BR112014018655B1 - Composto de 1h-indazol-3-carboxamida, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Patrizia Dragone
Guido Furlotti
Caterina Maugeri
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Francesca Mancini
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Abstract

composto, uso de um composto, método de tratamento de um estado patológico, e, composição farmacêutica. a presente invenção se relaciona com os compostos de 1h-indazol-3-carboxamida tendo a seguinte fórmula geral (i). como inibidores de glicogênio sintase quinase 3 beta (gsk-3(beta)) e o uso no tratamento dos distúrbios relacionados a gsk-3p tais como, por exemplo, (i) distúrbios de resistência à insulina; (ii) doenças neurodegenerativas; (iii) distúrbios de humor; (iv) distúrbios de abuso de substâncias; (viii) epilepsias; e (ix) dos neuropática.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere aos compostos de 1H-indazol-3-carboxamida agindo como de inibidores de glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK-3β) e ao seu uso no tratamento de distúrbios relacionados a GSK-3β tais como (i) distúrbios de resistência à insulina; (ii) doenças neurodegenerativas; (iii) distúrbios de humor; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos; (vi) inflamação, (vii) distúrbios de abuso de substâncias; (viii) epilepsias; e (ix) dor neuropática.
ESTADO DA TÉCNICA
[0002] As proteínas quinases constituem uma grande família deenzimas estruturalmente relacionadas, que transferem grupos fosfato a partir de moléculas doadoras de alta energia (por exemplo, trifosfato de adenosina, ATP) de substratos específicos, normalmente proteínas. Após a fosforilação, o substrato é submetido a uma mudança funcional, pela qual quinases podem modular diversas funções biológicas.
[0003] Em geral, as proteínas quinases podem ser divididas emdiversos grupos, de acordo com o substrato que é fosforilado. Por exemplo, fosforilatos de serina/treonina quinase, o grupo hidroxila na cadeia lateral de aminoácido serina ou treonina.
[0004] Glicogênio sintase quinases 3 (GSK-3) são constitutivamenteenzimas multifuncionais ativas, muito recentemente descobertas, pertencentes ao grupo serina/treonina quinases.
[0005] A GSK-3 humana são codificadas por dois genes diferentes eindependentes, o que leva a proteínas GSK-3α e GSK-3β, com pesos moleculares de cerca de 51 e 47 kDa, respectivamente. As duas isoformas partilham sequências quase idênticas nos seus domínios de quinase, ao passo que do lado de fora do domínio da quinase, as suas sequências diferem substancialmente (Benedetti et al., Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). A GSK-3α é uma proteína multifuncional de serina quinase e GSK-3β é uma serina treonina quinase.
[0006] Foi verificado que a GSK-3β é amplamente expressa em todosos tecidos, com a expressão disseminada no cérebro adulto, sugerindo um papel fundamental em vias de sinalização neuronal (Grimes e Jope, Progress in Neurobiology, 2001, 65, 391-426). O interesse em glicogênio sintase quinases 3 surge a partir do seu papel em várias vias fisiológicas, tais como, por exemplo, o metabolismo, o ciclo celular, a expressão do gene, a oncogênese de desenvolvimento embrionário e neuroprotecção (Gita et al, British Journal Pharmacology, 2009, 156, 885- 898).
[0007] A GSK-3β foi originalmente identificada pelo seu papel naregulação da glicogênio sintase para a conversão da glicose em glicogênio (Embi et al., Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). A GSK-3β mostrou um elevado grau de especificidade para a glicogênio sintetase.
[0008] A diabetes tipo 2 foi a primeira condição da doença implicadacom a GSK-3β, devido à sua regulação negativa de vários aspectos da via de sinalização da insulina. Nesta via, a proteína quinase dependente de 3- fosfoinositida 1 (PDK-1) ativa PKB, que por sua vez inativa a GSK-3β. Esta inativação de GSK-3β leva a desfosforilação e ativação da glicogênio sintase, que ajuda a síntese de glicogênio (Cohen et al., FEBS Lett, 1997, 410, 3-10). Além disso, é esperado que os inibidores seletivos de GSK-3β aumentem a sinalização da insulina no músculo esquelético de ratos resistentes à insulina pré-diabéticos, tornando, assim, a GSK-3β um alvo atraente para o tratamento da resistência à insulina no muscular esquelético no estado pré-diabético (Dokken et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005, 288, E1-E1188 194).
[0009] GSK-3β também foi verificada ser um alvo potencial da drogaem outras condições patológicas devido a distúrbios de resistência à insulina, tal como a síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos (Anel DB et al, Diabetes, 2003, 52:. 588-595).
[00010] Foi verificado que a GSK-3β está envolvida na fosforilaçãoanormal de tau patológica no mal de Alzheimer (Hanger et al, Neurosci Lett, 1992, 147, 58-62,... Mazanetz e Fischer, Nat Rev droga Discov de 2007, 6, 464-479,.. Hong e Lee, J. Biol Chem, 1997, 272, 19.547-19.553). Além disso, foi provado que a ativação precoce de GSK-3β, induzida por apolipoproteína ApoE4 e e-amilóide, pode levar à apoptose e hiperfosforilação de tau (cedazo-Minguez et al, Journal of Neurochemistry, 2003, 87, 1152-1164). Entre outros aspectos do mal de Alzheimer, também foi relatado a importância da ativação de GSK-3β ao nível molecular (Hernandez e Avila, FEBS Letters, 2008, 582, 3848-3854).
[00011] Além disso, foi demonstrado que a GSK-3β está envolvida nagênese e manutenção de mudanças neurodegenerativas associadas com o mal de Parkinson (Duka T. et al, The FASEB Journal, 2009,. 23, 2820-2830).
[00012] Em consequência destas observações experimentais, osinibidores de GSK-3β podem encontrar aplicações no tratamento das consequências neuropatológicas e nos déficits cognitivos e de atenção associados à tauopatias; mal de Alzheimer; mal de Parkinson; doença de Huntington (o envolvimento de GSK-3β em tais déficits e doenças está descrito em L. Meijer et al, Trends Pharm Sci, 2004, 25, 471-480); a demência, tal como, mas não limitado a, a demência vascular, a demência pós-traumática, a demência provocada por meningite e outros semelhantes; AVC agudo; lesões traumáticas; acidente vascular cerebral; trauma cerebral e da medula espinhal; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma (o envolvimento de GSK-3β em tais condições é descrito no documento WO 2010/109005).
[00013] O tratamento de doenças neurodegenerativas da medulaespinhal, como a esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, atrofia muscular da medula espinhal e neurodegeneração devida a lesão da medula espinhal tem sido também sugerido em vários estudos relacionados com a inibição de GSK-3β, tais como, por exemplo, em J. Caldero et al., “Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord”, Neuroscience. 2010 Fev 17; 165 (4): 1353-69, Leger B. et al, “Atrogin-1, MuRF1, e FoXO, as well as phosphorylated GSK-3beta and 4E- BP1 are reduced in skeletalmuscle of chronic spinal Cord-injured patients”, Nerve Muscle, 2009 Jul;. 40 (1) :69-78, e Galimberti D. et al.,”GSK33 genetic variability in patients with Multiple Sclerosis”, Neurosci Lett 2011 Junho 15,. 497 (1): 46-8. Além disso, GSK-3β tem sido associada com os distúrbios do humor, tais como distúrbios bipolares, depressão e esquizofrenia.
[00014] A inibição de GSK-3β pode ser um alvo terapêuticoimportante de estabilizadores de humor, e regulação de GSK-3β pode estar envolvida nos efeitos terapêuticos das outras drogas utilizadas em psiquiatria. GSK-3β desregulado em distúrbio de humor, distúrbio bipolar, depressão e esquizofrenia podem ter múltiplos efeitos que possam prejudicar a plasticidade neural, tais como modulação da arquitetura neuronal, neurogênese, a expressão do gene e a capacidade dos neurônios para responder a condições potencialmente letais estressantes (Jope e Ron, Curr Drug Targets de 2006, 7, 1421 - 1434.).
[00015] O papel da GSK-3β em distúrbiode humor foi destacado peloestudo de lítio e valproato (Chen et al, J. Neurochem, 1999, 72, 1327-1330; Klein e Melton, Proc Natl Acad Sci EUA, 1996, 93, 8455-8459), ambos os quais são inibidores de GSK-3β e são usados para tratar distúrbios de humor. Há também relatos existentes do ponto de vista genético que suportam o papel da GSK-3β na fisiologia da doença de distúrbio bipolar (Gould, Expert. Opin. Ther. Metas, 2006, 10, 377-392).
[00016] Foi relatado uma diminuição nos níveis de proteína AKT1 esua fosforilação da GSK-3β em Serina-9 nos linfócitos periféricos e cérebros dos indivíduos com esquizofrenia. Desta forma, este achado suporta a proposta de alterações na sinalização AKT1-GSK-3β contribuindo para a patogênese de esquizofrenia (Emamian et al, Nat Genet, 2004, 36, 131 -. 137).
[00017] Além disso, o papel da GSK-3β no câncer é um fenômenobem aceito.
[00018] O potencial de pequenas moléculas que inibem GSK-3β temsido evidenciado por alguns tratamentos de câncer específicos (Jia Luo, Cancer Letters, 2009, 273, 194-200). A expressão e ativação de GSK-3β são associadas com a progressão do câncer de próstata (Rinnab et al., Neoplasia, 2008, 10, 624-633) e a inibição da GSK3b também foi proposta como alvo específico para câncer de pâncreas (Garcea et al., Câncer atual Drug Targets, 2007, 7, 209-215) e câncer de ovário (Qi Cao et al., Cell Research, 2006, 16 671-677). Inibição aguda da GSK-3β em células de câncer de cólon-retal ativa a apoptose dependente de p53 e antagoniza o crescimento do tumor (Ghosh et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 4580-4588).
[00019] A identificação de um papel funcional para a GSK-3β naleucemia associada a MLL sugere que a inibição de GSK-3β pode ser uma terapia promissora que é seletiva para as células transformadas, que são dependentes de superexpressão de HOX (Birch et al., Cancer Cell, 2010, 1 7, 529-531).
[00020] A GSK-3β está envolvida em numerosas vias de sinalizaçãoinflamatórias, por exemplo, entre outras, a inibição de GSK-3β foi mostrada induzir a secreção da citoquina antiinflamatória IL-10. De acordo com esta conclusão, os inibidores de GSK-3β podem ser úteis para regular a supressão da inflamação (G. Klamer et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17 (26), 2873-2281, Wang et al., Cytokine, 2010, 53, 130-140).
[00021] A inibição de GSK-3β foi também demonstrada atenuar noscomportamentos induzidos por cocaína em camundongos. A administração de cocaína em camundongos previamente tratados com um inibidor de GSK-3β demonstrou que a inibição farmacológica de GSK3 reduziu ambas as respostas comportamentais agudas a cocaína e as neuroadaptações em longo prazo produzidas pela cocaína repetida (hiperatividade e sensibilização induzida pela cocaína são dependentes da GSK3, Miller. JS et al Neuropharmacology 2009 Jun; 56 (8): 1116-23, Epub 2009 Mar 27).
[00022] O papel de GSK-3β no desenvolvimento de várias formas deepilepsia tem sido demonstrado em vários estudos que sugerem que a inibição de GSK-3β poderia ser uma via para o tratamento da epilepsia (Novel glycogen synthase kinase 3 and ubiquitination pathways in progressive myoclonus epilepsy, Lohi H et al, Hum. Mol. Genet 2005 Set 15;.. 14 (18) :2727-36 and Hyperphosphorylation and aggregation of Tau in laforin- deficient mice, an animal model for Lafora disease, Puri R et al, J . Biol Chem 2009 Ago 21; 284 (34) 22657-63).
[00023] A relação entre a inibição de GSK-3β e tratamento da dorneuropática foi demonstrada em Mazzardo-Martins L. et al, “Glycogen synthase kinase 3-specific inhibitor AR-A014418 decreases neuropathic pain in mice: evidence for the mechanisms of action”., Neuroscience. 2012 Dez 13;. 226, e Xiaoping Gu et al, “The role of Akt/GSK33 signaling pathway in neuropathic pain in mice “, Poster A525, Anestesiologia 2012 Outubro 13-17, 2012 Washington.
[00024] Uma revisão sobre os seus possíveis inibidores da GSK-3β, asua função, e o seu potencial terapêutico é dada em “GSK-3β: role in therapeutic landscape and development of modulators” (S. Phukan et al, British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19).
[00025] O documento WO 2004/014864 descreve compostos de 1H-indazol-3-carboxamida como inibidores de quinases dependentes de ciclina (CDK) seletivos. Estes compostos são considerados úteis no tratamento de câncer, através de um mecanismo mediado por CDK2, e doenças neurodegenerativas, em particular o mal de Alzheimer, por meio de um mecanismo mediado por CDK5, e como agentes antivirais e anti-fúngicos, por meio de um mecanismo mediado por CDK7, CDK8 e CDK9.
[00026] Quinases dependentes da ciclina (CDKs) são serina/treoninaquinases, descoberto pela primeira vez pelo seu papel na regulação do ciclo celular. CDK também estão envolvidas na regulação da transcrição, processamento de ARNm, e a diferenciação das células nervosas. Tais quinases são ativadas somente após sua interação e ligação com subunidades reguladoras, nomeadamente ciclinas.
[00027] Além disso, os compostos de 1H-indazol-3-carboxamida,também foram descritos como analgésicos no tratamento de dor crônica e neuropática (ver, por exemplo, WO 2004/074275 e WO 2004/101548) e como antagonistas do receptor 5-HT4, úteis no tratamento de distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso central e distúrbios cardiovasculares (ver, por exemplo, o documento WO 1994/10174).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00028] Como a GSK-3β apenas tinha sido recentemente descobertacomo um alvo farmacológico há uma forte necessidade de encontrar compostos que inibem seletivamente a GSK-3β.
[00029] A Requerente verificou surpreendentemente novos compostosde 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a seguinte fórmula (I).
[00030] A requerente também verificou surpreendentemente que osditos novos compostos são capazes de inibir a GSK-3β e têm uma afinidade muito elevada para a GSK-3β, quando comparados com outras quinases. Assim, os ditos compostos são capazes de inibir seletivamente a GSK-3β.
[00031] Por conseguinte, os compostos de acordo com esta invençãosão úteis para o tratamento dos estados patológicos resultantes da ativação e/ou a superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionados dentre o grupo que compreende (i) distúrbios de resistência à insulina, tais como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos; (ii) doenças neurodegenerativas, tais como o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal; (iii) distúrbios de humor, como o distúrbio bipolar e distúrbios depressivos; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos, como o de próstata, pâncreas, ovário e câncer de cólon-retal e leucemia associada a MLL; (vi) inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; (viii) epilepsias; e (ix) dor neuropática.
[00032] Então, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refereaos compostos de 1H-indazol-3-carboxamida possuindo a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0001
em queRa e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxi; alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e grupo alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, e alcoxi C1-C3; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, possuindo de 3 a 12 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, C1-C6 alquila, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 e -C(O)NR1R2;Y é uma ligação, um grupo alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, alcoxi C1-C3;Rb é um grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; - NHC(O)R1;R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C5, um grupo alquenila C2-C4, um grupo alquinila C2-C4, e um grupo fenila;e os seus sais de adição com ácidos e bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[00033] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere ao usode compostos de 1H-indazol-3-carboxamida possuindo a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0002
em queRa e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxi; alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e grupo alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, e alcoxi C1-C3; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, possuindo de 3 a 12 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, C1-C6 alquila, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 e -C(O)NR1R2;Y é uma ligação, um grupo alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, alcoxi C1-C3;Rb é um grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; - NHC(O)R1; R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C5, um grupo alquenila C2-C4, um grupo alquinila C2-C4, e um grupo fenila;e os seus sais de adição com ácidos e bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis;para o tratamento de uma doença proveniente da ativação e/ou a superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionada a partir do grupo que consiste de (i) distúrbios de resistência à insulina, tais como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome do ovário policístico; (ii) doenças neurodegenerativas, tais como o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal; (iii) os distúrbios de humor, como o distúrbio bipolar e distúrbios depressivos; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos, como o de próstata, pâncreas, ovário e câncer de cólon-retal e leucemia associada a MLL; (vi) a inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; (viii) epilepsias; e (ix) dor neuropática.
[00034] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a ummétodo de tratamento de um estado patológico proveniente da ativação e/ou superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionado a partir do grupo que consiste de (i) distúrbios de resistência à insulina, tais como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos; (ii) doenças neurodegenerativas, tais como o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal; (iii) distúrbios de humor, como o distúrbio bipolar e distúrbios depressivos; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos, tais como de próstata, pâncreas, ovário e câncer de cólon-retal e leucemia associada a MLL; (vi) inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; (viii) epilepsias; e (ix) dor neuropática pela administração a um ser humano que dela necessite, de uma quantidade eficaz de compostos de 1H-indazol-3-carboxamida possuindo a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0003
em queRa e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxi; alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e grupo alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, e alcoxi C1-C3; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, possuindo de 3 a 12 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, C1-C6 alquila, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 e -C(O)NR1R2;Y é uma ligação, um grupo alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, alcoxi C1-C3;Rb é um grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; - NHC(O)R1;R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C5, um grupo alquenila C2-C4, um grupo alquinila C2-C4, e um grupo fenila;e os seus sais de adição com ácidos e bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[00035] A presente invenção também inclui as pró-drogas, e osestereoisômeros, enanciômeros dos compostos de fórmula (I) descritos acima. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00036] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “C1-C6 alquila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, 3- pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, sec-hexila e neo-hexila.
[00037] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “C1-C4 alquila” se destina a indicar grupos alquila lineares ou ramificados, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[00038] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “C1-C3 alquila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila e isopropila.
[00039] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “alquenila C2-C6” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla, tal como etenil (vinila), 1-propenila, 2 -propenil (alila), isopropenila, butenila, pentenila e hexenila.
[00040] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “alquenila C2-C4” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 4 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla, tal como etenil (vinila), 1-propenila, 2 -propenil (alila), isopropenila e butenila.
[00041] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “C2-C6 alquinila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, como etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila), butinila, pentinila e hexinila.
[00042] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C2-C4 alquinila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 4 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, como etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila) e butinila.
[00043] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “C1-C6 alcoxi” se destina a indicar os grupos alcoxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, n- propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, sec-pentoxi, isopentoxi e n-esiloxi.
[00044] Ao longo da presente descrição e reivindicações que seseguem, “C1-C3 alcoxi” se destina a indicar os grupos alcoxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, n- propoxi e iso-propoxi.
[00045] De acordo com uma forma de realização preferida dainvenção, os significados de Ra, Ra', Rb e Y da fórmula (I) acima são descritas aqui em baixo.
[00046] De preferência, Ra e Ra', iguais ou diferentes um do outro, éum átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio, escolhido dentre cloro, bromo e iodo; um grupo hidroxi; um grupo alquila C1-C6, e alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, ou C1-C3 alcoxi; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 4 a 10 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, - C(O)OH, -C(O)OR1 e -C(O)NR1R2.
[00047] Mais de preferência, Ra e Ra', iguais ou diferentes um do outro,é um átomo de halogênio, escolhido dentre cloro e bromo; um grupo hidroxi; um grupo alquila C1-C6; um grupo alcoxi C1-C6; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2 e - C(O)OH.
[00048] Com vantagem, o dito anel carbocíclico ou heterocíclico,alifático ou aromático, com 5 ou 6 membros selecionado dentre fenila, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2H-pirano, ciclo-hexila, ciclopentila, piperidina, piperazina.
[00049] Ainda mais de preferência, Ra e Ra', iguais ou diferentes um dooutro, é um átomo de bromo, um grupo hidroxi; um grupo alcoxi C1-C3; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico aromático, com 6 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C3, C1-C3 alcoxi, -NR1R2 e -C(O)OH.
[00050] Em uma forma de realização preferida, o dito anel carbocíclicoou heterocíclico, alifático ou aromático, com 6 membros selecionado de fenila, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-pirano, ciclo-hexila, piperidina, piperazina.
[00051] Em uma forma de realização ainda mais preferida, o dito anelcarbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 6 membros selecionado de fenila, piridina, pirimidina, 2H-pirano, ciclo-hexila.
[00052] Em uma forma de realização ainda mais preferida, o dito anelcarbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 5 membros é selecionado a partir de oxazol e isoxazol.
[00053] De preferência, Y é uma ligação, um grupo alquila C1-C6,opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, e alcoxi C1-C3.
[00054] Mais de preferência, Y é um grupo alquila C1-C6.
[00055] Ainda mais de preferência, Y é um grupo alquila C1-C3.
[00056] De preferência, o símbolo Rb representa um grupo alcoxi C1- C6; -C(O)OH; -C(O)OR1 ou -NHCOR1.
[00057] Mais de preferência, o símbolo Rb representa um grupo alcoxiC1-C6 ou -C(O)OH.
[00058] Ainda mais de preferência, o símbolo Rb representa um grupoalcoxi C1-C3 ou -C(O)OH.
[00059] De preferência, R1 e R2 são, independentemente, um átomo dehidrogênio, um grupo alquila C1-C4, ou um grupo fenila.
[00060] Mais de preferência, R1 e R2 são, independentemente, umgrupo alquila C1-C3.
[00061] Ainda mais de preferência, R1 e R2 são ambos um grupometila.
[00062] Os compostos de acordo com a presente invenção são depreferência utilizados na forma de sais ou bases com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[00063] De preferência, os ácidos orgânicos farmaceuticamenteaceitáveis são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido oxálico, cítrico, maleico, metanosulfônico, toluenossulfônico, succínico, málico, tartárico e láctico.
[00064] De preferência, as bases orgânicas farmaceuticamenteaceitáveis são selecionados a partir do grupo consistindo de trometamina, lisina, arginina, glicina, alanina e etanolamina.
[00065] De preferência, os ácidos inorgânicos farmaceuticamenteaceitáveis são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfúrico.
[00066] De preferência, as bases inorgânicas farmaceuticamenteaceitáveis são selecionados a partir do grupo consistindo de um hidróxido ou carbonato de metais alcalinos ou alcalino terrosos, tais como sódio, potássio e cálcio.
[00067] A presente invenção também inclui as pró-drogas, e os estereoisômeros, enanciômeros dos compostos de fórmula (I) descritos acima.
[00068] Tal como aqui utilizado, o termo “pró-droga” se refere a umagente, o qual é convertido na droga precursora in vivo, por algum processo químico fisiológico (por exemplo, uma pró-droga ao ser trazida ao pH fisiológico é convertida para a forma de droga desejada). As pró-drogas são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, pode ser mais fácil de administrar do que a droga precursora. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por via oral enquanto que a droga não é. A pró-droga também pode ter solubilidade melhorada nas composições farmacológicas sobre a droga precursora. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga seria um composto da presente invenção em que é administrado como um éster (a “pró- droga”) para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade em água não é benéfica, mas então é metabolicamente hidrolisada para o ácido carboxílico uma vez no interior da célula, onde a solubilidade em água é benéfica.
[00069] As pró-drogas têm muitas propriedades úteis. Por exemplo,uma pró-droga pode ser mais solúvel em água do que a droga final, facilitando assim a administração intravenosa da droga. Uma pró-droga também pode ter um nível mais elevado de biodisponibilidade oral do que a droga final. Depois da administração, a pró-droga é enzimaticamente ou quimicamente clivada para liberar a droga final no sangue ou tecidos.
[00070] As pró-drogas de éster dos compostos aqui revelados sãoespecificamente contempladas. Um éster pode ser formado a partir de um grupo funcional de ácido carboxílico ligado a um composto de fórmula (I) acima, por reação com um álcool ou fenol. Alternativamente, um éster pode ser formado a partir de um grupo funcional hidroxila ligada a um composto de fórmula (I) acima, por reação com um ácido carboxílico ou um aminoácido. Embora não se pretenda ser limitativo, um éster pode ser um éster de alquila, um éster de arila, ou um éster de heteroarila. O termo alquila tem o significado geralmente entendido pelas pessoas versadas na técnica e se refere aos grupos alquila cíclicos, lineares ou ramificados. Ésteres de alquila C1-C6 são particularmente úteis, onde a parte alquila do éster possui de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, mas não está limitado a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila, os isômeros de pentila, os isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e as combinações dos mesmos tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[00071] Os compostos da presente invenção de acordo com a fórmula(I) acima podem ser utilizados para o tratamento de um estado patológico proveniente da ativação e/ou superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionado a partir do grupo que consiste de (i) distúrbios de resistência à insulina; (ii) doenças neurodegenerativas; (iii) distúrbios de humor; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos; (vi) inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; (viii) epilepsias; e (ix) dor neuropática.
[00072] Vantajosamente, distúrbios de resistência à insulina sãodiabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos.
[00073] Com vantagem, as doenças neurodegenerativas agudas ecrônicas são o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal.
[00074] De preferência, doenças neurodegenerativas da medulaespinhal são a esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, atrofia muscular da medula espinhal e neurodegeneração devido a lesão da medula espinhal.
[00075] Com vantagem, os distúrbios de humor são distúrbiosbipolares e distúrbios depressivos.
[00076] De preferência, os distúrbios bipolares são bipolar I, bipolar II,ciclotimia e distúrbio bipolar não especificado de outra forma (BD-NOS),
[00077] De preferência, os distúrbios depressivos são distúrbiodepressivo principal (MDD), depressão atípica (AD), depressão melancólica, depressão psicótica principal (PMD), depressão catatônica, depressão pós- parto (DPP), distúrbio afetivo sazonal (TAS), distimia e distúrbio depressivo não de outro modo especificado (DD-NOS)
[00078] Vantajosamente, distúrbios esquizofrênicos são esquizofreniaparanóica, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia simples, esquizofrenia residual e esquizofrenia indiferenciada.
[00079] Vantajosamente, distúrbios cancerígenos são câncer depróstata, pâncreas, ovário e cólon-retal e leucemia associada a MLL.
[00080] Vantajosamente, distúrbios de abuso de substâncias sãodistúrbios de abuso devido à psicoestimulantes.
[00081] Tipicamente, os compostos de 1H-indazol-3-carboxamida deacordo com a fórmula (I), úteis na presente invenção são administrados sob a forma de uma composição farmacêutica.
[00082] Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção serefere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) como descrito acima e pelo menos um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável.
[00083] De preferência, a composição farmacêutica da presenteinvenção é preparada em formas de dosagem apropriadas que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como descrito acima, um seu sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável inorgânico ou orgânico, ou uma pró-droga do mesmo, e pelo menos um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável.
[00084] Exemplos de formas de dosagem adequadas são comprimidos,cápsulas, comprimidos revestidos, grânulos, soluções e xaropes para administração oral; soluções, pomada e unguento para administração tópica; emplastos medicamentosos para administração transdérmica; supositórios para administração retal e soluções injetáveis estéreis.
[00085] Outras formas de dosagem adequadas são aquelas com liberação controlada e as baseadas em lipossomas para administração oral, administração injetável, ou administração transdérmica.
[00086] As formas de dosagem também podem conter outrosingredientes tradicionais, tais como: conservantes, estabilizadores,tensoativos, tampões, sais para regulação da pressão osmótica, emulsionantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes e semelhantes.
[00087] A quantidade de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com afórmula (I) ou do seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica da presente invenção pode variar ao longo de uma ampla faixa, dependendo de fatores conhecidos, por exemplo, o tipo de patologia, a gravidade da doença, o peso corporal do paciente, a forma de dosagem, a via de administração escolhida, o número de administrações por dia e a eficácia do composto de 1H-indazol -3-carboxamida selecionado de acordo com a fórmula (I). No entanto, uma pessoa versada na técnica pode determinar a quantidade ótima de uma maneira fácil e rotineiramente.
[00088] Tipicamente, a quantidade de composto de fórmula (I) ou doseu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção irá ser tal que assegure um nível de administração de 0,0001 a 100 mg/kg/dia. De preferência, o nível de administração é de 0,001 a 50 mg/kg/dia, e ainda mais de preferência de 0,01 a 10 mg/kg/dia.
[00089] As formas de dosagem da composição farmacêutica dapresente invenção podem ser preparadas por técnicas que são familiares para um químico farmacêutico, e compreendem a mistura, granulação, compressão, dissolução, esterilização e afins.
[00090] Exemplos não limitativos de compostos de fórmula (I) deacordo com a presente invenção são os da tabela 1 seguinte.
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
PARTE EXPERIMENTAL
[00091] Espectroscopia de 1H-RMN: padrão interno =Tetrametilsilano; DMSO-d6 = sulfóxido de dimetila deuterado; (s) = singleto; (d) = dupleto; (t) = tripleto; (br) = amplo; (dd) = dupleto duplo; (dt) = tripleto duplo; (ddd) = dupleto duplo duplo; (DTD) = dupleto duplo triplo; (m) = multipleto; J = constante de acoplamento; δ = deslocamento químico (em ppm).Preparação de compostos de fórmula (I)
[00092] Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por métodosconhecidos para as pessoas versadas na técnica, por exemplo, os seguintes métodos A a D.Método A
Figure img0007
[00093] 1-Hidroxibenzotriazol (HOBt, 7,40 g, 54,8 mmol) e N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53,3 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 1H-indazol-3-carboxílico conveniente (composto i, 12 g, 49,8 mmol) em DMF (200 ml) a 0°C. Depois de 1 hora, uma solução de uma [piperidin-4-il] metanamina 1-substituída conveniente (composto ii, 10 g, 58,1 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada à mesma temperatura. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e depois foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com AcOEt, em seguida, o sólido foi removido por filtração. A solução foi extraída três vezes com ácido clorídrico (HCl) a 2 N. O pH da fase ácida foi aumentado (cerca de 13) com NaOH a 5 N e uma solução foi extraída três vezes com diclorometano (DCM). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro.
[00094] O solvente foi removido por filtração, evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado de forma adequada.
[00095] Por exemplo, o composto (19) pode ser preparado de acordocom o método A, como descrito abaixo.Composto (19)
Figure img0008
[00096] 1-Hidroxibenzotriazol (HOBt, 7,40 g, 54,8 mmol) e N, N‘-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53,3 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (Composto iii, 12 g, 49,8 mmol) em DMF (200 ml) a 0°C. Depois de 1 hora, uma solução de 1 - [1 - (2- metoxietil) piperidin-4-il] metanamina (composto iv, 10 g, 58,1 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada à mesma temperatura. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e depois foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com AcOEt, em seguida, o sólido foi removido por filtração. A solução foi extraída três vezes com HCl a 2 N. O pH da fase ácida foi aumentado (cerca de 13) com NaOH a 5 N e a solução foi extraída três vezes com DCM. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro.
[00097] O solvente foi removido por filtração, evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, CHCl3/MeOH = 85/15).
[00098] Composto (19), assim obtido, foi purificado como descrito naTabela 2, obtendo-se 9,5 g de sólido.Método BPrimeira etapa:
Figure img0009
[00099] A uma suspensão de um composto conveniente, (v) (2,1 3 g,0,0061 moles) em tolueno (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 1 - (1-benzilpiperidin-4-il) metanamina (composto vi, 2,52 g; 0,012 moles), preparada tal como descrito no documento WO 94/10174, e trietilamina (TEA, 3,2 mL, 0,023 moles) em tolueno (10 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 12 horas, e, em seguida, filtrada. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado com acetato de etila. A fase orgânica foi transferida para um funil de separação, lavada com solução saturada de NaHCO3 e água, separada e seca sobre Na2SO4.
[000100] O produto obtido (vii) foi adequadamente cristalizado.Segunda etapa:
Figure img0010
[000101] Uma solução de uma N-[(1-benzilpiperidin-4-il)metil]-1H-indazol-3-carboxamida conveniente (composto VII, 0,506 g, 1,34 mmol) em etanol absoluto (8 ml) e ácido acético glacial (0,8 ml) foi hidrogenada em um sistema de micro reator de fluxo contínuo (H-Cube) usando CartCart Pd/C a 10 % como cartucho. Os parâmetros chave de H-Cube foram definidos como se segue: temperatura de 80 °; pressão de 10 bar (1 mPa); fluxo de 1 ml/minuto.
[000102] Depois de três horas, a solução foi concentrada sob pressãoreduzida, diluída com água e transferida para um funil de separação. A fase aquosa foi, em seguida, lavada com acetato de etila, foi tornada alcalina com NaOH a 1 N e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida.
[000103] O sólido assim obtido foi seco em uma estufa sob vácuo paradar 0,27 g da N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida substituída (viii) desejada, a qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional.Terceira etapa:
Figure img0011
[000104] A uma solução de (viii) (0,75 mmol; 215 mg) em metil etilcetona (MEK; 9 ml) foi agitada a 85°C, o composto halogenado conveniente (ix; 1,05 eq) e trietilamina (TEA, 210 μl, 2 eq) foram adicionados, gota a gota. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 8 horas, depois resfriada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NH4Cl saturada e água. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4.
[000105] O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida,e o produto (I) foi purificado como descrito a seguir.
[000106] Por exemplo, o composto (2) pode ser preparado de acordocom o método B tal como descrito abaixo:
Figure img0012
[000107] Uma solução de N-[(1-benzilpiperidin-4-il) metil]-5-metoxi- 1H-indazol-3-carboxamida (composto X; 0,506 g, 1,34 mmol) em etanol absoluto (8 ml) e ácido acético glacial (0,8 ml) foi hidrogenada em um sistema de micro reator de fluxo contínuo (H-Cube) usando CartCart Pd/C a 10 % como cartucho. Os parâmetros chave de H-Cube foram definidos como se segue: temperatura de 80 °; pressão de 10 bar; fluxo de 1 ml/minuto.
[000108] Depois de três horas, a solução foi concentrada sob pressãoreduzida, diluída com água e transferida para um funil de separação. A fase aquosa foi, em seguida, lavada com acetato de etila, foi tornada alcalina com NaOH a 1 N e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida.
[000109] O sólido assim obtido foi seco em uma estufa sob vácuo parase obter 0,27 da 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida (xi) desejada, a qual foi utilizada sem qualquer purificação adicional .1H RMN (DMSO-d6 - 300 MHz): δ 13,43 (br. s., 1H), 8,27 (t, J = 6,13 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,55, 8,96 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,47, 9,06 Hz, 1H), 6,81 (br. s.,1 H), 3,81 (s, 3H), 3,19 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 5,12 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,85 (d, J = 110,34 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 6,77 Hz, 2H), 10,91 (t, J = 10,61 Hz, 2H), 1,45-1,72 (m, 3H), 10,04-10,34 (m, 2H).[M.M. + H+] calculado 289,1665; [M.M. + H+] encontrado 289,1648.
Figure img0013
[000110] A uma solução de (xi) (0,75 mmol, 21 5 mg) em metil etilcetona (MEK; 9 ml) agitada a 85°C, 1-cloro-2-metoxi-etano (xii; 1 0,05 Eq.) e trietilamina (TEA; 210 μl; 2 eq) foram adicionados, gota a gota. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 8 horas, depois resfriada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NH4Cl saturada e água. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4.
[000111] O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida,e o composto (2) foi purificado como descrito a seguir na Tabela 2.Método CPrimeira etapa:
Figure img0014
[000112] O cloreto de tionila (SOCl2; 9,3 ml; 0,128 moles) foiadicionado a uma suspensão de um ácido 1H-indazol-3-carboxílico substituído conveniente (composto i; 2,36 g; 0,0123 moles) em tolueno (77 mL), e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi coletado duas vezes em tolueno para dar 2,13 g do produto desejado (xiii) 2,10-substituído 7H, 14H-pirazino [1,2-b: 4,5 - b '] di-indazol-7, 14-diona.Segunda etapa:
Figure img0015
[000113] A uma suspensão de (XIII) (5,2 mmol) em tolueno (40 ml),uma solução da amina conveniente (ii; 2,1 eq) e trietilamina (TEA, 3,6 Eq., 2,6 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 8 horas, em seguida resfriada e agitada em HCl a 2 N (20 ml) durante 8 horas. A suspensão foi transferida em um funil de separação e a fase aquosa foi separada e tornada alcalina com NaOH a 1 N.
[000114] O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida,e o produto (I) foi purificado como descrito a seguir.Método D
Figure img0016
[000115] Uma solução de produto (xiv), um ácido arilborônicoconvenientemente substituído (composto xv), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paládio (II) [Pd (dppf) Cl2], carbonato de césio em 1,4- dioxano e água (razão de 3:1) foi submetida à irradiação de microondas.
[000116] Programa foi definido da seguinte forma:- 3 '; Ti = 160 ° C, T2 = 130°C; potência máxima de 300 W- 45 '; Ti = 160 ° C, T2 = 130°C; potência máxima de 300W- 5 '; T1 = 20 ° C, T2 = 15°C.
[000117] Depois de um ciclo de irradiação de microondas, os solventesforam removidos por evaporação sob pressão reduzida e a mistura de reação foi diluída com uma solução de clorofórmio e metanol na razão de 2:1 e filtrada.
[000118] Os produtos (I) assim obtidos foram purificados tal comodescrito abaixo.Métodos de purificação
[000119] Os compostos de fórmula (I), obtidos de acordo com um dosmétodos anteriormente descritos A a D, podem ser purificados com uma das seguintes técnicas (a) - (c).(a) Cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica.
[000120] A cromatografia por vaporização instantânea foi realizada comum Biotage Flash Master Personal System em 20 a 45 μM de cartucho de sílica ou sistema de cromatografia por vaporização instantânea Grace Reveleris com 40 μM de cartucho de sílica.Vazão = 60 ml/min.
[000121] Os solventes usados como eluentes são metanol e clorofórmio.(b) Cristalização
[000122] Um solvente de cristalização diferente foi utilizadodependendo do composto a ser purificado. Os solventes são mostrados na seguinte Tabela 2.(c) Sistema de LC/MS preparativo.
[000123] Sistema de LC/MS consistia de um gerente Waters 2767Sample, um detector de absorbância X Waters 2478 duplo e um espectrômetro de massa quadrupolo único Waters Micromass ZQ com uma fonte de ionização por eletropulverização (ESI). A coluna utilizada foi uma X-Bridge Prep C18 5 μm com uma pré-coluna de 19 x 10 mm (Waters). Coleção de fração estava disponível a partir do software de sistema MassLynx™ v 4.1. Comprimento de onda de detecção foi ajustado para 230 nm e temperatura de 25°C.
[000124] A amostra foi dissolvida (50 mg/ml) em DMSO/CH3CN em 1:1 de razão. A fase móvel era:canal A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico (Eluente A)canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico (Eluente B)fluxo = 40 ml/mingradiente = percentual mínimo e máximo de eluente A alcançado em 15 minutos são apresentados na Tabela 2.
[000125] A Tabela 2 seguinte mostra tanto a preparação e o método depurificação de cada composto de fórmula (I) tal como listado na Tabela 1 e a massa monoisotópica para cada composto.
Figure img0017
MM: massa monoisotópicA AcOEt: acetato de etila EtOH: etanolEtOH abs: etanol absoluto THF: tetra-hidrofurano H2O: água
Figure img0018
Figure img0019
DMSO: sulfóxido de dimetila
[000126] Os compostos 20 a 44 foram preparados como descrito aseguir.Síntese do composto 20 - [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino} metil) piperidin-1-il] acetato de etila20a) [4 - (aminometil) piperidin-1-il] acetato de etila
[000127] A uma solução agitada de N-[fenilmetilideno]-1-(piperidin-4-il) metanamina (22 g, 0,109 moles (preparado como descrito no WO2004/101548) em etanol absoluto (150 ml), bromoacetato de etila (12 mL, 0,109 moles) e carbonato de potássio (33 g, 0,24 moles) foram adicionados. A solução foi aquecida até ao refluxo durante 8 horas, em seguida foi resfriada e concentrada por evaporação do solvente sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com HCl a 3 N (1 50 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de ácido foi, em seguida, lavada com acetato de etila e tornada alcalina pela adição de Na2CO3. A fase aquosa foi extraída com três porções de diclorometano, as quais foram reunidas e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o produto resultante de [4-(aminometil) piperidin-1-il] acetato de etila 20a foi utilizado como tal sem qualquer purificação adicional.MS: 201 m/z (M + H+).
[000128] 1-Hidroxibenzotriazol (HOBt, 2,43 g, 14,2 mmol) e N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 2,93 g, 14,2 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico (3,5 g, 12,9 mmol) em DMF (40 ml) a 0°C. Depois de 1 hora, uma solução do composto 20a (2,6 g, 1 2,9 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado à mesma temperatura. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e depois foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e o sólido foi removido por filtração. A solução foi extraída três vezes com ácido clorídrico (HCl) a 2 N. O pH da fase ácida foi aumentado (cerca de 13) com NaOH a 5 N e a solução foi extraída três vezes com diclorometano (DCM). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi separado por filtração e evaporado sob pressão reduzida proporcionando 0,6 g (3,5 mmol, 27 % de rendimento) de acetato de [4 - ({[(5-bromo-6-metoxi-1H -indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acetato de etila (composto 20).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,46 (br. s., 1H), 8,35 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,12 (s, 1 H), 4,07 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,16 (s, 4H), 2,81 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,19-2,03 (m, 2H), 1,70-1,44 (m, 3H), 1,311,04 (m, 5H)MS: 453 m/z (M + H) +.Síntese do composto 21 - hidrato de formiato de ácido {4-[({[6-metoxi-5- (piridin-3-il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino)]} metil]piperidin-1-il} acético
[000129] Uma solução do composto 20 (200 mg, 0,44 mmol), ácidopiridin-3-ilborônico (217 mg, 1,77 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paládio (II) [Pd (dppf) Cl2] (81 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (575 mg, 1 0,76 mmol) em 1,4-dioxano e água (3:1, 8 ml) foi submetida a irradiação de microondas como se segue:Período de tempo = 3'; Ti = 160°C, T2 = 130°C; potência máxima de 300W Período de tempo = 45 '; Ti = 160°C, T2 = 130°C; potência máxima de 300W Período de tempo = 5 '; Ti = 20°C, T2 = 15°C.
[000130] Depois de um ciclo de irradiação de microondas, os solventesforam removidos por evaporação sob pressão reduzida e a mistura de reação foi diluída com uma solução de metanol (20 mL), filtrada sobre Celite e seca sob vácuo. O produto bruto foi filtrado através de um cartucho de sílica e lavado com clorofórmio e metanol em uma relação de 1:1. O sólido resultante foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min, gradiente = 2 % - 40 % de eluente A em 15 minutos), proporcionando hidrato de formiato de ácido {4 - [({[6-metoxi-5-(piridin-3- il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil] piperidin-1-il} acético 21 (67 mg, 36 % de rendimento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,44 (br. s., 1H), 8,66 (dd, J = 0,9, 2,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 0,9, 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,41 (br. s., 1H), 3,30 -. 3,00 (m, 6H), 2,54 (s, 2H), 1,73 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,52-1,28 (m, 2H) MS: 424 m/z (M + H)+.Síntese do composto 22 - hidrato de ácido {4-[({[6-metoxi-5-(5-metoxi- piridin-3-il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} acético
[000131] Hidrato de ácido {4-[({[6-metoxi-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético 22 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 21, partindo de ácido (5-metoxipiridin-3-il) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: Canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico; fluxo = 40 ml/min; gradiente = 10 % - 45 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 33 mg, 17 %.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,46 (br. s., 1H), 8,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (br. s, 1H), 3,30 - 3,01 (m, 6H), 2,66-2,53 (m, 2H), 1,73 (d, J = 10,6 Hz, 3H), 1,40 (q, J = 11,6 Hz, 2H) MS: 454 m/z (M + H)+.Síntese do composto 23 - hidrato de ácido {4-[({[5 - (2,3-difluorofenil)-6- metoxi-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} acético
[000132] Hidrato de ácido {4 - [({[5 - (2,3-difluorofenil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético 23 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 21, partindo de ácido (2,3-difluorofenil) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: Canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico; fluxo = 40 ml/min; gradiente = 15 % - 50 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 48 mg, 24 %.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,50 (br. s, 1H), 8,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,53-7,36 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,13 (br. s., 1H), 3,84 (s, 3H), 3,30 - 3,08 (m, 6H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 1,72 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,40 (q, J = 11,7 Hz, 2H)MS: 459 m/z (M + H)+.Síntese do composto 24 - ácido 4-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil] amino} metil)- piperidin-1-il] butanóico24a) 4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1- carboxilato de terc-butila
[000133] 4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butila 24a foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 20, a partir de ácido 5-metoxi-1H- indazol-3-carboxílico e 4-(aminometil) piperidin-1-carboxilato de terc-butila. Rendimento: 35,2 g, 96 %.MS: 389 m/z (M + H)+.24b) cloridrato de 5-Metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida
[000134] 2 M de HCl em Et2O (1,8 L) foi adicionado a uma solução docomposto 24a (92,8 g, 0,24 moles) em MeOH (500 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, em seguida, o sólido resultante foi filtrado e seco para dar cloridrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H- indazol-3-carboxamida 24b (61,1 g, 89 % de rendimento).MS: 289 m/z (M + H)+.24c) 4 - [4 - ({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin- 1-il] butanoato de etila
[000135] Uma mistura de composto 24b (8 g, 24,6 mmol) e carbonatode potássio (17 g, 123 mmol) em acetona (250 ml) foi posta em refluxo durante 1 hora, depois acetato de 4-clorobutanoato (3,62 ml, 25,9 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida, foi resfriada e filtrada. O sólido resultante foi seco e purificado por meio de HPLC preparativa (canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min, gradiente = 10 % - 45 % de eluente A em 15 minutos) proporcionando 0,9 g (9 % de rendimento) de acetato de 4 - [4 - ({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] butanoato de metila 24c.MS: 403 m/z (M + H)+.
[000136] A uma solução de composto 24c (744 mg, 1,85 mmol) em MeOH (10 ml), NaOH aquoso (1 M, 3,7 ml) foi adicionada. A solução foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida o solvente orgânico foi removido sob vácuo, o resíduo foi diluído com H2O e o pH foi ajustado para 5 pela adição de 1 M de HCl. A mistura foi mantida a 4°C durante a noite, em seguida, o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para dar ácido 4 - [4 - ({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] butanóico 24 (72 mg, 10 % de rendimento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,54 (br. s., 1H), 11,25 (br. s., 1H), 8,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,37 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,81 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,01-1,70 (m, 5H), 1,64-1,41 (m, 2H)MS: 375 m/z (M + H)+.Síntese do composto 25 - hidrato de ácido {4 - [({[5 - (pirimidin-5-il) -1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} acético25a) 4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1- carboxilato de terc-butila
[000137] 4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila 25a foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 20, a partir de ácido 5-bromo-1H- indazol-3-carboxílico e 4-(aminometil) piperidin-1-carboxilato de terc-butila. Rendimento: 40,6 g, 87 %MS: 437 m/z (M + H)+.25b) cloridrato de 5-Bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3- carboxamida
[000138] Cloridrato de 5-Bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 25b foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 24b, a partir de composto 25a. Rendimento: 23,8 g, 76 %.
[000139] MS: 337 m/z (M + H)+. 25c) [4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acetato de etila
[000140] Uma mistura de composto 25b (2 g, 5,4 mmol) e carbonato depotássio (2,3 g, 16,6 mmol) em DMF (45 mL) foi agitada durante 1 hora a 70°C. Uma solução de bromoacetato de etila (0,89 mL, 8 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado gota a gota. Depois de 3 horas a 70°C, a mistura de reação foi resfriada, diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre Na2SO4 e concentrou-se sob vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (sílica, CHCl3: MeOH, 95:5) proporcionando 710 mg (31 % de rendimento) de acetato de [4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] de etila 25c.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,74 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 0,6, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 0,6, 8,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,81 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,22-2,03 (m, 2H), 1,72-1,46 (m, 3H), 1,31-1,08 (m, 5H).MS: 423 m/z (M + H)+.
[000141] Hidrato de ácido 4 - [({[5-(Pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-il]carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético 25 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 21, a partir do composto 25c e ácido pirimidin-5-ilborônico. O produto foi purificado por cristalização em MeOH. Rendimento: 43 mg, 18 %.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,90 (br. s., 1H), 9,20 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,00-7,56 (m, 2H), 4,63 (br. s., 1H.), 3,45 - 3,01 (m, 6H), 2,60 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 10,44 (q, J = 11,3 Hz, 2H)MS: 395 m/z (M + H)+.Síntese do composto 26 - hidrato de ácido {4 - [({[5 - (3,5-dimetilisoxazol-4- il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} acético
[000142] Hidrato de ácido {4-[({[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético 26 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 21, a partir de composto 25c e ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il) borônico. O produto foi purificado por cristalização em MeOH. Rendimento: 55 mg, 23 %.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1 3,84 (br. s., 1H), 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 4,10 (br. s., 1H), 3,36 - 3,03 (m, 6H), 2,60 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,75 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 1,42 (q, J = 11,4 Hz, 2H)MS: 412 m/z (M + H)+.Síntese do composto 27 - hidrato de ácido {4-[({[5-(2,3-diclorofenil)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} acético
[000143] Hidrato de ácido {4-[({[5-(2,3-diclorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético 27 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 21, a partir de composto 25c e ácido (2,3-diclorofenil) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: o canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 20 % - 55 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 42 mg, 1 a 5 %.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,81 (br. s., 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 0,9, 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,60 (m, 2H), 7,54 -. 7,34 (m, 3H), 4,08 (br. s., 1H), 3,38 - 2,96 (m, 6H), 2,58 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,42 (q, J = 11,6 Hz, 2H)MS: 461 m/z (M + H)+.Síntese do composto 28 - hidrato de ácido {4-[({[5-(3-fluorofenil)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} acético
[000144] Hidrato de ácido {4-[({[5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético 28 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 21, a partir de composto 25c e ácido (3-fluorofenil)-borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: o canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico; fluxo = 40 ml/min; gradiente = 1 5 % - 50 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 87 mg, 36 %.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1 3,71 (br. s, 1H), 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 - 7,66 (m, 2H), 7,63 - 7,41 (m, 3H), 7,19 (dddd, J = 2,4, 2,6, 6,5, 9,0 Hz, 1H), 4,75 (br. s., 1H), 3,34 - 3,07 (m, 6H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 1,75 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,42 (q, J = 11,5 Hz, 2H)MS: 411 m/z (M + H)+.Síntese do composto 29 - ácido {4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]piperidin-1-il} acético
[000145] Ácido {4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il] carbonil}amino) metil] piperidin-1-il} acético 29 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 21, a partir de composto 25c e ácido (2,3-difluorofenil) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 15 a 50 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 20 mg, (11,7 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,68 (br. s., 1H), 8,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,25 (m, 3H), 3,33-3,10 (m, 6H), 2,64-2,53 (m, 2H), 1,74 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 1,54-1,29 (m, 2H)Síntese do composto 30 - ácido {4-[({[5-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol- 3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético
[000146] Ácido {4-[({[5-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético 30 foi preparado, de acordo com o procedimento descrita para o composto 21, a partir de composto 25c e ácido (5-metoxipiridin-3-il) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 2 a 40 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 47 mg (27,8 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,73 (br. s., 1H), 8,54-8,49 (m, 1H), 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,817,76 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, J = 0,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,8, 2,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,29-3,12 (m, 6H), 2,69-2,55 (m, 2H), 1,75 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,58-1,27 (m, 2H)Síntese do composto 31 - ácido [4-({[(5-etil-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acético
[000147] Uma mistura de produto 25c (170 mg, 0,4 mmol), éster depinacol de ácido vinil borônico (0,53 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paládio (II) (50 mg, 0,06 mmol), solução de carbonato de sódio (1,7 ml) saturado em tolueno/etanol (razão de 1:1, 10 ml) foi aquecida em um forno de micro-ondas a 150°C, 500 W durante 2 h. Após filtração sobre celite, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi eluído através de um cartucho de gel de sílica com uma mistura de clorofórmio/metanol de razão 1:1. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto resultante intermediário foi dissolvido em etanol (20 mg/mL) e hidrogenado sobre 10 % de um cartucho de Pd/ C a 30°C, 1 mL/min em um hidrogenador Thales Nano H-CUBE para obter ácido [4- ({[(5-etil-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acético 31, purificado utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 10 a 45 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 170 mg, (41,0 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,48 (br. s., 1H), 8,38 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 4,38 (br. s., 1H), 3,33-3,09 (m, 6H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 -2,53 (m, 2H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,54-1,31 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H)Síntese do composto 32 - ácido {4-[({[5-(propan-2-il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}-acético
[000148] Ácido {4-[({[5-(propan-2-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]-piperidin-1-il}-acético 32 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 31, a partir de éster de pinacol de ácido 1-metiletilen-borônico. Rendimento = 33 mg (7,7 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,45 (br. s., 1H), 8,38 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,10-7,86 (m, 1H), 7,52 (dd ., J = 0,5, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 4,65 (br. s., 1H), 3,29-3,13 (m, 6H), 3,02 (quind, J = 6,8, 13,7 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 1,55-1,32 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H)Síntese do composto 33 - ácido {4-[({[5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il } acético
[000149] Ácido {4-[({[5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-il]carbonil} amino) metil] piperidin-1-il} -acético 33 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 31 (sem a etapa de hidrogenação), partindo de éster de pinacol de ácido 4-metil-3,6-di-hidro-2H- piranil-borônico. Rendimento = 150 mg (37,7 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,65 (br. s., 1H.), 8,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,71-7,47 (m, 2H), 6,27 (br. s., 1H), 5,78-4,52 (m, 1H), 4,25 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,34-3,05 (m, 6H), 2,68-2,54 (m, 4H), 1,74 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 1,42 (q, J = 11,5 Hz, 2H).Síntese do composto 34 - ácido [4-({[(5-ciclo-hexil-1H-indazol-3-il)carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acético
[000150] Ácido [4-({[(5-ciclo-hexil-1H-indazol-3-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-il] acético 34, foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 31, a partir éster de pinacol de ácido ciclo-hexenil- borônico. Rendimento = 158 mg (39,6 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,48 (br. s., 1H), 8,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 4,67 (br. s., 1H), 3,24 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 2,68-2,53 (m, 3H), 1,96 -1,58 (m, 8H), 1,54-1,14 (m, 7H)Síntese do composto 35 - ácido [4-({[(5-pentil-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acético
[000151] Ácido [4-({[(5-pentil-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil)piperidin-1-il] acético 35 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 31, a partir de éster de pinacol de ácido 5-pentil- borônico. Rendimento = 176 mg (45,6 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,49 (br. s., 1H), 8,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 3,20 (s, 6H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,86-1,15 (m, 11 H), 0,93-0,77 (m, 3H).Síntese do composto 36 - 5-metoxi-N-[(1-{3-[(fenil-carbonil) amino]propil} piperidin-4-il) metil]-1H-indazol-3-carboxamida36a) {3-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1- il] propil} carbamato de terc-butila
[000152] Uma solução de composto 24b (1,37 g, 4,36mmol) em DMF(45 ml) e trietilamina (1,3 ml, 9,5 mmol) foi agitada a 80°C durante 1 h e, em seguida, foi tratada com (3-bromopropil) carbamato de terc-butila (1,7 g, 7,1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à mesma temperatura. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação a pressão reduzida. O {3-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil] amino} metil) piperidin-1-il]-propil}-carbamato de terc-butila em bruto 36a foi utilizado para a subsequente etapa sem purificações adicionais. LC-MS: 446,3 (M + H)+. 36b) N-{[1-(3-aminopropil) piperidin-4-il] metil}-5-metoxi-1H-indazol-3- carboxamida
[000153] Uma solução de {3-[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil]amino} metil) piperidin-1-il] propil} carbamato de terc-butila 36a (aprox. 1 0,8 g) em CH2Cl2 (15 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (7 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi, em seguida, vertida em água (50 ml) e lavada com CH2Cl2 (3 x 20 ml). A fase ácida foi tornada básica e concentrada a pressão reduzida. O resíduo sólido foi extraído com uma mistura de CH3Cl/CH3OH em razão 8/2 (3 x 20 ml) e o solvente evaporado a pressão reduzida. O produto em bruto de N-{[1-(3-aminopropil) piperidin-4- il] metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 36b foi utilizado para os etapas seguintes sem mais purificações.LC-MS: 346,2 (M + H)+.
[000154] A uma solução de N-{[1-(3-aminopropil) piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 36b (cerca de 350 mg, 1 mmol) em DMSO (1,5 mL) e CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado cloreto de benzoíla (71 μl, 0,61 mmol). A solução foi então agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi então adicionada à água (20 ml) e extraiu-se com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica, utilizando uma mistura de CHCl3/CH3OH = 9:1 como eluente. 5-metoxi-N-[(1-{3-[(fenilcarbonil) amino] propil} piperidin-4- il) metil]-1H-indazol-3-carboxamida 36 foi obtido (71 mg).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,43 (s, 1H), 8,59-8,47 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 8,38-8,24 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,90-7,74 (m, 2H), 7,61 -7,35 (m, 5H), 7,10-6,99 (dd, J = 9,15, 2,56 Hz, 1H), 3,89-3,69 (s, 3H), 3,39-3,12 (m, 6H), 3,11-2,94 (m, 2H), 2,25-1,89 (m, 2H), 1,83-1,53 (m, 5H), 1,36-1,1 2 (d, J = 11,34 Hz, 2H)LC-MS: 450,25 (MH+) Síntese do composto 37 - N-({1 - [3 - (butanoilamino) propil] piperidin-4- il} metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida
[000155] N-({1-[3-(butanoilamino) propil] piperidin-4-il} metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 37, foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 36, a partir de cloreto de butanoíla. Rendimento = 75 mg (36,8 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,44 (s, 1H), 8,41 -8,26 (t, J = 6,11 Hz, 1H), 7,89-7,69 (t, J = 5,12 Hz, 1H), 7,58-7,54 (d, J = 2,31, 1H), 7,53-7,47 (dd, J = 8,92, 0,66 Hz, 1H), 7,11 -6,96 (dd, J = 9,08, 2,48 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52-2,77 (m, 10H), 2,10-1, 92 (t, J = 7,27 Hz, 2H), 1,81 -1,12 (m, 9H), 0,91 - 0,77 (t, J = 7,27, 3H)LC-MS: 416,27 (MH+)Síntese do composto 38 - N-[(1-{3-[(2E)-but-2-enoilamino] propil}piperidin-4-il) metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida
[000156] N-[(1-{3-[(2E)-but-2-enoilamino] propil} piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 38 foi preparada de acordo com o procedimento descrito para o composto 36, a partir de cloreto de (2E)-but-2- enoíla. Rendimento = 45 mg (51,4 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,44 (s, 1H), 8,45-8,25 (m, 1H), 8,007,75 (m, 1H), 7,60-7,53 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,53-7,47 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,09-7,01 (dd, J = 2,70, 2,30 Hz, 1H), 6,67-6,50 (m, 1H), 5,75-6,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50-1,00 (m, 20H)LC-MS: 414,25 (M-H+)Síntese do composto 39 - 5-metoxi-N-({1-[3-(amino-propanoil) propil] piperidin-4-il} metil)-1H-indazol-3-carboxamida
[000157] 5-metoxi-N-({1-[3-(propanoilamino) propil] piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida 39, foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 36, a partir a partir de cloreto de propanoíla. Rendimento = 90 mg (68,8 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,28 (s, 1H), 8,17-8,00 (m, 1H), 7,657,55 (m, 1H), 7,58-7,54 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,52-7,45 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,10-7,00 (dd, J = 9,15, 2,60 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,30-2,85 (m, 8H), 2,112,00 (q, J = 7,70 Hz, 2H), 1,80-1,52 (m, 6H), 1,40-1,15 (m, 3H), 1,03-0,95 (t, J = 7,70 Hz, 3H)LC-MS: 402,25 (M-H+)Síntese do composto 40 - N-({1-[3-(but-2-inoilamino) propil] piperidin-4- il} metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida
[000158] N-({1-[3-(but-2-inoilamino) propil] piperidin-4-il} metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 40 foi preparada de acordo com o procedimento descrito para o composto 36, partindo de cloreto de 2-butinoíla. Rendimento = 17 mg (17,1 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,34 (s, 1H), 8,52-8,42 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 8,27-8,18 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,56-7,52 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,52-7,47 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,05-6,99 (dd, J = 8,96, 2,38 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,213,13 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,11-3,01 (q, J = 6,59 Hz, 2H), 2,87-2,75 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 2,30-2,18 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,88-1,73 (t, J = 10,61 Hz, 2H), 1,70-1,45 (m, 5H), 1,30-1,10 (m, 2H)LC-MS: 412,23 (M-H+)Síntese do composto 41 - ácido [4-({[(5-bromo-6-hidroxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acético
[000159] A uma solução do composto 20 (200 mg, 0,44 mmol) emCH2CI2 (15 ml) resfriada a -78°C foi adicionada uma solução de 1 M de BBr3 em CH2Cl2 (2,2 ml, 2,2 mmol) (cerca de 1 h) lentamente. A mistura foi deixada a atingir a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante 2 dias. A mistura foi depois vertida em uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 ml). A fase básica foi acidificada com HCl a 1 N e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi, em seguida, tratado com DMSO (6 ml) e a ácido [4-({[(5-bromo-6-hidroxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acético 41 foi purificado utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 10 a 45 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 36 mg.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,27 (br. s., 1H), 12,53-8,62 (m, 0H), 8,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27-8,14 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,74-3,42 (m, 2H), 3,34-3,07 (m, 6H), 2,62 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 10,42 (q, J = 11,7 Hz, 2H)Síntese do composto 42 - ácido [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acético
[000160] Ácido [4-({[(5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil]amino} metil) piperidin-1-il] acético 42 foi obtido através da etapa de purificação descrito na preparação de composto 41. Rendimento: 35 mg.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,66 (br. s., 1H), 8,45 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,80-4,69 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,33-3,10 (m, 6H), 2,64 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 1,43 (q, J = 11,6 Hz, 2H)Síntese do composto 44 - [4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] acetato de etila
[000161] [4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil)piperidin-1-il] acetato de etila foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 25c, partindo de cloridrato de 5-metoxi-N- (piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 24b (65%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,54 (s, 1H), 8,30 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,13 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,17-3,24 (m, 2H), 2,81 -2,95 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 3H), 1,16-1,36 (m, 2H), 1,1 1 (t, J = 7,13 Hz, 3H) LC-MS: 375,2 (M-H+)
[000162] A Tabela 1A seguinte resume o nome químico e a estrutura dos compostos acima descritos 20 a 44.
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
Propriedades farmacológicas
[000163] As propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula (I),úteis na presente invenção foram avaliadas pelos métodos descritos nas seções seguintes.Teste I - Atividade em GSK-3β de ser humano (teste in vitro)
[000164] Atividade em GSK-3β de ser humano foi avaliada utilizandoos seguintes métodos (de acordo com Meijer et al. Chem. Biol., 200310:1255-1266).
[000165] Em um primeiro teste de triagem, os compostos foram testadosem duplicado, em uma concentração de 10 μM.
[000166] GSK-3β de enzima recombinante humana foi incubada durante90 minutos a 22°C, na presença de compostos ou veículo em uma reação de tampão contendo ATP, mais 100 nM de peptídeo de substrato específico não fosforilado (Ulight-CFFKNIVTPRTPPPSQGK-amida). Fosforilação do substrato foi medida por tecnologia LANCE (PerkinElmer, CT, EUA).
[000167] Os resultados, apresentados na Tabela 4 seguinte, sãoexpressos como uma percentagem de inibição da atividade específica de controle obtida na presença dos compostos de teste (como % de inibição a 10 μM).
[000168] Em um segundo teste, os mesmos compostos foram testadosem cinco concentrações que variam de 100 μM a 10 nM com diluições de dez vezes em duplicata. Compostos 1 a 15 foram testados utilizando o mesmo primeiro teste, os compostos 16 e 41 foram testados em um outro teste com base na ligação e deslocamento de AlexaFluor ® 647 rotulado, suporte de inibidor da quinase competitiva de ATP usando pacote de teste Eu quinase de tecnologia LanthaScreen ™ TR-FRET de acordo com as instruções do fabricante (Life Technologies, Itália). Os resultados dos dois testes são comparáveis.
[000169] Os valores de IC50 (concentração que provoca metade dainibição máxima da atividade específica de controle), indicados na Tabela 4, foram determinados por análise de regressão não linear das curvas de inibição geradas com valores de replicação médios utilizando ajuste de curva da equação de Hill.
Figure img0024
[000170] Os resultados mostraram que os compostos de acordo com apresente invenção tinham uma boa atividade inibidora neste teste: em 10 μM a % de inibição é maior do que 70 % e o IC50 é obtido com menos do que 4,00 μM de cada composto. A maioria dos compostos apresenta um valor de IC50 menor do que 1,50 μM. Teste II - Seletividade em GSK-3β (teste in vitro)(a) Compostos 1 e 2 foram testados contra um painel de 60 quinases, a fim de avaliar a sua seletividade. Os testes foram escolhidos levando em conta a diversidade das famílias de teste.
[000171] As quinases testadas eram representativas da seguintes sub-famílias de quinase:- Quinases de proteína serina/treonina;- Quinases de proteína tirosina;- Outras quinases; e- Quinases atípicas.
[000172] Quinases recombinantes humanas foram incubadas napresença de substratos peptídicos específicos mais ATP para diferentes tempos (10, 15, 30, 60 ou 90 minutos) a 22°C. Substrato fosforilado foi detectado por tecnologia LANCE ou HTRF (CISBIO, MA, EUA). Os compostos foram testados a 10 μM em duplicata.
[000173] Os resultados são expressos como uma percentagem deinibição da atividade específica de controle obtida na presença dos compostos de teste e são relatados na Tabela 5 seguinte.
Figure img0025
Figure img0026
[000174] Os resultados confirmaram que os dois compostos testados têm uma atividade inibitória em GSK-3β e que têm uma maior afinidade para a GSK-3β quando comparados com as outras quinases, que mostram um bom perfil de seletividade.(b) Os compostos 3, 8, 29 e 31 foram testados contra o mesmo painel de 60 quinases sob as mesmas condições descritas acima para os compostos 1 e 2.
[000175] Os resultados são expressos como uma percentagem de inibição da atividade específica de controle obtida na presença dos compostos de teste e são relatados na Tabela 6 seguinte.
Figure img0027
Figure img0028
[000176] Os resultados confirmaram que também os compostos 3 e 31tinham uma atividade inibitória sobre a GSK-3β e uma maior afinidade com a GSK-3β, quando comparado com todas as outras quinases, mostrando um bom perfil de seletividade, e que os compostos 8 e 29 tinham uma atividade inibitória sobre a GSK-3β e boa afinidade com a GSK-3β quando comparados com a maioria das outras quinases da mesma família e as quinases de famílias diferentes.

Claims (12)

1. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida, caracterizado pelo fato de que têm a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0029
em queRa' é um átomo de hidronênioRa é um átomo de halogênio, em que dito átomo de halogênio é um átomo de bromo; um grupo hidroxi; alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e grupo alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, e alcoxi C1-C3; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, possuindo de 3 a 12 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, C1-C6 alquila, alcoxi C1-C6,-NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 e -C(O)NR1R2;Y é um grupo alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, alcoxi C1-C3;Rb é um grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NO2; - NHC(O)R1;R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C5, um grupo alquenila C2-C4, e um grupo alquinila C2-C4;e os seus sais de adição com ácidos e bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é um átomo de bromo; um grupo hidroxi; um grupo alquila C1-C6, e alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, ou alcoxi C1-C3; um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com 4 a 10 membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, - C(O)OH, -C(O)OR1 e -C(O)NR1R2; e R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alquenila C2-C4, e um grupo alquinila C2-C4.
3. Composto 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ra é um átomo de bromo; um grupo hidroxi; um grupo alquila C1-C6; um grupo alcoxi C1-C6; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com 5 a 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2 e -COOH; e R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alquenila C2-C4, e um grupo alquinila C2-C4.
4. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Ra é um átomo de bromo, um grupo hidroxi; um grupo alcoxi C1-C3; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico insaturado, com 6 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C3, alcoxi C1-C3, -NR1R2 e -COOH; e R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alquenila C2-C4, e um grupo alquinila C2-C4.
5. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquila C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, - NH2, e alcoxi C1-C3.
6. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquila CI-CÔ.
7. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquila C1-C3.
8. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rb é um grupo alcoxi C1-C6; -C(O)OH; -C(O)OR1; -NHCOR1.
9. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Rb é um grupo alcoxi CI-CÔ; - C(O)OH.
10. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rb é um grupo alcoxi C1-C3, - C(O)OH.
11. Composto de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a reivindicação qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, independentemente, um grupo alquila C1-C3.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 acima, um seu sal com ácido ou base inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, ou uma pró-droga do mesmo, e pelo menos um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável.
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