JP4633925B2 - フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
多くの医学的に有意な生物学的プロセスは、Ｇタンパク質および／または第二メッセンジャーを含むシグナル伝達経路におけるタンパク質の関与によって媒介される。
【０００２】
ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型ニューロペプチド受容体をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチド、オレキシン（orexin）−１（ＨＦＧＡＮ７２）が同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示された。第二ヒトオレキシン受容体をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチド、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）が同定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示された。
オレキシン−１受容体のリガンドであるポリペプチドおよびそれをコードしているポリヌクレオチド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）は、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳動物宿主に見出され、限定するものではないが、鬱病；不安；嗜癖；強迫神経症；情動神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱病；譫妄；痴呆；重篤な精神遅滞およびジスキネジー、例えば、ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基球腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；腺性下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；腺性下垂体機能低下；腺性下垂体機能亢進；視床下部性機能低下；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚減退）；機能的または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部甲状腺低下症；視床下部−腺機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；生物および概日リズム障害；および神経学的障害、ニューロパシー疼痛およびレストレスレッグ症候群のような疾患に付随する睡眠妨害；心および肺疾患；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；蜘蛛膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎臓機能不全；腎臓病；障害のあるグルコース耐性；偏頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛に対する感受性の増大または誇大；急性疼痛；火傷疼痛；非定型顔面痛；ニューロパシー疼痛；背痛；複合局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎疼痛；スポーツ外傷痛；感染、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛に関連する疼痛；幻想肢疼痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギナのような内蔵痛に付随する症状；膀胱失禁、例えば、急迫性失禁；麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠；パラソムニア；ジェット機疲れ症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮症複合病のような疾病分類学上の実体を包含する神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性；癲癇および発作障害を包含する病状のような多くの生物学的機能の原因であり得る。
【０００４】
実験は、オレキシン−Ａの中枢投与が４時間自由に餌を与えたラットにおいて、食物摂取を刺激するということを示した。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットの約４倍である。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性調節因子であることを示唆する。したがって、オレキシン受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（Cell, 1998, 92, 573-585参照）。
【０００５】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、また、正常な睡眠期間の開始時に投与したとき、オレキシン−Ａの中枢投与が、逆説睡眠および徐波睡眠２を大きく減少させる代わりに、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を包含する睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００６】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察される肥満を包含する肥満および／または睡眠障害の治療に有用である。
【０００７】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２４３７（本出願の優先権主張日後に公開された）は、種々のフェニル尿素誘導体をオレキシン受容体アンタゴニストとして開示する。
【０００８】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化５】
（Ｉ）
【０００９】
［式中：
ＸおよびＹのうち１つはＮであって、他方はＣＨであり；
Ｚは酸素または硫黄を示し；
Ｒ1は、いずれかが置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニルまたは（Ｃ1-6）アルコキシ；ハロゲン、Ｒ7ＣＯ−またはＮＲ8Ｒ9ＣＯ−を示し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、いずれかが置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシまたは（Ｃ1-6）アルキルチオ；水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ7ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9−、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ−、−ＣＯＯＲ8、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ1-6）アルキルを示し；
またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の隣接する組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換していてもよい炭素環または複素環を形成し；
Ｒ7は、（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1-6）アルキルを示し；
Ｒ10は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１０】
ハロゲン原子が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
Ｚは好ましくは、酸素を示す。
ｎは好ましくは、０または１である。
Ｘは好ましくはＮであって、ＹはＣＨである。
【００１１】
ｎが１である場合、基Ｒ1は好ましくは、６または８位、特に８位に存在する。
Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン、例えば、フルオロ、または（Ｃ1-6）アルコキシ、例えば、メトキシである。Ｒ1は、最も好ましくは、フルオロである。
【００１２】
Ｒ1ないしＲ6のいずれかが、単独またはより大きな基、例えば、アルコキシまたはアルキルチオの一部を形成する（Ｃ1-6）アルキル基を含む場合、アルキル基は直鎖、分枝鎖または環状であってもよく、それは、好ましくは、１ないし４個の炭素原子を含有し、最も好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００１３】
Ｒ1ないしＲ6のいずれかが、単独またはより大きな基の一部を形成する（Ｃ2-6）アルケニル基を含む場合、アルケニル基は直鎖、分枝鎖または環状であってもよく、それは、好ましくは、２ないし４個の炭素原子を含有し、最も好ましくはアリルである。
【００１４】
（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシおよび（Ｃ1-6）アルキルチオ基に適当な任意の置換基は、ハロゲン、例えば、フルオロ、（Ｃ1-6）アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）アルキルエステル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノおよびシアノから選択される１以上の置換基を包含する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、単独またはより大きな基の一部を形成し、置換されていてもよいアリール基、例えば、フェニルおよびナフチルを包含し、好ましくはフェニルである。アリール基は、５個まで、好ましくは１、２または３個までの任意の置換基を有していてもよい。適当な置換基の例は、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メチル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）アルキルエステル、アミノ、ニトロ、アリールスルホニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、および（Ｃ1-4）アルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニルを包含する。
【００１６】
Ｒ2ないしＲ6のいずれかがヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ1-6）アルキルを示す場合、ヘテロシクリル基は、好ましくは、例えば、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のへテロ原子を含有する飽和または不飽和であってもよい５ないし１０員の単環または二環；例えば、ピロリジン、オキサゾール、モルホリン、ピリミジンまたはフタルイミドである。１または２個の窒素原子を含有する環が好ましい。ヘテロシクリル基は、５個まで、好ましくは１、２または３個の任意の置換基を有していてもよい。適当な置換基の例は、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メチル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）アルキルエステル、アミノ、ニトロ、アリールスルホニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、および（Ｃ1-4）アルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニルを包含する。
【００１７】
Ｒ2ないしＲ6の隣接する組が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成する場合、これは、好ましくは５ないし７員環であり、芳香族または非芳香族であってもよい。複素環は、好ましくは、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のへテロ原子を含有し；例えば、オキサゾール、イミダゾール、チオフェン、ピラン、ジオキサン、ピロールまたはピロリジンである。１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する環が好ましい。特に、窒素がＲ4位に直接結合されることが好ましい。Ｒ2ないしＲ6の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成した炭素環または複素環は、炭素または窒素上で、１個以上の置換基、例えば、３個までの置換基によって置換されていてもよい。適当な置換基の例は、＝Ｏ、（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メチル、アリール（Ｃ1-4）アルキル、例えば、ベンジルまたは３−フェニルプロピル、アリール、例えば、フェニル、（Ｃ1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、ＲaＣＯ2−、ＲaＣＯ2（Ｃ1-4）アルキル、例えば、カルボエトキシプロピル、シアノ、シアノ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、３−シアノプロピル、ＲaＲbＮおよびＲaＲbＮ（Ｃ1-4）アルキル（ここに、ＲaおよびＲbは独立して、水素および（Ｃ1-4）アルキルから選択される）を包含する。
【００１８】
化合物の好ましい群は、Ｒ2ないしＲ6が独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、例えば、メチルチオ、またはＮＲ8Ｒ9（ここに、Ｒ8およびＲ9は好ましくは、（Ｃ1-6）アルキルを示す）、例えば、ジメチルアミノを示し、Ｒ2ないしＲ6の少なくとも１個が水素以外であり；またはＲ2ないしＲ6の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の複素環、例えば、６または７員の非芳香族複素環あるいは５または６員の芳香族複素環を形成するものである。
【００１９】
化合物のさらに好ましい群は、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が水素を示し、またはＲ2、Ｒ4およびＲ6が水素を示すものである。化合物のもう１つ別の好ましい群は、Ｒ3およびＲ4またはＲ3およびＲ5のいずれかが水素以外であるものである。
【００２０】
言及されうる本発明の化合物の群は、式（Ｉａ）：
【化６】
（Ｉａ）
【００２１】
［式中：
Ｚは酸素または硫黄を示し；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、アリールオキシ、ＣＦ3Ｏ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ7ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ−またはヘテロシクリルを示し；
または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成し；
Ｒ7は（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたは（Ｃ1-6）アルキルアリールを示し；
Ｒ10は水素または（Ｃ1-6）アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、実施例に記載のものおよびそれらの医薬上許容される塩を包含する。
医学における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されることは理解されよう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩を包含する。他の塩、例えば、蓚酸塩を例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水化物も本発明の範囲内に包含される。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体および幾何異性体を包含する全ての異性体および、エナンチオマーおよびその混合物、例えば、ラセミ体を包含する。異なる異性体は、常法によって分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を通常の合成法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００２４】
本発明のさらなる特徴によると、式（ＩＩ）：
【化７】
（ＩＩ）
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
（ＩＩＩ）
【００２５】
［式中、ＡおよびＢは、カップリング時に−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−部分を形成するのに適当な官能基を示し；ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｒ1 ’ないしＲ6 ’は式（Ｉ）に定義されたＲ1ないしＲ6またはそれに変換可能な基である］
で示される化合物とカップリングし、その後、必要に応じて、いずれか適当な順で、いずれかのＲ1 ’ないしＲ6 ’を、その各々がＲ1ないしＲ6以外の場合、Ｒ1ないしＲ6に変換し、および／または医薬上許容される塩を形成することを含む、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製法が提供される。
【００２６】
基ＡおよびＢの適当な例は下記のとおりである。
（ｉ）ＡおよびＢは−ＮＨ2である。
（ｉｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＣＯＮ3であって、他方は−ＮＨ2である。
（ｉｉｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＣＯ2Ｈであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｉｖ）ＡおよびＢのうち１つは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｖ）ＡおよびＢのうち１つは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｖｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＮＨＣＯＬであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｖｉｉ）ＡおよびＢのうち１つはハロゲンであって、他方は−ＮＨＣＯＮＨ2である。
ここに、Ｌはクロロ、ブロモ、イミダゾール、または例えば、ハロゲン、例えば、塩素で置換されていてもよいフェノキシもしくはフェニルチオのような脱離基である。
【００２７】
ＡおよびＢがどちらも−ＮＨ2である場合、反応は、一般に、カルボニルジイミダゾールのような尿素カップリング剤の存在下でもたらされる。
ＡおよびＢのうち１つが−ＣＯ2Ｈであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、一般に、ジフェニルホスホリルアジドのような物質の存在下およびトリエチルアミンのような塩基の存在下でもたらされる。
【００２８】
ＡおよびＢのうち１つが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンおよび／またはトルエン中において、外界温度または高温で、好ましくは外界温度で行われる。
【００２９】
ＡおよびＢのうち１つが−ＣＯＮ3または−ＣＯ2Ｈであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド中において、高温で行われる。
ＡおよびＢのうち１つが−ＮＨＣＯＬであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、外界温度で、所望により塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で；あるいはジメチルホルムアミド中において外界温度または高温で行われる。
【００３０】
ＡおよびＢのうち１つがハロゲンであって、他方が−ＮＨＣＯＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、トルエン中において高温で、所望により塩基の存在下で行われる。
【００３１】
Ｒ1ないしＲ6に各々変換可能な基Ｒ1 ’ないしＲ6 ’を有する化合物の適当な例は、１以上のＲ2 ’ないしＲ6 ’がＯＨまたはＮＨ2である化合物、およびＲ2 ’ないしＲ6 ’の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって窒素上で置換されていない融合ピロール環を示す化合物（この場合、塩基、例えば、水素化ナトリウムでの処理および親電子物質、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンジルまたは塩化ベンゼンスルホニルとの反応がピロール窒素上に対応する置換基を提供する）を包含する。
【００３２】
ＡまたはＢが−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓまたはハロゲンである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物と同様に調製できる。
【００３３】
ＡまたはＢが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は：
（ｉ）ＡまたはＢがアミノである式（ＩＩ）の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて、過剰な塩基または不活性溶媒の存在下で処理するか；
（ｉｉ）ＡまたはＢがアシルアジド（すなわち、−ＣＯＮ3）である式（ＩＩ）の化合物を、通常の条件（L.S. Trifonovら、Helv. Chim. Acta, 1987, 70. 262参照）を用いる熱転位によって、ニトレンを経て処理するか；または
（ｉｉｉ）ＡまたはＢが−ＣＯＮＨ2である式（ＩＩ）の化合物を、通常の条件を用いてニトレン中間体を経て処理することによって、調製してもよい。
【００３４】
ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＬである式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、ＡまたはＢが−ＮＨ2である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物と不活性溶媒中、低温で、必要ならば塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させることによって調製してもよい。
ホスゲン等価物の例は、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、フェニルクロロホルメートおよびフェニルクロロチオホルメートを包含する。
【００３５】
ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＮＨ2である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ＡまたはＢが−ＮＨ2である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から、通常の条件下でイソシアン酸塩との反応によって調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、単一で、または少なくとも２種、例えば、５ないし１０００種、好ましくは１０ないし１００種の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「分割および混合（split and mix）」法によって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に既知の手順によって調製してもよい。
【００３６】
したがって、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規な中間体もまた、本発明の一部である。
【００３７】
本発明のさらなる態様によると、式（ＩＩ）：
【化９】
（ＩＩ）
【００３８】
［式中、Ａは、−ＣＯＮ3、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＮＨＣＯＬ、−ＮＨＣＯＮＨ2またはハロゲンであり；Ｌは脱離基であり；ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｒ1 ’は式（Ｉ）に定義されたＲ1またはそれに変換可能な基である］
で示される化合物が提供される。
適当な酸または酸誘導体との反応によって、医薬上許容される塩を慣習的に調製してもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−腺機能不全；こびと症；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠；パラソムニア；ジェット機疲れ症候群；神経学的障害、ニューロパシー疼痛およびレストレスレッグ症候群のような疾患に付随する睡眠妨害；心および肺疾患；鬱病；不安；嗜癖；強迫神経障害；情動神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱病；譫妄；痴呆；病的飢餓；および下垂体低下症の治療に有用である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、特に、２型糖尿病に付随する肥満を包含する肥満および睡眠障害の治療に有用である。
【００４１】
本発明にしたがって治療され得る他の疾患または障害は、生物および概日リズム障害；腺性下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；腺性下垂体機能低下；機能的または心因性無月経；腺性下垂体機能亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛に対する感受性の増大または誇大；；急性疼痛；火傷疼痛；非定型顔面痛；ニューロパシー疼痛；背痛；複合局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎疼痛；スポーツ外傷痛；感染、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛に関連する疼痛；幻想肢疼痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱を包含する。
【００４２】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防が必要な対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防法を提供する。
【００４３】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４４】
治療に使用する場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、いずれかの都合のよい方法によって、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮的投与によって投与してもよく、医薬組成物をそれに応じて適応させる。
【００４５】
経口的に与えられる場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方できる。
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなる。処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバーおよび／または着色料を含有してもよい。
【００４６】
錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製できる。
カプセル形態の組成物は、慣例的なカプセル被包手順を用いて調製でき、例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填でき；別法では、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて、分散液または懸濁液を調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００４７】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００４８】
鼻腔投与用組成物は、都合のよいことに、エーロゾル、滴、ゲルおよび粉末として処方してもよい。エーロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または希薄な懸濁液を含み、通常、噴霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰め替え品の形態をとることができる密閉した容器中における滅菌形態における単一または複数投与量において与えられる。別法では、密閉した容器は、単一投与量鼻腔吸入器または測定器付きのバルブを装備したエーロゾルディスペンサーのような使い捨ての投薬装置であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮ガス、例えば、空気であることができるプロペラント、またはフルオロクロロ炭化水素または過フッ化炭化水素のような有機プロペラントを含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−アトマイザーの形態をとることもできる。
【００４９】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。
直腸投与用組成物は、都合のよいことには、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮的投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。
【００５０】
上記の障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与量は、通常の方法で、治療されるべき特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子に応じて変化するであろう。しかしながら、一般的な規準として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇであってもよい。単位投与量は、１日の投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であるように、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は、数週または数ヶ月に延長してもよい。医薬上許容される塩の場合、上記の数字を式（Ｉ）の親化合物として計算する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物が上記の投与範囲で投与される場合、毒物学的効果は示されない／予測されない。
【００５２】
ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列：
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20 25 30
Leu-NH2
を有する。
【００５３】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング法において用いることができる。
一般に、このようなスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をその表面に発現する適当な細胞を提供することを含む。このような細胞は、哺乳動物、酵母、ドロソフィラ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞を包含する。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドは、受容体を発現するように細胞をトランスフェクトするために用いられる。次いで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１のこのようなスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のようなオレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされたメラニン細胞の使用を含む。
【００５４】
もう１つ別のスクリーニング法は、一時的にオレキシン−１受容体を発現するように、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル（Xenopus）卵母細胞中に導入することを含む。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害を検出する。
【００５５】
もう１つ別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞に対する標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を測定することによって、受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを含む。該方法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、オレキシン−１受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、細胞または細胞膜調製物を標識形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下で化合物と接触させることを含む。リガンドは、放射能標識を含有していてもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することによって測定する。
【００５６】
また別のスクリーニング技法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を及ぼすことによって、細胞内カルシウムイオン、または他のイオンの移動を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００５７】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により完全に示されるごとく本明細書の一部とされることを示されたように、出典明示により本明細書の一部とされる。
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製法を説明するものである。記載例Ｄ１−Ｄ１０は、本発明の化合物の中間体の製法を説明する。
実施例において、1Ｈ ＮＭＲは、別記しないかぎり、ｄ6−ＤＭＳＯにおいて２５０ＭＨｚで測定された。全ての塩酸塩は、別記しないかぎり、遊離の塩基をメタノール中に溶解／懸濁し、過剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）で処理することによって調製された。
【００５８】
記載例１
４−クロロ−［１，５］ナフチリジン
キノリン（１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（１４．００ｇ、Joe T. Adamsら、J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317）をアルゴン下で１時間、熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）上に注いだ。沈殿した粗４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンをろ過によって収集し、ジエチルエーテル（４ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した。固体試料（５．００ｇ）を酸塩化リン（１００ｍｌ）中１１５℃で１時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷−塩浴冷却を用いて、得られた黒色油を砕いた氷で処理した。混合物を．８８０アンモニアで塩基性化し、次いで、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機相を分離し、水性残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物をロウ質黄色固体として得た（１．９０ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, m), 8.46 (1H, dd, J=2+9Hz), 8.87 (1H, d, J=5Hz), 9.11 (1H, dd, J=2+4Hz).
m/z (API+): 165, 167 (MH+).
【００５９】
記載例２
４−アミノ−［１，５］ナフチリジン
ピリジン（８０ｍｌ）中におけるＤ１（１．９０ｇ）の溶液を塩酸ｎ−プロピルアミン（５．５９ｇ）で処理し、混合物をアルゴン下で５時間、熱還流した。反応混合物を冷却し、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を水性水酸化ナトリウム（１０％）で処理し、得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して、粘着性固体を得た。ペンタンでのトリチュレーションにより、標題化合物を暗黄色固体として得た（１．３９ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.54 (2H, bs), 6.74 (1H, d, J=5Hz), 7.58 (1H, dd, J=4+8Hz), 8.25 (1H, dd, J=2+8Hz), 8.53 (1H, d, J=5Hz), 8.75 (1H, dd, J=2+4Hz).
m/z (API+): 146 (MH+).
【００６０】
記載例３
４−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４−アミノピリジン（１５．８４ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（３４．３ｍｌ）を１１０℃で加熱し、次いで、室温で１６時間静置した。得られた固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテル、次いで、ペンタンで洗浄し、真空乾燥した。得られたエナミンの試料（１０．０ｇ）を還流するダウサーム（Dowtherm）Ａ（４００ｍｌ）に滴下した。さらに０．２５時間加熱後、反応混合物を冷却し、次いで、ペンタン（４００ｍｌ）で希釈した。沈殿した固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をベージュ色の固体として得た（３．８４ｇ）。
1H NMR δ: 1.29 (3H, t, J=7Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 7.53 (1H, d, J=6Hz), 8.64 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=6Hz), 9.25(1H, s), 12.5 (1H, bs).
m/z (API+): 219 (MH+).
【００６１】
記載例４
４−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸
１０％水性水酸化ナトリウム（１１５ｍｌ）中のＤ３（７．５０ｇ）を１．５時間、熱還流した。反応混合物を冷却し、次いで、氷酢酸で酸性化した。沈殿した固体をろ過によって収集し、水で洗浄した。真空乾燥により、標題化合物をベージュ色の固体として得た（６．４１ｇ）。
1H NMR δ: 7.72 (1H, dd, J=1+6Hz), 8.84 (1H, d, J=6 Hz), 9.03 (1H, s), 9.46 (1H, s), 13.55 (1H, bs), 14.70 (1H, bs).
m/z (API+): 191 (MH+).
【００６２】
記載例５
４−クロロ−［１，６］ナフチリジン
Ｄ４（６．３ｇ）を脱カルボキシル化し、記載例１のように、酸塩化リンでの処理によって試料（２．００ｇ）を標題化合物に変換した（０．７６ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz), 8.86 (1H, d, J=6Hz), 8.97 (1H, d, J=5Hz), 9.68 (1H, s).
m/z (API+): 165, 167 (MH+).
【００６３】
記載例６
４−アミノ−［１，６］ナフチリジン
ピリジン（２０ｍｌ）中におけるＤ５（０．７００ｇ）の溶液を塩酸ｎ−プロピルアミン（２．０６４ｇ）で処理し、混合物を１６時間、熱還流した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で溶媒を除去した。ペンタンでのトリチュレーションにより、標題化合物を茶色固体として得た（０．１００ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.12 (2H, bs), 6.66 (1H, d, J=5Hz), 7.78 (1H, d, J=6Hz), 6.66 (2H, m), 9.24 (1H, s).
m/z (API+): 146 (MH+).
さらに、標題化合物の塩酸塩試料（０．２００ｇ）を後処理で得られた水相から単離した。
1H NMR δ: 6.91 (1H, d, J=7Hz), 7.83 (1H, d, J=6Hz), 8.48 (1H, d, J=7Hz), 8.84 (1H, d, J=6Hz), 9.65 (2H, bs), 9.85 (1H,s).
m/z (API+): 146 (MH+).
【００６４】
記載例７
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサームＡ（４００ｍｌ）中の３−アミノ−６−メトキシピリジン（１２．４１ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２０．２ｍｌ）をアルゴン下で１時間、熱還流した。冷却した反応混合物をペンタン（１Ｌ）上に注いだ。沈殿した固体をろ過によって収集し、ペンタンで洗浄した。乾燥により、標題化合物を得た（２４．７８ｇ、粗生産物）。
【００６５】
記載例８
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
記載例４のように、水性水酸化ナトリウム（１０％）での処理によて、Ｄ７（６４２ｍｇ）を標題化合物に変換した（５４２ｍｇ）。
m/z: 221 (MH+)
【００６６】
記載例９
４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
Ｄ８（６．８２ｇ）を脱カルボキシル化し、記載例１のように、酸塩化リンでの処理によって、試料（３．８７ｇ）を標題化合物に変換した（３．００ｇ）。m/z: 195,197 (MH+)
【００６７】
記載例１０
４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
記載例２のように、ピリジン中の塩酸ｎ−プロピルアミンでの処理によって、Ｄ６（２．００ｇ）を標題化合物に変換した。ジクロロメタン中の５−１０％メタノールを用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（１．００ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.05 (3H, s), 5.36 (2H, bs), 6.71 (1H, d, J=5 Hz), 7.08 (1H, d, J=9Hz), 8.10 (1H, d, J=9Hz), 8.40 (1H, d, J=5Hz).
m/z: 176 (MH+)
【００６８】
実施例１
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素二塩酸塩
方法１
水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、鉱油中６０％）をアルゴン下で、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中におけるＤ２（０．０７３ｇ）の溶液に加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで、イソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８１ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、８０℃に１時間加温した。混合物を室温に冷却し、注意深く、水（２０ｍｌ）に加えた。沈殿した固体をろ過によって収集して、標題化合物を遊離塩基として得、塩酸塩を調製した（０．０４０ｇ）。
1H NMR δ: 3.06 (6H, s), 7.60 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.67 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.74 (1H, d, J=6Hz), 9.07 (1H, d, J=6Hz), 9.20 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.74 (1H, bs), 10.86 (1H, s).
m/z (API+): 308 (MH+).
【００６９】
方法２
水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、鉱油中６０％）をアルゴン下で、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中におけるＤ２（０．２９２ｇ）の溶液に加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで、イソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．３２４ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を注意深く、水（２０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．３０６ｇ）。該物質は、分光学上、方法１由来の物質と同一であった。
【００７０】
方法３
アルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＤ２（０．１４５ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．１６２ｇ）の混合物を１６時間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ）を加え、２時間続けて攪拌した。さらにイソシアン酸塩（０．１００ｇ）を加え、４時間続けて攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールでトリチュレートした。固形物質をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾固させた。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．０６０ｇ）。該物質は、分光学上、方法１由来の物質と同一であった。
【００７１】
実施例２
１−（４−メチルチオフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
標題化合物（０．０５０ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ２（０．０７３ｇ）およびイソシアン酸４−メチルチオフェニル（０．０８３ｇ）を用いて調製した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションによって粗反応混合物を精製し、塩酸塩を調製した。
1H NMR δ: 2.49 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=9Hz), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.14 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.66 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.72 (1H, d, J=7Hz), 9.05 (1H, d, J=7Hz), 9.19 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.57 (1H, s), 10.81 (1H, s).
m/z (API+): 311 (MH+).
【００７２】
実施例３
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルチオ尿素二塩酸塩
標題化合物（０．０２０ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ２（０．０７３ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８９ｇ）から調製した。水中に注ぎ入れた後、沈殿した固体をろ過によって収集した。固体をメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、溶液をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を遊離塩基として得、塩酸塩を調製した。
1H NMR δ: 3.04 (6H, s), 7.28 (2H, bs), 7.64 (7.65 (2H, bd), 8.16 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.70 (1H, d, J=9Hz), 9.10 (1H, d, J=7Hz), 9.19 (1H, bs), 9.61 (1H, d, J=7Hz), 11.45 (1H, bs), 11.96 (1H, bs).
m/z (API+): 324 (MH+).
【００７３】
実施例４
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，６］ナフチリジン−４−イル尿素
標題化合物（０．１００ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ６（０．０７３ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８１ｇ）から調製した。ペンタン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
1H NMR δ: 2.87 (6H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.82 (1H, d, J=6Hz), 8.33 (1H, d, J=5Hz), 8.72 (1H, d, J=6Hz), 8.87 (1H, d, J=5Hz), 8.98 (1H, s), 9.57 (1H, s), 9.64 (1H, s).
m/z (API+): 308 (MH+), 330 (Na 付加物)
【００７４】
実施例５
１−（１−メチルインドール−５−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−メチル−５−アミノインドール（０．１４２ｇ）をアルゴン下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１５７ｇ）の攪拌溶液に滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、油中６０％）で０．５時間前処理したＤ２（０．１４２ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温で０．５時間および１００℃で０．５時間攪拌し、室温に冷却し、水（７５ｍｌ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を０℃で一晩静置し、次いで、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ３０ｍｌ）、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。残渣をヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０９５ｇ）。塩酸塩を調製した（０．０６５ｇ）。
1H NMR δ: 3.79 (3H, s), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 7.26 (1H, d, J=9Hz), 7.34 (1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.67 (1H, d, J=9Hz), 8.76 (1H, d, J=7Hz), 9.05 (1H, d, J=7Hz), 9.20 (1H, d, J=4 Hz), 10.40 (1H, s), 10.85 (1H, s).
m/z (API+): 318 (MH+)
【００７５】
実施例６
１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
トルエン（１００ｍｌ）中における２−メチル−６−ベンゾオキサゾールカルボン酸（０．９５３ｇ）のスラリーをトリエチルアミン（０．７８ｍｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（１．４８ｍｌ）で処理した。ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン下６５℃で０．７５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｄ２（０．７８１ｇ）を加えた。６５℃での加熱をさらに７２時間続けた。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性カルボン酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去して、標題化合物の遊離塩基を得た（粗生産物）。塩酸塩を調製し、冷メタノールでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（０．９２０ｇ）。
1H NMR δ: 2.61 (3H, s), 7.30 (1H, dd, J=2+9Hz), 7.63 (1H, d, J=9Hz), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 8.13 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.62 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.73 (1H, d, J=6Hz), 9.09 (1H, d, J=6Hz), 9.19 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.71 (1H,s), 10.79 (1H, s).
m/z (API+): 320 (MH+)
【００７６】
実施例７
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル））−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素二塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中における１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９９ｇ）の溶液をアルゴン下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルアミン（０．１００ｇ）の溶液で滴下処理した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解した。これをジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中におけるＤ２（０．０８８ｇ）および水素化ナトリウム（０．０６１０ｇ、鉱油中６０％分散）の攪拌混合物に加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。ペンタン中の２０−６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、不純な生産物を得、それを２回目のクロマトグラフィー（上記の条件）に付して、標題化合物の遊離塩基を得た。塩酸塩を調製し、メタノールから結晶化して標題化合物を得た（０．０１１ｇ）。
1H NMR δ: 2.83 (3H, s), 3.23 (2H, bt), 4.28 (2H, bt), 5.69 (bs), 6.75 (1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, dd, J=2+9Hz), 7.02 (1H, d, J=2Hz), 8.16 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.69 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.74 (1H, d, J=6Hz), 9.05 (1H, d, J=6Hz), 9.20 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.32 (1H, s), 10.83 (1H, s).
m/z (API+): 336 (MH+)
【００７７】
実施例８
１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，６］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
トルエン（１０ｍｌ）中における２−メチル−６−ベンゾオキサゾールカルボン酸（０．０８９ｇ）のスラリーをトリエチルアミン（０．０７１ｍｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（０．１３９ｍｌ）で処理し、混合物をアルゴン下、６５℃で０．７５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０７１ｍｌ）中のＤ６（０．０９１ｇ）を加えた。６５℃での加熱をさらに１６時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。ペンタン中の２０−１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中１−５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．０４０ｇ）。
1H NMR δ: 2.61 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J=2+8Hz), 7.65 (1H, d, J=8Hz), 8.06 (1H, d, J=2Hz), 8.10 (1H, d, J=6Hz), 8.77 (1H, d, J=7Hz), 8.99 (1H, d, J=6Hz), 9.13 (1H, d, J=7Hz), 10.54 (1H, s), 11.42 (1H, s), 11.74 (1H, bs).
m/z (API+): 320 (MH+)
【００７８】
実施例９
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）尿素
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のＤ１０（５０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）およびイソシアン酸４−ジメチルアミノフェニル（４７ｍｇ）の混合物をアルゴン下、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン中の１−３％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.99 (6H, s), 3.50 (3H,s), 6.40 (1H, bs), 6.75 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.27 (3H,m), 8.12 (1H, d, J=9Hz), 8.41 (1H, d, J=5Hz), 8.64 (1H, d, J=5Hz), 8.90 (1H, bs).
m/z: 337 (MH+)
【００７９】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性は、下記の実験法にしたがって測定された。
実験法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞は、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ G418 Sulphate（GIBCO BRL）および１０％熱不活化胎児仔牛血清（Gibco BRL）を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salt）を含有するＭＥＭ培地）中で増殖させた。細胞を１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（SIGMA）で予め被覆した９６ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costar）中に２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで播種した。播種したプレートを５％ＣＯ2中、３７℃で一晩インキュベートした。
【００８０】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。ＥＣ50値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）は、プロベネシドを含有するタイロード（Tyrode）バッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ グルコース、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ2および２．５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストのＩＣ50値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）は、１０％ ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロードバッファー中における１１ｘ半対数希釈を用いて、３．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して測定された。
【００８１】
アッセイの日に、プロベネシド（Sigma）およびFluo3AM（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する細胞培地５０μｌを各々、最終濃度が２．５ｍＭおよび４μＭになるように、各ウェルに加えた（Quadra, Tomtec）。９６ウェルプレートを５％ＣＯ2中、３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞を、プロベネシドおよび０．１％ゼラチンを含有する４ｘ１５０μｌのタイロードバッファー（Denley Cell Wash）で洗浄した。各ウェル中に残ったバッファーの容量は、１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を加え（Quadra）、細胞プレートを穏かに振盪し、５％ＣＯ2中において３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader（FLIPR, Molecular Devices））器械に移し、湿った空気中３７℃で維持した。薬物添加前に、細胞プレートの単一イメージを撮って（シグナルテスト）、色素ローディング・コンシステンシーを評価した。実施プロトコールは、１秒間隔で撮られた６０個のイメージ、次いで、さらに５秒間隔の２４個のイメージを用いた。２０秒後に（連続的な読取りの間）アゴニストを（ＦＬＩＰＲによって）加えた。全アッセイ期間にわたって、各ウェルからピークの蛍光を測定し、読取り１−１９の平均をこの数から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィッティング（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417）を用いて、反復して曲線を当てはめ、濃度影響値を求めた。アンタゴニストのＫb値は、方程式：
Ｋb＝ＩＣ50／（１＋（［３／ＥＣ50］）
（式中、ＥＣ50はアッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ50はモル濃度で示される）
を用いて計算された。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の活性の例示として、実施例１および２の化合物は各々、該アッセイにおいて、ｐＫb＞７を有した。
本発明は、フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
多くの医学的に有意な生物学的プロセスは、Ｇタンパク質および／または第二メッセンジャーを含むシグナル伝達経路におけるタンパク質の関与によって媒介される。
【０００２】
ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型ニューロペプチド受容体をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチド、オレキシン（orexin）−１（ＨＦＧＡＮ７２）が同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示された。第二ヒトオレキシン受容体をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチド、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）が同定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示された。
オレキシン−１受容体のリガンドであるポリペプチドおよびそれをコードしているポリヌクレオチド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）は、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳動物宿主に見出され、限定するものではないが、鬱病；不安；嗜癖；強迫神経症；情動神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱病；譫妄；痴呆；重篤な精神遅滞およびジスキネジー、例えば、ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基球腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；腺性下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；腺性下垂体機能低下；腺性下垂体機能亢進；視床下部性機能低下；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚減退）；機能的または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部甲状腺低下症；視床下部−腺機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；生物および概日リズム障害；および神経学的障害、ニューロパシー疼痛およびレストレスレッグ症候群のような疾患に付随する睡眠妨害；心および肺疾患；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；蜘蛛膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎臓機能不全；腎臓病；障害のあるグルコース耐性；偏頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛に対する感受性の増大または誇大；急性疼痛；火傷疼痛；非定型顔面痛；ニューロパシー疼痛；背痛；複合局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎疼痛；スポーツ外傷痛；感染、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛に関連する疼痛；幻想肢疼痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギナのような内蔵痛に付随する症状；膀胱失禁、例えば、急迫性失禁；麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠；パラソムニア；ジェット機疲れ症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮症複合病のような疾病分類学上の実体を包含する神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性；癲癇および発作障害を包含する病状のような多くの生物学的機能の原因であり得る。
【０００４】
実験は、オレキシン−Ａの中枢投与が４時間自由に餌を与えたラットにおいて、食物摂取を刺激するということを示した。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットの約４倍である。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性調節因子であることを示唆する。したがって、オレキシン受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（Cell, 1998, 92, 573-585参照）。
【０００５】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、また、正常な睡眠期間の開始時に投与したとき、オレキシン−Ａの中枢投与が、逆説睡眠および徐波睡眠２を大きく減少させる代わりに、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を包含する睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００６】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察される肥満を包含する肥満および／または睡眠障害の治療に有用である。
【０００７】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２４３７（本出願の優先権主張日後に公開された）は、種々のフェニル尿素誘導体をオレキシン受容体アンタゴニストとして開示する。
【０００８】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化５】
【０００９】
［式中：
ＸおよびＹのうち１つはＮであって、他方はＣＨであり；
Ｚは酸素または硫黄を示し；
Ｒ1は、いずれかが置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニルまたは（Ｃ1-6）アルコキシ；ハロゲン、Ｒ7ＣＯ−またはＮＲ8Ｒ9ＣＯ−を示し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、いずれかが置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシまたは（Ｃ1-6）アルキルチオ；水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ7ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9−、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ−、−ＣＯＯＲ8、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ1-6）アルキルを示し；
またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の隣接する組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換していてもよい炭素環または複素環を形成し；
Ｒ7は、（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1-6）アルキルを示し；
Ｒ10は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１０】
ハロゲン原子が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
Ｚは好ましくは、酸素を示す。
ｎは好ましくは、０または１である。
Ｘは好ましくはＮであって、ＹはＣＨである。
【００１１】
ｎが１である場合、基Ｒ1は好ましくは、６または８位、特に８位に存在する。
Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン、例えば、フルオロ、または（Ｃ1-6）アルコキシ、例えば、メトキシである。Ｒ1は、最も好ましくは、フルオロである。
【００１２】
Ｒ1ないしＲ6のいずれかが、単独またはより大きな基、例えば、アルコキシまたはアルキルチオの一部を形成する（Ｃ1-6）アルキル基を含む場合、アルキル基は直鎖、分枝鎖または環状であってもよく、それは、好ましくは、１ないし４個の炭素原子を含有し、最も好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００１３】
Ｒ1ないしＲ6のいずれかが、単独またはより大きな基の一部を形成する（Ｃ2-6）アルケニル基を含む場合、アルケニル基は直鎖、分枝鎖または環状であってもよく、それは、好ましくは、２ないし４個の炭素原子を含有し、最も好ましくはアリルである。
【００１４】
（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシおよび（Ｃ1-6）アルキルチオ基に適当な任意の置換基は、ハロゲン、例えば、フルオロ、（Ｃ1-6）アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）アルキルエステル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノおよびシアノから選択される１以上の置換基を包含する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、単独またはより大きな基の一部を形成し、置換されていてもよいアリール基、例えば、フェニルおよびナフチルを包含し、好ましくはフェニルである。アリール基は、５個まで、好ましくは１、２または３個までの任意の置換基を有していてもよい。適当な置換基の例は、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メチル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）アルキルエステル、アミノ、ニトロ、アリールスルホニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、および（Ｃ1-4）アルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニルを包含する。
【００１６】
Ｒ2ないしＲ6のいずれかがヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ1-6）アルキルを示す場合、ヘテロシクリル基は、好ましくは、例えば、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のへテロ原子を含有する飽和または不飽和であってもよい５ないし１０員の単環または二環；例えば、ピロリジン、オキサゾール、モルホリン、ピリミジンまたはフタルイミドである。１または２個の窒素原子を含有する環が好ましい。ヘテロシクリル基は、５個まで、好ましくは１、２または３個の任意の置換基を有していてもよい。適当な置換基の例は、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メチル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）アルキルエステル、アミノ、ニトロ、アリールスルホニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、および（Ｃ1-4）アルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニルを包含する。
【００１７】
Ｒ2ないしＲ6の隣接する組が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成する場合、これは、好ましくは５ないし７員環であり、芳香族または非芳香族であってもよい。複素環は、好ましくは、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のへテロ原子を含有し；例えば、オキサゾール、イミダゾール、チオフェン、ピラン、ジオキサン、ピロールまたはピロリジンである。１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する環が好ましい。特に、窒素がＲ4位に直接結合されることが好ましい。Ｒ2ないしＲ6の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成した炭素環または複素環は、炭素または窒素上で、１個以上の置換基、例えば、３個までの置換基によって置換されていてもよい。適当な置換基の例は、＝Ｏ、（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メチル、アリール（Ｃ1-4）アルキル、例えば、ベンジルまたは３−フェニルプロピル、アリール、例えば、フェニル、（Ｃ1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、ＲaＣＯ2−、ＲaＣＯ2（Ｃ1-4）アルキル、例えば、カルボエトキシプロピル、シアノ、シアノ（Ｃ1-4）アルキル、例えば、３−シアノプロピル、ＲaＲbＮおよびＲaＲbＮ（Ｃ1-4）アルキル（ここに、ＲaおよびＲbは独立して、水素および（Ｃ1-4）アルキルから選択される）を包含する。
【００１８】
化合物の好ましい群は、Ｒ2ないしＲ6が独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、例えば、メチルチオ、またはＮＲ8Ｒ9（ここに、Ｒ8およびＲ9は好ましくは、（Ｃ1-6）アルキルを示す）、例えば、ジメチルアミノを示し、Ｒ2ないしＲ6の少なくとも１個が水素以外であり；またはＲ2ないしＲ6の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の複素環、例えば、６または７員の非芳香族複素環あるいは５または６員の芳香族複素環を形成するものである。
【００１９】
化合物のさらに好ましい群は、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が水素を示し、またはＲ2、Ｒ4およびＲ6が水素を示すものである。化合物のもう１つ別の好ましい群は、Ｒ3およびＲ4またはＲ3およびＲ5のいずれかが水素以外であるものである。
【００２０】
言及されうる本発明の化合物の群は、式（Ｉａ）：
【化６】
【００２１】
［式中：
Ｚは酸素または硫黄を示し；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、アリールオキシ、ＣＦ3Ｏ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ7ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ−またはヘテロシクリルを示し；
または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成し；
Ｒ7は（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたは（Ｃ1-6）アルキルアリールを示し；
Ｒ10は水素または（Ｃ1-6）アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、実施例に記載のものおよびそれらの医薬上許容される塩を包含する。
医学における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されることは理解されよう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩を包含する。他の塩、例えば、蓚酸塩を例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水化物も本発明の範囲内に包含される。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体および幾何異性体を包含する全ての異性体および、エナンチオマーおよびその混合物、例えば、ラセミ体を包含する。異なる異性体は、常法によって分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を通常の合成法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００２４】
本発明のさらなる特徴によると、式（ＩＩ）：
【化７】
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
【００２５】
［式中、ＡおよびＢは、カップリング時に−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−部分を形成するのに適当な官能基を示し；ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｒ1 ’ないしＲ6 ’は式（Ｉ）に定義されたＲ1ないしＲ6またはそれに変換可能な基である］
で示される化合物とカップリングし、その後、必要に応じて、いずれか適当な順で、いずれかのＲ1 ’ないしＲ6 ’を、その各々がＲ1ないしＲ6以外の場合、Ｒ1ないしＲ6に変換し、および／または医薬上許容される塩を形成することを含む、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製法が提供される。
【００２６】
基ＡおよびＢの適当な例は下記のとおりである。
（ｉ）ＡおよびＢは−ＮＨ2である。
（ｉｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＣＯＮ3であって、他方は−ＮＨ2である。
（ｉｉｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＣＯ2Ｈであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｉｖ）ＡおよびＢのうち１つは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｖ）ＡおよびＢのうち１つは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｖｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＮＨＣＯＬであって、他方は−ＮＨ2である。
（ｖｉｉ）ＡおよびＢのうち１つはハロゲンであって、他方は−ＮＨＣＯＮＨ2である。
ここに、Ｌはクロロ、ブロモ、イミダゾール、または例えば、ハロゲン、例えば、塩素で置換されていてもよいフェノキシもしくはフェニルチオのような脱離基である。
【００２７】
ＡおよびＢがどちらも−ＮＨ2である場合、反応は、一般に、カルボニルジイミダゾールのような尿素カップリング剤の存在下でもたらされる。
ＡおよびＢのうち１つが−ＣＯ2Ｈであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、一般に、ジフェニルホスホリルアジドのような物質の存在下およびトリエチルアミンのような塩基の存在下でもたらされる。
【００２８】
ＡおよびＢのうち１つが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンおよび／またはトルエン中において、外界温度または高温で、好ましくは外界温度で行われる。
【００２９】
ＡおよびＢのうち１つが−ＣＯＮ3または−ＣＯ2Ｈであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド中において、高温で行われる。
ＡおよびＢのうち１つが−ＮＨＣＯＬであって、他方が−ＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、外界温度で、所望により塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で；あるいはジメチルホルムアミド中において外界温度または高温で行われる。
【００３０】
ＡおよびＢのうち１つがハロゲンであって、他方が−ＮＨＣＯＮＨ2である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、トルエン中において高温で、所望により塩基の存在下で行われる。
【００３１】
Ｒ1ないしＲ6に各々変換可能な基Ｒ1 ’ないしＲ6 ’を有する化合物の適当な例は、１以上のＲ2 ’ないしＲ6 ’がＯＨまたはＮＨ2である化合物、およびＲ2 ’ないしＲ6 ’の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって窒素上で置換されていない融合ピロール環を示す化合物（この場合、塩基、例えば、水素化ナトリウムでの処理および親電子物質、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンジルまたは塩化ベンゼンスルホニルとの反応がピロール窒素上に対応する置換基を提供する）を包含する。
【００３２】
ＡまたはＢが−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓまたはハロゲンである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物と同様に調製できる。
【００３３】
ＡまたはＢが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は：
（ｉ）ＡまたはＢがアミノである式（ＩＩ）の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて、過剰な塩基または不活性溶媒の存在下で処理するか；
（ｉｉ）ＡまたはＢがアシルアジド（すなわち、−ＣＯＮ3）である式（ＩＩ）の化合物を、通常の条件（L.S. Trifonovら、Helv. Chim. Acta, 1987, 70. 262参照）を用いる熱転位によって、ニトレンを経て処理するか；または
（ｉｉｉ）ＡまたはＢが−ＣＯＮＨ2である式（ＩＩ）の化合物を、通常の条件を用いてニトレン中間体を経て処理することによって、調製してもよい。
【００３４】
ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＬである式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、ＡまたはＢが−ＮＨ2である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物と不活性溶媒中、低温で、必要ならば塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させることによって調製してもよい。
ホスゲン等価物の例は、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、フェニルクロロホルメートおよびフェニルクロロチオホルメートを包含する。
【００３５】
ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＮＨ2である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ＡまたはＢが−ＮＨ2である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から、通常の条件下でイソシアン酸塩との反応によって調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、単一で、または少なくとも２種、例えば、５ないし１０００種、好ましくは１０ないし１００種の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「分割および混合（split and mix）」法によって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に既知の手順によって調製してもよい。
【００３６】
したがって、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規な中間体もまた、本発明の一部である。
【００３７】
本発明のさらなる態様によると、式（ＩＩ）：
【化９】
【００３８】
［式中、Ａは、−ＣＯＮ3、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＮＨＣＯＬ、−ＮＨＣＯＮＨ2またはハロゲンであり；Ｌは脱離基であり；ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｒ1 ’は式（Ｉ）に定義されたＲ1またはそれに変換可能な基である］
で示される化合物が提供される。
適当な酸または酸誘導体との反応によって、医薬上許容される塩を慣習的に調製してもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−腺機能不全；こびと症；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠；パラソムニア；ジェット機疲れ症候群；神経学的障害、ニューロパシー疼痛およびレストレスレッグ症候群のような疾患に付随する睡眠妨害；心および肺疾患；鬱病；不安；嗜癖；強迫神経障害；情動神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱病；譫妄；痴呆；病的飢餓；および下垂体低下症の治療に有用である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、特に、２型糖尿病に付随する肥満を包含する肥満および睡眠障害の治療に有用である。
【００４１】
本発明にしたがって治療され得る他の疾患または障害は、生物および概日リズム障害；腺性下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；腺性下垂体機能低下；機能的または心因性無月経；腺性下垂体機能亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛に対する感受性の増大または誇大；；急性疼痛；火傷疼痛；非定型顔面痛；ニューロパシー疼痛；背痛；複合局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎疼痛；スポーツ外傷痛；感染、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛に関連する疼痛；幻想肢疼痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱を包含する。
【００４２】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防が必要な対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防法を提供する。
【００４３】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４４】
治療に使用する場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、いずれかの都合のよい方法によって、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮的投与によって投与してもよく、医薬組成物をそれに応じて適応させる。
【００４５】
経口的に与えられる場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方できる。
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなる。処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバーおよび／または着色料を含有してもよい。
【００４６】
錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製できる。
カプセル形態の組成物は、慣例的なカプセル被包手順を用いて調製でき、例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填でき；別法では、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて、分散液または懸濁液を調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００４７】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００４８】
鼻腔投与用組成物は、都合のよいことに、エーロゾル、滴、ゲルおよび粉末として処方してもよい。エーロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または希薄な懸濁液を含み、通常、噴霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰め替え品の形態をとることができる密閉した容器中における滅菌形態における単一または複数投与量において与えられる。別法では、密閉した容器は、単一投与量鼻腔吸入器または測定器付きのバルブを装備したエーロゾルディスペンサーのような使い捨ての投薬装置であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮ガス、例えば、空気であることができるプロペラント、またはフルオロクロロ炭化水素または過フッ化炭化水素のような有機プロペラントを含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−アトマイザーの形態をとることもできる。
【００４９】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。
直腸投与用組成物は、都合のよいことには、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮的投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。
【００５０】
上記の障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与量は、通常の方法で、治療されるべき特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子に応じて変化するであろう。しかしながら、一般的な規準として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇであってもよい。単位投与量は、１日の投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であるように、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は、数週または数ヶ月に延長してもよい。医薬上許容される塩の場合、上記の数字を式（Ｉ）の親化合物として計算する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物が上記の投与範囲で投与される場合、毒物学的効果は示されない／予測されない。
【００５２】
ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列：
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20 25 30
Leu-NH2
を有する。
【００５３】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング法において用いることができる。
一般に、このようなスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をその表面に発現する適当な細胞を提供することを含む。このような細胞は、哺乳動物、酵母、ドロソフィラ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞を包含する。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドは、受容体を発現するように細胞をトランスフェクトするために用いられる。次いで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１のこのようなスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のようなオレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされたメラニン細胞の使用を含む。
【００５４】
もう１つ別のスクリーニング法は、一時的にオレキシン−１受容体を発現するように、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル（Xenopus）卵母細胞中に導入することを含む。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害を検出する。
【００５５】
もう１つ別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞に対する標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を測定することによって、受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを含む。該方法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、オレキシン−１受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、細胞または細胞膜調製物を標識形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下で化合物と接触させることを含む。リガンドは、放射能標識を含有していてもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することによって測定する。
【００５６】
また別のスクリーニング技法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を及ぼすことによって、細胞内カルシウムイオン、または他のイオンの移動を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００５７】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により完全に示されるごとく本明細書の一部とされることを示されたように、出典明示により本明細書の一部とされる。
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製法を説明するものである。記載例Ｄ１−Ｄ１０は、本発明の化合物の中間体の製法を説明する。
実施例において、1Ｈ ＮＭＲは、別記しないかぎり、ｄ6−ＤＭＳＯにおいて２５０ＭＨｚで測定された。全ての塩酸塩は、別記しないかぎり、遊離の塩基をメタノール中に溶解／懸濁し、過剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）で処理することによって調製された。
【００５８】
記載例１
４−クロロ−［１，５］ナフチリジン
キノリン（１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（１４．００ｇ、Joe T. Adamsら、J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317）をアルゴン下で１時間、熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）上に注いだ。沈殿した粗４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンをろ過によって収集し、ジエチルエーテル（４ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した。固体試料（５．００ｇ）を酸塩化リン（１００ｍｌ）中１１５℃で１時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷−塩浴冷却を用いて、得られた黒色油を砕いた氷で処理した。混合物を．８８０アンモニアで塩基性化し、次いで、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機相を分離し、水性残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物をロウ質黄色固体として得た（１．９０ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, m), 8.46 (1H, dd, J=2+9Hz), 8.87 (1H, d, J=5Hz), 9.11 (1H, dd, J=2+4Hz).
m/z (API+): 165, 167 (MH+).
【００５９】
記載例２
４−アミノ−［１，５］ナフチリジン
ピリジン（８０ｍｌ）中におけるＤ１（１．９０ｇ）の溶液を塩酸ｎ−プロピルアミン（５．５９ｇ）で処理し、混合物をアルゴン下で５時間、熱還流した。反応混合物を冷却し、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を水性水酸化ナトリウム（１０％）で処理し、得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して、粘着性固体を得た。ペンタンでのトリチュレーションにより、標題化合物を暗黄色固体として得た（１．３９ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.54 (2H, bs), 6.74 (1H, d, J=5Hz), 7.58 (1H, dd, J=4+8Hz), 8.25 (1H, dd, J=2+8Hz), 8.53 (1H, d, J=5Hz), 8.75 (1H, dd, J=2+4Hz).
m/z (API+): 146 (MH+).
【００６０】
記載例３
４−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４−アミノピリジン（１５．８４ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（３４．３ｍｌ）を１１０℃で加熱し、次いで、室温で１６時間静置した。得られた固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテル、次いで、ペンタンで洗浄し、真空乾燥した。得られたエナミンの試料（１０．０ｇ）を還流するダウサーム（Dowtherm）Ａ（４００ｍｌ）に滴下した。さらに０．２５時間加熱後、反応混合物を冷却し、次いで、ペンタン（４００ｍｌ）で希釈した。沈殿した固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をベージュ色の固体として得た（３．８４ｇ）。
1H NMR δ: 1.29 (3H, t, J=7Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 7.53 (1H, d, J=6Hz), 8.64 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=6Hz), 9.25(1H, s), 12.5 (1H, bs).
m/z (API+): 219 (MH+).
【００６１】
記載例４
４−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸
１０％水性水酸化ナトリウム（１１５ｍｌ）中のＤ３（７．５０ｇ）を１．５時間、熱還流した。反応混合物を冷却し、次いで、氷酢酸で酸性化した。沈殿した固体をろ過によって収集し、水で洗浄した。真空乾燥により、標題化合物をベージュ色の固体として得た（６．４１ｇ）。
1H NMR δ: 7.72 (1H, dd, J=1+6Hz), 8.84 (1H, d, J=6 Hz), 9.03 (1H, s), 9.46 (1H, s), 13.55 (1H, bs), 14.70 (1H, bs).
m/z (API+): 191 (MH+).
【００６２】
記載例５
４−クロロ−［１，６］ナフチリジン
Ｄ４（６．３ｇ）を脱カルボキシル化し、記載例１のように、酸塩化リンでの処理によって試料（２．００ｇ）を標題化合物に変換した（０．７６ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz), 8.86 (1H, d, J=6Hz), 8.97 (1H, d, J=5Hz), 9.68 (1H, s).
m/z (API+): 165, 167 (MH+).
【００６３】
記載例６
４−アミノ−［１，６］ナフチリジン
ピリジン（２０ｍｌ）中におけるＤ５（０．７００ｇ）の溶液を塩酸ｎ−プロピルアミン（２．０６４ｇ）で処理し、混合物を１６時間、熱還流した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で溶媒を除去した。ペンタンでのトリチュレーションにより、標題化合物を茶色固体として得た（０．１００ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.12 (2H, bs), 6.66 (1H, d, J=5Hz), 7.78 (1H, d, J=6Hz), 6.66 (2H, m), 9.24 (1H, s).
m/z (API+): 146 (MH+).
さらに、標題化合物の塩酸塩試料（０．２００ｇ）を後処理で得られた水相から単離した。
1H NMR δ: 6.91 (1H, d, J=7Hz), 7.83 (1H, d, J=6Hz), 8.48 (1H, d, J=7Hz), 8.84 (1H, d, J=6Hz), 9.65 (2H, bs), 9.85 (1H,s).
m/z (API+): 146 (MH+).
【００６４】
記載例７
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサームＡ（４００ｍｌ）中の３−アミノ−６−メトキシピリジン（１２．４１ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２０．２ｍｌ）をアルゴン下で１時間、熱還流した。冷却した反応混合物をペンタン（１Ｌ）上に注いだ。沈殿した固体をろ過によって収集し、ペンタンで洗浄した。乾燥により、標題化合物を得た（２４．７８ｇ、粗生産物）。
【００６５】
記載例８
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
記載例４のように、水性水酸化ナトリウム（１０％）での処理によて、Ｄ７（６４２ｍｇ）を標題化合物に変換した（５４２ｍｇ）。
m/z: 221 (MH+)
【００６６】
記載例９
４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
Ｄ８（６．８２ｇ）を脱カルボキシル化し、記載例１のように、酸塩化リンでの処理によって、試料（３．８７ｇ）を標題化合物に変換した（３．００ｇ）。m/z: 195,197 (MH+)
【００６７】
記載例１０
４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
記載例２のように、ピリジン中の塩酸ｎ−プロピルアミンでの処理によって、Ｄ６（２．００ｇ）を標題化合物に変換した。ジクロロメタン中の５−１０％メタノールを用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（１．００ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.05 (3H, s), 5.36 (2H, bs), 6.71 (1H, d, J=5 Hz), 7.08 (1H, d, J=9Hz), 8.10 (1H, d, J=9Hz), 8.40 (1H, d, J=5Hz).
m/z: 176 (MH+)
【００６８】
実施例１
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素二塩酸塩
方法１
水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、鉱油中６０％）をアルゴン下で、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中におけるＤ２（０．０７３ｇ）の溶液に加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで、イソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８１ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、８０℃に１時間加温した。混合物を室温に冷却し、注意深く、水（２０ｍｌ）に加えた。沈殿した固体をろ過によって収集して、標題化合物を遊離塩基として得、塩酸塩を調製した（０．０４０ｇ）。
1H NMR δ: 3.06 (6H, s), 7.60 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.67 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.74 (1H, d, J=6Hz), 9.07 (1H, d, J=6Hz), 9.20 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.74 (1H, bs), 10.86 (1H, s).
m/z (API+): 308 (MH+).
【００６９】
方法２
水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、鉱油中６０％）をアルゴン下で、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中におけるＤ２（０．２９２ｇ）の溶液に加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで、イソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．３２４ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を注意深く、水（２０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．３０６ｇ）。該物質は、分光学上、方法１由来の物質と同一であった。
【００７０】
方法３
アルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＤ２（０．１４５ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．１６２ｇ）の混合物を１６時間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ）を加え、２時間続けて攪拌した。さらにイソシアン酸塩（０．１００ｇ）を加え、４時間続けて攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールでトリチュレートした。固形物質をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾固させた。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．０６０ｇ）。該物質は、分光学上、方法１由来の物質と同一であった。
【００７１】
実施例２
１−（４−メチルチオフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
標題化合物（０．０５０ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ２（０．０７３ｇ）およびイソシアン酸４−メチルチオフェニル（０．０８３ｇ）を用いて調製した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションによって粗反応混合物を精製し、塩酸塩を調製した。
1H NMR δ: 2.49 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=9Hz), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.14 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.66 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.72 (1H, d, J=7Hz), 9.05 (1H, d, J=7Hz), 9.19 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.57 (1H, s), 10.81 (1H, s).
m/z (API+): 311 (MH+).
【００７２】
実施例３
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルチオ尿素二塩酸塩
標題化合物（０．０２０ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ２（０．０７３ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８９ｇ）から調製した。水中に注ぎ入れた後、沈殿した固体をろ過によって収集した。固体をメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、溶液をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を遊離塩基として得、塩酸塩を調製した。
1H NMR δ: 3.04 (6H, s), 7.28 (2H, bs), 7.64 (7.65 (2H, bd), 8.16 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.70 (1H, d, J=9Hz), 9.10 (1H, d, J=7Hz), 9.19 (1H, bs), 9.61 (1H, d, J=7Hz), 11.45 (1H, bs), 11.96 (1H, bs).
m/z (API+): 324 (MH+).
【００７３】
実施例４
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，６］ナフチリジン−４−イル尿素
標題化合物（０．１００ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ６（０．０７３ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８１ｇ）から調製した。ペンタン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
1H NMR δ: 2.87 (6H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.82 (1H, d, J=6Hz), 8.33 (1H, d, J=5Hz), 8.72 (1H, d, J=6Hz), 8.87 (1H, d, J=5Hz), 8.98 (1H, s), 9.57 (1H, s), 9.64 (1H, s).
m/z (API+): 308 (MH+), 330 (Na 付加物)
【００７４】
実施例５
１−（１−メチルインドール−５−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−メチル−５−アミノインドール（０．１４２ｇ）をアルゴン下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１５７ｇ）の攪拌溶液に滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、油中６０％）で０．５時間前処理したＤ２（０．１４２ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温で０．５時間および１００℃で０．５時間攪拌し、室温に冷却し、水（７５ｍｌ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を０℃で一晩静置し、次いで、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ３０ｍｌ）、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。残渣をヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０９５ｇ）。塩酸塩を調製した（０．０６５ｇ）。
1H NMR δ: 3.79 (3H, s), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 7.26 (1H, d, J=9Hz), 7.34 (1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.67 (1H, d, J=9Hz), 8.76 (1H, d, J=7Hz), 9.05 (1H, d, J=7Hz), 9.20 (1H, d, J=4 Hz), 10.40 (1H, s), 10.85 (1H, s).
m/z (API+): 318 (MH+)
【００７５】
実施例６
１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
トルエン（１００ｍｌ）中における２−メチル−６−ベンゾオキサゾールカルボン酸（０．９５３ｇ）のスラリーをトリエチルアミン（０．７８ｍｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（１．４８ｍｌ）で処理した。ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン下６５℃で０．７５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｄ２（０．７８１ｇ）を加えた。６５℃での加熱をさらに７２時間続けた。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性カルボン酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去して、標題化合物の遊離塩基を得た（粗生産物）。塩酸塩を調製し、冷メタノールでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（０．９２０ｇ）。
1H NMR δ: 2.61 (3H, s), 7.30 (1H, dd, J=2+9Hz), 7.63 (1H, d, J=9Hz), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 8.13 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.62 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.73 (1H, d, J=6Hz), 9.09 (1H, d, J=6Hz), 9.19 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.71 (1H,s), 10.79 (1H, s).
m/z (API+): 320 (MH+)
【００７６】
実施例７
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル））−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素二塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中における１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９９ｇ）の溶液をアルゴン下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルアミン（０．１００ｇ）の溶液で滴下処理した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解した。これをジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中におけるＤ２（０．０８８ｇ）および水素化ナトリウム（０．０６１０ｇ、鉱油中６０％分散）の攪拌混合物に加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。ペンタン中の２０−６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、不純な生産物を得、それを２回目のクロマトグラフィー（上記の条件）に付して、標題化合物の遊離塩基を得た。塩酸塩を調製し、メタノールから結晶化して標題化合物を得た（０．０１１ｇ）。
1H NMR δ: 2.83 (3H, s), 3.23 (2H, bt), 4.28 (2H, bt), 5.69 (bs), 6.75 (1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, dd, J=2+9Hz), 7.02 (1H, d, J=2Hz), 8.16 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.69 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.74 (1H, d, J=6Hz), 9.05 (1H, d, J=6Hz), 9.20 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.32 (1H, s), 10.83 (1H, s).
m/z (API+): 336 (MH+)
【００７７】
実施例８
１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，６］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩
トルエン（１０ｍｌ）中における２−メチル−６−ベンゾオキサゾールカルボン酸（０．０８９ｇ）のスラリーをトリエチルアミン（０．０７１ｍｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（０．１３９ｍｌ）で処理し、混合物をアルゴン下、６５℃で０．７５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０７１ｍｌ）中のＤ６（０．０９１ｇ）を加えた。６５℃での加熱をさらに１６時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。ペンタン中の２０−１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中１−５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．０４０ｇ）。
1H NMR δ: 2.61 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J=2+8Hz), 7.65 (1H, d, J=8Hz), 8.06 (1H, d, J=2Hz), 8.10 (1H, d, J=6Hz), 8.77 (1H, d, J=7Hz), 8.99 (1H, d, J=6Hz), 9.13 (1H, d, J=7Hz), 10.54 (1H, s), 11.42 (1H, s), 11.74 (1H, bs).
m/z (API+): 320 (MH+)
【００７８】
実施例９
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）尿素
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のＤ１０（５０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）およびイソシアン酸４−ジメチルアミノフェニル（４７ｍｇ）の混合物をアルゴン下、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン中の１−３％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.99 (6H, s), 3.50 (3H,s), 6.40 (1H, bs), 6.75 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.27 (3H,m), 8.12 (1H, d, J=9Hz), 8.41 (1H, d, J=5Hz), 8.64 (1H, d, J=5Hz), 8.90 (1H, bs).
m/z: 337 (MH+)
【００７９】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性は、下記の実験法にしたがって測定された。
実験法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞は、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ G418 Sulphate（GIBCO BRL）および１０％熱不活化胎児仔牛血清（Gibco BRL）を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salt）を含有するＭＥＭ培地）中で増殖させた。細胞を１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（SIGMA）で予め被覆した９６ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costar）中に２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで播種した。播種したプレートを５％ＣＯ2中、３７℃で一晩インキュベートした。
【００８０】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。ＥＣ50値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）は、プロベネシドを含有するタイロード（Tyrode）バッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ グルコース、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ2および２．５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストのＩＣ50値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）は、１０％ ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロードバッファー中における１１ｘ半対数希釈を用いて、３．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して測定された。
【００８１】
アッセイの日に、プロベネシド（Sigma）およびFluo3AM（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する細胞培地５０μｌを各々、最終濃度が２．５ｍＭおよび４μＭになるように、各ウェルに加えた（Quadra, Tomtec）。９６ウェルプレートを５％ＣＯ2中、３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞を、プロベネシドおよび０．１％ゼラチンを含有する４ｘ１５０μｌのタイロードバッファー（Denley Cell Wash）で洗浄した。各ウェル中に残ったバッファーの容量は、１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を加え（Quadra）、細胞プレートを穏かに振盪し、５％ＣＯ2中において３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader（FLIPR, Molecular Devices））器械に移し、湿った空気中３７℃で維持した。薬物添加前に、細胞プレートの単一イメージを撮って（シグナルテスト）、色素ローディング・コンシステンシーを評価した。実施プロトコールは、１秒間隔で撮られた６０個のイメージ、次いで、さらに５秒間隔の２４個のイメージを用いた。２０秒後に（連続的な読取りの間）アゴニストを（ＦＬＩＰＲによって）加えた。全アッセイ期間にわたって、各ウェルからピークの蛍光を測定し、読取り１−１９の平均をこの数から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィッティング（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417）を用いて、反復して曲線を当てはめ、濃度影響値を求めた。アンタゴニストのＫb値は、方程式：
Ｋb＝ＩＣ50／（１＋（［３／ＥＣ50］）
（式中、ＥＣ50はアッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ50はモル濃度で示される）
を用いて計算された。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の活性の例示として、実施例１および２の化合物は各々、該アッセイにおいて、ｐＫb＞７を有した。
Claims (10)
- 式（Ｉ）：
［式中：
ＸおよびＹのうち１つはＮであって、他方はＣＨであり；
Ｚは酸素または硫黄を示し；
Ｒ１は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、Ｒ７ＣＯ−またはＮＲ８Ｒ９ＣＯ−を示し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｒ７ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ７ＣＯＮ（Ｒ１０）−、ＮＲ８Ｒ９−、ＮＲ８Ｒ９ＣＯ−、−ＣＯＯＲ８、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルを示し；
またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の隣接する組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し；
Ｒ７は、（Ｃ１−６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−６）アルキルを示し；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - ＸがＮであって、ＹがＣＨである請求項１記載の化合物。
- Ｚが酸素を示す請求項１または２記載の化合物。
- ｎが０または１である請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。
- Ｒ２ないしＲ６が独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオまたはＮＲ８Ｒ９を示し、Ｒ２ないしＲ６のうち少なくとも１個が水素以外であり；またはＲ２ないしＲ６の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５ないし７員の複素環を形成する請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物。
- Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素を示し、またはＲ２、Ｒ４およびＲ６が水素を示す請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
- 式（ＩＩ）：
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
［式中、ＡおよびＢは、次の（ｉ）〜（ｖｉ）に示す、カップリング時に−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−部分を形成するのに適当な官能基であり；ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｒ１’ないしＲ６’は式（Ｉ）に定義されたＲ１ないしＲ６である］
で示される化合物とカップリングし、
ここで、
（ｉ）ＡおよびＢは−ＮＨ ２ であって、反応が尿素カップリング剤の存在下でなされるか、
（ｉｉ）ＡおよびＢの一方は−ＣＯ ２ Ｈであり、他方は−ＮＨ ２ であって、反応がジフェニルホスホリルアジドおよび塩基の存在下でなされるか、
（ｉｉｉ）ＡおよびＢの一方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、他方は−ＮＨ ２ であって、反応が外界温度で不活性溶媒中でなされるか、
（ｉｖ）ＡおよびＢの一方は−ＣＯＮ ３ または−ＣＯ ２ Ｈであり、他方は−ＮＨ ２ であって、反応が不活性溶媒中でなされるか、
（ｖ）ＡおよびＢの一方は−ＮＨＣＯＬであり、Ｌは脱離基であり、他方は−ＮＨ ２ であって、反応が外界温度で不活性溶媒中でなされるか、または
（ｖｉ）ＡおよびＢの一方はハロゲンであり、他方は−ＮＨＣＯＮＨ ２ であって、反応が不活性溶媒中でなされる、請求項１ないし６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製法。 - 酸を反応させて医薬上許容される塩を形成させることをさらに含む、請求項７記載の方法。
- １−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素またはその医薬上許容される塩。
- １−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩である請求項９記載の化合物。
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| ES2238458T3 (es) * | 2000-06-16 | 2005-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina. |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6756379B2 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| DE60224521T2 (de) | 2001-05-05 | 2009-01-08 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Cyclische N-Aroylamine |
| GB0115862D0 (en) | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0130335D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE60311101T2 (de) | 2002-07-09 | 2007-06-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate |
| WO2004033418A2 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists |
| JP4739760B2 (ja) | 2002-12-11 | 2011-08-03 | タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | バルビツール酸誘導体を使用する運動障害の治療方法 |
| US7538109B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-05-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists |
| US20050032794A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Padia Janak K. | Diamine derivatives of quinone and uses thereof |
| HUP0304101A3 (en) * | 2003-12-22 | 2008-10-28 | Sanofi Aventis | Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
| SI1751111T1 (sl) | 2004-03-01 | 2015-04-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati |
| EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
| WO2006003651A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Taro Pharmaceutical Industries, Ltd | A process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid |
| WO2006081522A2 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | The Regents Of The Unversity Of California | Modulation of nmda receptor currents via orexin receptor and/or crf receptor |
| US7501395B2 (en) | 2005-04-25 | 2009-03-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method of screening for antianxiety drugs |
| US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
| WO2008008517A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Merck & Co., Inc. | Bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| CL2008001003A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| EP2150114A4 (en) | 2007-05-18 | 2012-01-18 | Merck Sharp & Dohme | OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| RU2470021C2 (ru) | 2007-05-23 | 2012-12-20 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов |
| WO2008150364A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-12-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists |
| CA2722347A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperidine and pyrrolidine compounds |
| EA201170741A1 (ru) | 2008-12-02 | 2011-12-30 | Глэксо Груп Лимитед | Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламина и их применения |
| GB0823467D0 (en) | 2008-12-23 | 2009-01-28 | Glaxo Group Ltd | Novel Compounds |
| AU2010240871A1 (en) | 2009-04-24 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists |
| WO2011023585A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives used as orexin antagonists |
| JP2013502447A (ja) | 2009-08-24 | 2013-01-24 | グラクソ グループ リミテッド | 睡眠障害の治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしての５−メチル−ピペリジン誘導体 |
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| US9440982B2 (en) | 2012-02-07 | 2016-09-13 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists |
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