JP2011518809A - グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(gsk−3)としての1−(7−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1h)−イル)キノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素誘導体とその関連化合物 - Google Patents
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(gsk−3)としての1−(7−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1h)−イル)キノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素誘導体とその関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の目的は、GSK−3β活性を調節する化合物、特に、GSK−3βに対して阻害活性を有しおよびそのために、異常なGSK−3β活性により引き起こされる疾病、特に、神経変性および/または炎症性障害の予防および/または治療処置のための組成物の活性成分として有用である化合物を提供することである。より特には、目的は、アルツハイマー病などの神経変性障害の予防および/または治療を可能とする組成物の活性成分として有用である新規の化合物を提供することである。
(式中、
Aは、CRA1RA2およびNRBからなる群から選択され、ここで、
RA1およびRA2は、互いに独立に、水素、C1−C2−アルキル、C1−C2−ハロアルキル、NH2およびOHからなる群より選択され、ならびに
RBは、水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルから選択され、
X1、X2およびX3は、互いに独立に、CR2およびNからなる群から選択され、
X4、X5、X6およびX7は、互いに独立に、CR1、CR3およびNからなる群から選択され、
ただし、X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7の少なくとも1つは、Nであり、X4、X5、X6およびX7の2つ以下はCR1であり、
Gは、1個の窒素原子および、場合により、1、2または3個のさらなる窒素原子を環員として含む、5員または6員の複素芳香環であり、前記複素芳香環は、窒素環原子に対してα位にある炭素原子を経由して基NR4に結合しており、および前記複素芳香環は、場合により、1、2、3もしくは4個の置換基R5または1、2もしくは3個の置換基R5および1個の置換基R1を有し、
ただし、X4、X5、X6およびX7のいずれもがCR1でないならば、Gは、1個の置換基R1を有し、
それぞれのR1は、独立に、1個の窒素原子および、場合により、N,OおよびSから選択される、1、2または3個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、1、2または3個の置換基R6を有する、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員または14員の2環式または3環式の、飽和または不飽和の複素環であり、
それぞれのR2は、独立に、水素、OH、ハロゲン、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキルおよびNRaNbからなる群から選択されるか、
または、基X2およびX3の炭素原子の位置で結合している2個の基R2が、それらが結合している炭素原子とともに、5員または6員の、飽和または不飽和の環を形成しており、前記環は、N、OおよびSからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を環員として含んでもよく、場合により、1、2または3個の置換基R7を有しており、
それぞれのR3は、独立に、水素、CN、NRaNb、OH、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、前記Arは、フェニルならびに1個の窒素原子および、場合により、O、SおよびNから独立に選択される、1、2または3個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、5員または6員の、N−またはC−で結合されている複素芳香環基からなる群から選択され、前記Arは、非置換である、または1または2個の基R8を有し、および前記Arは、CH2基を経由して結合されていてもよく、
R4は、水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルからなる群から選択され、
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、およびその出現において独立に、R3に対して与えられた意味の1つを有し、
それぞれのR8は、独立に、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、−NRaRb、フェニル基ならびに1個の窒素原子および、場合により、O、SおよびNから独立に選択される、1、2または3個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、芳香族の、5員または6員の、Cで結合した複素芳香環基からなる群から選択され、前記フェニル基および前記複素芳香族基は、互いに独立に、非置換である、または、ハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3または4個の基で置換されており、ならびに
RaおよびRbは、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択される、
または、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子とともに、3員、4員、5員、6員または7員の、飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族のN−複素環を形成し、前記N−複素環は、1個のヘテロ原子またはO、S、SO、SO2およびNからなる群から選択されるヘテロ原子含有基を、環員としてさらに含んでいてもよい。)
(式中、
Yは、CH2、CH(Yが、二重結合の一部または架橋原子であるならば)、NH、N(Yが、二重結合の一部または架橋原子であるならば)、OまたはS、好ましくは、NHまたはO、さらに好ましくは、NHであり、
ただし、Yが、二重結合の一部または架橋原子であるならば、Yは、OまたはSではなく、
R6は、上記の一般的な意味の1つまたは以下に挙げる好ましい意味の1つを有し、
aは、0、1、2または3、好ましくは、0、1または2、より好ましくは、0または1であり、および
#は、分子の残りの部分の結合点である。)
Yは、CH2、NHまたはO、好ましくは、NHまたはO、より好ましくは、NHであり、
R6は、上記した一般的な意味の1つまたは以下に述べる好ましい意味の1つを有し、
aは、0、1、2または3、好ましくは、0、1、または2、より好ましくは、0または1であり、および
#は、分子の残りの部分の結合点である。)
Y1は、CH2、OまたはNR61、好ましくは、OまたはNR61、より好ましくは、NR61であり、
R61は、Hまたは上記のR6の一般的な意味の1つまたは以下に述べる好ましい意味の1つを有し、および
#は、分子の残りの部分の結合点である。)
Y1は、OまたはNR61、好ましくは、NR61であり、
R61は、Hまたは上記のR6の一般的な意味の1つまたは以下に述べる好ましい意味の1つを有し、および
#は、分子の残りの部分の結合点である。)
(ここで、
Aは、CH2、NHおよびNCH3からなる群から選択され、好ましくは、NHであり、
X1は、Nであり、
X2およびX3は、互いに独立に、CR2であり、
X4は、CR3およびNから選択され、好ましくは、CR3であり、
X5、X6およびX7は、互いに独立に、CR1、CR3からなる群から選択され、
ただし、X5、X6およびX7のただ1個がCR1であり、X6がCR1でありX5およびX7がCR3であるまたはX5がCR1でX6でありおよびX7がCR3であることが好ましく、
Gは、1、2または3個の置換基R5を有してもよい、ピリジン−2−イル、ピラジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イルおよびトリアジン−2−イルから選択される6員環の複素芳香環であり、
R1は、場合により、NおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、1、2または3個の置換基R6を含む、窒素環原子を経由して結合した、7員、8員、9員、または10員の2環式飽和複素環であり、
それぞれのR2は、独立に、水素、OH、ハロゲン、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキルおよびNRaRbからなる群から選択され、好ましくは、水素であり、
1個のR3は、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシからなる群、および好ましくは、水素、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから選択され、他の基R3は水素であり、
R4は、水素、メチルおよびエチル、好ましくは、水素およびメチルからなる群から選択され、特には、水素であり、
R5およびR7は、互いに独立に、およびそれぞれの出現に独立に、R3に対して与えられた意味の1つを有し、好ましくは、水素でありおよびR5はまた好ましくは、CF3であり、
R6は、水素、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−フルオロアルコキシカルボニルから選択され、ならびに
RaおよびRbは、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロアルキルおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される、
または、RaおよびRbは、これらが結合している窒素原子とともに、OおよびNからなる群から選択される、1個のさらなるヘテロ原子を環員として含んでもよい、3−、4−、5員または6員の飽和またはN−複素環を形成する。
ここで、
Aは、CH2、NHおよびNCH3からなる群から選択され、好ましくは、NHであり、
X1は、Nであり、
X2およびX3は、互いに独立に、CR2であり、
X4は、CR3およびNから選択され、好ましくは、CR3であり、
X5、X6およびX7は、互いに独立にCR3であり、
Gは、1個の基R1を有し、さらに、1または2個の置換基R5を有してもよい、ピリジン−2−イル、ピラジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イルおよびトリアジン−2−イルから選択される6員の複素芳香環であり、
R1は、場合により、NおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、1、2または3個の置換基R6を有する、窒素環原子を経由して結合した、7員、8員、9員、または10員の2環式飽和複素環であり、
それぞれのR2は、独立に、水素、OH、ハロゲン、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキルおよびNRaRbからなる群から選択され、好ましくは、水素であり、
1個のR3は、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシからなる群、および好ましくは、水素、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから選択され、他の基R3は水素であり、
R4は、水素、メチルおよびエチル、好ましくは、水素およびメチルからなる群から選択され、特には、水素であり、
R5およびR7は、互いに独立に、およびそれぞれの出現に独立に、R3に対して与えられた意味の1つを有し、好ましくは、水素であり
R6は、水素、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−フルオロアルコキシカルボニルから選択され、ならびに
RaおよびRbは、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロアルキルおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される、
またはRaおよびRbは、これらが結合している窒素原子とともに、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子1個を環員としてさらに含んでもよい、3−、4−、5員または6員の飽和またはN−複素環を形成する。
R1が、式aの基であり、R61が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルから選択される、式I.1の化合物。
表2
R1が、式bの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表3
R1が、式cの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表4
R1が、式dの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表5
R1が、式eの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表6
R1が、式fの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表7
R1が、式gの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表8
R1が、式hの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表9
R1が、式iの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表10
R1が、式jの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表11
R1が、式kの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表12
R1が、式lの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表13
R1が、式mの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表14
R1が、式nの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表15
R1が、式oの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表16
R1が、式pの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表17
R1が、式qの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表18
R1が、式rの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表19
R1が、式sの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表20
R1が、式tの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表21
R1が、式uの基であり、R61が、表1で与えられた意味の1つを有する、式I.1の化合物。
表22
R1が、式aaの基である、式I.1の化合物。
表23
R1が、式bbの基である、式I.1の化合物。
表24
R1が、式ccの基である、式I.1の化合物。
表25
R1が、式ddの基である、式I.1の化合物。
表26
R1が、式eeの基である、式I.1の化合物。
表27
R1が、式ffの基である、式I.1の化合物。
表28
R1が、式ggの基である、式I.1の化合物。
表29
R1が、式hhの基である、式I.1の化合物。
表30
R1が、式iiの基である、式I.1の化合物。
表31
R1が、式jjの基である、式I.1の化合物。
表32
R1が、式kkの基である、式I.1の化合物。
表33
R1が、式llの基である、式I.1の化合物。
表34
R1が、式mmの基である、式I.1の化合物。
表35
R1が、式nnの基である、式I.1の化合物。
表36
R1が、式ooの基である、式I.1の化合物。
表37
R1が、式ppの基である、式I.1の化合物。
表38
R1が、式qqの基である、式I.1の化合物。
表39
R1が、式rrの基である、式I.1の化合物。
表40
R1が、式ssの基である、式I.1の化合物。
表41
R1が、式ttの基である、式I.1の化合物。
表42
R1が、式uuの基である、式I.1の化合物。
表43から84
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.2の化合物。
表85から126
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.3の化合物。
表127から168
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.4の化合物。
表169から210
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.5の化合物。
表211から252
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.6の化合物。
表253から294
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.7の化合物。
表295から336
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.8の化合物。
表337から378
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.9の化合物。
表379から420
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.10の化合物。
表421から462
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.11の化合物。
表463から504
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定される式I.12の化合物。
表505から546
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3がHである式I.13の化合物。
表547から588
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が5−メチルである式I.13の化合物。
表589から630
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−メチルである式I.13の化合物。
表631から672
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−メチルである式I.13の化合物。
表673から714
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−メチルである式I.13の化合物。
表715から756
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が5−トリフルオロメチルである式I.13の化合物。
表757から798
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−トリフルオロメチルである式I.13の化合物。
表799から840
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−トリフルオロメチルである式I.13の化合物。
表841から882
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−トリフルオロメチルである式I.13の化合物。
表883から924
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が5−メトキシである式I.13の化合物。
表925から966
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−メトキシである式I.13の化合物。
表967から1008
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−メトキシである式I.13の化合物。
表1009から1050
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−メトキシである式I.13の化合物。
表1051から1092
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が5−トリフルオロメトキシである式I.13の化合物。
表1093から1134
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−トリフルオロメトキシである式I.13の化合物。
表1135から1176
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−トリフルオロメトキシである式I.13の化合物。
表1177から1218
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−トリフルオロメトキシである式I.13の化合物。
表1219から2436
R1、R61およびR3の組合せが表1から1218で規定される式I.14の化合物。
表2437から3654
R1、R61およびR3の組合せが表1から1218で規定される式I.15の化合物。
表3655から4872
R1、R61およびR3の組合せが表1から1218で規定される式I.16の化合物。
表4873から6090
R1、R61およびR3の組合せが表1から1218で規定される式I.17の化合物。
表6091から6132
R1、R61およびR3の組合せが表1から1218で規定される式I.18の化合物。
表6133から7350
R1、R61およびR3の組合せが表1から1218で規定される式I.19の化合物。
表7351から8568
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3がHである式I.20の化合物。
表8569から8610
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−メチルである式I.20の化合物。
表8611から8652
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−メチルである式I.20の化合物。
表8653から8694
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−メチルである式I.20の化合物。
表8695から8736
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−トリフルオロメチルである式I.20の化合物。
表8737から8778
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−トリフルオロメチルである式I.20の化合物。
表8779から8820
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−トリフルオロメチルである式I.20の化合物。
表8821から8862
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−メトキシである式I.20の化合物。
表8863から8904
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−メトキシである式I.20の化合物。
表8905から8946
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−メトキシである式I.20の化合物。
表8947から8988
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が6−トリフルオロメトキシである式I.20の化合物。
表8989から9030
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が7−トリフルオロメトキシである式I.20の化合物。
表9031から9072
R1およびR61の組合せが表1から21で規定されるまたはR1が表22から42で規定され、およびR3が8−トリフルオロメトキシである式I.20の化合物。
表9073から10794
R1、R61およびR3の組合せが表7351から9072で規定される式I.21の化合物。
表10795から12516
R1、R61およびR3の組合せが表7351から9072で規定される式I.22の化合物。
表12517から12558
R1、R61およびR3の組合せが表7351から9072で規定される式I.23の化合物。
表12559から14280
R1、R61およびR3の組合せが表7351から9072で規定される式I.24の化合物。
表14281から16002
R1、R61およびR3の組合せが表7351から9072で規定される式I.25の化合物。
表16003から17724
R1、R61およびR3の組合せが表7351から9072で規定される式I.26の化合物。
化合物は、400MHzまたは500MHzのNMR装置(Bruker AVANCE)での、d6−ジメチルスホキシドまたはd−クロロホルム中のプロトン−NMRにより、または通常はC18材料を用いる速傾斜でのHPLC−MSにより記録した質量分析(エレクトロスプレイイオン化(ESI)モード)で、または融点のいずれかで分析した。
ナトリウムtert−ブトキシド(98mg、1.017mmol)および(3aR,6aS)−tert−ブチル−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸エステル(95mg、0.436mmol)のTHF(3ml)中の溶液を窒素雰囲気化で攪拌した。これに1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(25mg、0.05mmol)、Pd2(DBA)3(12mg、0.02mmol)および1−(7−ブロモキノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素(100mg、0.291mmol)を加えた。次いで、CH2Cl2と水との間で分配する前に、混合物を12時間、還流下で加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離した。水相をCH2Cl2で2度抽出し、合一した抽出相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して減圧下で濃縮して、粗物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(127mg、83%)を白色固体として得た。
塩酸(ジオキサン中4M、0.5ml)中の(3aR,6aS)−tert−ブチル−5−(4−(3−ピラジン−2−イルウレイド)キノリン−7−イル)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸エステル(54mg、0.11mmol)の溶液を0℃で攪拌し、1時間かけて室温に到達させ、さらに16時間攪拌を継続した。濃縮後、生成物を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物(50mg、100%)を黄色固体として得た。生成物は塩酸塩として分析した。
この化合物は、1−(6−ブロモピラジン−2−イル)−3−(7−メトキシキノリン−4−イル)尿素および(3aR,6aS)−tert−ブチル−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例1に対して記載された方法により調製し、白色固体(96mg、65%)として得た。
この化合物は、(3aR,6aS)−tert−ブチル−5−(6−(3−(7−メトキシキノリン−4−イル)ウレイド)ピラジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例2に対して記載された方法により調製され、黄色固体(72mg、100%)として得た。生成物は塩酸塩として分析した。
この化合物は、1−(7−ブロモキノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素および(1S,4S)−tert−ブチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例1に対して記載された方法により調製された。
この化合物は、1−(7−ブロモキノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素およびtert−ブチル−ヘキサヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−1(2H)−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例1に対して記載された方法により調製された。
この化合物は、実施例5からの(1S,4S)−tert−ブチル−5−[4−(3−ピラジン−2−イルウレイド)−キノリン−7−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例2に対して記載された方法により調製された。
この化合物は、ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピロールおよび1−(6−ブロモキノリン−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)尿素を出発化合物として用いて、実施例1に対して記載された方法により調製された。
この化合物は、実施例1に対して記載された方法により調製された。
この化合物は、実施例1に対して記載された方法により調製された。
この化合物は、実施例1に対して記載された方法により調製された。
この化合物は、実施例6からのtert−ブチル−5−(4−(3−ピラジン−2−イルウレイド)キノリン−7−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボン酸エステルから出発して、実施例2に対して記載された方法により調製された。
本発明に従う化合物は、GSK−3に対して優れた親和性(<1μM、しばしば、<100nM)を示し、多キナーゼ標的に対して優れた選択性を示した。
ビオチン−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEEをリン酸化してヒトグリコーゲン合成酵素−3β(hGSK−3β)を阻害する能力について化合物を試験した。化合物を、0.5μCi 33P−ATP、10μMのATP、0.0125UのhGSK−3(Upstate細胞シグナル伝達溶液)および50mMのHEPES、10mMのMgCl2、100mMのNa3VO4、1mMのDTT、0.0075%のトリトン、2%のDMSO(全容積は50μl)中の1μMの基質(ビオチン−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)とともに30分間、室温でインキュベートした。等容量の100mMのEDTA,4MのNaClを加えてインキュベーションを停止した。この混合物の80μlをストレプトアビジンを塗布したフラッシュプレート(PerkinElmer)に加えた。洗浄ステップに続いて、33Pの組込みを、MicroBetaマイクロプレート液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)上で定量した。GraphPad Prismで、種々の濃度で得たカウントに対して、投与量−レスポンスのシグモイド曲線にフィッティングしてIC50の値を求めた。
LEF/TCF(T細胞因子)レポーター遺伝子分析において、β−カテニン調節の遺伝子の転写を調節する能力について、化合物を試験した。SY−SY5Yヒト神経芽細胞腫細胞を、チミジンキナーゼ最小プロモーターの上流のTCF結合サイトの3個のコピーの2セットおよびホタルルシフェラーゼのオープンリーディングフレームを含む、80ng/ウェルのTOPFLASHプラスミド(Upstate細胞シグナル伝達溶液)で、またはチミジンキナーゼ最小プロモーターの上流の突然変異TCF結合サイトの3個のコピーおよびホタルルシフェラーゼのオープンリーディングフレームを含む、80ng/ウェルのFOPFLASHプラスミド(Upstate細胞シグナル伝達溶液)で、一時的に形質移入させた。さらに、全部の細胞を、低から中くらいのウミシイタケルシフェラーゼの発現レベルを与えるように、単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼプロモーターを含む、20ng/ウェルのpRL−TKプラスミド(Promega)で一時的に形質移入させた。形質移入媒体を、試験物質を含むが血清を含まない媒体と交換し、24時間、37℃でインキュベートした。インキュベーションを止め、示されているように、デュアルGIoルシフェラーゼアッセイ(Promega)を用いて定量し、Pherastarリーダー(BMG)で定量した。
Claims (31)
- 一般式Iの複素環式化合物、
(式中、
Aは、CRA1RA2およびNRBからなる群から選択され、ここで、
RA1およびRA2は、互いに独立に、水素、C1−C2−アルキル、C1−C2−ハロアルキル、NH2およびOHからなる群より選択され、ならびに
RBは、水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルから選択され、
X1、X2およびX3は、互いに独立に、CR2およびNからなる群から選択され、
X4、X5、X6およびX7は、互いに独立に、CR1、CR3およびNからなる群から選択され、
ただし、X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7の少なくとも1つは、Nであり、X4、X5、X6およびX7の2つ以下はCR1であり、
Gは、1個の窒素原子および、場合により、1、2または3個のさらなる窒素原子を環員として含む、5員または6員の複素芳香環であり、前記複素芳香環は、窒素環原子に対してα位にある炭素原子を経由して基NR4に結合しており、および前記複素芳香環は、場合により、1、2、3もしくは4個の置換基R5または1、2もしくは3個の置換基R5および1個の置換基R1を有し、
ただし、X4、X5、X6およびX7のいずれもがCR1でないならば、Gは、1個の置換基R1を有し、
それぞれのR1は、独立に、1個の窒素原子および、場合により、N,OおよびSから選択される、1、2または3個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、1、2または3個の置換基R6を有する、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員または14員の2環式または3環式の、飽和または不飽和の複素環であり、
それぞれのR2は、独立に、水素、OH、ハロゲン、CN、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシおよびNRaNbからなる群から選択されるか、
または、基X2およびX3の炭素原子の位置で結合している2個の基R2が、それらが結合している炭素原子とともに、5員または6員の、飽和または不飽和の環を形成しており、前記環は、N、OおよびSからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を環員として含んでもよく、場合により、1、2または3個の置換基R7を有しており、
それぞれのR3は、独立に、水素、CN、NRaNb、OH、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−ハロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−ハロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−ハロアルコキシカルボニル、C1−C6−アルキル−NRaRbおよび芳香族基Arからなる群から選択され、前記Arは、フェニルならびに1個の窒素原子および、場合により、O、SおよびNから独立に選択される、1、2または3個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、5員または6員の、N−またはC−で結合されている複素芳香環基からなる群から選択され、前記Arは、非置換であるまたは1または2個の基R8を有し、および前記Arは、CH2基を経由して結合されていてもよく、
R4は、水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルからなる群から選択され、
R5、R6およびR7は、互いに独立に、およびその出現において独立に、R3に対して与えられた意味の1つを有し、
それぞれのR8は、独立に、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、−NRaRb、フェニル基ならびに1個の窒素原子および、場合により、O、SおよびNから独立に選択される、1、2または3個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、芳香族の、5員または6員の、Cで結合した複素芳香環基からなる群から選択され、前記フェニル基および前記複素芳香族基は、互いに独立に、非置換であるまたは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3または4個の基で置換されており、ならびに
RaおよびRbは、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択される、
または、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子とともに、3員、4員、5員、6員または7員の、飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族のN−複素環を形成し、前記N−複素環は、1個のヘテロ原子またはO、S、SO、SO2およびNからなる群から選択されるヘテロ原子含有基を、環員としてさらに含んでいてもよい。) - X4、X5、X6およびX7の1または2個が、CR1である、請求項1に記載の複素環式化合物。
- X4、X5、X6およびX7のいずれもがCR1ではなく、Gが置換基R1を有する、請求項1に記載の複素環式化合物。
- X1がNであり、基X2およびX3のうちの1個がCR2であり、他のものがCR2またはNであり、基X4、X5、X6およびX7のうちの1個が、CR1、CR3またはNであり、残りの3個の基がCR1またはCR3である、請求項1から3のいずれかに記載の、複素環式化合物。
- X1がNであり、X2およびX3がCR2であり、基X4、X5、X6およびX7のうちの1個がCR1、CR3またはNであり、残りの3個の基がCR1またはCR3である、請求項4に記載の複素環式化合物。
- X1がNであり、X4がCR1、CR3またはNであり、X2およびX3がCR2であり、X5、X6およびX7がCR1またはCR3である、請求項5に記載の、複素環式化合物。
- X4がCR1またはCR3である、請求項6に記載の、複素環式化合物。
- X2がNであり、X1およびX3がCR2であり、基X4、X5、X6およびX7のうちの1個がCR1、CR3またはNであり、残りの3個の基がCR1またはCR3である、請求項1から請求項3までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- X2がNであり、X1およびX3がCR2であり、X4、X5、X6およびX7がCR1またはCR3である、請求項8に記載の、複素環式化合物。
- X3がNであり、X1およびX2がCR2であり、基X4、X5、X6およびX7のうちの1個がCR1、CR3またはNであり、残りの3個の基がCR1またはCR3である、請求項1から請求項3までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- X3がNであり、X1およびX2がR2であり、X4、X5、X6およびX7がCR1またはCR3である、請求項10に記載の複素環式化合物。
- R1が、1個の窒素原子ならびに、場合により、NおよびOから選択される、1、2または3個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、場合により、請求項1において規定されている置換基R6を、1、2、または3個有する、7員、8員、9員または10員の2環式飽和複素環である、請求項1から請求項11までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- R1が、窒素環原子を経由して結合されており、場合により、NおよびOから選択される、1個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、場合により、請求項1において規定されている置換基R6を、1、2、または3個有する、7員、8員、9員または10員の2環式飽和複素環である、請求項12に記載の複素環式化合物。
- R6が、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−フルオロアルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−フルオロアルコキシカルボニルから選択される、請求項1から請求項13までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- X4、X5、X6およびX7のうちの1個がCR1である、請求項1から請求項15までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- X5またはX6がCR1である、請求項16に記載の、複素環式化合物。
- それぞれのR3が、独立に、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから選択される、請求項1から請求項17までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- それぞれのR2が、独立に、水素、ハロゲン、C1−C4アルキルおよびC1−C4フルオロアルキルから選択される、請求項1から請求項18までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- 基X1、X2およびX3のうちの1個がNであり、基X1、X2およびX3のうちの1個がCHであり、および基X1、X2およびX3のうちの1個がCR2であり、R2は、請求項1または19において与えられた意味の1つを有する、請求項1から請求項19までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- X1がNであり、X2およびX3がCR2、好ましくは、CHであり、X5およびX6のうちの1つはCR1であり、他のものはCR3、好ましくは、CHであり、X4およびX7は、CR3、好ましくは、CHであり、Gは、置換基R1を有さない;または、X1がNであり、X2およびX3がCR2、好ましくは、CHであり、X4、X5およびX7は、CR3、好ましくは、CHであり、X6がCR3、好ましくは、C−メトキシであり、Gは、1個の置換基R1を有する、請求項1から請求項20までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- Gが、ピリジン−2−イル、ピラジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、およびトリアジン−2−イルから選択される、6員の複素芳香環であり、前記複素芳香環が、請求項1において規定されている置換基R5を1、2、または3個有してもよく、または、請求項1において規定されている置換基R5を1または2個および請求項1または12から15のいずれかにおいて規定されている置換基R1を1個有してもよい、請求項1から請求項21までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- Gが、ピリジン−2−イルおよびピラジン−2−イルから選択される、6員の複素芳香環であり、前記複素芳香環が、請求項1において規定されている置換基R5を1、2、または3個有してもよく、または請求項1において規定されている置換基R5を1または2個および請求項1または12から15のいずれかにおいて規定されている置換基R1を1個有してもよい、請求項22に記載の、複素環式化合物。
- Gが置換基R1を6位に有する、請求項23に記載の、複素環式化合物。
- Aが、CH2、NHまたはNCH3である、請求項1から請求項24までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- R4が、HまたはCH3である、請求項1から請求項25までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
- 請求項1から請求項26までのいずれかにおいて規定されている少なくとも1種の複素環式化合物、その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および/または生理学的に忍容される酸付加塩ならびに、場合により、生理学的に許容される担体および/または補助物質の少なくとも1種を含む、医薬組成物。
- グリコーゲン合成酵素キナーゼ3βの活性を、調節、好ましくは、阻害する化合物での治療に対して感受性を有する医学的障害の治療のための薬物を調製するための、請求項1から26のいずれかにおいて規定されている複素環式化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは生理学的に忍容される酸付加塩の使用。
- 請求項1から26のいずれかにおいて規定されている少なくとも1種の複素環式化合物の、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは生理学的に忍容される酸付加塩の、または請求項27において規定されている薬剤組成物の有効量を、その必要のある患者に投与するステップを含む、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3βの活性を調節する化合物での治療に対して感受性を有する医学的障害を治療する方法。
- 医学的障害が、神経変性障害または炎症性障害である、請求項28に記載の使用または請求項29に記載の、方法。
- 医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管発作、脳および脊髄外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、リウマチ性関節炎および変形性関節炎から選択される、請求項30に記載の、使用または方法。
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