KR20140003518A - 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제­３ 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제­３ 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140003518A
KR20140003518A KR1020137020021A KR20137020021A KR20140003518A KR 20140003518 A KR20140003518 A KR 20140003518A KR 1020137020021 A KR1020137020021 A KR 1020137020021A KR 20137020021 A KR20137020021 A KR 20137020021A KR 20140003518 A KR20140003518 A KR 20140003518A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
urea
quinolin
pyridin
pyran
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020137020021A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101860297B1 (ko
Inventor
션 콤 터너
헬무트 마크
마르하레트하 헨리카 마리아 바커르
하런 마르컬 판
카롤린 호프트
빌프리트 호른베르거
Original Assignee
아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 filed Critical 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Publication of KR20140003518A publication Critical patent/KR20140003518A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101860297B1 publication Critical patent/KR101860297B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms

Abstract

본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3)을 억제하는데 유용한 화학식 I의 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 이들의 용도, 및 상기 화합물을 사용한 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00120

상기 화학식 I에서,
변수들은 특허청구범위 또는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제­３ 억제제로서의 이의 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3 INHIBITORS}
본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3)을 억제하는데 유용한 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)은 각각 51 및 47 kDa의 분자량을 갖는 2개의 동형, GSK-3α 및 GSK-3β에 의해 암호화된 세린/트레오닌 키나제이다. 이들은 이들의 키나제 촉매 도메인에서 97% 서열 유사성을 공유한다. GSK-3α 동형은 확장된 글리신-풍부 N-말단 테일을 갖는다. GSK-3β의 마이너 스플라이스 변이체가 키나제 도메인 내에 13개의 아미노산 삽입물과 함께 확인되었다(전체 중에 약 15%로 발현되었다). 이 변이체는 tau에 대해 감소된 활성을 가졌다. GSK-3은 진화를 통해 고도로 보존되고, 키나제 도메인에서 높은 상동성을 가지면서 지금까지 모든 포유동물에서 발견된다. 동형 둘다는 뇌를 포함하는 포유동물 조직에서 편재하여 발현된다. 약리학적 GSK-3 억제제는 동형들 중의 하나를 선택적으로 억제할 수 없다.
GSK-3β는 대사, 분화 및 생존의 조절에 중요한 역할을 한다. 이는 초기에 인산화하여 글리코겐 신타제를 억제할 수 있는 효소로서 확인되었다. 이후, GSK-3β가 알츠하이머병 및 몇몇 타우병증(tauopathies)에서 과인산화되는 것으로 또한 밝혀진 tau 단백질을 에피토프에서 인산화시키는 효소인 tau 단백질 키나제 1(TPK1)과 동일하다는 것이 인식되었다.
흥미롭게도, GSK-3β의 단백질 키나제 B(AKT) 인산화는 키나제 활성의 손실을 초래하며, 이러한 억제가 신경영양 인자의 효과 중 일부에 영향을 줄 수 있음을 제안했다. 더욱이, β-카테닌(세포 생존에 수반되는 단백질)의 GSK-3β에 의한 인산화는 유비퀴틴화(ubiquitinilation) 의존성 프로테아좀 경로에 의해 이의 분해를 초래한다.
따라서, GSK-3β 활성의 억제가 신경영양 활성을 초래할 수 있음을 나타낸다. 리튬, GSK-3β의 비경쟁적 억제제가 일부 모델에서 신경돌기 형성(neuritogenesis)을 향상시키며, 또한 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 아폽토시스 유발(proapoptotic) 인자의 발현의 억제를 통해 신경세포 생존을 증가시킬 수 있다는 증거가 존재한다.
추가의 연구는 β-아밀로이드가 GSK-3β 활성 및 tau 단백질 인산화를 증가시킴을 보여주었다. 더욱이, 이러한 과인산화 뿐만 아니라 β-아밀로이드의 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK-3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이들 관찰 결과들은 종합하여 GSK-3β가 알츠하이머병에서 2가지 주요 병리학적 과정들: 비정상적 APP(아밀로이드 전구체 단백질) 처리 및 tau 단백질 과인산화 사이에 연결 고리일 수 있음을 시사한다.
이들 실험적 관찰들은 GSK-3β 활성을 조절하는 화합물이 신경병리학적 예후 및 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍 뿐만 아니라 기타 급성 및 만성 신경변성 질환의 치료에 적용할 수 있음을 나타낸다. 이들은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 치매의 행동 및 정신 증상, 파킨슨병, 타우병증(예를 들면, 전방측두두정엽 치매, 피질기저 변성, 피크병, 진행성 핵상마비, 은친화성 입자 질환(argyophilic grain disease)) 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고(예를 들면, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 양극성 장애, 망막병증 및 녹내장.
GSK-3β는 또한 통증의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3β는 추가로 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 골관절염의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3β는 또한 다음과 같은 질환의 치료에 유용할 수 있다: 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만; 골다공증; 조울병; 정신분열증; 탈모증; 유방암과 같은 암, 비소세포 폐 암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스-유도된 종양.
GSK-3, 이의 기능, 이의 치료학적 가능성 및 이의 가능한 억제제에 대한 고찰은 문헌[참조: "Glycogen Synthase Kinase 3(GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments" by A. Martinez et al. (editors), John Wiley and Sons, 2006]에 제공되어 있다.
국제공개공보 제WO 03/053330호는 3-위치에서 비사이클릭 헤트아릴 그룹으로 치환된 2-옥신돌 및 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 병태를 치료하기 위한 이들의 용도를 기재하고 있다. 국제공개공보 제WO 03/082853호는 3-위치에서 모노사이클릭 헤트아릴 그룹으로 치환된, 치환된 2-옥신돌 및 글리코겐 신타제 키나제-3에 관련된 병태를 치료하기 위한 이들의 용도를 기재하고 있다. 국제공개공보 제WO 2005/123672호는 3-위치에서 임의로 융합된 피리드-2-일 환을 갖는 2-하이드록시인돌 및 키나제를 억제하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 국제공개공보 제WO 2005/061519호는 3-위치에서 방향족 또는 헤테로방향족 환에 융합된 피리드-2-일 환을 갖는 2-하이드록시인돌 및 키나제를 억제하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 GSK-3β 활성을 조절하는 화합물, 특히 GSK-3β에 대한 억제 활성을 가져서 비정상적인 GSK-3β 활성에 의해 유발된 질환, 특히 신경변성 및/또는 염증성 질환의 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위한 조성물의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하기 위한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 목표는 알츠하이머 질환과 같은 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료를 가능하게 하는 조성물 중의 활성 성분으로서 유용한 신규한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 당해 과제는 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드, 토우토머 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염, 및 원자들 중의 적어도 하나가 이의 안정한, 비-방사성 동위원소로 대체된 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 해결된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서
A는 CRA1RA2 및 NRB로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
RA1 및 RA2는 서로 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB는 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고;
X1 및 X2는 서로 독립적으로 CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X3, X4, X5 및 X6은 서로 독립적으로 CR3, CR4 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, X3, X4, X5 및 X6 중의 2개 이하는 CR4이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로 CR4, CR5 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 최대 하나는 N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 최대 하나는 CR4이고;
단, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 CR4 또는 C-CF3이고;
R1은 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고;
R2는 각각, 수소, OH, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F), CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 그룹 X1 및 X2의 탄소 원자들에 결합된 2개의 라디칼 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 환 구성원으로서 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R6을 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을 형성하고;
R3은 각각, 수소, CN, NRaRb, OH, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F), C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb, 및 방향족 라디칼 Ar로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 방향족 라디칼 Ar은 페닐 및 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 라디칼 R7을 갖고, Ar은 또한 CH2 그룹을 통해 결합될 수 있고;
R4는 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 또는 O, N, S, NO, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자-함유 그룹을 함유하는 C-결합된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 C- 또는 N-결합된 치환체 R8을 갖고;
R5는 수소, CN, NRaRb, OH, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F), C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb, 및 방향족 라디칼 Ar로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 방향족 라디칼 Ar은 페닐 및 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 라디칼 R7을 갖고, Ar은 또한 CH2 그룹을 통해 결합될 수 있고;
R6 및 R8은, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생시 독립적으로, CN, NRaRb, OH, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F), C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb, 및 방향족 라디칼 Ar로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 방향족 라디칼 Ar은 페닐 및 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 라디칼 R7을 갖고, Ar은 또한 CH2 그룹을 통해 결합될 수 있고;
R7은 각각, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F), CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, NRaRb, 페닐 그룹, 및 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼은 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하고, 여기서 페닐 및 상기 헤테로방향족 라디칼은, 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카보닐 및 C1-C4-할로알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 환 구성원으로서 하나의 추가 헤테로원자를 또는 O, S, SO, SO2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 함유하는 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 N-헤테로사이클릭 환을 형성한다.
따라서, 본 발명은 본원 및 특허청구범위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염, 및 또한 원자들 중의 적어도 하나가 이의 안정한, 비-방사성 동위원소로 대체된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은, 임의로 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께, 본원에 정의된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염을 포함하거나, 또는 원자들 중의 적어도 하나가 이의 안정한, 비-방사성 동위원소로 대체된 상기 정의된 적어도 하나의 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 정의된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 정의된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
주어진 구조의 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 갖는 경우 이들이 상이한 공간 배열, 또는 상이한 토우토머들로서 존재할 수 있다면, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염의 에난티오머 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 토우토머 혼합물, 그러나 바람직하게는 각각의 본질적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 토우토머를 사용하는 것이 또한 가능하다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산부가염을 사용하는 것이 가능하다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기산 및 무기산의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이다. 다른 이용가능한 산은 문헌(참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966)에 기재되어 있다.
본 발명의 용어에서, "프로드럭"은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 생체 내에서 대사되는 화합물이다. 통상적인 프로드럭의 예는, 예를 들면, 문헌[참조: C.G. Wermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715]에 기재되어 있다. 예는 포스페이트, 카바메이트, 아미노산, 에스테르, 아미드, 펩타이드, 우레아 등이다. 본건에서, 적합한 프로드럭은, 외부 질소 원자, 예를 들면, 환 R4의 2급 질소 환 원자 또는 치환체 R2, R3, R5, R6, R7 및/또는 R8인 1급 또는 2급 아미노 그룹의 질소 원자(= R2, R3, R5, R6, R7 및 R8 중의 적어도 하나가 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 H이다)는, 아미드/펩타이드 결합을 형성하고, 여기서 이 질소 원자는 C1-C4-알킬카보닐 그룹에 의해, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐 또는 3급-부틸카보닐(피발로일)에 의해, 벤조일에 의해 치환되거나, 또는 CO를 통해 결합된 아미노산 그룹에 의해, 예를 들면, CO를 통해 결합된 글리신, 알라닌, 세린, 페닐알라닌 등에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물일 수 있다. 추가로, 적합한 프로드럭은 알킬카보닐옥시알킬카바메이트이고, 여기서 상기 질소 원자는 그룹 -C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry를 갖고, 여기서 Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이다. 이들 카바메이트 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322]에 기재되어 있다. 이들 그룹은 대사 상태하에 제거될 수 있고 상기 질소 원자 대신 수소 원자를 갖는 화합물 I을 초래할 수 있다. 또한, R8은, R4의 질소 환 원자에 결합되는 경우, 대사 상태하에 가수분해가능하여 상기 기재된 그룹들(즉, C1-C4-알킬카보닐 그룹, CO를 통해 결합된 아미노산 그룹 또는 그룹 -C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry) 중의 하나가 되도록 선택될 수 있다
화학식 I의 화합물은 또한 각각의 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 토우토머는 R2 또는 R3이 OH이고 이 치환체가 질소 환 원자에 대해 α-위치에 존재하는 탄소 원자에 결합되는 화합물 I에서 나타날 수 있다. 이는, 예를 들면, 다음의 토우토머 화학식을 초래한다:
Figure pct00002
변수들의 상기 정의에서 언급된 유기 모이어티들은 - 용어 할로겐과 같이 - 개별 그룹 구성원들의 개별 목록에 대한 총체적인 용어이다. 접두사 Cn-Cm은 각각의 경우에 당해 그룹에서 탄소 원자의 가능한 수를 지시한다.
용어 할로겐은 각각의 경우에 플루오르, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 플루오르, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
C1-C2-알킬은 메틸 또는 에틸이고; C1-C3-알킬은 추가로 n-프로필 또는 이소프로필이다.
C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸(2급-부틸), 이소부틸 및 3급-부틸이다.
C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 예는 C1-C4-알킬에 대해 상기 언급된 잔기 및 또한 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
C1-C2-할로알킬은 (상기 언급된 바와 같이) 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이며, 이들 그룹에서 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자 중의 적어도 하나는 상기 언급된 할로겐 원자로 대체되며, 예를 들면, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
C1-C4-할로알킬은 (상기 언급된 바와 같이) 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이며, 이들 그룹에서 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자 중의 적어도 하나는 상기 언급된 할로겐 원자로 대체된다. 예는, 상기 기재된 것들을 제외하고, C1-C2-할로알킬, 1-클로로프로필, 1-브로모프로필, 1-플루오로프로필, 2-클로로프로필, 2-브로모프로필, 2-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디클로로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디클로로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 1,3-디클로로프로필, 1,3-디플루오로프로필, 3,3-디클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 1,1,2-트리클로로프로필, 1,1,2-트리플루오로프로필, 1,2,2-트리클로로프로필, 1,2,2-트리플루오로프로필, 1,2,3-트리클로로프로필, 1,2,3-트리플루오로프로필, 2,2,3-트리클로로프로필, 2,2,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1-클로로부틸, 1-브로모부틸, 1-플루오로부틸, 2-클로로부틸, 2-브로모부틸, 2-플루오로부틸, 3-클로로부틸, 3-브로모부틸, 3-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 4-플루오로부틸 등이다.
C1-C6-할로알킬은 (상기 언급된 바와 같이) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이며, 이들 그룹에서 수소 원자 중의 적어도 하나는 상기 언급된 할로겐 원자로 대체된다. 예는, 상기 기재된 것들을 제외하고, C1-C4-할로알킬, 클로로펜틸, 브로모펜틸, 플루오로펜틸, 클로로헥실, 브로모헥실, 플루오로헥실 등이다.
C1-C2-플루오로알킬(= 플루오르화된 C1-C2-알킬)은 (상기 언급된 바와 같이) 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이며, 이들 그룹에서 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자 중의 적어도 하나는 플루오르 원자로 대체되고, 예를 들면, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 펜타플루오로에틸이다.
C1-C4-플루오로알킬(= 플루오르화된 C1-C4-알킬)은 (상기 언급된 바와 같이) 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이며, 이들 그룹에서 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자 중의 적어도 하나는 플루오르 원자로 대체된다. 예는, 상기 기재된 것들을 제외하고, C1-C2-플루오로알킬, 1-플루오로프로필, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, (R)-2-플루오로프로필, (S)-2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 1,3-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 1,1,2-트리플루오로프로필, 1,2,2-트리플루오로프로필, 1,2,3-트리플루오로프로필, 2,2,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, 2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, 1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1-플루오로부틸, (R)-1-플루오로부틸, (S)-1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, (R)-2-플루오로부틸, (S)-2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, (R)-3-플루오로부틸, (S)-3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등이다.
C1-C6-플루오로알킬(= 플루오르화된 C1-C6-알킬)은 (상기 언급된 바와 같이) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이며, 이들 그룹에서 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자 중의 적어도 하나는 플루오르 원자로 대체된다. 예는, 상기 기재된 것들을 제외하고, C1-C4-플루오로알킬, 1-플루오로펜틸, (R)-1-플루오로펜틸, (S)-1-플루오로펜틸, 2-플루오로펜틸, (R)-2-플루오로펜틸, (S)-2-플루오로펜틸, 3-플루오로펜틸, (R)-3-플루오로펜틸, (S)-3-플루오로펜틸, 4-플루오로펜틸, (R)-4-플루오로펜틸, (S)-4-플루오로펜틸, 5-플루오로펜틸, (R)-5-플루오로펜틸, (S)-5-플루오로펜틸, 1-플루오로헥실, (R)-1-플루오로헥실, (S)-1-플루오로헥실, 2-플루오로헥실, (R)-2-플루오로헥실, (S)-2-플루오로헥실, 3-플루오로헥실, (R)-3-플루오로헥실, (S)-3-플루오로헥실, 4-플루오로헥실, (R)-4-플루오로헥실, (S)-4-플루오로헥실, 5-플루오로헥실, (R)-5-플루오로헥실, (S)-5-플루오로헥실, 65-플루오로헥실, (R)-6-플루오로헥실, (S)-6-플루오로헥실 등이다.
C1-C4-알콕시는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다.
C1-C6-알콕시는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 예는, 상기 기재된 것들을 제외하고, C1-C4-알콕시, 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시를 포함한다.
할로겐화된 C1-C6-알콕시(또한 C1-C6-할로알콕시로 지칭됨), 특히 플루오르화된 C1-C6-알콕시(또한 C1-C6-플루오로알콕시로 지칭됨)는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= 플루오르화된 C1-C4-알콕시)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 그룹이며, 수소 원자 중의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모두는 할로겐 원자, 특히 플루오르 원자로 대체되며, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (R)-1-플루오로에톡시, (S)-1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, (R)-1-플루오로프로폭시, (S)-1-플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로프로폭시, (S)-2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에톡시, (R)-1-플루오로부톡시, (S)-1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1,1-디플루오로부톡시, 2,2-디플루오로부톡시, 3,3-디플루오로부톡시, 4,4-디플루오로부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등이다.
C1-C4-알킬카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이며, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로필카보닐, 부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 및 3급-부틸카보닐이다.
C1-C6-알킬카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 예는, 상기 기재된 것들을 제외하고, C1-C4-알킬카보닐, 펜틸카보닐, 헥실카보닐 및 이의 구조적 이성체를 포함한다.
C1-C4-할로알킬카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 그룹이다.
C1-C6-할로알킬카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 그룹이다.
C1-C4-플루오로알킬카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로알킬 그룹이다.
C1-C6-플루오로알킬카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로알킬 그룹이다.
C1-C6-알콕시카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= C1-C4-알콕시카보닐), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= C1-C3-알콕시카보닐)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 그룹이며, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, 및 이소프로필옥시카보닐이다.
C1-C6-할로알콕시카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같이 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= C1-C4-할로알콕시카보닐), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= C1-C3-할로알콕시카보닐)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로알콕시 그룹이다.
C1-C6-플루오로알콕시카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되는, 상기 정의된 바와 같이 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= C1-C4-플루오로알콕시카보닐), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= C1-C3-플루오로알콕시카보닐)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로알콕시 그룹이다.
C3-C6-사이클로알킬은 3 내지 6개의 C 원자를 갖는 지환족 라디칼이며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. C3-C4-사이클로알킬은 3 내지 4개의 C 원자를 갖는 지환족 라디칼이며, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다.
C3-C7-사이클로알킬은 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 지환족 라디칼이며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다.
C3-C6-할로사이클로알킬은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같이, 3 내지 6개의 C 원자를 갖는 지환족 라디칼이며, 수소 원자 중의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모두는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자로 대체되며, 예를 들면, 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, (S)- 및 (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 펜타플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,2-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸, 2,3-디플루오로사이클로부틸, 2,4-디플루오로사이클로부틸, 또는 1,2,2-트리플루오로사이클로부틸이다.
C3-C7-할로사이클로알킬은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같이, 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 지환족 라디칼이며, 수소 원자 중의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모두는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자로 대체된다. 예는, 상기 기재된 것들을 제외하고, C3-C6-플루오로사이클로알킬, 1-플루오로사이클로헵틸, 2-플루오로사이클로헵틸, 3-플루오로사이클로헵틸, 4-플루오로사이클로헵틸, 1,2-디플루오로사이클로헵틸, 1,3-디플루오로사이클로헵틸, 1,4-디플루오로사이클로헵틸, 2,2-디플루오로사이클로헵틸, 2,3-디플루오로사이클로헵틸, 2,4-디플루오로사이클로헵틸, 2,5-디플루오로사이클로헵틸, 2,6-디플루오로사이클로헵틸, 2,7-디플루오로사이클로헵틸, 3,3-디플루오로사이클로헵틸, 3,4-디플루오로사이클로헵틸, 3,5-디플루오로사이클로헵틸, 3,6-디플루오로사이클로헵틸, 4,4-디플루오로사이클로헵틸, 4,5-디플루오로사이클로헵틸 등을 포함한다.
C2-C4-알케닐은 2, 3 또는 4개의 C-원자 및 하나의 C-C 이중 결합을 갖는 단일 불포화된 탄화수소 라디칼이며, 예를 들면, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다.
C2-C4-할로알케닐은 2, 3 또는 4개의 C-원자를 갖는 단일 불포화된 탄화수소 라디칼이며, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모두는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자에 의해 대체되며, 예를 들면, 1-플루오로비닐, 2-플루오로비닐, 2,2-플루오로비닐, 3,3,3-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로-2-프로페닐, 1-플루오로-2-프로페닐 등이다.
하나의 질소 원자 및 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼의 예는 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, [1,2,3]-1H-트리아졸-1-일, [1,2,3]-1H-트리아졸-4-일, [1,2,3]-1H-트리아졸-5-일, [1,2,3]-2H-트리아졸-2-일, [1,2,3]-2H-트리아졸-4-일, [1,2,3]-2H-트리아졸-5-일, [1,2,4]-1H-트리아졸-1-일, [1,2,4]-1H-트리아졸-3-일, [1,2,4]-1H-트리아졸-5-일, [1,2,4]-4H-트리아졸-3-일, [1,2,4]-4H-트리아졸-4-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, [1,2,3,4]-1H-테트라졸-1-일, [1,2,3,4]-1H-테트라졸-5-일, [1,2,3,4]-2H-테트라졸-2-일, [1,2,3,4]-2H-테트라졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 트리아진-2-일이다.
환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼의 예는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, [1,2,3]-1H-트리아졸-1-일, [1,2,3]-1H-트리아졸-4-일, [1,2,3]-1H-트리아졸-5-일, [1,2,3]-2H-트리아졸-2-일, [1,2,3]-2H-트리아졸-4-일, [1,2,3]-2H-트리아졸-5-일, [1,2,4]-1H-트리아졸-1-일, [1,2,4]-1H-트리아졸-3-일, [1,2,4]-1H-트리아졸-5-일, [1,2,4]-4H-트리아졸-3-일, [1,2,4]-4H-트리아졸-4-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, [1,2,3,4]-1H-테트라졸-1-일, [1,2,3,4]-1H-테트라졸-5-일, [1,2,3,4]-2H-테트라졸-2-일, [1,2,3,4]-2H-테트라졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 트리아진-2-일이다.
환 구성원으로서 하나의 추가 헤테로원자를 또는 O, S, SO, SO2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자-함유 그룹을 함유할 수 있는, N-결합된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 N-헤테로사이클릭 환(따라서, Ra 및 Rb에 의해 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성된 환으로서)의 예는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-1-일, [1,2,3]-트리아졸리딘-1-일, [1,2,3]-트리아졸리딘-2-일, [1,2,4]-트리아졸리딘-1-일, [1,2,4]-트리아졸리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-1-일, 1-옥소티오모르폴린-1-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-1-일, 아제판-1-일, 아지린-1-일, 아제틴-1-일, 피롤린-1-일, 피라졸린-1-일, 이미다졸린-1-일, 옥사졸린-3-일, 이소옥사졸린-2-일, 티아졸린-3-일, 이소티아졸린-1-일, 1,2-디하이드로피리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2-디하이드로피리다진, 1,6-디하이드로피리다진, 1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 1,2-디하이드로피리미딘, 1,6-디하이드로피리미딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리미딘-1-일, 1,2-디하이드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, [1,2,3]-1H-트리아졸-1-일, [1,2,3]-2H-트리아졸-2-일, [1,2,4]-1H-트리아졸-1-일 및 [1,2,4]-4H-트리아졸-4-일이다.
환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를, 또는 O, N, S, NO, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자-함유 그룹을 함유하는 C-결합된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환(즉, 환 R4)의 예는 C-결합된 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐-1-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-1-옥사이드, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸리닐, 트리아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리닐 이소옥사졸리디닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 디하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 디하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디하이드로피라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 피페라지닐, 디하이드로-[1,4]-옥사지닐, 모르폴리닐, 디하이드로-[1,4]-티아지닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-1-옥사이드, 티오모르폴리닐-1-디옥사이드, 디하이드로아제피닐, 테트라하이드로아제피닐, 아제파닐, 디하이드로디아제피닐, 테트라하이드로디아제피닐, 디아제파닐 등이다.
더 정확하게, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를, 또는 O, N, S, NO, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자-함유 그룹을 함유하는 C-결합된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환(즉, 환 R4)의 예는 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 구조식에서, #은 분자의 나머지에 대한 부착점이다.
본 발명의 바람직한 측면, 예를 들면, 화합물 I의 변수 X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, RA1, RA2, RB의 바람직한 의미, 바람직한 화합물 I, 및 본 발명에 따르는 방법 또는 용도의 바람직한 양태에 대해 상기 및 하기에서 주목할 점은 각각의 경우에 이들 자체로 또는 특히 이들의 조합으로 적용된다는 것이다.
본 발명의 한 양태에서, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 CR4이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 C-CF3이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, X3, X4, X5 및 X6 중의 하나가 CR4이고 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 어느 것도 CR4가 아니거나, 또는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 CR4이고 X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아니다. 환언하면, (환 구성원으로서 X1-X6을 포함하는) 축합된 환 시스템은 하나의 그룹 R4를 갖거나 또는 환 구성원으로서 Y1-Y4를 포함하는 환은 하나의 그룹 R4를 갖는다.
본 발명의 대안적으로 바람직한 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 C-CF3이고, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아니다.
(환 구성원으로서 X1-X6을 포함하는) 축합환 시스템이 하나의 그룹 R4를 갖는 경우, 이는 바람직하게는 X4 또는 X5의 위치에서 결합된다.
환 구성원으로서 Y1-Y4를 포함하는 환이 하나의 그룹 R4를 갖는 경우, 이는 바람직하게는 Y4의 위치에서 결합된다.
R4는 바람직하게는 환 구성원으로서 O, N, S 및 SO로부터 선택되는 1 또는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-결합된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖는다.
더 바람직하게는, R4는 C-결합된 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐-1-옥사이드, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖는다.
바람직하게는, 이들 사이클릭 구조는 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
상기 구조식에서, 상기 사이클릭 구조는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖고, 여기서 R8은 탄소 환 원자 또는 질소 환 원자에 결합될 수 있으며, #은 분자의 나머지에 대한 부착점이다.
상기 부분 포화된 환 중에서, 하나 이상의 C=C 결합을 갖는 것들이 바람직하며, 이러한 C=C 이중 결합 중의 하나의 탄소 원자는 분자의 나머지에 대한 부착점을 형성한다.
따라서, 더욱 더 바람직하게는, R4는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 구조식에서, 상기 사이클릭 구조는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖고, 여기서 R8은 탄소 환 원자 또는 질소 환 원자에 결합될 수 있으며, #은 분자의 나머지에 대한 부착점이다.
특히 바람직하게는, R4는 아제티딘-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피롤린-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-3-일, 디하이드로피란-4-일, 디하이드로피란-3-일, 피페리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 1,2-디하이드로피리딘-4-일로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖는다.
바람직하게는, 이들 사이클릭 구조는 다음의 구조식을 갖는다:
Figure pct00018
상기 구조식에서, 상기 사이클릭 구조는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖고, 여기서 R8은 탄소 환 원자 또는 질소 환 원자에 결합될 수 있으며, #은 분자의 나머지에 대한 부착점이다.
이들 중에서, 구조식 c, d, e, f, g, j, k 및 l이 더 바람직하다.
R8은 바람직하게는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐 및 벤질로부터 선택되고, 더 바람직하게는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시카보닐이다. 더욱 더 바람직하게는, R8은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 특히 플루오르화된 C1-C4-알킬, 또는 3급-부톡시카보닐이고, 특히, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, 특히 플루오르화된 C1-C2-알킬, 또는 3급-부톡시카보닐이다.
바람직하게는, R8은 N-결합된다; 즉, 이는 질소 환 원자에 결합된다.
구체적으로는, R4는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00019
상기 구조식에서,
R8a은 수소이거나 R8에 대해 상기 주어진 일반적 의미 중의 하나 또는, 특히 R8에 대해 상기 주어진 바람직한 의미 중의 하나를 갖고;
#은 분자의 나머지에 대한 부착점이다.
바람직하게는, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중의 최대 하나는 N이다. X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중의 하나가 N인 경우, 이는 바람직하게는 X3 또는 X4이고, 더 바람직하게는 X3이다.
하나의 특정 양태에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 N이 아니다. 환언하면, 더 바람직하게는 X1 및 X2는 CR2이고, X3, X4, X5 및 X6은 CR3 또는 CR4이다.
또 다른 특정 양태에서, X1 및 X2는 CR2이고, X3은 N이고, X4, X5 및 X6은 CR3 또는 CR4이다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 N이고, 이는 바람직하게는 Y2이다. 환언하면, 바람직하게는 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CR4 또는 CR5이거나, 또는 Y2가 N이고, Y1, Y3 및 Y4가 CR4 또는 CR5이며, 단, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 최대 하나는 CR4이다.
A는 바람직하게는 NRB이다. RB는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬, 더 바람직하게는 수소 또는 메틸, 구체적으로는 수소이다. 따라서, A는 구체적으로는 NH이다.
R1은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬, 더 바람직하게는 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.
R2는 바람직하게는 수소이다.
R3은 바람직하게는 수소, CN, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F), C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-할로알콕시카보닐로부터 선택되고, 더 바람직하게는 수소, CN, F, Cl, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로부터 선택되고, 특히 수소, CN, F, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시, 구체적으로는 수소, F, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시 및 C1-C2-할로알콕시로부터 선택된다.
바람직하게는, 라디칼들 R3 중의 0, 1 또는 2개는 수소와 상이하다.
구체적으로는, X3, X4, X5 및 X6 중의 1 또는 2개가 CR4인 경우, R3은 수소이다.
특히, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우, 특히, 또한 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우, 단, 이 특정 경우에 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 C-CF3인 경우, 라디칼 R3의 최대 2개는 수소와 상이하다.
R5는 바람직하게는 수소, CN, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F), C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-할로알콕시카보닐, 더 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C4-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 C3-C7-할로사이클로알킬, 더욱 더 바람직하게는 수소, F, Cl, C1-C4-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 C3-C7-할로사이클로알킬, 특히 수소, F, C1-C4-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 C3-C7-할로사이클로알킬, 구체적으로는 수소, 플루오르화된 C1-C2-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 라디칼들 R5 중의 최대 하나는 수소와 상이하다.
X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아니고, 또한 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 C-CF3이다. 특정 양태에서, Y4는 바람직하게는 C-CF3이다. 마찬가지로, 특정 양태에서, X1이 CR2이고, X2가 CR2이고, X3, X4, X5 및 X6이 CR3인 반면, Y1, Y2, Y4 및 Y4는 서로 독립적으로 CR5 및 N으로부터 선택되고, 여기서 R2, R3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같고, 단, Y1, Y2, Y4 및 Y4 중의 최대 하나가 N이고, 특히 Y1, Y2, Y4 및 Y4 중의 어느 것도 N이 아니고, Y1, Y2, Y4 및 Y4 중의 하나가 C-CF3이고, 바람직하게는 Y4가 C-CF3인 것이 바람직하다. 특정 양태에서, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 라디칼 R3은 수소와 상이하다. 특정 경우에, R2는 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1의 화합물이다.
[화학식 I-1]
Figure pct00020
상기 화학식 I-1에서,
X3은 N 또는 CH이고;
Y2는 N 또는 CH이고;
R31은 수소를 제외한 R3에 대해 상기 주어진 일반적인 의미 중의 하나 또는, 특히, 수소를 제외한 R3에 대해 상기 주어진 바람직한 의미 중의 하나를 갖고, 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, 더 바람직하게는 F, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고;
R4는 상기 주어진 일반적인 의미 중의 하나 또는, 특히, 상기 주어진 바람직한 의미 중의 하나를 갖고;
R51은 수소를 제외한 R5에 대해 상기 주어진 일반적인 의미 중의 하나 또는, 특히, 수소를 제외한 R5에 대해 상기 주어진 바람직한 의미 중의 하나를 갖고;
a는 1 또는 2이고;
b, c 및 d는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단, b 및 c 중의 하나는 1이다.
바람직하게는, b가 1인 경우 a는 0이다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-2의 화합물이다.
[화학식 I-2]
Figure pct00021
상기 화학식 I-2에서,
Y2는 N 또는 특히 CH이고;
R31은, 존재하는 경우, 수소를 제외한 R3에 대해 주어진 의미 중의 하나를 갖고, 바람직하게는 바람직한 의미 중의 하나를 갖고;
R4는, 존재하는 경우, 본원에 주어진 의미 중의 하나를 갖고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0 또는 1, 특히 0이다.
화학식 I-2의 화합물 중에서, 특정 양태는 Y2가 CH인 화합물에 관한 것이다.
화학식 I-2의 화합물 중에서, 특정 양태는 R31이, 존재하는 경우, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
n이 1 또는 2인 경우, R31은 특히 화학식 I-2의 6-, 7- 또는 8-위치에 위치한다.
화학식 I-2의 화합물 중에서, 특정 양태는 b가 0인 화합물에 관한 것이다. 그러나, b가 1인 경우, R4는 바람직하게는 지시된 바와 같이 7-위치에 위치한다.
적합한 화합물 I은 화학식 I.a 내지 I.l의 화합물, 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염이며, 여기서 Y2는 N 또는 CH이고, R4는 상기 정의된 일반적 의미 또는 바람직한 의미를 가지며, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소 또는 R3에 대해 주어진 상기 정의된 일반적 또는 바람직한 의미 중의 하나를 갖고, R5a 및 R5b는 수소 또는 R5에 대해 주어진 상기 정의된 일반적 또는 바람직한 의미 중의 하나를 갖는다. 화학식 I.a 내지 I.l의 화합물에서 R3a, R3b, R3c, R3d, R4, R5a, R5b 및 Y2의 특히 바람직한 의미는 구체적으로 하기에 정의된 바와 같다.
Figure pct00022
Figure pct00023
화학식 I.a 내지 I.l로 나타내는 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1 내지 418에서 만들어진 개별 화합물이며, 여기서 변수 R4는 표 A의 한 열에서 주어진 의미를 갖는다. 더욱이, 표에서 개별 변수들에 대해 언급된 의미는, 그 자체로, 이들이 언급된 조합, 당해 치환체의 특히 바람직한 양태와 독립적이다.
표 1
Y2가 CH이고, R5a 및 R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 2
Y2가 CH이고, R5a가 F이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 3
Y2가 CH이고, R5a가 Cl이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 4
Y2가 CH이고, R5a가 Br이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 5
Y2가 CH이고, R5a가 CH3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 6
Y2가 CH이고, R5a가 CF3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 7
Y2가 CH이고, R5a가 OCH3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 8
Y2가 CH이고, R5a가 OCF3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 9
Y2가 CH이고, R5a가 사이클로프로필이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 10
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 F이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 11
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 Cl이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 12
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 Br이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 13
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 CH3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 14
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 CF3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 15
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 OCH3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 16
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 OCF3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 17
Y2가 CH이고, R5a가 H이고, R5b가 사이클로프로필이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 18
Y2가 N이고, R5a 및 R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 19
Y2가 N이고, R5a가 F이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 20
Y2가 N이고, R5a가 Cl이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 21
Y2가 N이고, R5a가 Br이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 22
Y2가 N이고, R5a가 CH3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 23
Y2가 N이고, R5a가 CF3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 24
Y2가 N이고, R5a가 OCH3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 25
Y2가 N이고, R5a가 OCF3이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 26
Y2가 N이고, R5a가 사이클로프로필이고, R5b가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 27
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 F이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 28
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 Cl이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 29
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 Br이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 30
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 CH3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 31
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 CF3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 32
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 OCH3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 33
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 OCF3이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 34
Y2가 N이고, R5a가 H이고, R5b가 사이클로프로필이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.a의 화합물.
표 35 내지 68
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.b의 화합물.
표 69 내지 102
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.c의 화합물.
표 103 내지 136
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.d의 화합물.
표 137 내지 170
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.e의 화합물.
표 171 내지 204
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.f의 화합물.
표 205 내지 238
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.g의 화합물.
표 239 내지 272
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.h의 화합물.
표 273 내지 306
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.i의 화합물.
표 307 내지 340
Y2, R5a 및 R5b의 조합이 표 1 내지 34에서 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.j의 화합물.
표 341
Y2가 CH이고, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 342
Y2가 CH이고, R3a가 F이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 343
Y2가 CH이고, R3a가 Cl이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 344
Y2가 CH이고, R3a가 Br이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 345
Y2가 CH이고, R3a가 CH3이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 346
Y2가 CH이고, R3a가 CF3이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 347
Y2가 CH이고, R3a가 OCH3이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 348
Y2가 CH이고, R3a가 OCF3이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 349
Y2가 CH이고, R3a가 사이클로프로필이고, R3b, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 350
Y2가 CH이고, R3b가 F이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 351
Y2가 CH이고, R3b가 Cl이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 352
Y2가 CH이고, R3b가 Br이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 353
Y2가 CH이고, R3b가 CH3이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 354
Y2가 CH이고, R3b가 CF3이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 355
Y2가 CH이고, R3b가 OCH3이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 356
Y2가 CH이고, R3b가 OCF3이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 357
Y2가 CH이고, R3b가 사이클로프로필이고, R3a, R3c 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 358
Y2가 CH이고, R3c가 F이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 359
Y2가 CH이고, R3c가 Cl이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 360
Y2가 CH이고, R3c가 Br이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 361
Y2가 CH이고, R3c가 CH3이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 362
Y2가 CH이고, R3c가 CF3이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 363
Y2가 CH이고, R3c가 OCH3이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 364
Y2가 CH이고, R3c가 OCF3이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 365
Y2가 CH이고, R3c가 사이클로프로필이고, R3a, R3b 및 R3d가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 366
Y2가 CH이고, R3d가 F이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 367
Y2가 CH이고, R3d가 Cl이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 368
Y2가 CH이고, R3d가 Br이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 369
Y2가 CH이고, R3d가 CH3이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 370
Y2가 CH이고, R3d가 CF3이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 371
Y2가 CH이고, R3d가 OCH3이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 372
Y2가 CH이고, R3d가 OCF3이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 373
Y2가 CH이고, R3d가 사이클로프로필이고, R3a, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 374
Y2가 CH이고, R3b가 CH3이고, R3d가 Cl이고, R3a 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 375
Y2가 CH이고, R3b가 Cl이고, R3d가 Cl이고, R3a 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 376
Y2가 CH이고, R3b가 F이고, R3d가 F이고, R3a 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 377
Y2가 CH이고, R3b가 OCH3이고, R3d가 F이고, R3a 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 378
Y2가 CH이고, R3a가 F이고, R3d가 F이고, R3b 및 R3c가 H이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 379 내지 416
Y2가 N이고, R3a, R3b, R3c 및 R3d의 조합이 표 341 내지 378에 정의된 바와 같고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.k의 화합물.
표 417
Y2가 CH이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.l의 화합물.
표 418
Y2가 N이고, 화합물에 대한 R4가 각각의 경우에 표 A의 한 열에 상응하는, 화학식 I.l의 화합물.
표 A
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
상기 화합물들 중에서, 화학식 I.b, I.c, I.k 및 I.l의 화합물이 바람직하다.
적합한 화합물 I은 또한 화학식 I.m의 화합물, 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염이며, 여기서 Y2는 N 또는 CH이고, R3a, R3b 및 R3c는 R3에 대해 주어진 상기 정의된 일반적 의미 또는 바람직한 의미 중의 하나를 갖고, 특히 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 I.m의 화합물에서 R3a, R3b 및 R3c 및 Y2의 특히 바람직한 의미는 하기 표에 구체적으로 정의된 바와 같다.
[화학식 I.m]
Figure pct00027
표 417
Y2가 CH이고, R3a, R3b 및 R3c가 각각의 경우에 표 B의 한 열에 상응하는, 화학식 I.m의 화합물.
표 418
Y2가 CH이고, R3a, R3b 및 R3c가 각각의 경우에 표 B의 한 열에 상응하는, 화학식 I.m의 화합물.
표 B
Figure pct00028
본 발명의 화합물은 숙련가에게 익숙한 통상적 기술과 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 따라서 제조될 수 있으며, 여기서 변수는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같고, Z는 할로겐 원자, 특히 Br 또는 I를 지시한다.
A가 NRB인 화합물 I은 반응식 1 내지 4 및 6 내지 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00029
비사이클릭 아민 1을, 트리에틸아민과 같은 비알킬화 염기와 함께, 트리포스겐 (또는 포스겐 또는 기타 등가의 시약)의 존재하에 아민 2와 반응시킬 수 있다. 반응을 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다. 반응을 통상 -30 내지 50℃의 온도에서 수행하여 화학식 3의 치환된 우레아를 제공한다.
화학식 3의 이치환된 우레아 화합물을 또한 반응식 2에 도시된 경로에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00030
아민 1을 아실 아지드 4(유기 화학의 표준 방법에 따라 상응하는 아실 할라이드와 금속 아지드 염의 반응에 의해 제조됨)와의 반응에 의해 아실화시켜 이치환된 화학식 3의 우레아를 제공할 수 있다. 반응을 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다. 반응을 통상 20 내지 120℃의 온도에서 수행한다. (쿠르티우스의 전위(Curtius rearrangement)로서 공지된) 이러한 변환의 다른 조건은 하기 문헌에 기재되어 있다: Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 3007 & 5123; Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4875; Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515; and Organic Reactions, 1947, 3, 337.
화학식 3의 이치환된 우레아 화합물은 또한 반응식 3에 도시된 경로에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00031
아민 1을 이소시아네이트 5와의 반응에 의해 아실화시켜 화학식 3의 이치환된 우레아를 제공할 수 있다. 반응을 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다. 반응을 통상 20 내지 120℃의 온도에서 수행한다.
반응식 4:
Figure pct00032
비사이클릭 아민 1을 트리클로로아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 트리클로로아세트아미드 6으로 전환시킬 수 있다. 반응을 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다. 반응을 통상 20 내지 120℃의 온도에서 수행한다. 트리클로로아세트아미드 6을 아민 2와 반응시켜 치환된 화학식 3의 치환된 우레아를 제공할 수 있다.
RB 및/또는 R1이 H와 상이한 화합물 I은 N-알킬화 화합물 3에 의해 제조될 수 있다.
A가 CH2인 화합물 I은 반응식 5 내지 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00033
당해 분야의 숙련가에 익숙한 표준 아미드 형성 조건을 사용하여 카복실산 7을 아민 8과 반응시켜 아미드 10으로 전환시킬 수 있다. 반응을 디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 THF와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다. 반응을 통상 20 내지 120℃의 온도에서 수행한다. HOBT 또는 카보닐 디이미다졸과 같은 커플링 시약을 사용한다.
A가 CRA1RA2인 화합물 I은 유사하게 제조될 수 있다.
그룹 R4의 도입은 다음 반응식에서 보여주는 바와 같이 달성될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00034
적절하게 배열된 할로겐 Z의 치환은 화학식 I'의 치환된 생성물을 제공하기 위해 화합물 11을 적절하게 치환된 보론산(R = H) 또는 보론산 에스테르(R ≠ H) 12와 스즈키 커플링시켜 달성될 수 있으며, 여기서 R4'는 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 또는 O, N, S, NO, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자-함유 그룹을 함유하는 C-결합된 부분 (C=C) 불포화된 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 C- 또는 N-결합된 치환체 R8을 갖고, 상기 환은 붕소 원자에 부착점에 대해 α-위치에서 C=C 결합을 갖는다(C=C 이중 결합은 B에 대해 비닐 결합이다). 상기 치환을 DMF와 같은 용매 중에서 염기(예를 들면, Na2CO3)의 존재하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 촉매를 사용하여 팔라듐-매개된 커플링을 통해 수행할 수 있다. 불포화된 화합물 I'를 수소 및 촉매(예를 들면, 탄소상 Pd)의 존재하에 화합물 I'의 환원에 의해 포화된 생성물 I''로 환원시킬 수 있으며, 여기서 R4''는 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 또는 O, N, S, NO, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자-함유 그룹을 함유하는 C-결합된 포화된 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 C- 또는 N-결합된 치환체 R8을 갖는다.
반응식 7:
Figure pct00035
화합물 11을 부분 불포화된 환 H-R4'와 헤크 커플링으로 반응시켜 화학식 I'의 치환된 생성물을 제공(이는 또한 이미 기재된 바와 같이 포화된 생성물 I''로 환원시킬 수 있다)함으로써 유사한 순서로 수행될 수 있다.
반응식 6 및 7에서 출발 화합물 11은 반응식 1 내지 5의 반응에서 원하는 위치에서 할로겐 원자 Z를 갖는 화합물 1 또는 7을 사용함으로써 수득될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00036
더욱이, 그룹 R4는, 예를 들면, 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 알킬화의 반응 조건하에 화합물 13을 화합물 Z-R4(Z는 할로겐 원자, 특히 Cl 또는 Br이다)와 반응시킴으로써 알킬화 반응으로 도입될 수 있다. 적합한 루이스산은, 예를 들면, AlCl3, FeCl3, SbCl5, SnCl4, BF3, TiCl4 및 ZnCl2이다.
R4가 환 구성원으로서 Y1 내지 Y4를 함유하는 환에 결합되는 화합물 I은 화합물 14(여기서 Z는 할로겐 원자, 특히 Br 또는 I이다)로부터 출발하여 반응식 6 내지 8에서 보여주는 반응과 유사하게 제조될 수 있다.
Figure pct00037
화합물 14는 반응식 1 내지 5의 반응에서 원하는 위치에 할로겐 원자 Z를 갖는 출발 화합물 2, 4, 5 또는 8을 사용함으로써 제조될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 상기 기재된 반응은 일반적으로 용매 중에서 실온 내지 사용된 용매의 비점 온도에서 수행된다. 또는, 상기 반응에 필요한 활성화 에너지는 마이크로파(특히 전이 금속에 의해 촉매된 반응의 경우에 가치있는 것으로 입증된 것)를 사용하여 반응 혼합물 내로 도입될 수 있다(마이크로파를 사용한 반응에 대해서는 문헌[Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. and also, in a general manner, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002]을 참조한다).
화합물 I의 산부가염은, 적절한 경우, 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 알코올, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 중의 용액으로 유리 염기를 상응하는 산과 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조된다.
더욱이, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 원자들 중 적어도 하나는 이의 안정한, 비-방사성 동위원소로(예를 들면, 수소를 중수소로, 12C를 13C로, 14N을 15N으로, 16O를 18O로) 대체되었고, 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자로 대체되었다.
물론, 본 발명에 따르는 화합물은 천연적으로 발생하는 원자보다는 오히려 각각의 동위원소를 함유하며, 이에 따라, 어찌 됐든 화합물 I로 존재한다.
안정한 동위원소(예를 들면, 중수소, 13C, 15N, 18O)는 각각의 원자의 통상적으로 풍부한 동위원소보다 추가 중성자를 하나 더 함유하는 비-방사성 동위원소이다. 중수소화된 화합물은, 중수소화되지 않은 모 화합물의 작용 기전 및 대사 경로를 평가함으로써 화합물의 생체내 대사 숙명을 조사하기 위해 약제학적 연구에 사용되었다(참조: Blake et al. J. Pharm . Sci . 64, 3, 367-391 (1975)). 이러한 대사 연구는, 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문에 또는 모 화합물로부터 생성된 대사물이 독성 또는 발암성인 것으로 입증되었기 때문에, 안전하고, 효과적인 치료 약물의 설계에 중요하다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp . Radiopharmaceut ., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can . J. Physiol . Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
중원자의 도입, 특히 수소의 중수소로의 치환은 약물의 약동학을 변경시킬 수 있는 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 이러한 효과는 통상, 표지가 분자의 대사적으로 불활성인 위치에 배열되는 경우에 약소하다.
약물의 안정한 동위원소 표지는 pKa 및 지질 용해성(lipid solubility)과 같은 물리화학적 특성을 변경시킬 수 있다. 이들 변화는 신체를 통한 약물의 통과를 따라가면서 상이한 단계들에서 약물의 숙명에 영향을 미칠 수 있다. 흡수, 분배, 대사 또는 배설이 변경될 수 있다. 흡수 및 분배는 분자 크기 및 물질의 친유성에 주로 의존적인 과정들이다. 이들 효과 및 변화는, 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 주는 경우, 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 줄 수 있다.
약물 대사는, 중수소 원자에 대한 화학적 결합의 파괴가 상기 과정에서 속도 제한 단계인 경우, 커다란 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성의 일부가 비표지된 분자의 물리적 특성과 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하나, 하나의 중요한 예외가 있다: 이는 중질 동위원소의 질량 증가와, 중질 동위원소 및 또 다른 원자를 포함하는 임의의 결합이 경질 동위원소 및 또 다른 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이기 때문이다. 이러한 결합의 파괴가 속도 제한 단계인 임의의 반응에서, 상기 반응은 "동적 동위원소 효과(kinetic isotope effect)"로 인해 중질 동위원소를 갖는 분자에 대해 더 느리게 진행될 것이다. C--D 결합의 파괴를 포함하는 반응은 C--H 결합의 파괴를 포함하는 유사한 반응보다 최대 700%까지 더 느릴 수 있다. C--D 결합이 대사물을 유발하는 단계들 중의 어느 단계에 포함되지 않는 경우, 약물의 거동을 변경시키는데 어떠한 영향도 나타나지 않을 수 있다. 중수소가 약물의 대사에 포함되는 위치에 배열되는 경우, 동위원소 효과는 C--D 결합의 파괴가 속도 제한 단계인 경우에만 관찰될 것이다. 통상 혼합-기능 옥시다제에 의해 촉매된 산화에 의해 지방족 C--H 결합의 절단이 일어날 때마다, 수소의 중수소로의 대체가 관찰가능한 동위원소 효과를 유발할 것임을 시사하기 위한 증거가 존재한다. 또한, 대사 위치에서의 중수소의 혼입은, 중수소에 의해 치환되지 않은 탄소 원자에서 공격에 의해 생성된 또 다른 대사물이 "대사 스위칭(metabolic switching)"이라 불리는 과정의 주요 경로에 있는 지점에서 이의 속도를 느리게 한다는 것을 이해하는 것이 중요하다.
수천 mg의 중수소화된 물 중의 중수소 추적자, 예를 들면, 중수소-표지된 약물 및 용량은 또한 보고된 사건이 없는 신생아 및 임산부를 포함하는 모든 연령의 건강한 사람에게, 일부 경우에 반복하여 사용된다(참조: Pons G and Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 대사 동안 방출된 모든 중수소는 건강상의 위험을 불러일으키지 않음이 분명하다.
포유 동물에서 수소의 중량%(대략 9%) 및 중수소의 천연 존재비(대략 0.015%)는 70kg 사람이 거의 1g의 중수소를 통상 함유함을 나타낸다. 추가로, 최대 약 15%까지의 표준 수소의 중수소로의 대체는, 최소한의 관찰된 유해 효과와 함께, 설치류 및 개를 포함하는 포유 동물에게 수일 내지 수주의 기간 동안 효과를 나타내고 유지되었다(참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). 더 높은 중수소 농도, 통상 20% 초과의 농도는 동물에게 독성일 수 있다. 그러나, 사람 체액에서 수소의 15% 내지 23% 만큼 높은 중수소로의 급한 대체는 독성을 유발하지 않는 것으로 확인되었다(참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
상기 화합물에 존재하는 중수소의 양을 증가시킴으로써, 이의 천연 존재비는 풍부 또는 중수소-풍부로 불린다. 풍부 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100mol%를 포함한다.
특정 유기 화합물에 존재하는 수소는 중수소로 교환시 상이한 능력을 갖는다. 특정 수소 원자는 생리학적 조건하에 쉽게 교환가능하고, 중수소 원자로 대체된 경우, 중수소 원자는 환자에게 투여 후 양성자로 용이하게 교환될 것임이 예상된다. 특정 수소 원자는 D2SO4/D2O와 같은 듀테릭산(deuteric acid)의 작용에 의해 중수소 원자로 교환될 수 있다. 또는, 중수소 원자는 본 발명의 화합물의 합성 동안 다양한 배합물에 혼입될 수 있다. 특정 수소 원자는 중수소 원자로 용이하게 교환되지 않는다. 그러나, 중수소 원자는 본 발명의 화합물의 구성 동안 중수소화된 출발 물질 또는 중간체를 사용함으로써 남아있는 위치들에 혼입될 수 있다.
본 발명의 중수소화된 및 중수소-풍부 화합물은 문헌에 기재된 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기술된 화합물을 합성하기 위해 상응하는 중수소화된 및 임의로, 다른 동위원소-함유 시약 및/또는 중간체를 사용하거나, 또는 화학 구조에 동위원소 원자를 도입하기 위한 당해 분야에 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 수행될 수 있다. 관련 절차 및 중간체는, 예를 들면 문헌[참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al ., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003)]; PCT 공보 제WO1997010223호, 제WO2005099353호, 제WO1995007271호, 제WO2006008754호; US 특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국 특허 출원 공보 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 제20090082471호에 개시되어 있으며, 상기 방법은 본원에 참조로 인용되어 있다.
본 발명은 추가로 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 프로드럭, 토우토머 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염 및 임의로 적어도 하나의 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염, 및 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 조절, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 조절, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량, 또는 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 유효량을 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및 생리학적으로 허용되는 산부가염은 글리코겐 신타제 키나제 3β에 대한 활성을 조절할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및 생리학적으로 허용되는 산부가염은 글리코겐 신타제 키나제 3β에 대한 억제 활성을 갖는다. 화학식 I의 화합물 중에서, 저농도에서 효과적인 억제를 달성하는 화합물이 바람직하다. 특히, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제 3β를 IC50 < 1μMol, 더 바람직하게는 IC50 < 0.5μMol, 특히 바람직하게는 IC50 < 0.2μMol, 가장 바람직하게는 IC50 < 0.1μMol의 수준으로 억제하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 토우토머, 이의 프로드럭 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료에 유용하다. 상기 언급된 바와 같이, 비정상적인 GSK-3β 활성에 의해 유발되고 이에 따라 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염을 공급함으로써 치료될 수 있는 질환은 특히 신경변성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 신경변성 질환, 예를 들면, 치매의 행동 정신 증상, 파킨슨병, 타우병증(예를 들면, 전방측두두정엽 치매, 피질기저 변성, 피크병, 진행성 핵상마비, 은친화성 뇌 질환) 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고(예를 들면, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 양극성 장애, 망막병증 및 녹내장의 치료에 또한 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 정신분열증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 통증의 치료에 유용하다.
추가로, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염을 공급함으로써 치료될 수 있는 질환은 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 치료는 또한 예방적 치료(예방), 특히 재발 예방 또는 단계 예방(phase prophylaxis)으로서의 예방적 치료, 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능장애의 치료를 포함한다. 상기 치료는 증상에 관하여, 예를 들면, 증상의 억제로서 맞춰질 수 있다. 이는 단기간 동안 수행될 수 있고, 중기에 걸쳐 맞춰질 수 있거나, 예를 들면 유지 치료의 맥락 내에서 장기간 치료일 수 있다.
치료의 맥락 내에서, 화학식 I의 화합물의 본 발명에 따르는 용도는 방법을 포함한다. 이 방법에서, 대체로 약제학적 및 수의학적 실행에 따라 제형화된, 하나 이상의 화합물 I, 이의 입체이성체, 토우토머, 프로드럭 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 치료되는 개인, 바람직하게는 포유 동물, 특히 사람, 생산적인 동물 또는 가축에게 투여한다. 이러한 치료가 지시되는지 여부 및 어떠한 형태로 일어나는지는 개별 사례에 의존적이며, 이는 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능장애와, 특정 징후, 증상 및/또는 기능장애 및 기타 요인들의 발병 위험을 고려하여 의약 평가(진단)에 적용된다.
대체로, 치료는, 적절한 경우 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제제와 함께 또는 교차하여, 경구 투여의 경우에 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.1 내지 1000mg, 또는 비경구 투여의 경우에 체중 1kg당 약 0.1 내지 100mg의 1일 용량이 치료될 개인에게 공급되도록 단일 또는 반복된 1일 투여에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 개인, 바람직하게는 포유 동물, 특히 사람, 생산적인 동물 또는 가축을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 통상적으로 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물, 및 적절한 경우, 기타 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은, 예를 들면, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제, 특히 필름 정제, 로젠지, 사세제, 카세제, 당의정, 캡슐제, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플라스터, 및 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 특히 수중유 에멀젼, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사 제제 및 주입 제제, 및 점안제 및 점이제이다. 이식된 방출 장치가 또한 본 발명의 억제제를 투여하는데 사용될 수 있다. 또한, 리포솜 또는 미세구를 사용하는 것이 또한 가능하다.
약제학적 조성물을 생성할 경우, 본 발명에 따르는 화합물은 임의로 하나 이상의 부형제와 혼합되거나 하나 이상의 부형제로 희석된다. 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 비히클, 담체 또는 활성 화합물을 위한 매질로서 제공된다.
적합한 부형제는 전문가 의약 논문에 기재되어 있다. 또한, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 물질, 예를 들면, 활택제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 방부제; 산화방지제; 자극방지제; 킬레이트제; 피복 보조제; 에멀젼 안정제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 저감제(odor masking agent); 교미제(taste corrigente); 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 가용화제; 중화제; 확산 가속제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 리패팅제(refatting agent) 및 오버패팅제(overfatting agent); 연고, 크림 또는 오일을 위한 원료; 실리콘 유도체; 확산 보조제; 안정제; 멸균제; 좌약 기재; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 불투명화제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 미네랄 오일을 포함할 수 있다. 이 점과 관련하여 제형은, 예를 들면, 문헌(참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996)에 기재되어 있는 전문가 지식에 기초한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 설명하기 위해 제공된다.
실시예
화합물은 400 MHz 또는 500 MHz NMR 기기(브루커 아방스(Bruker AVANCE))상에서 d6-디메틸설폭사이드 또는 d-클로로포름 중의 양성자-NMR을 통해, 또는 일반적으로 C18-물질 상의 신속 구배로 HPLC-MS를 통해 기록되는 질량 분석법(전기분무-이온화(ESI) 모드)에 의해 또는 융점에 의해 확인되었다.
핵자기공명 스펙트럼 특성(NMR)은 백만분율(ppm)로 표현되는 화학적 이동(δ)을 나타낸다. 1H-NMR 스펙트럼에서 이동의 상대 면적(relative area)은 분자에서 특정 관능 타입에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중도와 관련하여 이동의 성질은 단일선(s), 광폭 단일선(s. br.), 이중선(d), 광폭 이중선(d br.), 삼중선(t), 광폭 삼중선(t br.), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선(m)으로서 표시된다.
약어:
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸설폭사이드
DMF 디메틸포름아미드
MeOH 메탄올
AcOH 아세트산
TFA 트리플루오로아세트산
RT 실온
quant. 정량적
I. 제조 실시예
실시예 1
1-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-(8-플루오로퀴놀린-4-일)우레아
Figure pct00038
1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-요오도피리딘-2-일)우레아(250mg, 0.582mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(187mg, 0.873mmol), 탄산나트륨 용액(2M, 1.31mL, 2.62mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(68mg, 0.058mmol)을 아르곤 대기하에 DMF 5ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 마이크로파 오븐에서 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 건조되게 증발시킨 후, 생성된 잔사를 물로 처리한 후 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 여과하고 건조되게 증발시키고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 제공했다(50 mg, 19%).
Figure pct00039

실시예 2
1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00040
메탄올 20mL 중의 (1-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-(8-플루오로퀴놀린-4-일)우레아(21mg, 0.058mmol) 및 목탄(charcoal)상 팔라듐 12.3mg의 용액을 DMF 1mL 및 AcOH 1 방울과 함께 1atm의 수소하에 18시간 동안 교반시켰다. 여과하고 건조되게 증발시켜 원하는 표제 생성물 21mg(99%)을 수득했다.
Figure pct00041

실시예 3
1-(6-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)피리딘-2-일)-3-(8-플루오로퀴놀린-4-일)우레아
Figure pct00042
실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 365.1 (M+H+, 100%).
실시예 4
1-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-(7-메톡시퀴놀린-4-일)우레아
Figure pct00043
실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 377.1 (M+H+, 100%).
실시예 5
1-(6-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00044
실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 415.1 (M+H+, 100%).
실시예 6
1-(7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00045
실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 415.1 (M+H+, 100%).
실시예 7
1-(6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00046
실시예 2에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 417.1 (M+H+, 100%).
실시예 8
1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00047
실시예 2에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 379.1 (M+H+, 100%).
실시예 9
1-(7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00048
실시예 2에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 417.1 (M+H+, 100%).
실시예 10
1-(6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00049
실시예 2에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 417.1 (M+H+, 100%).
실시예 11
1-(7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
Figure pct00050
실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 348.1 (M+H+, 100%).
실시예 12
1-(6-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)피리딘-2-일)-3-(7-메톡시퀴놀린-4-일)우레아
Figure pct00051
실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 377.1 (M+H+, 100%).
실시예 13
1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00052
실시예 2에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 379.2 (M+H+, 100%).
실시예 14
1-(피라진-2-일)-3-(7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)우레아
Figure pct00053
실시예 2에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 350.2 (M+H+, 100%).
실시예 15
1-(7-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00054
실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조됨.
MS (APCI+) m/z 415.1 (M+H+, 100%).
실시예 16: 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00055
비스(트리클로로메틸)카보네이트(1.234mmol) 366mg을 디클로로메탄(DCM) 7ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DCM 9.7ml 중의 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(2.467mmol) 400mg 및 트리에틸아민(5.43mmol) 379㎕의 용액을 0℃에서 60분에 걸쳐서 서서히 가한 후 23℃에서 추가로 60분 동안 교반을 계속하였다. 6-브로모퀴놀린-4-아민(2.467mmol) 550mg 및 트리에틸아민(5.43mmol) 379㎕를 DCM 9.7ml에 현탁시키고 상기 현탁액을 23℃에서 상기 반응 혼합물에 서서히 가해 45분 후 투명한 용액이 되었다. 밤새 교반시킨 후 반응 혼합물을 빙수에 붓고 2시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 24시간 동안 진공에서 건조시켰다. 원하는 생성물 810mg을 회백색 분말로서 수득했다(수율: 80%). 이미 상당히 순수한 원료 물질이 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00056

실시예 17: 1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-우레아
Figure pct00057
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 퀴놀린-4-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 333.1
실시예 18: 1-(6,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00058
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 6.8-디플루오로-퀴놀린-4-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 369.0
실시예 19: 1-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00059
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 7-브로모퀴놀린-4-아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 410.9/412.9
실시예 20: 1-(7-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00060
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 401.1
실시예 21: 1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00061
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 7-메톡시-퀴놀린-4-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 363.1
실시예 22: 1-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00062
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 8-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 401.1
실시예 23: 1-(8-시아노퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00063
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 8-시아노-퀴놀린-4-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 358.1
실시예 24: 1-(8-요오도퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00064
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 8-요오도-퀴놀린-4-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 459.0/459.9
실시예 25: 1-(8-시아노퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아
Figure pct00065
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 8-시아노-퀴놀린-4-일아민으로 대체하고 6-트리플루오로메틸피리딘-2-아민을 피라진-2-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 291.1
실시예 26: 1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아
Figure pct00066
표제 화합물은 6-브로모퀴놀린-4-아민을 7-메톡시-퀴놀린-4-일아민으로 대체하고 6-트리플루오로메틸피리딘-2-아민을 피라진-2-일아민으로 대체하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 296.1
실시예 27: 3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00067
단계 1: 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
비스(트리클로로메틸)카보네이트(1,234mmol) 366mg을 DCM 7ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DCM 9.7ml 중의 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(2.467mmol) 400mg 및 트리에틸아민(5.43mmol) 379㎕의 용액을 0℃에서 60분에 걸쳐서 서서히 가하고 실온에서 추가로 60분 동안 교반을 계속하였다. 6-브로모퀴놀린-4-아민(2.467mmol) 550mg 및 트리에틸아민(5.43mmol) 379㎕를 9.7ml에 현탁시킨 후 이를 실온에서 상기 반응 혼합물에 서서히 가해 45분 후에 투명한 용액이 되었다. 밤새 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고 2시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전을 여과하고 24시간 동안 진공에서 건조시켰다. 원하는 생성물 810mg을 회백색 분말로서 수득했다(수율: 80%). 상당히 순수한 원료 물질이 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00068

단계 2: 3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아(3.65mmol) 1.500g, 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5.47mmol) 1.692g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.365mmol) 0.422g 및 2M 탄산나트륨 용액(16.42mmol) 8.21ml를 마이크로파 용기 내에서 DMF 32ml에 용해/현탁시키고, 진공/아르곤으로 플러싱(flushing)한 후, 80℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열했다. HPLC/MSD는 원하는 생성물의 거의 완전한 형성을 지시하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 1시간 동안 교반시키고, 형성된 침전을 여과하고 진공에서 24시간 동안 건조시켰다. 원하는 생성물 2g을 회백색 분말로서 수득했다(수율: quant.). 상당히 순수한 원료 물질이 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
ESI-MS [M+H+]: 514.2
실시예 28: 1-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00069
3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(0.389mmol) 0.2g을 DCM 0.6ml에 용해시켰다(황색 용액). TFA(3.89mmol) 0.300ml를 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 진공에서 용매와 과량의 TFA를 증발시킨 후, 물을 상기 잔사에 가하고, 산성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수상을 1M NaOH를 사용하여 pH 9로 조정한 후 DCM으로 3회 추출했다. 합한 DCM 용액을 소량의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 원하는 생성물 130mg을 밝은 황색 분말로서 수득했다(수율: 81%).
Figure pct00070

실시예 29: 1-(6-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00071
1-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아(0.427mmol) 0.59g을 디옥산 143ml 및 에탄올 10ml의 혼합물에 용해시켰다. Pd/C(1.427mmol) 0.152g 및 아세트산(1.427mmol) 0.082ml의 첨가 후, 60℃에서 7시간 동안 그리고 실온에서 밤새 수소화를 수행하였고, 이는 HPLC/MSD 분석에 따라서 완전한 이중 결합 수소화를 초래했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고 잔사에 물 및 소량의 NaOH(pH 9)를 가한 후 잔사를 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기상을 소량의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거했다. 원하는 생성물 593mg을 밝은 황색 분말로서 수득했다(수율: 64%).
Figure pct00072

실시예 30: 1-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00073
1-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아(0.290mmol) 0.12g에 메탄올 2ml, 포름알데히드(4.64 mmol) 0.366ml 및 물 0.8ml 중의 수소화붕소나트륨(1.451mmol) 0.055g의 용액을 가했다. 반응은 약간 발열이었다. 소량의 2M HCl을 상기 반응 혼합물에 최대 pH 3까지 가하여 과량의 수소화붕소나트륨을 없앴다. 중탄산나트륨과 중화시킨 후, 메탄올을 감압하에 증발시키고, 물을 잔사에 가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 120mg을 회백색 분말로서 수득했다(수율: 97%).
Figure pct00074

실시예 31: 1-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00075
표제 화합물은 1-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 1-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아로 대체하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 430.1
실시예 32: 1-{6-[1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-일}-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00076
1-(6-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아(0.650mmol) 0.27g, 1-브로모-2-플루오로에탄(0.975mmol) 0.073ml, 탄산세슘(3.25mmol) 1.059g 및 디옥산 6.5를 함유하는 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 플라스크에서 진탕시켰다. 완전하지 않은 반응이기 때문에, 추가로 1-브로모-2-플루오로에탄(0.650mmol) 0.049ml를 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기상을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거했다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 95:5)에 의한 원료 물질(190mg)의 정제 후, 원하는 생성물 90mg을 베이지색 분말로서 수득했다(수율: 30%).
ESI-MS [M+H+]: 462.2
실시예 33: 1-{6-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-일}-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00077
표제 화합물은 1-브로모-2-플루오로에탄을 1,1-디플루오로-2-요오도에탄으로 대체하여 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 480.2
실시예 34: 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00078
표제 화합물은 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 415.1
실시예 35: 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-피라진-2-일-우레아
Figure pct00079
단계 1: 1-(6-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 6-브로모퀴놀린-4-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 피라진-2-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 345.9
단계 2: 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-피라진-2-일-우레아
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(6-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아로 대체하고, 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 348.1
실시예 36: 3급-부틸 4-[4-(3-피라진-2-일우레이도)퀴놀린-6-일]-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00080
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(6-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아(실시예 35 단계 1)로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 447.2
실시예 37: 1-피라진-2-일-3-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-우레아
Figure pct00081
표제 화합물은 3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[4-(3-피라진-2-일우레이도)퀴놀린-6-일]-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(실시예 36)로 대체하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 347.1
실시예 38: 1-(6-피페리딘-4-일-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아
Figure pct00082
표제 화합물은 1-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 1-피라진-2-일-3-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-우레아(실시예 37)로 대체하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 349.2
실시예 39: 1-{6-[1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-일}-3-피라진-2-일-우레아
Figure pct00083
표제 화합물은 1-(6-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 1-(6-피페리딘-4-일-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아(실시예 38)로 대체하여 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 395.2
실시예 40: 1-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-피라진-2-일-우레아
Figure pct00084
표제 화합물은 1-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(6-피페리딘-4-일-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아(실시예 38)로 대체하여 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 363.2
실시예 41: 3급-부틸 4-{4-[3-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00085
단계 1: 1-(6-브로모퀴놀린-4-일)-3-(6-사이클로프로필피라진-2-일)우레아
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 6-브로모퀴놀린-4-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 6-사이클로프로필피라진-2-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 386.0
단계 2: 3급-부틸 4-{4-[3-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(6-브로모퀴놀린-4-일)-3-(6-사이클로프로필피라진-2-일)우레아(실시예 15 단계 1)로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 487.2
실시예 42: 3급-부틸 4-{4-[3-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00086
표제 화합물은 1-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 3급-부틸 4-{4-[3-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(실시예 41)로 대체하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 489.2
실시예 43: 1-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-3-(6-피페리딘-4-일-퀴놀린-4-일)-우레아
Figure pct00087
표제 화합물은 3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{4-[3-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 42)로 대체하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 389.2
실시예 44: 1-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-3-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-우레아
Figure pct00088
표제 화합물은 1-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-3-(6-피페리딘-4-일-퀴놀린-4-일)-우레아(실시예 43)로 대체하여 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 403.1
실시예 45: 3급-부틸 3-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-2,5-디하이드로-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00089
표제 화합물은 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 500.2
실시예 46: 1-[6-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아
Figure pct00090
표제 화합물은 3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 3-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-2,5-디하이드로-피롤-1-카복실레이트(실시예 45)로 대체하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 400.1
실시예 47: 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아
Figure pct00091
단계 1: 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-요오도피리딘-2-일)우레아
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 4-아미노-8-플루오로퀴놀린으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 6-요오도피리딘-2-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 409.0
단계 2: 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-요오도피리딘-2-일)우레아(실시예 47, 단계 1)로 대체하고, 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 365.1
실시예 48: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00092
표제 화합물은 1-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아(실시예 47)로 대체하고, 적어도 24시간 동안 실온에서 수소화시켜 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 367.15
실시예 49: 1-(8-클로로-6-메틸-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00093
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 4-아미노-8-클로로-6-메틸퀴놀린으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 397.1
실시예 50: 1-(6,8-디클로로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00094
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 4-아미노-6,8-디클로로퀴놀린으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 418.1
실시예 51: 1-(6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00095
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 4-아미노-6,8-디플루오로퀴놀린으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 385.1
실시예 52: 1-(8-클로로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00096
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 8-클로로퀴놀린-4-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 383.2
실시예 53: 1-[1,5]나프티리딘-4-일-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00097
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 1,5-나프티리딘-4-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 350.2
실시예 54: 1-(5,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00098
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 5,8-디플루오로퀴놀린-4-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하여 실시예 1 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 385.1
실시예 55: 1-(8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00099
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 8-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 397.2
실시예 56: 1-[6-(5,6-디하이드로-4H-피란-3-일)-피리딘-2-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아
Figure pct00100
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-요오도피리딘-2-일)우레아(실시예 47, 단계 1)로 대체하고, 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 2-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 365.1
실시예 57: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-3-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00101
표제 화합물은 1-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 1-[6-(5,6-디하이드로-4H-피란-3-일)-피리딘-2-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아(실시예 56)로 대체하고, 적어도 24시간 동안 실온에서 수소화시켜 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 367.15
실시예 58: 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-일]-3-[1,5]나프티리딘-4-일-우레아
Figure pct00102
단계 1: 1-(6-요오도피리딘-2-일)-3-(1,5-나프티리딘-4-일)우레아
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 6-요오도피리딘-2-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 1,5-나프티리딘-4-일아민으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 392.0
단계 2: 1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-일]-3-[1,5]나프티리딘-4-일-우레아
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(6-요오도피리딘-2-일)-3-(1,5-나프티리딘-4-일)우레아(실시예 58, 단계 1)로 대체하고, 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 348.1
실시예 59: 3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트
Figure pct00103
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-요오도피리딘-2-일)우레아(실시예 47 단계 1)로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 464.0
실시예 60: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아
Figure pct00104
표제 화합물은 3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트(실시예 59)로 대체하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 364.0
실시예 61: 3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트
Figure pct00105
3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트(0.734mmol) 0.340g을 DMF 220ml 및 메탄올 125ml의 혼합물에 용해시켰다. Pd/C(0.734mmol) 0.078g 및 아세트산(8.73mmol) 0.5ml를 가한 후, 실온에서 24시간 동안 수소화를 수행하여, HPLC/MSD 분석에 따라서 완전한 이중 결합 수소화를 유도했다. 촉매는 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 물 및 소량의 NaOH(pH 9)를 가한 후 잔사를 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기 상을 소량의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 원하는 생성물 300mg을 분말로서 수득했다(수율: 88%).
ESI-MS [M+H+]: 466.2
실시예 62: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아
Figure pct00106
표제 화합물은 3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트(실시예 61)로 대체하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 366.2
실시예 63: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아
Figure pct00107
표제 화합물은 1-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아(실시예 62)로 대체하여 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 380.2
실시예 64: 1-[1'-(2-플루오로-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아
Figure pct00108
표제 화합물은 1-(6-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아(실시예 62)로 대체하여 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 412.2
실시예 65: 1-[1'-(2,2-디플루오로-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아
Figure pct00109
표제 화합물은 1-(6-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아(실시예 62)로 대체하고, 1-브로모-2-플루오로에탄을 1,1-디플루오로-2-요오도에탄으로 대체하여 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 430.2
실시예 66: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1'-이소프로필-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아
Figure pct00110
아세톤 50ml 중의 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아(실시예 62)(0.137mmol) 50mg의 용액에 수소화붕소나트륨(0.684mmol) 26mg을 소 분획으로 가했다. 상기 반응은 약간 발열이었다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 소량의 2M HCl을 pH 3 이하로 상기 반응 혼합물에 가해 과량의 수소화붕소나트륨을 없앴다. 중탄산나트륨으로의 중화 후, 아세톤을 감압하에 증발시키고, 물을 잔사에 가하고, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 45mg을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 98/2) 후에 회백색 분말로서 수득했다(수율: 81%)
ESI-MS [M+H+]: 408.2
실시예 67: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
Figure pct00111
단계 1: 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민
5-요오도피리딘-2-아민(1.0mmol) 0.220g, 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.50mmol) 0.315g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.100mmol) 0.116g 및 2M 탄산나트륨 용액(4.50mmol) 2.25ml를 마이크로파 용기 중에서 DMF 8.6ml에 용해/현탁시키고, 진공/아르곤으로 플러싱하고, 이후 마이크로파로 120℃에서 20분 동안 가열하였다. HPLC/MSD는 원하는 생성물의 거의 완전한 형성을 지시했다. 용매를 감압하에 증발시키고, 2M HCl을 잔사에 가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 3회 추출했다. 산성 수상에 2M NaOH을 가해 최대 pH 9가 되게 하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 원하는 생성물 195mg을 황색 분말로서 수득했다(수율: quant.). 꽤 순수한 원료 물질(약 90%)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
ESI-MS [M+H+]: 177.1
단계 2: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물은 3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트를 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민으로 대체하고, 용매로서 에탄올을 사용하여 실시예 61에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 179.1
단계 3: 1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 8-플루오로퀴놀린-4-아민으로 대체하고, 6-브로모퀴놀린-4-아민을 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민(실시예 67, 단계 2)으로 대체하여 실시예 27 단계 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 367.1
실시예 68: 3급-부틸-3-[4-(3-피라진-2-일-우레이도)-퀴놀린-6-일]-2,5-디하이드로-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00112
표제 화합물은 1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아를 1-(6-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아(실시예 9, 단계 1)로 대체하고, 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 27 단계 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 433.2
실시예 69: 3급-부틸-3-[4-(3-피라진-2-일-우레이도)-퀴놀린-6-일]-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00113
표제 화합물은 3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트를 3급-부틸-3-[4-(3-피라진-2-일-우레이도)-퀴놀린-6-일]-2,5-디하이드로-피롤-1-카복실레이트(실시예 68)로 대체하여 실시예 61에 기재된 바와 같이 제조되었다.
ESI-MS [M+H+]: 435.2
실시예 70: 1-피라진-2-일-3-(6-피롤리딘-3-일-퀴놀린-4-일)-우레아
Figure pct00114
DCM 5ml 중의 3급-부틸-3-[4-(3-피라진-2-일-우레이도)-퀴놀린-6-일]-피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 43)(0,120mmol) 50mg의 용액에 프로판올-2 중의 6M HCl 용액 1ml를 실온에서 교반시키면서 가했다. 밤새 반응시킨 후, 용매 및 과량의 HCl을 진공에서 제거하고, 잔사를 프로판올-2로 적어도 3회 공증류했다. 원하는 생성물 50mg을 디하이드로클로라이드 염으로서 분말로서 수득했다(수율: quant.).
ESI-MS [M+H+]: 335.1
II. 생물학적 시험
본 발명에 따르는 화합물은 GSK-3에 대해 매우 양호한 친화도(< 1μM, 종종 < 100nM)를 나타내고 멀티 키나제 표적에 대해 양호한 선택도를 나타냈다.
방법 - 생물학적 hGSK-3베타 검정법
화합물은 비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE를 인산화하는 사람 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(hGSK-3β)를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험했다. 화합물을 50mM HEPES, 10mM MgCl2, 100mM Na3VO4, 1mM DTT, 0.0075% 트리톤, 2% DMSO 중의 0.5μCi 33P-ATP, 10μM ATP, 0.0125U hGSK-3β(업스테이트 세포 시그널링 용액) 및 1μM 기질(비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)(총 용적 50mL)과 실온에서 30분 동안 항온처리했다. 항온처리는 동일 용적의 100mM EDTA, 4M NaCl을 첨가하여 중지했다. 이 혼합물 80μL를 스트렙타비딘-피복된 플래쉬플레이트(퍼킨엘머(PerkinElmer))에 가했다. 세척 단계 후, 33P 혼입을 마이크로베타 마이크로플레이트 액체 신틸레이션 계수기(퍼킨엘머) 상에서 정량화했다. IC50을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에서 상이한 농도에서 수득된 카운트에 시그모이달 용량-반응 곡선을 피팅함으로써 측정했다.
반응 시험의 결과가 하기 표에 제공되었다.
Figure pct00115

Claims (33)

  1. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염, 및 원자들 중의 적어도 하나가 이의 안정한, 비-방사성 동위원소로 대체된 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00116

    상기 화학식 I에서,
    A는 CRA1RA2 및 NRB로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서
    RA1 및 RA2는 서로 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RB는 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3, X4, X5 및 X6은 서로 독립적으로 CR3, CR4 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, X3, X4, X5 및 X6 중의 2개 이하가 CR4이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로 CR4, CR5 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 최대 하나는 N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 최대 하나는 CR4이고;
    단, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 CR4 또는 C-CF3이고;
    R1은 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고;
    R2는 각각, 수소, OH, 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 그룹 X1 및 X2의 탄소 원자들에 결합된 2개의 라디칼 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 환 구성원으로서 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 임의로 1, 2 또는 3 치환체 R6을 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을 형성하고;
    R3은 각각, 수소, CN, NRaRb, OH, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb, 및 방향족 라디칼 Ar로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 방향족 라디칼 Ar은 페닐 및 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 라디칼 R7을 갖고, Ar은 또한 CH2 그룹을 통해 결합될 수 있고;
    R4는 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 또는 O, N, S, NO, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자-함유 그룹을 함유하는 C-결합된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 C- 또는 N-결합된 치환체 R8을 갖고;
    R5는 수소, CN, NRaRb, OH, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb, 및 방향족 라디칼 Ar로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 방향족 라디칼 Ar은 페닐 및 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 라디칼 R7을 갖고, Ar은 또한 CH2 그룹을 통해 결합될 수 있고;
    R6 및 R8은, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생시 독립적으로, CN, NRaRb, OH, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb, 및 방향족 라디칼 Ar로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 방향족 라디칼 Ar은 페닐 및 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 라디칼 R7을 갖고, Ar은 또한 CH2 그룹을 통해 결합될 수 있고;
    R7은 각각, 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, NRaRb, 페닐 그룹, 및 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼은 하나의 질소 원자와 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하고, 여기서 페닐 및 상기 헤테로방향족 라디칼은, 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카보닐 및 C1-C4-할로알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 환 구성원으로서 하나의 추가 헤테로원자를 또는 O, S, SO, SO2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 함유하는 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 N-헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X3, X4, X5 및 X6 중의 하나가 CR4이고 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 어느 것도 CR4가 아니거나, 또는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 CR4이고 X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌, 헤테로사이클릭 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 CR4인, 헤테로사이클릭 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X3, X4, X5 및 X6 중의 어느 것도 CR4가 아닌 경우 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 C-CF3인, 헤테로사이클릭 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 환 구성원으로서 O, N, S 및 SO로부터 선택되는 1 또는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-결합된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖는, 헤테로사이클릭 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 C-결합된 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐-1-옥사이드, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖는, 헤테로사이클릭 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R4가 C-결합된 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐-1-옥사이드, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖는, 헤테로사이클릭 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R4가 아제티딘-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피롤린-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-3-일, 디하이드로피란-4-일, 디하이드로피란-3-일, 피페리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 1,2-디하이드로피리딘-4-일로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R8을 갖는, 헤테로사이클릭 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-할로알콕시카보닐 및 벤질로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시카보닐인, 헤테로사이클릭 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 N-결합되는, 헤테로사이클릭 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 하기 구조식들:
    Figure pct00117

    로부터 선택되고, 여기서
    R8a는 수소, 또는 제1항 또는 제9항에서 R8에 대해 주어진 의미 중의 하나를 갖고;
    #은 분자의 나머지에 대한 부착점인, 헤테로사이클릭 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중의 최대 하나가 N인, 헤테로사이클릭 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X1 및 X2가 CR2이고, X3, X4, X5 및 X6이 CR3 또는 CR4이거나, 또는 X1 및 X2가 CR2이고, X3이 N이고, X4, X5 및 X6이 CR3 또는 CR4인, 헤테로사이클릭 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 CR4 또는 CR5이거나, 또는 Y2가 N이고 Y1, Y3 및 Y4가 CR4 또는 CR5인, 헤테로사이클릭 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 NRB, 바람직하게는 NH인, 헤테로사이클릭 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소인, 헤테로사이클릭 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 헤테로사이클릭 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, CN, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-할로알콕시카보닐로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, CN, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로부터 선택되는, 헤테로사이클릭 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼들 R3 중의 0, 1 또는 2개가 수소와 상이한, 헤테로사이클릭 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, CN, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-할로알콕시카보닐로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C4-할로알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 C3-C7-할로사이클로알킬로부터 선택되고, 특히 수소, 플루오르화된 C1-C2-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택되는, 헤테로사이클릭 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼들 R5 중의 최대 하나가 수소와 상이한, 헤테로사이클릭 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-1의 헤테로사이클릭 화합물.
    화학식 I-1
    Figure pct00118

    상기 화학식 I-1에서,
    X3이 N 또는 CH이고;
    Y2가 N 또는 CH이고;
    R31이 제1항, 제18항 또는 제19항에서 수소를 제외한 R3에 대해 주어진 의미 중의 하나를 갖고, 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고;
    R4는 제1항 또는 제5항 내지 제11항에서 주어진 의미 중의 하나를 갖고;
    R51은 제1항, 제20항 또는 제21항에서 수소를 제외한 R5에 대해 주어진 의미 중의 하나를 갖고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b, c 및 d는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단, b 및 c 중의 하나는 1이다.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-2의 헤테로사이클릭 화합물.
    화학식 I-2
    Figure pct00119

    상기 화학식 I-2에서,
    Y2가 N 또는 바람직하게는 CH이고;
    R31이 제1항, 제18항 또는 제19항에서 수소를 제외한 R3에 대해 주어진 의미 중의 하나를 갖고, 바람직하게는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 제1항 또는 제5항 내지 제11항에서 주어진 의미 중의 하나를 갖고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0 또는 1이다.
  24. 제23항에 있어서, Y2가 CH이고, b가 0이고, a가 0, 1 또는 2이고, 존재하는 경우, R31이 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 헤테로사이클릭 화합물.
  25. 1-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-(8-플루오로퀴놀린-4-일)우레아,
    1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)우레아,
    1-(6-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)피리딘-2-일)-3-(8-플루오로퀴놀린-4-일)우레아,
    1-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-(7-메톡시퀴놀린-4-일)우레아,
    1-(6-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)우레아,
    1-(7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아,
    1-(6-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)피리딘-2-일)-3-(7-메톡시퀴놀린-4-일)우레아,
    1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일)우레아,
    1-(피라진-2-일)-3-(7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-일)우레아,
    1-(7-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-우레아,
    1-(6,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-(7-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-(8-시아노퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(8-요오도퀴놀린-4-일)-3-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-우레아,
    1-(8-시아노퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아,
    1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아,
    3급-부틸 4-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트,
    1-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-(6-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아,
    1-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-{6-[1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-일}-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-{6-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-일}-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-피라진-2-일-우레아,
    3급-부틸 4-[4-(3-피라진-2-일우레이도)퀴놀린-6-일]-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트,
    1-피라진-2-일-3-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-우레아,
    1-(6-피페리딘-4-일-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아,
    1-{6-[1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-일}-3-피라진-2-일-우레아,
    1-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-3-피라진-2-일-우레아,
    3급-부틸 4-{4-[3-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트,
    3급-부틸 4-{4-[3-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-피페리딘-1-카복실레이트,
    1-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-3-(6-피페리딘-4-일-퀴놀린-4-일)-우레아,
    1-(6-사이클로프로필-피라진-2-일)-3-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퀴놀린-4-일]-우레아,
    3급-부틸 3-{4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레이도]-퀴놀린-6-일}-2,5-디하이드로-피롤-1-카복실레이트,
    1-[6-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-퀴놀린-4-일]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,
    1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아,
    1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-(8-클로로-6-메틸-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-(6,8-디클로로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-(6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-(8-클로로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-[1,5]나프티리딘-4-일-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-(5,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-(8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-[6-(5,6-디하이드로-4H-피란-3-일)-피리딘-2-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아,
    1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[6-(테트라하이드로-피란-3-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    1-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-일]-3-[1,5]나프티리딘-4-일-우레아,
    3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트,
    1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아,
    3급-부틸-6-[3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레이도]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실레이트,
    1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아,
    1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아,
    1-[1'-(2-플루오로-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아,
    1-[1'-(2,2-디플루오로-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일]-3-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-우레아,
    1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-(1'-이소프로필-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-6-일)-우레아,
    1-(8-플루오로-퀴놀린-4-일)-3-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-일]-우레아,
    3급-부틸-3-[4-(3-피라진-2-일-우레이도)-퀴놀린-6-일]-2,5-디하이드로-피롤-1-카복실레이트,
    3급-부틸-3-[4-(3-피라진-2-일-우레이도)-퀴놀린-6-일]-피롤리딘-1-카복실레이트,
    1-피라진-2-일-3-(6-피롤리딘-3-일-퀴놀린-4-일)-우레아
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 원자들 중의 적어도 하나가 이의 안정한, 비-방사성 동위원소로 대체된, 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된, 헤테로사이클릭 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 및/또는 생리학적으로 허용되는 산부가염, 또는 원자들 중의 적어도 하나가 이의 안정한, 비-방사성 동위원소로 대체된, 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소로 대체된 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 헤테로사이클릭 화합물, 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 정의된 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염.
  29. 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료를 위한 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 정의된 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염.
  30. 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 정의된 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 입체이성체, N-옥사이드, 프로드럭, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염의 용도.
  31. 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드, 토우토머 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염 또는 제27항에 정의된 약제학적 조성물의 유효량을 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물로의 치료에 감수성인 의학적 장애의 치료 방법.
  32. 제29항 또는 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 의학적 장애가 신경변성 장애 또는 염증 장애인, 헤테로사이클릭 화합물 또는 용도 또는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 의학적 장애가 정신분열증, 알츠하이머병, 치매의 행동 및 정신 증상, 파킨슨병, 타우병증(tauopathies), 혈관 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 외상, 말초 신경병증, 양극성 장애, 망막병증, 녹내장, 통증, 류마티스 관절염 및 골관절염으로부터 선택되는, 헤테로사이클릭 화합물 또는 용도 또는 방법.
KR1020137020021A 2010-12-30 2011-12-30 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제­３ 억제제로서의 이의 용도 KR101860297B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061428478P 2010-12-30 2010-12-30
US61/428,478 2010-12-30
US201161521868P 2011-08-10 2011-08-10
US61/521,868 2011-08-10
PCT/EP2011/074272 WO2012089828A2 (en) 2010-12-30 2011-12-30 Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140003518A true KR20140003518A (ko) 2014-01-09
KR101860297B1 KR101860297B1 (ko) 2018-05-23

Family

ID=45524498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137020021A KR101860297B1 (ko) 2010-12-30 2011-12-30 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제­３ 억제제로서의 이의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9090592B2 (ko)
EP (2) EP3351543A1 (ko)
JP (2) JP6144201B2 (ko)
KR (1) KR101860297B1 (ko)
CN (1) CN103476766B (ko)
AU (1) AU2011351375B2 (ko)
BR (1) BR112013016928A2 (ko)
CA (1) CA2821863A1 (ko)
IL (1) IL226676A (ko)
MX (1) MX336346B (ko)
NZ (1) NZ611314A (ko)
RU (1) RU2623427C2 (ko)
SG (2) SG191789A1 (ko)
WO (1) WO2012089828A2 (ko)
ZA (1) ZA201304756B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8642598B2 (en) * 2006-10-21 2014-02-04 Abbvie Inc. Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP6534098B2 (ja) * 2014-09-12 2019-06-26 国立大学法人 鹿児島大学 成人ｔ細胞白血病治療薬
US11248007B2 (en) * 2017-03-08 2022-02-15 Cornell University Inhibitors of MALT1 and uses thereof
RU2739489C2 (ru) * 2018-03-06 2020-12-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19
AU2019359823A1 (en) * 2018-10-17 2021-05-20 Duke University Quinone reductase 2 inhibitors for use as neuroprotective agents
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
MX2023000056A (es) 2020-07-02 2023-04-12 Incyte Corp Compuestos tricíclicos de urea como inhibidores de la variante v617f de la cinasa de janus 2 (jak2 v617f).
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
AUPP003197A0 (en) * 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
GT200100147A (es) 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
AP2001002266A0 (en) 2000-08-31 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives.
CA2422371C (en) 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004529207A (ja) 2001-04-30 2004-09-24 ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｈｒｈアンタゴニストの中間の用量での痴呆及び神経変性疾患の治療
DE10123586A1 (de) 2001-05-08 2002-11-28 Schering Ag 3,5-Diamino-1,2,4-triazole als Kinase Inhibitoren
EP1256578B1 (en) 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP5039268B2 (ja) 2001-10-26 2012-10-03 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ベンゾイミダゾールおよび類縁体および蛋白キナーゼ阻害剤としてのその使用
DE60236322D1 (de) 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
DE60221283T2 (de) 2001-12-21 2008-03-20 Astrazeneca Ab Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
CA2536253A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2005061516A1 (en) 2003-12-04 2005-07-07 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
CA2569404A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1781653A1 (en) 2004-07-05 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
WO2006039164A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
CN101341138B (zh) 2005-06-30 2012-11-14 詹森药业有限公司 作为gsk-3抑制剂的环状苯胺基-吡啶并三嗪类
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
UY29825A1 (es) 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
CA2637392A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Crystalgenomics, Inc. Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
US20090221576A1 (en) 2006-02-02 2009-09-03 Astrazeneca Ab Global Intellectual Property Pharmaceutical Use of 2-Hydroxy-3-[5-(Morpholin-4-Ylmethyl) Pyridin-2-YL]-1H-IN-Dole-5-Carbonitrile as a Free Base or Salts
WO2007120102A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
EP1849785A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Neuropharma, S.A. N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
US7622495B2 (en) 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
US8642598B2 (en) * 2006-10-21 2014-02-04 Abbvie Inc. Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ES2446269T3 (es) 2006-12-19 2014-03-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 3-Benzofuranil-4-indolil-maleimidas como potentes inhibidores de GSK-3 para trastornos neurodegenerativos
KR101335845B1 (ko) 2007-02-15 2013-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
RU2009138136A (ru) 2007-04-18 2011-05-27 Астразенека Аб (Se) Новый способ получения соединения 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]1н-индол-5-карбонитрила 701
US7528131B2 (en) 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
EP1992624A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide pyrimidone compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
BRPI0811065A2 (pt) * 2007-06-08 2014-12-02 Abbott Lab Indazóis 5-heteroaril substituídos como inibidores de quinase
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
WO2009055006A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
CA2720659C (en) * 2008-04-24 2016-10-18 Abbott Gmbh & Co. Kg 1-(7-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1h)-yl)quinolin-4-yl)-3-(pyrazin-2-yl)urea derivatives and related compounds as glycogen synthase kinase 3 (gsk-3)
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SG191789A1 (en) 2013-08-30
SG10201406098UA (en) 2014-11-27
WO2012089828A2 (en) 2012-07-05
BR112013016928A2 (pt) 2020-10-27
JP2017122089A (ja) 2017-07-13
CA2821863A1 (en) 2012-07-05
US20120172376A1 (en) 2012-07-05
RU2013135477A (ru) 2015-02-10
JP2014501269A (ja) 2014-01-20
CN103476766B (zh) 2016-08-10
MX2013007702A (es) 2013-11-20
WO2012089828A3 (en) 2012-09-20
ZA201304756B (en) 2016-07-27
CN103476766A (zh) 2013-12-25
US9540370B2 (en) 2017-01-10
RU2623427C2 (ru) 2017-06-26
EP2658854B1 (en) 2017-12-13
US20150274724A1 (en) 2015-10-01
MX336346B (es) 2016-01-15
JP6144201B2 (ja) 2017-06-07
AU2011351375B2 (en) 2016-08-04
AU2011351375A1 (en) 2013-06-20
NZ611314A (en) 2015-06-26
EP3351543A1 (en) 2018-07-25
IL226676A (en) 2015-08-31
EP2658854A2 (en) 2013-11-06
KR101860297B1 (ko) 2018-05-23
US9090592B2 (en) 2015-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101860297B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제­３ 억제제로서의 이의 용도
JP5406030B2 (ja) 複素環化合物およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害薬としての使用
JP5784001B2 (ja) 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用
US20220002267A1 (en) Tyrosine kinase 2 inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
JP5756011B2 (ja) グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ｇｓｋ−３）としての１−（７−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１ｈ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素誘導体とその関連化合物
US8242102B2 (en) Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant