JP2014501269A - 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3阻害薬としてのそれの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、CRA1RA2およびNRBからなる群から選択され;
RA1およびRA2は互いに独立に、水素、C1−C2−アルキル、C1−C2−ハロアルキル、NH2およびOHからなる群から選択され;
RBは、H、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルから選択され;
X1およびX2は互いに独立に、CR2およびNからなる群から選択され;
X3、X4、X5およびX6は互いに独立に、CR3、CR4およびNからなる群から選択され;
ただしX3、X4、X5およびX6のうちの2個以下がCR4であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立に、CR4、CR5およびNからなる群から選択され;
ただしY1、Y2、Y3およびY4のうちの多くとも一つがNであり、ただしY1、Y2、Y3およびY4のうちの多くとも一つがCR4であり;
ただしX3、X4、X5およびX6のいずれもCR4ではない場合、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの一つがCR4またはC−CF3であり;
R1は水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルから選択され;
各R2は独立に、水素、OH、ハロゲン(好ましくはFまたはCl、より好ましくはF)、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシおよびNRaRbからなる群から選択され;またはX1およびX2の炭素原子で結合している2個の基R2が、それらが結合している炭素原子とともに、5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてN、OおよびSからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含むことができ、1、2もしくは3個の置換基R6を有していても良く;
各R3は独立に、水素、CN、NRaRb、OH、ハロゲン(好ましくはFまたはCl、より好ましくはF)、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、芳香族基Arはフェニルおよび環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のN−もしくはC−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Arは置換されていないか、1個もしくは2個の基R7を有し、ArはCH2基を介して結合していても良く;
R4は、環員としてO、N、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むC−結合飽和もしくは部分不飽和単環式3員、4員、5員、6員もしくは7員複素環であり、該複素環は1、2もしくは3個のC−結合もしくはN−結合置換基R8を有していても良く;
R5は、水素、CN、NRaRb、OH、ハロゲン(好ましくはFまたはCl、より好ましくはF)、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、芳香族基Arはフェニルおよび環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のN−もしくはC−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Arは置換されていないか、1個もしくは2個の基R7を有し、ArはCH2基を介して結合していても良く;
R6およびR8は、互いに独立におよび各場合で独立に、CN、NRaRb、OH、ハロゲン(好ましくはFまたはCl、より好ましくはF)、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、芳香族基Arはフェニルおよび環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のN−もしくはC−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Arは置換されていないか、1個もしくは2個の基R7を有し、ArはCH2基を介して結合していても良く;
各R7は独立に、ハロゲン(好ましくはFまたはCl、より好ましくはF)、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、NRaRb、フェニル基および環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の基によって置換されており;
RaおよびRbは互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびC1−C4−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてO、S、SO、SO2およびNからなる群から選択される1個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い3、4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族N−複素環を形成している。
X3はNまたはCHであり;
Y2はNまたはCHであり;
R31は水素以外のR3について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味のうちの一つを有し、好ましくはハロゲン、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシであり、より好ましくはF、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシであり;
R4は、上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し;
R51は、水素以外のR5について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し;
aは0、1または2であり;
b、cおよびdは互いに独立に0または1であり、ただしbおよびcのうちの一つが1である。
Y2はNまたは特にはCHであり;
R31が存在する場合、それは水素以外のR3について示した意味のうちの一つを有し、好ましくは好ましい意味の一つを有し;
R4が存在する場合、それは本明細書で示した意味の一つを有し;
aは0、1または2であり;
bは0または1、特には0である。
Y2がCHであり、R5aおよびR5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがFであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがClであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがBrであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがCH3であり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがCF3であり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがOCH3であり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがOCF3であり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがシクロプロピルであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがFであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがClであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがBrであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがCH3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがCF3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがOCH3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがOCF3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がCHであり、R5aがHであり、R5bがシクロプロピルであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aおよびR5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがFであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがClであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがBrであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがCH3であり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがCF3であり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
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Y2がNであり、R5aがOCF3であり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがシクロプロピルであり、R5bがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがFであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがClであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがBrであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがCH3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがCF3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがOCH3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがOCF3であり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2がNであり、R5aがHであり、R5bがシクロプロピルであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.aの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.bの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.cの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.dの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.eの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.fの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.gの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.hの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.iの化合物。
Y2、R5aおよびR5bの組み合わせが表1から34で定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.jの化合物。
Y2がCHであり、R3a、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがFであり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがClであり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがBrであり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがCH3であり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがCF3であり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがOCH3であり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがOCF3であり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがシクロプロピルであり、R3b、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがFであり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがClであり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがBrであり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがCH3であり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがCF3であり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがOCH3であり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがOCF3であり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがシクロプロピルであり、R3a、R3cおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがFであり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがClであり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがBrであり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがCH3であり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがCF3であり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがOCH3であり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがOCF3であり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3cがシクロプロピルであり、R3a、R3bおよびR3dがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがFであり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがClであり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがBrであり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがCH3であり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがCF3であり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがOCH3であり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがOCF3であり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3dがシクロプロピルであり、R3a、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがCH3であり、R3dがClであり、R3aおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがClであり、R3dがClであり、R3aおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがFであり、R3dがFであり、R3aおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3bがOCH3であり、R3dがFであり、R3aおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、R3aがFであり、R3dがFであり、R3bおよびR3cがHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がNであり、R3a、R3b、R3cおよびR3dの組み合わせが表341から378に定義の通りであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.kの化合物。
Y2がCHであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.lの化合物。
Y2がNであり、化合物におけるR4が各場合で、表Aの一つの列に相当する式I.lの化合物。
式I.mの化合物。Y2がCHであり、R3a、R3bおよびR3cが各場合で表Bの1列に相当する
式I.mの化合物。Y2がCHであり、R3a、R3bおよびR3cが各場合で表Bの1列に相当する
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
AcOH:酢酸
TFA:トリフルオロ酢酸
RT:室温
quant.:定量的。
[実施例1]
1−(6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(8−フルオロキノリン−4−イル)尿素
1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−3−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)ピリジン−2−イル)−3−(8−フルオロキノリン−4−イル)尿素
1−(6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(7−メトキシキノリン−4−イル)尿素
1−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−3−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素
1−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)ピリジン−2−イル)−3−(7−メトキシキノリン−4−イル)尿素
1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−3−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−イル)尿素
1−(ピラジン−2−イル)−3−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)尿素
1−(7−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素
ビス(トリクロロメチル)カーボネート366mg(1.234mmol)をジクロロメタン(DCM)7mLに溶かし、冷却して0℃とした。この混合物に、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン400mg(2.467mmol)およびトリエチルアミン379μL(5.43mmol)の9.7mLに懸濁させ、次に室温で混合物にゆっくり加えたところ、その液は45分後に透明溶液となった。終夜撹拌後、反応混合物を氷水に投入し、2時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、24時間真空乾燥した。所望の生成物810mgをオフホワイト粉末として得た(収率:80%)。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
1−(6−ブロモ−キノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素1.500g(3.65mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(5.47mmol)1.692g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.422g(0.365mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液8.21mL(16.42mmol)を、マイクロ波容器においてDMF 32mLに溶解/懸濁させ、真空/アルゴンを流し、次にマイクロ波装置において80℃で1時間加熱した。HPLC/MSDで、所望の生成物の生成がほぼ完了していることが示された。反応混合物を氷に注ぎ、1時間撹拌し、生成した沈澱を濾過し、24時間真空乾燥した。所望の生成物2gをオフホワイト粉末として得た(収率:定量的)。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンに代えて6−ブロモキノリン−4−アミンを用い、6−ブロモキノリン−4−アミンに代えてピラジン−2−アミンを用い、実施例27段階1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(6−ブロモ−キノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素に代えて1−(6−ブロモキノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素を用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルに代えて2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実施例27段階2に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンに代えて6−ブロモキノリン−4−アミンを用い、6−ブロモキノリン−4−アミンに代えて6−シクロプロピルピラジン−2−アミンを用い、実施例27段階1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(6−ブロモ−キノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素に代えて1−(6−ブロモキノリン−4−イル)−3−(6−シクロプロピルピラジン−2−イル)尿素(実施例15段階1)を用い、実施例27段階2に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンに代えて4−アミノ−8−フルオロキノリンを用い、6−ブロモキノリン−4−アミンに代えて6−ヨードピリジン−2−アミンを用い、実施例27段階1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(6−ブロモ−キノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素に代えて1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−3−(6−ヨードピリジン−2−イル)尿素(実施例47、段階1)を用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルに代えて2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実施例27段階2に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンに代えて6−ヨードピリジン−2−アミンを用い、6−ブロモキノリン−4−アミンに代えて1,5−ナフチリジン−4−イルアミンを用い、実施例27段階1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(6−ブロモ−キノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素に代えて1−(6−ヨードピリジン−2−イル)−3−(1,5−ナフチリジン−4−イル)尿素(実施例58、段階1)を用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルに代えて2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実施例27段階2に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
5−ヨードピリジン−2−アミン0.220g(1.0mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン0.315g(1.50mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.116g(0.100mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液2.25mL(4.50mmol)を、マイクロ波容器でDMF8.6mLに溶解/懸濁させ、真空/アルゴンで流し、次にマイクロ波装置において120℃で20分間加熱した。HPLC/MSDでは、所望の生成物の形成がほぼ完結していることが示された。溶媒を減圧下に留去し、2M HClを残留物に加え、混合物をDCMで3回抽出した。酸性の水相に、2M NaOHを加えてpH9とし、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物195mgを黄色粉末として得た(収率:定量的)。非常に純度の高い生取得物(約90%)を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
6−[3−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−ウレイド]−3′,6′−ジヒドロ−2′H−[2,4′]ビピリジニル−1′−カルボン酸tert−ブチルに代えて5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミンを用い、溶媒としてエタノールを用いることで、実施例61に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
8−フルオロキノリン−4−アミンに代えて6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを用い、6−ブロモキノリン−4−アミンに代えて5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(実施例67、段階2)を用い、実施例27段階1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
本発明による化合物は、GSK−3に対して非常に良好なアフィニティを示し(<1μM、非常に多くの場合<100nM)、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3β(hGSK−3β)を阻害してビオチン−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEEをリン酸化する能力を調べた。化合物を、0.5μCiの33P−ATP、10μM ATP、0.0125U hGSK−3β(Upstate cell signaling solutions)および1μM基質(ビオチン−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)とともに、50mM HEPES、10mM MgCl2、100mM Na3VO4、1mM DTT、0.0075%Triton、2%DMSO中にて(総容量50μL)、室温で30分間インキュベートした。等容量の100mM EDTA、4M NaClを加えることでインキュベーションを停止した。この混合物80μLを、ストレプトアビジンをコーティングしたフラッシュプレート(Flashplate、Perkin Elmer)に加えた。洗浄段階後、33Pの取り込みを、マイクロベータ(MicroBeta)マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ(Perkin Elmer)で定量した。グラフパッド・プリズム(GrahPad Prism)で異なる濃度で得られたカウントにS字形用量−応答曲線を適合させることでIC50値を求めた。
Claims (33)
- 下記式(I)の複素環化合物、該化合物の立体異性体、N−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および/またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩;ならびに少なくとも1個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Iの化合物。
Aは、CRA1RA2およびNRBからなる群から選択され;
RA1およびRA2は互いに独立に、水素、C1−C2−アルキル、C1−C2−ハロアルキル、NH2およびOHからなる群から選択され;
RBは、水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルから選択され;
X1およびX2は互いに独立に、CR2およびNからなる群から選択され;
X3、X4、X5およびX6は互いに独立に、CR3、CR4およびNからなる群から選択され;
ただしX3、X4、X5およびX6のうちの2個以下がCR4であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立に、CR4、CR5およびNからなる群から選択され;
ただしY1、Y2、Y3およびY4のうちの多くとも一つがNであり、ただしY1、Y2、Y3およびY4のうちの多くとも一つがCR4であり;
ただしX3、X4、X5およびX6のいずれもCR4ではない場合、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの一つがCR4またはC−CF3であり;
R1は水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルから選択され;
各R2は独立に、水素、OH、ハロゲン、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシおよびNRaRbからなる群から選択され;またはX1およびX2の炭素原子で結合している2個の基R2が、それらが結合している炭素原子とともに、5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてN、OおよびSからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含むことができ、1、2もしくは3個の置換基R6を有していても良く;
各R3は独立に、水素、CN、NRaRb、OH、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、芳香族基Arはフェニルおよび環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のN−もしくはC−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Arは置換されていないか、1個もしくは2個の基R7を有し、ArはCH2基を介して結合していても良く;
R4は、環員としてO、N、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むC−結合飽和もしくは部分不飽和単環式3員、4員、5員、6員もしくは7員複素環であり、該複素環は1、2もしくは3個のC−結合もしくはN−結合置換基R8を有していても良く;
R5は、水素、CN、NRaRb、OH、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、芳香族基Arはフェニルおよび環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のN−もしくはC−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Arは置換されていないか、1個もしくは2個の基R7を有し、ArはCH2基を介して結合していても良く;
R6およびR8は、互いに独立におよび各場合で独立に、CN、NRaRb、OH、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、芳香族基Arはフェニルおよび環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のN−もしくはC−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Arは置換されていないか、1個もしくは2個の基R7を有し、ArはCH2基を介して結合していても良く;
各R7は独立に、ハロゲン、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、NRaRb、フェニル基および環員として1個の窒素原子を含み、O、SおよびNから独立に選択される1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の基によって置換されており;
RaおよびRbは互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびC1−C4−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてO、S、SO、SO2およびNからなる群から選択される1個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い3、4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族N−複素環を形成している。] - X3、X4、X5およびX6のうちのいずれか一つがCR4であり、Y1、Y2、Y3およびY4のいずれもCR4ではなく、またはY1、Y2、Y3およびY4のうちの一つがCR4であり、X3、X4、X5およびX6のいずれもCR4ではない、請求項1に記載の複素環化合物。
- X3、X4、X5およびX6のいずれもCR4でない場合、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの一つがCR4である、請求項1に記載の複素環化合物。
- X3、X4、X5およびX6のいずれもCR4でない場合、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの一つがC−CF3である、請求項1に記載の複素環化合物。
- R4が、環員としてO、N、SおよびSOから選択される1もしくは2もしくは3個のヘテロ原子を含むC−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式4、5員もしくは6員の複素環から選択され、前記複素環が1、2もしくは3個の置換基R8を有していても良い、請求項1から4のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- R4が、C−結合のオキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−1−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、該複素環が1、2もしくは3個の置換基R8を有していても良い、請求項5に記載の複素環化合物。
- R4が、C−結合のオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−1−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、該複素環が1、2もしくは3個の置換基R8を有していても良い、請求項6に記載の複素環化合物。
- R4が、アゼチジン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、ジヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イルおよび1,2−ジヒドロピリジン−4−イルから選択され、該複素環が1、2もしくは3個の置換基R8を有していても良い、請求項7に記載の複素環化合物。
- R8が、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され、好ましくはC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシカルボニルである、請求項1から8のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- R8が、N−結合している、請求項1から9のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- X1、X2、X3、X4、X5およびX6のうちの多くとも一つがNである、請求項1から11のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- X1およびX2がCR2であり、X3、X4、X5およびX6がCR3もしくはCR4であり、またはX1およびX2がCR2であり、X3がNであり、X4、X5およびX6がCR3もしくはCR4である、請求項12に記載の複素環化合物。
- Y1、Y2、Y3およびY4がCR4もしくはCR5であり、またはY2がNであり、Y1、Y3およびY4がCR4もしくはCR5である請求項1から13のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- AがNRBであり、好ましくはNHである、請求項1から14のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- R1が水素またはメチルであり、好ましくは水素である、請求項1から15のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- R2が水素である、請求項1から16のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- R3が水素、CN、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−ハロアルコキシカルボニルから選択され、好ましくは水素、CN、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシおよびC1−C6−ハロアルコキシから選択される、請求項1から17のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- 基R3のうちの0、1または2個が水素と異なる、請求項1から18のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- R5が水素、CN、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−ハロアルコキシカルボニルから選択され、好ましくは水素、ハロゲン、C1−C4−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキルおよびC3−C7−ハロシクロアルキルから選択され、特には水素、フッ素化C1−C2−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから選択される、請求項1から19のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- 基R5のうちの多くとも一つが水素と異なる、請求項1から20のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- Y2がCHであり、bが0であり、aが0、1もしくは2であり、R31が存在する場合、それがハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される、請求項23に記載の複素環化合物。
- 1−(6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(8−フルオロキノリン−4−イル)尿素、
1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−3−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素、
1−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)ピリジン−2−イル)−3−(8−フルオロキノリン−4−イル)尿素、
1−(6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(7−メトキシキノリン−4−イル)尿素、
1−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−3−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素、
1−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素、
1−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)ピリジン−2−イル)−3−(7−メトキシキノリン−4−イル)尿素、
1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−3−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−イル)尿素、
1−(ピラジン−2−イル)−3−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−4−イル)尿素、
1−(7−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(6−ブロモ−キノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3−キノリン−4−イル−尿素、
1−(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(7−ブロモキノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(7−トリフルオロメチルキノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(8−トリフルオロメチルキノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(8−シアノキノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(8−ヨードキノリン−4−イル)−3−(6−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(8−シアノキノリン−4−イル)−3−ピラジン−2−イル−尿素、
1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−3−ピラジン−2−イル−尿素、
4−{4−[3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ウレイド]−キノリン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
1−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−(6−(ピペリジン−4−イル)キノリン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素、
1−[6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−{6−[1−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル}−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−{6−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル}−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−キノリン−4−イル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−キノリン−4−イル]−3−ピラジン−2−イル−尿素、
4−[4−(3−ピラジン−2−イルウレイド)キノリン−6−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル、
1−ピラジン−2−イル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−尿素、
1−(6−ピペリジン−4−イル−キノリン−4−イル)−3−ピラジン−2−イル−尿素、
1−{6−[1−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル}−3−ピラジン−2−イル−尿素、
1−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−3−ピラジン−2−イル−尿素、
4−{4−[3−(6−シクロプロピル−ピラジン−2−イル)−ウレイド]−キノリン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
4−{4−[3−(6−シクロプロピル−ピラジン−2−イル)−ウレイド]−キノリン−6−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
1−(6−シクロプロピル−ピラジン−2−イル)−3−(6−ピペリジン−4−イル−キノリン−4−イル)−尿素、
1−(6−シクロプロピル−ピラジン−2−イル)−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−尿素、
3−{4−[3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ウレイド]−キノリン−6−イル}−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル、
1−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−キノリン−4−イル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−尿素、
1−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−3−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−尿素、
1−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(8−クロロ−6−メチル−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(6,8−ジクロロ−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(6,8−ジフルオロ−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(8−クロロ−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[1,5]ナフチリジン−4−イル−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(5,8−ジフルオロ−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−(8−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[6−(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−3−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−尿素、
1−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−3−[6−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
1−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル−尿素、
6−[3−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−ウレイド]−3′,6′−ジヒドロ−2′H−[2,4′]ビピリジニル−1′−カルボン酸tert−ブチル、
1−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−3−(1′,2′,3′,6′−テトラヒドロ−[2,4′]ビピリジニル−6−イル)−尿素、
6−[3−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−ウレイド]−3′,4′,5′,6′−テトラヒドロ−2′H−[2,4′]ビピリジニル−1′−カルボン酸tert−ブチル、
1−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−3−(1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,4′]ビピリジニル−6−イル)−尿素、
1−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−3−(1′−メチル−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,4′]ビピリジニル−6−イル)−尿素、
1−[1′−(2−フルオロ−エチル)−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,4′]ビピリジニル−6−イル]−3−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−尿素、
1−[1′−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,4′]ビピリジニル−6−イル]−3−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−尿素、
1−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−3−(1′−イソプロピル−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,4′]ビピリジニル−6−イル)−尿素、
1−(8−フルオロ−キノリン−4−イル)−3−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−尿素、
3−[4−(3−ピラジン−2−イル−ウレイド)−キノリン−6−イル]−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル、
3−[4−(3−ピラジン−2−イル−ウレイド)−キノリン−6−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
1−ピラジン−2−イル−3−(6−ピロリジン−3−イル−キノリン−4−イル)−尿素からなる群から選択される複素環化合物、
該化合物の立体異性体、N−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。 - 少なくとも1個の原子が、それの安定な非放射性同位体によって置き換わっており、好ましくは少なくとも1個の水素原子が、重水素原子によって置き換わっている、請求項1から25のいずれか1項に記載の複素環化合物。
- 請求項1から26のいずれか1項で定義の少なくとも一つの複素環化合物、該化合物の立体異性体、N−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および/またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または少なくとも1個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっており、好ましくは少なくとも1個の水素原子が重水素原子によって置き換わっている、請求項1から26のいずれか1項で定義の少なくとも一つの複素環化合物、ならびに少なくとも一つの生理的に許容される担体および/または補助物質を含む医薬組成物。
- 医薬として使用される請求項1から26のいずれか1項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、N−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼ3βの活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための、請求項1から26のいずれか1項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、N−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼ3βの活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬製造における、請求項1から26のいずれか1項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、N−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用。
- 処置を必要とする対象者に対して、請求項1から26のいずれか1項で定義の少なくとも一つの複素環化合物の有効量または該化合物の立体異性体、プロドラッグ、N−オキサイド、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩または請求項27で定義の医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法。
- 医学的状態が、神経変性障害または炎症障害である、請求項29に記載の複素環化合物または請求項30に記載の使用または請求項31に記載の方法。
- 医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、認知症の行動的症状および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、疼痛、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される、請求項32に記載の複素環化合物またはその使用またはその方法。
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