JP6144201B2 - 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用 - Google Patents

複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6144201B2
JP6144201B2 JP2013546715A JP2013546715A JP6144201B2 JP 6144201 B2 JP6144201 B2 JP 6144201B2 JP 2013546715 A JP2013546715 A JP 2013546715A JP 2013546715 A JP2013546715 A JP 2013546715A JP 6144201 B2 JP6144201 B2 JP 6144201B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
urea
quinolin
pyridin
pyran
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2013546715A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014501269A5 (ja
JP2014501269A (ja
Inventor
ターナー，シヨーン・コルム
マツク，ヘルムート
バツケル，マルガレータ・ヘンリカ・マリア
フアン・ガーレン，マルセル
ホフト，カロリン
ホルンベルガー，ビルフリート
Original Assignee
アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー filed Critical アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー
Publication of JP2014501269A publication Critical patent/JP2014501269A/ja
Publication of JP2014501269A5 publication Critical patent/JP2014501269A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6144201B2 publication Critical patent/JP6144201B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な新規な複素環化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関するものである。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、分子量がそれぞれ５１ｋＤａおよび４７ｋＤａである二つのアイソフォ−ムＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによってコードされるセリン／トレオニンキナーゼである。これらは、それらのキナーゼ触媒領域で９７％の配列類似性を共有している。ＧＳＫ−３αアイソフォ−ムは、延長グリシン豊富Ｎ末端尾部を有する。ＧＳＫ−３βのわずかなスプライス変異体が、キナーゼ領域内に１３個のアミノ酸の挿入を有すると確認されている（全体の約１５％で発現）。この変異体は、タウに対する活性が低かった。ＧＳＫ−３は進化を通じてかなり保存されており、全ての哺乳動物で認められ、これまでのところ、キナーゼ領域での相同性が高い。いずれのアイソフォームも、脳などの哺乳動物組織で遍在的に発現される。薬理学的ＧＳＫ−３阻害薬は、アイソフォームのうちの一つを選択的に阻害することはできない。
ＧＳＫ−３βは、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たす。それは当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することでそれを阻害することができる酵素として確認された。その後、ＧＳＫ−３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシーにおいて過リン酸化されていることも認められるエピトープでタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが確認された。
興味深いことに、ＧＳＫ−３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化によって、キナーゼ活性喪失が生じ、この阻害が神経栄養素の効果の一部に介在する可能性があることが提案されている。さらに、β−カテニン（細胞生存に関与するタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化によって、ユビキチニン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｉｌａｔｉｏｎ）依存性プロテアソーム経路によるそれの分解が生じる。
国際公開第２００３／０５３３３０号 国際公開第２００３／０８２８５３号 国際公開第２００５／１２３６７２号 国際公開第２００５／０６１５１９号
Ｇｌｙｋｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ ３ （ＧＤＫ−３） ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″ ｂｙ Ａ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｉｔｏｒｓ）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ２００６
従って、ＧＳＫ−３β活性の阻害によって神経栄養活性が生じ得るように思われる。ＧＳＫ−３βの非競合的阻害薬であるリチウムが一部のモデルで神経突起生成を強化し、さらにはＢｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害によってニューロンの生存を増加させ得ることを示す証拠がある。
さらなる研究によって、β−アミロイドがＧＳＫ−３β活性を高め、タウタンパク質リン酸化を増加させることが明らかになっている。さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびｍＲＮＡでのＧＳＫ−３βアンチセンスによって遮断される。これらの所見を総合すると、ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理プロセスである異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質過リン酸化の間を連結させるものである可能性が示唆される。
これらの実験的所見は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物が神経病理的結果ならびにアルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥、そして他の急性および慢性神経変性疾患の治療において利用可能であることを示している。それには、認知症の行動的および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒｏｐａｒｉｅｔａｌ）認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などがあるが、それらに限定されるものではない。
ＧＳＫ−３βはさらに、疼痛治療において有用でもあり得る。
ＧＳＫ−３βはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患の治療で有用である可能性がある。
ＧＳＫ−３βは、非インシュリン依存性糖尿病および肥満；骨粗鬆症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等の他の疾患の治療においても有用である可能性がある。
ＧＳＫ−３、それの機能、それの治療上の可能性およびそれの可能な阻害薬に関する総覧が、文献にある（″Ｇｌｙｋｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ ３ （ＧＤＫ−３） ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″ ｂｙ Ａ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｉｔｏｒｓ）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ２００６）。
ＷＯ０３／０５３３３０には、二環式ヘタリール基によって３位で置換された２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ０３／０８２８５３には、単環式ヘタリール基によって３位で置換されている置換２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ２００５／１２３６７２は、縮合していても良いピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。ＷＯ２００５／０６１５１９は、芳香族またはヘテロ芳香環に縮合したピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。
本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特にはＧＳＫ−３βに対して阻害薬活性を有することから、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患、特には神経変性疾患および／または炎症疾患の予防的および／または治療的処置のための組成物の有効成分として有用である化合物を提供することにある。より具体的には、その目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。
驚くべきことに、前記問題が、一般式Ｉの複素環化合物、それの立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイド、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物を提供することで解決されることが認められた。
Figure 0006144201
 式中、
Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２およびＮＲＢからなる群から選択され；
ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立に、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は互いに独立に、ＣＲ３、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され；
ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの２個以下がＣＲ４であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は互いに独立に、ＣＲ４、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され；
ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＮであり、ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＣＲ４であり；
ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４またはＣ−ＣＦ３であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
各Ｒ２は独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；またはＸ１およびＸ２の炭素原子で結合している２個の基Ｒ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、１、２もしくは３個の置換基Ｒ６を有していても良く；
各Ｒ３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
Ｒ４は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３員、４員、５員、６員もしくは７員複素環であり、該複素環は１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合置換基Ｒ８を有していても良く；
Ｒ５は、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
Ｒ６およびＲ８は、互いに独立におよび各場合で独立に、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
各Ｒ７は独立に、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
ＲａおよびＲｂは互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成している。
従って、本発明は、本明細書および特許請求の範囲で定義の式Ｉの化合物、その化合物の立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、さらには原子のうちの少なくとも一つがそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物に関するものである。
別の態様によれば、本発明は、少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている少なくとも１個の上記で定義の複素環化合物を、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質とともに含む医薬組成物に関するものである。
別の態様によれば、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療用の医薬製造における、少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものである。
別の態様によれば、本発明は、処置を必要とする対象者に対して有効量の少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものである。
ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在する場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換された環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在する場合、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式Ｉの化合物の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体および／またはそれらの塩を用いることも可能である。
同様に、式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸類（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸類（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。他の利用可能な酸が、文献（Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ［Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ］， Ｖｏｌｕｍｅ １０， ｐａｇｅｓ ２２４ ｅｔ ｓｅｑ．， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｂａｓｅｌ ａｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９６６）に記載されている。
本発明に関して、「プロドラッグ」は、イン・ビボで代謝されて式Ｉの本発明の化合物を与える化合物である。プロドラッグの代表例は、例えばＣ． Ｇ． Ｗｅｒｍｅｔｈ （ｅｄｉｔｏｒ）： Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９９６， ｐｐ．６７１−７１５に記載されている。例としては、リン酸エステル、カーバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などがある。この場合では、好適なプロドラッグは、外側の窒素原子、例えば環Ｒ４の２級窒素環原子または置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８である１級もしくは２級アミノ基（＝Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも一つがＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一つがＨである）の窒素原子がアミド／ペプチド結合を形成しており、そこでその窒素原子はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル））により、ベンゾイルにより、またはＣＯを介して結合したアミノ酸基（例えば、ＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなど）によって置換されている式Ｉの化合物であることができる。好適なプロドラッグにはさらに、アルキルカルボニルオキシアルキルカーバメート（前記窒素原子は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙを有し、ＲｘおよびＲｙは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）がある。これらのカーバメート化合物は、例えばＪ． Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｒ． Ｃａｒｇｉｌｌ， Ｓ． Ｒ． Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ， Ｈ． Ｓｃｈｗａｍ， Ｊ． Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１（２）， ３１８−３２２に記載されている。これらの基は代謝条件下で脱離させることができ、前記窒素原子が代わりに水素原子を有する化合物Ｉとなる。さらに、Ｒ４の窒素環原子に結合している場合、Ｒ８を選択して、代謝条件下で加水分解可能なものとし、従って上記で挙げた基（とりわけ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基、ＣＯを介して結合したアミノ酸基または基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙ）のいずれかとすることができる。
式Ｉの化合物は、個々の互変異性体の形態で存在することもできる。互変異性体は、Ｒ２またはＲ３がＯＨであり、この置換基が窒素環原子に対してα位にある炭素原子に結合している化合物Ｉに存在し得る。それによって、例えば下記の互変異性体式となる。
Figure 0006144201
ハロゲンという用語のように、可変要素の上記定義で言及されている有機部分は、個々の基の構成員の個々の列記についての総称である。接頭語であるＣｎ−Ｃｍは、各場合において、その基における炭素原子の可能な数を示している。
ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。
Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、メチルまたはエチルであり；Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらに、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルについて上記で言及した残基などがあり、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルもある。
Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルなどがある。
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、２−ブロモプロピル、２−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジクロロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジクロロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリクロロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリクロロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリクロロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリクロロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−クロロブチル、１−ブロモブチル、１−フルオロブチル、２−クロロブチル、２−ブロモブチル、２−フルオロブチル、３−クロロブチル、３−ブロモブチル、３−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、４−フルオロブチルなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルは、これらの基における水素原子のうちの少なくとも一つが上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、クロロペンチル、ブロモペンチル、フルオロペンチル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、フルオロヘキシルなどがある。
Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルなどがある。
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１−フルオロブチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、（Ｒ）−２−フルオロブチル、（Ｓ）−２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、（Ｒ）−３−フルオロブチル、（Ｓ）−３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどである。
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロペンチル、（Ｒ）−１−フルオロペンチル、（Ｓ）−１−フルオロペンチル、２−フルオロペンチル、（Ｒ）−２−フルオロペンチル、（Ｓ）−２−フルオロペンチル、３−フルオロペンチル、（Ｒ）−３−フルオロペンチル、（Ｓ）−３−フルオロペンチル、４−フルオロペンチル、（Ｒ）−４−フルオロペンチル、（Ｓ）−４−フルオロペンチル、５−フルオロペンチル、（Ｒ）−５−フルオロペンチル、（Ｓ）−５−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、（Ｒ）−１−フルオロヘキシル、（Ｓ）−１−フルオロヘキシル、２−フルオロヘキシル、（Ｒ）−２−フルオロヘキシル、（Ｓ）−２−フルオロヘキシル、３−フルオロヘキシル、（Ｒ）−３−フルオロヘキシル、（Ｓ）−３−フルオロヘキシル、４−フルオロヘキシル、（Ｒ）−４−フルオロヘキシル、（Ｓ）−４−フルオロヘキシル、５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−５−フルオロヘキシル、（Ｓ）−５−フルオロヘキシル、６５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−６−フルオロヘキシル、（Ｓ）−６−フルオロヘキシルなどがある。
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシについて上記で挙げたものは別として、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシとも称される）、特にはフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシとも称される）は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子、特にはフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えばアセチル、プロピオニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルについて上記で挙げたものは別として、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびそれの構造異性体などがある。
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のハロアルコキシである。
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルコキシ基である。
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどである。Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、３から４個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピルおよびシクロブチルなどである。
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルは、３から７個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどである。
Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から６個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの脂環式基であり、例えば１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルなどがある。
Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から７個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの脂環式基である。例としては、Ｃ３−Ｃ６−フルオロシクロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロシクロヘプチル、２−フルオロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、１，２−ジ−フルオロシクロヘプチル、１，３−ジフルオロシクロヘプチル、１，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，２−ジフルオロシクロヘプチル、２，３−ジフルオロシクロヘプチル、２，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，５−ジフルオロシクロヘプチル、２，６−ジフルオロシクロ−ヘプチル、２，７−ジフルオロシクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロヘプチル、３，４−ジフルオロシクロヘプチル、３，５−ジフルオロシクロヘプチル、３，６−ジフルオロシクロヘプチル、４，４−ジフルオロシクロヘプチル、４，５−ジフルオロシクロ−ヘプチルなどがある。
Ｃ２−Ｃ４−アルケニルは、２、３もしくは４個のＣ原子および１個のＣ−Ｃ二重結合を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などがある。
Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている２、３もしくは４個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えば１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニルなどがある。
環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基の例には、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。
環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合またはＣ結合ヘテロ芳香族基の例には、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。
環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良いＮ−結合の３、４、５、６もしくは７員飽和または不飽和芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環（従って、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素原子とともに形成する環として）の例には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イル、アゼパン−１−イル、アジリン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、オキサゾリン−３−イル、イソオキサゾリン−２−イル、チアゾリン−３−イル、イソチアゾリン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリダジン、１，６−ジヒドロピリダジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イルおよび［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イルがある。
環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環の例（すなわち、環Ｒ４の場合）は、Ｃ−結合のオキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル−１−オキサイド、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、ジヒドロ−[１，４]−オキサジニル、モルホリニル、ジヒドロ−[１，４]−チアジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキサイド、チオモルホリニル−１−ジオキシド、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、アゼパニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジアゼパニルなどである。
より正確には、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環の例（すなわち、環Ｒ４の場合）は、下記の構造を含む。
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
上記式中、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
上記での、ならびに本発明の好ましい態様、例えば化合物Ｉの可変要素Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢの好ましい意味、好ましい化合物Ｉ、および本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記での記述は、各場合で、それら自体または特にはそれらの組み合わせに当てはまる。
本発明の１実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４でない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４である。
本発明の別の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちのいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちのいずれか一つがＣＲ４であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４ではなく、またはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない。すなわち、縮合環系（環員としてＸ１からＸ６を有する）が１個の基Ｒ４を有するか、環員としてＹ１からＹ４を有する環が１個の基Ｒ４を有する。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない。
縮合環系（環員としてＸ１からＸ６を有する）が１個の基Ｒ４を有する場合、これは好ましくは、Ｘ４またはＸ５の位置で結合している。
環員としてＹ１からＹ４を有する環が１個の基Ｒ４を有する場合、これは好ましくはＹ４の位置で結合している。
Ｒ４は好ましくは、環員としてＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯから選択される１もしくは２もしくは３個のヘテロ原子を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式４、５員もしくは６員の複素環から選択され、前記複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い。
より好ましくは、Ｒ４はＣ−結合のオキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、当該複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い。
好ましくは、これらの環状構造は、下記式を有する。
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
上記式において、上記環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良く、Ｒ８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
上記の部分飽和環の中で好ましいものは、１以上のＣ＝Ｃ結合を有し、そのようなＣ＝Ｃ二重結合の一方の炭素原子が分子の残りの部分への結合箇所を形成しているものである。
従って、さらにより好ましくは、Ｒ４は下記の構造から選択される。
Figure 0006144201
Figure 0006144201
式中、上記の環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良く、Ｒ８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
特に好ましくは、Ｒ４はアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよび１，２−ジヒドロピリジン−４−イルから選択され、前記複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い。
好ましくは、これらの環状構造は下記式を有する。
Figure 0006144201
 式中、上記の環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良く、Ｒ８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
これらの中で、より好ましいものは、構造ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｊ、ｋおよびｌである。
Ｒ８は好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され、より好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。さらにより好ましくは、Ｒ８はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、特別にはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、特にはＣ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、特別にはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
好ましくは、Ｒ８はＮ−結合している。すなわち、それは窒素環原子に結合している。
具体的には、Ｒ４は下記の構造から選択される。
Figure 0006144201
 式中、
Ｒ８ａは水素であるか、Ｒ８について上記で示した一般的意味または好ましい意味のいずれかを有し；
＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの多くとも一つがＮである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの一つがＮである場合、それは好ましくはＸ３またはＸ４であり、より好ましくはＸ３である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＮではない。すなわち、より好ましくはＸ１およびＸ２はＣＲ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＣＲ３またはＣＲ４である。
別の特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＣＲ３またはＣＲ４である。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＮである場合、それは好ましくはＹ２である。すなわち、好ましくはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５であり、またはＹ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５であるが、ただし当然のことながら、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＣＲ４である。
Ａは好ましくはＮＲＢである。ＲＢは好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルであり、具体的には水素である。従って、Ａは具体的にはＮＨである。
Ｒ１は好ましくは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、より好ましくは水素またはメチル、特には水素である。
Ｒ２は好ましくは水素である。
Ｒ３は好ましくは、水素、ＣＮ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、より好ましくは水素、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシから選択され、特には水素、ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシから、具体的には水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびＣ１−Ｃ２−ハロアルコキシから選択される。
好ましくは、基Ｒ３のうちの０、１または２個が水素とは異なっている。
具体的には、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの１個もしくは２個がＣＲ４である場合、Ｒ３は水素である。
特に、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４でない場合、特にはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４でない場合（ただし当然のことながら、この特定の場合にはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３である。）にも、基Ｒ３のうちの多くとも２個が水素とは異なる。
Ｒ５は好ましくは、水素、ＣＮ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、より好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルから選択され、さらにより好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルから選択され、特には水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルから選択され、具体的には水素、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。
好ましくは、の基Ｒ５うちの多くとも一つが水素とは異なる。
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではなく、しかもＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３である。この特定の実施形態において、Ｙ４は好ましくはＣ−ＣＦ３である。同様に、この特定の実施形態において、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＣＲ３であり、他方においてＹ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ４が互いに独立にＣＲ５およびＮから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が本明細書で定義の通りであることが好ましく、ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ４のうちの多くとも一つがＮであり、特にはそれらのいずれもＮではなく、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３であり、好ましくはＹ４がＣ−ＣＦ３である。この特定の実施形態において、好ましくは０、１または２個の基Ｒ３が水素とは異なる。この特定の場合で、Ｒ２は好ましくは水素である。
本発明の特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、下記式Ｉ−１の化合物である。
Figure 0006144201
 式中、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＨであり；
Ｒ３１は水素以外のＲ３について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味のうちの一つを有し、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、より好ましくはＦ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
Ｒ４は、上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し；
Ｒ５１は、水素以外のＲ５について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立に０または１であり、ただしｂおよびｃのうちの一つが１である。
好ましくは、ｂが１である場合にａは０である。
本発明の別の特に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ−２の化合物である。
Figure 0006144201
 式中、
Ｙ２はＮまたは特にはＣＨであり；
Ｒ３１が存在する場合、それは水素以外のＲ３について示した意味のうちの一つを有し、好ましくは好ましい意味の一つを有し；
Ｒ４が存在する場合、それは本明細書で示した意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂは０または１、特には０である。
式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、Ｙ２がＣＨである化合物に関するものである。
式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、Ｒ３１が存在する場合に、それがハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される化合物に関するものである。
ｎが１または２である場合、Ｒ３１は特には、式Ｉ−２の６位、７位もしくは８位にある。
式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、ｂが０である化合物に関する。しかしながら、ｂが１である場合、Ｒ４は好ましくは、示したように７位にある。
好適な化合物Ｉは、Ｙ２がＮまたはＣＨであり、Ｒ４が上記で定義の一般的または好ましい意味を有し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素であるか、Ｒ３について示した上記の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有し、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であるか、Ｒ５について示した上記で定義の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有する式Ｉ．ａからＩ．ｌの化合物、それの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。具体的に式Ｉ．ａからＩ．ｌの化合物におけるＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＹ２の特に好ましい意味は下記で定義の通りである。
Figure 0006144201
Figure 0006144201
式Ｉ．ａからＩ．ｌによって表される好ましい化合物の例には、下記の表１から４１８にまとめた個々の化合物があり、可変要素Ｒ４は表Ａの一つの列に示した意味を有する。さらに、これら表における個々の可変要素について言及されている意味は、それ自体、それらが言及されている組み合わせから独立に、対象とする置換基の特に好ましい実施形態である。
表１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＦであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＣｌであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＢｒであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＯＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＯＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがシクロプロピルであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＦであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣｌであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＢｒであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがシクロプロピルであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１８
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表１９
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＦであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２０
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＣｌであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２１
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＢｒであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２２
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２３
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２４
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＯＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２５
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＯＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２６
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがシクロプロピルであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２７
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＦであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２８
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣｌであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表２９
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＢｒであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表３０
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表３１
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表３２
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表３３
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表３４
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがシクロプロピルであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
表３５から６８
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｂの化合物。
表６９から１０２
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｃの化合物。
表１０３から１３６
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｄの化合物。
表１３７から１７０
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｅの化合物。
表１７１から２０４
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｆの化合物。
表２０５から２３８
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｇの化合物。
表２３９から２７２
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｈの化合物。
表２７３から３０６
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｉの化合物。
表３０７から３４０
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｊの化合物。
表３４１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＣｌであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＢｒであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＣＨ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＯＣＨ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＯＣＦ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３４９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがシクロプロピルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＦであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣｌであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＢｒであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＯＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＯＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがシクロプロピルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＦであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３５９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＣｌであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＢｒであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＯＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＯＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがシクロプロピルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＣｌであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＢｒであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３６９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＯＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＯＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがシクロプロピルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣＨ３であり、Ｒ３ｄがＣｌであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣｌであり、Ｒ３ｄがＣｌであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＦであり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＯＣＨ３であり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表３７９から４１６
Ｙ２がＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの組み合わせが表３４１から３７８に定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
表４１７
Ｙ２がＣＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｌの化合物。
表４１８
Ｙ２がＮであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｌの化合物。
Figure 0006144201
Figure 0006144201
Figure 0006144201
上記の化合物の中で、好ましいものは式Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｋおよびＩ．ｌの化合物である。
好適な化合物Ｉは、Ｙ２がＮまたはＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＲ３について示した上記で定義の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有し、特には水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される式Ｉ．ｍの化合物、それの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩でもある。具体的に式Ｉ．ｍの化合物におけるＲ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃおよびＹ２の特に好ましい意味は、下記の表で定義の通りである。
Figure 0006144201
表４１７
式Ｉ．ｍの化合物。Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが各場合で表Ｂの１列に相当する
表４１８
式Ｉ．ｍの化合物。Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが各場合で表Ｂの１列に相当する
Figure 0006144201
Figure 0006144201
本発明の化合物は、当業者が熟知している通常の技術と同様にして製造することができる。特に、式Ｉの化合物は下記の図式に従って製造することができ、図式において可変要素は、別段の断りがなければ、上記で定義の通りであり、Ｚはハロゲン原子、特にはＢｒまたはＩである。
ＡがＮＲＢである化合物Ｉは、図式１から４および６から８に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0006144201
 二環式アミン１を、トリエチルアミンなどの非アルキル化塩基とともに、トリホスゲン（またはホスゲンその他の等価な試薬）の存在下にアミン２と反応させることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、−３０から５０℃の温度で行って、一般式３の置換された尿素を得る。
一般式３の二置換された尿素化合物も、図式２に描いた経路に従って製造することができる。
Figure 0006144201
 アミン１を、アシルアジド４（有機化学の標準的な方法に従って、相当するアシルハライドを金属アジド塩と反応させることで製造）と反応させることでアシル化して、一般式３の二置換された尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。この変換（クルチウス転位と称される）における他の条件は、論文：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８６， ５１， ３００７＆５１２３；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８７， ５２， ４８７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８４， ２５， ３５１５；およびＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９４７， ３， ３３７に記載されている。
一般式３の二置換された尿素化合物は、図式３に描いた経路に従って製造することもできる。
Figure 0006144201
 アミン１を、イソシアネート５との反応によってアシル化して、一般式３の二置換された尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。
Figure 0006144201
 二環式アミン１は、トリクロロアセチルクロライドとの反応によってトリクロロアセトアミド６に変換することができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。トリクロロアセトアミド６をアミン２と反応させて、一般式３の置換された尿素を得ることができる。
ＲＢおよび／またはＲ１がＨと異なる化合物Ｉは、化合物３をＮ−アルキル化することによって製造することができる。
ＡがＣＨ２である化合物Ｉは、図式５から８に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0006144201
 当業者であれば熟知している標準的なアミド形成条件を用いてアミン８と反応させることで、カルボン酸７をアミド１０に変換することができる。その反応は、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。ＨＯＢＴまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬を用いる。
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２である化合物Ｉを、同様に製造することができる。
基Ｒ４の導入は、下記図式に示した方法に従って行うことができる。
Figure 0006144201
 適切な位置のハロゲンＺの置換を、１１の適切に置換されたボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはエステル（Ｒ≠Ｈ）１２［Ｒ４′は環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合した部分（Ｃ＝Ｃ）不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環であり、前記複素環は１、２もしくは３個のＣ−もしくはＮ−結合の置換基Ｒ８を有していても良く、当該環はホウ素原子への結合点に対してα位のＣ＝Ｃ結合を有する（それにより、Ｃ＝Ｃ二重結合はＢに対するビニル結合である。）。］とのスズキカップリングによって行って、一般構造Ｉ′の置換された生成物を得ることができる。その置換は、ＤＭＦなどの溶媒中にて塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いるパラジウム介在カップリングを介して行うことができる。水素の存在下に触媒（例えばＰｄ／炭素）の存在下でＩ′を還元することで、不飽和化合物Ｉ′を飽和生成物Ｉ″に還元することができる［Ｒ４″は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合の飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環であり、前記複素環は、１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合の置換基Ｒ８を有していても良い。］。
Figure 0006144201
 同様の手順を、部分不飽和環Ｈ−Ｒ４′とのヘックカップリングでの１１の反応によって行って、一般構造Ｉ′の置換された生成物を得ることができ、それを次に、すでに記載の方法に従って還元して、飽和生成物Ｉ″とすることができる。
図式６および７における原料化合物１１は、図式１から５の反応で、所望の位置にまだハロゲン原子Ｚを有する化合物１または７を用いることで得ることができる。
Figure 0006144201
 さらに、アルキル化反応で、例えばフリーデル・クラフツアルキル化の反応条件下に化合物１３を化合物Ｚ−Ｒ４（Ｚはハロゲン原子、特にはＣｌまたはＢｒである。）と反応させることで基Ｒ４を導入することができる。好適なルイス酸は、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＳｎＣｌ４、ＢＦ３、ＴｉＣｌ４およびＺｎＣｌ２である。
Ｒ４が環員としてＹ１からＹ４を含む環に結合している化合物Ｉは、化合物１４（Ｚはハロゲン原子、特にはＢｒまたはＩである。）を原料とすることで図式６から８に示した反応と同様にして製造することができる。
Figure 0006144201
 化合物１４は、図式１から５の反応で、ハロゲン原子Ｚを所望の位置にまだ有している原料化合物２、４、５または８を用いることで製造することができる。
別段の断りがない限り、上記の反応は、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で、溶媒中で実施される。あるいは、特には遷移金属が触媒する反応の場合に、マイクロ波、有効であることがわかっている何かを用いて、反応混合物に、その反応に必要な活性化エネルギーを導入することができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１， ５７， ｐ．９１９９ｆｆ． ｐ．９２２５ｆｆ．を参照し、一般的な方法においては″Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″， Ａｎｄｒｅ Ｌｏｕｐｙ（Ｅｄ．）， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２も参照する。）。
化合物Ｉの酸付加塩は一般的な方法で、適切な場合には例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することで製造される。
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１２Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記で定義の式Ｉの化合物に関する。
むろん、本発明によるそれら化合物は、この天然に生じ、従って化合物Ｉ中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のイン・ビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるイン・ビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、一つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ Ｇ ａｎｄ Ｒｅｙ Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９９ １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ Ｗ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ １９７９ ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ Ｈ Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ １９８４ ５（４ Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ Ｌ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９ １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ Ｎ Ｆ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１ ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ Ａ Ｈ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１ １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、非常に軽微な有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ Ｄ Ｍ ａｎｄ Ｆｉｎｋｅｌ Ａ Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０ ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｊ Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ １９６０ ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ Ｄ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１ ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％から２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ Ｎ ｅｔ ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ Ｇ ａｎｄ Ｈａｒｌｉｎｇ Ｏ Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はさらに、少なくとも一つの式Ｉの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩および適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物に関するものでもある。
本発明は、医薬として使用される式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、ならびにグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による処置に対して感受性である医学的障害の治療で使用される式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものでもある。
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の障害の治療用の医薬品製造における、式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。
さらに本発明は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩または上記で定義の医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものでもある。
本発明による式Ｉの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する活性を調節する能力を有する。特には、式Ｉの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する。式Ｉの化合物の中では、低濃度で効果的阻害を行うものが好ましい。特には、ＩＣ５０＜１μｍｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μｍｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μｍｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μｍｏｌのレベルでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを阻害する式ＩＡおよびＩＢの化合物が好ましい。
従って、本発明による式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、それのプロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害の治療において有用である。上記のように、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされることから、式Ｉの化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患には、特にはアルツハイマー病などの神経変性疾患などがある。さらに本発明の化合物は、認知症の行動的精神病的症状、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療においても有用である。さらに、本発明の化合物は、統合失調症の治療においても有用である。本発明の化合物は、疼痛の治療にも有用である。
式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患にはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患などもある。
本発明の意味の範囲内で、治療には、特には再発予防または相予防としての防止的処置（予防）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不良の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的なものであることができる。それは短期間で行うことができたり、中期的に行うことができたり、あるいは例えば維持療法の文脈でのように長期的治療であることができる。
治療の文脈において、式Ｉの化合物の本発明による使用には方法が関与する。この方法では、一般に医療上の実務および獣医的実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物Ｉ、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を、処置を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような処置が適応であるか、そしてどの形態でそれを行うべきかは、個別の症例によって決まるものであって、存在する徴候、症状および／または機能不良、特定の徴候、症状および／または機能不良を生じる危険性ならびに他の要素を考慮した医学的評価（診断）に従うものである。
一般的に治療は、単回投与または反復での連日投与によって行い、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に投与することで、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量を処置を受ける個体に与えるようにする。
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜を治療するための医薬組成物に関するものである。そこで本発明による化合物を、通常は少なくとも一つの本発明による化合物および適切な場合には他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または経鼻投与することができる。
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にはフィルム錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（例：硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、エマルション（特には水中油型エマルション）、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼液および点耳液などの液体医薬製剤がある。埋込放出機器も、本発明による阻害薬を投与する上で使用可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフィアを用いることも可能である。
医薬組成物を製造する場合、本発明による化合物を、適宜に１以上の賦形剤と混合するか、それで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
好適な賦形剤は、専門家による医薬モノグラフに挙げられている。さらに製剤は、流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；エマルション安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）剤および過脂肪化（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ）剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤；および白色鉱油などの製薬上許容される担体または一般的な補助物質を含むことができる。この点において製剤は、文献（例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ， ＨＰ．， Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ， ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ］, ４ｔｈ エディション， Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ： ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９９６）に記載の専門家の知識に基づいたものである。
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
それらの化合物の特性決定は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料に関する急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点のいずれかによって行った。
磁気核共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重度についてのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。
略称
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＲＴ：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的。
Ｉ．製造例
［実施例１］
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素
Figure 0006144201
 １−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（２５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．３１ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にＤＭＦ ５ｍＬに溶かし、混合物をマイクロ波オーブンにおいて８０℃で１時間撹拌した。溶媒留去して乾固させた後、得られた残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を濾過し、溶媒留去して乾固させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た（５０ｍｇ、１９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例２］
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 （１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭１２．３ｍｇのＤＭＦ １ｍＬおよびＡｃＯＨ １滴を含むメタノール（２０ｍＬ）中溶液を１気圧の水素下に１８時間撹拌した。濾過および溶媒留去による乾固によって、所望の標題生成物２１ｍｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、９．８２（ｍ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例３］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例１に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例４］
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例１に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例５］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例１に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例６］
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例１に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例７］
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例２に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例８］
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例２に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例９］
１−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例２に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例１０］
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例２に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例１１］
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例１に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例１２］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例１に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例１３］
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例２に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例１４］
１−（ピラジン−２−イル）−３−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例２に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例１５］
１−（７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 実施例１に記載の方法によって製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
［実施例１６］：１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ビス（トリクロロメチル）カーボネート３６６ｍｇ（１．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）７ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この混合物に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４００ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．７ｍＬ）中溶液を０℃で６０分間かけてゆっくり加え、撹拌を２３℃でさらに６０分間続けた。６−ブロモキノリン−４−アミン５５０ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ９．７ｍＬに懸濁させ、得られた懸濁液を前記反応混合物に２３℃でゆっくり加えたところ、その液は４５分後に透明溶液となった。終夜撹拌後、反応混合物を氷水に投入し、２時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物８１０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８０％）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１３．０
［実施例１７］：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−キノリン−４−イル−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えてキノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３３３．１
［実施例１８］：１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６９．０
［実施例１９］：１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−ブロモキノリン−４−アミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１０．９／４１２．９
［実施例２０］：１−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０１．１
［実施例２１］：１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−メトキシ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６３．１
［実施例２２］：１−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０１．１
［実施例２３］：１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−シアノ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３５８．１
［実施例２４］：１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−ヨード−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４５９．０／４５９．９
［実施例２５］：１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−シアノ−キノリン−４−イルアミンを用い、６−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに代えてピラジン−２−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：２９１．１
［実施例２６］：１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
Figure 0006144201
 ６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−メトキシ−キノリン−４−イルアミンを用い、６−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに代えてピラジン−２−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：２９６．１
［実施例２７］：４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 段階１：１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
ビス（トリクロロメチル）カーボネート３６６ｍｇ（１．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）７ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この混合物に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４００ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）の９．７ｍＬに懸濁させ、次に室温で混合物にゆっくり加えたところ、その液は４５分後に透明溶液となった。終夜撹拌後、反応混合物を氷水に投入し、２時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物８１０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８０％）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１３．０
段階２：４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素１．５００ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ｍｍｏｌ）１．６９２ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．４２２ｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液８．２１ｍＬ（１６．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器においてＤＭＦ ３２ｍＬに溶解／懸濁させ、真空／アルゴンを流し、次にマイクロ波装置において８０℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳＤで、所望の生成物の生成がほぼ完了していることが示された。反応混合物を氷に注ぎ、１時間撹拌し、生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物２ｇをオフホワイト粉末として得た（収率：定量的）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：５１４．２
［実施例２８］：１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ０．６ｍＬに溶かした（黄色溶液）。ＴＦＡ ０．３００ｍＬ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを減圧下に留去した後、残留物に水を加え、得られた酸性混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ９に調節し、次にＤＣＭによって３回抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物１３０ｍｇを明黄色粉末として得た（収率：８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．８１（広いｓ、１Ｈ）、１０．１１（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８および７．９１（２ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４７（広いｓ、１Ｈ）、３．４５（広いｓ、２Ｈ）、３．３（非常に広いｓ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．５６（広いｓ、２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１４．１
［実施例２９］：１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素０．５９ｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１４３ｍＬおよびエタノール１０ｍＬの混合物に溶かした。Ｐｄ／Ｃ ０．１５２ｇ（１．４２７ｍｍｏｌ）および酢酸０．０８２ｍＬ（１．４２７ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で７時間および室温で終夜にわたり水素化を行って、ＨＰＬＣ／ＭＤＳ分析で二重結合の水素化を完了させた。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、水および少量のＮａＯＨを加えた後に（ｐＨ９）、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。所望の生成物５９３ｍｇを明黄色粉末として得た（収率：６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．６４（広いｓ、１Ｈ）、９．７９（広いｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．２１−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、３．７４（非常に広いｓ）、３．１６（広いｄ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ、４Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１６．２
［実施例３０］：１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 次に、１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素０．１２ｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）に、メタノール２ｍＬ、ホルムアルデヒド０．３６６ｍＬ（４．６４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．０５５ｇ（１．４５１ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．８ｍＬ）を加えた。反応液は若干発熱した。少量の２Ｍ ＨＣｌをｐＨ３となるまで反応混合物に加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。重炭酸ナトリウムで中和した後、メタノールを減圧下に留去し、水を残留物に加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。所望の生成物１２０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．４５（広いｓ、１Ｈ）、９．４７（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．３９（広いｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（広いｓ、２Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ、２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４２８．２
［実施例３１］：１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３０．１
［実施例３２］：１−{６−[１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素０．２７ｇ（０．６５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン０．０７３ｍＬ（０．９７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．０５９ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン６．５を含む反応混合物をフラスコ中にて６０℃で４時間振盪した。反応が完結していなかったため、追加の１−ブロモ−２−フルオロエタン０．０４９ｍＬ（０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間振盪した。飽和重炭酸ナトリム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。生取得物（１９０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）によって精製した後、所望の生成物９０ｍｇをベージュ粉末として得た（収率：３０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４６２．２
［実施例３３］：１−{６−[１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−ブロモ−２−フルオロエタンに代えて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４８０．２
［実施例３４］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１５．１
［実施例３５］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素
Figure 0006144201
 段階１：１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ブロモキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えてピラジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４５．９
段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４８．１
［実施例３６］：４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 １−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（実施例３５段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４４７．２
［実施例３７］：１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３６）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４７．１
［実施例３８］：１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素（実施例３７）を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４９．２
［実施例３９］：１−{６−[１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−ピラジン−２−イル−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素（実施例３８）を用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９５．２
［実施例４０］：１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素
Figure 0006144201
 １−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素（実施例３８）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６３．２
［実施例４１］：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 段階１：１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ブロモキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−シクロプロピルピラジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８６．０
段階２：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）尿素（実施例１５段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４８７．２
［実施例４２］：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 １−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４１）を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４８９．２
［実施例４３］：１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４２）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８９．２
［実施例４４］：１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素
Figure 0006144201
 １−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素（実施例４３）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０３．１
［実施例４５］：３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：５００．２
［実施例４６］：１−[６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４００．１
［実施例４７］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
Figure 0006144201
 段階１：１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−８−フルオロキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−ヨードピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０９．０
段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６５．１
［実施例４８］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素（実施例４７）を用い、水素化を室温で少なくとも２４時間行うことで、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６７．１５
［実施例４９］：１−（８−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−８−クロロ−６−メチルキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９７．１
［実施例５０］：１−（６，８−ジクロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて４−アミノ−６，８−ジクロロキノリンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１８．１
［実施例５１］：１−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−６，８−ジフルオロキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８５．１
［実施例５２］：１−（８−クロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−クロロキノリン−４−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８３．２
［実施例５３］：１−[１，５]ナフチリジン−４−イル−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて１，５−ナフチリジン−４−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３５０．２
［実施例５４］：１−（５，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて５，８−ジフルオロキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８５．１
［実施例５５］：１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９７．２
［実施例５６］：１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６５．１
［実施例５７］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素（実施例５６）を用い、水素化を室温で少なくとも２４時間行うことで、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６７．１５
［実施例５８］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素
Figure 0006144201
 段階１：１−（６−ヨードピリジン−２−イル）−３−（１，５−ナフチリジン−４−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ヨードピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて１，５−ナフチリジン−４−イルアミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９２．０
段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ヨードピリジン−２−イル）−３−（１，５−ナフチリジン−４−イル）尿素（実施例５８、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４８．１
［実施例５９］：６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 １−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４６４．０
［実施例６０］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５９）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６４．０
［実施例６１］：６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 ６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３４０ｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ２２０ｍＬおよびメタノール１２５ｍＬの混合物に溶かした。Ｐｄ／Ｃ ０．０７８ｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）および酢酸０．５ｍＬ（８．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化を室温で２４時間行ったところ、ＨＰＬＣ／ＭＳＤ分析により二重結合の水素化が完了した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、水および少量のＮａＯＨを加えた後に（ｐＨ９）、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物３００ｍｇを粉末として得た（収率：８８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４６６．２
［実施例６２］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６１）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６６．２
［実施例６３］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−メチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８０．２
［実施例６４］：１−[１′−（２−フルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１２．２
［実施例６５］：１−[１′−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、１−ブロモ−２−フルオロエタンに代えて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３０．２
［実施例６６］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−イソプロピル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
Figure 0006144201
 １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素５０ｍｇ（実施例６２）（０．１３７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇ（０．６８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液は若干発熱した。反応混合物を終夜撹拌した後、少量の２Ｍ ＨＣｌを反応混合物にｐＨ３となるまで加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。重炭酸ナトリウムで中和した後、アセトンを減圧下に留去し、水を残留物に加え、反応混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）後に、所望の生成物４５ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８１％）。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０８．２
［実施例６７］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
Figure 0006144201
 段階１：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−ヨードピリジン−２−アミン０．２２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．３１５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１１６ｇ（０．１００ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２．２５ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器でＤＭＦ８．６ｍＬに溶解／懸濁させ、真空／アルゴンで流し、次にマイクロ波装置において１２０℃で２０分間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳＤでは、所望の生成物の形成がほぼ完結していることが示された。溶媒を減圧下に留去し、２Ｍ ＨＣｌを残留物に加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。酸性の水相に、２Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ９とし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物１９５ｍｇを黄色粉末として得た（収率：定量的）。非常に純度の高い生取得物（約９０％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：１７７．１
段階２：５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、溶媒としてエタノールを用いることで、実施例６１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：１７９．１
段階３：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
８−フルオロキノリン−４−アミンに代えて６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（実施例６７、段階２）を用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６７．１
［実施例６８］：３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 １−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（実施例９、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３３．２
［実施例６９］：３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006144201
 ６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６８）を用い、実施例６１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３５．２
［実施例７０］：１−ピラジン−２−イル−３−（６−ピロリジン−３−イル−キノリン−４−イル）−尿素
Figure 0006144201
 ３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇ（実施例４３）（０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に室温で撹拌しながら、６Ｍ ＨＣｌ溶液／プロパノール−２ １ｍＬを加えた。終夜反応させた後、溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に除去し、残留物をプロパノール−２と少なくとも３回共蒸留した。所望の生成物５０ｍｇを、２塩酸塩としての粉末として得た（収率：定量的）。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３３５．１
ＩＩ．生物試験
本発明による化合物は、ＧＳＫ−３に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１μＭ、非常に多くの場合＜１００ｎＭ）、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。
方法−生化学的ｈＧＳＫ−３βアッセイ
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害してビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力を調べた。化合物を、０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭ ＡＴＰ、０．０１２５Ｕ ｈＧＳＫ−３β（Ｕｐｓｔａｔｅ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）および１μＭ基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００７５％Ｔｒｉｔｏｎ、２％ＤＭＳＯ中にて（総容量５０μＬ）、室温で３０分間インキュベートした。等容量の１００ｍＭ ＥＤＴＡ、４Ｍ ＮａＣｌを加えることでインキュベーションを停止した。この混合物８０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングしたフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に加えた。洗浄段階後、３３Ｐの取り込みを、マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で定量した。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）で異なる濃度で得られたカウントにＳ字形用量−応答曲線を適合させることでＩＣ５０値を求めた。
結合試験の結果を、下記の表に示してある。
Figure 0006144201

Claims (37)

  1. 下記式（Ｉ）の複素環化合物、該化合物の立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式（Ｉ）の化合物
    Figure 0006144201
     ［式中、
    Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２およびＮＲＢからなる群から選択され；
    ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され；
    ＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
    Ｘ１およびＸ２は互いに独立に、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
    Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は互いに独立に、ＣＲ３、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され；
    ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの２個以下がＣＲ４であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は互いに独立に、ＣＲ４、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され；
    ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＮであり、ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＣＲ４であり；
    ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ ４ であり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
    各Ｒ２は独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；またはＸ１およびＸ２の炭素原子で結合している２個の基Ｒ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、１、２もしくは３個の置換基Ｒ６を有していても良く；
    各Ｒ３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
    Ｒ４は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３員、４員、５員、６員もしくは７員複素環であり、該複素環は１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合置換基Ｒ８を有していても良く；
    Ｒ５は、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
    Ｒ６およびＲ８は、互いに独立におよび各場合で独立に、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
    各Ｒ７は独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
    ＲａおよびＲｂは互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；
    またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成している。］であって、
    前記プロドラッグは、式（Ｉ）において、環Ｒ４の２級窒素環原子または置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８である１級もしくは２級アミノ基の窒素原子がアミド／ペプチド結合を形成しており、該窒素原子はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基、ベンゾイル、またはＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリンまたはフェニルアラニンによって置換されている化合物、または該窒素原子は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙを有し、ＲｘおよびＲｙは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである化合物である、
    化合物。
  2. Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちのいずれか一つがＣＲ４であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４ではなく、
    またはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない、請求項１に記載の複素環化合物。
  3. Ｒ４が、Ｃ−結合のオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い、請求項１又は２に記載の複素環化合物。
  4. Ｒ４が、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよび１，２−ジヒドロピリジン−４−イルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い、請求項３に記載の複素環化合物。
  5. Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  6. Ｒ８が、Ｎ−結合している、請求項１から５のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  7. Ｒ４が、下記の構造から選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の複素環化合物。
    Figure 0006144201
     ［式中、
    Ｒ８ａは水素であるか、Ｒ８についての請求項１または６に記載の意味のうちのいずれかを有し；
    ＃は分子の残りの部分への結合箇所である。］
  8. Ｘ１およびＸ２がＣＲ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＣＲ３もしくはＣＲ４であり、またはＸ１およびＸ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＣＲ３もしくはＣＲ４である、請求項１から７のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  9. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５であり、またはＹ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５である請求項１から８のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  10. ＡがＮＨである、請求項１から９のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  11. Ｒ１が水素またはメチルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  12. Ｒ１が水素である、請求項１１に記載の複素環化合物。
  13. Ｒ２が水素である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  14. Ｒ３が水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシから選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  15. 基Ｒ３のうちの０、１または２個が水素と異なる、請求項１から１４のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  16. Ｒ５が水素、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  17. 基Ｒ５のうちの多くとも一つが水素と異なる、請求項１から１６のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  18. 下記式Ｉ−１の請求項１から１７のいずれか１項に記載の複素環化合物。
    Figure 0006144201
     ［式中、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり；
    Ｙ２はＮまたはＣＨであり；
    Ｒ３１は、Ｒ３について請求項１、１４もしくは１５で与えられる意味の一つを有し、ただし水素ではなく；
    Ｒ４は、請求項１もしくは３から７で与えられる意味の一つを有し；
    Ｒ５１は、Ｒ５について請求項１、１６もしくは１７で与えられる意味の一つを有し、ただし水素ではなく；
    ａは０、１または２であり；
    ｂ、ｃおよびｄは互いに独立に０または１であり、ただしｂおよびｃのうちの一つが１である。］
  19. Ｒ３１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである請求項１８に記載の複素環化合物。
  20. １−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素、
    １−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
    １−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素、
    １−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素、
    １−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
    １−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
    １−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素、
    １−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
    １−（ピラジン−２−イル）−３−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）尿素、
    １−（７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
    ４−{４−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、
    １−［６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−{６−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−{６−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル］−３−ピラジン−２−イル−尿素、
    ４−［４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−ピラジン−２−イル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル］−尿素、
    １−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
    １−{６−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−４−イル}−３−ピラジン−２−イル−尿素、
    １−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル］−３−ピラジン−２−イル−尿素、
    ４−{４−［３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−{４−［３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素、
    １−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル］−尿素、
    ３−{４−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−キノリン−４−イル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
    １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−（８−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−（６，８−ジクロロ−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−（８−クロロ−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−［１，５］ナフチリジン−４−イル−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−（５，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−［６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
    １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    １−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル−尿素、
    ６−［３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド］−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−［２，４′］ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−尿素、
    ６−［３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド］−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−［２，４′］ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−尿素、
    １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−メチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−尿素、
    １−［１′−（２−フルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
    １−［１′−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
    １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−イソプロピル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−尿素、
    １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素、
    ３−［４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ３−［４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−ピラジン−２−イル−３−（６−ピロリジン−３−イル−キノリン−４−イル）−尿素からなる群から選択される請求項１に記載の複素環化合物、
    該化合物の立体異性体、プロドラッグ、互変異性体またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
  21. １−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素、該化合物の立体異性体、プロドラッグ、互変異性体およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項２０に記載の複素環化合物。
  22. １−［１′−（２−フルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、該化合物の立体異性体、プロドラッグ、互変異性体およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項２０に記載の複素環化合物。
  23. １−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素、該化合物の立体異性体、プロドラッグ、互変異性体およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項２０に記載の複素環化合物。
  24. １−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−尿素、該化合物の立体異性体、プロドラッグ、互変異性体およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項２０に記載の複素環化合物。
  25. １−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−キノリン−４−イル−尿素、
    １−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    １−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
    からなる群から選択される複素環化合物、該化合物の立体異性体、互変異性体またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
  26. １−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素である請求項２５に記載の複素環化合物、該化合物の立体異性体、互変異性体またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
  27. 少なくとも１個の原子が、それの安定な非放射性同位体によって置き換わっている、請求項１から２６のいずれか１項に記載の複素環化合物。
  28. 請求項１から２６のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物、該化合物の立体異性体、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または請求項１から２４のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物のプロドラッグ、
    ならびに少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物。
  29. 医薬として使用される請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または請求項１から２４のいずれか１項で定義の複素環化合物のプロドラッグ。
  30. グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療に使用するための、請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または請求項１から２４のいずれか１項で定義の複素環化合物のプロドラッグ。
  31. グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療に使用するための、請求項３０に記載の複素環化合物。
  32. グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬の製造における、請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または請求項１から２４のいずれか１項で定義の複素環化合物のプロドラッグの使用。
  33. グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための、請求項３２に記載の使用。
  34. 医学的障害が、神経変性障害または炎症障害である、請求項３０または３１に記載の複素環化合物。
  35. 医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、認知症の行動的症状および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、疼痛、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される、請求項３４に記載の複素環化合物。
  36. 医学的障害が神経変性障害または炎症障害である、請求項３２または３３に記載の使用。
  37. 医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、認知症の行動的症状および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、疼痛、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される、請求項３６に記載の使用。
JP2013546715A 2010-12-30 2011-12-30 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用 Expired - Fee Related JP6144201B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061428478P 2010-12-30 2010-12-30
US61/428,478 2010-12-30
US201161521868P 2011-08-10 2011-08-10
US61/521,868 2011-08-10
PCT/EP2011/074272 WO2012089828A2 (en) 2010-12-30 2011-12-30 Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017011851A Division JP2017122089A (ja) 2010-12-30 2017-01-26 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2014501269A JP2014501269A (ja) 2014-01-20
JP2014501269A5 JP2014501269A5 (ja) 2015-02-19
JP6144201B2 true JP6144201B2 (ja) 2017-06-07

Family

ID=45524498

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013546715A Expired - Fee Related JP6144201B2 (ja) 2010-12-30 2011-12-30 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用
JP2017011851A Pending JP2017122089A (ja) 2010-12-30 2017-01-26 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017011851A Pending JP2017122089A (ja) 2010-12-30 2017-01-26 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9090592B2 (ja)
EP (2) EP3351543A1 (ja)
JP (2) JP6144201B2 (ja)
KR (1) KR101860297B1 (ja)
CN (1) CN103476766B (ja)
AU (1) AU2011351375B2 (ja)
BR (1) BR112013016928A2 (ja)
CA (1) CA2821863A1 (ja)
IL (1) IL226676A (ja)
MX (1) MX336346B (ja)
NZ (1) NZ611314A (ja)
RU (1) RU2623427C2 (ja)
SG (2) SG10201406098UA (ja)
WO (1) WO2012089828A2 (ja)
ZA (1) ZA201304756B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017122089A (ja) * 2010-12-30 2017-07-13 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007312165A1 (en) * 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP6534098B2 (ja) * 2014-09-12 2019-06-26 国立大学法人 鹿児島大学 成人ｔ細胞白血病治療薬
WO2018165385A1 (en) * 2017-03-08 2018-09-13 Cornell University Inhibitors of malt1 and uses thereof
RU2739489C2 (ru) * 2018-03-06 2020-12-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19
WO2020081678A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Duke University Quinone reductase 2 inhibitors for use as neuroprotective agents
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
US12084430B2 (en) 2022-03-17 2024-09-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
AUPP003197A0 (en) * 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
GT200100147A (es) 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
BR0113574A (pt) 2000-08-31 2003-07-22 Pfizer Prod Inc Derivados de pirazol e uso dos mesmos como inibidores de proteìna quinase
JP4105948B2 (ja) 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US7288517B2 (en) 2001-04-30 2007-10-30 Aeterna Zentaris Gmbh Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of LHRH antagonists
DE10123586A1 (de) 2001-05-08 2002-11-28 Schering Ag 3,5-Diamino-1,2,4-triazole als Kinase Inhibitoren
ATE315555T1 (de) 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002334217B2 (en) 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
EP2198867A1 (en) 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
WO2003055877A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Astrazeneca Ab Use of oxindole derivatives in the treatment of dementia related diseases, alzheimer's disease and conditions associated with glycogen synthase kinase-3
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
CA2536253A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2007513155A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規化合物
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
AU2005251735A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
JP2008505167A (ja) 2004-07-05 2008-02-21 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬組成物
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
WO2006039164A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
UA92608C2 (en) 2005-06-30 2010-11-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Cyclic anilino - pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
AR055669A1 (es) 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
WO2007083978A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Crystalgenomics, Inc. Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
EP1981500A4 (en) 2006-02-02 2010-08-25 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL USE OF 2-HYDROXY-3- [5- (MORPHOLIN-4-YLMETHYL) PYRIDINE-2-YL] -1H-INDOL-5-CARBONITRIL AS FREE BASE OR SALT
WO2007120102A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
EP1849785A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Neuropharma, S.A. N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
US7622495B2 (en) 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
AU2007312165A1 (en) * 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
EP2125683B1 (en) 2006-12-19 2013-10-23 The Board of Trustees of the University of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl-maleimides as potent gsk-3 inhibitors for neurodegenerative disorders
JP2010513567A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
CN101679353A (zh) 2007-04-18 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1h-吲哚-5-腈701的新方法
WO2008131259A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
EP1992624A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide pyrimidone compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
CN101790526A (zh) * 2007-06-08 2010-07-28 雅培制药有限公司 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
MX2010011663A (es) * 2008-04-24 2011-01-21 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 1-(7-hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1h)-il) quinolin-3-il)-(pirazin-2-il) urea y compuestos relacionados como glicogeno sintasa quinasa 3 (gsk-3).
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017122089A (ja) * 2010-12-30 2017-07-13 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用

Also Published As

Publication number Publication date
IL226676A (en) 2015-08-31
US20120172376A1 (en) 2012-07-05
CN103476766B (zh) 2016-08-10
KR101860297B1 (ko) 2018-05-23
EP2658854B1 (en) 2017-12-13
RU2013135477A (ru) 2015-02-10
NZ611314A (en) 2015-06-26
KR20140003518A (ko) 2014-01-09
WO2012089828A2 (en) 2012-07-05
JP2014501269A (ja) 2014-01-20
MX336346B (es) 2016-01-15
US9090592B2 (en) 2015-07-28
RU2623427C2 (ru) 2017-06-26
AU2011351375A1 (en) 2013-06-20
AU2011351375B2 (en) 2016-08-04
US20150274724A1 (en) 2015-10-01
SG10201406098UA (en) 2014-11-27
ZA201304756B (en) 2016-07-27
WO2012089828A3 (en) 2012-09-20
EP3351543A1 (en) 2018-07-25
EP2658854A2 (en) 2013-11-06
BR112013016928A2 (pt) 2020-10-27
MX2013007702A (es) 2013-11-20
CA2821863A1 (en) 2012-07-05
JP2017122089A (ja) 2017-07-13
US9540370B2 (en) 2017-01-10
CN103476766A (zh) 2013-12-25
SG191789A1 (en) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6144201B2 (ja) 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用
JP5784001B2 (ja) 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用
TW561154B (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
JP5998142B2 (ja) 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのその使用
US7928126B2 (en) Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
JP5406030B2 (ja) 複素環化合物およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害薬としての使用
EP1349841A2 (en) Anilinopyrimidine derivatives as ikk inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2002220195A1 (en) Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20220002267A1 (en) Tyrosine kinase 2 inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
JP5756011B2 (ja) グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ｇｓｋ−３）としての１−（７−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１ｈ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素誘導体とその関連化合物
US20230159523A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof
US20240308980A1 (en) Heteroaryl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141222

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20141222

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150917

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20151020

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160415

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160927

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170127

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20170216

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170411

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170510

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6144201

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees