JP2002536445A - オレキシン受容体アンタゴニストとしてのフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体 - Google Patents

オレキシン受容体アンタゴニストとしてのフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト・オレキシン受容体、特に、オレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストである式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｚは、酸素または硫黄を表し；Ｒ１〜Ｒ７は、種々の置換基を表す］で示されるフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体ならびにその医薬上許容される塩を提供する。特に、これらの化合物は、２型（インスリン非依存型）糖尿病患者にみられる肥満を含む肥満症および／または睡眠障害の治療において有用である可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体ならびに医薬品として
のそれらの使用に関する。
【０００２】 多くの医学上重要な生物学的プロセスは、Ｇタンパク質および／または第２メ
ッセンジャーを包含するシグナル伝達経路に関与するタンパク質により媒介され
る。
【０００３】 ヒト７回膜貫通Ｇタンパク質結合ニューロペプチド受容体であるオレキシン−
１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定
されており、EP-A-875565、EP-A-875566 および WO 96/34877 に開示されている
。第２のヒト・オレキシン受容体であるオレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコー
ドするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、EP-A-893498 に
開示されている。
【０００４】 オレキシン−１受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７
２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは
、EP-A-849361 に開示されている。
【０００５】 オレキシン受容体は、哺乳動物宿主にて見られ、鬱病；不安；嗜癖；強迫障害
；情動性神経症／障害；抑鬱神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動
障害；気分障害；性機能不全；性心理機能異常；性障害；性的異常症；精神分裂
病；躁鬱病；譫妄；痴呆；重度精神遅滞およびジスキネジア、例えば、ハンチン
トン病およびジルドゥラトゥーレット症候群；生体リズムおよび日周期リズム障
害；摂食障害、例えば、拒食症、病的飢餓、悪液質、および肥満症；糖尿病；食
欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病
；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；
下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体病；下垂体
病；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下症；副腎下垂
体機能亢進；視床下部性性腺機能不全；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退）
；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症
；視床下部性副腎機能不全；突発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視
床下部障害；突発性成長ホルモン欠乏症；小人症；巨人症；先端巨大症；生体リ
ズムおよび日周期リズム障害；および神経障害、神経障害性の痛みおよび不穏下
肢症候群、心肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；急性およびうっ血性心不
全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出
血性発作；クモ膜下出血；頭部損傷、例えば、外傷性頭部損傷に関連するクモ膜
下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障
害；片頭痛；痛覚過敏症；痛み；痛み感受性の増強または強調、例えば、痛覚過
敏症、カウザルギーおよび異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経
障害性の痛み；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ
外傷の痛み；ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛などの感染症に
関連する痛み；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛
；過敏性腸症候群を包含する内臓痛、片頭痛およびアンギナに関連する症状；膀
胱失禁、例えば、切迫尿失禁；麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状；睡眠障害；睡
眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット・ラグ・シンドローム
；および脱抑制−痴呆−パーキンソン−筋萎縮症候群のような疾病分類学的実体
を包含する神経変性性障害；淡蒼球−橋−黒質変性、癲癇、および発作障害を包
含するが、それらに限定されるものではない病態を包含する多くの生物学的機能
を引き起こし得る。
【０００６】 リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（以下にさらに詳細に記載する）が４時間
の間自由摂食ラットの食物摂取を刺激したことが実験により示された。この増加
は、ビヒクルを投与した対照ラットよりも約４倍多かった。これらのデータは、
オレキシン−Ａが食欲の内因性調節物質であることを示している。したがって、
その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用である。Cell,
1998, 92, 573-585 を参照のこと。
【０００７】 西洋化された社会では肥満の発生率が有意である。ＷＨＯの定義によると、３
９件の研究において被験者の平均３５％が太りすぎであり、そのうえ２２％が臨
床的に肥満であった。アメリカ合衆国における総保健医療費の５.７％が肥満症
の結果であると推定されている。２型糖尿病の約８５％は、肥満であり、食事制
限および運動は、全ての糖尿病において価値あるものである。西洋化された国に
おける診断された糖尿病の発生率は、典型的には５％であり、同数の診断未確定
者がいると推定される。両方の疾病の発生率は上昇しており、効果がないかまた
は心血管作用を含む毒性リスクを有する現行の治療法が不適当であることを示し
ている。スルホニル尿素またはインスリンによる糖尿病の治療は、低血糖を引き
起こすことがあり、一方、メトホルミンは、ＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿
病の長期合併症を減少させることを示す薬物治療はなかった。インスリン感作物
質は、多くの糖尿病に有用であるが、それらは、抗肥満効果をもたらさなかった
。
【０００８】 ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、また、オレキシン受容体のアゴニストであるオレ
キシン−Ａの中枢投与が、通常の睡眠時間の開始時に投与した場合、主としてパ
ラ睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして覚醒状態の用量関連増大を引き起こ
すことを証明した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む
睡眠障害の治療に有用である。
【０００９】 本発明は、ヒト・オレキシン受容体、特に、オレキシン−１受容体の非ペプチ
ドアンタゴニストであるフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体を提供する
。特に、これらの化合物は、２型（インスリン非依存型）糖尿病患者にみられる
肥満を含む肥満症および／または睡眠障害の治療において有用である可能性があ
る。
【００１０】 いくつかのフェニル尿素誘導体は、文献公知である：すなわち WO 93/18028、WO 94/14801 および WO 94/18170 には、５ＨＴ２Ｃ受容体アン
タゴニストとして、それぞれ、インドリル尿素、ベンゾ[ｂ]チエニル尿素および
Ｎ−フェニル−Ｎ'−ヘテロアリール尿素誘導体［以下、化合物ａ）〜ｉ）と記
す］が開示されている； JP 04178362 には、農薬としてＮ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(５
,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)尿素化合物［以下、化合物ｊ）と
記す］が開示されている； EP 123146 には、抗炎症薬としてＮ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(
３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素化合物［以下、化合物ｋ）と記す］が開
示されている； GB 2009155 および J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 3703 には、種々のＮ−フ
ェニル−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素誘導体［以下、化合物ｍ）〜
ｒ）および化合物ｓ）〜ｗ）と記す］が開示されている； J. Serb. Chem. Soc., 1993, 58(10), 737-43 には、Ｎ−(１,２−ジヒドロ−
６−メチル−２−オキソ−４−キノリニル)−Ｎ'−フェニルチオ尿素化合物［以
下、化合物ｘ）と記す］の合成が開示されている； これらの文献のうち、オレキシン受容体アンタゴニストとしてのフェニル尿素
誘導体の使用を示唆するものはない。
【００１１】 国際特許出願 PCT/GB98/02437 および PCT/EP99/03100（本願の優先日後に公
開された）には、オレキシン受容体アンタゴニストとして種々のフェニル尿素誘
導体が開示されている。
【００１２】 本発明は、ヒト・オレキシン受容体、特に、オレキシン−１受容体の非ペプチ
ドアンタゴニストであるＮ−フェニル−Ｎ'−(２−置換−キノリニル)尿素誘導
体に関する。特に、これらの化合物は、２型（インスリン非依存型）糖尿病患者
にみられる肥満を含む肥満症および／または睡眠障害の治療において有用である
可能性がある。
【００１３】 かくして、本発明によると、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、 Ｚは、酸素または硫黄を表し； Ｒ１は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニルもしくは(Ｃ１−６)アル
コキシ（いずれも置換されていてもよい）；ハロゲン、Ｒ８ＣＯ−またはＮＲ９ Ｒ１０ＣＯ−を表し； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ
２−６)アルケニル、(Ｃ１−６)アルコキシもしくは(Ｃ１−６)アルキルチオ（
いずれも置換されていてもよい）；水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール
オキシ、アリール(Ｃ１−６)アルキルオキシ、アリール(Ｃ１−６)アルキル、Ｒ ８ ＣＯ−、Ｒ８ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ８ＳＯ２Ｏ−、Ｒ８ＣＯＮ(Ｒ１１)−、ＮＲ９ Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０ＣＯ−、−ＣＯＯＲ９、Ｒ１１Ｃ(＝ＮＯＲ８)、ヘテロ
サイクリルまたはヘテロサイクリル(Ｃ１−６)アルキルを表すか；または Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち隣接する１組が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成
し； Ｒ７は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、(Ｃ１−６)アルコキシ
もしくは(Ｃ１−６)アルキルチオ（いずれも置換されていてもよい）；ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０ＣＯ−、Ｎ３、
−ＯＣＯＲ９またはＲ８ＣＯＮ(Ｒ１１)−であり； Ｒ８は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、ヘテロサイクリル、ヘ
テロサイクリル(Ｃ１−６)アルキル、ヘテロサイクリル(Ｃ２−６)アルケニル、
アリール、アリール(Ｃ１−６)アルキルまたはアリール(Ｃ２−６)アルケニル（
いずれも置換されていてもよい）であり； Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アル
ケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(Ｃ１−６)アルキル、アリールま
たはアリール(Ｃ１−６)アルキル（いずれも置換されていてもよい）を表し； Ｒ１１は、水素または(Ｃ１−６)アルキルであり； ｎは、 ０、１、２、３または４である］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩［ただし、以下の化合物を除
く： ａ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)
フェニル]尿素； ｂ） Ｎ−(４−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
素； ｃ） Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリ
ニル)尿素； ｄ） Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
素； ｅ） ３−[[[(２−メチル−４−キノリニル)アミノ]カルボニル]アミノ]安息
香酸エチル； ｆ） Ｎ−[３−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｇ） Ｎ−[２,３−ジクロロフェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｈ） Ｎ−ベンゾ[ｂ]チエン−５−イル−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル
)尿素； ｉ） Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ'−(２−メチル−
４−キノリニル)尿素； ｊ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１−ナフタレニル)尿素； ｋ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフ
ェニル)尿素； ｌ） Ｎ−(２−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
； ｍ） Ｎ−(４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
； ｎ） Ｎ−(３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｏ） Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
； ｐ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)
フェニル)尿素； ｑ） Ｎ−(２−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
素； ｒ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−フェニル尿素； ｓ） Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｔ） Ｎ−(４−メチル−２−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノ
リニル)尿素； ｕ） Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノ
リニル)尿素； ｖ） Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キ
ノリニル)尿素； ｗ） １−(６−アミノ−２−メチル−４−キノリニル)−３−(o−ニトロフェ
ニル)尿素；または ｘ） Ｎ−(１,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−キノリニル)−
Ｎ'−フェニルチオ尿素］ が提供される。
【００１４】 式（Ｉ）において、Ｚは、好ましくは、酸素である。 ハロゲン原子が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、これは、フッ素、
塩素、臭素またはヨウ素であってよい。 ｎは、好ましくは、１または２であり、さらに好ましくは、２である。 ｎが１である場合、基Ｒ１は、好ましくは、６位または８位にあり、特に、８
位にある。 ｎが２である場合、基Ｒ１は、好ましくは、５,８位または６,８位にあり、特
に、５,８位にある。
【００１５】 Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン、例えば、フルオロ、または(Ｃ１−６)アルコ
キシ、例えば、メトキシである。Ｒ１は、最も好ましくは、フルオロである。 Ｒ１〜Ｒ１１のいずれか１つが(Ｃ１−６)アルキル基を含む場合、単独であっ
てもまたはアルコキシもしくはアルキルチオなどの大きい基の一部を形成する場
合であっても、該アルキル基は、直鎖であってもよく、枝分れしていてもよく、
もしくは環状であってもよく、またはそれらを組み合わせたものであってもよく
、好ましくは、炭素原子１〜４個を含有し、最も好ましくは、メチルまたはエチ
ルである。
【００１６】 Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つが(Ｃ２−６)アルケニル基を含む場合、単独であ
ってもまたは大きい基の一部を形成する場合であっても、該アルケニル基は、直
鎖であってもよく、枝分れしていてもよく、もしくは環状であってもよく、また
はそれらを組み合わせたものであってもよく、好ましくは、炭素原子２〜４個を
含有し、最も好ましくは、アリルである。
【００１７】 (Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、(Ｃ１−６)アルコキシおよび(
Ｃ１−６)アルキルチオ基についての適当な任意の置換基としては、ハロゲン、
例えば、フルオロ、(Ｃ１−４)アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、カ
ルボキシおよびその(Ｃ１−６)アルキルエステルおよび(Ｃ１−６)アルキルアミ
ド、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−６)アルキルアミノ、Ｎ(Ｒ１１)ＣＯＲ８ 、Ｎ(Ｒ１１)ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびシアノから選択される１個以
上の置換基が挙げられる。例えば、ハロゲン、例えば、フルオロ、(Ｃ１−４)ア
ルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびその(Ｃ１−６)ア
ルキルエステル、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−６)アルキルアミノおよびシ
アノから選択される１個以上の置換基が挙げられる。
【００１８】 本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、単独であってもまたは大き
い基の一部を形成する場合であっても、フェニルおよびナフチルのような置換さ
れていてもよいアリール基を包含し、好ましくは、フェニルである。アリール基
は、５個まで、さらに好ましくは、１個、２個または３個の任意の置換基を含ん
でいてもよい。アリール基についての適当な置換基としては、ハロゲン、(Ｃ１
−６)アルキル、例えば、メチル、(Ｃ１−６)ハロアルキル、例えば、トリフル
オロメチル、(Ｃ１−６)アルコキシ、例えば、メトキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ
(Ｃ１−６)アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、＝Ｏ、カルボキシ
およびその(Ｃ１−６)アルキルエステルおよび(Ｃ１−６)モノおよびジアルキル
アミド、ニトロ、アリールスルホニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、(Ｃ
１−６)アルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、アリール(Ｃ１−６)
アルキル、例えば、ベンジルまたは３−フェニルプロピル、アリール、例えば、
フェニル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、ＲａＣ
Ｏ２−、ＲａＣＯ２(Ｃ１−６)アルキル、例えば、カルボエトキシプロピル、シ
アノ、シアノ(Ｃ１−６)アルキル、例えば、３−シアノプロピル、ＲａＲｂＮ、
ＲａＲｂＮ(Ｃ１−６)アルキル、ＲａＲｂＮＣＯ(Ｃ１−６)アルキル（ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素および(Ｃ１−６)アルキルから選択される）
が挙げられる。
【００１９】 Ｒ２〜Ｒ６のいずれか１つ、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０がヘテロサイクリルまた
はヘテロサイクリル(Ｃ１−６)アルキルを表す場合、ヘテロサイクリル基は、好
ましくは、例えば、酸素、窒素および硫黄から選択される１個、２個または３個
のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の５員〜１０員の単環または二環式
環である；例えば、ピロリジン、オキサゾール、モルホリン、ピリミジンまたは
フタルイミドである。１個または２個の窒素原子を含有する環が特に好ましい。
ヘテロサイクリル基は、５個まで、さらに好ましくは、１個、２個または３個の
任意の置換基を含有していてもよい。ヘテロサイクリル基についての適当な置換
基としては、アリール基について上記した置換基が挙げられる。
【００２０】 Ｒ２〜Ｒ６のうち隣接する１組がそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
て炭素環または複素環を形成する場合、これは、好ましくは、芳香族であっても
または非芳香族であってもよい５員〜７員環である。複素環は、好ましくは、酸
素、窒素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る；例えば、オキサゾール、イミダゾール、チオフェン、ピラン、ジオキサン、
ピロールまたはピロリジンである。１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有
する環が好ましい。窒素原子がＲ４位に直接結合するのが特に好ましい。Ｒ２〜
Ｒ６のうち隣接する１組によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって形
成される炭素環または複素環は、１個以上の置換基、例えば、３個までの置換基
により炭素または窒素上で置換されていてもよい。炭素環または複素環について
の適当な置換基としては、アリール基について上記した置換基が挙げられる。
【００２１】 好ましい化合物の群は、Ｒ２〜Ｒ６が独立して水素、Ｒ８ＣＯ−、ＮＲ９Ｒ１ ０ ＣＯ−（ここで、Ｒ９は、好ましくは、水素を表し、Ｒ１０は、好ましくは、
(Ｃ１−６)アルキルを表す）、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルコキシ、例えば、メト
キシ、(Ｃ１−６)アルキルチオ、例えば、メチルチオ、またはＮＲ９Ｒ１０（こ
こで、Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、(Ｃ１−６)アルキル、例えば、ジメチ
ルアミノを表す）を表し、Ｒ２〜Ｒ６のうち少なくとも１つが水素以外であるか
；またはＲ２〜Ｒ６のうちの隣接する１組が、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、置換されていてもよい５員〜７員炭素環または複素環、例えば、
６員または７員非芳香複素環、５員または６員非芳香炭素環または５員または６
員芳香複素環を形成する化合物である。
【００２２】 さらに好ましい化合物の群は、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素を表す化合物であ
る。 さらに好ましい化合物の群は、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が水素を表す化合物であ
る。 好ましい化合物の群は、Ｒ３およびＲ４、またはＲ３およびＲ５が水素以外で
ある化合物である。
【００２３】 挙げることができる化合物の群は、式（Ｉａ）：
【化６】 ［式中、 Ｚは、酸素または硫黄を表し； Ｒ１は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニルもしくは(Ｃ１−６)アル
コキシ（いずれも置換されていてもよい）；ハロゲン、Ｒ８ＣＯ−またはＮＲ９ Ｒ１０ＣＯ−を表し； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ
２−６)アルケニル、(Ｃ１−６)アルコキシもしくは(Ｃ１−６)アルキルチオ（
いずれも置換されていてもよい）；水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール
オキシ、アリール(Ｃ１−６)アルキルオキシ、アリール(Ｃ１−６)アルキル、Ｒ ８ ＣＯ−、Ｒ８ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ８ＣＯＮ(Ｒ１１)−、ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９ Ｒ１０ＣＯ−、−ＣＯＯＲ９、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル(Ｃ１
−６)アルキルを表すか；または Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち隣接する１組は、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成
し； Ｒ７は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、(Ｃ１−６)アルコキシ
もしくは(Ｃ１−６)アルキルチオ（いずれも置換されていてもよい）；ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０ＣＯ−、Ｎ３、
−ＯＣＯＲ９またはＲ８ＣＯＮ(Ｒ１１)−であり； Ｒ８は、(Ｃ１−６)アルキルまたはアリールであり； Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−６)アルキル、アリールまたは
アリール(Ｃ１−６)アルキルを表し； Ｒ１１は、水素または(Ｃ１−６)アルキルであり； ｎは、 ０、１、２または３である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩［ただし、以下の化合物を除く
： ａ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)
フェニル]尿素； ｂ） Ｎ−(４−メトキシ)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素； ｃ） Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリ
ニル)尿素； ｄ） Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
素； ｅ） ３−[[[(２−メチル−４−キノリニル)アミノ]カルボニル]アミノ]安息
香酸エチル； ｆ） Ｎ−[３−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｇ） Ｎ−[２,３−ジクロロフェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｈ） Ｎ−ベンゾ[ｂ]チエン−５−イル−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル
)尿素； ｉ） Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ'−(２−メチル−
４−キノリニル)尿素； ｊ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１−ナフタレニル)尿素； ｋ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフ
ェニル)尿素； ｌ） Ｎ−(２−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
； ｍ） Ｎ−(４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
； ｎ） Ｎ−(３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｏ） Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
； ｐ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)
フェニル)尿素； ｑ） Ｎ−(２−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
素； ｒ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−フェニル尿素； ｓ） Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
尿素； ｔ） Ｎ−(４−メチル−２−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノ
リニル)尿素； ｕ） Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノ
リニル)尿素； ｖ） Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キ
ノリニル)尿素； ｗ） １−(６−アミノ−２−メチル−４−キノリニル)−３−(ｏ−ニトロフ
ェニル)尿素；または ｘ） Ｎ−(１,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−キノリニル)−
Ｎ'−フェニルチオ尿素］ である。
【００２４】 式（Ｉａ）で示される化合物において、アリール基について、およびＲ２〜Ｒ ６ のうち少なくとも１つがヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル(Ｃ１−６)
アルキルを表す場合のヘテロサイクリル基についての適当な置換基としては、ハ
ロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、例えば、メチル、(Ｃ１−４)ハロアルキル、例え
ば、トリフルオロメチル、(Ｃ１−４)アルコキシ、例えば、メトキシ、(Ｃ１−
４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、カ
ルボキシおよび(Ｃ１−６)アルキルエステル、アミノ、ニトロ、アリールスルホ
ニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、および(Ｃ１−４)アルキルスルホニル
、例えば、メタンスルホニルが挙げられる。Ｒ２〜Ｒ６のうち隣接する１組がそ
れらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成する場合
、炭素環または複素環についての適当な置換基としては、(Ｃ１−４)アルキル、
例えば、メチル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アル
キル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、＝Ｏ、アリール(Ｃ１−４)アルキ
ル、例えば、ベンジルまたは３−フェニルプロピル、アリール、例えば、フェニ
ル、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、ＲａＣＯ２−
、ＲａＣＯ２(Ｃ１−４)アルキル、例えば、カルボエトキシプロピル、シアノ、
シアノ(Ｃ１−４)アルキル、例えば、３−シアノプロピル、ＲａＲｂＮおよびＲ ａ ＲｂＮ(Ｃ１−４)アルキル（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およ
び(Ｃ１−４)アルキルから選択される）が挙げられる。
【００２５】 式（Ｉａ）で示される化合物のさらなる群は、Ｒ２〜Ｒ６が独立して水素、ハ
ロゲン、(Ｃ１−６)アルコキシ、例えば、メトキシ、(Ｃ１−６)アルキルチオ、
例えば、メチルチオ、またはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、好ま
しくは、(Ｃ１−６)アルキル、例えば、ジメチルアミノを表す）を表し、Ｒ２〜
Ｒ６のうち少なくとも１つが水素以外であるか；またはＲ２〜Ｒ６のうち隣接す
る１組がそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５
員〜７員複素環、例えば、６員または７員非芳香複素環または５員または６員芳
香複素環を形成する化合物である。
【００２６】 本発明の特定化合物は、実施例に記載する化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩を包含する。
【００２７】 医薬用には、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきである
と考えられるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、
例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および
有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、
安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホ
ン酸を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩は
、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離にて用いることができ、本発明の範
囲内に包含される。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物もまた本
発明の範囲内に包含される。
【００２８】 本発明は、エナンチオマーおよびそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物を包
含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体および幾何異性体を包含する全て
の異性体に及ぶ。慣用法により異なる異性体形をお互いに分離または分割しても
よいし、または、慣用的な合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により
所定の異性体を得てもよい。
【００２９】 式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物にて用いることを意図されているの
で、それらが、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純
度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度
８５％、特に、少なくとも純度９８％の形態で提供されることが容易に理解され
るであろう（％は、重量対重量に基づく）。当該化合物の不純物を含む調製物は
、医薬組成物にて用いられる、より純粋な形態を調製するのに用いることができ
る。
【００３０】 さらなる特徴によると、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の
製造法であって、式（ＩＩ）：
【化７】 で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】 で示される化合物とカップリングさせること［ここで、ＡおよびＢは、カップリ
ングした場合に−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−を形成するのに適した
官能基であり；ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｒ１'〜Ｒ７'は、式
（Ｉ）において定義したＲ１〜Ｒ７またはそれらに転換可能な基である］；次い
で、 必要に応じて、適当な順序で、Ｒ１'〜Ｒ７'が、各々、Ｒ１〜Ｒ７以外で
ある場合、それらをＲ１〜Ｒ７に転換させること、および／またはその医薬上許
容される塩を形成することを含む製造法を提供する。
【００３１】 基ＡおよびＢの適当な例は、以下のとおりである： （ｉ） ＡおよびＢは、−ＮＨ２である； （ii） ＡおよびＢのうち一方は、−ＣＯＮ３であり、他方は、−ＮＨ２である
； （iii） ＡおよびＢのうち一方は、−ＣＯ２Ｈであり、他方は、−ＮＨ２であ
る； （iv） ＡおよびＢのうち一方は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、他方は、−ＮＨ２であ
る； （ｖ） ＡおよびＢのうち一方は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、他方は、−ＮＨ２であ
る； （vi） ＡおよびＢのうち一方は、−ＮＨＣＯＬであり、他方は、−ＮＨ２であ
る； （vii） ＡおよびＢのうち一方は、ハロゲンであり、他方は、−ＮＨＣＯＮＨ
２である； （viii） ＡおよびＢのうち一方は、ＮＨＣＯＣＢr３であり、他方は、ＮＨ２
である。
【００３２】 Ｌがクロロまたはブロモなどの離脱基である場合、イミダゾールまたはフェノ
キシまたはフェニルチオは、例えば、ハロゲン、例えば、塩素で置換されていて
もよい。
【００３３】 ＡおよびＢが共に−ＮＨ２である場合、反応は、一般に、１,１'−カルボニル
ジイミダゾールまたはトリホスゲンなどの尿素カップリング剤の存在下で行なわ
れる。
【００３４】 ＡおよびＢのうち一方が−ＣＯ２Ｈであり、他方が−ＮＨ２である場合、反応
は、一般に、ジフェニルホスホリルアジドのような薬剤の存在下、および、トリ
エチルアミンのような塩基の存在下で行なわれる。
【００３５】 ＡおよびＢのうち一方が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、他方が−Ｎ
Ｈ２である場合、反応は、適当には、室温または高温で、好ましくは、室温で、
不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンおよび／また
はトルエン中で行なわれる。
【００３６】 ＡおよびＢのうち一方が−ＣＯＮ３または−ＣＯ２Ｈであり、他方が−ＮＨ２ である場合、反応は、適当には、高温で、不活性溶媒、例えば、トルエンまたは
ジメチルホルムアミド中で行なわれる。
【００３７】 ＡおよびＢのうち一方が−ＮＨＣＯＬであり、他方が−ＮＨ２である場合、反
応は、適当には、室温で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、所望により、
トリエチルアミンのような塩基の存在下、または、室温もしくは高温で、ジメチ
ルホルムアミド中で行なわれる。
【００３８】 ＡおよびＢのうち一方がハロゲンであり、他方が−ＮＨＣＯＮＨ２である場合
、反応は、適当には、高温で、トルエンのような不活性溶媒中、所望により、塩
基の存在下で行なわれる。
【００３９】 ＡおよびＢのうち一方が−ＮＨＣＯＣＢr３であり、他方がＮＨ２である場合
、反応は、適当には、ＤＢＵのような塩基の存在下、高温で、ジメチルスルホキ
シドまたはピリジンのような不活性溶媒中で行なわれる。
【００４０】 各々、Ｒ１'〜Ｒ７'に転換できる基Ｒ１'〜Ｒ７'を有する化合物の適当な例と
しては、Ｒ２'〜Ｒ７'のうち１個以上がＯＨまたはＮＨ２である化合物；および
Ｒ２'〜Ｒ６'のうち隣接する１組が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って、窒素上で置換されていない縮合ピロール環を表す化合物が挙げられ、この
場合、塩基、例えば、水素化ナトリウムでの処理、および、求電子試薬、例えば
、ヨウ化メチル、塩化ベンジルまたはベンゼンスルホニルクロリドとの反応によ
り、ピロール窒素上に対応する置換基が与えられる。
【００４１】 ＡまたはＢが−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓまたはハロゲンである式（ＩＩ）および
（ＩＩＩ）で示される化合物は、 公知化合物であるか、または、公知化合物と
同様に調製することができる。
【００４２】 ＡまたはＢが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合
物は、 （ｉ） 過剰の塩基または不活性溶媒の存在下、ＡまたはＢが−ＮＨ２である式
（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物で
； （ii） ＡまたはＢが−ＣＯＮ３である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される
化合物を、慣用条件（L.S. Trifonov et al, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 262
）を用いる熱転位によりニトレンを経由して； （iii） ＡまたはＢが−ＣＯＮＨ２である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物を、慣用条件を用いてニトレン中間体を経由して 処理することにより調製できる。
【００４３】 ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＬである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合
物は、低温で、不活性溶媒中、必要に応じて、トリエチルアミンのような塩基の
存在下、ＡまたはＢが−ＮＨ２である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化
合物をホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させることにより調製できる。ホス
ゲン等価物の例としては、トリホスゲン、１,１'−カルボニルジイミダゾール、
クロロギ酸フェニルおよびクロロチオギ酸フェニルが挙げられる。
【００４４】 ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＮＨ２である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される
化合物は、慣用条件下、無機イソシアネートと反応させることにより、Ａまたは
Ｂが−ＮＨ２である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物から調製する
ことができる。
【００４５】 ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＣＢr３である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示され
る化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような
不活性溶媒中、トリブロモアセチルクロリドとの反応により、ＡまたはＢが−Ｎ
Ｈ２である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物から調製することがで
きる。
【００４６】 式（Ｉ）で示される化合物は、１つずつ、または少なくとも２つ、例えば、５
〜１,０００個、より好ましくは、１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物
からなる化合物ライブラリーとして調製することができる。式（Ｉ）で示される
化合物のライブラリーは、当業者に知られている方法により、コンビナトリアル
「スプリット・アンド・ミックス」法または液相もしくは固相化学を用いるマル
チプルパラレル合成法により調製できる。
【００４７】 かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはそれらの医薬上許容される塩からなる化合物ライブラリーが提
供される。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される新規中間体もまた本発明の一部である
。
【００４８】 さらなる特徴によると、本発明は、式（ＩＩ）：
【化９】 ［式中、Ａは、−ＮＨ２、−ＣＯＮ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＮＨＣＯＬ、ハロゲンまたは−ＮＨＣＯＣＢr３であり、Ｌは
、離脱基であり、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ１'およびＲ７' は、式（Ｉ）において定義したＲ１およびＲ７またはそれらに転換可能な基であ
る］ で示される化合物を提供する。
【００４９】 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に調
製できる。
【００５０】 上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩
（ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く）は、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニ
スを必要とする疾患または障害、特に、摂食障害、例えば、肥満症および糖尿病
；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症、成長ホルモン欠乏の視床下部障害；
突発性成長ホルモン欠乏症；クッシング症候群／病；視床下部性副腎機能不全；
小人症；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット
・ラグ・シンドローム；および神経障害、神経障害性の痛み、不穏下肢症候群、
心肺疾患などの疾患に関連する睡眠障害；鬱病または精神分裂病のような精神病
、および嗜癖；性機能不全；性心理機能異常；性障害；性的異常症；病的飢餓；
および下垂体機能低下症の治療に有用である。
【００５１】 式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩（ただし、化
合物ａ）〜ｘ）を除く）は、２型糖尿病に関連する肥満症を包含する肥満症、お
よび睡眠障害の治療に特に有用である。
【００５２】 本発明に従って治療できる他の疾患または障害としては、生体リズムおよび日
周期リズム障害；副腎下垂体病；下垂体病；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能
低下症；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進；片頭痛；痛覚過敏；
痛み；痛みの感受性の増強または強調、例えば、痛覚過敏症、カウザルギーおよ
び異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経障害性の痛み；背痛；複
合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ外傷の痛み；ＨＩＶ、ポ
リオ後症候群、およびヘルペス後神経痛などの感染症に関連する痛み；幻肢痛；
陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻酔剤耐性また
は麻酔剤退薬症状が挙げられる。
【００５３】 本発明は、また、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患
または障害の治療法または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする
患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただ
し、化合物ａ）〜ｘ）を除く）を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】 本発明は、また、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患
または障害の治療用または予防用の、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩（ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く）を提供する。
【００５５】 本発明は、また、ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患
または障害の治療用または予防用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩（ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く）の使用を提
供する。
【００５６】 医薬用には、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明
は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬
上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】 式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩（ただし、化合
物ａ）〜ｘ）を除く）は、慣用法、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻
、直腸または経皮投与により投与でき、医薬組成物は、それに応じて適応させる
。
【００５８】 経口投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許
容される塩（ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く）は、液体また固体として、例え
ば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として
製剤化できる。
【００５９】 液体製剤は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の、水、エタノールも
しくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油の
ような非水性溶媒のような適当な液体担体中懸濁液または溶液からなる。該製剤
は、また、懸濁化剤、保存剤、フレーバーおよび／または着色料を含有すること
ができる。
【００６０】 錠剤の剤形の組成物は、固体製剤の調製に慣用的に用いられる適当な医薬担体
を用いて調製できる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デ
ンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【００６１】 カプセル剤の剤形の組成物は、慣用的なカプセル化法を用いて調製できる。例
えば、活性成分を含有するペレットを、標準的な担体を用いて調製でき、次いで
、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる；別法として、分散物また
は懸濁液を、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまた
は油を用いて調製することができ、次いで、該分散物または懸濁液をソフトゼラ
チンカプセル中に充填できる。
【００６２】 典型的な非経口組成物は、当該化合物または生理学上許容される塩の、無菌水
性担体または非経口上許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる
。別法として、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に適当な溶媒を用いて
復元することができる。
【００６３】 鼻投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤とし
て製剤化できる。エアゾール製剤は、典型的には、活性物質の生理学上許容され
る水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置用のカ
ートリッジまたは詰め替え部品の形をとり得る密封容器に入れた無菌形態で１回
量または複数投与量で提供される。別法として、密封容器は、容器の内容物が使
い尽くされるとすぐに処分されることを予定した定量バルブを装着した一回用量
鼻吸入器またはエアゾールディスペンサーなどの単位調剤用装置であってもよい
。投与剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような
圧縮ガスまたはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボン
などの有機噴射剤であり得る噴射剤を含有する。エアゾール投与剤形は、また、
ポンプ式アトマイザーの形態をとることもできる。
【００６４】 バッカルまたは舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤およびパ
ステル剤が挙げられ、ここで、活性成分は、糖およびアラビアガム、トラガカン
ト、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に製剤化される。 直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用的な坐剤基剤を含有
する坐剤の剤形である。 経皮投与に適した組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられ
る。 好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投
与剤形である。
【００６５】 上記障害または疾患の治療または予防に用いられる式（Ｉ）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩（ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く）の投与量は
、通常、治療される特定の障害または疾患、患者の体重および他の同様のファク
ターにより異なる。しかしながら、規定どおりに、適当な単位投与量は、０.０
５〜１０００ｍｇ、より適当には、０.０５から５００ｍｇであってよい；かか
る単位投与量は、１日に１回より以上、例えば、１日２または３回投与でき、そ
の結果、合計日用量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である；かかる治
療は、数週間または数ヶ月間に及ぶこともできる。生理学上許容される塩の場合
、上記数量は、式（Ｉ）で示される親化合物（ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く
）として算出される。
【００６６】 式（Ｉ）で示される化合物（ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く）を上記投与範
囲内で投与した場合、毒物学的作用は示されない／考えられない。
【００６７】 上記ヒト・オレキシン−Ａは、以下のアミノ酸配列を有する： pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu−NH2
【００６８】 オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンド活性化を阻害する化合物
（アンタゴニスト）についてのスクリーニング法にて用いることができる。
【００６９】 一般に、かかるスクリーニング法は、表面上にてオレキシン−１受容体を発現
する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞としては、哺乳動物、酵母、
ショウジョウバエ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞が挙
げられる。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて
細胞をトランスフェクトし、それにより、受容体を発現する。次いで、発現した
受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的
応答の阻害を観察する。
【００７０】 一のかかるスクリーニング法は、トランスフェクトさせてオレキシン−１受容
体を発現するメラノフォアの使用を含む。かかるスクリーニング技法は、WO92/0
1810 に開示されている。
【００７１】 別のかかるスクリーニング技法は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡ
をアフリカツメガエル卵母細胞中に導入して受容体を一時的に発現することを含
む。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよびスクリーニングしようとす
る化合物と接触させ、次いで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考え
られる化合物についてスクリーニングする場合には、シグナルの阻害を検出する
。
【００７２】 別の方法は、標識オレキシン−１受容体リガンドと表面に該受容体を有する細
胞との結合の阻害を測定することにより該受容体の活性化を阻害する化合物につ
いてスクリーニングすることを含む。かかる方法は、オレキシン−１受容体をコ
ードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトして、細胞がその表面にて受容体
を発現し、標識した形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下、該細胞また
は細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、例えば、放射
能により、標識することができる。受容体に結合した標識リガンドの量を、例え
ば、受容体の放射能を測定することにより、測定する。受容体に結合する標識リ
ガンドの減少により測定されるように化合物が受容体に結合すると、標識リガン
ドの受容体への結合は阻害される。
【００７３】 さらに別のスクリーニング技法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシ
ン−１受容体との相互作用に影響を及ぼすことにより細胞内カルシウムイオンま
たは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニング用のＦＬ
ＩＰＲ装置の使用を含む。本発明の化合物のアンタゴニスト活性を測定するため
に以下に記載するスクリーニング法にて用いられるリガンドは、上記アミノ酸配
列を有するオレキシン−Ａである。
【００７４】 本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない
全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別
的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典
明示により本明細書の一部とする。
【００７５】 以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を例示する。実施例
において、１Ｈ ＮＭＲは、特記しない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ中で２５０ＭＨｚ
で測定した。全ての塩酸塩は、特記しない限り、遊離塩基をメタノールに溶解／
懸濁し、次いで、過剰のエーテル性ＨＣl（１Ｍ）で処理することにより調製し
た。
【００７６】 記載例１： ４−アミノ−５,８−ジフルオロ−２−メチルキノリン（Ｄ１） 段階１： ４−ヒドロキシ−５,８−ジフルオロ−２−メチルキノリン ２,５−ジフルオロアニリン（７.５ｍｌ）およびアセト酢酸エチル（９.６ｍ
ｌ）の混合液を、酢酸（１.５ｍｌ）を含有するトルエン（１５ｍｌ）中で合わ
せた。該混合液をディーン−スターク共沸条件下で沸騰させ、冷却し、溶媒を減
圧除去して、粗製(Ｅ)−３−(２,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ブタ−２
−エン酸エチルエステル（１６.１７ｇ）を得た。(Ｅ)−３−(２,５−ジフルオ
ロ−フェニルアミノ)−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２ｇ）をＤｏｗｔｈ
ｅｒｍ−Ａ（４０ｍｌ）中で３時間還流した。冷却後、Ｄｏｗｔｈｅｒｍをペン
タン（４０ｍｌ）で希釈し、沈澱した標記化合物を濾過により単離した。（方法
Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.３４（３Ｈ，ｓ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、６.９６
（１Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｍ）、１１.４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 または
【００７７】 ２,５−ジフルオロアニリン（１０.０ｇ）、アセト酢酸エチル（９.８５ｍｌ
）およびポリリン酸（６２ｍｌ）の混合物を１８０℃で５時間撹拌しながら加熱
した。該混合物を室温に冷却し、希ＮＨ４ＯＨ／氷で中和した。標記化合物が沈
澱し、これを濾過により分取して、上記二段法により調製した試料と分光学上同
一の化合物を得た。
【００７８】 段階２： ４−クロロ−５,８−ジフルオロ−２−メチルキノリン 塩化リン（６０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５,８−ジフルオロ−２−メチル
キノリン（５.４ｇ）を４時間沸騰させた。該混合物を室温に冷却し、過剰の塩
化リンを減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。標記化合物（５.３５ｇ）
を茶色の粉末として単離した。（方法Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.６１（３Ｈ，
ｓ）、７.４６（１Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）。
【００７９】 段階３： ４−アジド−５,８−ジフルオロ−２−メチルキノリン ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の４−クロロ−５,８−ジフルオロ−２
−メチルキノリン（８.１８ｇ）をアジ化ナトリウム（３.７ｇ）で処理し、該混
合物を２０時間加熱した。該混合物を冷却し、氷／水中に注ぎ、ジクロロメタン
（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４
）、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ペ
ンタン中５〜２０％ジエチルエーテル）に付して、標記化合物（５.４５ｇ）を
無色固体として得た。（方法Ｃ）。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.６７（３Ｈ，ｓ）、７.
２９（１Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｍ）。
【００８０】 段階４： ４−アミノ−５,８−ジフルオロ−２−メチルキノリン ４−アジド−５,８−ジフルオロ−２−メチルキノリン（０.５５ｇ）をメタノ
ール（２０ｍｌ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を添加した
。１時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０.４ｇ）を添加し、撹拌をさら
に３時間続けた。溶媒を減圧除去し、残留物を２Ｎ ＨＣl（１０ｍｌ）に溶解し
た。過剰の水酸化ナトリウムを添加し、濾過により標記化合物（０.４４ｇ）を
黄色固体として回収した。（方法Ｄ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：２.６０
（３Ｈ，ｓ）、５.２８（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.４７（１Ｈ，ｓ）、６.９０（１
Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】 記載例１に記載した標準方法により、適当に置換したアニリン（Ｄ１の段階１
〜４を用いる）、または、市販品が入手可能な場合には、４−ヒドロキシキノリ
ン（Ｄ１の段階２〜４を用いる）または４−クロロキノリン（Ｄ１の段階３〜４
を用いる）を用いて記載例２〜１０を調製した。
【００８２】
【表１】
【００８３】
【表２】
【００８４】 記載例１１： ４−アミノ−２−メチル−８−ビニルキノリン（Ｄ１１） 化合物Ｄ９（０.５０ｇ）、塩化リチウム（０.２６５ｇ）、トリブチルビニル
スズ（０.７３ｇ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリ
ド（０.０５ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中混合物を１００℃で２
０時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し
、溶媒を減圧除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を蒸発乾固
させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜
１０％メタノール［１％アンモニアを含有する］溶離液）に付して、標記化合物
（０.１３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.５１（３Ｈ，ｓ）、５.３９（１Ｈ
，ｄ）、５.９３（１Ｈ，ｄ）、６.５１（１Ｈ，ｓ）、７.１４（２Ｈ，ｂｒｓ
）、７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.７６−７.９１（２Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ，ｄ
）。
【００８５】 記載例１２： ２−メチルチオキノリン−４−カルボン酸（Ｄ１２） 段階１： ２−メチルチオキノリン−４−カルボン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−クロロキノリン−４−カルボン酸
メチルエステル（０.５ｇ）（DE 3721222）をナトリウムチオメトキシド（０.１
６ｇ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧除去し、ジクロロメタン
でトリチュレートし、セライトで濾過した。溶媒を２ｍｌに減少させ、石油エー
テル（４０−６０）を添加した。沈澱生成物（０.４０ｇ）を濾過により分取し
て２−メチルチオキノリン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ｍ／ｚ（Ａ
ＰＩ＋）：２３４（ＭＨ＋）。
【００８６】 段階２： ２−メチルチオキノリン−４−カルボン酸 メタノール：２Ｎ水酸化ナトリウム（２：１、４５ｍｌ）中の２−メチルチオ
キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（０.４０ｇ）を、全ての固体が溶解
するまで６０℃で加熱した。減圧下、溶媒の容量を１５ｍｌに減少させ、２Ｎ
ＨＣl（１６ｍｌ）で酸性化した。沈澱した固体を濾過により分取し、乾燥させ
て、標記化合物（０.３９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.６８（３Ｈ，ｓ）、
７.５６（１Ｈ，ｍ）、７.７５−７.８０（２Ｈ，ｍ）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８.２Ｈz）、８.５５（１Ｈ，ｄ）、１３.９１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００８７】 記載例１３： ２−フルオロキノリン−４−カルボン酸（Ｄ１３） 段階１： ２−フルオロキノリン−４−カルボン酸メチルエステル ジメチルスルホン（４.０ｇ）中の２−クロロキノリン−４−カルボン酸メチ
ルエステル（１.１４ｇ）をフッ化カリウム（２.５ｇ）で処理し、１８０℃で１
時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン：水（１：１、２０
０ｍｌ）で希釈し、有機相を分取し、溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン溶離液）に付して２−フルオロキノ
リン−４−カルボン酸メチルエステル（０.７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
l３）δ：３.９９（３Ｈ，ｓ）、７.５７（２Ｈ，ｍ）、７.７２（１Ｈ，ｍ）、
７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz）、８.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz）。ｍ
／ｚ（ＡＰＩ＋）：２０５（ＭＨ＋）。
【００８８】 段階２： ２−フルオロキノリン−４−カルボン酸 ２−フルオロキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（０.０８ｇ）のジク
ロロメタン（４ｍｌ）中溶液を−５０℃に冷却し、三臭化ホウ素（０.０８ｍｌ
）を添加した。三臭化ホウ素の添加後、反応物を室温に加温し、１.５時間撹拌
した。混合物を−５０℃に再冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメ
タン：水（１：１、６０ｍｌ）で希釈し、有機相を分取し、溶媒を減圧除去し、
ジクロロメタン／石油エーテルでトリチュレートした後、２−フルオロキノリン
−４−カルボン酸（０.０２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ：７.７０−７.７６（
２Ｈ，ｍ）、７.８５−７.９６（２Ｈ，ｍ）、８.６５（１Ｈ，ｄ）、１４.２４
（１Ｈ，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ−）：１９０（ＭＨ＋）。
【００８９】 記載例１４： ４−メチルチオ−３−アセチル安息香酸（Ｄ１４） 段階１： ３−ブロモ−４−メチルチオ安息香酸メチルエステル ３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルエステル（１.０ｇ）の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）中撹拌溶液にナトリウムチオメトキシド（０.４２
ｇ）を添加し、該混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、溶
媒を減圧除去して、３−ブロモ−４−メチルチオ安息香酸メチルエステル（０.
８８ｇ）を無色固体として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２６３（ＭＨ＋）。
【００９０】 段階２： ３−アセチル−４−メチルチオ安息香酸メチルエステル ３−ブロモ−４−メチルチオ安息香酸メチルエステル（０.８６ｇ）、１−エ
トキシビニルトリブチルスズ（１.３９ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(IV)（０.１５ｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）中で合わせ、
２４時間沸騰させた。混合物を冷却し、水（１０ｍｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）
を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残留物をヘキサンでト
リチュレートして、３−アセチル−４−メチルチオ安息香酸メチルエステル（０
.４５ｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２２５（ＭＨ＋）。
【００９１】 段階３： ３−アセチル−４−メチルチオ安息香酸 水酸化ナトリウム（０.２ｇ）を含有する水：メタノール（１：３、２９０ｍ
ｌ）中の３−アセチル−４−メチルチオ安息香酸メチルエステル（０.４３ｇ）
を６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、溶液を濃塩酸で酸性化し、濾過し
た後、３−アセチル−４−メチルチオ安息香酸（０.３２ｇ）を得た。ｍ／ｚ（
ＡＰＩ＋）：２１１（ＭＨ＋）。 この化合物Ｄ１４を用いて実施例７の化合物を調製した。
【００９２】 記載例１５： ８−フルオロ−２−クロロキノリン−４−カルボン酸（Ｄ１５
） 段階１： ８−フルオロ−２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸 ８−フルオロイサチン（D. Ing. Chim. (Brussels), 1982, 64(303), 3, 5-6
）（１３.２７ｇ）およびマロン酸を酢酸（１２５ｍｌ）中で合わせ、２０時間
沸騰させた。室温に冷却した後、濾過により茶色の沈澱物（３.３ｇ）を分取し
た。濾液を蒸発乾固させ、得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルでトリ
チュレートして、無色残留物（１.５ｇ）を得た。残留固体と濾過により分取し
た物質とをエタノール（２５０ｍｌ）中にて合わせ、該混合物を１６時間沸騰さ
せた。溶媒の容量を約１００ｍｌに減少させ、沈澱した無色の固体を濾過により
分取して、標記化合物（１.１５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ：６.９５（１Ｈ，
ｓ）、７.１９−７.２８（１Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５２（１Ｈ，ｍ）、７.９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz）、１２.０９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００９３】 段階２： ８−フルオロ−２−クロロキノリン−４−カルボン酸 段階１のヒドロキシ酸（０.３１ｇ）を塩化リンに懸濁し、該混合物を３.５時
間沸騰させた。冷却後、該混合物を氷冷水に滴下し、３時間撹拌した。沈澱生成
物（０.２６７ｇ）を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。ｍ／ｚ（Ａ
ＰＩ−）：２２４、２２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７.６８
−７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）、８.３７−８.４４（１Ｈ，ｍ）
、１４.１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００９４】 記載例１６： ８−フルオロ−２−メトキシキノリン−４−カルボン酸（Ｄ１
６） 段階１： ８−フルオロ−２−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエス
テル ジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁した８−フルオロ−２−クロロキノリン−
４−カルボン酸（０.９８６ｇ）をジメチルホルムアミド（３滴）および塩化オ
キサリル（０.７６ｍｌ）で処理し、該混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧除
去した。残留物を、ナトリウムメトキシド（０.５４ｇ）を含有するメタノール
（５０ｍｌ）に溶解し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水でト
リチュレートした。沈澱物を濾過により回収し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン） に付して、標記化合物（０.１
８４ｇ）を無色固体として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２３６（ＭＨ＋）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：４.０２（３Ｈ，ｓ）、４.１４（３Ｈ，ｓ）、７.３
６−７.４１（２Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｓ）、８.３７−８.４１（１Ｈ，ｍ
）。
【００９５】 段階２： ８−フルオロ−２−メトキシキノリン−４−カルボン酸 ２Ｎ水酸化ナトリウム（０.４１ｍｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）中
の８−フルオロ−２−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（０.
１８２ｇ）を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、水に溶解し、２Ｎ塩
酸でpＨ２に調整した。沈澱した標記化合物（０.１５５ｇ）を濾過により回収し
、乾燥させた。ｍ／ｚ（ＡＰＩ−）：２２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ：４.
０２（３Ｈ，ｓ）、７.４４−７.６２（３Ｈ，ｍ）、８.３１（１Ｈ，ｄ）。
【００９６】 記載例１７： ８−フルオロ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（Ｄ１７
） ２０％水酸化ナトリウム（１５.６ｍｌ）に７−フルオロイサチン（３.０ｇ）
を添加し、１５分間撹拌した。撹拌を３時間続け、溶媒を減圧除去し、残留物を
水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化した。反応物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合
わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。残留物を
ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物（０.２１５ｇ）を薄黄色
の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.７５（３Ｈ，ｓ）、７.５８−７.６５
（２Ｈ，ｍ）、７.９３（１Ｈ，ｓ）、８.４１−８.５１（１Ｈ，ｍ）、１３.９
５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００９７】 記載例１８： ８−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（Ｄ１８） ７−ブロモイサチン（６.０ｇ）のアセトン（２７ｍｌ）中懸濁液を水（２３
ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４.６ｇ）で処理した。該混合物を８時間加熱還
流し、冷却し、減圧下、溶媒の容量を約２５ｍｌに減少させた。残留水相を濃Ｈ
Ｃlで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭgＳＯ４）、溶媒を
減圧除去して、標記化合物（７.２ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ
：２.８５（３Ｈ，ｓ）、７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.９０（１Ｈ，ｓ）、８.０５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.２，７.６Ｈz）、８.７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０，８.
５Ｈz）。
【００９８】 記載例１９： ８−エチル−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（Ｄ１９） 段階１： ８−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸エチルエステル ８−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（７.２ｇ）、エタノール
（１５０ｍｌ）および濃硫酸（３ｍｌ）の撹拌混合物を６時間沸騰させた。室温
に冷却した後、溶媒を減圧除去し、残留物を水で処理し、固体炭酸カリウムで中
和した。中和混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭgＳＯ４）、
溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％
ジエチルエーテル／６０−８０石油エーテル）に付して、エステル（２.５ｇ）
を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２９４、２９６（ＭＨ＋）。
【００９９】 段階２： ８−エチル−２−メチルキノリン−４−カルボン酸エチルエステル ８−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（０.５ｇ
）、塩化リチウム（０.２１６ｇ）、テトラエチルスズ（０.４３５ｇ）およびビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（０.０５ｇ）をジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）中で合わせ、１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減
圧除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。溶媒を減圧除去し、残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ジエチルエーテル／ペンタ
ン）に付して、標記化合物（０.２１５ｇ）を得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２４
４（ＭＨ＋）。
【０１００】 段階３： ８−エチル−２−メチルキノリン−４−カルボン酸 ８−エチル−２−メチルキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（０.２０
５ｇ）および５Ｎ ＨＣlを合わせ、該溶液を７時間沸騰させた。溶媒を減圧除去
して、標記化合物（０.１９５ｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）
：２１６（ＭＨ＋）、２１４（ＡＰＩ−）２１４（Ｍ−Ｈ）。
【０１０１】 記載例２０： ２,２,２−トリブロモ−Ｎ−(８−フルオロ−２−メチル−キ
ノリン−４−イル)−アセトアミド（Ｄ２０） キノリンＤ３（３.０９ｇ）およびトリエチルアミン（２.６３ｍｌ）のジクロ
ロメタン（１７５ｍｌ）中懸濁液にトリブロモアセチルクロリド（６.０５ｇ）
を添加した。３０分後、該混合物を水（×２）および食塩水で洗浄し、乾燥させ
（Ｎa２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテル／ペンタンでトリチュ
レートした後、標記化合物（７.８５ｇ）を橙／黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣl３）δ：２.８８（３Ｈ，ｓ）、７.４８−７.６１（３Ｈ，ｍ）、８
.２５（１Ｈ，ｓ）。
【０１０２】 記載例２１： ５−アミノ−２−(４−メトキシ−フェノキシ)−安息香酸メチ
ルエステル（Ｄ２１） 段階１： ２−(４−メトキシ−フェノキシ)−５−ニトロ−安息香酸メチルエ
ステル 濃硫酸（３滴）を含有するメタノール（７５ｍｌ）中の２−(４−メトキシ−
フェノキシ)−５−ニトロ−安息香酸（２.５ｇ）(DE 2058295）を１６時間沸騰
させた。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去して、
２−(４−メトキシ−フェノキシ)−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２.
５０ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３０４（ＭＨ＋）。
【０１０３】 段階２： ５−アミノ−２−(４−メトキシ−フェノキシ)−安息香酸メチルエ
ステル １０％Ｐd／Ｃ（０.５ｇ）を含有するメタノール（１５０ｍｌ）中の段階１の
化合物（２.３ｇ）を１気圧の水素下で１８時間水素添加した。該混合物を濾過
し（キーゼルグール（kieselguhr））、減圧下、濾液から溶媒を除去して、標記
化合物（２.０ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：３.
６９（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.７７（６Ｈ，ｓ）、６.７６−６.８７（６Ｈ，ｍ）
、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz）。 この化合物を用いて実施例６７の化合物を調製した。
【０１０４】 記載例２２： ２,２,２−トリブロモ−Ｎ−(６,８−ジフルオロ−２−メチル
−キノリン−４−イル)−アセトアミド（Ｄ２２） Ｄ２０の方法に従って、キノリンＤ２（０.７５ｇ）およびトリブロモアセチ
ルクロリドから標記化合物（１.６６ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３
）δ：３.０８（３Ｈ，ｓ）、７.４３−７.５１（２Ｈ，ｍ）、８.３７（１Ｈ，
ｓ）。
【０１０５】 記載例２３： ２,２,２−トリブロモ−Ｎ−(５,８−ジフルオロ−２−メチル
−キノリン−４−イル)−アセトアミド（Ｄ２３） Ｄ２０の方法に従って、キノリンＤ１（０.７５ｇ）およびトリブロモアセチ
ルクロリド（０.８４ｍｌ）から標記化合物（１.８３ｇ）を調製した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl３）δ：２.８２（３Ｈ，ｓ）、７.１３−７.２４（１Ｈ，ｍ）、
７.３３−７.４２（１Ｈ，ｍ）、８.５３（１Ｈ，ｓ）。
【０１０６】 記載例２４： ２,２,２−トリクロロ−Ｎ−(６,８−ジフルオロ−２−メチル
−キノリン−４−イル)−アセトアミド（Ｄ２４） Ｄ２０の方法に従って、キノリンＤ２（０.６０ｇ）およびトリクロロアセチ
ルクロリド（０.３８ｍｌ）から標記化合物（１.８３ｇ）を調製した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl３）δ：２.８１（３Ｈ，ｓ）、７.１６−７.２１（１Ｈ，ｍ）、
７.２６−７.３５（１Ｈ，ｍ）、８.１５（１Ｈ，ｓ）。
【０１０７】 記載例２５： ２,２,２−トリクロロ−Ｎ−(８−フルオロ−２−メチル−キ
ノリン−４−イル)−アセトアミド（Ｄ２５） Ｄ２０の方法に従って、キノリンＤ３（０.３５ｇ）およびトリクロロアセチ
ルクロリド（０.２４ｍｌ）から標記化合物（０.６４ｇ）を調製した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl３）δ：２.８３（３Ｈ，ｓ）、７.１６−７.２１（１Ｈ，ｍ）、
７.４３−７.５６（３Ｈ，ｍ）、８.１８（１Ｈ，ｓ）。
【０１０８】 記載例２６： ４−メトキシ−３−メチルスルファニルメチル−フェニルアミ
ン（Ｄ２６） 段階１： １−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ニトロ−ベン
ゼン ２−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミド（１.５ｇ）のジメチルホルムア
ミド（２５ｍｌ）中溶液にナトリウムチオメトキシド（０.４６９ｇ）を添加し
た。該混合物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去して
、標記化合物（１.２ｇ）を黄色固体として得た。
【０１０９】 段階２： ４−メトキシ−３−メチルスルファニルメチル−フェニルアミン １−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ニトロ−ベンゼン（０.
８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１.５７ｇ）のメタノール：水（１：１、２
００ｍｌ）中溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（３.２６４ｇ）を添加し、室温で
１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配さ
せ、有機相を分取し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、溶媒を減圧
除去して、標記化合物（０.２３ｇ）を茶色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＡＰ
Ｉ＋）：１８４（ＭＨ＋）。 化合物Ｄ２６を用いて実施例８０の化合物を調製した。
【０１１０】 記載例２７： ５−アミノ−２−エチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ２７） 段階１： ２−エチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１.０ｇ）、塩化リチウム
（０.４９ｇ）、テトラエチルスズ（０.９６ｇ）およびビス(トリフェニルホス
フィン)−パラジウム(II)クロリド（０.１ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）中で合わせ、１００℃で８時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル（３０：７
０））に付して、標記化合物（０.４５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）
δ：１.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈz）、３.１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.４Ｈz）
、３.９６（３Ｈ，ｓ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz）、８.２７（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.５Ｈz）、８.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz）。
【０１１１】 段階２： ５−アミノ−２−エチル−安息香酸メチルエステル ２Ｎ ＨＣl（４ｍｌ）を含有するメタノール（５０ｍｌ）中の段階１の化合物
（０.４５ｇ）を水素雰囲気下（２５℃、５０ｐｓｉ）で１時間振盪した。該混
合物を濾過し（キーゼルグール）、濾液を水酸化ナトリウム（４ｍｌ、２Ｎ）で
中和し、減少させて乾固し、残留物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン抽出物を乾燥させ（ＭgＳＯ４）、溶媒を減圧除去して、標記化合物（０.３０
ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：１.１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈz
）、２.８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.４Ｈz）、３.５７（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.８７
（３Ｈ，ｓ）、６.７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.５Ｈz）、７.０５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz）。 化合物Ｄ２７を用いて実施例６８の化合物を調製した。
【０１１２】 記載例２８： ５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−ベンズ
アミド（Ｄ２８） 段階１： ２−エチル−５−ニトロ安息香酸 メタノール／２Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍｌ、１：１）中のエチル−５−ニ
トロ安息香酸メチルエステル（１.０ｇ）を６０℃で１時間撹拌した。溶媒の半
分を減圧除去し、残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、
水相を２Ｎ ＨＣlで酸性化した。酸性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽
出物を乾燥させ（ＭgＳＯ４）、溶媒を減圧除去して、標記化合物（０.４５ｇ）
を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７.６Ｈz）、３.１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈz）、７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.４Ｈz）、８.３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.４Ｈz）、８.９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz）。
【０１１３】 段階２： Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−５−ニトロ−ベンズアミ
ド ２−エチル−５−ニトロ安息香酸（０.４０ｇ）、ＥＤＣ.ＨＣl（０.４５ｇ）
、シクロプロピルメチルアミン（０.１７ｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０.０４ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中で合わせ、１８時間
撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、２Ｎ ＨＣlお
よび水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭgＳＯ４）、溶媒を減圧除去して、標
記化合物（０.４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：０.３１（２Ｈ，ｍ
）、０.５９（２Ｈ，ｍ）、１.０９（１Ｈ，ｍ）、１.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
６Ｈz）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、３.３３（２Ｈ，ｍ）、５.９７（１Ｈ，ｂｒｓ
）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz）、８.２０（２Ｈ，ｍ）。
【０１１４】 段階３： ５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−ベンズアミ
ド Ｄ２１の段階２の方法に従って、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−５
−ニトロ−ベンズアミド（０.４０ｇ）から標記化合物（０.３２ｇ）を調製した
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：０.２６（２Ｈ，ｍ）、０.５４（２Ｈ，ｍ）、
１.０３（１Ｈ，ｍ）、１.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈz）、２.６７（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７.６Ｈz）、３.２８（２Ｈ，ｍ）、５.８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.６
９（２Ｈ，ｍ）、７.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz）。 Ｄ２８の化合物を用いて実施例３７の化合物を調製した。
【０１１５】 記載例２９： ６−アミノ−２−メチルアミノベンゾオキサゾール（Ｄ２９） 段階１： ２−メチルアミノ−６−ニトロベンゾオキサゾール 室温で濃硝酸（１５ｍｌ）に２−メチルアミノベンゾオキサゾール（２.０g、
Hetzheim, Annemarie；Schlaak, G.；Kerstan, Christa., Pharmazie, (1987),
42, 80）を滴下した。撹拌を８時間にわたって続けた。反応混合物を強く撹拌し
ながら砕氷／炭酸水素ナトリウム上に注いだ。沈澱した標記化合物（１.７６ｇ
）を濾過により回収し、４０℃で真空乾燥させた。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：１９４
（ＭＨ＋）。
【０１１６】 段階２： ６−アミノ−２−メチルアミノベンゾオキサゾール Ｄ２１の段階２の方法に従って、２−メチルアミノ−６−ニトロベンゾオキサ
ゾール（１.５０ｇ）から標記化合物（１.３１ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣl３）δ：３.０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.４Ｈz）、６.５２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２.１，８.２Ｈz）、６.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz）、７.１５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz）。 化合物Ｄ２９を用いて実施例７３の化合物を調製した。
【０１１７】 記載例３０： (Ｅ)−３−(５−アミノ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−メチ
ル−アクリルアミド（Ｄ３０） 段階１： (Ｅ)−３−(５−ニトロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−メチル−
アクリルアミド ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の(Ｅ)−３−(２−メトキシ−５−ニトロ
−フェニル)−アクリル酸（Egypt. J. Pharm. Sci., (1996), 37, 71-84）（１.
０ｇ）をＥＤＣ.ＨＣl（０.８６ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.
１ｇ） およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；３ｍｌ）で処理し、
１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、２Ｎ
ＨＣl、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。乾燥後（ＭgＳＯ４）、
溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタ
ノール：ジクロロメタン）に付して、標記化合物（０.７５ｇ）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ δ：２.７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.７Ｈz）、４.０１（３Ｈ，ｓ）、６.７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz）、７.６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz）、８.０９（１Ｈ，ｍ）、８.２５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２.８，９.２Ｈz）、８.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８Ｈz）。
【０１１８】 段階２： (Ｅ)−３−(５−アミノ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−メチル−
アクリルアミド (Ｅ)−３−(５−ニトロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−メチル−アクリルア
ミド（０.７５ｇ）および硫化ナトリウム（１.０ｇ）を１,４−ジオキサン／水
（１：１、２０ｍｌ）中で合わせ、８０℃で３時間加温した。溶媒を減圧除去し
、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、抽出物を濾過した。濾
液を蒸発乾固させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタ
ノール：ジクロロメタン）に付して、標記化合物（０.５０ｇ）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ δ：２.６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝.４.８Ｈz）、３.７１（３Ｈ，ｓ）、６.４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz）、６.６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.８，９.２Ｈz
）、６.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８Ｈz）、６.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz）
、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz）、８.００（１Ｈ，ｍ）。 化合物Ｄ３０を用いて実施例３８の化合物を調製した。
【０１１９】 記載例３１： ３−クロロ−４−メタンスルホニルオキシ安息香酸（Ｄ３１） 水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１.６７ｇ）および３−クロロ−４−
ヒドロキシ安息香酸（３.０ｇ）を、溶解が完了するまで撹拌した。ジクロロメ
タン（１５ｍｌ）中の無水メタンスルホン酸（３.３３ｇ）を冷却（氷浴）しな
がら添加し、該混合物を４８時間撹拌した。有機相を分取し、水相を濃ＨＣlで
酸性化した。沈澱した無色の固体を濾過により分取し、水で洗浄し、メタノール
から再結晶して標記化合物（１.８５ｇ）を無色の固体として得た。ｍ／ｚ（Ａ
ＰＩ＋）：２４９、２５１（ＭＨ＋）。 化合物Ｄ３１を実施例８３の化合物の調製に用いた。
【０１２０】 記載例３２： ５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−ベン
ズアミド 段階１： Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミ
ド ２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（４.９ｇ）（Rec. Trav. Chim. Pays-Bas
, 1936, 737）およびシクロプロピルメチルアミン（１.７５ｇ）のジメチルホル
ムアミド中溶液をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２ｇ）およびＥＤＣ.
ＨＣl（４.７４ｇ）で処理した。該混合物を２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウムを添加し、該混合物を３時間撹拌し、沈澱物を標記化合物（６.９５ｇ
）として回収した。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２５１（ＭＨ＋）。
【０１２１】 段階２： ５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−ベンズア
ミド Ｄ２１の段階２の方法に従って、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−
５−ニトロベンズアミド（３.６ｇ）から調製した（２.５７ｇ）。ｍ／ｚ（ＡＰ
Ｉ＋）：２３１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：０.２６（２Ｈ，ｍ
）、０.５１−０.５５（２Ｈ，ｍ）、３.３３（１Ｈ，ｍ）、３.５５（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、６.７９（２Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝０.５、２.８Ｈz）、８.０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 化合物Ｄ３２を実施例３２、３９および５７の化合物の調製に用いた。
【０１２２】 ４−アミノ−８−クロロ−２−メチルキノリンは、実施例４５の化合物の調製
に用いた公知化合物である；Indian J. Chem., Sect. B（1978), 16B(4), 329。
４−アミノ−２,８−ジメチルキノリンは、実施例４４の化合物の調製に用い
た公知化合物である；WO 92/22533。 ４−アミノ−２,６−ジメチルキノリンは、実施例４２の化合物の調製に用い
た公知化合物である；Dokl. Bolg. Akad. Nauk (1977), 30(12), 1725-8。 ４−アミノ−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノキノリンは、実施例６５の化合物の
の調製に用いた公知化合物である；Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) (1986), 31
9(4), 347-54。 ５−アミノ−２−エトキシ−安息香酸エチルエステルは、実施例７１の化合物
の調製に用いた公知化合物である；Prakt. Akad. Athenon (1981), 55(A-B), 21
1-33。 ６−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールは、実施例７２の化合物の調製に用
いた公知化合物である；Synthesis, (1978), (5), 363。 ４−アミノ−２−メチルキノリンは、実施例６および５４の化合物の調製に用
いた市販の化合物である。 ２−メトキシ−４−キノリンカルボン酸は、実施例３６および７９の化合物の
調製に用いた公知化合物である；WO 92/12150。
【０１２３】 実施例１： １−(２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル)−３−(２−メ
チルキノリン−４−イル）尿素
【化１０】 ４−アミノ−２−メチルキノリン（０.１５８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中スラリーをカルボニルジイミダゾール（０.１６２ｇ）のジクロロメタン
（５ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を２.５時間撹拌し、溶媒を減圧除去し
、残留物をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した。６−アミノ−２−メ
チルベンゾオキサゾール（０.１４８ｇ）（Res. Inst. Drugs, Modra, Slovakia
. Collect. Czech. Chem. Commun. (1996), 61, 371-380）を添加し、該混合物
を１００℃に１時間加温した。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルおよびメタ
ノールでトリチュレートして標記化合物（０.０３５ｇ）を無色の固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.５９（３Ｈ，ｓ）、２.６０（３Ｈ，ｓ）、７.２４（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９、８.５Ｈz）、７.５８−７.６３（２Ｈ，ｍ）、７.７３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz）、８.０６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈz）、８.１３−８.１５（２Ｈ，ｍ）、９.２２（１Ｈ，
ｂｒｓ）、９.５５（１Ｈ，ｂｒｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３３（ＭＨ＋）
。
【０１２４】 実施例２： １−(４−ジメチルアミノフェニル)−３−(２−メチルキノリン
−４−イル）尿素
【化１１】 ４−アミノ−２−メチルキノリン（０.１５８ｇ）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（２ｍｇ）を含有するジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に４−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０.１６２ｇ）を添加した。該
混合物をアルゴン下で１６時間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し
、沈澱した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物
（０.１４６ｇ）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.６１（３Ｈ，ｓ
）、２.８６（６Ｈ，ｓ）、６.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz）、７.３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz）、７.５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz）、７.７１（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈz）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz）、８.１３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz）、８.１５（１Ｈ，ｓ）、８.９８（１Ｈ，ｓ）、９.０４（
１Ｈ，ｓ）。
【０１２５】 実施例３： １−(２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル)−３−(２−ク
ロロキノリン−４−イル）尿素
【化１２】 ０℃で、２−クロロキノリン−４−カルボン酸から標準方法により調製した２
−クロロ−４−クロロカルボニルキノリン（０.５ｇ）を水性ジオキサン中のア
ジ化ナトリウム（２.１ｍｌ、１：３）に添加した。次いで、アセトンを添加し
、該混合物を１６時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、沈澱した固体を濾過
により回収し、風乾させて、２−クロロキノリン−４−カルボニルアジド（０.
４５５ｇ）を得た。トルエン（１０ｍｌ）中の該アジド（０.２３２ｇ）を室温
から７５℃に加温し、次いで、加熱を１時間続けた。室温に冷却した後、４−Ｎ
,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を含有するジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）中の６−アミノ−２−メチルベンゾオキサゾール（０.１４８ｇ）を添加し
、該混合物を１６時間撹拌した。沈澱した固体を濾過により分取して、固体（０
.２５ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／
メタノール／アンモニア混合物）に付して標記化合物（０.０７２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ：５ ２.６０（３Ｈ，ｓ）、７.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz
）、７.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz）、７.７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz）
、７.８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.７Ｈz）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz）、
８.０５（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、８.２８（１Ｈ
，ｓ）、９.４９（１Ｈ，ｓ）、９.６１（１Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：
３５３、３５５（ＭＨ＋）。
【０１２６】 実施例４： １−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−３−(２−クロロキ
ノリン−４−イル）尿素 実施例３の方法に従って、２−クロロキノリン−４−カルボニルアジド（１.
５ｇ）（実施例３を参照のこと）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニレンジアミ
ン（０.８８ｇ）から標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.８７（６Ｈ，
ｓ）、６.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz）、７.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz
）、７.６７−７.９９（４Ｈ，ｍ）、８.１７−８.３１（３Ｈ，ｍ）、９.０５
（１Ｈ，ｓ）、９.３４（１Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３４１、３４３（
ＭＨ＋）。
【０１２７】 実施例５： １−(３−ブチリル−４−メトキシフェニル)−３−(５,８−ジフ
ルオロキノリン−４−イル）尿素
【化１３】 ３−ブチリル−４−メトキシ安息香酸（０.１１１ｇ）のトルエン（４ｍｌ）
中懸濁液にトリエチルアミン（０.２１ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジ
ド（０.１１ｍｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、キノリンＤ１（０.０
９７ｇ）を添加し、該混合物を４時間沸騰させた。溶媒を減圧除去し、残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％アンモニアを含有する０〜１０％
メタノール：ジクロロメタン）に付して、標記化合物（０.０２ｇ）を得た。１
Ｈ ＮＭＲ δ：０.７４（３Ｈ，ｍ）、１.４２（２Ｈ，ｍ）、２.４５（３Ｈ，
ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、６.９９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１７（１Ｈ，ｍ）、７.３３−７.５３（３Ｈ，
ｍ）、８.１５（１Ｈ，ｓ）、８.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈz）、９.７８（１
Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：４１４（ＭＨ＋）。
【０１２８】 実施例６〜２０、６４、８３ 実施例５により例示した標準方法により、適当なアミノキノリンおよびカルボ
ン酸を用いて調製した。
【０１２９】
【表３】
【０１３０】 実施例２１〜３８、７９ 適当なキノリン、カルボン酸およびアニリンを用いて、実施例５により例示さ
れた方法により調製した。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】 実施例３９： Ｎ−シクロプロピルメチル−５−[３−(８−フルオロ−２−メ
チル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−２−メトキシ−ベンズアミド・塩酸塩
【化１４】 実施例５の方法に従って、酸Ｄ１７（０.２０５ｇ）および５−アミノ−Ｎ−
シクロプロピルメチル−２−メトキシ−ベンズアミド（０.２２ｇ）から標記化
合物（０.２６５ｇ）を遊離塩基として調製した。メタノールに溶解し、エーテ
ル性ＨＣlで処理することにより、遊離塩基（０.１０ｇ）から塩酸塩（０.０９
５ｇ）を調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＩ−）：４２３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣl３）δ：０.２４−０.２６（２Ｈ，ｍ）、０.４１−０.４６（２Ｈ，ｍ）
、０.９９−１.１０（１ｈ，ｍ）、２.８２（３Ｈ，ｓ）、３.１９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６.５Ｈz）、３.８９（３Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz）、
７.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.８，８.９Ｈz）、７.７４（１Ｈ，ｍ）、７.８４
−７.９２（１Ｈ，ｍ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｔ）、８.６０
（１Ｈ，ｓ）、８.９５（１Ｈ，ｂｒｄ）、１１.０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１.
１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３４】 実施例４０〜４９、６５、８２ 実施例２または下記実施例４０により例示する標準方法により、適当なアミノ
キノリンおよびイソシアネートを用いて調製した。
【化１５】 ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、
０.０２４ｇ）にアミンＤ１（０.０９７ｇ）を添加した。１時間後、ガス発生が
止み、４−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０.０８１ｇ）を添加し、
混合物を２時間撹拌した。該混合物に水を添加し、沈澱した生成物を濾過により
回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物（０.１４ｇ）を
得た。
【０１３５】
【表６】
【０１３６】 実施例５０： １−(４−アセチル−フェニル)−３−(８−フルオロ−２−メ
チル−キノリン−４−イル)−尿素
【化１６】 実施例２の方法に従って、キノリンＤ３（０.４０ｇ）および４−アセチルフ
ェニルイソシアネート（０.３６７ｇ）から標記化合物（０.６０ｇ）を調製した
。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.５４（３Ｈ，
ｓ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）、７.５４−７.６１（１Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５.５Ｈz）、７.９６（１Ｈ，ｍ）、８.２２（１Ｈ，ｓ）、９.３０（
１Ｈ，ｓ）、９.６８（１Ｈ，ｓ）。
【０１３７】 実施例５１： １−(６,８−ジフルオロ−２−メチル−キノリン−４−イル)
−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素
【化１７】 実施例４０の方法に従って、キノリンＤ２（０.１９ｇ）および４−ジメチル
アミノフェニルイソシアネート（０.１６ｇ）から標記化合物（０.０８ｇ）を調
製した。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.６０（
３Ｈ，ｓ）、２.８２（６Ｈ，ｓ）、６.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz）、７.
３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz）、７.６５−７.８０（２Ｈ，ｍ）、８.２５（
１Ｈ，ｓ）、８.８９（１Ｈ，ｓ）、８.９９（１Ｈ，ｓ）。
【０１３８】 実施例５２〜５５、８０ 実施例１により例示した標準方法により適当なアミノキノリンおよびアニリン
から調製した。
【表７】
【０１３９】 実施例５６： １−(５,８−ジフルオロ−２−メチル−キノリン−４−イル)
−３−(５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−尿
素
【化１８】 実施例１の方法に従って、キノリンＤ１（０.４２ｇ）および６−アミノ−１,
２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（０.３５ｇ）から標記化合物（
０.２３ｇ）を調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３８２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ
δ：１.０９−２.０７（２Ｈ，ｍ）、２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.６４（３Ｈ，
ｓ）、２.９１（２Ｈ，ｍ）、７.３２−７.４２（２Ｈ，ｍ）、７.５２−７.５
８（２Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈz）、８.２９（１Ｈ，ｓ）、
９.００（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０.２６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４０】 実施例５７： Ｎ−シクロプロピルメチル−５−[３−(５,８−ジフルオロ−
２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１９】 実施例１の方法に従って、キノリンＤ１（０.２２ｇ）および５−アミノ−Ｎ
−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−ベンズアミド（０.２３ｇ）から標記
化合物（０.１１ｇ）を調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＩ−）：４４１（ＭＨ＋）。１
Ｈ ＮＭＲ δ：０.２５（２Ｈ，ｍ）、０.４４（２Ｈ，ｍ）、１.０５（１Ｈ，
ｍ）、２.６２（３Ｈ，ｓ）、３.１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.８Ｈz）、３.８９（
３Ｈ，ｓ）、７.１３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈz）、７.３１−７.３５（１Ｈ，
ｍ）、７.５２−７.５６（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５.５Ｈ
z）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈz）、８.２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈz）、
８.８４（１Ｈ，ｂｒｄ）、９.９５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４１】 実施例５８〜６３ 実施例５８について以下に例示する標準方法により適当なケトンから調製した
。
【化２０】
【０１４２】 実施例５８： １−(８−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−４−イル)−３
−(５−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−尿素 実施例３３のキノリン（０.０９１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁した
。水素化ホウ素ナトリウム（０.０６４ｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌した
。ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加して物質の可溶化を補助し、撹拌をさらに２
時間続けた。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン／水間で分配させ、有
機相を乾燥させ（ＭgＳＯ４）、溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％［メタノール：アンモニア
（９：１）］）に付して標記化合物（０.００９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ：
１.６９（２Ｈ，ｍ）、２.６７（２Ｈ，ｍ）、３.９８(３Ｈ，ｓ）、４.５３（
１Ｈ，ｍ）、５.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈz）、７.２３−７.２５（２Ｈ，
ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｍ）、７.４４−７.５９（２Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，
ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz）、９.１７（１Ｈ，ｂｒｓ）、９.２
４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４３】
【表８】
【０１４４】 実施例６６〜７４ 実施例６６について以下に例示した標準方法により調製した。
【化２１】 トリクロロセタミドＤ２４（０.１７ｇ）、ＤＢＵ（０.０７６ｇ）および６−
アミノインドール（J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 5149）（０.０６６ｇ）の
混合物をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で合わせ、８０℃に１時間、次いで、１１０℃で
４時間加温した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（×３
）、乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜４％メタノール／ジクロロメタン）
に付し、適当なフラクションを合わせ、塩酸塩に転換した後、標記化合物（０.
０１ｇ）を得た。（方法Ａ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３５３（ＭＨ＋）。１Ｈ
ＮＭＲ δ：２.７９（３Ｈ，ｓ）、６.３９（１Ｈ，ｍ）、７.０３（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１.８，８.５Ｈz）、７.３０（１Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.
５Ｈz）、７.８６（１Ｈ，ｓ）、８.０７（１Ｈ，t）、８.５８（２Ｈ，ｍ）、
１０.４１（２Ｈ，ｍ）、１１.０７（１Ｈ，ｓ）。 別法として、溶媒としてＤＭＳＯを用いる代わりにピリジン（５容量％）を含
有するＤＭＳＯを用いることができる（方法Ｂ）。
【０１４５】
【表９】
【０１４６】 実施例７５： １−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−(５,８−ジ
フルオロ−２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化２２】 溶媒としてピリジンを用いる以外は実施例６６の方法に従って、アセトアミド
Ｄ２３（０.１１８ｇ）および３−クロロ−４−メトキシアニリン（０.０３９ｇ
）から標記化合物（０.００５ｇ）を調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３７８（
ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ：２.６２（３Ｈ，ｓ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、７.
１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz）、７.２８−７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.５０−
７.６０（１Ｈ，ｍ）、７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz）、８.２９（１Ｈ，
ｓ）、８.８６（１Ｈ，ｄ）、９.９３（１Ｈ，ｓ）。
【０１４７】 実施例７６〜７８、８１ 適当なエステルを対応する第一アミンで処理することにより、実施例７６につ
いて例示する標準方法により調製した。
【化２３】 実施例２９の化合物（０.０２ｇ）およびシクロプロピルメチルアミン（２ｍ
ｌ）の混合物を室温で７２時間放置した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＡＰ
Ｉ−）：４４３、４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ：０.２６（２Ｈ，ｍ）、
０.４１−０.４６（２Ｈ，ｍ）、１.０５（１Ｈ，ｍ）、３.１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.２Ｈz）、３.８９（３Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz）、７
.６５−７.７３（３Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz）、８.０９（
１Ｈ，ｍ）、８.２９（１Ｈ，ｍ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）、９.５７（１Ｈ，ｓ
）。
【０１４８】
【表１０】
【０１４９】 オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定 以下の実験法に従って、式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体ア
ンタゴニスト活性を測定した。
【０１５０】 実験法 ヒト・オレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グ
ルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０.４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８ Ｓｕｌｐｈａｔ
ｅおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％熱失活ウシ胎児血清を含有する細胞培
地（アール塩（Earl's salt）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。細胞を２０,
０００細胞／１００μｌ／ウェルで、ＳＩＧＭＡからのポリ−Ｌ−リシン１０μ
ｇ／ウェルでプレコーティングしたＣｏｓｔａｒからの９６ウェル黒色透明底滅
菌プレート中に播いた。この播種プレートを、５％ＣＯ２中、３７℃で一夜イン
キュベートした。
【０１５１】 アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭ貯蔵液として調製した。プロベ
ネシドを含有するタイロード・バッファー（１４５ｍＭ ＮaＣl、１０ｍＭグル
コース、２.５ｍＭ ＫＣl、１.５ｍＭ ＣaＣl２、１.２ｍＭ ＭgＣl２および２.
５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）中１１×半対
数ユニット希釈法（Ｂｉｏｍｅｋ ２０００、ベックマン（Beckman））を用いて
ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を推定した。アンタゴ
ニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭ貯蔵液として調製した。１０％ＤＭＳ
Ｏおよびプロベネシドを含有するタイロード・バッファー中１１×半対数ユニッ
ト希釈法を用いて３.０ｎＭヒト・オレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ
５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定し
た。
【０１５２】 アッセイ当日、プロベネシド（シグマ（Sigma））およびＦｌｕｏ３ＡＭ（テ
キサス・フルオレセンス・ラボラトリーズ（Texas Fluorescence Laboratories
））を含有する細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して（Ｑｕａｄｒａ、Tomtec
）、各々、最終濃度を２.５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを、
５％ＣＯ２中、３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、染料を含有する
ローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０.１％ゼラチン（Ｄｅ
ｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含有するタイロード・バッファー１５０μｌで
４回洗浄した。各ウェル中に残っているバッファーの容量は、１２５μｌであっ
た。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を添加し（Ｑｕａｄｒａ）、
細胞プレートを穏やかに振盪し、５％ＣＯ２中、３７℃で３０分間インキュベー
トした。次いで、細胞プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌ
ａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）装置に移し、加湿空気
中、３７℃で維持した。薬物添加前、細胞プレートの１つの画像を取り出し（シ
グナル試験）、染料ローディング一貫性を評価した。ランプロトコールは、一秒
間隔で取り出した画像６０枚、次いで、さらに、５秒間隔で取り出した画像２４
枚を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）アゴニストを添加した（ＦＬ
ＩＰＲによる）。各ウェルから、アッセイ時間の全体にわたってピークの蛍光を
測定し、１および１９を含む１〜１９の読み取りの平均をこの数値から差し引い
た。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、四パラメーターロジス
ティックフィット（Bowen and Jerman, 1995, TiPS, 16, 413-417 に開示されて
いる）を用いて反復的に曲線を適合させて、濃度効果値を得た。方程式： Ｋｂ＝ＩＣ５０／(１＋([３／ＥＣ５０]) ［式中、ＥＣ５０は、アッセイにて測定したヒト・オレキシン−Ａの効力（ｎＭ
）であり、ＩＣ５０は、モルで表される］ を用いてアンタゴニストＫｂ値を算出した。 式（Ｉ）で示される化合物の活性の例示として、実施例１および２の化合物は
、各々、このアッセイにおいてｐＫｂ＞６.０であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/02 Ａ６１Ｐ 5/02 5/10 5/10 25/00 25/00 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン・クールトン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アマンダ・ジョーンズ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロデリック・アラン・ポーター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C031 LA01 4C063 AA01 BB09 CC52 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC69 BC70 GA07 MA35 MA37 MA52 MA55 NA14 ZA01 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA70 ZA81 ZC35 ZC42

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｚは、酸素または硫黄を表し； Ｒ１は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニルもしくは(Ｃ１−６)アル
    コキシ（いずれも置換されていてもよい）；ハロゲン、Ｒ８ＣＯ−またはＮＲ９ Ｒ１０ＣＯ−を表し； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ
    ２−６)アルケニル、(Ｃ１−６)アルコキシもしくは(Ｃ１−６)アルキルチオ（
    いずれも置換されていてもよい）；水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール
    オキシ、アリール(Ｃ１−６)アルキルオキシ、アリール(Ｃ１−６)アルキル、Ｒ ８ ＣＯ−、Ｒ８ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ８ＳＯ２Ｏ−、Ｒ８ＣＯＮ(Ｒ１１)−、ＮＲ９ Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０ＣＯ−、−ＣＯＯＲ９、Ｒ１１Ｃ(＝ＮＯＲ８)、ヘテロ
    サイクリルまたはヘテロサイクリル(Ｃ１−６)アルキルを表すか；または Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち隣接する１組が、それらが結合して
    いる炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成
    し； Ｒ７は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、(Ｃ１−６)アルコキシ
    もしくは(Ｃ１−６)アルキルチオ（いずれも置換されていてもよい）；ハロゲン
    、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０ＣＯ−、Ｎ３、
    −ＯＣＯＲ９またはＲ８ＣＯＮ(Ｒ１１)−であり； Ｒ８は、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、ヘテロサイクリル、ヘ
    テロサイクリル(Ｃ１−６)アルキル、ヘテロサイクリル(Ｃ２−６)アルケニル、
    アリール、アリール(Ｃ１−６)アルキルまたはアリール(Ｃ２−６)アルケニル（
    いずれも置換されていてもよい）であり； Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アル
    ケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(Ｃ１−６)アルキル、アリールま
    たはアリール(Ｃ１−６)アルキル（いずれも置換されていてもよい）を表し； Ｒ１１は、水素または(Ｃ１−６)アルキルであり； ｎは、 ０、１、２、または３である］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩［ただし、以下の化合物を除
    く： ａ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)
    フェニル]尿素； ｂ） Ｎ−(４−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
    素； ｃ） Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリ
    ニル)尿素； ｄ） Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
    素； ｅ） ３−[[[(２−メチル−４−キノリニル)アミノ]カルボニル]アミノ]安息
    香酸エチル； ｆ） Ｎ−[３−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
    尿素； ｇ） Ｎ−[２,３−ジクロロフェニル]−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
    尿素； ｈ） Ｎ−ベンゾ[ｂ]チエン−５−イル−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル
    )尿素； ｉ） Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ'−(２−メチル−
    ４−キノリニル)尿素； ｊ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−１−ナフタレニル)尿素； ｋ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフ
    ェニル)尿素； ｌ） Ｎ−(２−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
    ； ｍ） Ｎ−(４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
    ； ｎ） Ｎ−(３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
    尿素； ｏ） Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿素
    ； ｐ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)
    フェニル)尿素； ｑ） Ｎ−(２−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)尿
    素； ｒ） Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−Ｎ'−フェニル尿素； ｓ） Ｎ−(３,４−ジメチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノリニル)
    尿素； ｔ） Ｎ−(４−メチル−２−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノ
    リニル)尿素； ｕ） Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キノ
    リニル)尿素； ｖ） Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ'−(２−メチル−４−キ
    ノリニル)尿素； ｗ） １−(６−アミノ−２−メチル−４−キノリニル)−３−(ｏ−ニトロフ
    ェニル)尿素；または ｘ） Ｎ−(１,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−キノリニル)−
    Ｎ'−フェニルチオ尿素］。
  2. 【請求項２】 Ｚが酸素を表す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１または２である請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２〜Ｒ６が、独立して、水素、Ｒ８ＣＯ−、ＮＲ９Ｒ１０ ＣＯ−、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルキルチオ、またはＮ
    Ｒ９Ｒ１０を表し、Ｒ２〜Ｒ６のうち少なくとも１つが水素以外であるか；また
    はＲ２〜Ｒ６の隣接する１組が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
    、置換されていてもよい５員〜７員の炭素環または複素環を形成する請求項１〜
    ３いずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素を表す請求項１〜４いずれか１
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が水素を表す請求項１〜４いずれか１
    項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物
    またはその塩の製造法であって、式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物を式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示される化合物とカップリングさせること［ここで、ＡおよびＢは、カップリ
    ングした場合に−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−を形成するのに適した
    官能基であり；ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｒ１'〜Ｒ７'は、式
    （Ｉ）において定義したＲ１〜Ｒ７またはそれらに転換可能な基である］；次い
    で、 必要に応じて、適当な順序で、Ｒ１'〜Ｒ７'が、各々、Ｒ１〜Ｒ７以外で
    ある場合、それらをＲ１〜Ｒ７に転換させること、および／またはその医薬上許
    容される塩を形成することを含む製造法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物
    またはその医薬上許容される塩を少なくとも２種類含む化合物ライブラリー。
  9. 【請求項９】 式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ａは、−ＮＨ２、−ＣＯＮ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝
    Ｓ、−ＮＨＣＯＬ、ハロゲンまたは−ＮＨＣＯＣＢr３であり、Ｌは、離脱基で
    あり、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ１'およびＲ７'は、式（Ｉ
    ）において定義したＲ１およびＲ７またはそれらに転換可能な基である］ で示される化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合
    物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾
    患または障害の治療法または予防法であって、かかる治療または予防を必要とす
    る患者に有効量の、請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物
    またはその医薬上許容される塩［ただし、化合物ａ）〜ｘ）を除く］を投与する
    ことを含む治療法または予防法。
  12. 【請求項１２】 ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾
    患または障害の治療用または予防用の、請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ
    ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩［ただし、化合物ａ）〜ｘ）
    を除く］。
  13. 【請求項１３】 ヒト・オレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾
    患または障害の治療用または予防用薬物の製造における、請求項１〜６いずれか
    １項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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