CN102015718B - 作为糖原合酶激酶3抑制剂的1-(7-(六氢吡咯并[3，4-c]-吡咯-2(1h)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲衍生物和相关的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的杂环化合物，制备所述化合物的方法，含有该化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。

Description

作为糖原合酶激酶3抑制剂的1-(7-(六氢吡咯并[3,4-C]-吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲衍生物和相关的化合物
技术领域
本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。 
背景技术
糖原合酶激酶-3(GSK-3)为通过两种分子量分别为51kDa和57kDa的同种型GSK-3α和GSK-3β编码的丝氨酸/苏氨酸激酶。在它们的激酶催化结构域中具有97％的序列相似性。GSK-3α同种型具有延伸的富含甘氨酸的N-末端尾。已经鉴定出GSK-3β的次要剪接变体(占全部的约15％)，激酶结构域中有13个氨基酸插入。这种变体对τ蛋白的活性降低。在整个进化过程中GSK-3高度保守，迄今为止在所有在哺乳动物中发现激酶结构域中具有高同源性。这两种同种型在哺乳动物组织中普遍地表达，包括在脑中。药理学GSK-3抑制剂不能选择性抑制该同种型中的一种。 
GSK-3β在控制代谢、分化和存活中有重要作用。最初，它被鉴定为能够磷酸化，因此能抑制糖原合酶的酶。后来，认识到GSK-3β与τ蛋白激酶1(TPK1)相同，后者为磷酸化表位中τ蛋白的酶，还发现这些表位在阿尔茨海默疾病和几种τ蛋白病(tauopathy)中超磷酸化。 
令人感兴趣的是，GSK-3β的蛋白酶B(AKT)磷酸化导致酶活性丧失，有人提出这种抑制可以介导神经营养因子的某些作用。而且，GSK-3β的β-连环蛋白(β-catenin)磷酸化(涉及细胞存活的蛋白)的导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径降解。 
因此，看来抑制GSK-3β活性可导致神经营养活性。有证据表明，锂是GSK-3β的非竞争性抑制剂，其通过诱导生存因子如Bcl-2并抑制促凋亡因 子如P53和Bax的表达而提高一些模型中的神经发生，还能提高神经元生存。 
进一步的研究表明，β淀粉样蛋白提高GSK-3β活性和τ蛋白的磷酸化。而且这种β淀粉样蛋白的超磷酸化以及神经毒作用通过氯化锂和GSK-3β反义mRNA阻断。这些观察结合在一起表明GSK-3β可能连接阿尔茨海默病中的两个主要病理过程，即异常APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白超磷酸化之间。 
这些实验观察显示调节GSK-3β活性的化合物发现可应用于治疗神经病理学后果和阿尔茨海默病有关的认知和注意力缺陷，及其它急性和慢性神经退行性疾病。这包括但不限于帕金森病、τ蛋白病(如额颞顶痴呆(frontotemporoparietal dementia)、皮质基底退化、匹克病、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒疾病(argyrophilic grain disease))和其它痴呆包括血管性痴呆、急性中风、和其它外伤伤害、脑血管意外(如，年龄相关性黄斑病变)、大脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变和青光眼。 
GSK-3β还可用于治疗炎性疾病，如类风湿关节炎和骨关节炎。 
GSK-3β还可用于治疗其它疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖、骨质疏松、躁狂抑郁症、精神分裂症、脱发，癌症如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞性白血病和几种病毒诱导的肿瘤。 
GSK-3β，其功能、其治疗潜能和其可能的抑制剂的综述见“糖原合酶激酶-3(GSK-3)和其抑制剂：药物发现和开发(Glycogen Synthase Kinase3(GSK-3)and its inhibitors：Drug Discovery and Developments)”A.Martinez(编)，John Wiley和Sons，2006。 
B.Barth等，(Antiviral Chemistry&Chemotherapy7(6)，1996，300-312)描述了6-烷基取代的哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯(benzoxazepin)-5-酮，其用作为HIV-1反转录酶的抑制剂。他们还描述了氮原子未取代的几个哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮作为中间体，即哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮、3-氯哒嗪苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮、3-氯-8-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮、3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮、和3- 氯-8，10-二甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮。 
G.Heinisch等，(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，231-240)描述了氮原子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮作为合成相应N-烷基衍生物的中间体，即3-氯哒嗪苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮，3，8-二氯哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮，3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮、和3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮。 
I.Ott等.(J.Med.Chem.2004，47，4627-4630)描述了6-烷基取代的哒嗪苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5-酮，其在肿瘤治疗中用作多药物耐药调节剂。他们还描述了几个氮原子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮作为中间体，如，3-氯-9-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)-酮。 
G.Heinisch等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1997.330，S.29-34和Heterocycles 1997，45，673-682)描述了3-氯-8-硝基-11-丙基-哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5-酮。 
发明内容
本发明的目的是提供调节GSK-3β活性的化合物，特别是对GSK-3β具有抑制活性的化合物，这些化合物因此可用作用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK-3β活性导致的疾病特别是神经退行性和/或炎性疾病的组合物中的活性成分。更具体地说，本发明目标是提供用作能够预防和/或治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的组合物中的活性成分的新化合物。 
已惊人地发现解决该问题是通过提供通式I所示杂环化合物，其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐， 
其中， 
A选自CRA1RA2和NRB，其中， 
RA1和RA2各自独立地选自氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、NH2和OH； 
和 
RB选自H、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基； 
X1、X2和X3各自独立地选自CR2和N； 
X4、X5、X6和X7各自独立地选自CR1、CR3和N； 
其条件为X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个为N，而X4、X5、X6和X7中不超过两个为CR1； 
G为5-或6-元杂芳环，其含有一个氮原子和任选1、2或3个其它氮原子作为环成员，其中该杂芳环通过氮环原子α位的碳原子结合于基团NR4，其中，杂芳环任选地带有1、2、3或4个取代基R5，或1、2或3个取代基R5和1个取代基R1； 
条件为或者如果X4、X5、X6和X7无一是CR1，则G带有一个取代基R1； 
各R1独立为6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、或14-元双环或三环饱和或不饱和的杂环，其含有1个氮原子和任选地1、2或3个选自N、O或S的其它杂原子作为环成员并任选地带有1、2或3个取代基R6； 
各R2独立地选自氢、OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和NRaRb；或结合在基团X2和X3的碳原子上的两个基团R2与其所结合的碳原子一起形成5-或6-元的饱和或不饱和环，所述环可包含选自N、O和S的1或2个杂原子作为环成员，并任选地带有1、2或3个取代基R7； 
各R3独立地选自：氢、CN、NRaRb、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳香基Ar，其中芳香基Ar选自苯基和5-或6-元的N-或C-结合的杂芳基团，所述5-或6-元的N-或C-结合的杂芳基团包含一个氮原子和任选地独立选自O、S和N的1、2或3个其它杂原子作为环成员，其中，Ar为未取代的或带有一个或两个基团R8，其中Ar还可通过CH2基团结合； 
R4选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基； 
R5、R6和R7，彼此独立地并且每次出现独立地，具有给予R3的含义中的一种； 
各R8独立选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NRaRb、苯基、和芳族5-或6-元的C-结合的杂芳基团，所述芳族5-或6-元的C-结合的杂芳基团包括一个氮原子和任选地独立选自O、S和N的1、2或3个其它杂原子作为环成员，其中，苯基和杂芳基团相互独立地为未取代的或被1、2、3或4个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的基团取代；和 
Ra和Rb相互独立选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基和C1-C4卤代烷基羰基； 
或Ra和Rb与其结合的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元的饱和或不饱和的芳族或非芳族N-杂环，所述N杂环可含有选自O、S、SO、SO2和N的1个其它杂原子或含杂原子的基团作为环成员。 
因此，本发明涉及本文和权利要求所定义的式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或其生理上耐受的酸加成盐。 
根据进一步的方面、本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如本文定义的式I所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加成盐，任选和至少一种生理上可接受的载体和/或辅料物质一起。 
根据进一步的方面、本发明涉及至少一种如本文定义的式I所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加成盐在制备治疗医学病症的药物组合物中的应用，所述医学病症对利用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。 
根据进一步的方面，本发明涉及一种治疗医学病症的方法，所述医学病症对利用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物治疗敏感，所述方法包括给予有此需要的对象有效量的至少一种本文定义的式I所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加成盐。 
发明详述 
如果给定组成(constitution)的式I所示化合物可以存在不同的空间排列，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键、或存在不同互变异构体，也可能使用对映体混合物，特别是外消旋物、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选式I所示化合物和/或它们的盐的各自基本上纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体。 
还可能使用式I所示化合物的生理上耐受的盐，特别是与生理上耐受的酸(形成)的酸加成盐。适宜的生理上耐受的有机和无机酸的例子为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4烷基磺酸、如甲磺酸，芳香磺酸、如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung[药物研究进展]，卷10第224页以下  Verlag，Basel and Stuttgart，1966中。 
根据本发明，“前药”为可在体内代谢以得到式I所示本发明化合物的化合物。前药的代表性例子为例如描述在C.G.Wermeth(编)The Practice ofMedicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，1996，671-715页。例子为磷酸盐(酯)、氨基甲酸盐(酯)、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等。在本申请中，适宜的前药可以是式I所示化合物，其中外部氮原子、例如杂环基团R1的仲氮环原子或取代基R2、R3、R5、R6、R7和/或R8的伯或仲氨基的氮原子(＝R2、R3、R5、R6、R7和R8中至少一个为NRaRb，其中Ra和Rb中至少一个为H)，形成酰胺/肽键，即该氮原子被C1-C4烷基羰基，如乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(特戊酰基)取代，被苯甲酰基取代，或被通过CO结合的氨基酸基团如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸以及通过CO结合的类似氨基酸基团取代。适宜的前药还为烷基羰基氧基烷基氨基甲酸酯，其中所述氮原子带有基团-C(＝O)-O-CHRx-O-C(＝O)-Ry，其中Rx和Ry各自独立为C1-C4烷基。这些氨基甲酸酯化合物为例如J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322中所描述的。这些基团在代谢条件下被除去，并形成式I化合物，其中，所述氮原子带的是氢。 
式I所示化合物还可存在各自的互变异构体形式。例如式I所示化合物的例子中R2和/或R3为OH，这些取代基结合于碳原子，该碳原子处于氮环 原子的α位。这样产生了，例如以下互变异构体结构式： 
变量的以上定义中述及的有机部分为-例如术语卤素-各基团成员的清单的统称。前缀Cn-Cm表示在各情况中，基团中可能的碳原子数。 
各情况中，术语卤素表示氟、溴、氯或碘，特别为氟、氯或溴。 
C1-C2烷基为甲基或乙基；C1-C3烷基还为正丙基或异丙基。 
C1-C4烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基(仲丁基)、异丁基和叔丁基。 
C1-C6烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。例子包括上述C1-C4烷基，还包括戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。 
C1-C2卤代烷基为具有1或2个碳原子的烷基基团(如上所述)，其中 这些基团中的至少一个氢原子，如1、2、3、4或5个氢原子被上述卤素原子取代，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基或五氟乙基。 
C1-C4卤代烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子，如1、2、3、4或5个氢原子被上述卤素原子取代。除了以上C1-C2卤代烷基所列出的那些之外，例子有1-氯丙基、1-溴丙基、1-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、2-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-氟丙基、1，1-二氯丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氯丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氯丙基、2，3-二氟丙基、1，3-二氯丙基、1，3-二氟丙基、3，3-二氯丙基、3，3-二氟丙基、1，1，2-三氯丙基、1，1，2-三氟丙基、1，2，2-三氯丙基、1，2，2-三氟丙基、1，2，3-三氯丙基、1，2，2-三氟丙基、2，2，3-三氯丙基、2，2，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、3，3，3-三氟丙基、1，1，1-三氟丙-2-基、1-氯丁基、1-溴丁基、1-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、2-氟丁基、3-氯丁基、3-溴丁基、3-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-氟丁基等。 
C1-C6卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基(如上所述)，这些基团中的至少一个氢原子被上述卤素取代。除了以上C1-C4卤代烷基所列出的那些之外，例子有氯戊基、溴戊基、氟戊基、氯己基、溴己基、氟己基等。 
C1-C2氟烷基(＝氟化的C1-C2烷基)为具有1或2个碳原子的烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子如1、2、3、4或5个氢原子被氟原子取代，例如，二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、或五氟乙基。 
C1-C4氟烷基(＝氟化的C1-C4烷基)为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子如1、2、3、4或5个氢原子被氟原子取代。除了以上C1-C2氟烷基列出的那些之外，例子有 1-氟丙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、(R)-2-氟丙基、(S)-2-氟丙基、3-氟丙基、1，1二氟丙基、2，2二氟丙基、1，2二氟丙基、2，3二氟丙基、1，3二氟丙基、3，3二氟丙基、1，1，2-三氟丙基、1，2，2-三氟丙基、1，2，3-三氟丙基、2，2，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丙基、1，1，1-三氟丙-2-基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、1-(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1，2，2，2-四氟乙基、1-氟丁基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、(R)-2-氟丁基、(S)-2-氟丁基、3-氟丁基、(R)-3-氟丁基、(S)-3-氟丁基、4-氟丁基、1，1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3，3-二氟丁基、4，4-二氟丁基、4，4，4-三氟丁基等等。 
C1-C6氟烷基(＝氟化的C1-C6烷基)为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基(如上所述)，这些基团中的至少一个氢原子，如1、2、3、4或5个氢原子被氟原子取代。除了以上C1-C4氟烷基列出的那些之外，例子有1-氟戊基、(R)-1-氟戊基、(S)-1-氟戊基、2-氟戊基、(R)-2-氟戊基、(S)-2-氟戊基、3-氟戊基、(R)-3-氟戊基、(S)-3-氟戊基、4-氟戊基、(R)-4-氟戊基、(S)-4-氟戊基、5-氟戊基、(R)-5-氟戊基、(S)-5-氟戊基、1-氟己基、(R)-1-氟己基、(S)-1-氟己基、2-氟己基、(R)-2-氟己基、(S)-2-氟己基、3-氟己基、(R)-3-氟己基、(S)-3-氟己基、4-氟己基、(R)-4-氟己基、(S)-4-氟己基、5-氟己基、(R)-5-氟己基、(S)-5-氟己基、6-氟己基、(R)-6-氟己基、(S)-6-氟己基等。 
C1-C4烷氧基为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团通过氧原子结合于分子的其余部分。例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。 
C1-C6烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团通过氧原子结合于分子的其余部分。除了以上C1-C6烷氧基列出的那些之外，例子包括戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基 丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。 
卤化的C1-C6烷氧基(也称为C1-C6卤代烷氧基)，特别是氟化的C1-C6烷氧基(也称为C1-C6氟烷氧基)为直链或支链的具有1-6个碳原子的C1-C6烷氧基，特别是1-4个碳原子的(＝氟化C1-C4氟烷氧基)，其中至少一个，如1、2、3、4或所有的氢原子被卤素原子，特别是氟原子取代，如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、(R)-2-氟丙氧基、(S)-2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1，1-二氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1，1-二氟丁氧基、2，2-二氟丁氧基、3，3-二氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基等。 
C1-C4烷基羰基为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团通过羰基(CO)结合于分子的其余部分，如乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、仲丁基羰基、异丁基羰基和叔丁基羰基。 
C1-C6烷基羰基为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团通过羰基(CO)结合于分子的其余部分。除以上C1-C4烷基羰基列出的那些之外，例子包括戊基羰基、己基羰基和其结构异构体。 
C1-C4卤代烷基羰基为如上所定义的具有1-4个碳原子的直链或支链的卤代烷基，所述基团通过羰基(CO)结合于分子的其余部分。 
C1-C6卤代烷基羰基为如上所定义的具有1-6个碳原子的直链或支链的卤代烷基，所述基团通过羰基(CO)结合于分子的其余部分。 
C1-C4氟烷基羰基为如上所定义的具有1-4个碳原子的直链或支链的氟烷基，所述基团通过羰基(CO)基团结合于该分子的其余部分。 
C1-C6氟烷基羰基为如上所定义的具有1-6个碳原子的直链或支链的氟烷基，所述基团通过羰基(CO)结合于分子的其余部分。 
C1-C6烷氧基羰基为具有1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子(＝C1-C4烷氧基羰基)，特别地1-3个碳原子(＝C1-C3烷氧基羰基)的直链或支链烷氧基，所述基团通过羰基(CO)结合于分子的其余部分，如甲氧基羰基、乙氧基基羰基、丙氧基羰基和异丙氧基羰基。 
C1-C6卤代烷氧基羰基为以上所定的具有1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子(＝C1-C4卤代烷氧基羰基)，特别地1-3个碳原子(＝C1-C3卤代烷氧基羰基)的直链或支链的卤代烷氧基，所述基团通过羰基(CO)基团结合于分子的其余部分。 
C1-C6氟烷氧基羰基为以上所定的具有1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子(＝C1-C4氟烷氧基羰基)，特别地1-3个碳原子(＝C1-C3氟烷氧基羰基)的直链或支链的氟烷氧基，所述基团通过羰基(CO)结合于分子的其余部分。 
C3-C6环烷基为具有3-6个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是未取代的或可以带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选甲基。如果被取代，一个烷基优选位于环烷基的1-位，如在1-甲基环丙基或1-甲基环丁基中。同样，C3-C4环烷基为具有3-4个碳原子的环脂族基，如环丙基和环丁基。 
C3-C7环烷基为具有3-7个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以是未取代的或可以带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选甲基。如果被取代，一个烷基优选位于环烷基的1-位，如在1-甲基环丙基或1-甲基环丁基中。 
C3-C6卤代环烷基为具有3-6个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中至少一个，如1、2、3、4个或所有氢原子被卤原子，优选氟原子取代，如1-氟环丙基、2-氟环丙基、(S)-和(R)-2， 2-二氟环丙基、1，2-氟环丙基、2，3-二氟环丙基、戊氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，2-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基、2，3-二氟环丁基、2，4-二氟环丁基，或1，2，2-三氟环丁基。 
C3-C7卤代环烷基为具有3-7个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中至少一个，如1、2、3、4个或所有的氢原子被卤原子，优选氟原子取代。除以上C3-C6氟环烷基列出的那些之外，例子包括1-氟环庚基、2-氟环庚基、3-氟环庚基、4-氟环庚基、1，2-二氟环庚基、1，3-二氟环庚基、1，4-二氟环庚基、2，2-二氟环庚基、2，3-二氟环庚基、2，4-二氟环庚基、2，5-二氟环庚基、2，6-二氟环庚基、2，7-二氟环庚基、3，3-二氟环庚基、3，4-二氟环庚基、3，5-二氟环庚基、3，6-二氟环庚基、4，4-二氟环庚基、4，5-二氟环庚基等等。 
C2-C4烯基为具有2、3或4个碳原子的单不饱和烃基团，如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲基烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1基)等等。 
C2-C4的卤代烯基为具有2、3或4个碳原子的单不饱和烃基团，其中至少一个，如1、2、3、4个或所有的氢原子被卤原子，优选被氟原子取代，如1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2，2-氟乙烯基、3，3，3-氟丙烯基，1，1-二氟-2-丙烯基、1-氟-2-丙烯基等等。 
含有一个氮原子和任选地1、2或3个其它氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳环(其中所述杂芳环通过氮原子α位的碳原子结合)的例子为吡咯-2-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、[1，2，3]-1H-三唑-4-基、[1，2，3]-1H-三唑-5-基、[1，2，3]-2H-三唑-4-基、[1，2，3]-2H-三唑-5-基、[1，2，4]-1H-三唑-3-基、[1，2，4]-1H-三唑-5-基、[1，2，4]-4H-三唑-3-基、[1，2，3，4]-1H-四唑-5-基、[1，2，3，4]-2H-四唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基和三嗪-2-基。 
含有一个氮原子和任选地独立选自O、S或N的1、2或3个其它杂原子作为环成员的5-或6-元的N-或C-结合的杂芳环的例子为吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、 异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、[1，2，3]-1H-三唑-1-基、[1，2，3]-1H-三唑-4-基、[1，2，3]-1H-三唑-5-基、[1，2，3]-2H-三唑-2-基、[1，2，3]-2H-三唑-4-基、[1，2，3]-2H-三唑-5-基、[1，2，4]-1H-三唑-1-基、[1，2，4]-1H-三唑-3-基、[1，2，4]-1H-三唑-5-基、[1，2，4]-4H-三唑-3-基、[1，2，4]-4H-三唑-4-基、噁二唑基、噻二唑基、[1，2，3，4]-1H-四唑-1-基、[1，2，3，4]-1H-四唑-5-基、[1，2，3，4]-2H-四唑-2-基、[1，2，3，4]-2H-四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和三嗪-2-基。 
可以含有选自O、S、SO、SO2或N的一个其它杂原子或含杂原子的基团作为环成员的N结合的3-、4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和芳族或非芳族N杂环的例子为吖丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷-2-基、[1，2，4]-三唑烷-1-基、[1，2，4]-三唑烷-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1-基、1-氧硫代吗啉(oxothiomorpholin)-1-基、1，1-二氧硫代吗啉(dioxothiomorpholin)-1-基、氮杂环庚烷(azepan)-1-基、氮丙烯(azirin)-1-基、氮杂环丁烯-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，2-二氢哒嗪、1，6-二氢哒嗪、1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2-二氢嘧啶、1，6-二氢嘧啶、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，5，6-四氢嘧啶-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、[1，2，3]-1H-三唑-1-基、[1，2，3]-2H-三唑-2-基、[1，2，4]-1H-三唑-1-基和[1，2，4]-4H-三唑-4-基。 
6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元双环或三环优选为6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或为8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元三环。 
含有一个氮原子和任选地选自N、O或S的1、2或3个其它杂原子作为环成员和任选地带有1、2或3个取代基R6的6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元双环或三环的饱和或不饱和杂环的例子包括下式所示基团： 
等等和其所有的立体异构体，其中， 
Y为CH2、CH(如果Y是双键的部分或是桥原子)、NH、N(如果Y是双键的部分或是桥原子)、O或S，优选NH或O，更优选NH， 
条件是，如果Y是双键的部分或桥原子，则Y不是O或S，； 
R6具有上文给出的通常含义之一或具有下文给出的优选含义之一； 
a为0、1、2或3，优选0、1或2，更优选为0或1；和 
#为与分子其余部分的连结点。 
R6和/或连结点还可以位于氮原子上，替换氢原子。上述式中R6和连结点还可以位于同一环上，或被转换(switched)。然而它们优选如上文所示位于不同的环上。优选地，连接点位于氮原子上。如果R6存在，其也优选位于氮原子上。 
对于本发明的优选方面，例如，化合物I的变量X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R61、Ra、Rb、RA1、RA2、RB、A、G的优选含义，优选的化合物I，本发明方法或应用的优选实施方式，上文和下文所述的内容在每种情况中独立应用或特别地组合应用(apply ineach case on their own or in particular to combinations thereof)。 
本发明化合物的特征在于具有一个或两个取代基R1，所述R1结合到稠合杂芳族系统(更精确地在基团X4、X5、X6和/或X7的位置上)和/或一个取代基R1结合到杂芳环G上。 
在本发明优选的实施方式中，X4、X5、X6和X7中的一个或两个为CR1。在这个例子中，杂芳环G优选不带有取代基R1。更优选基团X4、X5、X6和X7中仅一个为CR1。也是在该例子中，杂芳环G优选不带有取代基R1。 
如果X4、X5、X6和X7中的一个或两个为CR1，优选X5、X6和X7中的一个或两个为CR1，X4不同于CR1。更优选地、X6为CR1和任选地X5和X7中的一个也为CR1。如果X4、X5、X6和X7中的仅一个为CR1，优选X5、X6和X7中的一个为基团CR1。更优选X5或X6为基团CR1。特别是，X6为基团CR1。 
在本发明的其它优选实施方式中，杂芳环G带有取代基R1。在这个例子中，X4、X5、X6和X7都不为CR1。 
在本发明的优选实施方式中，双环杂芳族部分中一定存在的氮环原子在X1、X2或X3的位置上。这样，X1、X2和X3中至少一个，优选一个或两个为N，且X4、X5、X6和X7具有如上所给的一个含义。优选，X1、X2和X3中至少一个，优选一个或两个为N，任选地X4、X5、X6和X7中的一个为N。 
在本发明一个优选实施方式中，X1为N，基团X2和X3中的一个为CR2且另一为CR2或N，基团X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。更优选地，X1为N，X2和X3为CR2，且X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。更加优选 的是X1为N，X4为CR1、CR3或N，X2和X3为CR2，且X5、X6和X7为CR1或CR3。在X1-X7的所有这些组合中，X4、X5、X6和X7中优选一个或两个，优选一个为CR1。特别优选X6为CR1。或者，X4、X5、X6和X7都不为CR1，G带有一个取代基R1和任选地1、2或3个取代基R5。 
在本发明的其它优选实施方式中，X2为N，基团X1和X3中的一个为CR2且另一为CR2或N，基团X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。更优选，X2为N，X1和X3为CR2，且基团X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。更加优选的是X2为N，X4为CR1、CR3或N，X1和X3为CR2，且X5、X6和X7为CR1或CR3。在X1-X7的所有这些组合中，X4、X5、X6和X7中优选一个或两个，优选一个为CR1。特别优选X6为CR1。或者，X4、X5、X6和X7都不为CR1，G带有一个取代基R1和任选地1、2或3个取代基R5。 
在本发明的其它优选实施方式中，X3为N，基团X1和X2中的一个为CR2，另一为CR2或N，且基团X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。更优选，X3为N，X1和X2为CR2，且X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。更加优选的是X3为N，X4为CR1、CR3或N，X1和X2为CR2，且X5、X6和X7为CR1或CR3。在X1-X7的所有这些组合中，X4、X5、X6和X7中优选一个或两个，优选一个为CR1。特别优选X6为CR1。或者，X4、X5、X6和X7都不为CR1，G带有一个取代基R1和任选地1、2或3个取代基R5。 
然而，更优选X1为N的第一实施方式。因此，在本发明更优选的实施方式中，X1为N，基团X2和X3中的一个为CR2，另一为CR2或N，X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3；进一步更优选地，X1为N，X2和X3为CR2，基团X4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3；特别地，X1为N，X4为CR1、CR3或N，X2和X3为CR2，且X5、X6和X7为CR1或CR3。在X1-X7的所有这些组合中，X4、X5、X6和X7中优选一个或两个，优选一个为CR1。特别优选X5或X6为CR1。或者，X4、X5、X6和X7都不为CR1，G带有一个取代基R1和任选地1、2或3个取代基R5。具体地，X1为N，基团X2和X3为CR2，优选为CH，且X5和X6中的一个为CR1，另一为CR3，优选CH， X4和X7为CR3，优选CH，G不带有取代基R1(优选也不带有取代基R5)；或X1为N，X2和X3为CR2，优选CH，X4、X5和X7为CR3，优选为CH，X6为CR3，优选为C-甲氧基，G带有一个取代基R1(优选不带有取代基R5)。 
一定(mandatorily)作为稠合杂芳环系统的取代基或作为G的取代基(或作为稠合杂芳环系统和G两者的取代基)存在的R1优选是7-、8-、9-、或10-元双环饱和杂环，该杂环含有一个氮原子和任选地选自N或O优选N的1、2或3个其它杂原子作为环成员并任选带有1、2或3个取代基R6，所述R6具有上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一。更优选地，R1是7-、8-、9-、或10-元双环饱和杂环，该杂环含有一个氮原子和任选的选自N或O优选N的1或2个其它杂原子作为环成员并任选地带有1、2或3个取代基R6，所述R6具有上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一。甚至更优选地，R1是7-、8-、9-、或10-元双环饱和杂环，该杂环含有一个氮原子和任选的选自N或O优选N的1个其它杂原子作为环成员并任选地带有1、2或3个取代基R6，所述R6具有上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一。 
优选基团R1的例子具有下式： 
式中 
Y为CH2、NH或O，优选NH或O，更优选NH； 
R6具有上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一： 
a为0、1、2或3，优选0、1或2，更优选为0或1；和 
#为与分子其余部分的连结点。 
R6和/或连结点还可以位于氮原子上，替换氢原子。上述式中R6和连结点还可以位于同一环上，或被转换。然而它们优选如上文所示位于不同环上。优选地，连接点位于氮原子上。如果R6存在，优选也位于氮原子上。 
优选R1是通过氮环原子连接的7-、8-、9-、或10-元双环饱和杂环，任选含有选自N或O优选N的一个其它杂原子作为环成员，并任选地带有1、2或3，优选1或2，更优选1个取代基R6，所述R6具有上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一。 
甚至更优选，R1选自以下式中的一个： 
式中 
Y1为CH2、O或NR61，优选O或NR61，更优选NR61； 
R61为H或具有R6的上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一； 
#为与分子其余部分的连结点。 
特别优选地，R1是通过氮环原子连接的7-、8-、9-、或10-元双环饱和杂环，其含有选自N或O，优选N的一个其它杂原子作为环成员，并任选地带有1、2或3，优选1或2，更优选1个取代基R6，所述R6具有上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一。 
特别地，R1选自以下式中的一个： 
式中 
Y1为O或NR61，优选NR61； 
R61为H或具有R6的上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之一： 
#为与分子其余部分的连结点。 
具体地，R1选自以下式： 
式中 
R61为H或具有R6的上文给定的通常含义之一或下文给定的优选含义之 一；和 
#为与分子其余部分的连结点。 
优选地，R6选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4氟烷氧基羰基、或苄基。更优选地，R6选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4氟烷氧基羰基。甚至更优选，R6选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4氟烷氧基羰基，特别是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基。具体地R6为C1-C4烷氧基羰基。 
因此，上式中的R61优选选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4氟烷氧基羰基或苄基。更优选地，R61选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4氟烷氧基羰基。甚至更优选，R61选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4氟烷氧基羰基，特别地选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基。具体地R61为氢、或C1-C4烷氧基羰基。 
优选地，化合物I中出现的所有基团R3中的一个具有以上所给定R6的一种通常含义或具有一种优选的以下给定的含义，化合物I中出现的其它基团R3都是氢；即优选X4、X5、X6和X7中最多一个为CR3，其中R3不为氢。 
优选地，各R3独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，并具体地选自氢或C1-C4烷氧基。优选X4、X5、X6和X7中最多一个为CR3，且R3不为氢。如果X4、X5、X6和X7中的一个或两个为CR1，R3具体地为氢。 
如果X4、X5、X6和X7都不为CR1优选一个R3不为氢。 
优选地，各R2独立选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。优选X1、X2和X3中最多一个为CR2，且R2不为氢。因此，在优选的实施方式中，基团X1、X2和X3中的一个为N，基团X1、X2和X3中的一个为CH、基团X1、X2和X3中的一个为CR2，其中R2具有一种以上所给定的含义。具体地，所有基团R2为氢。 
杂芳基团G优选为具有1、2或3个优选1或2个氮环原子的6-元杂芳 环，其在这些氮原子之一的α位上结合。优选G选自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、三嗪-2-基、其可以带有1、2或3个取代基R5，或其可以带有1或2个取代基R5，和1个取代基R1，其中各R5独立具有以上所给定的一种通常含义或具有一种以下给定的优选含义，和R1具有以上所给定的一种通常或优选含义。 
更优选G选自吡啶-2-基或吡嗪-2-基、其可以带有1、2或3个取代基R5，或其可以带有1或2个取代基R5和1个取代基R1，其中各R5独立地具有以上所给定的一种通常含义或具有一种以下给定的优选含义，和R1具有具有以上所给定的一种通常或优选的含义。具体地，G选自吡嗪-2-基、其可以带有1、2或3个取代基R5，或其可以带有1或2个取代基R5和1个取代基R1，其中各R5独立地具有以上所给定的一种通常含义或具有一种以下给定的优选含义，和R1具有以上所给定的一种通常或优选的含义。 
如果G被取代，其优选带有选自R5和R1的仅一个取代基。优选地，仅在X4、X5、X6和X7都不是CR1的情况下，G被R1取代。 
优选地，取代基R5选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或基团NRaRb，其中，Ra和Rb具有以上所给定的一种含义。当R5为基团NRaRb时，优选Ra和Rb与其结合的氮原子一起形成3-、4-、5-或6-元N结合的饱和杂环，所述杂环含有选自N或O的其它杂原子作为环成员，如在吖丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、[1，2，3]-三唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷-2-基、[1，2，4]-三唑烷-1-基、[1，2，4]-三唑烷-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和吗啉-4-基中。优选，R5为C1-C4氟烷基，更具体地为CF3。 
优选地，如果X4、X5、X6和X7中的一个或两个是CR1，G为未取代的；如果X4、X5、X6和X7都不是CR1，则带有一个取代基R1且没有取代基R5。在后一情况中，R1优选结合在6-位上，相对于氮环原子的1-位和相对于G与基团NR4的连结点的2位。 
在基团A中，RA1和RA2优选选自氢、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、NH2或OH，更优选为氢、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；具体地都为H。 
在基团A中，RB优选选自氢、甲基或乙基，更优选为氢或甲基。具体地RB为H。 
A优选地选自CH2、NH或NCH3，更优选NH或NCH3。具体地A为NH。 
R4优选选自氢、甲基或乙基，更优选为自氢或甲基。具体地R4为H。 
特别优选的化合物为式I所示化合物，其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐，其中， 
A选自CH2、NH或NCH3，并优选NH； 
X1为N； 
X2和X3各自独立地为CR2； 
X4选自CR3或N，并优选CR3； 
X5、X6和X7相互独立地选自CR1或CR3； 
其条件是X5、X6和X7中仅一个为CR1，优选X6为CR1，X5和X7为CR3，或X5为CR1，X6和X7为CR3； 
G为选自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基或三嗪-2-基的6-元杂芳环，其可以带有1、2或3个取代基R5； 
R1为是通过氮环原子连接的7-、8-、9-、或10-元双环饱和杂环，其任选地含有选自N或O的一个其它杂原子作为环成员，并任选地带有1、2或3个取代基R6； 
各R2独立地选自氢、OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NRaRb，优选为氢； 
一个R3选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，优选为选自氢、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，另一基团R3为氢； 
R4选自氢、甲基或乙基，优选氢或甲基，具体地为氢； 
R5和R7，各自独立地并且每次出现独立地，具有本文给定R3的一种含义，优选为氢，R5还优选为CF3； 
R6选自氢、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4氟烷氧基羰基；和 
Ra和Rb各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基； 
或Ra和Rb与它们结合的氮原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和的或N-杂环，所述环可含有选自N或O的一个其它杂原子作为环成员。 
或者，特别优选的化合物为式I所示化合物，其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐，其中， 
A选自CH2、NH或NCH3，并优选NH； 
X1为N； 
X2和X3各自独立地为CR2； 
X4选自CR3或N，并优选CR3； 
X5、X6和X7相互独立地为CR3； 
G为选自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基或三嗪-2-基的6-元杂芳环，其带有1个基团R1和其可以进一步带有1或2个取代基R5； 
R1为通过氮环原子连接的7-、8-、9-、或10-元双环饱和杂环，任选含有选自N或O的一个其它杂原子作为环成员，并任选地带有1、2或3个取代基R6； 
各R2独立地选自氢、OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NRaRb，优选为氢； 
一个R3选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，优选选自氢、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，另一基团R3为氢； 
R4选自氢、甲基或乙基，优选氢或甲基，具体地为氢； 
R5和R7各自独立地并且每次出现独立地，具有本文给定R3的一种含义，并优选为氢； 
R6选自氢、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4氟烷氧基羰基；和 
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基； 
或Ra和Rb与它们结合的氮原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和的或N-杂环，所述杂环可含有选自N或O的一个其它杂原子作为环成员。 
具体优选的化合物I为式I.1-I.26所示那些，其立体异构体、前药、互变异构体、和/或生理上耐受的酸加成盐，其中R1和R3具有以上所定义的通常或优选含义。式I所示化合物，特别是式I.1-I.26所示化合物中R1和R3的特别优选含义如下所定义。 
化合物I.1-I.12中的吡嗪或吡啶取代基G可以还带有CF3取代基。 
化合物I特别是式I.1-I.26所示化合物中优选基团R1选自以下式所示基团。 
其中R61为H或具有一种给予R6的优选含义。其中代替了邻近基团的楔形或点状键的位置上的“正常”键表示所有可能的立体异构体和各立体异构体的混合物。 
式I.1-I.26所示优选化合物的例子列在下表1-17724中。在这些表中，R3的位置特征为： 
表1 
式I.1所示化合物，其中R1为式a所示基团、R61选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。 
表2 
式I.1所示化合物，其中R1为式b所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表3 
式I.1所示化合物，其中R1为式c所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表4 
式I.1所示化合物，其中R1为式d所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表5 
式I.1所示化合物，其中R1为式e所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表6 
式I.1所示化合物，其中R1为式f所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表7 
式I.1所示化合物，其中R1为式g所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表8 
式I.1所示化合物，其中R1为式h所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表9 
式I.1所示化合物，其中R1为式i所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表10 
式I.1所示化合物，其中R1为式j所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表11 
式I.1所示化合物，其中R1为式k所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表12 
式I.1所示化合物，其中R1为式1所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表13 
式I.1所示化合物，其中R1为式m所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表14 
式I.1所示化合物，其中R1为式n所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表15 
式I.1所示化合物，其中R1为式o所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表16 
式I.1所示化合物，其中R1为式p所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表17 
式I.1所示化合物，其中R1为式q所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表18 
式I.1所示化合物，其中R1为式r所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表19 
式I.1所示化合物，其中R1为式s所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表20 
式I.1所示化合物，其中R1为式t所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表21 
式I.1所示化合物，其中R1为式u所示基团、R61具有一种表1中所给的含义。 
表22 
式I.1所示化合物，其中R1为式aa所示基团。 
表23 
式I.1所示化合物，其中R1为式bb所示基团。 
表24 
式I.1所示化合物，其中R1为式cc所示基团。 
表25 
式I.1所示化合物，其中R1为式dd所示基团。 
表26 
式I.1所示化合物，其中R1为式ee所示基团。 
表27 
式I.1所示化合物，其中R1为式ff所示基团。 
表28 
式I.1所示化合物，其中R1为式gg所示基团。 
表29 
式I.1所示化合物，其中R1为式hh所示基团。 
表30 
式I.1所示化合物，其中R1为式ii所示基团。 
表31 
式I.1所示化合物，其中R1为式jj所示基团。 
表32 
式I.1所示化合物，其中R1为式kk所示基团。 
表33 
式I.1所示化合物，其中R1为式ll所示基团。 
表34 
式I.1所示化合物，其中R1为式mm所示基团。 
表35 
式I.1所示化合物，其中R1为式nn所示基团。 
表36 
式I.1所示化合物，其中R1为式oo所示基团。 
表37 
式I.1所示化合物，其中R1为式pp所示基团。 
表38 
式I.1所示化合物，其中R1为式qq所示基团。 
表39 
式I.1所示化合物，其中R1为式rr所示基团。 
表40 
式I.1所示化合物，其中R1为式ss所示基团。 
表41 
式I.1所示化合物，其中R1为式tt所示基团。 
表42 
式I.1所示化合物，其中R1为式uu所示基团。 
表43-84 
式I.2所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表85-126 
式I.3所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表127-168 
式I.4所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42种所定义。 
表169-210 
式I.5所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表211-252 
式I.6所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表253-294 
式I.7所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表295-336 
式I.8所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表337-378 
式I.9所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表379-420 
式I.10所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表421-462 
式I.11所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表463-504 
式I.12所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义。 
表505-546 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为H。 
表547-588 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为5-甲基。 
表589-630 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为6-甲基。 
表631-672 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为7-甲基。 
表673-714 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为8-甲基。 
表715-756 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为5-三氟甲基。 
表757-798 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为6-三氟甲基。 
表799-840 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为7-三氟甲基。 
表841-882 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为8-三氟甲基。 
表883-924 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为5-甲氧基。 
表925-966 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为6-甲氧基。 
表967-1008 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为7-甲氧基。 
表1009-1050 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为8-甲氧基。 
表1051-1092 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为5-三氟甲氧基。 
表1093-1134 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为6-三氟甲氧基。 
表1135-1176 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为7-三氟甲氧基。 
表1177-1218 
式I.13所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或R1如表22-42中所定义和R3为8-三氟甲氧基。 
表1219-2436 
式I.14所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表1-1218中所定义。 
表2437-3654 
式I.15所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表1-1218中所定义。 
表3655-4872 
式I.16所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表1-1218中所定义。 
表4873-6090 
式I.17所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表1-1218中所定义。 
表6091-6132 
式I.18所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表1-1218中所定义。 
表6133-7350 
式I.19所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表1-1218中所定义。 
表7351-8568 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为H。 
表8569-8610 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为6-甲基。 
表8611-8652 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为7-甲基。 
表8653-8694 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为8-甲基。 
表8695-8736 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为6-三氟甲基。 
表8737-8778 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为7-三氟甲基。 
表8779-8820 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为8-三氟甲基。 
表8821-8862 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为6-甲氧基。 
表8863-8904 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为7-甲氧基。 
表8905-8946 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为8-甲氧基。 
表8947-8988 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为6-三氟甲氧基。 
表8989-9030 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为7-三氟甲氧基。 
表9031-9072 
式I.20所示化合物，其中R1和R61的组合如表1-21中所定义，或其中R1为如表22-42所定义，和R3为8-三氟甲氧基。 
表9073-10974 
式I.21所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表7351-9072中所定义。 
表10795-12516 
式I.22所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表7351-9072中所定义。 
表12517-12558 
式I.23所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表7351-9072中所定义。 
表12559-14280 
式I.24所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表7351-9072中所定义。 
表14281-16002 
式I.25所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表7351-9072中所定义。 
表16003-17724 
式I.26所示化合物，其中R1、R61和R3的组合如表7351-9072中所定义。 
以上式I.1-I.26所示化合物中优选式I.1、I.2、I.9、I.10、I.13、I.14、I.15、I.17和I.18所示化合物。更优选式I.2、I.10、I.13、I.17和I.18所示化合物。特别优选式I.2、I.10、I.13和I.17所示化合物。 
本发明化合物可以通过与本领域技术人员熟悉的类似的路线技术制备。特别是可根据以下方案制备式I所示化合物，其中各变量如果没有其它表述，为以上所定义： 
方案1 
(X4’、X5’、X6’和X7’为N或CR3，其中X4’、X5’、X6’和X7’中至少一个为CH；R1’为通过氮原子结合到氢原子的基团R1，和Z为卤素)。 
为了合成其中A是NRB的式I所示化合物，胺1通过与酰基叠氮化合物2(根据有机化学的标准方法，通过相应的酰基卤化物与金属叠氮盐反应而制备)反应而被乙酰化以得到通式3所示二取代的脲。该反应在适宜的溶剂如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。该反应通常在20-120℃的温度进行。用于描述该转化(被称为Curtius重排)的其它条件被描述在以下文章中：Journal of Organic Chemistry，1986，51，3007&5123；Journal of OrganicChemistry，1987，52，4875；Tetrahedron Letters，1984，25，3515；和OrganicReactions，1947，3，337。 
然后可通过3和双或三-环胺R1’-H反应完成Z取代，以得到其中X4、X5、X6和X7中的一个或两个为CR1的通式I所示取代产物。该取代可用碱(如NaH或K2CO3)或通过在配体如1，1’-双(二苯基膦)二茂铁存在下使用催化剂如Pd2(DBA)3的钯介导偶联进行。同一产品还可以通过2-步骤方法获得，其中适宜的单保护胺被反应，然后脱保护(如，用HCL或TFA脱 保护的N-BOC衍生物)。 
也可以通过方案2所述线路制备通式I所示二取代的脲化合物，即式I所示化合物，其中A为NRB。 
方案2 
(X4’、X5’、X6’和X7’为N或CR3，其中X4’、X5’、X6’和X7’中至少一个为CH；R1’为通过氮原子结合到氢原子的基团R1，和Z为卤素)。 
胺1可以通过与异氰酸酯4反应而被酰化以得到通式3所示二取代的脲。该反应在适宜的溶剂如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。该反应通常在20-120℃的温度进行。 
然后可如方案1所述完成Z的取代。 
也可以通过方案3所述线路制备通式I所示二取代的脲化合物，即式I所示化合物，其中A为NRB。 
方案3： 
(X4’、X5’、X6’和X7’为N或CR3，其中X4’、X5’、X6’和X7’中至少一个为CH；R1’为通过氮原子结合于氢原子的基团R1，和Z为卤素)。 
胺1可以通过与三氯乙酰基氯反应而转化为三氯乙酰胺5。该反应在适宜的溶剂如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。该反应通常在20-120℃的温度进行。三氯乙酰胺5可以与胺6反应得到通式3所示二取代的脲。 
然后可如方案1所述完成Z的取代。 
也可以通过方案4所述线路制备通式I所示酰胺类似物，即式I所示化合物，其中A为CH2。 
方案4： 
(X4’、X5’、X6’和X7’为N或CR3，其中X4’、X5’、X6’和X7’中至少一个为CH；R1’为通过氮原子结合氢原子的基团R1，和Z为卤素)。 
可采用本领域技术人员所熟知的标准酰胺形成条件，通过与胺6反应将羧酸7转化为酰胺8。该反应在适宜的溶剂如二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或THF存在下进行。该反应通常在20-120℃的温度进行。使用如HOBT或羰二咪唑等偶联试剂。 
然后可如方案1所述完成Z的取代。 
其中基团X4，X5，X6和X7都不为CR1的式I所示化合物的合成可以通过省略上述反应序列的最后步骤或使用胺1或不带基团Z而X4，X5，X6和X7都不为CR1的羧酸7作为起始材料来完成。化合物2、4和6的基团G换为带有基团R1。 
如果没有不同表示，上述反应通常在溶剂中、室温和所用溶剂的沸腾温度之间进行。或者，使用微波(证实是有价值的)将反应所需的激活能量引入反应混合物中，特别是在反应通过过渡金属催化的情况下(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron2001，57，p.9199ff.p.9225ff.也可以以常规的方式，″Microwaves in Organic Synthesis″，André Loupy(编)，Wiley-VCH2002)。 
采用常规方式，通过混合游离碱与相应的酸来制备化合物I的酸加成盐，如果合适，在有机溶剂配制的溶液中，例如低级醇，如甲醇、乙醇或丙醇、醚如甲基叔丁基醚或二异丙基醚，酮如丙酮或甲基乙基酮，或酯如乙酸乙酯。 
本发明还涉及含有至少一种化合物I、其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐、和任选地至少一种生理上可接受的载体和/或辅料物质的药物组合物。 
本发明还涉及式I所示化合物或其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐在制备治疗病症的药物中的应用，所述病症对利用调节、优选抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。 
此外，本发明涉及一种治疗医学病症的方法，所述医学病症对利用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感，所述方法包括将有效量的至少一种化合物I、或其立体异构体、前药、互变异构体或生理上耐受的酸加成盐或以上所定义的药物组合物给予有此需要的对象。 
本发明式I所示化合物，及其立体异构体、互变异构体、前药、和生理上耐受的酸加成盐能调节糖原合酶激酶3β的活性。特别是，式I所示化合物，及其立体异构体、互变异构体、前药和生理上耐受的酸加成盐对糖原合酶激酶3β具有抑制活性。在式I所示化合物中，优选在低浓度实现有效抑制的那些化合物。特别是，优选在IC50＜1μMol的水平，更优选在IC50＜0.5μMol的水平、特别优选在IC50＜0.2μMol的水平、最优选在IC50＜0.1μMol的水平抑制糖原合酶激酶3β的式I所示化合物。 
因此，本发明式I所示化合物，及其立体异构体、互变异构体、前药和生理上耐受的酸加成盐用于治疗医学病症，所述疾病对利用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。如上所述，由异常的GSK-3β活性导致，因此能够通过提供式I所示化合物，其立体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加成盐而治疗的疾病包括，特别是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。另外，本发明化合物还可用于治疗其它神经退行性疾病如帕金森病、τ蛋白病(如额颞顶痴呆、皮质基底退化、匹克病、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒疾病)和其它的痴呆包括血管性痴呆、急性中风、和其它外伤伤害、脑血管意外(如，年龄相关性黄斑病变)、大脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变和青光眼。另外，本发明化合物还可用于治疗精神分裂症。 
可用式I所示化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加成盐治疗的疾病包括其它炎性疾病，如类风湿性关节炎和骨关节炎。 
在本发明的主旨范围内，治疗还包括预防性治疗(预防)，特别是复发的预防或阶段的预防以及急性或慢性体征、症状和/或障碍的治疗。该治疗可以是针对症状的，如抑制症状。可以短期起效、可以针对中期或长期的治疗，例如在保持治疗的范围内。 
在治疗的范围内，式I所示本发明化合物的应用包括方法。在该方法中，将通常根据制药和兽医实践配制的有效量的一种或多种化合物I、其立体异构体、互变异构体、前药或生理上耐受的酸加成盐给予待治疗的个体，优选哺乳动物、特别是人、生产动物或家畜。是否表明要这样的治疗以及采取哪种形式根据个体情况并作医学评估(诊断)，主要考虑出现的体征、症状和/或障碍，产生特定体征、症状和/或障碍的风险，和其它因素。 
通常，通过单次或重复的每天给药而实现治疗，其中适当地结合其它活性化合物或含活性化合物的制剂或与之交替，从而向待治疗个体提供的每日剂量优选0.1-1000mg/Kg体重，在口服的情况下；或0.1-100mg/Kg体重，在胃肠外给药的情况下。 
本发明还涉及治疗个体，优选哺乳动物、特别是人、生产动物或家畜的药物组合物。因此，本发明化合物通常以药物组合物的形式给予，所述药物组合物包含药学可接受的赋形剂和至少一种本发明化合物，和(如果需要)其它活性化合物。这些组合物可以例如口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。 
适宜药物制剂的例子为固体医用形式，如粉末、颗粒、片剂、特别是薄膜片剂、锭剂、囊剂(sachet)、扁囊剂(cachet)、糖衣片、胶囊如硬明胶胶囊、软明胶胶囊、栓剂或阴道医用形式、半固体医用形式、如软膏、乳膏、水凝胶、糊剂或硬膏剂(plaster)、以及液体医用形式，如溶液、乳剂、特别是水包油乳剂、悬浮剂、如洗液、注射制剂和灌注制剂、和滴眼剂、滴耳剂。还可用植入释放装置给予本发明抑制剂。另外，也可能使用脂质体和微球。 
生产药物组合物的时候，任选用一种或多种赋形剂混合或稀释本发明化合物。赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，其作为活性化合物的运载体、载体或介质。 
适宜的赋形剂列在专门的医用著作中。另外，制剂可以包括药学可接受的载体或常规的辅料物质，如助流剂、增湿剂、乳化剂和悬浮剂；防腐剂、抗氧剂、抗刺激剂、螯合剂、包衣辅剂、乳化稳定剂、膜形成剂、凝胶形成剂、遮味剂、矫味剂、树脂、水胶体、溶剂、增溶剂、中和剂、扩散助剂、色素、季铵化合物；富脂(refatting)和过脂剂(overfatting agents)、用于软膏、乳膏和油剂的原材料、硅酮衍生物、扩散辅料、稳定剂、灭菌剂、栓剂基质、片剂辅料、如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣剂、推进剂、干燥剂、遮光剂、增稠剂、蜡、增塑剂和白色矿物油。这方面的制剂是基于以下所述的专业知识，例如Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliarysubstances for pharmacy，cosmetics and related fields(药学、美容和相关领域的辅助物质全书)]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996。 
以下实施例用于解释本发明而非限制性 
实施例
化合物或采用d6-二甲基亚砜或d-氯仿中的质子-NMR在400MHz或400MHz设备上(Bruker AVANCE)或通过质谱法(通常利用C18材料进行快速梯度HPLC-MS(电喷雾-电离(ESI)模式)记录)、或熔点进行鉴定。 
核磁共振光谱特性(NMR)指以百万分之一(ppm)表示的化学位移(δ)。1H-NMR光谱中位移的相对面积对应分子中特定官能团类型的氢原子数。位移的特性(关于多重性)显示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双重峰(d)、宽双重峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。 
制备实施例 
实施例1 
(3aR，6aS)-5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯 
氮气气氛下，搅拌叔丁醇钠(98mg，1.017mmol)和(3aR，6aS)-叔丁基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(95mg、0.436mmol)的THF(3mL)溶液。向该溶液中加入1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(25mg、0.05mmol)、Pd2(DBA)3(12mg、0.02mmol)和1-(7-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲(100mg，0.291mmol)。然后先加热回流混合物12小时，再在二氯甲烷和水之间分配。混合物通过硅藻土过滤，分离有机相。水相用二氯甲烷萃取两次，合并萃取物干燥(Na2SO4)、过滤、并真空浓缩以得到粗原料，用快速层析纯化，以得到白色固体的标题化合物(127mg，83％)。 
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ1.40(s，9H)，3.05(s，2H)，3.23(s，2H)，3.32(m，2H)，3.65(m，4H)，6.86(s，1H)，7.20(d，1H)，7.92(d，1H)，8.00(d，1H)，8.33(s，1H)，8.43(s，1H)，8.56(d，1H)，9.09(s，1H)，10.20(m，2H)。 
MS(APCI+)m/z 476.3(M+H+，100％)。 
实施例2 
1-(7-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-基-3-(吡嗪-2-基)脲 
0℃，搅拌(3aR，6aS)-5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(54mg，0.11mmol)的盐酸(4M，二噁烷配制，0.5ml)溶液，在1小时内达到温度(reach temperature over 1h)，再搅拌16小时。浓缩后，用乙酸乙酯洗涤产物，真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(50mg，100％)。该产物鉴定为盐酸盐。 
MS(APCI+)m/z 376.2(M+H+，100％)。 
实施例3 
(3aR，6aS)-5-(6-(3-(7-甲氧基喹啉-4-基脲基)吡嗪-2-基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯 
通过实施例1所述的方法，利用1-(6-溴吡嗪-2-基)-3-(7-甲氧基喹啉-4-基-)脲和(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯作为起始化合物制备该化合物，得到白色固体(96mg，65％)。 
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ1.40(s，9H)，3.05(s，2H)，3.18(s，2H)，3.32(m，2H)，3.55(m，2H)，3.70(m，2H)，3.95(s，3H)，7.32(d，1H)，7.38(s，1H)，7.65(s，1H)，8.10(m，2H)，8.41(s，1H)，8.69(d，1H)，9.65(s，1H)，9.75(s，1H)。 
MS(APCI+)m/z 506.3(M+H+，100％)。 
实施例4 
1-(6-(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基)-3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲 
通过实施例2所述的方法，利用(3aR，6aS)-5-(6-(3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲基)吡嗪-2-基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯作为起始化合物制备该化合物，得到黄色固体(72mg，100％)。该产物鉴定为盐酸盐。 
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ3.15(m，4H)，3.18(s，2H)，3.5-3.7(m，6H)，4.02(s，3H)，7.50(s，1H)，7.61(d，1H)，7.77(s，1H)，8.53(s，1H)，8.61(d，1H)，8.78(d，1H)，8.92(m，2H)，10.40(s，1H)，10.96(s，1H)。 
MS(APCI+)m/z 406.2(M+H+，30％)。 
实施例5 
(1S，4S)-5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯 
通过实施例1所述的方法，利用1-(7-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲和(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始化合物制备该化合物。 
MS(APCI+)m/z 462.3(M+H+，100％)。 
实施例6 
5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔 丁酯 
通过实施例1所述的方法，利用1-(7-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲和六氢吡咯并[2，3-c]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯作为起始化合物制备该化合物。 
MS(APCI+)m/z 476.1(M+H+)，419.1(M-tBu+H+，100％)。 
实施例7 
1-(7-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲 
通过实施例2所述的方法，利用实施例5中的(1S，4S)-5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始化合物制备该化合物。 
MS(APCI+)m/z 362.2(M+H+)。 
实施例8 
1-(6-(二氢-1H-呋喃并(furo)[3，4-c]吡咯-5(3H，6H，6aH)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲。 
通过实施例1所述的方法，利用六氢-呋喃并[3，4-c]吡咯和1-(6-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲作为起始化合物制备该化合物。 
MS(APCI+)m/z 377.2(M+H+)。 
实施例9 
1-(6-(二氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H，6H，6aH)-基)吡啶-2-基)-3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲。 
按照实施例1所描述的方法制备该化合物。 
MS(APCI+)m/z 406.1(M+H+)。 
实施例10 
1-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-2-基)-3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲 
按照实施例1所描述的方法制备该化合物。 
MS(APCI+)m/z 392.2(M+H+)。 
实施例11 
(1S，4S)-5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-6-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 羧酸叔丁酯 
按照实施例1所描述的方法制备该化合物 
MS(APCI+)m/z462.2(M+H+)。 
实施例12 
1-(7-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲 
通过实施例2所述的方法，利用实施例6中的5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯作为起始化合物制备该化合物。 
MS(APCI+)m/z376.2(M+H+)。 
II生物测试 
本发明化合物具有非常好的GSK-3亲和性(＜1μM，通常＜100nM)，并对多种靶激酶具有良好的选择性。 
方法-生物化学hGSK-3β试验 
测试化合物抑制人糖原合酶激酶-3β(hGSK-3β)磷酸化生物素-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE的能力。室温下，将化合物与0.5μCi33P-ATP，10μM ATP，0.0125U hGSK-3β(Upstate细胞信号传导溶液)和1μM底物(生物素-YRRAAVPPSPSLSRHS SPHQ(pS)EDEEE)在50mMHEPES，10mM MgCl2，100mM Na3VO4，1mM DTT，0.0075％Triton，2％DMSO(总体积50μL)中温育30分钟。通过加入等体积的100mM EDTA，4M NaCl停止温育。将80μL的这种混合物加入链霉亲和素包被的闪板(Flashplate)(PerkinElmer)中。然后洗涤，用MicroBeta微板液体闪烁计数器(PerkinElmer)定量33P的掺入。根据利用GraphPad Prism获得的不同浓度的计数拟合S型剂量反应曲线来测定IC50。 
方法-β连环蛋白报道-基因试验 
在LEF/TCF(T细胞因子)报道基因试验中测试化合物的调节β连环蛋白调节基因转录的能力。用80ng/井的含有两套、三拷贝胸苷激酶最小启动子上游的TCF结合点和萤火虫萤光素酶开放阅读框的TOPFLASH质粒(Upstate细胞信号传导溶液)或80ng/孔的含有三拷贝胸苷激酶最小启动子上游的突变TCF结合点和萤火虫萤光素酶开放阅读框的TOPFLASH质粒(Upstate细胞信号传导溶液)瞬时转染SY-SY5Y人成神经细胞瘤细胞。另 外，所有的细胞用20ng/孔的含有单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子的pRL-TK质粒(Promega)瞬时转染以提供低到中等的海肾(Renilla)萤光素酶表达水平。转染介质换成含测试物质的无血清介质，37℃温育24小时。停止温育，采用双球蛋白萤光素酶试验(Promega)定量，如Pherastar读数器(BMG)所指示和定量的。 
根据每孔海肾荧光素酶活性标准化萤火虫荧光素酶的活性，随后将标准化的TOPFLASH反应和标准化的FOPFLASH反应进行对比，如此得出LEF/TCF比信号。最大的反应为标准化TOPFLASH和FOPFLASH信号之间的最大比例。使用GraphpadPrism拟合S型剂量反应曲线。 
结合测试的结果如下表所给出的 
  实施例   GSK-3βIC50
  1   ++
  3   ++
  7   ++
  8   +++
  9   +++
  10   +++
  11   ++
  12   ++
GSK-3βIC50： 
+＞10μM 
++从100nM到10μM 
+++＜100nM。 

Claims (17)

1.通式(I)所示杂环化合物和/或其生理上耐受的酸加成盐，
其中，
A为NRB，其中，
RB选自H和C1-C4烷基；
X1为N，
X2和X3是CR2；
X4、X5、X6和X7各自独立地选自CR1和CR3；
条件为X4、X5、X6和X7中不超过一个为CR1；
G为选自吡啶-2-基和吡嗪-2-基的6-元杂芳环，其中该杂芳环任选地带有1个取代基R1；
条件为如果X4、X5、X6和X7无一是CR1，则G带有一个取代基R1；
以及条件为如果X4、X5、X6和X7之一是CR1，则G不带有取代基R1；各R1独立为7-、或8-元双环饱和杂环，其含有1个氮原子和1个选自N和O的其它杂原子作为环成员并任选地带有1个取代基R6；
R2为氢；
各R3独立地选自：氢、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
R4选自氢和C1-C4烷基；和
R6选自C1-C6烷氧基羰基和C1-C6卤代烷氧基羰基。
2.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，X4、X5、X6和X7中的一个为CR1。
3.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，X4、X5、X6和X7中无一是CR1且G带有取代基R1。
4.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，R6选自C1-C4烷氧基羰基和C1-C4氟烷氧基羰基。
5.如权利要求4所述的杂环化合物，其特征在于，R1选自下式中的一种：
其中，
Y1为O或NR61；
R61为H或具有如权利要求1或4给定R6的一种含义；和
#是与分子的其余部分的连接点。
6.如权利要求1-4中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，所述X5或X6为CR1。
7.如权利要求1-4中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X2和X3为CH，X5和X6中的一个为CR1，另一个为CR3，X4和X7为CH，且G不带有取代基R1；或X1为N，X2和X3为CH，X4、X5和X7为CH，X6为C-甲氧基，且G带有一个取代基R1。
8.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，G在6-位带有取代基R1。
9.如权利要求1-4和8中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，A为NH或NCH3。
10.如权利要求1-4和8中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R4为H或CH3。
11.如权利要求1所述的杂环化合物及其生理上耐受的酸加成盐，所述杂环化合物选自：
(3aR，6aS)5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯；
1-(7-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲；
(3aR，6aS)5-(6-(3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲基)吡嗪-2-基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯；
1-(6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基)-3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲；
(1S，4S)5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯；
5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-7-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯；
1-(7-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲；
1-(6-(二氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H，6H，6aH)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲；
1-(6-(二氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H，6H，6aH)-基)吡啶-2-基)-3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲；
1-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-2-基)-3-(7-甲氧基喹啉-4-基)脲；
(1S，4S)5-(4-(3-吡嗪-2-基脲基)喹啉-6-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯；
1-(7-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲。
12.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-11中任一项所定义的至少一种杂环化合物和/或其生理上耐受的酸加成盐和任选地至少一种生理上可接受的辅料物质。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述辅助物质是生理上可接受的载体。
14.如权利要求1-11中任一项所定义的杂环化合物或其生理上耐受的酸加成盐在制备用于治疗医学病症的药物中的应用，所述医学病症对利用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。
15.如权利要求14所述的应用，其中所述医学病症对利用抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。
16.如权利要求14或15所述的应用，其中所述医学病症为神经退行性病症或炎性病症。
17.如权利要求16所述的应用，其中所述医学病症选自精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、τ蛋白病、血管性痴呆、急性中风和其它外伤伤害、脑血管意外、大脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变、青光眼、类风湿性关节炎和骨关节炎。
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