JP2003522101A - フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体ならびに医薬としてのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体ならびに医薬としての
それらの使用に関する。 多くの医学的に有意な生物学的プロセスは、Ｇタンパク質および／または第二
メッセンジャーを含むシグナル伝達経路におけるタンパク質の関与によって媒介
される。

【０００２】 ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型ニューロペプチド受容体をコードしてい
るポリペプチドおよびポリヌクレオチド、オレキシン（orexin）−１（ＨＦＧＡ
Ｎ７２）が同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６および
ＷＯ９６／３４８７７に開示された。第二ヒトオレキシン受容体をコードしてい
るポリペプチドおよびポリヌクレオチド、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）が同
定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示された。 オレキシン−１受容体のリガンドであるポリペプチドおよびそれをコードして
いるポリヌクレオチド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）は、ＥＰ−Ａ
−８４９３６１に開示されている。

【０００３】 オレキシン受容体は、哺乳動物宿主に見出され、限定するものではないが、鬱
病；不安；嗜癖；強迫神経症；情動神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神
経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；
性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱病；譫妄；痴呆；重篤な精神遅滞およびジ
スキネジー、例えば、ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群；
摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲
／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患
；好塩基球腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体低下症；下垂
体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；腺性下垂体疾患；下垂体疾
患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；腺性下垂体機能低下；腺性下垂体
機能亢進；視床下部性機能低下；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚減退）；機能
的または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部甲状腺低下症；視床下部−腺機
能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性
成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；生物および概日リズム障害
；および神経学的障害、ニューロパシー疼痛およびレストレスレッグ症候群のよ
うな疾患に付随する睡眠妨害；心および肺疾患；急性および鬱血性心不全；低血
圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；蜘
蛛膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎臓機能不全；腎臓病；
障害のあるグルコース耐性；偏頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛およ
び異疼痛のような疼痛に対する感受性の増大または誇大；急性疼痛；火傷疼痛；
非定型顔面痛；ニューロパシー疼痛；背痛；複合局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；
関節炎疼痛；スポーツ外傷痛；感染、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘ
ルペス後神経痛に関連する疼痛；幻想肢疼痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；
卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギ
ナのような内蔵痛に付随する症状；膀胱失禁、例えば、急迫性失禁；麻薬に対す
る耐性または麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠；
パラソムニア；ジェット機疲れ症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候
群−筋萎縮症複合病のような疾病分類学上の実体を包含する神経変性障害；淡蒼
球−橋−黒質変性；癲癇および発作障害を包含する病状のような多くの生物学的
機能の原因であり得る。

【０００４】 実験は、オレキシン−Ａの中枢投与が４時間自由に餌を与えたラットにおいて
、食物摂取を刺激するということを示した。この増加は、ビヒクルを与えられた
対照ラットの約４倍である。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性
調節因子であることを示唆する。したがって、オレキシン受容体のアンタゴニス
トは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（Cell, 1998, 92, 573-585参
照）。

【０００５】 ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、また、正常な睡眠期間の開始時に投与したとき、
オレキシン−Ａの中枢投与が、逆説睡眠および徐波睡眠２を大きく減少させる代
わりに、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、オ
レキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を包含する睡眠障害の治療に有用で
ありうる。

【０００６】 本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドア
ンタゴニストであるフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体を提供する。特
に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察さ
れる肥満を包含する肥満および／または睡眠障害の治療に有用である。

【０００７】 国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２４３７（本出願の優先権主張日後に公開
された）は、種々のフェニル尿素誘導体をオレキシン受容体アンタゴニストとし
て開示する。

【０００８】 本発明によると、式（Ｉ）：

【化５】 （Ｉ）

【０００９】 ［式中： ＸおよびＹのうち１つはＮであって、他方はＣＨであり； Ｚは酸素または硫黄を示し； Ｒ¹は、いずれかが置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アル
ケニルまたは（Ｃ_1-6）アルコキシ；ハロゲン、Ｒ⁷ＣＯ−またはＮＲ⁸Ｒ⁹ＣＯ−
を示し； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、いずれかが置換されていてもよい
（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、（Ｃ_1-6）アルコキシまたは（Ｃ_1-6 ）アルキルチオ；水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アリール
（Ｃ_1-6）アルキルオキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｒ⁷ＣＯ−、Ｒ⁷ＳＯ₂
ＮＨ−、Ｒ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）−、ＮＲ⁸Ｒ⁹−、ＮＲ⁸Ｒ⁹ＣＯ−、−ＣＯＯＲ⁸、ヘ
テロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ_1-6）アルキルを示し； またはＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接する組は、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、置換していてもよい炭素環または複素環を形成し； Ｒ⁷は、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリールであり； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、（Ｃ_1-6）アルキル、アリールまたはアリー
ル（Ｃ_1-6）アルキルを示し； Ｒ¹⁰は、水素または（Ｃ_1-6）アルキルであり； ｎは、０、１、２または３である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

【００１０】 ハロゲン原子が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、それは、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素であってもよい。 Ｚは好ましくは、酸素を示す。 ｎは好ましくは、０または１である。 Ｘは好ましくはＮであって、ＹはＣＨである。

【００１１】 ｎが１である場合、基Ｒ¹は好ましくは、６または８位、特に８位に存在する
。 Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン、例えば、フルオロ、または（Ｃ_1-6）アルコキ
シ、例えば、メトキシである。Ｒ¹は、最も好ましくは、フルオロである。

【００１２】 Ｒ¹ないしＲ⁶のいずれかが、単独またはより大きな基、例えば、アルコキシま
たはアルキルチオの一部を形成する（Ｃ_1-6）アルキル基を含む場合、アルキル
基は直鎖、分枝鎖または環状であってもよく、それは、好ましくは、１ないし４
個の炭素原子を含有し、最も好ましくは、メチルまたはエチルである。

【００１３】 Ｒ¹ないしＲ⁶のいずれかが、単独またはより大きな基の一部を形成する（Ｃ_{2- 6} ）アルケニル基を含む場合、アルケニル基は直鎖、分枝鎖または環状であって
もよく、それは、好ましくは、２ないし４個の炭素原子を含有し、最も好ましく
はアリルである。

【００１４】 （Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、（Ｃ_1-6）アルコキシおよび（Ｃ_{1 -6} ）アルキルチオ基に適当な任意の置換基は、ハロゲン、例えば、フルオロ、（
Ｃ_1-6）アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（
Ｃ_1-6）アルキルエステル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ
およびシアノから選択される１以上の置換基を包含する。

【００１５】 本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、単独またはより大きな基
の一部を形成し、置換されていてもよいアリール基、例えば、フェニルおよびナ
フチルを包含し、好ましくはフェニルである。アリール基は、５個まで、好まし
くは１、２または３個までの任意の置換基を有していてもよい。適当な置換基の
例は、ハロゲン、（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、メチル、（Ｃ_1-4）ハロアルキル
、例えば、トリフルオロメチル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（
Ｃ_1-4）アルコキシ（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、
カルボキシおよびその（Ｃ_1-6）アルキルエステル、アミノ、ニトロ、アリール
スルホニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、および（Ｃ_1-4）アルキルスル
ホニル、例えば、メタンスルホニルを包含する。

【００１６】 Ｒ²ないしＲ⁶のいずれかがヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ_1-6）ア
ルキルを示す場合、ヘテロシクリル基は、好ましくは、例えば、酸素、窒素およ
び硫黄から選択される１、２または３個のへテロ原子を含有する飽和または不飽
和であってもよい５ないし１０員の単環または二環；例えば、ピロリジン、オキ
サゾール、モルホリン、ピリミジンまたはフタルイミドである。１または２個の
窒素原子を含有する環が好ましい。ヘテロシクリル基は、５個まで、好ましくは
１、２または３個の任意の置換基を有していてもよい。適当な置換基の例は、ハ
ロゲン、（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、メチル、（Ｃ_1-4）ハロアルキル、例えば
、トリフルオロメチル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ_1-4）ア
ルコキシ（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロキシ、カルボキ
シおよびその（Ｃ_1-6）アルキルエステル、アミノ、ニトロ、アリールスルホニ
ル、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、および（Ｃ_1-4）アルキルスルホニル、
例えば、メタンスルホニルを包含する。

【００１７】 Ｒ²ないしＲ⁶の隣接する組が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素
環または複素環を形成する場合、これは、好ましくは５ないし７員環であり、芳
香族または非芳香族であってもよい。複素環は、好ましくは、酸素、窒素および
硫黄から選択される１、２または３個のへテロ原子を含有し；例えば、オキサゾ
ール、イミダゾール、チオフェン、ピラン、ジオキサン、ピロールまたはピロリ
ジンである。１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する環が好ましい。特
に、窒素がＲ⁴位に直接結合されることが好ましい。Ｒ²ないしＲ⁶の隣接する組
がそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成した炭素環または複素環は、炭
素または窒素上で、１個以上の置換基、例えば、３個までの置換基によって置換
されていてもよい。適当な置換基の例は、＝Ｏ、（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、
メチル、アリール（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、ベンジルまたは３−フェニルプ
ロピル、アリール、例えば、フェニル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、例えば、メトキ
シ、（Ｃ_1-4）アルコキシ（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、メトキシメチル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、Ｒ^aＣＯ₂−
、Ｒ^aＣＯ₂（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、カルボエトキシプロピル、シアノ、シ
アノ（Ｃ_1-4）アルキル、例えば、３−シアノプロピル、Ｒ^aＲ^bＮおよびＲ^aＲ^b
Ｎ（Ｃ_1-4）アルキル（ここに、Ｒ^aおよびＲ^bは独立して、水素および（Ｃ_1-4）
アルキルから選択される）を包含する。

【００１８】 化合物の好ましい群は、Ｒ²ないしＲ⁶が独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_1-6
）アルコキシ、例えば、メトキシ、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、例えば、メチルチ
オ、またはＮＲ⁸Ｒ⁹（ここに、Ｒ⁸およびＲ⁹は好ましくは、（Ｃ_1-6）アルキル
を示す）、例えば、ジメチルアミノを示し、Ｒ²ないしＲ⁶の少なくとも１個が水
素以外であり；またはＲ²ないしＲ⁶の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と
一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の複素環、例えば、６または
７員の非芳香族複素環あるいは５または６員の芳香族複素環を形成するものであ
る。

【００１９】 化合物のさらに好ましい群は、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素を示し、またはＲ²、
Ｒ⁴およびＲ⁶が水素を示すものである。化合物のもう１つ別の好ましい群は、Ｒ ³ およびＲ⁴またはＲ³およびＲ⁵のいずれかが水素以外であるものである。

【００２０】 言及されうる本発明の化合物の群は、式（Ｉａ）：

【化６】 （Ｉａ）

【００２１】 ［式中： Ｚは酸素または硫黄を示し； Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_1-6）アル
キル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリールオキシ、ＣＦ₃Ｏ、（Ｃ_1-6）アルキルチ
オ、Ｒ⁷ＣＯ−、Ｒ⁷ＳＯ₂ＮＨ−、Ｒ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）−、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＲ⁸Ｒ⁹Ｃ
Ｏ−またはヘテロシクリルを示し； または、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換され
ていてもよい炭素環または複素環を形成し； Ｒ⁷は（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリールであり； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、（Ｃ_1-6）アルキル、アリールまたは（Ｃ_1-6 ）アルキルアリールを示し； Ｒ¹⁰は水素または（Ｃ_1-6）アルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００２２】 本発明の特定の化合物は、実施例に記載のものおよびそれらの医薬上許容され
る塩を包含する。 医学における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されることは
理解されよう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、無機酸、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コ
ハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成さ
れる酸付加塩を包含する。他の塩、例えば、蓚酸塩を例えば、式（Ｉ）の化合物
の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）の化合
物の溶媒和物および水化物も本発明の範囲内に包含される。

【００２３】 本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体および幾何異性体を包含する全ての
異性体および、エナンチオマーおよびその混合物、例えば、ラセミ体を包含する
。異なる異性体は、常法によって分離または分割してもよく、またはいずれかの
所定の異性体を通常の合成法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によ
って得てもよい。

【００２４】 本発明のさらなる特徴によると、式（ＩＩ）：

【化７】 （ＩＩ） で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

【化８】 （ＩＩＩ）

【００２５】 ［式中、ＡおよびＢは、カップリング時に−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮ
Ｈ−部分を形成するのに適当な官能基を示し；ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義
通りであり；Ｒ^{1 ’}ないしＲ^{6 ’}は式（Ｉ）に定義されたＲ¹ないしＲ⁶またはそれ
に変換可能な基である］ で示される化合物とカップリングし、その後、必要に応じて、いずれか適当な順
で、いずれかのＲ^{1 ’}ないしＲ^{6 ’}を、その各々がＲ¹ないしＲ⁶以外の場合、Ｒ¹
ないしＲ⁶に変換し、および／または医薬上許容される塩を形成することを含む
、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製法が提供される。

【００２６】 基ＡおよびＢの適当な例は下記のとおりである。 （ｉ）ＡおよびＢは−ＮＨ₂である。 （ｉｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＣＯＮ₃であって、他方は−ＮＨ₂である。 （ｉｉｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＣＯ₂Ｈであって、他方は−ＮＨ₂である
。 （ｉｖ）ＡおよびＢのうち１つは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、他方は−ＮＨ₂であ
る。 （ｖ）ＡおよびＢのうち１つは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであって、他方は−ＮＨ₂である
。 （ｖｉ）ＡおよびＢのうち１つは−ＮＨＣＯＬであって、他方は−ＮＨ₂であ
る。 （ｖｉｉ）ＡおよびＢのうち１つはハロゲンであって、他方は−ＮＨＣＯＮＨ ₂ である。 ここに、Ｌはクロロ、ブロモ、イミダゾール、または例えば、ハロゲン、例え
ば、塩素で置換されていてもよいフェノキシもしくはフェニルチオのような脱離
基である。

【００２７】 ＡおよびＢがどちらも−ＮＨ₂である場合、反応は、一般に、カルボニルジイ
ミダゾールのような尿素カップリング剤の存在下でもたらされる。 ＡおよびＢのうち１つが−ＣＯ₂Ｈであって、他方が−ＮＨ₂である場合、反応
は、一般に、ジフェニルホスホリルアジドのような物質の存在下およびトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下でもたらされる。

【００２８】 ＡおよびＢのうち１つが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであって、他方が−
ＮＨ₂である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムア
ミドまたはジクロロメタンおよび／またはトルエン中において、外界温度または
高温で、好ましくは外界温度で行われる。

【００２９】 ＡおよびＢのうち１つが−ＣＯＮ₃または−ＣＯ₂Ｈであって、他方が−ＮＨ₂
である場合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはジメチル
ホルムアミド中において、高温で行われる。 ＡおよびＢのうち１つが−ＮＨＣＯＬであって、他方が−ＮＨ₂である場合、
反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、外界温度
で、所望により塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で；あるいはジメチル
ホルムアミド中において外界温度または高温で行われる。

【００３０】 ＡおよびＢのうち１つがハロゲンであって、他方が−ＮＨＣＯＮＨ₂である場
合、反応は、適当には、不活性溶媒、例えば、トルエン中において高温で、所望
により塩基の存在下で行われる。

【００３１】 Ｒ¹ないしＲ⁶に各々変換可能な基Ｒ^{1 ’}ないしＲ^{6 ’}を有する化合物の適当な例
は、１以上のＲ^{2 ’}ないしＲ^{6 ’}がＯＨまたはＮＨ₂である化合物、およびＲ^{2 ’}な
いしＲ^{6 ’}の隣接する組がそれらが結合する炭素原子と一緒になって窒素上で置
換されていない融合ピロール環を示す化合物（この場合、塩基、例えば、水素化
ナトリウムでの処理および親電子物質、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンジルま
たは塩化ベンゼンスルホニルとの反応がピロール窒素上に対応する置換基を提供
する）を包含する。

【００３２】 ＡまたはＢが−ＮＨ₂、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓまたはハロゲンである式（ＩＩ）および
（ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物と同様に調製
できる。

【００３３】 ＡまたはＢが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は： （ｉ）ＡまたはＢがアミノである式（ＩＩ）の化合物をホスゲンまたはホスゲ
ン等価物を用いて、過剰な塩基または不活性溶媒の存在下で処理するか； （ｉｉ）ＡまたはＢがアシルアジド（すなわち、−ＣＯＮ₃）である式（ＩＩ
）の化合物を、通常の条件（L.S. Trifonovら、Helv. Chim. Acta, 1987, 70. 2
62参照）を用いる熱転位によって、ニトレンを経て処理するか；または （ｉｉｉ）ＡまたはＢが−ＣＯＮＨ₂である式（ＩＩ）の化合物を、通常の条
件を用いてニトレン中間体を経て処理することによって、調製してもよい。

【００３４】 ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＬである式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、
ＡまたはＢが−ＮＨ₂である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物をホスゲンま
たはホスゲン等価物と不活性溶媒中、低温で、必要ならば塩基、例えば、トリエ
チルアミンの存在下で反応させることによって調製してもよい。 ホスゲン等価物の例は、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、フェニル
クロロホルメートおよびフェニルクロロチオホルメートを包含する。

【００３５】 ＡまたはＢが−ＮＨＣＯＮＨ₂である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は
、ＡまたはＢが−ＮＨ₂である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から、通常
の条件下でイソシアン酸塩との反応によって調製できる。 式（Ｉ）の化合物は、単一で、または少なくとも２種、例えば、５ないし１０
００種、好ましくは１０ないし１００種の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブ
ラリーとして調製されてもよい。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「分
割および混合（split and mix）」法によって、または溶液相もしくは固相化学
のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に既知の手順に
よって調製してもよい。

【００３６】 したがって、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２種の式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規な中間体もまた、本発明の一部である。

【００３７】 本発明のさらなる態様によると、式（ＩＩ）：

【化９】 （ＩＩ）

【００３８】 ［式中、Ａは、−ＣＯＮ₃、−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
、−ＮＨＣＯＬ、−ＮＨＣＯＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｌは脱離基であり；
ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｒ^{1 ’}は式（Ｉ）に定義されたＲ¹ またはそれに変換可能な基である］ で示される化合物が提供される。 適当な酸または酸誘導体との反応によって、医薬上許容される塩を慣習的に調
製してもよい。

【００３９】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容
体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病
；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；
特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−腺機能不全；こ
びと症；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠；パラソムニア；ジェッ
ト機疲れ症候群；神経学的障害、ニューロパシー疼痛およびレストレスレッグ症
候群のような疾患に付随する睡眠妨害；心および肺疾患；鬱病；不安；嗜癖；強
迫神経障害；情動神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障
害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；
精神分裂症；躁鬱病；譫妄；痴呆；病的飢餓；および下垂体低下症の治療に有用
である。

【００４０】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、特に、２型糖尿病に
付随する肥満を包含する肥満および睡眠障害の治療に有用である。

【００４１】 本発明にしたがって治療され得る他の疾患または障害は、生物および概日リズ
ム障害；腺性下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；腺性下垂体機能低下
；機能的または心因性無月経；腺性下垂体機能亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；
痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛に対する感受性の増大または誇大；
；急性疼痛；火傷疼痛；非定型顔面痛；ニューロパシー疼痛；背痛；複合局所疼
痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎疼痛；スポーツ外傷痛；感染、例えば、ＨＩＶ、
ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛に関連する疼痛；幻想肢疼痛；陣痛；癌
痛；化学療法後の疼痛；卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬に対
する耐性または麻薬からの離脱を包含する。

【００４２】 本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患
または障害の治療または予防が必要な対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩を投与することを含む、ヒトオレキシン受容体のアンタ
ゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防法を提供する。

【００４３】 本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患
または障害の治療または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩を提供する。 本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患
または障害の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩の使用を提供する。

【００４４】 治療に使用する場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上
許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、いずれかの都合のよ
い方法によって、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経
皮的投与によって投与してもよく、医薬組成物をそれに応じて適応させる。

【００４５】 経口的に与えられる場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容
される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、エマルジョン
、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方できる。 液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセ
リンのような水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油のような非水
性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなる。処方は、また、懸濁化
剤、保存料、フレーバーおよび／または着色料を含有してもよい。

【００４６】 錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な
医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュー
クロースおよびセルロースを用いて調製できる。 カプセル形態の組成物は、慣例的なカプセル被包手順を用いて調製でき、例え
ば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハー
ドゼラチンカプセル中に充填でき；別法では、いずれかの適当な医薬担体、例え
ば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて、分散液または懸濁液を調
製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填するこ
とができる。

【００４７】 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油また
は胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、溶液を凍
結乾燥でき、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。

【００４８】 鼻腔投与用組成物は、都合のよいことに、エーロゾル、滴、ゲルおよび粉末と
して処方してもよい。エーロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性ま
たは非水性溶媒中における活性成分の溶液または希薄な懸濁液を含み、通常、噴
霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰め替え品の形態をとること
ができる密閉した容器中における滅菌形態における単一または複数投与量におい
て与えられる。別法では、密閉した容器は、単一投与量鼻腔吸入器または測定器
付きのバルブを装備したエーロゾルディスペンサーのような使い捨ての投薬装置
であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮ガス、
例えば、空気であることができるプロペラント、またはフルオロクロロ炭化水素
または過フッ化炭化水素のような有機プロペラントを含有するであろう。エーロ
ゾル投与形態は、また、ポンプ−アトマイザーの形態をとることもできる。

【００４９】 バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム
、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方
される錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。 直腸投与用組成物は、都合のよいことには、ココアバターのような慣用的な坐
剤基剤を含有する坐剤の形態である。 経皮的投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。 好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態
である。

【００５０】 上記の障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩の投与量は、通常の方法で、治療されるべき特定の障害
または疾患、対象の体重および他の同様の因子に応じて変化するであろう。しか
しながら、一般的な規準として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ
、より適当には０．０５〜５００ｍｇであってもよい。単位投与量は、１日の投
与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であるように、１日に１回以上、例
えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は、数週または数ヶ月に
延長してもよい。医薬上許容される塩の場合、上記の数字を式（Ｉ）の親化合物
として計算する。

【００５１】 式（Ｉ）の化合物が上記の投与範囲で投与される場合、毒物学的効果は示され
ない／予測されない。

【００５２】 ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列： pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu-NH2 を有する。

【００５３】 オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合
物のスクリーニング法において用いることができる。 一般に、このようなスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をその表面に
発現する適当な細胞を提供することを含む。このような細胞は、哺乳動物、酵母
、ドロソフィラ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞を包含
する。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドは、受容
体を発現するように細胞をトランスフェクトするために用いられる。次いで、発
現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、
機能的応答の阻害を観察する。１のこのようなスクリーニング法は、ＷＯ９２／
０１８１０に記載のようなオレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェ
クトされたメラニン細胞の使用を含む。

【００５４】 もう１つ別のスクリーニング法は、一時的にオレキシン−１受容体を発現する
ように、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル（Xenopus
）卵母細胞中に導入することを含む。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンド
および試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによる受容体の活性化を阻害す
ると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害を検出
する。

【００５５】 もう１つ別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞に対する
標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を測定することによって、
受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを含む。該方
法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、オレキシン−
１受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、細胞ま
たは細胞膜調製物を標識形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下で化合物
と接触させることを含む。リガンドは、放射能標識を含有していてもよい。受容
体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することによって測定
する。

【００５６】 また別のスクリーニング技法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン
−１受容体との相互作用に影響を及ぼすことによって、細胞内カルシウムイオン
、または他のイオンの移動を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニングのた
めのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。

【００５７】 限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用され
た全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により完
全に示されるごとく本明細書の一部とされることを示されたように、出典明示に
より本明細書の一部とされる。 下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製法を説明するものであ
る。記載例Ｄ１−Ｄ１０は、本発明の化合物の中間体の製法を説明する。 実施例において、¹Ｈ ＮＭＲは、別記しないかぎり、ｄ₆−ＤＭＳＯにおいて
２５０ＭＨｚで測定された。全ての塩酸塩は、別記しないかぎり、遊離の塩基を
メタノール中に溶解／懸濁し、過剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）で処理すること
によって調製された。

【００５８】 記載例１ ４−クロロ−［１，５］ナフチリジン キノリン（１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１４．００ｇ、Joe T. Adamsら、J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68,
1317）をアルゴン下で１時間、熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次い
で、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）上に注いだ。沈殿した粗４−ヒドロキシ−
［１，５］ナフチリジンをろ過によって収集し、ジエチルエーテル（４ｘ３００
ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した。固体試料（５．００ｇ）を酸塩化リン（１００
ｍｌ）中１１５℃で１時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷−塩浴冷
却を用いて、得られた黒色油を砕いた氷で処理した。混合物を．８８０アンモニ
アで塩基性化し、次いで、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機
相を分離し、水性残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和水性塩化
ナトリウムで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下で溶媒を除去して、標
題化合物をロウ質黄色固体として得た（１．９０ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃) δ: 7.74 (2H, m), 8.46 (1H, dd, J=2+9Hz), 8.87 (1H, d, J=
5Hz), 9.11 (1H, dd, J=2+4Hz). m/z (API⁺): 165, 167 (MH⁺).

【００５９】 記載例２ ４−アミノ−［１，５］ナフチリジン ピリジン（８０ｍｌ）中におけるＤ１（１．９０ｇ）の溶液を塩酸ｎ−プロピ
ルアミン（５．５９ｇ）で処理し、混合物をアルゴン下で５時間、熱還流した。
反応混合物を冷却し、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を水性水酸化ナトリウ
ム（１０％）で処理し、得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた
有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去して、粘着性固体を得た
。ペンタンでのトリチュレーションにより、標題化合物を暗黄色固体として得た
（１．３９ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃) δ: 5.54 (2H, bs), 6.74 (1H, d, J=5Hz), 7.58 (1H, dd, J=4
+8Hz), 8.25 (1H, dd, J=2+8Hz), 8.53 (1H, d, J=5Hz), 8.75 (1H, dd, J=2+4H
z). m/z (API⁺): 146 (MH⁺).

【００６０】 記載例３ ４−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル ４−アミノピリジン（１５．８４ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ル（３４．３ｍｌ）を１１０℃で加熱し、次いで、室温で１６時間静置した。得
られた固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテル、次いで、ペンタンで洗浄
し、真空乾燥した。得られたエナミンの試料（１０．０ｇ）を還流するダウサー
ム（Dowtherm）Ａ（４００ｍｌ）に滴下した。さらに０．２５時間加熱後、反応
混合物を冷却し、次いで、ペンタン（４００ｍｌ）で希釈した。沈殿した固体を
ろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をベージュ色の
固体として得た（３．８４ｇ）。¹ H NMR δ: 1.29 (3H, t, J=7Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 7.53 (1H, d, J=6Hz)
, 8.64 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=6Hz), 9.25(1H, s), 12.5 (1H, bs). m/z (API⁺): 219 (MH⁺).

【００６１】 記載例４ ４−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸 １０％水性水酸化ナトリウム（１１５ｍｌ）中のＤ３（７．５０ｇ）を１．５
時間、熱還流した。反応混合物を冷却し、次いで、氷酢酸で酸性化した。沈殿し
た固体をろ過によって収集し、水で洗浄した。真空乾燥により、標題化合物をベ
ージュ色の固体として得た（６．４１ｇ）。¹ H NMR δ: 7.72 (1H, dd, J=1+6Hz), 8.84 (1H, d, J=6 Hz), 9.03 (1H, s), 9
.46 (1H, s), 13.55 (1H, bs), 14.70 (1H, bs). m/z (API⁺): 191 (MH⁺).

【００６２】 記載例５ ４−クロロ−［１，６］ナフチリジン Ｄ４（６．３ｇ）を脱カルボキシル化し、記載例１のように、酸塩化リンでの
処理によって試料（２．００ｇ）を標題化合物に変換した（０．７６ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (1H, d, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz), 8.86 (1H, d
, J=6Hz), 8.97 (1H, d, J=5Hz), 9.68 (1H, s). m/z (API⁺): 165, 167 (MH⁺).

【００６３】 記載例６ ４−アミノ−［１，６］ナフチリジン ピリジン（２０ｍｌ）中におけるＤ５（０．７００ｇ）の溶液を塩酸ｎ−プロ
ピルアミン（２．０６４ｇ）で処理し、混合物を１６時間、熱還流した。反応混
合物を冷却し、水および酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し
、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で溶媒を除去した。ペンタ
ンでのトリチュレーションにより、標題化合物を茶色固体として得た（０．１０
０ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃) δ: 5.12 (2H, bs), 6.66 (1H, d, J=5Hz), 7.78 (1H, d, J=6H
z), 6.66 (2H, m), 9.24 (1H, s). m/z (API⁺): 146 (MH⁺). さらに、標題化合物の塩酸塩試料（０．２００ｇ）を後処理で得られた水相か
ら単離した。¹ H NMR δ: 6.91 (1H, d, J=7Hz), 7.83 (1H, d, J=6Hz), 8.48 (1H, d, J=7Hz)
, 8.84 (1H, d, J=6Hz), 9.65 (2H, bs), 9.85 (1H,s). m/z (API⁺): 146 (MH⁺).

【００６４】 記載例７ ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エ チルエステル ダウサームＡ（４００ｍｌ）中の３−アミノ−６−メトキシピリジン（１２．
４１ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２０．２ｍｌ）をアルゴン
下で１時間、熱還流した。冷却した反応混合物をペンタン（１Ｌ）上に注いだ。
沈殿した固体をろ過によって収集し、ペンタンで洗浄した。乾燥により、標題化
合物を得た（２４．７８ｇ、粗生産物）。

【００６５】 記載例８ ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸 記載例４のように、水性水酸化ナトリウム（１０％）での処理によて、Ｄ７（
６４２ｍｇ）を標題化合物に変換した（５４２ｍｇ）。 m/z: 221 (MH⁺)

【００６６】 記載例９ ４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン Ｄ８（６．８２ｇ）を脱カルボキシル化し、記載例１のように、酸塩化リンで
の処理によって、試料（３．８７ｇ）を標題化合物に変換した（３．００ｇ）。 m/z: 195,197 (MH⁺)

【００６７】 記載例１０ ４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン 記載例２のように、ピリジン中の塩酸ｎ−プロピルアミンでの処理によって、
Ｄ６（２．００ｇ）を標題化合物に変換した。ジクロロメタン中の５−１０％メ
タノールを用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によっ
て、標題化合物を黄色固体として得た（１．００ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃) δ: 4.05 (3H, s), 5.36 (2H, bs), 6.71 (1H, d, J=5 Hz), 7.
08 (1H, d, J=9Hz), 8.10 (1H, d, J=9Hz), 8.40 (1H, d, J=5Hz). m/z: 176 (MH⁺)

【００６８】 実施例１ １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イ ル尿素二塩酸塩 方法１ 水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、鉱油中６０％）をアルゴン下で、ジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）中におけるＤ２（０．０７３ｇ）の溶液に加えた。混合
物を０．５時間攪拌し、次いで、イソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェ
ニル（０．０８１ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、
８０℃に１時間加温した。混合物を室温に冷却し、注意深く、水（２０ｍｌ）に
加えた。沈殿した固体をろ過によって収集して、標題化合物を遊離塩基として得
、塩酸塩を調製した（０．０４０ｇ）。¹ H NMR δ: 3.06 (6H, s), 7.60 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.67 (1H,
dd, J=1+9Hz), 8.74 (1H, d, J=6Hz), 9.07 (1H, d, J=6Hz), 9.20 (1H, dd, J
=1+4Hz), 10.74 (1H, bs), 10.86 (1H, s). m/z (API⁺): 308 (MH⁺).

【００６９】 方法２ 水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、鉱油中６０％）をアルゴン下で、ジメチル
ホルムアミド（１５ｍｌ）中におけるＤ２（０．２９２ｇ）の溶液に加えた。混
合物を０．５時間攪拌し、次いで、イソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフ
ェニル（０．３２４ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応
混合物を注意深く、水（２０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機相を水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、溶媒を減圧除去した。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸
塩を調製した（０．３０６ｇ）。該物質は、分光学上、方法１由来の物質と同一
であった。

【００７０】 方法３ アルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＤ２（０．１４５ｇ）およびイ
ソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．１６２ｇ）の混合物を１
６時間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ）を加え、２時間
続けて攪拌した。さらにイソシアン酸塩（０．１００ｇ）を加え、４時間続けて
攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールでトリチュレートした。固形物
質をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾固させた。ヘキサン中の２０−１００％
酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を
遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．０６０ｇ）。該物質は、分光学上
、方法１由来の物質と同一であった。

【００７１】 実施例２ １−（４−メチルチオフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿 素塩酸塩 標題化合物（０．０５０ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ２（０．０７
３ｇ）およびイソシアン酸４−メチルチオフェニル（０．０８３ｇ）を用いて調
製した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションによって粗反応混合物を精製
し、塩酸塩を調製した。¹ H NMR δ: 2.49 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=9Hz), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.14
(1H, dd, J=4+9Hz), 8.66 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.72 (1H, d, J=7Hz), 9.05 (1H
, d, J=7Hz), 9.19 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.57 (1H, s), 10.81 (1H, s). m/z (API⁺): 311 (MH⁺).

【００７２】 実施例３ １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イ ルチオ尿素二塩酸塩 標題化合物（０．０２０ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ２（０．０７
３ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８９ｇ
）から調製した。水中に注ぎ入れた後、沈殿した固体をろ過によって収集した。
固体をメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、溶液をろ過し、ろ液を蒸発乾固
させた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を
遊離塩基として得、塩酸塩を調製した。¹ H NMR δ: 3.04 (6H, s), 7.28 (2H, bs), 7.64 (7.65 (2H, bd), 8.16 (1H, d
d, J=4+9Hz), 8.70 (1H, d, J=9Hz), 9.10 (1H, d, J=7Hz), 9.19 (1H, bs), 9.
61 (1H, d, J=7Hz), 11.45 (1H, bs), 11.96 (1H, bs). m/z (API⁺): 324 (MH⁺).

【００７３】 実施例４ １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［１，６］ナフチリジン−４−イ
ル尿素 標題化合物（０．１００ｇ）を実施例１、方法２にしたがい、Ｄ６（０．０７
３ｇ）およびイソシアン酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル（０．０８１ｇ
）から調製した。ペンタン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。¹ H NMR δ: 2.87 (6H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.82
(1H, d, J=6Hz), 8.33 (1H, d, J=5Hz), 8.72 (1H, d, J=6Hz), 8.87 (1H, d, J
=5Hz), 8.98 (1H, s), 9.57 (1H, s), 9.64 (1H, s). m/z (API⁺): 308 (MH⁺), 330 (Na 付加物)

【００７４】 実施例５ １−（１−メチルインドール−５−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４ −イル尿素塩酸塩 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−メチル−５−アミノインドール（０．１４
２ｇ）をアルゴン下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（０．１５７ｇ）の攪拌溶液に滴下した。混合物を室温で２
時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に
溶解し、水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、油中６０％）で０．５時間前処理し
たＤ２（０．１４２ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に加えた。混
合物を室温で０．５時間および１００℃で０．５時間攪拌し、室温に冷却し、水
（７５ｍｌ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を０℃で一晩静置し、次いで、酢
酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ３０ｍｌ
）、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を
減圧除去した。残渣をヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を遊離塩基として得た
（０．０９５ｇ）。塩酸塩を調製した（０．０６５ｇ）。¹ H NMR δ: 3.79 (3H, s), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 7.26 (1H, d, J=9Hz), 7.34
(1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=4+9Hz
), 8.67 (1H, d, J=9Hz), 8.76 (1H, d, J=7Hz), 9.05 (1H, d, J=7Hz), 9.20 (
1H, d, J=4 Hz), 10.40 (1H, s), 10.85 (1H, s). m/z (API⁺): 318 (MH⁺)

【００７５】 実施例６ １−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリ ジン−４−イル尿素塩酸塩 トルエン（１００ｍｌ）中における２−メチル−６−ベンゾオキサゾールカル
ボン酸（０．９５３ｇ）のスラリーをトリエチルアミン（０．７８ｍｌ）、次い
で、ジフェニルホスホリルアジド（１．４８ｍｌ）で処理した。ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン下６５℃で０．７５時間加熱した
。反応混合物を室温に冷却し、Ｄ２（０．７８１ｇ）を加えた。６５℃での加熱
をさらに７２時間続けた。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性
カルボン酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減
圧除去して、標題化合物の遊離塩基を得た（粗生産物）。塩酸塩を調製し、冷メ
タノールでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（０．９２０
ｇ）。¹ H NMR δ: 2.61 (3H, s), 7.30 (1H, dd, J=2+9Hz), 7.63 (1H, d, J=9Hz), 8.
08 (1H, d, J=2Hz), 8.13 (1H, dd, J=4+9Hz), 8.62 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.73
(1H, d, J=6Hz), 9.09 (1H, d, J=6Hz), 9.19 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.71 (1H,s
), 10.79 (1H, s). m/z (API⁺): 320 (MH⁺)

【００７６】 実施例７ １−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
７−イル））−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素二塩酸塩 ジクロロメタン（５ｍｌ）中における１，１−カルボニルジイミダゾール（０
．０９９ｇ）の溶液をアルゴン下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における４−
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルアミ
ン（０．１００ｇ）の溶液で滴下処理した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧除
去し、残渣をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解した。これをジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）中におけるＤ２（０．０８８ｇ）および水素化ナトリウム
（０．０６１０ｇ、鉱油中６０％分散）の攪拌混合物に加えた。混合物を室温で
０．５時間攪拌し、次いで、水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥
させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧除去した。ペンタン中の２０−６０％酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、不純な生産物を得、そ
れを２回目のクロマトグラフィー（上記の条件）に付して、標題化合物の遊離塩
基を得た。塩酸塩を調製し、メタノールから結晶化して標題化合物を得た（０．
０１１ｇ）。¹ H NMR δ: 2.83 (3H, s), 3.23 (2H, bt), 4.28 (2H, bt), 5.69 (bs), 6.75 (
1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, dd, J=2+9Hz), 7.02 (1H, d, J=2Hz), 8.16 (1H, dd
, J=4+9Hz), 8.69 (1H, dd, J=1+9Hz), 8.74 (1H, d, J=6Hz), 9.05 (1H, d, J=
6Hz), 9.20 (1H, dd, J=1+4Hz), 10.32 (1H, s), 10.83 (1H, s). m/z (API⁺): 336 (MH⁺)

【００７７】 実施例８ １−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，６］ナフチリ ジン−４−イル尿素塩酸塩 トルエン（１０ｍｌ）中における２−メチル−６−ベンゾオキサゾールカルボ
ン酸（０．０８９ｇ）のスラリーをトリエチルアミン（０．０７１ｍｌ）、次い
で、ジフェニルホスホリルアジド（０．１３９ｍｌ）で処理し、混合物をアルゴ
ン下、６５℃で０．７５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０７１ｍｌ）中のＤ６（０
．０９１ｇ）を加えた。６５℃での加熱をさらに１６時間続けた。混合物を室温
に冷却し、溶媒を減圧除去した。ペンタン中の２０−１００％酢酸エチル、次い
で、酢酸エチル中１−５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩を調製した（０．０４０
ｇ）。¹ H NMR δ: 2.61 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J=2+8Hz), 7.65 (1H, d, J=8Hz), 8.
06 (1H, d, J=2Hz), 8.10 (1H, d, J=6Hz), 8.77 (1H, d, J=7Hz), 8.99 (1H, d
, J=6Hz), 9.13 (1H, d, J=7Hz), 10.54 (1H, s), 11.42 (1H, s), 11.74 (1H,
bs). m/z (API⁺): 320 (MH⁺)

【００７８】 実施例９ １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフ チリジン−４−イル）尿素 ジクロロメタン（８ｍｌ）中のＤ１０（５０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（２ｍｇ）およびイソシアン酸４−ジメチルアミノフェニル（４７ｍｇ）の
混合物をアルゴン下、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。ジクロロ
メタン中の１−３％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃) δ: 2.99 (6H, s), 3.50 (3H,s), 6.40 (1H, bs), 6.75 (1H, d
, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.27 (3H,m), 8.12 (1H, d, J=9Hz), 8.41 (1
H, d, J=5Hz), 8.64 (1H, d, J=5Hz), 8.90 (1H, bs). m/z: 337 (MH⁺)

【００７９】 オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定 式（Ｉ）の化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性は、下記の実験
法にしたがって測定された。 実験法 ヒトオレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞は、２ｍＭ Ｌ−グル
タミン、０．４ｍｇ／ｍＬ G418 Sulphate（GIBCO BRL）および１０％熱不活化
胎児仔牛血清（Gibco BRL）を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salt）を含
有するＭＥＭ培地）中で増殖させた。細胞を１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジ
ン（SIGMA）で予め被覆した９６ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costar）中に
２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで播種した。播種したプレートを５％Ｃ
Ｏ₂中、３７℃で一晩インキュベートした。

【００８０】 アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された
。ＥＣ₅₀値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）は、プロベネシドを含
有するタイロード（Tyrode）バッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ グル
コース、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂お
よび２．５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中
における１１ｘ半対数単位希釈（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。ア
ンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭストックとして調製された
。アンタゴニストのＩＣ₅₀値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化
合物の濃度）は、１０％ ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロードバ
ッファー中における１１ｘ半対数希釈を用いて、３．０ｎＭのヒトオレキシン−
Ａに対して測定された。

【００８１】 アッセイの日に、プロベネシド（Sigma）およびFluo3AM（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する細胞培地５０μｌを各々、最終濃度が２．５ｍＭお
よび４μＭになるように、各ウェルに加えた（Quadra, Tomtec）。９６ウェルプ
レートを５％ＣＯ₂中、３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、色素を
含有するローディング溶液を吸引し、細胞を、プロベネシドおよび０．１％ゼラ
チンを含有する４ｘ１５０μｌのタイロードバッファー（Denley Cell Wash）で
洗浄した。各ウェル中に残ったバッファーの容量は、１２５μｌであった。アン
タゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を加え（Quadra）、細胞プレートを穏
かに振盪し、５％ＣＯ₂中において３７℃で３０分間インキュベートした。次い
で、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（Fluorescent Imag
ing Plate Reader（FLIPR, Molecular Devices））器械に移し、湿った空気中３
７℃で維持した。薬物添加前に、細胞プレートの単一イメージを撮って（シグナ
ルテスト）、色素ローディング・コンシステンシーを評価した。実施プロトコー
ルは、１秒間隔で撮られた６０個のイメージ、次いで、さらに５秒間隔の２４個
のイメージを用いた。２０秒後に（連続的な読取りの間）アゴニストを（ＦＬＩ
ＰＲによって）加えた。全アッセイ期間にわたって、各ウェルからピークの蛍光
を測定し、読取り１−１９の平均をこの数から減じた。蛍光におけるピーク増加
を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィッテ
ィング（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417）を用いて、反復して曲
線を当てはめ、濃度影響値を求めた。アンタゴニストのＫ_b値は、方程式： Ｋ_b＝ＩＣ₅₀／（１＋（［３／ＥＣ₅₀］） （式中、ＥＣ₅₀はアッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎ
Ｍ）であり、ＩＣ₅₀はモル濃度で示される） を用いて計算された。

【００８２】 式（Ｉ）の化合物の活性の例示として、実施例１および２の化合物は各々、該
アッセイにおいて、ｐＫ_b＞７を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 ９９０３２６８．２ (32)優先日 平成11年２月12日(1999．2．12) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アマンダ・ジョーンズ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロデリック・アラン・ポーター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ07 KK01 LL01 PP03 PP18 QQ05 4C086 AA01 AA03 AA04 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA22 ZA36 ZA42 ZA70 ZA71 ZA81 ZA97 ZB26 ZC02 ZC04 ZC41 ZC42 ZC55

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） ［式中： ＸおよびＹのうち１つはＮであって、他方はＣＨであり； Ｚは酸素または硫黄を示し； Ｒ¹は、いずれかが置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アル
   ケニルまたは（Ｃ_1-6）アルコキシ；ハロゲン、Ｒ⁷ＣＯ−またはＮＲ⁸Ｒ⁹ＣＯ−
   を示し； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、いずれかが置換されていてもよい
   （Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、（Ｃ_1-6）アルコキシまたは（Ｃ_1-6 ）アルキルチオ；水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アリール
   （Ｃ_1-6）アルキルオキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｒ⁷ＣＯ−、Ｒ⁷ＳＯ₂
   ＮＨ−、Ｒ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）−、ＮＲ⁸Ｒ⁹−、ＮＲ⁸Ｒ⁹ＣＯ−、−ＣＯＯＲ⁸、ヘ
   テロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ_1-6）アルキルを示し； またはＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接する組は、それらが結合している
   炭素原子と一緒になって、置換していてもよい炭素環または複素環を形成し； Ｒ⁷は、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリールであり； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、（Ｃ_1-6）アルキル、アリールまたはアリー
   ル（Ｃ_1-6）アルキルを示し； Ｒ¹⁰は、水素または（Ｃ_1-6）アルキルであり； ｎは、０、１、２または３である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 ＸがＮであって、ＹがＣＨである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｚが酸素を示す請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 ｎが０または１である上記請求項のいずれか１項記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ²ないしＲ⁶が独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アル
   コキシ、（Ｃ_1-6）アルキルチオまたはＮＲ⁸Ｒ⁹を示し、Ｒ²ないしＲ⁶のうち少
   なくとも１個が水素以外であり；またはＲ²ないしＲ⁶の隣接する組がそれらが結
   合する炭素原子と一緒になって、置換していてもよい５ないし７員の複素環を形
   成する上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素を示し、またはＲ²、Ｒ⁵およびＲ⁶ が水素を示す上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 式（ＩＩ）： 【化２】 （ＩＩ） で示される化合物を式（ＩＩＩ）： 【化３】 （ＩＩＩ） ［式中、ＡおよびＢは、カップリング時に−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮ
   Ｈ−部分を形成するのに適当な官能基であり；ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義
   通りであり；Ｒ^{1 ’}ないしＲ^{6 ’}は式（Ｉ）に定義されたＲ¹ないしＲ⁶またはそれ
   に変換可能な基である］ で示される化合物とカップリングし、その後、必要に応じて、いずれか適当な順
   で、いずれかのＲ^{1 ’}ないしＲ^{6 ’}を、その各々がＲ¹ないしＲ⁶以外の場合、Ｒ¹
   ないしＲ⁶に変換し、および／または医薬上許容される塩を形成することを含む
   、上記請求項のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製法。
8. 【請求項８】 式（ＩＩ）： 【化４】 （ＩＩ） ［式中、Ａは、−ＣＯＮ₃、−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
   、−ＮＨＣＯＬ、−ＮＨＣＯＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｌは脱離基であり；
   ｎ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｒ^{1 ’}は式（Ｉ）に定義されたＲ¹ またはそれに変換可能な基である］ で示される化合物。
9. 【請求項９】 請求項１ないし６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物ま
   たはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾
    患または障害の治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１ないし６
    のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す
    ることを含む、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患また
    は障害の治療または予防法。