JP2017122089A

JP2017122089A - 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのそれの使用

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Publication number: JP2017122089A
Application number: JP2017011851A
Authority: JP
Inventors: シヨーン・コルム・ターナー; Colm Turner Sean; ヘルムート・マツク; Helmut Mack; マルガレータ・ヘンリカ・マリア・バツケル; Henrica Maria Bakker Margaretha; マルセル・フアン・ガーレン; Van Gaalen Marcel; カロリン・ホフト; Hoft Carolin; ビルフリート・ホルンベルガー; Hornberger Wilfried
Original assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Current assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2017-01-26
Publication date: 2017-07-13
Also published as: SG191789A1; SG10201406098UA; WO2012089828A2; BR112013016928A2; CA2821863A1; US20120172376A1; RU2013135477A; JP2014501269A; CN103476766B; MX2013007702A; WO2012089828A3; ZA201304756B; CN103476766A; US9540370B2; RU2623427C2; EP2658854B1; KR20140003518A; US20150274724A1; MX336346B; JP6144201B2

Abstract

【課題】グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）阻害剤の提供。
【解決手段】両末端窒素に複素環が連結した尿素基を有する構造の化合物であり、一例として、下記式で表わされ構造式を有する１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン尿素が挙げられる。

【選択図】なし

Description

本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な新規な複素環化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関するものである。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、分子量がそれぞれ５１ｋＤａおよび４７ｋＤａである二つのアイソフォ−ムＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによってコードされるセリン／トレオニンキナーゼである。これらは、それらのキナーゼ触媒領域で９７％の配列類似性を共有している。ＧＳＫ−３αアイソフォ−ムは、延長グリシン豊富Ｎ末端尾部を有する。ＧＳＫ−３βのわずかなスプライス変異体が、キナーゼ領域内に１３個のアミノ酸の挿入を有すると確認されている（全体の約１５％で発現）。この変異体は、タウに対する活性が低かった。ＧＳＫ−３は進化を通じてかなり保存されており、全ての哺乳動物で認められ、これまでのところ、キナーゼ領域での相同性が高い。いずれのアイソフォームも、脳などの哺乳動物組織で遍在的に発現される。薬理学的ＧＳＫ−３阻害薬は、アイソフォームのうちの一つを選択的に阻害することはできない。

ＧＳＫ−３βは、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たす。それは当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することでそれを阻害することができる酵素として確認された。その後、ＧＳＫ−３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシーにおいて過リン酸化されていることも認められるエピトープでタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが確認された。

興味深いことに、ＧＳＫ−３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化によって、キナーゼ活性喪失が生じ、この阻害が神経栄養素の効果の一部に介在する可能性があることが提案されている。さらに、β−カテニン（細胞生存に関与するタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化によって、ユビキチニン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｉｌａｔｉｏｎ）依存性プロテアソーム経路によるそれの分解が生じる。

国際公開第２００３／０５３３３０号国際公開第２００３／０８２８５３号国際公開第２００５／１２３６７２号国際公開第２００５／０６１５１９号

ＧｌｙｋｏｇｅｎＳｙｎｔｈａｓｅＫｉｎａｓｅ３（ＧＤＫ−３）ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″ ｂｙＡ．Ｍａｒｔｉｎｅｚｅｔａｌ．（ｅｄｉｔｏｒｓ），ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，２００６

従って、ＧＳＫ−３β活性の阻害によって神経栄養活性が生じ得るように思われる。ＧＳＫ−３βの非競合的阻害薬であるリチウムが一部のモデルで神経突起生成を強化し、さらにはＢｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害によってニューロンの生存を増加させ得ることを示す証拠がある。

さらなる研究によって、β−アミロイドがＧＳＫ−３β活性を高め、タウタンパク質リン酸化を増加させることが明らかになっている。さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびｍＲＮＡでのＧＳＫ−３βアンチセンスによって遮断される。これらの所見を総合すると、ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理プロセスである異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質過リン酸化の間を連結させるものである可能性が示唆される。

これらの実験的所見は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物が神経病理的結果ならびにアルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥、そして他の急性および慢性神経変性疾患の治療において利用可能であることを示している。それには、認知症の行動的および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒｏｐａｒｉｅｔａｌ）認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などがあるが、それらに限定されるものではない。

ＧＳＫ−３βはさらに、疼痛治療において有用でもあり得る。

ＧＳＫ−３βはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患の治療で有用である可能性がある。

ＧＳＫ−３βは、非インシュリン依存性糖尿病および肥満；骨粗鬆症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等の他の疾患の治療においても有用である可能性がある。

ＧＳＫ−３、それの機能、それの治療上の可能性およびそれの可能な阻害薬に関する総覧が、文献にある（″ＧｌｙｋｏｇｅｎＳｙｎｔｈａｓｅＫｉｎａｓｅ３（ＧＤＫ−３）ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″ ｂｙＡ．Ｍａｒｔｉｎｅｚｅｔａｌ．（ｅｄｉｔｏｒｓ），ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，２００６）。

ＷＯ０３／０５３３３０には、二環式ヘタリール基によって３位で置換された２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ０３／０８２８５３には、単環式ヘタリール基によって３位で置換されている置換２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ２００５／１２３６７２は、縮合していても良いピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。ＷＯ２００５／０６１５１９は、芳香族またはヘテロ芳香環に縮合したピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。

本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特にはＧＳＫ−３βに対して阻害薬活性を有することから、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患、特には神経変性疾患および／または炎症疾患の予防的および／または治療的処置のための組成物の有効成分として有用である化合物を提供することにある。より具体的には、その目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。

驚くべきことに、前記問題が、一般式Ｉの複素環化合物、それの立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイド、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物を提供することで解決されることが認められた。

式中、
Ａは、ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２およびＮＲ^Ｂからなる群から選択され；
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、ＮＨ_２およびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ^Ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルから選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は互いに独立に、ＣＲ^２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は互いに独立に、ＣＲ^３、ＣＲ^４およびＮからなる群から選択され；
ただしＸ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの２個以下がＣＲ^４であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は互いに独立に、ＣＲ^４、ＣＲ^５およびＮからなる群から選択され；
ただしＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの多くとも一つがＮであり、ただしＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの多くとも一つがＣＲ^４であり；
ただしＸ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４ではない場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣＲ^４またはＣ−ＣＦ_３であり；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルから選択され；
各Ｒ^２は独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシおよびＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；またはＸ^１およびＸ^２の炭素原子で結合している２個の基Ｒ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^６を有していても良く；
各Ｒ^３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良く；
Ｒ^４は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３員、４員、５員、６員もしくは７員複素環であり、該複素環は１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合置換基Ｒ^８を有していても良く；
Ｒ^５は、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良く；
Ｒ^６およびＲ^８は、互いに独立におよび各場合で独立に、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良く；
各Ｒ^７は独立に、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成している。

従って、本発明は、本明細書および特許請求の範囲で定義の式Ｉの化合物、その化合物の立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、さらには原子のうちの少なくとも一つがそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物に関するものである。

別の態様によれば、本発明は、少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている少なくとも１個の上記で定義の複素環化合物を、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質とともに含む医薬組成物に関するものである。

別の態様によれば、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療用の医薬製造における、少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものである。

別の態様によれば、本発明は、処置を必要とする対象者に対して有効量の少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものである。

ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在する場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換された環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在する場合、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式Ｉの化合物の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体および／またはそれらの塩を用いることも可能である。

同様に、式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホン酸類（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸類（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。他の利用可能な酸が、文献（ＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅｄｅｒＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ１０，ｐａｇｅｓ２２４ｅｔｓｅｑ．，ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ，ＢａｓｅｌａｎｄＳｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６）に記載されている。

本発明に関して、「プロドラッグ」は、イン・ビボで代謝されて式Ｉの本発明の化合物を与える化合物である。プロドラッグの代表例は、例えばＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，１９９６，ｐｐ．６７１−７１５に記載されている。例としては、リン酸エステル、カーバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などがある。この場合では、好適なプロドラッグは、外側の窒素原子、例えば環Ｒ^４の２級窒素環原子または置換基Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７および／またはＲ^８である１級もしくは２級アミノ基（＝Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの少なくとも一つがＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂのうちの少なくとも一つがＨである）の窒素原子がアミド／ペプチド結合を形成しており、そこでその窒素原子はＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル））により、ベンゾイルにより、またはＣＯを介して結合したアミノ酸基（例えば、ＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなど）によって置換されている式Ｉの化合物であることができる。好適なプロドラッグにはさらに、アルキルカルボニルオキシアルキルカーバメート（前記窒素原子は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲ^ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｙを有し、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは互いに独立にＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）がある。これらのカーバメート化合物は、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。これらの基は代謝条件下で脱離させることができ、前記窒素原子が代わりに水素原子を有する化合物Ｉとなる。さらに、Ｒ^４の窒素環原子に結合している場合、Ｒ^８を選択して、代謝条件下で加水分解可能なものとし、従って上記で挙げた基（とりわけ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル基、ＣＯを介して結合したアミノ酸基または基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲ^ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｙ）のいずれかとすることができる。

式Ｉの化合物は、個々の互変異性体の形態で存在することもできる。互変異性体は、Ｒ^２またはＲ^３がＯＨであり、この置換基が窒素環原子に対してα位にある炭素原子に結合している化合物Ｉに存在し得る。それによって、例えば下記の互変異性体式となる。

ハロゲンという用語のように、可変要素の上記定義で言及されている有機部分は、個々の基の構成員の個々の列記についての総称である。接頭語であるＣ_ｎ−Ｃ_ｍは、各場合において、その基における炭素原子の可能な数を示している。

ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。

Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルは、メチルまたはエチルであり；Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルはさらに、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。

Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルについて上記で言及した残基などがあり、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルもある。

Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、２−ブロモプロピル、２−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジクロロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジクロロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリクロロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリクロロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリクロロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリクロロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−クロロブチル、１−ブロモブチル、１−フルオロブチル、２−クロロブチル、２−ブロモブチル、２−フルオロブチル、３−クロロブチル、３−ブロモブチル、３−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、４−フルオロブチルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルは、これらの基における水素原子のうちの少なくとも一つが上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、クロロペンチル、ブロモペンチル、フルオロペンチル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、フルオロヘキシルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１−フルオロブチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、（Ｒ）−２−フルオロブチル、（Ｓ）−２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、（Ｒ）−３−フルオロブチル、（Ｓ）−３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどである。

Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロペンチル、（Ｒ）−１−フルオロペンチル、（Ｓ）−１−フルオロペンチル、２−フルオロペンチル、（Ｒ）−２−フルオロペンチル、（Ｓ）−２−フルオロペンチル、３−フルオロペンチル、（Ｒ）−３−フルオロペンチル、（Ｓ）−３−フルオロペンチル、４−フルオロペンチル、（Ｒ）−４−フルオロペンチル、（Ｓ）−４−フルオロペンチル、５−フルオロペンチル、（Ｒ）−５−フルオロペンチル、（Ｓ）−５−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、（Ｒ）−１−フルオロヘキシル、（Ｓ）−１−フルオロヘキシル、２−フルオロヘキシル、（Ｒ）−２−フルオロヘキシル、（Ｓ）−２−フルオロヘキシル、３−フルオロヘキシル、（Ｒ）−３−フルオロヘキシル、（Ｓ）−３−フルオロヘキシル、４−フルオロヘキシル、（Ｒ）−４−フルオロヘキシル、（Ｓ）−４−フルオロヘキシル、５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−５−フルオロヘキシル、（Ｓ）−５−フルオロヘキシル、６５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−６−フルオロヘキシル、（Ｓ）−６−フルオロヘキシルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシについて上記で挙げたものは別として、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。

ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシとも称される）、特にはフッ素化Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシとも称される）は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子、特にはフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基（＝フッ素化Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えばアセチル、プロピオニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルについて上記で挙げたものは別として、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびそれの構造異性体などがある。

Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルなどがある。

Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のハロアルコキシである。

Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルコキシ基である。

Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルは、３から６個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどである。Ｃ_３−Ｃ_４−シクロアルキルは、３から４個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピルおよびシクロブチルなどである。

Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルは、３から７個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどである。

Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から６個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの脂環式基であり、例えば１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルなどがある。

Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から７個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの脂環式基である。例としては、Ｃ_３−Ｃ_６−フルオロシクロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロシクロヘプチル、２−フルオロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、１，２−ジ−フルオロシクロヘプチル、１，３−ジフルオロシクロヘプチル、１，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，２−ジフルオロシクロヘプチル、２，３−ジフルオロシクロヘプチル、２，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，５−ジフルオロシクロヘプチル、２，６−ジフルオロシクロ−ヘプチル、２，７−ジフルオロシクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロヘプチル、３，４−ジフルオロシクロヘプチル、３，５−ジフルオロシクロヘプチル、３，６−ジフルオロシクロヘプチル、４，４−ジフルオロシクロヘプチル、４，５−ジフルオロシクロ−ヘプチルなどがある。

Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニルは、２、３もしくは４個のＣ原子および１個のＣ−Ｃ二重結合を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などがある。

Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている２、３もしくは４個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えば１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニルなどがある。

環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基の例には、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。

環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合またはＣ結合ヘテロ芳香族基の例には、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。

環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良いＮ−結合の３、４、５、６もしくは７員飽和または不飽和芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環（従って、Ｒ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している窒素原子とともに形成する環として）の例には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イル、アゼパン−１−イル、アジリン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、オキサゾリン−３−イル、イソオキサゾリン−２−イル、チアゾリン−３−イル、イソチアゾリン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリダジン、１，６−ジヒドロピリダジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イルおよび［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イルがある。

環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環の例（すなわち、環Ｒ^４の場合）は、Ｃ−結合のオキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル−１−オキサイド、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、ジヒドロ−[１，４]−オキサジニル、モルホリニル、ジヒドロ−[１，４]−チアジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキサイド、チオモルホリニル−１−ジオキシド、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、アゼパニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジアゼパニルなどである。

より正確には、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環の例（すなわち、環Ｒ^４の場合）は、下記の構造を含む。

上記式中、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。

上記での、ならびに本発明の好ましい態様、例えば化合物Ｉの可変要素Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂの好ましい意味、好ましい化合物Ｉ、および本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記での記述は、各場合で、それら自体または特にはそれらの組み合わせに当てはまる。

本発明の１実施形態において、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４でない場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣＲ^４である。

本発明の別の実施形態において、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちのいずれもＣＲ^４ではない場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣ−ＣＦ_３である。

本発明の好ましい実施形態において、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちのいずれか一つがＣＲ^４であり、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のいずれもＣＲ^４ではなく、またはＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣＲ^４であり、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４ではない。すなわち、縮合環系（環員としてＸ^１からＸ^６を有する）が１個の基Ｒ^４を有するか、環員としてＹ^１からＹ^４を有する環が１個の基Ｒ^４を有する。

本発明の別の好ましい実施形態において、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣ−ＣＦ_３であり、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４ではない。

縮合環系（環員としてＸ^１からＸ^６を有する）が１個の基Ｒ^４を有する場合、これは好ましくは、Ｘ^４またはＸ^５の位置で結合している。

環員としてＹ^１からＹ^４を有する環が１個の基Ｒ^４を有する場合、これは好ましくはＹ^４の位置で結合している。

Ｒ^４は好ましくは、環員としてＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯから選択される１もしくは２もしくは３個のヘテロ原子を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式４、５員もしくは６員の複素環から選択され、前記複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良い。

より好ましくは、Ｒ^４はＣ−結合のオキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、当該複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良い。

好ましくは、これらの環状構造は、下記式を有する。

上記式において、上記環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良く、Ｒ^８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。

上記の部分飽和環の中で好ましいものは、１以上のＣ＝Ｃ結合を有し、そのようなＣ＝Ｃ二重結合の一方の炭素原子が分子の残りの部分への結合箇所を形成しているものである。

従って、さらにより好ましくは、Ｒ^４は下記の構造から選択される。

式中、上記の環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良く、Ｒ^８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。

特に好ましくは、Ｒ^４はアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよび１，２−ジヒドロピリジン−４−イルから選択され、前記複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良い。

好ましくは、これらの環状構造は下記式を有する。

これらの中で、より好ましいものは、構造ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｊ、ｋおよびｌである。

Ｒ^８は好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され、より好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルである。さらにより好ましくは、Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、特別にはフッ素化Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、特にはＣ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、特別にはフッ素化Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

好ましくは、Ｒ^８はＮ−結合している。すなわち、それは窒素環原子に結合している。

具体的には、Ｒ^４は下記の構造から選択される。

式中、
Ｒ^８ａは水素であるか、Ｒ^８について上記で示した一般的意味または好ましい意味のいずれかを有し；
＃は分子の残りの部分への結合箇所である。

好ましくは、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの多くとも一つがＮである。Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの一つがＮである場合、それは好ましくはＸ^３またはＸ^４であり、より好ましくはＸ^３である。

ある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＮではない。すなわち、より好ましくはＸ^１およびＸ^２はＣＲ^２であり、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６はＣＲ^３またはＣＲ^４である。

別の特定の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２はＣＲ^２であり、Ｘ^３はＮであり、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６はＣＲ^３またはＣＲ^４である。

Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＮである場合、それは好ましくはＹ^２である。すなわち、好ましくはＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４がＣＲ^４もしくはＣＲ^５であり、またはＹ^２がＮであり、Ｙ^１、Ｙ^３およびＹ^４がＣＲ^４もしくはＣＲ^５であるが、ただし当然のことながら、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの多くとも一つがＣＲ^４である。

Ａは好ましくはＮＲ^Ｂである。Ｒ^Ｂは好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルであり、具体的には水素である。従って、Ａは具体的にはＮＨである。

Ｒ^１は好ましくは、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、より好ましくは水素またはメチル、特には水素である。

Ｒ^２は好ましくは水素である。

Ｒ^３は好ましくは、水素、ＣＮ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、より好ましくは水素、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシから選択され、特には水素、ＣＮ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシから、具体的には水素、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシから選択される。

好ましくは、基Ｒ^３のうちの０、１または２個が水素とは異なっている。

具体的には、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの１個もしくは２個がＣＲ^４である場合、Ｒ^３は水素である。

特に、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４でない場合、特にはＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のいずれもＣＲ^４でない場合（ただし当然のことながら、この特定の場合にはＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣ−ＣＦ_３である。）にも、基Ｒ^３のうちの多くとも２個が水素とは異なる。

Ｒ^５は好ましくは、水素、ＣＮ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、より好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキルから選択され、さらにより好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキルから選択され、特には水素、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキルから選択され、具体的には水素、フッ素化Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルから選択される。

好ましくは、の基Ｒ^５うちの多くとも一つが水素とは異なる。

Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４ではなく、しかもＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のいずれもＣＲ^４ではない場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣ−ＣＦ_３である。この特定の実施形態において、Ｙ^４は好ましくはＣ−ＣＦ_３である。同様に、この特定の実施形態において、Ｘ^１がＣＲ^２であり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６がＣＲ^３であり、他方においてＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^４およびＹ^４が互いに独立にＣＲ^５およびＮから選択され、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５が本明細書で定義の通りであることが好ましく、ただしＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^４およびＹ^４のうちの多くとも一つがＮであり、特にはそれらのいずれもＮではなく、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^４およびＹ^４のうちの一つがＣ−ＣＦ_３であり、好ましくはＹ^４がＣ−ＣＦ_３である。この特定の実施形態において、好ましくは０、１または２個の基Ｒ^３が水素とは異なる。この特定の場合で、Ｒ^２は好ましくは水素である。

本発明の特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、下記式Ｉ−１の化合物である。

式中、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり；
Ｙ^２はＮまたはＣＨであり；
Ｒ^３１は水素以外のＲ^３について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味のうちの一つを有し、好ましくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、より好ましくはＦ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり；
Ｒ^４は、上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し；
Ｒ^５１は、水素以外のＲ^５について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立に０または１であり、ただしｂおよびｃのうちの一つが１である。

好ましくは、ｂが１である場合にａは０である。

本発明の別の特に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ−２の化合物である。

式中、
Ｙ^２はＮまたは特にはＣＨであり；
Ｒ^３１が存在する場合、それは水素以外のＲ^３について示した意味のうちの一つを有し、好ましくは好ましい意味の一つを有し；
Ｒ^４が存在する場合、それは本明細書で示した意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂは０または１、特には０である。

式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、Ｙ^２がＣＨである化合物に関するものである。

式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、Ｒ^３１が存在する場合に、それがハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される化合物に関するものである。

ｎが１または２である場合、Ｒ^３１は特には、式Ｉ−２の６位、７位もしくは８位にある。

式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、ｂが０である化合物に関する。しかしながら、ｂが１である場合、Ｒ^４は好ましくは、示したように７位にある。

好適な化合物Ｉは、Ｙ^２がＮまたはＣＨであり、Ｒ^４が上記で定義の一般的または好ましい意味を有し、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄが水素であるか、Ｒ^３について示した上記の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有し、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが水素であるか、Ｒ^５について示した上記で定義の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有する式Ｉ．ａからＩ．ｌの化合物、それの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。具体的に式Ｉ．ａからＩ．ｌの化合物におけるＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＹ^２の特に好ましい意味は下記で定義の通りである。

式Ｉ．ａからＩ．ｌによって表される好ましい化合物の例には、下記の表１から４１８にまとめた個々の化合物があり、可変要素Ｒ^４は表Ａの一つの列に示した意味を有する。さらに、これら表における個々の可変要素について言及されている意味は、それ自体、それらが言及されている組み合わせから独立に、対象とする置換基の特に好ましい実施形態である。

表１
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＦであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表３
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＣｌであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表４
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＢｒであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表５
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＣＨ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表６
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＣＦ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表７
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＯＣＨ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表８
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＯＣＦ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表９
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがシクロプロピルであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１０
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＦであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１１
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＣｌであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１２
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＢｒであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１３
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＣＨ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１４
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＣＦ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１５
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＯＣＨ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１６
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＯＣＦ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１７
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがシクロプロピルであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１８
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表１９
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＦであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２０
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＣｌであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２１
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＢｒであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２２
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＣＨ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２３
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＣＦ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２４
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＯＣＨ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２５
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＯＣＦ_３であり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２６
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがシクロプロピルであり、Ｒ^５ｂがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２７
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＦであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２８
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＣｌであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表２９
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＢｒであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表３０
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＣＨ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表３１
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＣＦ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表３２
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＯＣＨ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表３３
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがＯＣＦ_３であり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表３４
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^５ａがＨであり、Ｒ^５ｂがシクロプロピルであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。

表３５から６８
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｂの化合物。

表６９から１０２
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｃの化合物。

表１０３から１３６
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｄの化合物。

表１３７から１７０
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｅの化合物。

表１７１から２０４
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｆの化合物。

表２０５から２３８
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｇの化合物。

表２３９から２７２
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｈの化合物。

表２７３から３０６
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｉの化合物。

表３０７から３４０
Ｙ^２、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｊの化合物。

表３４１
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４２
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＦであり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４３
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＣｌであり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４４
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＢｒであり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４５
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＣＨ_３であり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４６
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＣＦ_３であり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４７
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＯＣＨ_３であり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４８
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＯＣＦ_３であり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３４９
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがシクロプロピルであり、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５０
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＦであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５１
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＣｌであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５２
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＢｒであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５３
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＣＨ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５４
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＣＦ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５５
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＯＣＨ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５６
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＯＣＦ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５７
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがシクロプロピルであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５８
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがＦであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３５９
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがＣｌであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６０
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがＢｒであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６１
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがＣＨ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６２
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがＣＦ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６３
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがＯＣＨ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６４
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがＯＣＦ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６５
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｃがシクロプロピルであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６６
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがＦであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６７
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがＣｌであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６８
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがＢｒであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３６９
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがＣＨ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７０
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがＣＦ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７１
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがＯＣＨ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７２
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがＯＣＦ_３であり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７３
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｄがシクロプロピルであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７４
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＣＨ_３であり、Ｒ^３ｄがＣｌであり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７５
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＣｌであり、Ｒ^３ｄがＣｌであり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７６
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＦであり、Ｒ^３ｄがＦであり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７７
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ｂがＯＣＨ_３であり、Ｒ^３ｄがＦであり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７８
Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａがＦであり、Ｒ^３ｄがＦであり、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表３７９から４１６
Ｙ^２がＮであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄの組み合わせが表３４１から３７８に定義の通りであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。

表４１７
Ｙ^２がＣＨであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｌの化合物。

表４１８
Ｙ^２がＮであり、化合物におけるＲ^４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｌの化合物。

上記の化合物の中で、好ましいものは式Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｋおよびＩ．ｌの化合物である。

好適な化合物Ｉは、Ｙ^２がＮまたはＣＨであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがＲ^３について示した上記で定義の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有し、特には水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される式Ｉ．ｍの化合物、それの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩でもある。具体的に式Ｉ．ｍの化合物におけるＲ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃおよびＹ^２の特に好ましい意味は、下記の表で定義の通りである。

表４１７
式Ｉ．ｍの化合物。Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが各場合で表Ｂの１列に相当する

表４１８
式Ｉ．ｍの化合物。Ｙ^２がＣＨであり、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが各場合で表Ｂの１列に相当する

本発明の化合物は、当業者が熟知している通常の技術と同様にして製造することができる。特に、式Ｉの化合物は下記の図式に従って製造することができ、図式において可変要素は、別段の断りがなければ、上記で定義の通りであり、Ｚはハロゲン原子、特にはＢｒまたはＩである。

ＡがＮＲ^Ｂである化合物Ｉは、図式１から４および６から８に記載の方法に従って製造することができる。

二環式アミン１を、トリエチルアミンなどの非アルキル化塩基とともに、トリホスゲン（またはホスゲンその他の等価な試薬）の存在下にアミン２と反応させることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、−３０から５０℃の温度で行って、一般式３の置換された尿素を得る。

一般式３の二置換された尿素化合物も、図式２に描いた経路に従って製造することができる。

アミン１を、アシルアジド４（有機化学の標準的な方法に従って、相当するアシルハライドを金属アジド塩と反応させることで製造）と反応させることでアシル化して、一般式３の二置換された尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。この変換（クルチウス転位と称される）における他の条件は、論文：ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，５１，３００７＆５１２３；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，５２，４８７５；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８４，２５，３５１５；およびＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，１９４７，３，３３７に記載されている。

一般式３の二置換された尿素化合物は、図式３に描いた経路に従って製造することもできる。

アミン１を、イソシアネート５との反応によってアシル化して、一般式３の二置換された尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。

二環式アミン１は、トリクロロアセチルクロライドとの反応によってトリクロロアセトアミド６に変換することができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。トリクロロアセトアミド６をアミン２と反応させて、一般式３の置換された尿素を得ることができる。

Ｒ^Ｂおよび／またはＲ^１がＨと異なる化合物Ｉは、化合物３をＮ−アルキル化することによって製造することができる。

ＡがＣＨ_２である化合物Ｉは、図式５から８に記載の方法に従って製造することができる。

当業者であれば熟知している標準的なアミド形成条件を用いてアミン８と反応させることで、カルボン酸７をアミド１０に変換することができる。その反応は、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。ＨＯＢＴまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬を用いる。

ＡがＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２である化合物Ｉを、同様に製造することができる。

基Ｒ^４の導入は、下記図式に示した方法に従って行うことができる。

適切な位置のハロゲンＺの置換を、１１の適切に置換されたボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはエステル（Ｒ≠Ｈ）１２［Ｒ^４′は環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合した部分（Ｃ＝Ｃ）不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環であり、前記複素環は１、２もしくは３個のＣ−もしくはＮ−結合の置換基Ｒ^８を有していても良く、当該環はホウ素原子への結合点に対してα位のＣ＝Ｃ結合を有する（それにより、Ｃ＝Ｃ二重結合はＢに対するビニル結合である。）。］とのスズキカップリングによって行って、一般構造Ｉ′の置換された生成物を得ることができる。その置換は、ＤＭＦなどの溶媒中にて塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３）の存在下に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いるパラジウム介在カップリングを介して行うことができる。水素の存在下に触媒（例えばＰｄ／炭素）の存在下でＩ′を還元することで、不飽和化合物Ｉ′を飽和生成物Ｉ″に還元することができる［Ｒ^４″は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合の飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環であり、前記複素環は、１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合の置換基Ｒ^８を有していても良い。］。

同様の手順を、部分不飽和環Ｈ−Ｒ^４′とのヘックカップリングでの１１の反応によって行って、一般構造Ｉ′の置換された生成物を得ることができ、それを次に、すでに記載の方法に従って還元して、飽和生成物Ｉ″とすることができる。

図式６および７における原料化合物１１は、図式１から５の反応で、所望の位置にまだハロゲン原子Ｚを有する化合物１または７を用いることで得ることができる。

さらに、アルキル化反応で、例えばフリーデル・クラフツアルキル化の反応条件下に化合物１３を化合物Ｚ−Ｒ^４（Ｚはハロゲン原子、特にはＣｌまたはＢｒである。）と反応させることで基Ｒ^４を導入することができる。好適なルイス酸は、例えばＡｌＣｌ_３、ＦｅＣｌ_３、ＳｂＣｌ_５、ＳｎＣｌ_４、ＢＦ_３、ＴｉＣｌ_４およびＺｎＣｌ_２である。

Ｒ^４が環員としてＹ^１からＹ^４を含む環に結合している化合物Ｉは、化合物１４（Ｚはハロゲン原子、特にはＢｒまたはＩである。）を原料とすることで図式６から８に示した反応と同様にして製造することができる。

化合物１４は、図式１から５の反応で、ハロゲン原子Ｚを所望の位置にまだ有している原料化合物２、４、５または８を用いることで製造することができる。

別段の断りがない限り、上記の反応は、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で、溶媒中で実施される。あるいは、特には遷移金属が触媒する反応の場合に、マイクロ波、有効であることがわかっている何かを用いて、反応混合物に、その反応に必要な活性化エネルギーを導入することができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１，５７，ｐ．９１９９ｆｆ．ｐ．９２２５ｆｆ．を参照し、一般的な方法においては″ＭｉｃｒｏｗａｖｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ″，ＡｎｄｒｅＬｏｕｐｙ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００２も参照する。）。

化合物Ｉの酸付加塩は一般的な方法で、適切な場合には例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することで製造される。

本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、^１２Ｃが^１３Ｃにより、^１４Ｎが^１５Ｎにより、^１６Ｏが^１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記で定義の式Ｉの化合物に関する。

むろん、本発明によるそれら化合物は、この天然に生じ、従って化合物Ｉ中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。

安定な同位体（例えば、重水素、^１３Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のイン・ビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅｅｔａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるイン・ビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒｅｔａｌ．，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈＶｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏｅｔａｌ．，Ｊ．ＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒｅｔａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。

重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。

薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。

重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、一つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。

重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、ＰｏｎｓＧａｎｄＲｅｙＥ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ１９９９１０４：６３３；ＣｏｗａｒｄＷＡｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ１９７９７：１３；ＳｃｈｗａｒｃｚＨＰ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ１９８４５（４Ｓｕｐｐｌ）：５７３；ＲｏｄｅｗａｌｄＬＥｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９１１４：８８５；ＢｕｔｔｅＮＦｅｔａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎＡＨｅｔａｌ．Ａｍ．Ｊ．ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．１９８１１３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。

哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、非常に軽微な有害作用が観察されている（ＣｚａｊｋａＤＭａｎｄＦｉｎｋｅｌＡＪ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０８４：７７０；ＴｈｏｍｓｏｎＪＦ，Ａｎｎ．ＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄ．Ｓｃｉ１９６０８４：７３６；ＣｚａｋｊａＤＭｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％から２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（ＢｌａｇｏｊｅｖｉｃＮｅｔａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ＆ＴｒｅａｔｍｅｎｔＰｌａｎｎｉｎｇｆｏｒＮｅｕｔｒｏｎＣａｐｔｕｒｅＴｈｅｒａｐｙ」，ＺａｍｅｎｈｏｆＲ，ＳｏｌａｒｅｓＧａｎｄＨａｒｌｉｎｇＯＥｄｓ．１９９４．ＡｄｖａｎｃｅｄＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、ＭａｄｉｓｏｎＷｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。

化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。

特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ_２ＳＯ_４／Ｄ_２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。

本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊｅｔａｌ．，ＤｒｕｇｓＦｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，ＳＪｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂｅｔａｌ．，ＯｒｇＬｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明はさらに、少なくとも一つの式Ｉの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩および適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物に関するものでもある。

本発明は、医薬として使用される式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、ならびにグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による処置に対して感受性である医学的障害の治療で使用される式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものでもある。

本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の障害の治療用の医薬品製造における、式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。

さらに本発明は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩または上記で定義の医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものでもある。

本発明による式Ｉの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する活性を調節する能力を有する。特には、式Ｉの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する。式Ｉの化合物の中では、低濃度で効果的阻害を行うものが好ましい。特には、ＩＣ_５０＜１μｍｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ_５０＜０．５μｍｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ_５０＜０．２μｍｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ_５０＜０．１μｍｏｌのレベルでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを阻害する式ＩＡおよびＩＢの化合物が好ましい。

従って、本発明による式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、それのプロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害の治療において有用である。上記のように、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされることから、式Ｉの化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患には、特にはアルツハイマー病などの神経変性疾患などがある。さらに本発明の化合物は、認知症の行動的精神病的症状、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療においても有用である。さらに、本発明の化合物は、統合失調症の治療においても有用である。本発明の化合物は、疼痛の治療にも有用である。

式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患にはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患などもある。

本発明の意味の範囲内で、治療には、特には再発予防または相予防としての防止的処置（予防）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不良の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的なものであることができる。それは短期間で行うことができたり、中期的に行うことができたり、あるいは例えば維持療法の文脈でのように長期的治療であることができる。

治療の文脈において、式Ｉの化合物の本発明による使用には方法が関与する。この方法では、一般に医療上の実務および獣医的実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物Ｉ、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を、処置を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような処置が適応であるか、そしてどの形態でそれを行うべきかは、個別の症例によって決まるものであって、存在する徴候、症状および／または機能不良、特定の徴候、症状および／または機能不良を生じる危険性ならびに他の要素を考慮した医学的評価（診断）に従うものである。

一般的に治療は、単回投与または反復での連日投与によって行い、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に投与することで、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量を処置を受ける個体に与えるようにする。

本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜を治療するための医薬組成物に関するものである。そこで本発明による化合物を、通常は少なくとも一つの本発明による化合物および適切な場合には他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または経鼻投与することができる。

好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にはフィルム錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（例：硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、エマルション（特には水中油型エマルション）、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼液および点耳液などの液体医薬製剤がある。埋込放出機器も、本発明による阻害薬を投与する上で使用可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフィアを用いることも可能である。

医薬組成物を製造する場合、本発明による化合物を、適宜に１以上の賦形剤と混合するか、それで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。

好適な賦形剤は、専門家による医薬モノグラフに挙げられている。さらに製剤は、流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；エマルション安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）剤および過脂肪化（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ）剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤；および白色鉱油などの製薬上許容される担体または一般的な補助物質を含むことができる。この点において製剤は、文献（例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，ＨＰ．，ＬｅｘｉｋｏｎｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ，ＫｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆａｕｘｉｌｉａｒｙｓｕｂｓｔａｎｃｅｓｆｏｒｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ］, ４ｔｈエディション，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６）に記載の専門家の知識に基づいたものである。

下記の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。

それらの化合物の特性決定は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ）でのｄ_６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料に関する急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点のいずれかによって行った。

磁気核共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重度についてのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。

略称
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＲＴ：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的。

Ｉ．製造例
［実施例１］
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素

１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（２５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．３１ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にＤＭＦ５ｍＬに溶かし、混合物をマイクロ波オーブンにおいて８０℃で１時間撹拌した。溶媒留去して乾固させた後、得られた残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を濾過し、溶媒留去して乾固させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た（５０ｍｇ、１９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）

［実施例２］
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素

（１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭１２．３ｍｇのＤＭＦ１ｍＬおよびＡｃＯＨ１滴を含むメタノール（２０ｍＬ）中溶液を１気圧の水素下に１８時間撹拌した。濾過および溶媒留去による乾固によって、所望の標題生成物２１ｍｇ（９９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、９．８２（ｍ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例３］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素

実施例１に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例４］
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素

実施例１に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例５］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例１に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例６］
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例１に記載の方法によって製造した。

［実施例７］
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例２に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例８］
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例２に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例９］
１−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例２に記載の方法によって製造した。

［実施例１０］
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例２に記載の方法によって製造した。

［実施例１１］
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素

実施例１に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例１２］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素

実施例１に記載の方法によって製造した。

［実施例１３］
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例２に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例１４］
１−（ピラジン−２−イル）−３−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）尿素

実施例２に記載の方法によって製造した。

ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

［実施例１５］
１−（７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素

実施例１に記載の方法によって製造した。

［実施例１６］：１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

ビス（トリクロロメチル）カーボネート３６６ｍｇ（１．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）７ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この混合物に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４００ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．７ｍＬ）中溶液を０℃で６０分間かけてゆっくり加え、撹拌を２３℃でさらに６０分間続けた。６−ブロモキノリン−４−アミン５５０ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ９．７ｍＬに懸濁させ、得られた懸濁液を前記反応混合物に２３℃でゆっくり加えたところ、その液は４５分後に透明溶液となった。終夜撹拌後、反応混合物を氷水に投入し、２時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物８１０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８０％）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに用いた。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１３．０

［実施例１７］：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−キノリン−４−イル−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えてキノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３３３．１

［実施例１８］：１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６９．０

［実施例１９］：１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−ブロモキノリン−４−アミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１０．９／４１２．９

［実施例２０］：１−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４０１．１

［実施例２１］：１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−メトキシ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６３．１

［実施例２２］：１−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４０１．１

［実施例２３］：１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−シアノ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３５８．１

［実施例２４］：１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−ヨード−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４５９．０／４５９．９

［実施例２５］：１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−シアノ−キノリン−４−イルアミンを用い、６−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに代えてピラジン−２−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：２９１．１

［実施例２６］：１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素

６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−メトキシ−キノリン−４−イルアミンを用い、６−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに代えてピラジン−２−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：２９６．１

［実施例２７］：４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

段階１：１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
ビス（トリクロロメチル）カーボネート３６６ｍｇ（１．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）７ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この混合物に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４００ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）の９．７ｍＬに懸濁させ、次に室温で混合物にゆっくり加えたところ、その液は４５分後に透明溶液となった。終夜撹拌後、反応混合物を氷水に投入し、２時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物８１０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８０％）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１３．０

段階２：４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素１．５００ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ｍｍｏｌ）１．６９２ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．４２２ｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液８．２１ｍＬ（１６．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器においてＤＭＦ３２ｍＬに溶解／懸濁させ、真空／アルゴンを流し、次にマイクロ波装置において８０℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳＤで、所望の生成物の生成がほぼ完了していることが示された。反応混合物を氷に注ぎ、１時間撹拌し、生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物２ｇをオフホワイト粉末として得た（収率：定量的）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：５１４．２

［実施例２８］：１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ０．６ｍＬに溶かした（黄色溶液）。ＴＦＡ０．３００ｍＬ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを減圧下に留去した後、残留物に水を加え、得られた酸性混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を１ＭＮａＯＨでｐＨ９に調節し、次にＤＣＭによって３回抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物１３０ｍｇを明黄色粉末として得た（収率：８１％）。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．８１（広いｓ、１Ｈ）、１０．１１（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８および７．９１（２ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４７（広いｓ、１Ｈ）、３．４５（広いｓ、２Ｈ）、３．３（非常に広いｓ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．５６（広いｓ、２Ｈ）

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１４．１

［実施例２９］：１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素

１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素０．５９ｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１４３ｍＬおよびエタノール１０ｍＬの混合物に溶かした。Ｐｄ／Ｃ０．１５２ｇ（１．４２７ｍｍｏｌ）および酢酸０．０８２ｍＬ（１．４２７ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で７時間および室温で終夜にわたり水素化を行って、ＨＰＬＣ／ＭＤＳ分析で二重結合の水素化を完了させた。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、水および少量のＮａＯＨを加えた後に（ｐＨ９）、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。所望の生成物５９３ｍｇを明黄色粉末として得た（収率：６４％）。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．６４（広いｓ、１Ｈ）、９．７９（広いｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．２１−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、３．７４（非常に広いｓ）、３．１６（広いｄ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ、４Ｈ）

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１６．２

［実施例３０］：１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

次に、１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素０．１２ｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）に、メタノール２ｍＬ、ホルムアルデヒド０．３６６ｍＬ（４．６４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．０５５ｇ（１．４５１ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．８ｍＬ）を加えた。反応液は若干発熱した。少量の２ＭＨＣｌをｐＨ３となるまで反応混合物に加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。重炭酸ナトリウムで中和した後、メタノールを減圧下に留去し、水を残留物に加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。所望の生成物１２０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：９７％）。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．４５（広いｓ、１Ｈ）、９．４７（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．３９（広いｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（広いｓ、２Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ、２Ｈ）

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４２８．２

［実施例３１］：１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４３０．１

［実施例３２］：１−{６−[１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素０．２７ｇ（０．６５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン０．０７３ｍＬ（０．９７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．０５９ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン６．５を含む反応混合物をフラスコ中にて６０℃で４時間振盪した。反応が完結していなかったため、追加の１−ブロモ−２−フルオロエタン０．０４９ｍＬ（０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間振盪した。飽和重炭酸ナトリム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。生取得物（１９０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）によって精製した後、所望の生成物９０ｍｇをベージュ粉末として得た（収率：３０％）。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４６２．２

［実施例３３］：１−{６−[１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

１−ブロモ−２−フルオロエタンに代えて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４８０．２

［実施例３４］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１５．１

［実施例３５］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素

段階１：１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ブロモキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えてピラジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３４５．９

段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３４８．１

［実施例３６］：４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（実施例３５段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４４７．２

［実施例３７］：１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素

４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３６）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３４７．１

［実施例３８］：１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素

１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素（実施例３７）を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３４９．２

［実施例３９］：１−{６−[１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−ピラジン−２−イル−尿素

１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素（実施例３８）を用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３９５．２

［実施例４０］：１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素

１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素（実施例３８）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６３．２

［実施例４１］：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

段階１：１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ブロモキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−シクロプロピルピラジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３８６．０

段階２：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）尿素（実施例１５段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４８７．２

［実施例４２］：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４１）を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４８９．２

［実施例４３］：１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素

４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４２）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３８９．２

［実施例４４］：１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素

１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素（実施例４３）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４０３．１

［実施例４５］：３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：５００．２

［実施例４６］：１−[６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素

４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４００．１

［実施例４７］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素

段階１：１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−８−フルオロキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−ヨードピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４０９．０

段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６５．１

［実施例４８］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素（実施例４７）を用い、水素化を室温で少なくとも２４時間行うことで、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６７．１５

［実施例４９］：１−（８−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−８−クロロ−６−メチルキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３９７．１

［実施例５０］：１−（６，８−ジクロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて４−アミノ−６，８−ジクロロキノリンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１８．１

［実施例５１］：１−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−６，８−ジフルオロキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３８５．１

［実施例５２］：１−（８−クロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−クロロキノリン−４−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３８３．２

［実施例５３］：１−[１，５]ナフチリジン−４−イル−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて１，５−ナフチリジン−４−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３５０．２

［実施例５４］：１−（５，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて５，８−ジフルオロキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３８５．１

［実施例５５］：１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３９７．２

［実施例５６］：１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素

１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６５．１

［実施例５７］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素（実施例５６）を用い、水素化を室温で少なくとも２４時間行うことで、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６７．１５

［実施例５８］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素

段階１：１−（６−ヨードピリジン−２−イル）−３−（１，５−ナフチリジン−４−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ヨードピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて１，５−ナフチリジン−４−イルアミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３９２．０

段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ヨードピリジン−２−イル）−３−（１，５−ナフチリジン−４−イル）尿素（実施例５８、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３４８．１

［実施例５９］：６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４６４．０

［実施例６０］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素

４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５９）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６４．０

［実施例６１］：６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３４０ｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２２０ｍＬおよびメタノール１２５ｍＬの混合物に溶かした。Ｐｄ／Ｃ０．０７８ｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）および酢酸０．５ｍＬ（８．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化を室温で２４時間行ったところ、ＨＰＬＣ／ＭＳＤ分析により二重結合の水素化が完了した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、水および少量のＮａＯＨを加えた後に（ｐＨ９）、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物３００ｍｇを粉末として得た（収率：８８％）。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４６６．２

［実施例６２］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素

４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６１）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６６．２

［実施例６３］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−メチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素

１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３８０．２

［実施例６４］：１−[１′−（２−フルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素

１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４１２．２

［実施例６５］：１−[１′−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素

１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、１−ブロモ−２−フルオロエタンに代えて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４３０．２

［実施例６６］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−イソプロピル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素

１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素５０ｍｇ（実施例６２）（０．１３７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇ（０．６８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液は若干発熱した。反応混合物を終夜撹拌した後、少量の２ＭＨＣｌを反応混合物にｐＨ３となるまで加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。重炭酸ナトリウムで中和した後、アセトンを減圧下に留去し、水を残留物に加え、反応混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）後に、所望の生成物４５ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８１％）。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４０８．２

［実施例６７］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素

段階１：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−ヨードピリジン−２−アミン０．２２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．３１５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１１６ｇ（０．１００ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２．２５ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器でＤＭＦ８．６ｍＬに溶解／懸濁させ、真空／アルゴンで流し、次にマイクロ波装置において１２０℃で２０分間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳＤでは、所望の生成物の形成がほぼ完結していることが示された。溶媒を減圧下に留去し、２ＭＨＣｌを残留物に加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。酸性の水相に、２ＭＮａＯＨを加えてｐＨ９とし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物１９５ｍｇを黄色粉末として得た（収率：定量的）。非常に純度の高い生取得物（約９０％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：１７７．１

段階２：５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、溶媒としてエタノールを用いることで、実施例６１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：１７９．１

段階３：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
８−フルオロキノリン−４−アミンに代えて６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（実施例６７、段階２）を用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３６７．１

［実施例６８］：３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（実施例９、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：４３３．２

［実施例６９］：３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６８）を用い、実施例６１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３５．２

［実施例７０］：１−ピラジン−２−イル−３−（６−ピロリジン−３−イル−キノリン−４−イル）−尿素

３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇ（実施例４３）（０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に室温で撹拌しながら、６ＭＨＣｌ溶液／プロパノール−２１ｍＬを加えた。終夜反応させた後、溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に除去し、残留物をプロパノール−２と少なくとも３回共蒸留した。所望の生成物５０ｍｇを、２塩酸塩としての粉末として得た（収率：定量的）。

ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ^＋]：３３５．１

ＩＩ．生物試験
本発明による化合物は、ＧＳＫ−３に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１μＭ、非常に多くの場合＜１００ｎＭ）、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。

方法−生化学的ｈＧＳＫ−３βアッセイ
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害してビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力を調べた。化合物を、０．５μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭＡＴＰ、０．０１２５ＵｈＧＳＫ−３β（Ｕｐｓｔａｔｅｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）および１μＭ基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１００ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、１ｍＭＤＴＴ、０．００７５％Ｔｒｉｔｏｎ、２％ＤＭＳＯ中にて（総容量５０μＬ）、室温で３０分間インキュベートした。等容量の１００ｍＭＥＤＴＡ、４ＭＮａＣｌを加えることでインキュベーションを停止した。この混合物８０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングしたフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に加えた。洗浄段階後、^３３Ｐの取り込みを、マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で定量した。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｈＰａｄＰｒｉｓｍ）で異なる濃度で得られたカウントにＳ字形用量−応答曲線を適合させることでＩＣ_５０値を求めた。

結合試験の結果を、下記の表に示してある。

Claims

下記式（Ｉ）の複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物。

［式中、
Ａは、ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２およびＮＲ^Ｂからなる群から選択され；
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、ＮＨ_２およびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ^Ｂは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルから選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は互いに独立に、ＣＲ^２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は互いに独立に、ＣＲ^３、ＣＲ^４およびＮからなる群から選択され；
ただしＸ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの２個以下がＣＲ^４であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は互いに独立に、ＣＲ^４、ＣＲ^５およびＮからなる群から選択され；
ただしＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの多くとも一つがＮであり、ただしＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの多くとも一つがＣＲ^４であり；
ただしＸ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４ではない場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣＲ^４またはＣ−ＣＦ_３であり；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルから選択され；
各Ｒ^２は独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシおよびＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；またはＸ^１およびＸ^２の炭素原子で結合している２個の基Ｒ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^６を有していても良く；
各Ｒ^３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良く；
Ｒ^４は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３員、４員、５員、６員もしくは７員複素環であり、該複素環は１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合置換基Ｒ^８を有していても良く；
Ｒ^５は、水素、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良く；
Ｒ^６およびＲ^８は、互いに独立におよび各場合で独立に、ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有し、ＡｒはＣＨ_２基を介して結合していても良く；
各Ｒ^７は独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成している。］
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちのいずれか一つがＣＲ^４であり、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のいずれもＣＲ^４ではなく、またはＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣＲ^４であり、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４ではない、請求項１に記載の複素環化合物。
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４でない場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣＲ^４である、請求項１に記載の複素環化合物。
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のいずれもＣＲ^４でない場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの一つがＣ−ＣＦ_３である、請求項１に記載の複素環化合物。
Ｒ^４が、環員としてＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯから選択される１もしくは２もしくは３個のヘテロ原子を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式４、５員もしくは６員の複素環から選択され、前記複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良い、請求項１から４のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｒ^４が、Ｃ−結合のオキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良い、請求項５に記載の複素環化合物。
Ｒ^４が、Ｃ−結合のオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良い、請求項６に記載の複素環化合物。
Ｒ^４が、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよび１，２−ジヒドロピリジン−４−イルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ^８を有していても良い、請求項７に記載の複素環化合物。
Ｒ^８が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−ハロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され、好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｒ^８が、Ｎ−結合している、請求項１から９のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｒ^４が、下記の構造から選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の複素環化合物。

［式中、
Ｒ^８ａは水素であるか、Ｒ^８についての請求項１または９に記載の意味のうちのいずれかを有し；
＃は分子の残りの部分への結合箇所である。］
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの多くとも一つがＮである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｘ^１およびＸ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６がＣＲ^３もしくはＣＲ^４であり、またはＸ^１およびＸ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＮであり、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６がＣＲ^３もしくはＣＲ^４である、請求項１２に記載の複素環化合物。
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４がＣＲ^４もしくはＣＲ^５であり、またはＹ^２がＮであり、Ｙ^１、Ｙ^３およびＹ^４がＣＲ^４もしくはＣＲ^５である請求項１から１３のいずれか１項に記載の複素環化合物。
ＡがＮＲ^Ｂであり、好ましくはＮＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｒ^１が水素またはメチルであり、好ましくは水素である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｒ^２が水素である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｒ^３が水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、好ましくは水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシから選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の複素環化合物。
基Ｒ^３のうちの０、１または２個が水素と異なる、請求項１から１８のいずれか１項に記載の複素環化合物。
Ｒ^５が水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_７−ハロシクロアルキルから選択され、特には水素、フッ素化Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルから選択される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の複素環化合物。
基Ｒ^５のうちの多くとも一つが水素と異なる、請求項１から２０のいずれか１項に記載の複素環化合物。
下記式Ｉ−１の請求項１から２１のいずれか１項に記載の複素環化合物。

［式中、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり；
Ｙ^２はＮまたはＣＨであり；
Ｒ^３１は水素以外のＲ^３について請求項１、１８もしくは１９で与えられる意味の一つを有し、好ましくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり；
Ｒ^４は、請求項１もしくは５から１１で与えられる意味の一つを有し；
Ｒ^５１は、水素以外のＲ^５について請求項１、２０もしくは２１で与えられる意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立に０または１であり、ただしｂおよびｃのうちの一つが１である。］
下記式Ｉ−２の請求項１から２２のいずれか１項に記載の複素環化合物。

［式中、
Ｙ^２はＮまたは好ましくはＣＨであり；
Ｒ^３１は、水素以外のＲ^３について請求項１、１８もしくは１９で与えられる意味の一つを有し、好ましくはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはメトキシからなる群から選択され；
Ｒ^４は請求項１もしくは５から１１で与えられる意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂは０または１である。］
Ｙ^２がＣＨであり、ｂが０であり、ａが０、１もしくは２であり、Ｒ^３１が存在する場合、それがハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される、請求項２３に記載の複素環化合物。
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素、
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素、
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素、
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（ピラジン−２−イル）−３−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）尿素、
１−（７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−キノリン−４−イル−尿素、
１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−{６−[１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−{６−[１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素、
４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素、
１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−{６−[１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素、
４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素、
３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−[６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（８−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（６，８−ジクロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（８−クロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−[１，５]ナフチリジン−４−イル−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（５，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素、
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−メチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
１−[１′−（２−フルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−[１′−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−イソプロピル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−ピラジン−２−イル−３−（６−ピロリジン−３−イル−キノリン−４−イル）−尿素からなる群から選択される複素環化合物、
該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
少なくとも１個の原子が、それの安定な非放射性同位体によって置き換わっており、好ましくは少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって置き換わっている、請求項１から２５のいずれか１項に記載の複素環化合物。
請求項１から２６のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっており、好ましくは少なくとも１個の水素原子が重水素原子によって置き換わっている、請求項１から２６のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物、ならびに少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物。
医薬として使用される請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための、請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬製造における、請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用。
処置を必要とする対象者に対して、請求項１から２６のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物の有効量または該化合物の立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩または請求項２７で定義の医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法。
医学的状態が、神経変性障害または炎症障害である、請求項２９に記載の複素環化合物または請求項３０に記載の使用または請求項３１に記載の方法。
医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、認知症の行動的症状および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、疼痛、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される、請求項３２に記載の複素環化合物またはその使用またはその方法。