg)溶于氯仿(1mL)，并逐滴加入TMSI(62μL)。在回流下搅拌所得混合物1h后，加入另外的TMSI(62μL)。将混合物再搅拌60min并冷却至RT。小心加入MeOH，并将混合物再次搅拌30min。此后，用水稀释混合物并加入稀释的HCl酸化。用乙酸乙酯洗涤水层，接着通过加入NaOH碱化，然后用DCM萃取。蒸发有机层，并通过制备HPLC纯化所得粗制品，得到3.7mg作为TFA-盐的标题化合物(产率为5％)。

¹H-NMR(DMSO，400MHz)δ1.80(m，1H)，2.31(m，1H)，3.40(m，7H)，4.24(m，2H)，4.39(d，1H)，7.04(d，1H)，7.33(d，1H)，7.89(s，2H)，8.00(s，1H)，8.28(s，1H)，9.13(bs，1H)，9.55(bs，1H)，10.97(s，1H)

MS(ES-API Pos.)m/z 360.2(100％)。

II.生物学测试

本发明的化合物对GSK-3(＜1μM，通常＜100nM)表现出非常好的的亲和力，并对多种激酶靶标表现出良好的选择性。

方法-生物化学hGSK-3β测定

测试化合物抑制人糖原合酶激酶-3β(hGSK-3β)磷酸化生物素-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE的能力。在室温下将化合物与0.5μCi 33P-ATP、10μM ATP、0.0125U hGSK-3β(Upstate cellsignaling solutions)和1μM底物(生物素-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)一起在50mM HEPES、10mM MgCl₂、100mM Na₃VO₄、1mM DTT、0.0075％Triton、2％DMSO(总体积50μL)中孵育30分钟。通过加入等体积的100mM EDTA、4MNaCl停止孵育。将80μL该混合物加入链霉抗生物素-包被的Flashplate(PerkinElmer)。洗涤步骤以后，在MicroBeta微量培养板液体闪烁计数器(PerkinElmer)上定量分析33P掺入。通过将S形剂量应答曲线与在GraphPad Prism中于不同浓度获得的计数拟合来确定IC₅₀。

方法-β-联蛋白报道基因测定

在LEF/TCF(T细胞因子)报道基因测定中测试化合物调节β-联蛋白调节的基因的转录的能力。用80ng/孔含有两组三份拷贝的胸苷激酶最小启动子上游的TCF结合位点和荧火虫荧光素酶开放阅读框的TOPFLASH质粒(Upstate cell signaling solutions)或80ng/孔含有两组三份拷贝的胸苷激酶最小启动子上游的突变TCF结合位点和荧火虫荧光素酶开放阅读框的FOPFLASH质粒(Upstate cell signaling solutions)瞬时转染SY-SY5Y人成神经细胞瘤细胞。此外，所有的细胞均用20ng/孔含单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子的pRL-TK质粒(Promega)瞬时转染以提供低至中等水平的RenillA荧光素酶表达。将转染培养基更换为含试样的无血清培养基，并在37℃下孵育24h。停止孵育，按照指示使用Dual Glo Luciferase Assay(Promega)定量，并在Pherastar reader(BMG)上定量。

用RenillA荧光素酶活性标准化每孔荧火虫荧光素酶活性。随后，将标准化的TOPFLASH应答与标准化的FOPFLASH应答比较，从而得到LEF/TCF比信号(specific signal)。最大应答为标准化TOPFLASH和FOPFLASH信号之间的最大比率。使用Graphpad Prism拟合S形剂量响应曲线。

结合测试结果示于下表。

实施例	GSK-3βIC₅₀
		1	+++
2	+
		3	++
4.1	++
		4	+++
5	+++

GSK-3βIC₅₀：

范围：

+++ IC₅₀＜100nM

++ 100nM＜IC₅₀＜10μM

+ 10μM＜IC₅₀＜100μM

Claims

1.通式IA和IB的杂环化合物、其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/或生理耐受酸加成盐：

其中

A为3-、4-、5-、6-或7-元单环饱和N-结合杂环，其含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子基团，并任选地携带1、2、3或4个取代基R⁶；或为6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元二环或三环饱和N-结合杂环，其含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子基团，并任选地携带1、2、3或4个取代基R⁶；

R¹为氢或可水解基团；

R²为氢、OH或F；

每个R³独立地选自氢、CN、NR^aR^b、OH、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-卤环烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-卤烯基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤烷氧基、甲酰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基-NR^aR^b和芳基Ar，Ar选自苯基和含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元N-或C-结合杂芳基，其中Ar未被取代或携带一个或两个基团R⁷，且其中Ar还可通过CH₂基团键合；

每个R⁴独立地选自氢、CN、NR^aR^b、OH、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-卤环烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-卤烯基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤烷氧基、甲酰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基-NR^aR^b和芳基Ar，Ar选自苯基和含有一个氮原子和任选的另外1、2或3个作为环成员的独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元N-或C-结合杂芳基，其中Ar未被取代或携带一个或两个基团R⁷，且其中Ar还可通过CH₂基团键合；或如果X⁶和X⁷均为CR⁴，则这些基团X⁶和X⁷的两个基团R⁴加上它们结合的碳原子也可一起形成苯环；

每个R⁶独立地选自C₁-C₄-烷基和C₁-C₄-卤烷基；

R^a和R^b相互独立地选自氢、C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-卤烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤烷氧基、C₁-C₄-烷基羰基和C₁-C₄-卤烷基羰基；或R^a和R^b与它们键合的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和芳香或非芳香N-杂环，其可包含另外1个作为环成员的选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子基团。

2.权利要求1的杂环化合物，其中A为单环饱和N-结合杂环，X¹、X²、X³和X⁴中一个为N且其它三个为CR³。

3.权利要求1的杂环化合物，其中A为二环或三环饱和N-结合杂环，X¹、X²、X³和X⁴均为CR³或者X¹、X²、X³和X⁴中一个为N且其它三个为CR³。

4.权利要求1或2的杂环化合物，其中单环A选自吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、[1，2，3]-三唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷-2-基、[1，2，4]-三唑烷-1-基、[1，2，4]-三唑烷-4-基、[1，3，4]-噁唑烷-3-基、[1，3，4]-噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基、吖庚烷-1-基。

5.权利要求4的杂环化合物，其中单环A为吗啉-4-基。

6.权利要求1或3中任一项的杂环化合物，其中A为二环饱和N-结合杂环。

7.权利要求6的杂环化合物，其中A为7-、8-、9-或10-元二环饱和N-结合杂环。

8.权利要求7的杂环化合物，其中A为含有一个氮原子和另外1个作为环成员的选自O和N的杂原子的7-、8-、9-或10-元二环饱和N-结合杂环。

9.权利要求8的杂环化合物，其中二环A选自以下化学式及其立体异构体之一：

其中

Y¹为O或NR⁶¹；

每个R⁶¹与其出现无关地为氢或具有权利要求1所示R⁶含义之一；和

#为与分子剩余部分连接的连接点。

10.权利要求9的杂环化合物，其中A选自以下化学式之一：

11.权利要求9或10中任一项的杂环化合物，其中R⁶¹为氢。

12.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中X⁷为CR⁴。

13.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中X⁵、X⁶和X⁷为CR⁴。

14.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R¹为氢。

15.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R²为氢。

16.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中每个R³独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₁-C₆-烷氧基和C₁-C₆-卤烷氧基。

17.权利要求16的杂环化合物，其中R³为氢、卤素或氰基。

18.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中每个R⁴独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤烷基、C₁-C₆-烷氧基和C₁-C₆-卤烷氧基。

19.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R⁴为氢。

20.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R⁵为氢。

21.一种药物组合物，其包含至少一种前述权利要求中任一项的杂环化合物、其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/或生理耐受酸加成盐以及至少一种生理学上可接受的载体和/或辅助物质。

22.用作药物的权利要求1-20中任一项的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理耐受酸加成盐。

23.权利要求1-20中任一项的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理耐受酸加成盐在用于制备治疗对用调节优选抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感的医学病症的药物中的用途。

24.一种用于治疗对用调节优选抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感的医学病症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1-20中任一项的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理耐受酸加成盐或者有效量的权利要求21的药物组合物给予有需要的受试者。

25.权利要求23的用途或权利要求24的方法，其中所述医学病症为神经变性病症或炎性病症。

26.权利要求25的用途或方法，其中所述医学病症选自精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、tau疾病、血管性痴呆、急性中风和其他外伤性损伤、脑血管意外、脑和脊髓创伤、外周神经病、双相性精神障碍、视网膜病、青光眼、类风湿性关节炎和骨关节炎。