JP5784001B2

JP5784001B2 - 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用

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Publication number: JP5784001B2
Application number: JP2012501314A
Authority: JP
Inventors: ターナー，シーン・コルム; バツカー，マルハレータ・ヘンリカ・マリア; ホルンベルガー，ビルフリート; ボルター，フアルコ・エルンスト
Original assignee: アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー
Priority date: 2009-03-27
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2015-09-24
Anticipated expiration: 2030-03-26
Also published as: MX2011010167A; AR075975A1; TW201040191A; EP2411379A1; US8318793B2; CN102388034A; EP2411379B1; US20110003810A1; UY32529A; ES2531410T3; WO2010109005A1; CA2753868A1; JP2012521972A

Description

本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な新規な複素環化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関するものである。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、分子量がそれぞれ５１および４７ｋＤａである二つのアイソフォ−ムＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによってコードされるセリン／トレオニンキナーゼである。これらは、それらのキナーゼ触媒領域で９７％の配列類似性を共有している。ＧＳＫ−３αアイソフォ−ムは、延長グリシン豊富Ｎ末端尾部を有する。ＧＳＫ−３βのわずかなスプライス変異体が、キナーゼ領域内に１３個のアミノ酸の挿入を有すると確認されている（全体の約１５％で発現）。この変異体は、タウに対する活性が低かった。ＧＳＫ−３は進化を通じてかなり保存されており、全ての哺乳動物で認められ、これまでのところ、キナーゼ領域での相同性が高い。いずれのアイソフォームも、脳などの哺乳動物組織で遍在的に発現される。薬理学的ＧＳＫ−３阻害薬は、アイソフォームのうちの一つを選択的に阻害することはできない。

ＧＳＫ−３βは、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たす。それは当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することでそれを阻害することができる酵素として確認された。その後、ＧＳＫ−３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウオパシーにおいて過リン酸化されていることも認められるエピトープでタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが確認された。

興味深いことに、ＧＳＫ−３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化によって、キナーゼ活性喪失が生じ、この阻害が神経栄養素の効果の一部に介在する可能性があることが提案されている。さらに、β−カテニン（細胞生存に関与するタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化によって、ユビキチニン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｉｌａｔｉｏｎ）依存性プロテアソーム経路によるそれの分解が生じる。

従って、ＧＳＫ−３β活性の阻害によって神経栄養活性が生じ得るように思われる。ＧＳＫ−３βの非競合的阻害薬であるリチウムが一部のモデルで神経突起生成を強化し、さらにはＢｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害によってニューロンの生存を増加させ得ることを示す証拠がある。さらなる研究によって、β−アミロイドがＧＳＫ−３β活性を高め、タウタンパク質リン酸化を増加させることが明らかになっている。さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＲＮＡでのＧＳＫ−３βアンチセンスによって遮断される。これらの所見を総合すると、ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理プロセスである異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質過リン酸化の間を連結させるものである可能性が示唆される。

これらの実験的所見は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物が神経病理的結果ならびにアルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥、そして他の急性および慢性神経変性疾患の治療において利用可能であることを示している。それには、パーキンソン病、タウオパシー（例：前側頭頭頂性（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒｏｐａｒｉｅｔａｌ）認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などがあるが、それらに限定されるものではない。

ＧＳＫ−３βはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患の治療に有用である可能性がある。

ＧＳＫ−３βは、非インシュリン依存性糖尿病および肥満；骨粗鬆症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等の他の疾患の治療においても有用である可能性がある。

ＧＳＫ−３、その機能、その治療上の可能性およびその可能な阻害薬に関する総覧が、文献にある（″ＧｌｙｃｏｇｅｎＳｙｎｔｈａｓｅＫｉｎａｓｅ３（ＧＳＫ−３）ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″ ｂｙＡ．Ｍａｒｔｉｎｅｚら、（ｅｄｉｔｏｒｓ），ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，２００６）。

バースら（Ｂ．Ｂａｒｔｈｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ７（６），１９９６，３００−３１２）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害薬として有用な６−アルキル置換ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オン類について記載している。彼らは、中間体として窒素で未置換であるいくつかのピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、すなわちピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メトキシピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−８，１０−ジメチルピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンも記載している。

ハイニシュら（Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，３３３，２３１−２４０）は、相当するＮ−アルキル誘導体の合成における中間体として窒素で未置換であるピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、すなわち３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３，８−ジクロロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンについて記載している。

オットら（Ｉ．Ｏｔｔｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，４６２７−４６３０）は、腫瘍療法における多剤耐性調節剤として有用である６−アルキル置換ピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オン類について記載している。彼らはまた、中間体としての窒素で未置換であるいくつかのピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、例えば３−クロロ−９−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンについても記載している。

ハイニシュら（Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３３０，Ｓ．２９−３４ａｎｄＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９７，４５，６７３−６８２）は、特に３−クロロ−８−ニトロ−１１−プロピル−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンについて記載している。

ＷＯ０３／０５３３３０には、二環式ヘタリール基によって３位で置換された２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ０３／０５３４４４には、置換されたキナゾリン類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ０３／０５５４９２およびＷＯ０３／０５５８７７には、３−キナゾリン置換された２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ０３／０８２８５３には、単環式ヘタリール基によって３位で置換されている置換２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ２００７／１２０１０２には、３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよびそれらのＮ−オキサイドならびにそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ２００７／０８９１９２には、骨関連の状態の治療における３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの使用が記載されている。ＷＯ２００８／１３０３１２には、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルに製造方法が記載されている。

本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特にはＧＳＫ−３βに対して阻害薬活性を有することから、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患、特には神経変性疾患および／または炎症疾患の予防的および／または治療的処置のための組成物の有効成分として有用である化合物を提供することにある。より具体的には、その目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。

驚くべきことに、前記問題が、一般式ＩＡおよびＩＢの複素環化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を提供することで解決されることが認められた。

式中、
Ａは、環員として１個の窒素原子（それを介して、その環が分子の残りの部分に結合している）および適宜にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含み、１、２、３または４個の置換基Ｒ^６を有していても良い３、４、５、６または７員単環式飽和Ｎ−結合複素環であり；または環員として１個の窒素原子（それを介して、その環が分子の残りの部分に結合している）および適宜にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含み、１、２、３または４個の置換基Ｒ^６を有していても良い６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式もしくは三環式飽和Ｎ−結合複素環であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は互いに独立に、ＣＲ^３およびＮからなる群から選択され；
ただし、Ａが単環式環の場合、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの少なくとも一つがＮであり；
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７は互いに独立に、ＣＲ^４およびＮからなる群から選択され；
ただしＸ^５、Ｘ^６およびＸ^７のうちの多くとも一つがＮであり；
Ｒ^１は水素または加水分解可能基であり；
Ｒ^２は水素、ＯＨまたはＦであり；
各Ｒ^３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良い（すなわち、Ｒ^３はＣＨ_２−Ａｒであっても良い。）。）からなる群から選択され；
各Ｒ^４は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良い（すなわち、Ｒ^３はＣＨ_２−Ａｒであっても良い。）。）からなる群から選択され；または
Ｘ^６およびＸ^７がいずれもＣＲ^４である場合、これらの基Ｘ^６およびＸ^７のうちの２個の基Ｒ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環を形成していても良く；
Ｒ^５は水素であり；または
Ｘ^６がＣＲ^４である場合、この基Ｘ^６のＲ^４およびＲ^５がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環を形成していても良く；
各Ｒ^６は独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^７は独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に、置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している窒素原子とともに、３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和芳香族もしくは非芳香族Ｎ−結合複素環（環員としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い。）を形成している。

従って、本発明は、本明細書および特許請求の範囲で定義した式ＩＡおよびＩＢの化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義した式ＩＡおよび／またはＩＢの少なくとも一つの化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質とともに含む医薬組成物に関するものである。

別の態様によれば、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して受けやすい医学的障害の治療用の医薬製造における、本明細書で定義した式ＩＡおよび／またはＩＢの少なくとも一つの化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものである。

別の態様によれば、本発明は、処置を必要とする対象者に対して本明細書で定義した式ＩＡおよび／またはＩＢの有効量の少なくとも一つの化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して受けやすい医学的障害の治療方法に関するものである。

ある構成の式ＩＡおよびＩＢの化合物が異なる空間配置で存在する場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換された環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在する場合、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式ＩＡおよびＩＢの化合物の個々の基本的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体および／またはそれらの塩を用いることも可能である。

化合物ＩＢにおけるＲ^２が水素である場合、この化合物ＩＢは、残りの可変要素が同じ意味を有するそれぞれの化合物ＩＡの互変異性体である。

同様に、式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホン酸類（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸類（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。他の利用可能な酸が、文献（ＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅｄｅｒＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈ］，１０巻，２２４頁ｅｔｓｅｑ．，ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ，ＢａｓｅｌａｎｄＳｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６）に記載されている。

本発明に関して、「プロドラッグ」は、イン・ビボで代謝されて式ＩＡまたはＩＢの本発明の化合物を与える化合物である。プロドラッグの代表例は、例えばＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，１９９６，６７１−７１５頁に記載されている。例としては、リン酸塩、カーバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などがある。この場合では、好適なプロドラッグは、外側の窒素原子、例えば複素環基Ａの２級窒素環原子または置換基Ｒ^３、Ｒ^４および／またはＲ^７である１級もしくは２級アミノ基（＝Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７のうちの少なくとも一つがＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂのうちの少なくとも一つがＨである）の窒素原子がアミド／ペプチド結合を形成しており、そこでその窒素原子はＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル））により、ベンゾイルにより、またはＣＯを介して結合したアミノ酸基（例えば、ＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなど）によって置換されている式ＩＡまたはＩＢの化合物であることができる。好適なプロドラッグにはさらに、アルキルカルボニルオキシアルキルカーバメート（前記窒素原子は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲ^ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｙを有し、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは互いに独立にＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）がある。これらのカーバメート化合物は、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。これらの基は代謝条件下で脱離させることができ、前記窒素原子が代わりに水素原子を有する化合物Ｉとなる。さらに、代謝条件下で加水分解可能になるように、Ｒ^１を選択して、従って上記で挙げた基（とりわけ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル基、ＣＯを介して結合したアミノ酸基または基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲ^ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｙ）のいずれかとすることができる。

式ＩＡまたはＩＢの化合物は、それぞれの互変異性体の形態で存在することもできる。式ＩＢにおいてＲ^２がＨである式ＩＡおよびＩＢの、すでに上記で言及した互変異性は別として、Ｒ^３がＯＨであり、その置換基が窒素環原子に対してα位にある炭素原子に結合している化合物ＩＡおよびＩＢにおいても、互変異性が存在する可能性がある。それによって例えば、下記の互変異性体の式となる（例を挙げているのは式ＩＡについてのみであるが、式ＩＢについても同様である。）。

ハロゲンという用語のように、可変要素の上記定義で言及されている有機部分は、個々の基の構成の個々の列記についての総称である。接頭語であるＣ_ｎ−Ｃ_ｍは、各場合において、その基における炭素原子の可能な数を示している。

ハロゲンという用語は、各々の場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。

Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルは、メチルまたはエチルであり；Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルはさらに、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。

Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルについて上記で言及した残基などがあり、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルもある。

Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、２−ブロモプロピル、２−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジクロロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジクロロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリクロロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリクロロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリクロロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリクロロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル、１−クロロブチル、１−ブロモブチル、１−フルオロブチル、２−クロロブチル、２−ブロモブチル、２−フルオロブチル、３−クロロブチル、３−ブロモブチル、３−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、４−フルオロブチルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルは、これらの基における水素原子のうちの少なくとも一つが上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、クロロペンチル、ブロモペンチル、フルオロペンチル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、フルオロヘキシルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル、２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１−フルオロブチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、（Ｒ）−２−フルオロブチル、（Ｓ）−２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、（Ｒ）−３−フルオロブチル、（Ｓ）−３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどである。

Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロペンチル、（Ｒ）−１−フルオロペンチル、（Ｓ）−１−フルオロペンチル、２−フルオロペンチル、（Ｒ）−２−フルオロペンチル、（Ｓ）−２−フルオロペンチル、３−フルオロペンチル、（Ｒ）−３−フルオロペンチル、（Ｓ）−３−フルオロペンチル、４−フルオロペンチル、（Ｒ）−４−フルオロペンチル、（Ｓ）−４−フルオロペンチル、５−フルオロペンチル、（Ｒ）−５−フルオロペンチル、（Ｓ）−５−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、（Ｒ）−１−フルオロヘキシル、（Ｓ）−１−フルオロヘキシル、２−フルオロヘキシル、（Ｒ）−２−フルオロヘキシル、（Ｓ）−２−フルオロヘキシル、３−フルオロヘキシル、（Ｒ）−３−フルオロヘキシル、（Ｓ）−３−フルオロヘキシル、４−フルオロヘキシル、（Ｒ）−４−フルオロヘキシル、（Ｓ）−４−フルオロヘキシル、５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−５−フルオロヘキシル、（Ｓ）−５−フルオロヘキシル、６５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−６−フルオロヘキシル、（Ｓ）−６−フルオロヘキシルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシについて上記で挙げたものは別として、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。

ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシとも称される）、特にはフッ素化Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシとも称される）は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子、特にはフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えばアセチル、プロピオニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルについて上記で挙げたものは別として、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびその構造異性体などがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のハロアルコキシである。

Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルコキシ基である。

Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルは、３から６個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどである。Ｃ_３−Ｃ_４−シクロアルキルは、３から４個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピルおよびシクロブチルなどである。

Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルは、３から７個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどである。

Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から６個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの脂環式基であり、例えば１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルなどがある。

Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から７個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの脂環式基である。例としては、Ｃ_３−Ｃ_６−フルオロシクロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロシクロヘプチル、２−フルオロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、１，２−ジ−フルオロシクロヘプチル、１，３−ジフルオロシクロヘプチル、１，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，２−ジフルオロシクロヘプチル、２，３−ジフルオロシクロヘプチル、２，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，５−ジフルオロシクロヘプチル、２，６−ジフルオロシクロヘプチル、２，７−ジフルオロシクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロヘプチル、３，４−ジフルオロシクロヘプチル、３，５−ジフルオロシクロヘプチル、３，６−ジフルオロシクロヘプチル、４，４−ジフルオロシクロヘプチル、４，５−ジフルオロシクロ−ヘプチルなどがある。

Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニルは、２、３もしくは４個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。

Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている２、３もしくは４個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えば１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニルなどがある。

環員として１個の窒素原子および適宜にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基の例には、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。

環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良いＮ−結合３、４、５、６もしくは７員飽和または不飽和芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環の例には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イル、アゼパンｎ−１−イル、アジリン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、オキサゾリン−３−イル、イソオキサゾリン−２−イル、チアゾリン−３−イル、イソチアゾリン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリダジン、１，６−ジヒドロピリダジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イルおよび［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イルがある。

６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員二環式または三環式環は、好ましくは６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式環であるか、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の三環式環である。

環員として１個の窒素原子および適宜に１、２もしくは３個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される別のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含み、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ^６を有していても良いＮ−結合６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員二環式または三環式飽和複素環の例には、下記式の基などおよびそれらの全ての立体異性体などがある。

式中、
ＹはＣＨ_２、ＣＨ（Ｙは架橋原子である。）、ＮＨ、Ｎ（Ｙが二重結合の一部であるか、架橋原子である場合）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２、好ましくはＮＨまたはＯであり、
ただしＹが架橋原子である場合にはＹはＯおよびＳ以外であり；
Ｒ^６は、上記の一般的な意味のいずれかまたは下記の好ましい意味のいずれかを有し；
ａは０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１であり；
＃は、分子の残りの部分への結合箇所である。

Ｒ^６は、水素原子に置き換わっている窒素原子上にあっても良い。Ｒ^６およびそれの結合箇所は、同一環上にあっても、異なる環上にあっても良い。Ｒ^６は架橋夏至に結合していることもできる。しかしながら、Ｒ^６およびそれの結合箇所は、好ましくは異なる環上で、上記で示したようなものである。好ましくは、Ｒ^６が存在する場合、それは窒素原子または架橋原子に結合している。

Ｒ^１が加水分解可能基である場合、それは好ましくは、代謝条件下で加水分解可能であるということである。加水分解可能とは、この基が、好ましくは代謝条件に曝露された時に水素に変換されることを意味する。そのような基Ｒ^１の例には、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、ＣＯを介して結合したアミノ酸基または基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲ^ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｙ）などのプロドラッグの上記定義で挙げた基があるが、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−アミノカルボニルもある。

Ｘ^６およびＸ^７がいずれもＣＲ^４であり、基Ｘ^６およびＸ^７の２個の基Ｒ^４がそれらが結合している炭素原子とともにフェニル環を形成している場合、それによって下記式の部分が生じる。

Ｘ^６がＣＲ^４であり、この基Ｘ^６およびＲ^５のＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともにフェニル環を形成している場合、それによって下記式の部分が生じる。

本発明の好ましい態様に関して、例えば化合物ＩＡおよびＩＢの可変要素Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^６１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂに関して、そして本発明による方法または使用の好ましい実施形態に関して上記および下記で行われる言及は、それ自体についての各場合または特にはそれらの組み合わせに適用されるものである。

本発明の１実施形態において、Ａは単環式飽和Ｎ−結合複素環であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの少なくとも一つがＮである。好ましくは、Ａは単環式飽和Ｎ−結合複素環であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの１個もしくは２個がＮであり、その他の３個または２個はＣＲ^３である。より好ましくは、Ａは単環式飽和Ｎ−結合複素環であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの１個がＮであり、その他の３個はＣＲ^３である。

好ましくは、単環式環Ａは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、［１，３，４］−オキサゾリジン−３−イル、［１，３，４］−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびアゼパン−１−イルから選択される。より好ましくは、単環式環Ａはアジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびアゼパン−１−イルから選択される。さらにより好ましくは、単環式環Ａはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルから選択される。特には、単環式環Ａはモルホリン−４−イルである。

別の実施形態において、Ａは二環式または三環式飽和Ｎ−結合複素環である。この場合、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの全てがＣＲ^３であるか、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの１個もしくは２個がＮであって、その他の３個もしくは２個がＣＲ^３であることが好ましい。より好ましくは、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの全てがＣＲ^３であるか、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの１個がＮであって、その他の３個がＣＲ^３である。特には、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの全てがＣＲ^３である。

好ましくは、Ａは二環式飽和Ｎ−結合複素環である。より好ましくは、Ａは７、８、９もしくは１０員二環式飽和Ｎ−結合複素環であり、それは上記で与えられた一般的意味のうちのいずれか、または下記（Ｒ^６１に関して）で与えられる好ましい意味のいずれかを有する１、２または３個の置換基Ｒ^６を有していても良い。さらにより好ましくは、Ａは環員として１個の窒素原子および１個のＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含み、上記で与えられた一般的意味のうちのいずれか、または下記（Ｒ^６１に関して）で与えられる好ましい意味のいずれかを有する１、２または３個の置換基Ｒ^６を有していても良い７、８、９もしくは１０員二環式飽和Ｎ−結合複素環である。好ましくは、環員として１個の窒素原子および１個のＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含む前記の７、８、９もしくは１０員二環式飽和Ｎ−結合複素環は、下記式のうちの一つおよびそれらの立体異性体から選択される。

式中、
Ｙ^１はＯまたはＮＲ^６１であり；
各Ｒ^６１はその各々の場合において独立に、水素であるか、上記で与えた意味または好ましくはＲ^６もしくはＲ^６１について下記に記載の意味のうちのいずれかを有しており；
＃は、分子の残りの部分への結合箇所である。

これらの中で、好ましいものは下記式のものである。

上記の式において、Ｒ^６１は、好ましくは水素またはメチルであり、より好ましくは水素である。

ある好ましい実施形態において、Ｘ^５はＣＲ^４である。

ある好ましい実施形態において、Ｘ^６はＣＲ^４である。

ある好ましい実施形態において、Ｘ^７はＣＲ^４である。

より好ましい実施形態において、Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７はＣＲ^４である。

好ましくは、Ｒ^１は水素またはフッ素であり、より好ましくは水素である。

好ましくは、Ｒ^２は水素である。

好ましくは、各Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシから選択される。より好ましくは、各Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される。好ましくは、Ｒ^３のうちの多くとも一つが水素とは異なる。特に、全ての基Ｒ^３が水素であるか、１個の基Ｒ^３が水素以外であり、好ましくはハロゲンもしくはシアノであり、残りの基Ｒ^３は水素である。

好ましくは、各Ｒ^４は独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシから選択される。より好ましくは、全ての基Ｒ^４が水素である。

好ましくは、Ｒ^５は水素である。

特に好ましい化合物は、
Ａがモルホリン−４−イルであり；
Ｘ^１がＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４がＣＲ^３、好ましくはＣＨであり；
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７がＣＨであり；
Ｒ^１がＨであり；
Ｒ^２がＨであり；および
Ｒ^５がＨである式ＩＡおよびＩＢの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａがモルホリン−４−イルであり；
Ｘ^２がＮであり；
Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^４がＣＲ^３、好ましくはＣＨであり；
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７がＣＨであり；
Ｒ^１がＨであり；
Ｒ^２がＨであり；および
Ｒ^５がＨである式ＩＡおよびＩＢの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａがモルホリン−４−イルであり；
Ｘ^３がＮであり；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４がＣＲ^３、好ましくはＣＨであり；
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７がＣＨであり；
Ｒ^１がＨであり；
Ｒ^２がＨであり；および
Ｒ^５がＨである式ＩＡおよびＩＢの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａがモルホリン−４−イルであり；
Ｘ^４がＮであり；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＣＲ^３、好ましくはＣＨであり；またはＸ^１およびＸ^２が好ましくはＣＨであり、Ｘ^３がＣＲ^３であって、Ｒ^３がハロゲンもしくはシアノであり；
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７がＣＨであり；
Ｒ^１がＨであり；
Ｒ^２がＨであり；および
Ｒ^５がＨである式ＩＡおよびＩＢの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａが

であり；
Ｙ^１がＯまたはＮＲ^６１であり；
各Ｒ^６１が独立にＨまたはメチル、好ましくはＨであり；および
＃が分子の残りの部分への結合箇所であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４がＣＲ^３であり；全ての基Ｒ^３がＨであるか、３個の基Ｒ^３がＨであって、１個の基Ｒ^３がハロゲンもしくはシアノであり；
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７がＣＨであり；
Ｒ^１がＨであり；
Ｒ^２がＨであり；および
Ｒ^５がＨである式ＩＡおよびＩＢの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａが

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａが、

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａが

あるいは、特に好ましい化合物は、
Ａが、

式ＩＡおよびＩＢの化合物の中で、好ましいものは、式ＩＡの化合物である。

式ＩＡおよびＩＢの化合物の中で、好ましいものは、Ａが二環式または三環式環、より好ましくは二環式環である化合物である。

好適な化合物ＩＡおよびＩＢは、ＡおよびＲ^３が上記で定義の一般的意味または好ましい意味を有する式Ｉ．１からＩ．３０のもの、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。式Ｉの化合物での、具体的には式Ｉ．１からＩ．３０の化合物でのＡおよびＲ^３の特に好ましい意味は、下記で定義の通りである。

化合物ＩＡおよびＩＢでの、具体的には式Ｉ．１からＩ．３０の化合物での好ましい二環式基Ａは、下記式の基から選択される。

式中、
Ｒ^６１はＨまたはメチル、好ましくはＨである。隣接する基の楔形または点線の結合に置き換わる位置での「通常の」結合は、全ての可能な立体異性体および個々の立体異性体の混合物を記号表記したものである。

式Ｉ．１からＩ．３０によって表される好ましい化合物の例を、下記の表１から１４３１６に挙げてある。これらの表において、Ｒ^３の位置は下記のように特徴付けられる。

表１
Ｒ^３がＨであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される式Ｉ．１の化合物。

表２
Ｒ^３が４−Ｃｌであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３
Ｒ^３が５−Ｃｌであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４
Ｒ^３が６−Ｃｌであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表５
Ｒ^３が７−Ｃｌであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表６
Ｒ^３が４−Ｂｒであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表７
Ｒ^３が５−Ｂｒであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表８
Ｒ^３が６−Ｂｒであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表９
Ｒ^３が７−Ｂｒであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１０
Ｒ^３が４−ＣＮであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１１
Ｒ^３が５−ＣＮであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１２
Ｒ^３が６−ＣＮであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１３
Ｒ^３が７−ＣＮであり、Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１４から２６
Ａが式Ａ．２の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２７から３９
Ａが式Ａ．３の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４０から５２
Ａが式Ａ．４の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有する、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表５３から６５
Ａが式Ａ．５の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表６６から７８
Ａが式Ａ．６の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表７９から９１
Ａが式Ａ．７の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表９２から１０４
Ａが式Ａ．８の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１０５から１１７
Ａが式Ａ．９の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１１８から１３０
Ａが式Ａ．１０の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１３１から１４３
Ａが式Ａ．１１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１４４から１５６
Ａが式Ａ．１２の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１５７から１６９
Ａが式Ａ．１３の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１７０から１８２
Ａが式Ａ．１４の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１８３から１９５
Ａが式Ａ．１５の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表１９６から２０８
Ａが式Ａ．１６の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２０９から２２１
Ａが式Ａ．１７の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２２２から２３４
Ａが式Ａ．１８の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２３５から２４７
Ａが式Ａ．１９の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２４８から２６０
Ａが式Ａ．２０の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２６１から２７３
Ａが式Ａ．２１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２７４から２８６
Ａが式Ａ．２２の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表２８７から２９９
Ａが式Ａ．２３の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３００から３１２
Ａが式Ａ．２４の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３１３から３２５
Ａが式Ａ．２５の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３２６から３３８
Ａが式Ａ．２６の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３３９から３５１
Ａが式Ａ．２７の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３５２から３６４
Ａが式Ａ．２８の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３６５から３７７
Ａが式Ａ．２９の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３７８から３９０
Ａが式Ａ．３０の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表３９１から４０３
Ａが式Ａ．３１の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４０４から４１６
Ａが式Ａ．３２の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４１７から４２９
Ａが式Ａ．３３の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４３０から４４２
Ａが式Ａ．３４の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４４３から４５５
Ａが式Ａ．３５の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４５６から４６８
Ａが式Ａ．３６の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４６９から４８１
Ａが式Ａ．３７の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４８２から４９４
Ａが式Ａ．３８の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表４９５から５０７
Ａが式Ａ．３９の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表５０８から５２０
Ａが式Ａ．４０の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表５２１から５３３
Ａが式Ａ．４１の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表５３４から５４６
Ａが式Ａ．４２の基であり、Ｒ^３が表１から１３で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．１の化合物。

表５４７から１０９２
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表１から５４６で定義の通りである式Ｉ．２の化合物。

表１０９３から１６３８
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表１から５４６で定義の通りである式Ｉ．３の化合物。

表１６３９から２１８４
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表１から５４６で定義の通りである式Ｉ．４の化合物。

表２１８５から２７３０
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表１から５４６で定義の通りである式Ｉ．５の化合物。

表２７３１から３２７６
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表１から５４６で定義の通りである式Ｉ．６の化合物。

表３２７７
Ｒ^３がＨであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２７８
Ｒ^３が４−Ｃｌであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２７９
Ｒ^３が５−Ｃｌであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８０
Ｒ^３が６−Ｃｌであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８１
Ｒ^３が４−Ｂｒであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８２
Ｒ^３が５−Ｂｒであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８３
Ｒ^３が６−Ｂｒであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８４
Ｒ^３が４−ＣＮであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８５
Ｒ^３が５−ＣＮであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８６
Ｒ^３が６−ＣＮであり、Ａがピロリジン−１−イルである式Ｉ．７の化合物。

表３２８７から３２９６
Ａがピペリジン−１−イルであり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３２９７から３３０６
Ａがピペラジン−１−イルであり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３０７から３３１６
Ａがモルホリン−４−イルであり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３１７から３３２６
Ａが式Ａ．１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３２７から３３３６
Ａが式Ａ．２の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３３７から３３４６
Ａが式Ａ．３の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３４７から３３５６
Ａが式Ａ．４の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３５７から３３６６
Ａが式Ａ．５の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３６７から３３７６
Ａが式Ａ．６の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３７７から３３８６
Ａが式Ａ．７の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３８７から３３９６
Ａが式Ａ．８の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３３９７から３４０６
Ａが式Ａ．９の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４０７から３４１６
Ａが式Ａ．１０の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４１７から３４２６
Ａが式Ａ．１１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４２７から３４３６
Ａが式Ａ．１２の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４３７から３４４６
Ａが式Ａ．１３の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４４７から３４５６
Ａが式Ａ．１４の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４５７から３４６６
Ａが式Ａ．１５の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４６７から３４７６
Ａが式Ａ．１６の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４７７から３４８６
Ａが式Ａ．１７の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４８７から３４９６
Ａが式Ａ．１８の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３４９７から３５０６
Ａが式Ａ．１９の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５０７から３５１６
Ａが式Ａ．２０の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５１７から３５２６
Ａが式Ａ．２１の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５２７から３５３６
Ａが式Ａ．２２の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５３７から３５４６
Ａが式Ａ．２３の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５４７から３５５６
Ａが式Ａ．２４の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５５７から３５６６
Ａが式Ａ．２５の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５６７から３５７６
Ａが式Ａ．２６の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５７７から３５８６
Ａが式Ａ．２７の基であり、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５８７から３５９６
Ａが式Ａ．２８の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３５９７から３６０６
Ａが式Ａ．２９の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６０７から３６１６
Ａが式Ａ．３０の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６１７から３６２６
Ａが式Ａ．３１の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６２７から３６３６
Ａが式Ａ．３２の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６３７から３６４６
Ａが式Ａ．３３の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６４７から３６５６
Ａが式Ａ．３４の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６５７から３６６６
Ａが式Ａ．３５の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６６７から３６７６
Ａが式Ａ．３６の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６７７から３６８６
Ａが式Ａ．３７の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６８７から３６９６
Ａが式Ａ．３８の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３６９７から３７０６
Ａが式Ａ．３９の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３７０７から３７１６
Ａが式Ａ．４０の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３７１７から３７２６
Ａが式Ａ．４１の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３７２７から３７３６
Ａが式Ａ．４２の基であり、Ｒ^３が表３２７７から３２８６で与えられた意味のうちの一つを有する式Ｉ．７の化合物。

表３７７７から４１９６
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表３２７７から３７７６で定義の通りである式Ｉ．８の化合物。

表４１９７から４６５６
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表３２７７から３７７６で定義の通りである式Ｉ．９の化合物。

表４６５７から５１１６
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表３２７７から３７７６で定義の通りである式Ｉ．１０の化合物。

表５１１７から５５７６
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表３２７７から３７７６で定義の通りである式Ｉ．１１の化合物。

表５５７７から６０３６
Ａ、Ｒ^６１、Ｒ^３の組み合わせが表３２７７から３７７６で定義の通りである式Ｉ．１２の化合物。

表６０３７から６０８２
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３がＨである式Ｉ．１３の化合物。

表６０８３から６１２８
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が４−Ｃｌである式Ｉ．１３の化合物。

表６１２９から６１７４
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が５−Ｃｌである式Ｉ．１３の化合物。

表６１７５から６２２０
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−Ｃｌである式Ｉ．１３の化合物。

表６２２１から６２６６
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が４−Ｂｒである式Ｉ．１３の化合物。

表６２６７から６３１２
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が５−Ｂｒである式Ｉ．１３の化合物。

表６３１３から６３５８
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−Ｂｒである式Ｉ．１３の化合物。

表６３５９から６４０４
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有する、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が４−ＣＮである式Ｉ．１３の化合物。

表６４０５から６４５０
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が５−ＣＮである式Ｉ．１３の化合物。

表６４５１から６４９６
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有する、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−ＣＮである式Ｉ．１３の化合物。

表６４９７から６９５６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表６０３７から６４９６で定義の通りである式Ｉ．１４の化合物。

表６９５７から７４１６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表６０３７から６４９６で定義の通りである式Ｉ．１５の化合物。

表７４１７から７８７６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表６０３７から６４９６で定義の通りである式Ｉ．１６の化合物。

表７８７７から８３３６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表６０３７から６４９６で定義の通りである式Ｉ．１７の化合物。

表８３３７から８７９６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表６０３７から６４９６で定義の通りである式Ｉ．１８の化合物。

表８７９７から８８４２
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３がＨである式Ｉ．１９の化合物。

表８８４３から８８８８
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が４−Ｃｌである式Ｉ．１９の化合物。

表８８８９から８９３４
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が６−Ｃｌである式Ｉ．１９の化合物。

表８９３５から８９８０
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−Ｃｌである式Ｉ．１９の化合物。

表８９８１から９０２６
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が４−Ｂｒである式Ｉ．１９の化合物。

表９０２７から９０７２
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が６−Ｂｒである式Ｉ．１９の化合物。

表９０７３から９１１８
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−Ｂｒである式Ｉ．１９の化合物。

表９１１９から９１６４
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が４−ＣＮである式Ｉ．１９の化合物。

表９１６５から９２１０
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が６−ＣＮである式Ｉ．１９の化合物。

表９２１１から９２５６
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−ＣＮである式Ｉ．１９の化合物。

表９２５７から９７１６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表８７９７から９２５６で定義の通りである式Ｉ．２０の化合物。

表９７１７から１０１７６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表８７９７から９２５６で定義の通りである式Ｉ．２１の化合物。

表１０１７７から１０６３６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表８７９７から９２５６で定義の通りである式Ｉ．２２の化合物。

表１０６３７から１１０９６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表８７９７から９２５６で定義の通りである式Ｉ．２３の化合物。

表１１０９７から１１５５６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表８７９７から９２５６で定義の通りである式Ｉ．２４の化合物。

表１１５５７から１１６０２
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３がＨである式Ｉ．２５の化合物。

表１１６０３から１１６４８
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が５−Ｃｌであり式Ｉ．２５の化合物。

表１１６４９から１１６９４
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が６−Ｃｌである式Ｉ．２５の化合物。

表１１６９５から１１７４０
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−Ｃｌである式Ｉ．２５の化合物。

表１１７４１から１１７８６
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が５−Ｂｒである式Ｉ．２５の化合物。

表１１７８７から１１８３２
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が６−Ｂｒである式Ｉ．２５の化合物。

表１１８３３から１１８７８
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−Ｂｒである式Ｉ．２５の化合物。

表１１８７９から１１９２４
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が５−ＣＮである式Ｉ．２５の化合物。

表１１９２５から１１９７０
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が６−ＣＮである式Ｉ．２５の化合物。

表１１９７１から１２０１６
Ａが表３２７７から３７３６で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^６１が表１で与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ^３が７−ＣＮである式Ｉ．２５の化合物。

表１２０１７から１２４７６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表１１５５７から１２０１６で定義の通りである式Ｉ．２６の化合物。

表１２４７７から１２９３６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表１１５５７から１２０１６で定義の通りである式Ｉ．２７の化合物。

表１２９３７から１３３９６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表１１５５７から１２０１６で定義の通りである式Ｉ．２８の化合物。

表１３３９７から１３８５６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表１１５５７から１２０１６で定義の通りである式Ｉ．２９の化合物。

表１３８５７から１４３１６
Ａ、Ｒ^６１およびＲ^３の組み合わせが表１１５５７から１２０１６で定義の通りである式Ｉ．３０の化合物。

上記の式Ｉ．１からＩ．３０の化合物の中で、好ましいものは、式Ｉ．１、Ｉ．７、Ｉ．１３、Ｉ．１９およびＩ．２５の化合物である。特に好ましいものは、式Ｉ．１の化合物である。

本発明の化合物は、当業者が熟知している通常の技術と同様にして製造することができる。特に、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、下記図式に従って製造することができ、これら図式において別段の断りがない限り、可変要素は上記で定義の通りである。下記の図式において、式ＩＡの化合物が標的分子として表されている。しかしながら、同じ反応が化合物ＩＢの合成に当てはまる。下記図式におけるＡ′は、Ａに関して上記で提供された定義のいずれかを有する。しかしながらＡが複数の窒素環原子を含む場合、Ａ′は適切な場合、それ／それらのさらなる窒素環原子がｂｏｃまたはエチルカルボニルオキシなどの保護基を有する基Ａである。

あるいは、Ｒ^５がＨである化合物ＩＡ／ＩＢの製造に関しては、２−ヒドロキシインドール１を、最初に３位で脱プロトン化し、次にワインレブアミド２と反応させることができる。脱プロトン化は、好適な溶媒中にて水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いて行うことができる。好適な溶媒は極性非プロトン性であり、例えばアセトンおよびエチルメチルケトンなどのＣ_３−Ｃ_４−ケトン類、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環状エーテル類、ジメチルスルホキシド、特にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミドなどのアミド類である。前記脱プロトン反応とワインレブアミドとの反応の両方とも、例えば４０から１５０℃の高温で行われるのが通常である。得られたアミドの例えばＬｉＡｌＨ_４による還元によってアルデヒド４が得られ、それについて次に、化合物Ｈ−Ａ′による還元的アミノ化を行う。還元は例えば、４およびＨ−Ａ′の直接反応生成物の水素化ホウ素化合物（例えば水素化ホウ素トリアセトキシ）などの好適な還元剤との反応によって行うことができる。ワインレブアミド２は、化合物２のカルボニルクロライド（例えば、２−クロロニコチノイルクロライド）をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと反応させることで製造することができる。

別法として、Ｒ^５がＨである化合物ＩＡ／ＩＢの製造に関して、図式１において上記で説明した１および２の反応と同様にして、２−ヒドロキシインドール１をクロロ化合物７と反応させることができる。この反応によって、化合物ＩＡ′のＮ−オキサイドが得られ、それを所望に応じて還元して、化合物ＩＡ′を得ることができる。好適な還元剤は三塩化リンである。化合物７は、好適には塩基の存在下にジクロロ化合物６をＨ−Ａ′と反応させることで製造することができる。好適な塩基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基とトリエチルアミンもしくはヒューニッヒ塩基などの有機アミン類、トリエタノールアミンなどのアルカノールアミン類およびピリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはＤＡＢＣＯなどの塩基性複素環の両方である。化合物６は、例えばメタクロロ過安息香酸によって化合物５をＮ酸化することで製造することができる。

別法として、Ｒ^５がＨである化合物ＩＡ／ＩＢの製造に関して、図式１で上記の１および２の反応と同様にして、そしてＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，９６１３−９６２０に記載の反応と同様にして、２−ヒドロキシインドール１をアルデヒド８と直接反応させることができる。図式１で前述の方法に従って、得られた化合物４のＩＡ′への反応を行うことができる。

別法として、Ｒ^５がＨである化合物ＩＡ／ＩＢの製造に関して、図式２に記載の６とＨ−Ａ′の反応と同様にして、化合物１２または１３をＨ−Ａ′と反応させることができる。化合物４のＨ−Ａ′との反応は、図式１で前述した方法に従って実施することができる。化合物１２は、ＨＣｌ、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンなどとの反応によってベンジル型のアルコール１１から製造することができる。該アルコール１１のメシル化によって１３が得られる。例えば酸化クロム（ＩＶ）、クロム酸、クロム酸ｔｅｒｔ−ブチル、重クロム酸ピリジニウム、ＭｎＯ_２、鉄酸カリウムなどの好適な酸化剤で１１を酸化することで、アルデヒド４が得られる。ベンジル型のアルコール１１は、１をエステル９と反応させ、得られた化合物１０のエステル基をＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４などの好適な還元剤で還元することで製造することができる。

別法として、Ｒ^５がＨである化合物ＩＡ／ＩＢの製造に関して、塩基存在下に化合物１７をカーボネートＲ^ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｎまたはジカーボネートＲ^ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｎ（Ｒ^ｎはＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである。）と反応させて１９を得ることができる。次に、塩基存在下に、これをベンゾニトリル２０（ＹはＨまたはハロゲンである。）と反応させて２１を得る。ニトロ基の還元によって２２を得て、それについて酸または塩基存在下に環化反応を行う。あるいは、２１を好適な還元剤で処理して２３を得て、次にそれを還元してＩＡ′とする。化合物１７は、１５をスルホニルハライドＲ^ｍＳＯ_２Ｘ（Ｒ^ｍはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニルまたはベンジルであり、Ｘはハロゲン、特にはＣｌである。）と反応させて１６を得て、それを次に好適には塩基存在下にＨ−Ａ′と反応させることで製造することができる。１７は、最初に、好適には塩基存在下に１８を化合物Ｈ−Ａ′と反応させ、次に鉄−（２，４−ペンタンジオネート）存在下にメチルマグネシウムハライドと反応させることで製造することもできる。

基Ｘ^６およびＸ^７の２個の基Ｒ^４が、それらが結合している炭素原子とともにフェニル環を形成している、またはＲ^５および基Ｘ^６の基Ｒ^４が、それらが結合している炭素原子とともにフェニル環を形成している化合物ＩＡおよびＩＢは、図式２に記載の１と７の反応と同様にして化合物２４または化合物２５を１と反応させることで製造することができる。

化合物ＩＡ′（Ａ′は保護基を有する少なくとも１個の窒素環原子を有することでＡとは異なる。）を公知の方法によって脱保護することで、化合物ＩＡを得ることができる。

概して、出発化合物１は市販されているか、通常の方法によって製造することができる。

化合物ＩＡは、ｎ−ブチルリチウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基の存在下に、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの好適な溶媒中、−４０℃から８０℃で、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム・トリフレートなどの好適なフッ素化剤とＩＡの反応によって、化合物ＩＢ（Ｒ^２はフッ素である。）に変換することができる。

別段の断りがない限り、上記の反応は、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で、溶媒中で実施される。あるいは、特には遷移金属が触媒する反応の場合に、マイクロ波、有効であることがわかっている何かを用いて、反応混合物に、その反応に必要な活性化エネルギーを導入することができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１，５７，９１９９頁．９２２５頁．を参照し、一般的な方法においては″ＭｉｃｒｏｗａｖｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ″，ＡｎｄｒｅＬｏｕｐｙ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００２も参照する。）。

化合物ＩＡおよびＩＢの酸付加塩は一般的な方法で、適切な場合には例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することで製造される。

本発明はさらに、少なくとも一つの式ＩＡもしくはＩＢの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩および適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物に関するものでもある。

本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による治療に対して受けやすい障害の治療用の医薬品製造における、式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。

さらに本発明は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは生理的に耐容される酸付加塩または上記で定義した医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して受けやすい医学的障害の治療方法に関するものでもある。

本発明による式ＩＡもしくはＩＢの化合物ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する活性を調節する能力を有する。特には、式ＩＡもしくはＩＢの化合物ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する。式ＩＡもしくはＩＢの化合物の中では、低濃度で効果的阻害を行うものが好ましい。特には、ＩＣ_５０＜１μｍｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ_５０＜０．５μｍｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ_５０＜０．２μｍｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ_５０＜０．１μｍｏｌのレベルでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを阻害する式ＩＡおよびＩＢの化合物が好ましい。

従って、本発明による式ＩＡもしくはＩＢの化合物、それらの立体異性体、互変異性体、それらのプロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して受けやすい医学的障害の治療において有用である。上記のように、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされることから、式ＩＡおよびＩＢの化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患には、特にはアルツハイマー病などの神経変性疾患などがある。さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療においても有用である。さらに、本発明の化合物は、統合失調症の治療においても有用である。

式ＩＡもしくはＩＢの化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患にはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患などもある。

本発明の意味の範囲内で、治療には、特には再発予防または相予防としての防止的処置（予防）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不良の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的なものであることができる。それは短期間で行うことができたり、中期的に行うことができたり、あるいは例えば維持療法の状況のなかで長期的治療に効果がある。

治療の状況において、式ＩＡもしくはＩＢの化合物の本発明による使用には方法が関与する。この方法では、一般に医療上の実務および獣医的実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物ＩＡもしくはＩＢ、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を、処置を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような処置が適応であるか、そしてどの形態でそれを行うべきかは、個別の症例によって決まるものであって、存在する徴候、症状および／または機能不良、特定の徴候、症状および／または機能不良を生じる危険性ならびに他の要素を考慮した医学的評価（診断）に従うものである。

一般的に治療は、単回投与または反復での連日投与によって行い、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に投与することで、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量を、処置を受ける個体に与えるようにする。

本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜を治療するための医薬組成物に関するものである。そこで本発明による化合物を、通常は少なくとも一つの本発明による化合物および適切な場合には他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または経鼻投与することができる。

好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にはフィルム錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（例：硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、乳濁液（特には水中油乳濁液）、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼液および点耳液などの液体医薬製剤がある。埋込放出機器も、本発明による阻害薬を投与する上で使用可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフィアを用いることも可能である。

医薬組成物を製造する場合、本発明による化合物を、適宜に１以上の賦形剤と混合するか、それで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。

好適な賦形剤は、専門家による医薬モノグラフに挙げられている。さらに製剤は、流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）剤および過脂肪化（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ）剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤；および白色鉱油などの製薬上許容される担体または一般的な補助物質を含むことができる。この点において製剤は、文献（例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，ＨＰ．，ＬｅｘｉｋｏｎｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ，ＫｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆａｕｘｉｌｉａｒｙｓｕｂｓｔａｎｃｅｓｆｏｒｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ］,第４版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６）に記載の専門家の知識に基づいたものである。

下記の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。

実施例
それらの化合物の特性決定は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ）でのｄ_６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料に関する急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点のいずれかによって行った。

磁気核共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重度についてのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。

略称
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＭＳＩ：トリメチルシリルヨージド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ｄ：日。

Ｉ．製造例
実施例１：３−（５−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル

１．１：６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−クロロニコチノイルクロライド２．３ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン１．５３ｇ（１５．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４６ｍＬ）中懸濁液を冷却して０℃とした。トリエチルアミン５．３６ｍＬ（３８．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、得られた反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１６時間撹拌した。次に、混合物を水（４０ｍＬ）、５％クエン酸（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を油状物として得た。量：２．３０ｇ。収率：８９％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ２０１．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

１．２：６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
２−オキソインドリン−５−カルボニトリル４７３ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、固体としての水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）２２９ｍｇ（５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌後、実施例１．１からの６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド５００ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、混合物を１２０℃で８０分間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を濾過によって回収した。その沈澱を水およびヘキサンで洗浄し、その後真空乾燥機で乾燥させた。黄色固体。量：２６５ｍｇ。収率：３３％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．０（ｓ、１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３２３．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陰イオン）ｍ／ｚ３２１．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）。

１．３：３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例１．２からの６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液を氷冷しながら、それに固体として少量ずつＬｉＡｌＨ_４１９．４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその温度でさらに３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、０．３５ＭＫＨＳＯ_４溶液４．２ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液をさらに６０分間撹拌し、相を分離し、有機層中の沈澱を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、赤色固体を得た。量：２８ｍｇ。収率：６８％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、１１．１３（ｓ、１Ｈ）、１４．５２（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ。

１．４：３−（５−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例１．３からの３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル１６４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ)を、５０℃でＤＭＳＯに溶かした。この溶液に、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール１３４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた深赤色溶液をこの温度で９０分間撹拌した。その後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２６３ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌し、冷却して室温としてから、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し（５回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体を得た。量：９５ｍｇ。収率：４２％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ２．４０（ｄｄ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３６１．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陰イオン）ｍ／ｚ３５９．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）。

実施例２：３−（５−（モルホリノメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オール
２．１：２−クロロ−５−（クロロメチル）−ピリジン１−オキサイド

２−クロロ−５−（クロロメチル）−ピリジン（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中溶液を氷冷しながら、それに３−クロロ過安息香酸（１０．２３ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を昇温させて室温とし、ＴＬＣによる判断で全ての原料が消費されるまで７日間撹拌した。その後、反応混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液で注意深く処理した。得られた沈澱を濾過によって除去し、有機層を飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を油状物として得て、それはゆっくり結晶化した（５．３ｇ、収率９０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ４．５２（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ１７８．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

２．２：２−クロロ−５−（モルホリノメチル）−ピリジン１−オキサイド
実施例２．１からの２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキサイド１．５ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．４７４ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色油状物を得た。量：１．２３ｇ。収率：６４％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ２２９．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

２．３：３−（５−（モルホリノメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オール
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン３５２ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム／鉱油（２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした実施例２．２からの２−クロロ−５−（モルホリノメチル）−ピリジン１−オキサイド５００ｍｇ（２．１８７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１００℃で３０分間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、２ＭＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配した。次に、固体ＮａＨＣＯ_３を加えることで水相を注意深く飽和させ、次に酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで２回）。最後の二つの有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗中間体（２６３ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、三塩化リン２８１μＬ（３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２日間撹拌した後、沈澱を濾過によって取り出し、酢酸エチルで洗浄し、水に溶かした。その水層を、ＮａＨＣＯ_３を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（６回）。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、黄色固体を得た。量：３６ｍｇ。収率：１４％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．５（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、９．１７（ｂｓ、１Ｈ）、１４．８（ｂｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３１１．１（１００％）。（ＥＳ−ＡＰＩ、陰イオン）ｍ／ｚ３０９．１（１００％）。

実施例３：３−（５−（モルホリノメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オール

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン３５２ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（モルホリノメチル）−ピリジン１−オキサイド）５００ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例２．２および２．３に記載の方法に従って製造した。量：３３ｍｇ。収率：１４％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、１２．１２（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３１１．１（１００％）。（ＥＳ−ＡＰＩ、陰イオン）ｍ／ｚ３０９．１（１００％）。

実施例４：５−ブロモ−３−（５−（モルホリノメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オール

４．１：２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（モルホリノメチル）−ピリジン１−オキサイド
ペンタンで洗浄しておいた水素化ナトリウム／鉱油（７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた緑色溶液を、室温でさらに１０分間撹拌した。次に、実施例２．２のように製造した２−クロロ−５−（モルホリノメチル）−ピリジン１−オキサイド２１５ｍｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を加え、得られた混合物を加熱して１３０℃とし、さらに３０分間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、全ての揮発分を減圧下に除去した。残留物を２ＭＨＣｌ（６０ｍＬ）に取り、酢酸エチルで洗浄した。水層を注意深く固体ＮａＨＣＯ_３で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を赤色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．４４（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ４０５．０（１００％）。

４．２：５−ブロモ−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オール
実施例４．１からの２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（モルホリノメチル）−ピリジン１−オキサイド７２８ｍｇを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、三塩化リン６２７μＬ（７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２日間撹拌した後、沈澱を濾過によって取り出し、酢酸エチルで洗浄し、水に溶かした。水相を固体ＮａＨＣＯ_３によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（６回）。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た（３３５ｍｇ、４８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．４１（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、１０．４９（ｂｓ、１Ｈ）、１４．２２（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３８９．０（１００％）。

実施例５：３−（５−（（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル

５．１：２−クロロ−５−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（エトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリジン１−オキサイド
２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキサイド（７１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル（１．１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２．２および２．３と同様にして、標題化合物を製造した。

得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の反応段階で用いた。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３２６．１（１００％）。

５．２：２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（エトキシ−カルボニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリジン１−オキサイド
水素化ナトリウム／鉱油（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（エトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリジン１−オキサイド（４１２、１．２６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４．１と同様にして標題化合物を製造した。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ４４８．２（１００％）。

５．３：（３ａＳ，６ａＳ）−１−（（６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（エトキシ−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリジン１−オキサイド（１００ｍｇ）および三塩化リン（１２３ｍｇ）を原料とし、実施例４．２と同様にして標題化合物を製造した。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ４３２．２（１００％）。

５．４：３−（５−（（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
前反応段階から得られた粗生成物（６５ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶かし、ＴＭＳＩ（６２μＬ）を滴下した。得られた混合物を１時間還流下に撹拌した後、追加のＴＭＳＩ（６２μＬ）を加えた。混合物をさらに６０分間撹拌してから、冷却して室温とした。ＭｅＯＨを注意深く加え、混合物を再度３０分間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、希ＨＣｌを加えることで酸性とした。水層を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨを加えることで塩基性としてから、ＤＣＭによって抽出した。有機層を溶媒留去し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３．７ｍｇをＴＦＡ塩として得た（収率５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、７Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｂｓ、１Ｈ）、９．５５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陽イオン）ｍ／ｚ３６０．２（１００％）。

ＩＩ．生物試験
本発明による化合物は、ＧＳＫ−３に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１μＭ、非常に多くの場合＜１００ｎＭ）、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。

方法−生化学的ｈＧＳＫ−３βアッセイ
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害してビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力を調べた。化合物を、０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭＡＴＰ、０．０１２５ＵｈＧＳＫ−３β（Ｕｐｓｔａｔｅｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）および１μＭ基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１００ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、１ｍＭＤＴＴ、０．００７５％Ｔｒｉｔｏｎ、２％ＤＭＳＯ中にて（総容量５０μＬ）、室温で３０分間インキュベートした。等容量の１００ｍＭＥＤＴＡ、４ＭＮａＣｌを加えることでインキュベーションを停止した。この混合物８０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングしたフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に加えた。洗浄段階後、３３Ｐの取り込みを、マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で定量した。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｈＰａｄＰｒｉｓｍ）で異なる濃度で得られたカウントにＳ字形用量−応答曲線を適合させることでＩＣ_５０値を求めた。

方法−β−カテニンレポーター遺伝子アッセイ
化合物について、ＬＥＦ／ＴＣＦ（Ｔ細胞因子）レポーター遺伝子アッセイでのβ−カテニン調節遺伝子転写を調節する能力を調べた。ＳＹ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞を、チミジンキナーゼ最小プロモーターおよびホタルルシフェラーゼ読み取り枠の上流のＴＣＦ結合部位の３つのコピー２組を含む８０ｎｇ／ウェルのＴＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Ｕｐｓｔａｔｅｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）またはチミジンキナーゼ最小プロモーターおよびホタルルシフェラーゼ読み取り枠の上流の突然変異ＴＣＦ結合部位の３つのコピーを含む８０ｎｇ／ウェルのＦＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Ｕｐｓｔａｔｅｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）で一時的にトランスフェクションした。さらに、単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼプロモーターを含む２０ｎｇ／ウェルのｐＲＬ−ＴＫプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）で全ての細胞を一時的にトランスフェクションすることで、低ないし中等度のレニラルシフェラーゼ発現のレベルを得た。トランスフェクション培地を、被験物質を含む血清を含まない培地に交換し、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーションを停止し、指示に従ってデュアル・グロ（ＤｕａｌＧｌｏ）ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量し、フェラスター（Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）リーダー（ＢＭＧ）で定量した。

ホタルルシフェラーゼ活性を、ウェル当たりレニラルシフェラーゼ活性について正規化した。その後、正規化したＴＯＰＦＬＡＳＨ応答を、正規化したＦＯＰＦＬＡＳＨ応答と比較することで、ＬＥＦ／ＴＣＦ特異的シグナルを得た。最大応答は、正規化されたＴＯＰＦＬＡＳＨシグナルとＦＯＰＦＬＡＳＨシグナルの間の比の最大値である。グラフパッド・プリズムを用いて、Ｓ字形用量−応答曲線を適合させた。

ＧＳＫ−３β ＩＣ_５０：
範囲
＋＋＋ＩＣ_５０＜１００ｎＭ
＋＋１００ｎＭ＜ＩＣ_５０＜１０μＭ
＋１０μＭ＜ＩＣ_５０＜１００μＭ

Claims

下記一般式ＩＡおよびＩＢの複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。

［式中、
Ａは、環員として１個の窒素原子および適宜にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含み、１、２、３または４個の置換基Ｒ^６を有していても良い６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式もしくは三環式飽和Ｎ−結合複素環であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は互いに独立に、ＣＲ^３およびＮからなる群から選択され；
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７は互いに独立に、ＣＲ^４およびＮからなる群から選択され；
ただしＸ^５、Ｘ^６およびＸ^７のうちの多くとも一つがＮであり；
Ｒ^１は水素または加水分解可能基であり；
Ｒ^２は水素、ＯＨまたはＦであり；
各Ｒ^３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良い。）からなる群から選択され；
各Ｒ^４は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良い。）からなる群から選択され；または
Ｘ^６およびＸ^７がいずれもＣＲ^４である場合、これらの基Ｘ^６およびＸ^７のうちの２個の基Ｒ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環を形成していても良く；
Ｒ^５は水素であり；または
Ｘ^６がＣＲ^４である場合、この基Ｘ^６のＲ^４およびＲ^５がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環を形成していても良く；
各Ｒ^６は独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^７は独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に、置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している窒素原子とともに、３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和芳香族または非芳香族Ｎ−複素環（環員としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い。）を形成している。］
Ａが二環式もしくは三環式飽和Ｎ−結合複素環であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の全てがＣＲ^３であるか、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの１個がＮであって、その他の３個がＣＲ^３である請求項１に記載の複素環化合物。
Ａが二環式飽和Ｎ−結合複素環である請求項１または２のいずれかに記載の複素環化合物。
Ａが７、８、９もしくは１０員の二環式飽和Ｎ−結合複素環である請求項３に記載の複素環化合物。
Ａが、環員として１個の窒素原子およびＯおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を含む７、８、９もしくは１０員の二環式飽和Ｎ−結合複素環である請求項４に記載の複素環化合物。
前記二環式環Ａが、下記式のうちのいずれかおよびそれらの立体異性体から選択される請求項５に記載の複素環化合物。

［式中、
Ｙ^１はＯまたはＮＲ^６１であり；
各Ｒ^６１はその各場合において独立に、水素であるか、Ｒ^６について請求項１で与えられた意味のうちの一つを有し；
＃は分子の残りの部分への結合箇所である。］
Ａが、下記式のうちのいずれかから選択される請求項６に記載の複素環化合物。
Ｒ^６１が水素である請求項６または７のいずれかに記載の複素環化合物。
Ｘ^７がＣＲ^４である請求項１から８のいずれかに記載の複素環化合物。
Ｘ^５、Ｘ^６およびＸ^７がＣＲ^４である請求項１から９のいずれかに記載の複素環化合物。
Ｒ^１が水素である請求項１から１０のいずれかに記載の複素環化合物。
Ｒ^２が水素である請求項１から１１のいずれかに記載の複素環化合物。
各Ｒ^３が独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシから選択される請求項１から１２のいずれかに記載の複素環化合物。
Ｒ^３が水素、ハロゲンまたはシアノである請求項１３に記載の複素環化合物。
各Ｒ^４が独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシから選択される請求項１から１４のいずれかに記載の複素環化合物。
Ｒ^４が水素である請求項１から１５のいずれかに記載の複素環化合物。
Ｒ^５が水素である請求項１から１６のいずれかに記載の複素環化合物。
３−（５−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−（５−（（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、および
それらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項１から１７のいずれかに記載の複素環化合物。
請求項１から１８のいずれかで定義した少なくとも一つの複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩および少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物。
医薬として使用される請求項１から１８のいずれかで定義した複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬製造における、請求項１から１８のいずれかで定義した複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬製造における、請求項２１に記載の使用。
前記医学的障害が神経変性障害または炎症障害である請求項２１または２２に記載の使用。
前記医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される請求項２３に記載の使用。