ES2564033T3 - Utilización de compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3 beta - Google Patents

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Abstract

Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que presentan la fórmula general (I) siguiente**Fórmula** en la que Ra y Ra', iguales o diferentes entre sí, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que presenta de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, - NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; Rb es un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que presenta de 3 a 12 miembros, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benciloxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -ZC( O)OR1 y -Z-C(O)NR1R2, en la que Z es un enlace σ o alquilo (C1-C3); R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables; para la utilización en el tratamiento de una enfermedad que se origina a partir de la activación descontrolada y/o la sobreexpresión de la GSK-3ß, seleccionada de entre el grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a la insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del estado de ánimo; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerosos; (vi) inflamación; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.

Description

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DESCRIPCION
Utilizacion de compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3 beta. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que actuan como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3 beta (GSK-3p), para su utilizacion en el tratamiento de trastornos relacionados con la GSK-3p, tales como (i) trastornos de resistencia a la insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del estado de animo; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias, y (viii) epilepsias.
Estado de la tecnica
Las protefna cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas, que transfieren grupos fosfato de moleculas donantes de alta energfa (tales como trifosfato de adenosina, ATP) a sustratos especfficos, generalmente protefnas. Tras la fosforilacion, el sustrato experimenta un cambio funcional, con lo que las cinasas pueden modular diversas funciones biologicas.
En general, las protefna cinasas pueden dividirse en varios grupos, segun el sustrato que se fosforila. Por ejemplo, la serina/treonina cinasa fosforila el grupo hidroxilo presente en la cadena lateral del aminoacido serina o treonina.
Las glucogeno sintasa cinasas 3 (GSK-3) son enzimas multifuncionales constitutivamente activas, descubiertas muy recientemente, que pertenecen al grupo de las serina/treonina cinasas.
Las GSK-3 humanas estan codificadas por dos genes diferentes e independientes, lo que conduce a las protefnas GSK-3a y GSK-3p, con pesos moleculares de aproximadamente 51 kDa y 47 kDa, respectivamente. Las dos isoformas comparten secuencias casi identicas en sus dominios de cinasa, mientras que fuera de estos sus secuencias difieren sustancialmente (Benedetti et al, Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). La GSK-3a es una protefna serina cinasa multifuncional y la GSK-3p es una serina/treonina cinasa.
Se ha descubierto que la GSK-3p esta ampliamente expresada en todos los tejidos, con una expresion muy extendida en el cerebro adulto que sugiere un papel fundamental en las rutas de senalizacion neuronal (Grimes y Jope, Progress in Neurobiology, 2001, 65, 391-426). El interes por las glucogeno sintasa cinasas 3 surge de su papel en diferentes rutas fisiologicas, tales como, por ejemplo, el metabolismo, el ciclo celular, la expresion genica, el desarrollo embrionario, la oncogenesis y la neuroproteccion (Geetha et al, British Journal Pharmacology, 2009, 156, 885-898).
La GSK-3p fue identificada originalmente por su papel en la regulacion de la glucogeno sintasa para la conversion de glucosa en glucogeno (Embi et al, Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). La GSK-3p mostro un alto grado de especificidad para la glucogeno sintasa.
La diabetes de tipo 2 fue el primer trastorno patologico con el que se relaciono la GSK-3p, debido a su regulacion negativa de varios aspectos de la ruta de senalizacion de la insulina. En esta ruta, la protefna cinasa 1 dependiente de la 3-fosfoinositida (PDK-1) activa la PKB, que a su vez inactiva la GSK-3p. Esta inactivacion de la GSK-3p conduce a la desfosforilacion y activacion de la glucogeno sintasa, que facilita la sfntesis de glucogeno (Cohen et al, FEBS Lett., 1997, 410, 3-10). Por otra parte, se espera que los inhibidores selectivos de la GSK-3p mejoren la senalizacion de la insulina en el musculo esqueletico de rata resistente a la insulina prediabetica, lo que hace de la GSK-3p una diana atractiva para el tratamiento de la resistencia a la insulina en el musculo esqueletico en el estado prediabetico (Dokken et al, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005, 288, E1188-E1194).
Tambien se descubrio que la GSK-3p constituye una diana farmacologica potencial en otros estados patologicos debidos a trastornos por resistencia a la insulina, como el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico (Ring DB et al, Diabetes, 2003, 52: 588-595).
Se ha descubierto que la GSK-3p participa en la fosforilacion anormal de la protefna tau patologica en la enfermedad de Alzheimer (Hanger et al, Neurosci. Lett., 1992, 147, 58-62; Mazanetz y Fischer, Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 464-479; Hong y Lee, J. Biol. Chem., 1997, 272, 19.547-19.553). Por otra parte, se ha demostrado que la activacion temprana de la GSK-3p, inducida por la apolipoprotefna ApoE4 y el peptido p-amiloide, puede conducir a la apoptosis y a la hiperfosforilacion de la protefna tau (Cedazo-Minguez et al, Journal of Neurochemistry, 2003, 87, 1.152-1.164). Entre otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer, tambien se ha documentado la importancia de la activacion de la GSK-3p a escala molecular (Hernandez y Avila, FEBS Letters, 2008, 582, 3.848-3.854).
Por otra parte, se ha demostrado que la GSK-3p esta implicada en la genesis y el mantenimiento de los cambios neurodegenerativos asociados con la enfermedad de Parkinson (Duka T. et al, The FASEB Journal, 2009; 23, 2.8202.830).
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De acuerdo con estas observaciones experimentales, los inhibidores de la GSK-3p pueden encontrar aplicaciones en el tratamiento de las consecuencias neuropatologicas y los deficits cognitivos y de atencion asociados con las taupatfas; lla enfermedad de Alzheimer; la enfermedad de Parkinson; la enfermedad de Huntington (la implicacion de la GSK-3p en dichos deficits y enfermedades se describe en Meijer L. et al, TRENDS Pharm Sci, 2004; 25, 471480); demencias, como por ejemplo, aunque sin limitarse a las mismas, demencia vascular, demencia postraumatica, demencia causada por meningitis y similares; accidente cerebrovascular agudo; lesiones traumaticas; accidentes cerebrovasculares; traumatismo cerebral y de la medula espinal; neuropatfas perifericas; retinopatfas y glaucoma (la implicacion de la GSK-3p en dichas afecciones se describe en el documento WO 2010/109005).
El tratamiento de los trastornos neurodegenerativos medulares, como la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la atrofia muscular espinal y la neurodegeneracion por lesion de la medula espinal, tambien se ha sugerido en varios estudios relacionados con la inhibicion de la GSK-3p, tal como, por ejemplo, en Caldero J. et al, “Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord”, Neuroscience, 17 de febrero de 2010;165(4):1.353-69, Leger B. et al, “Atrogin-1, MuRF1, and FoXO, as well as phosphorilated GSK-3beta and 4E-BP1 are reduced in skeletal muscle of chronic spinal cord-injured patients”, Muscle Nerve, julio de 2009; 40(1):69-78, y Galimberti D. et al, “GSK3p genetic variability in patients with Multiple Sclerosis”, Neurosci. Lett., 15 de junio de 2011; 497(1):46-8.
Ademas, la GSK-3p se ha relacionado con trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares, depresion y esquizofrenia.
La inhibicion de la GSK-3p puede ser una importante diana terapeutica de los estabilizadores del estado de animo, y la regulacion de la GSK-3p puede participar en los efectos terapeuticos de otros farmacos utilizados en psiquiatrfa. La GSK-3p desregulada en los trastornos del estado de animo, el trastorno bipolar, la depresion y la esquizofrenia podrfa tener multiples efectos que podrfan dificultar la plasticidad neural, tal como la modulacion de la arquitectura neuronal, la neurogenesis, la expresion genica y la capacidad de las neuronas para responder a estados de estres potencialmente letales (Jope y Roh, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 1.421-1.434).
El papel de la GSK-3p en los trastornos del estado de animo fue subrayado por el estudio del litio y el valproato (Chen et al, J. Neurochem., 1999, 72, 1.327-1.330; Klein y Melton, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 8.455-8.459), siendo ambos inhibidores de la GSK-3p que se utilizan en el tratamiento de los trastornos del estado de animo. Tambien existen estudios desde el punto de vista genetico que apoyan el papel de la GSK-3p en la fisiologfa patologica del trastorno bipolar (Gould, Expert. Opin. Ther. Targets, 2006, 10, 377-392).
Se ha documentado una disminucion en los niveles de protefna AKT1 y su fosforilacion de la GSK-3p en la serina 9 en los linfocitos perifericos y el cerebro de los individuos afectados de esquizofrenia. Este hallazgo apoya la hipotesis de que las alteraciones de la senalizacion AKT1-GSK-3p contribuyen a la patogenesis de la esquizofrenia (Emamian et al, Nat. Genet., 2004, 36, 131-137).
Ademas, el papel de la GSK-3p en el cancer es un fenomeno comunmente aceptado.
El potencial de algunas moleculas pequenas que inhiben la GSK-3p se ha puesto en evidencia para algunos tratamientos especfficos del cancer (Jia Luo, Cancer Letters, 2009, 273, 194-200). La expresion y la activacion de la GSK-3p se asocian con la progresion del cancer de prostata (Rinnab et al, Neoplasia, 2008, 10, 624-633) y la inhibicion de la GSK-3p se ha propuesto tambien como diana especffica para el cancer de pancreas (Garcea et al, Current Cancer Drug Targets, 2007, 7, 209-215) y el cancer de ovario (Qi Cao et al, Cell Research, 2006, 16 671-677). La inhibicion aguda de la GSK-3p en las celulas cancerosas del cancer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento tumoral (Ghosh et al, Clin. Cancer Res. 2005, 11, 4.580-4.588).
La identificacion del papel funcional para la GSK-3p en la leucemia asociada a MLL sugiere que la inhibicion de la GSK-3p puede constituir una terapia prometedora que sea selectiva para las celulas transformadas dependientes de la sobreexpresion de HOX (Birch et al, Cancer Cell, 2010, 17, 529-531).
La GSK-3p participa en numerosas rutas de senalizacion inflamatoria, por ejemplo, entre otros, se ha demostrado que la inhibicion de la GSK-3p induce la secrecion de la citocina antiinflamatoria IL-10. De acuerdo con este hallazgo, los inhibidores de la GSK-3p podrfan ser utiles para regular la supresion de la inflamacion (G. Klamer et al, Current Medicinal Chemistry, 2010, 17(26), 2.873-2.281, Wang et al, Cytokine, 2010, 53, 130-140).
Tambien se ha demostrado que la inhibicion de la GSK-3p atenua los comportamientos inducidos por la cocafna en ratones. La administracion de cocafna a ratones tratados previamente con un inhibidor de la GSK-3p ha demostrado que la inhibicion farmacologica de la GSK3 reduce las respuestas conductuales agudas a la cocafna y las neuroadaptaciones a largo plazo producidas por el consumo repetido de cocafna (Cocaine-induced hyperactivity and sensitization are dependent on GSK3, Miller JS et al, Neuropharmacology, 2009 Jun; 56(8):1.116-23, Epub, 27 de marzo de 2009).
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El papel de la GSK-3p en el desarrollo de varias formas de epilepsia se ha demostrado en diversos estudios, que sugieren que la inhibicion de la GSK-3p podrfa ser una via para el tratamiento de la epilepsia (Novel glycogen synthase kinase 3 and ubiquitination pathways in progressive myoclonus epilepsy, Lohi H. et al, Hum. Mol. Genet., 15 de septiembre de 2005;14(18):2.727-36, y Hyperphosphorilation and aggregation of Tau in laforin-deficient mice, an animal model for Lafora disease, Puri R. et al, J. Biol. Chem., 21 de agosto de 2009;284(34):22.657-63).
La relacion entre la inhibicion de la GSK-3p y el tratamiento del dolor ha sido demostrada por Martins DF et al en “The antinociceptive effects of AR-A014418, a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta, in mice”, J. Pain, marzo de 2011; 12(3):315-22.
En “GSK-3p: role in therapeutic landscape and development of modulators” (S. Phukan et al, British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19) se desarrolla un analisis de la GSK-3p, su funcion, su potencial terapeutico y sus posibles inhibidores.
El documento WO 2004/014864 da a conocer compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclina (CDK). Se supone que dichos compuestos son utiles en el tratamiento del cancer, a traves de un mecanismo mediado por la CDK2, y de las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer, a traves de un mecanismo mediado por la CDK5, y como antiviral y antifungico, a traves de un mecanismo mediado por la CDK7, la CDK8 y la CDK9.
Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son serina/treonina cinasas que se descubrieron, en primer lugar, por su papel en la regulacion del ciclo celular. Las CDK tambien participan en la regulacion de la transcripcion, el procesamiento del ARNm y la diferenciacion de las celulas nerviosas. Dichas cinasas se activan solo despues de su interaccion y union con subunidades reguladoras, concretamente ciclinas.
Ademas, los compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida se han descrito tambien como analgesicos en el tratamiento del dolor cronico y neuropatico (vease, por ejemplo, los documentos WO 2004/074275 y WO 2004/101548), y como antagonistas del receptor 5-HT4, utiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central y trastornos cardiovasculares (vease, por ejemplo, el documento WO 1994/10174).
Caracterfsticas de la invencion
Dado que la GSK-3p se ha descubierto muy recientemente como diana farmacologica, hay una fuerte necesidad de encontrar compuestos que la inhiban selectivamente.
Sorprendentemente, el presente solicitante ha descubierto que los compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida de formula (I) son capaces de inhibir la GSK-3p y tienen una muy alta afinidad por la GSK-3p en comparacion con otras cinasas. Por consiguiente, dichos compuestos son capaces de inhibir selectivamente la GSK-3p.
Correspondientemente, los compuestos utiles de la presente invencion son capaces de inhibir selectivamente la actividad de la GSK-3p y, por consiguiente, son utiles en el tratamiento de los estados patologicos derivados de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionados entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovario y cancer colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que presentan la siguiente formula general (I)
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en la que
Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo alquilo C1-C6,
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alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, - NR1R2, -C(O)OH, -C(O)ORi y -C(O)NRiR2;
Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
Rb es un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 3 a 12 miembros, sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benciloxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -Z-C(O)OR1 y -Z-C(O)NR1R2, donde Z es un enlace a o alquilo C1-C3;
R1 y R2 son, independientemente, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables;
para su utilizacion en el tratamiento de una enfermedad derivada de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionada entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovario y cancer colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) para su utilizacion en un metodo de tratamiento de un estado patologico derivado de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionado entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovario y cancer colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias, mediante la administracion a un ser humano que la necesite de una cantidad eficaz de una 1H-indazol-3-carboxamida con la siguiente formula general (I)
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en la que
Ra y Ra', iguales o diferentes entre sf, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, - NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR^;
Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
Rb es un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 3 a 12 miembros, sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benciloxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -Z-C(O)OR1 y -Z-C(O)NR1R2, donde Z es un enlace a o alquilo C1-C3;
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Ri y R2 son, independientemente, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion tambien incluye los profarmacos de tipo ester, los estereoisomeros y los enantiomeros de los compuestos de formula (I) descritos anteriormente.
Algunos compuestos incluidos dentro de la formula (I) anterior son nuevos, es decir, nunca han sido dados a conocer ni se han dado ejemplos de ellos en ninguna publicacion impresa antes de la fecha de presentacion de la presente solicitud.
En consecuencia, en un tercer aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida de formula:
- N-{[1-(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida, y
- N-({1-[4-(benciloxi)bencil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida.
Descripcion detallada de la invencion
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquilo CW se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 6 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo y neohexilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquilo C1-4” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquilo C1-3” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 3 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquenilo C2-6” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 2 y 6 atomos de carbono y, por lo menos, un doble enlace, tales como etenil(vinilo), 1-propenilo, 2-propenil(alilo), isopropenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquenilo C2-4” se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados con entre 2 y 4 atomos de carbono y, por lo menos, un doble enlace, tales como etenil(vinilo), 1-propenilo, 2-propenil(alilo), isopropenilo y butenilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquinilo C2-6” se refiere a grupos alquilo
lineales o ramificados con entre 2 y 6 atomos de carbono y, por lo menos, un triple enlace, tales como etinilo,
1 -propinilo, 2-propinil(propargilo), butinilo, pentinilo y hexinilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alquinilo C2-4” se refiere a grupos alquilo
lineales o ramificados con entre 2 y 4 atomos de carbono y, por lo menos, un triple enlace, tales como etinilo,
1 -propinilo, 2-propinil(propargilo) y butinilo.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alcoxi CW se refiere a grupos alcoxi lineales o ramificados con entre 1 y 6 atomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, sec-pentoxi, isopentoxi y n-esiloxi.
A lo largo de la presente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, “alcoxi C1-3” se refiere a grupos alcoxi lineales o ramificados con entre 1 y 3 atomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
Segun una forma de realizacion preferida de la presente invencion, los significados de Ra, Ra', Rb e Y de la formula (I) anterior se describen a continuacion.
Preferentemente, Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno, seleccionado entre cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo C1-C6, y un grupo alquenilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2.
Mas preferentemente, Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de halogeno, seleccionado entre cloro y
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bromo; un grupo alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; o un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2 y -C(O)OH.
Ventajosamente, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 5 o 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2H-pirano, ciclohexilo, ciclopentilo, piperidina, piperazina.
Aun mas preferentemente, Ra y Ra', iguales o diferentes entre sf, son un atomo de bromo, un grupo alcoxi C1-C3; o un anillo carbocfclico o heterocfclico que tiene 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NR1R2 y -C(O)OH.
En una forma de realizacion preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-pirano, ciclohexilo, piperidina, piperazina.
En una forma de realizacion aun mas preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, 2H-pirano, ciclohexilo.
Preferentemente, Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3.
Mas preferentemente, Y es un grupo alquilo C1-C6.
Aun mas preferentemente, Y es un grupo alquilo C1-C3.
Preferentemente, Rb es un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 4 a 10 miembros, sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benciloxi, alquilo C1-C4, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -Z-C(O)ORi y -Z-C(O)NRiR2, donde Z es un enlace a o alquilo C1-C3;
Mas preferentemente, Rb es un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 5 a 6 miembros, sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, nitro, -CF3, alcoxi C1-C6, benciloxi, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH y -Z-C(O)ORi, donde Z es un enlace a o alquilo C1-C3.
Ventajosamente, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 5 o 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, morfolina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1-oxa-2,4-diazol, 2H-pirano, ciclohexilo, ciclopentilo, piperidina, piperazina.
Aun mas preferentemente, Rb es un anillo carbocfclico aromatico de 6 miembros, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende halogeno, hidroxi, nitro, -CF3, alcoxi C1-C3 y benciloxi.
En una forma de realizacion preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, morfolina, 2H-pirano, ciclohexilo, piperidina, piperazina.
En una forma de realizacion aun mas preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 6 miembros, se selecciona entre fenilo, piridina, pirimidina, morfolina, 2H-pirano, ciclohexilo.
En una forma de realizacion aun mas preferida, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene 5 miembros, se selecciona entre furano, tiofeno, tiazol, oxazol y 1-oxa-2,4-diazol.
Preferentemente, R1 y R2 son, independientemente, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo fenilo.
Mas preferentemente, R1 y R2 son, independientemente, un grupo alquilo C1-C3.
Aun mas preferentemente, R1 y R2 son ambos un grupo metilo.
Preferentemente, dicho anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que tiene de 5 a 6 miembros, se selecciona entre el grupo que comprende fenilo, ciclohexano, ciclopentano, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolidina, imidazol, morfolina, tiazol, tiazolidina, tiadiazol, tiadiazolidina, oxazol, oxazolidina, isoxazol, isoxazolidina, pirazol.
Mas preferentemente, dicho anillo carbocfclico es fenilo y dicho anillo heterocfclico es piridina, oxazol, imidazol y pirrol.
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Los compuestos utiles en la presente invencion se utilizan preferentemente como sales con acidos o bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables.
Preferentemente, los acidos organicos farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende acido oxalico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido para-toluensulfonico, acido succfnico, acido cftrico, acido malico, acido tartarico, acido lactico.
Preferentemente, las bases organicas farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende trometamina, lisina, arginina, glicina, alanina y etanolamina.
Preferentemente, los acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido fosforico y acido sulfurico.
Preferentemente, las bases inorganicas farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo que comprende hidroxido o carbonato de metales alcalinos o alcalinoterreos, tales como sodio, potasio y calcio.
La presente invencion tambien incluye la utilizacion de profarmacos de tipo ester, estereoisomeros y enantiomeros de los compuestos de formula (I) descritos anteriormente.
Se contemplan especfficamente los profarmacos de tipo ester de los compuestos dados a conocer en la presente memoria. Se puede formar un ester a partir de un grupo funcional acido carboxflico unido a un compuesto con la formula (I) anterior por reaccion con un alcohol o fenol. Alternativamente, se puede formar un ester a partir de un grupo funcional hidroxilo unido a un compuesto con la formula (I) anterior por reaccion con un acido carboxflico o un aminoacido. Aunque no se limita a los mismos, un ester puede ser un ester de alquilo, un ester de arilo o un ester de heteroarilo. El termino alquilo tiene el significado generalmente entendido por los expertos en la materia, y se refiere a restos alquilo lineales, ramificados o cfclicos. Son particularmente utiles los esteres de alquilo Ci-6, donde la parte alquilo del ester tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluidos, aunque sin limitarse a los mismos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, isomeros de pentilo, isomeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y combinaciones de los mismos con 1-6 atomos de carbono.
Los compuestos de la presente invencion segun la formula (I) anterior pueden utilizarse para el tratamiento de un estado patologico derivado de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionado entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del estado de animo; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
Ventajosamente, los trastornos de resistencia a la insulina son la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico.
Ventajosamente, las enfermedades neurodegenerativas agudas y cronicas son la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares.
Preferentemente, los trastornos neurodegenerativos medulares son la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la atrofia muscular espinal y la neurodegeneracion debida a una lesion de la medula espinal.
Ventajosamente, los trastornos del estado de animo son trastornos bipolares y trastornos depresivos.
Preferentemente, los trastornos bipolares son el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II, la ciclotimia y el trastorno bipolar no especificado (BD-NOS).
Preferentemente, los trastornos depresivos son el trastorno depresivo mayor (MDD), la depresion atfpica (AD), la depresion melancolica, la depresion mayor psicotica (PMD), la depresion catatonica, la depresion posparto (PPD), el trastorno afectivo estacional (SAD), la distimia y el trastorno depresivo no especificado (DD-NOS).
Ventajosamente, los trastornos esquizofrenicos son la esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia de tipo desorganizado, la esquizofrenia catatonica, la esquizofrenia simple, la esquizofrenia residual y la esquizofrenia indiferenciada.
Ventajosamente, los trastornos cancerosos son el cancer de prostata, el cancer de pancreas, el cancer de ovario y el cancer colorrectal, y la leucemia asociada a MLL.
Ventajosamente, los trastornos por abuso de sustancias son trastornos de adiccion debidos a psicoestimulantes.
Tfpicamente, las 1H-indazol-3-carboxamidas segun la formula (I) utiles en la presente invencion se administran en forma de composicion farmaceutica.
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Correspondientemente, otro aspecto de la presente invention se refiere a una composition farmaceutica que comprende, por lo menos, un compuesto de formula (I) tal como se ha descrito anteriormente y, por lo menos, un excipiente inerte, farmaceuticamente aceptable, para su utilization en el tratamiento de un estado patologico derivado de la activation descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionado entre el grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes de tipo 2, el sindrome X, la obesidad y el sindrome de ovario poliquistico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovario y cancer colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
Preferentemente, la composicion farmaceutica de la presente invencion se prepara en formas farmaceuticas adecuadas, que comprenden una cantidad eficaz de, por lo menos, un compuesto de formula (I), tal como se ha descrito anteriormente, una sal del mismo con un acido o base organico o inorganico farmaceuticamente aceptable, o un profarmaco del mismo, y, por lo menos, un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable.
Entre los ejemplos de formas farmaceuticas adecuadas se encuentran comprimidos, capsulas, comprimidos recubiertos, granulos, soluciones y jarabes para su administration oral; soluciones, pomadas y cremas para su administration topica; parches medicinales para su administracion transdermica; supositorios para su administracion rectal y soluciones esteriles inyectables.
Otras formas farmaceuticas adecuadas son las que presentan una liberation controlada y las basadas en liposomas para su administracion oral, inyectable o transdermica.
Las formas farmaceuticas tambien pueden contener otros ingredientes tradicionales, tales como: conservantes, estabilizantes, tensioactivos, tampones, sales para regular la presion osmotica, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes y similares.
La cantidad de 1H-indazol-3-carboxamida segun la formula (I) o de su sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable en la composicion farmaceutica de la presente invencion puede variar dentro de un amplio intervalo, dependiendo de factores conocidos, por ejemplo, el tipo de patologia, la gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, la forma farmaceutica, la via de administracion elegida, el numero de administraciones por dia y la eficacia del compuesto de 1H-indazol-3-carboxamida segun la formula (I). Sin embargo, el experto en la materia puede determinar la cantidad optima de un modo sencillo y rutinario.
Tipicamente, la cantidad de compuesto de formula (I) o de su sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable en la composicion farmaceutica de la presente invencion es tal que se asegura un nivel de administracion comprendido entre 0,0001 mg/kg/dia y 100 mg/kg/dia. Preferentemente, el nivel de administracion esta comprendido entre 0,001 mg/kg/dia y 50 mg/kg/dia, y aun mas preferentemente entre 0,01 mg/kg/dia y 10 mg/kg/dia.
Las formas farmaceuticas de la composicion farmaceutica de la presente invencion se pueden preparar mediante tecnicas conocidas por el quimico farmaceutico, que comprenden mezclado, granulation, compresion, disolucion, esterilizacion y similares.
Entre los ejemplos no limitativos de los compuestos de formula (I) utiles segun la presente invencion se encuentran los de la siguiente tabla 1.
Tabla 1
Nombre IUPAC Estructura
1
N-({1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-piperidin-4-il}metil)-5- metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida ch3 N— H
2
5-metoxi-N-({1-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-4- i l}m etil)-1 H-indazol-3-carboxamida
3
N-{[1-(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi- 1 H-indazol-3-carboxamida Cl v ch3 n—
5
10
15
20
25
30
35
Nombre IUPAC Estructura
4
5-metoxi-N-({1-[4-(trifluorometil)bencil]piperidin-4- il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida .j CHj Ny^-NH / ftj—^ H
5
N-({1-[4-(benciloxi)bencil]piperidin-4-il}metil)-5- metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida «pH3 'V'N\ J ^ H
6
N-{[1-(4-hidroxibencil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi- 1 H-indazol-3-carboxamida . 'XjOn H
Parte experimental
Espectroscopia de 1H-RMN: patron interno = tetrametilsilano; DMSO-d6 = dimetilsulfoxido deuterado; (s) = singlete; (d) = doblete; (t) = triplete; (br) = ancho; (dd) = doble doblete; (dt) = doble triplete; (ddd) = doble doble doblete; (dtd) = doble triplete de dobletes; (m) = multiplete; J = constante de acoplamiento; 6 = desplazamiento qufmico (en ppm).
Preparacion de compuestos de formula (I)
Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse por metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, por los siguientes metodos A a D.
Metodo A
imagen3
Se anadieron 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 7,40 g, 54,8 mmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53,3 mmol) a una solucion de un acido 1H-indazol-3-carboxflico sustituido adecuado (compuesto i, 12 g, 49,8 mmol) en DMF (200 ml) a 0°C. Tras 1 hora, se anadio una solucion de una [piperidin-4-il]metanamina sustituida en 1 adecuada (compuesto ii, 10 g, 58,1 mmol) en DMF (100 ml) a la misma temperatura. La mezcla se agito a 0°C durante 2 horas y a continuacion se dejo que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt y el solido se elimino por filtracion. La solucion se extrajo tres veces con acido clorhfdrico (HCl) 2 N. El pH de la fase acida se aumento (hasta aproximadamente 13) con NaOH 5 N y la solucion se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase organica se seco con Na2SO4 anhidro.
El disolvente se filtro, se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico adecuadamente.
Los siguientes compuestos intermedios (a-d) se pueden utilizar como compuesto (ii) en la ruta sintetica anterior:
a) 1-{1-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-4-il}-metanamina
imagen4
A una solucion agitada de N-[fenilmetiliden]-1-(piperidin-4-il)metanamina (compuesto iii; 0,158 mol; 31,9 g), preparada tal como se describe en el documento WO2004/101548 en etanol absoluto (70 ml), se le anadieron 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenceno (compuesto iv; 0,237 mol; 32,7 g) y carbonato de potasio.
5
10
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35
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La solution se calento a reflujo durante 8 horas, se enfrio y se concentro por evaporation del disolvente a presion reducida. La mezcla de reaction se diluyo con HCl 3 N y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuation, la solution acida se lavo con diclorometano y se volvio basica. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano, que se combinaron y se secaron sobre Na2SO4.
El disolvente se elimino por evaporation a presion reducida y el producto (v) obtenido se utilizo como tal, sin purification adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 7,00 - 7,19 (m, 2H), 6,76 - 6,89 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,91 (d, J = 11,56 Hz, 2H), 2,55 - 2,72 (m, 4H), 2,37 - 2,47 (m, 2H), 1,90 (dt, J = 1,98, 11,56 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 11,89 Hz, 2H), 1,52 (ddd, J = 3,96, 7,27, 10,90 Hz, 1H), 1,15 (dtd, J = 3,80, 12,01, 12,14 Hz, 2H).
[M.M.+H+] teorico 249,1961; [M.M.+H+] experimental 249,1950
b) 1 -[1 -(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]metanamina
imagen5
El compuesto intermedio (vii) se ha preparado por el mismo metodo descrito para la preparation del compuesto intermedio (v), utilizando 2,4-dicloro-1-(clorometil)benceno (compuesto vi) como reactivo de partida.
El producto (vii) se ha purificado por cromatograffa en columna rapida (SiO2, CHCls/MeOH = 9/1).
c) 1-{1-[4-(trifluorometil)bencil]piperidin-4-il}metanamina
imagen6
El compuesto intermedio (ix) se ha preparado por el mismo metodo descrito para la preparation del compuesto intermedio (v), utilizando 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (compuesto viii) como reactivo de partida.
El producto (ix) se ha purificado por cromatograffa en columna rapida (SiO2, CHCh/MeOH = 9/1).
d) 1-{1-[4-(benciloxi)bencil]piperidin-4-il}metanamina
imagen7
El compuesto intermedio (ix) se ha preparado por el mismo metodo descrito para la preparation del compuesto intermedio (v), utilizando 1-(benciloxi)-4-(clorometil)benceno (compuesto x) como reactivo de partida.
El producto (xi) obtenido se utilizo tal cual, sin ninguna purification adicional.
Por ejemplo, los compuestos (5) y (6) se pueden preparar segun el metodo A, tal como se describe a continuation.
5
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30
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Compuesto (5):
imagen8
El compuesto (5) se puede preparar utilizando los compuestos (xii) y (xi) como materiales de partida, siguiendo el metodo A descrito anteriormente.
Compuesto (6):
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El compuesto (5) (0,6 mmol) se hidrogeno en un sistema de flujo continuo de microrreactor (H-Cube) utilizando CartCart Pd/C 10% como cartucho. Los parametros esenciales del H-Cube se establecieron de la siguiente manera: temperatura 80°C; presiOn 1 bar; caudal 1 ml/minuto.
El disolvente se eliminO por evaporaciOn a presiOn reducida y el compuesto (6) se purificO tal como se describe en la tabla 2.
Metodo B
Primera etapa:
imagen10
A una suspensiOn de un compuesto adecuado (xiii) (2,13 g; 0,0061 mol) en tolueno (50 ml) se le anadiO gota a gota una soluciOn de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)metanamina (compuesto xiv; 2,52 g; 0,012 mol), preparada tal como se describe en el documento WO 94/10174, y trietilamina (TEA; 3,2 ml; 0,023 mol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacciOn se calentO a reflujo durante 12 horas y despues se filtrO. El disolvente se eliminO por evaporaciOn a presiOn reducida y el residuo se recogiO con acetato de etilo. La fase organica se transfiriO a un embudo separado, se lavO con soluciOn saturada de NaHCO3 y agua, se separO y se secO sobre Na2SO4.
El producto obtenido (xv) se cristalizO adecuadamente.
Segunda etapa:
imagen11
Una soluciOn de una N-[(1-bencilpiperidin-4-il)metil]-1H-indazol-3-carboxamida adecuada (compuesto xv; 0,506 g;
1,34 mmol) en etanol absoluto (8 ml) y acido acetico glacial (0,8 ml) se hidrogeno en un sistema de flujo continuo de microrreactor (H-Cube), utilizando CartCart Pd/C 10% como cartucho. Los parametros esenciales del H-Cube se establecieron de la siguiente manera: temperatura 80°C; presion 10 bar; caudal 1 ml/minuto.
5 Despues de tres horas, la solucion se concentro a presion reducida, se diluyo con agua y se transfirio a un embudo de separation. A continuation, la fase acuosa se lavo con acetato de etilo, se volvio basica con NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se recogieron las capas organicas, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida.
10 El solido obtenido se seco en una estufa al vacfo, obteniendose 0,27 g de la N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3- carboxamida sustituida deseada (xvi), que se utilizo sin ninguna purification adicional.
Tercera etapa:
15
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A una solucion de compuesto (xvi) (0,75 mmol; 215 mg) en metiletilcetona (MEK; 9 ml) agitada a 85°C, se le anadieron gota a gota el compuesto halogenado adecuado (xvii; 1,05 eq) y trietilamina (TEA; 210 gl; 2 eq). La mezcla de reaction se calento a reflujo durante 8 horas, a continuacion se enfrio y se diluyo con acetato de etilo. La 20 capa organica se lavo con una solucion saturada de NH4Cl y agua. La fase organica se separo y se seco sobre Na2SO4.
El disolvente se elimino por evaporation a presion reducida y el producto (I) se purifico tal como se describe en la tabla 2.
25
Metodo C
Primera etapa:
30
imagen13
35
Se anadio cloruro de tionilo (SOCh; 9,3 ml; 0,128 mol) a una suspension de un acido 1H-indazol-3-carboxflico sustituido adecuado (compuesto i; 2,36 g; 0,0123 mol) en tolueno (77 ml) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas. El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el residuo se recogio dos veces en tolueno, obteniendose 2,13 g del producto deseado (xiii) 7H,14H-pirazino[1,2-b:4,5-b']di-indazol-7,14-diona sustituido en 2,10.
Segunda etapa:
imagen14
A una suspension de (xiii) (5,2 mmol) en tolueno (40 ml) se le anadio gota a gota una solucion de la amina adecuada (compuesto ii; 2,1 eq) y trietilamina (TEA; 3,6 eq; 2,6 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 8 horas, despues se enfrio y se agito en HCl 2 N (20 ml) durante 8 horas. La suspension se transfirio en un embudo de
5
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separacion y la fase acuosa se separo y se basifico con NaOH 1 N.
El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el producto (I) se purifico tal como se describe a continuacion.
Por ejemplo, el compuesto (3) se puede preparar segun el metodo C, que se describe a continuacion.
Compuesto (3):
imagen15
Se anadio cloruro de tionilo (SOCl2; 9,3 ml; 0,128 mol) a una suspension de acido 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxflico (compuesto xii; 2,36 g; 0,0123 mol) en tolueno (77 ml) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas. El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el residuo se recogio dos veces en tolueno, obteniendose 2,13 g del producto deseado 2,10-dimetoxi-7H,14H-pirazino[1,2-b:4,5-b']di-indazol-7,14-diona (xviii).
1H RMN (300 MHz, CHLOROFORM-d): 6 8,53 (dd, J = 0,58, 9,17 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,98 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 2,48, 9,08 Hz, 2H), 3,97 (s, 6H).
[M.M.+H+] teorico 349,0937; [M.M.+H+] experimental 349,0922.
imagen16
A una suspension de compuesto (xviii) (2,13 g; 0,0061 mol) en tolueno (50 ml) se le anadio gota a gota una solucion del compuesto intermedio (vii) (2,52 g; 0,012 mol), preparado tal como se describe en el metodo A, y trietilamina (TEA; 3,2 ml; 0,023 mol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 horas y despues se filtro. El disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida y el residuo se recogio con acetato de etilo. La fase organica se transfirio a un embudo separado, se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y agua, se separo y se seco sobre Na2SO4.
El compuesto (3) obtenido de este modo se cristalizo tal como se describe en la siguiente tabla 2.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,39 (br. s., 1H), 8,25 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,55, 8,96 Hz, 1H), 7,17 - 7,36 (m, 5H), 7,05 (dd, J = 2,47, 9,06 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,16 Hz, 2H), 1,89 (t, J = 10,61 Hz, 2H), 1,46 - 1,74 (m, 3H), 1,07 - 1,34 (m, 2H).
[M.M.+H+] teorico 379,2134; [M.M.+H+] experimental 379,2129
Metodo D
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5
10
15
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50
55
Una solucion de producto (xix), un acido arilboronico adecuadamente sustituido (compuesto xx), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio (II) [Pd(dppf)Cl2], carbonato de cesio en 1,4-dioxano y agua (relacion 3:1) se sometio a irradiacion con microondas.
El programa se establecio de la siguiente manera:
- 3'; T1 = 160°C, T2 = 130°C; potencia max. 300 W
- 45'; T1 = 160°C, T 2 = 130°C; potencia max. 300 W
- 5'; T1 = 20°C, T2 = 15°C.
Tras un ciclo de irradiacion con microondas, los disolventes se eliminaron por evaporacion a presion reducida y la mezcla de reaccion se diluyo con una solucion de cloroformo y metanol en una proporcion de 2:1 y se filtro.
Los productos (I) obtenidos de este modo se purificaron tal como se describe a continuacion.
Metodos de purificacion
Los compuestos de formula (I), obtenidos de acuerdo con uno de los procedimientos A a D, se pueden purificar con una de las siguientes tecnicas (a) - (c).
(a) Cromatograffa en columna rapida sobre gel de sflice.
La cromatograffa en columna rapida se llevo a cabo con un sistema Biotage Flash Master Personal sobre cartucho de sflice 20-45 pM o un sistema de cromatograffa en columna rapida Grace Reveleris con cartucho de sflice 40 pM.
Caudal = 60 ml/min.
Los disolventes utilizados como eluyentes se muestran en la siguiente tabla 2.
(b) Cristalizacion
Se utilizo un disolvente de cristalizacion diferente en funcion del compuesto que se pretendfa purificar. Los disolventes se muestran en la siguiente tabla 2.
(c) Sistema de preparacion LC/MS.
El sistema LC/MS estaba formado por un gestor de muestras Waters 2767, un detector dual de absorbancia A Waters 2478 y un espectrometro de masas de cuadrupolo unico Waters Micromass ZQ con una fuente de ionizacion por electroespray (ESI). La columna utilizada fue una X-Bridge Prep C18 de 5 pm con precolumna de 19 x 10 mm (Waters). La recogida de fracciones estaba disponible a traves del software MassLynx™ v. 4.1. La longitud de onda de deteccion se fijo en 230 nm y la temperatura a 25°C.
La muestra se disolvio (50 mg/ml) en DMSO/CH3CN en una proporcion 1:1. La fase movil era: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1% (eluyente A) canal B = H2O + acido formico al 0,1% (eluyente B) caudal = 40 ml/min
gradiente = porcentajes mfnimo y maximo de eluyente A alcanzados en intervalos de 15 minutos entre 2 y 20 y entre 25 y 55, respectivamente.
La siguiente tabla 2 muestra la preparacion y el metodo de purificacion para cada compuesto de formula (I), indicados en la tabla 1, y la masa monoisotopica para cada compuesto.
Tabla 2
N°
Metodo de preparacion Metodo de purificacion Parametros o disolvente utilizado para la purificacion MM experimental [M+H+] MM teorico [M+H+]
1
B (b) CHCl3 409,2226 409,2234
2
C (b) EtOH abs/AcOEt 423,2402 423,2396
3
C (b) Hex/AcOEt 447,1357 447,1349
4
C _____(a_____ CHCfj/MeOH 447,2003 447,2002
5
10
15
20
25
30
35
N°
Metodo de preparacion Metodo de purificacion Parametros o disolvente utilizado para la purificacion MM experimental [M+H+] MM teorico [M+H+]
5
A o C (b) THF 485,2548 485,2547
6
A _____(a_____ CHCla/MeOH 395,2083 395,2078
MM: masa monoisotopica CHCI3: cloroformo EtOH abs: etanol absoluto AcOEt: acetato de etilo Hex: hexano MeOH: metanol THF: tetrahidrofurano
Tabla 3
N°
Picos de 'H RMN
1
DMSO-d6; 6 13,40 (br. s., 1H), 9,07 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,16 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,61, 9,08 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,50, 9,10 Hz, 1H), 6,94 - 7,02 (m, 2H), 6,60 - 6,68 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,19 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 11,30 Hz, 2H), 2,53 - 2,65 (m, 2H), 2,30 - 2,46 (m, 2H), 1,79 - 2,00 (m, 2H), 1,47 - 1,74 (m, 3H), 1,06 - 1,31 (m, 2H)
2
DMSO-d6; 6 13,62 (br. s., 1H), 8,24 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,61, 8,88 Hz, 1H), 7,07 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 2,42, 8,88 Hz, 1H), 6,75 - 6,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,19 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 11,10 Hz, 2H), 2,57 - 2,74 (m, 2H), 2,34 - 2,47 (m, 2H), 1,80 - 1,98 (m, 2H), 1,46 - 1,76 (m, 3H), 1,08 - 1,30 (m, 2H)
3
DMSO-d6; 6 13,38 (br. s., 1H), 8,28 (t, J = 6,22 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,38 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,20, 8,20 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,56, 9,15 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,21 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 10,79 Hz, 2H), 1,48-1,78 (m, 3H), 1,07-1,35 (m, 2H)
4
DMSO-d6; 6 13,40 (s, 1H), 8,27 (t, J = 6,10 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 2,44, 9,06 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 11,50 Hz, 2H), 1,94 (t, J = 10,80 Hz, 2H), 1,47-1,77 (m, 3H), 1,12-1,36 (m, 2H)
5
DMSO-d6; 6 13,44 (br. s., 1H), 8,25 (t, J = 6,22 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,28-7,46 (m, 5H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 2,38, 8,96 Hz, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 1,85 (t, J = 10,79 Hz, 2H), 1,45-1,71 (m, 3H), 1,00-1,32 (m, 2H)
6
DMSO-d6; 6 13,50 (s, 1H), 9,70 (br. s., 1H), 8,35 (d, J = 17,17 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,27 (br. s., 2H), 7,05 (dd, J = 2,31, 8,92 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,603,59 (m, 8H), 0,99-2,15 (m, 5H)
DMSO: dimetilsulfoxido
Los compuestos 7 a 31 se prepararon tal como se describe a continuacion.
Sfntesis del compuesto 7 - 2-{[4-({[5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4- carboxilato de metilo
7a) 4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se anadieron 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 24,3 g, 142 mmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 29,3 g, 142 mmol) a una solucion de acido 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxflico (30 g, 129 mmol) en DMF (400 ml) a 0°C. Tras 1 hora, se anadio una solucion de [4-(aminometil)piperidin-1-il]acetato de etilo (26 g, 129 mmol) en DMF (250 ml) a la misma temperatura. La mezcla se agito a 0°C durante 2 horas y a continuacion se dejo que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt y el solido se elimino por filtracion. La solucion se extrajo tres veces con acido clorhfdrico (HCl) 2 N. El pH de la fase acida se aumento (hasta aproximadamente 13) con NaOH 5 N y la solucion se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se filtro y se evaporo a presion reducida, obteniendose 4-({[(5-metoxi- 1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 7a (rendimiento del 96%).
MS: 389 m/z (M+H)+.
7b) Clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida
Se anadio HCl 2 M en Et2O (1,8 l) a una solucion del compuesto 7a (92,8 g, 0,24 mol) en MeOH (500 ml). La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuacion el solido resultante se filtro y se seco, obteniendose clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 7b (61,1 g, rendimiento del
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MS: 289 m/z (M+H)+.
Finalmente, una mezcla del compuesto 7b (637 mg, 1,96 mmol) y carbonato de potasio (813 mg, 5,88 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calento a reflujo durante 1 hora y a continuacion se anadio gota a gota una solucion de 2-(clorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2,6 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla se sometio a reflujo durante la noche y a continuacion se enfrio, se diluyo con EtOAc y se filtro. El solido resultante se lavo con agua, se seco y se purifico por cromatograffa en columna rapida (sflice, de CHCh a CHC^MeOH 9:1), obteniendose 280 mg (rendimiento del 32%) de 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3- tiazol-4 carboxilato de metilo 7.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 5H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,89 (d, J =
11.3 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,78 - 1,54 (m, 3H), 1,37 - 1,14 (m, 2H)
MS: 444 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 8 - acido 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol- 4-carboxflico
A una solucion del compuesto 7 (1,85 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio NaOH 1 M acuoso (3,7 ml). La solucion se calento a reflujo durante la noche y a continuacion el disolvente organico se elimino al vacfo, el residuo se diluyo con H2O y el pH se ajusto a 5 mediante la adicion de HCl 1 M. La mezcla se mantuvo a 4°C durante la noche y a continuacion el solido resultante se filtro, se lavo con agua fresca y se seco al vacfo, obteniendose acido 2-{[4-({[(5- metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-carboxflico (rendimiento del 43%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,42 (br. s., 1H), 12,91 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 5H), 3,22 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,12 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,81 - 1,50 (m, 3H), 1,37 - 1,11 (m, 2H)
MS: 430 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 9 - 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4- carboxilato de metilo
Se preparo el 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo 9 segun el procedimiento descrito para el compuesto 7, utilizando 2-(clorometil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo. Rendimiento: 410 mg, 45%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,40 (br. s., 1H), 8,80 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (d, J =
11.3 Hz, 2H), 2,14 - 1,93 (m, 2H), 1,74 - 1,45 (m, 3H), 1,29 - 1,10 (m, 2H)
MS: 428 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 10 - acido 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3- oxazol-4-carboxflico hidrato
Se preparo el acido 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxflico hidrato 10 segun el procedimiento descrito para el compuesto 8, a partir del compuesto 9. Rendimiento: 238 mg, 82%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,40 (s, 1H), 12,99 (br. s., 1H), 8,67 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 1,76 - 1,44 (m, 3H), 1,33 - 1,05 (m, 2H)
MS: 414 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 11 - 2-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4- carboxilato de metilo
11 a) 4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo
Se preparo el 4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 11a segun el procedimiento descrito para el compuesto 7, a partir de acido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxflico y
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4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. Rendimiento: 40,6 g, 87%
MS: 437 m/z (M+H)+.
11b) Clorhidrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida
Se anadio HCl 2 M en Et2O (1,8 l) a una solucion del compuesto 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 11a (0,24 mol) en MeOH (500 ml). La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente, a continuacion el solido resultante se filtro y se seco, obteniendose clorhidrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3- carboxamida 11b (rendimiento del 76%).
MS: 337 m/z (M+H)+.
Por ultimo, se preparo el 2-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4- carboxilato de metilo 11 segun el procedimiento descrito para el compuesto 7, a partir de 11b y 2-(clorometil)-1,3- oxazol-4-carboxilato de metilo. Rendimiento: 166 mg, 16%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,73 (br. s., 1H), 8,80 (s, 1H), 8,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 2H), 1,74 - 1,44 (m, 3H), 1,32 - 1,06 (m, 2H)
MS: 428 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 12 - acido 2-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)-1,3-oxazol-4-carboxflico hidrato
Una solucion del compuesto 11 (0,44 mmol), acido (2,3-difluorofenil)boronico (1,77 mmol), [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio (II) [Pd(dppf)Ch] (81 mg, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (575 mg, 1,76 mmol) en 1,4-dioxano y agua (relacion 3:1,8 ml) se sometio a irradiacion con microondas del siguiente modo:
Perfodo = 3'; T1 = 160°C, T2 = 130°C; potencia max. 300 W Perfodo = 45'; T1 = 160°C, T 2 = 130°C; potencia max. 300 W Perfodo = 5'; T1 = 20°C, T2 = 15°C.
Tras un ciclo de irradiacion con microondas, los disolventes se eliminaron por evaporacion a presion reducida y la mezcla de reaccion se diluyo con una solucion de metanol (20 ml), se filtro sobre Celite y se seco al vacfo. El producto bruto se filtro sobre un cartucho de sflice y se lavo con cloroformo y metanol en una relacion 1:1. El solido resultante se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC preparativa (canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 15% - 50% de eluyente A en 15 minutos), obteniendose acido 2-({4-[({[5-(2,3-difluorofeni l )-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)-1,3-oxazol-4- carboxflico hidrato 12 (rendimiento del 6%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,70 (s, 1H), 12,99 (br. s., 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,21 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,73 - 1,45 (m, 3H), 1,33 - 1,09 (m, 2H)
MS: 496 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 13 - 4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2- carboxilato de etilo
Se preparo el 4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-carboxilato de etilo 13 segun el procedimiento descrito para el compuesto 7, utilizando 4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-carboxilato de etilo. Rendimiento: 45 mg, 11%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,39 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,79 - 1,45 (m, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29 - 0,96 (m, 2H)
MS: 458 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 14 - 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-3- carboxilato de metilo
Se preparo el 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-3-carboxilato de metilo
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14 segun el procedimiento descrito para el compuesto 7, utilizando 2-(clorometil)furan-3-carboxilato de metilo. Rendimiento: 120 mg, 13%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,39 (s, 1H), 8,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,88 (m, 2H), 1,70 - 1,42 (m, 3H), 1,31 - 1,02 (m, 2H)
MS: 427 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 15 - 5-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2- carboxilato de etilo
Se preparo el 5-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxilato de etilo 15 segun el procedimiento descrito para el compuesto 7, a partir de 11b y 5-(clorometil)furan-2-carboxilato de etilo. Rendimiento: 300 mg, 62%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,73 (br. s., 1H), 8,41 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 0,73, 1,83 Hz, 1H), 7,577,65 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,21 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 1,82-2,09 (m, 2H), 1,64 (d, J = 12,44 Hz, 3H), 1,02-1,36 (m, 5H)
MS: 489 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 16 - acido 5-({4-[({[5-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato
Se preparo el acido 5-({4-[({[5-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2- carboxflico hidrato 16 segun el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y acido (2-metoxipiridin-3-il)boronico, y aplicando los siguientes parametros de HPLC preparativa para la purificacion: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 14 mg, 5%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,62 (br. s., 1H), 8,36 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,83, 5,12 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,20, 7,32 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 0,80, 8,80 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,80, 8,80 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 5,12, 7,32 Hz, 1H), 6,84 (br. s., 1H), 6,31 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,82 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 1,83-2,04 (m, 2H), 1,41-1,75 (m, 3H), 1,06-1,34 (m, 2H)
MS: 490 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 17 - acido 5-({4-[({[5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato
Se preparo el acido 5-({4-[({[5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2- carboxflico hidrato 17 segun el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y acido (6-metoxipiridin-3-il)boronico, y aplicando los siguientes parametros de HPLC preparativa para la purificacion: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 23 mg, 8%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,65 (br. s., 1H), 8,48 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96-8,07 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,21 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,21 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 10,90 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,481,78 (m, 3H), 1,07-1,34 (m, 2H)
MS: 490 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 18 - acido 5-({4-[({[5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato
Se preparo el acido 5-({4-[({[5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2- carboxflico hidrato 18 segun el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y acido (4-metoxifenil)boronico, y aplicando los siguientes parametros de HPLC preparativa para la purificacion: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 15% - 50% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 14 mg, 5%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,55 (s, 1H), 8,27-8,41 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 6,96 (br. s., 1H), 6,37 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,26 Hz, 2H),
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2,82 (d, J = 10,90 Hz, 2H), 1,86-2,05 (m, 2H), 1,66 (d, J = 12,11 Hz, 3H), 1,09-1,33 (m, 2H)
MS: 489 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 19 - acido 5-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- i l}metil)fu ran-2-carboxflico
Se preparo el acido 5-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2- carboxflico 19 segun el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y acido (2,3-difluorofenil)boronico, y aplicando los siguientes parametros de HPLC preparativa para la purificacion: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 15% - 50% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 32 mg, 11 %.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,74 (br. s., 1H), 8,42 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 7,557,67 (m, 1H), 7,21-7,54 (m, 3H), 7,05 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 10,50 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 10,70 Hz, 2H), 1,42-1,79 (m, 3H), 1,04-1,35 (m, 2H)
MS: 495 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 20 - acido 5-({4-[({[5-(2-fluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato
Se preparo el acido 5-({4-[({[5-(2-fluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2- carboxflico hidrato 20 segun el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y acido (2-fluorofenil)boronico, y aplicando los siguientes parametros de HPLC preparativa para la purificacion: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 20 mg, 7%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,66 (br. s., 1H), 8,39 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65-7,76 (m, 1H), 7,507,63 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 2H), 7,08 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 10,79 Hz, 2H), 1,44-1,79 (m, 3H), 1,02-1,38 (m, 2H)
MS: 477 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 21 - acido 5-({4-[({[5-(4-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico formiato
Se preparo el acido 5-({4-[({[5-(4-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2- carboxflico formiato 21 segun el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y acido (4-metoxipiridin-3-il)boronico, y aplicando los siguientes parametros de HPLC preparativa para la purificacion: canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 2% - 40% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 40 mg, 14%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,61 (br. s., 1H), 8,47 (d, J = 5,85 Hz, 1H), 8,31-8,43 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,46, 8,42 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 10,79 Hz, 2H), 1,44-1,79 (m, 3H), 0,98-1,36 (m, 2H)
MS: 490 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 22 - acido 5-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2- carboxflico
Se preparo el acido 5-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxflico 22 segun el procedimiento descrito para el compuesto 8, a partir del compuesto 15 y utilizando EtOH como disolvente. Rendimiento: 264 mg, 98%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,78 (br. s., 1H), 8,43 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,00, 8,80 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,63 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,30 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,45-1,77 (m, 3H), 1,08-1,37 (m, 2H)
MS: 461 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 23 - 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2- carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se preparo el 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxilato de etilo 23 segun el procedimiento descrito para el compuesto 7, a partir de 5-(clorometil)furan-2-carboxilato de etilo. Rendimiento: 290 mg, 71%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,37 (br. s., 1H), 8,25 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,42-7,60 (m, 2H), 7,21 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,97-7,12 (m, 1H), 6,48 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,18 (t, J =
6,22 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 1,87-2,05 (m, 2H), 1,46-1,73 (m, 3H), 1,28 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,01-1,41
(m, 2H)
MS: 441 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 24 - acido 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2- carboxflico
Se preparo el acido 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxflico 24 segun el procedimiento descrito para el compuesto 8, a partir del compuesto 23 y utilizando EtOH como disolvente. Rendimiento: 64 mg, 84%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,78-14,43 (m, 1H), 8,26 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,52 (d, J =
9,15 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,60, 9,10 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 4,04 (br. s., 1H),
3,80 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 10,79 Hz, 2H), 1,47-1,73 (m, 3H), 1,04-1,33 (m, 2H)
MS: 413 m/z (M+H)+.
Sfntesis del compuesto 25 - N-[(1-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3- carboxamida
Una mezcla de compuesto 7b (8 g, 24,6 mmol) y carbonato de potasio (17 g, 123 mmol) en acetona (250 ml) se calento a reflujo durante 1 hora y a continuacion se anadio gota a gota (2R,6S)-4-(2-cloroetil)-2,6-dimetilmorfolina (25,9 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante la noche y a continuacion se enfrio y se filtro. El solido resultante se seco y se purifico por HPLC preparativa (canal A = CH3CN + acido formico al 0,1%; canal B = H2O + acido formico al 0,1%: caudal = 40 ml/min; gradiente = 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos), obteniendose N- [(1-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida 25 (rendimiento del 48,3%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,40 (s, 1H), 8,30-8,14 (t, J = 6,11 Hz, 1H), 7,58-7,53 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,537,46 (dd, J = 8,92, 0,66 Hz, 1H), 7,11-6,96 (dd, J = 8,92, 2,31 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,43 (m, 2H), 3,21-3,11 (t, J = 6,28 Hz, 2H), 2,92-2,77 (d, J = 11,23 Hz, 2H), 2,76-2,63 (d, J = 10,24 Hz, 2H), 2,44-2,26 (m, 4H), 1,97-1,77 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,71-1,46 (t, J = 10,73 Hz, 4H), 1,27-1,07 (m, 3H), 1,06-0,94 (d, J = 6,28 Hz, 6H)
LC-MS: 430,28 (MH+)
Sfntesis del compuesto 26 - N-[(1-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol- 3-carboxamida
Se preparo la N-[(1-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida 26 segun el procedimiento descrito para el compuesto 25, utilizando (2R,6S)-4-(3-cloropropil)-2,6-dimetilmorfolina y metanol como disolvente. Rendimiento = 91 mg (59,1%)
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 12,12 (s, 1H), 7,80-7,62 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,40-7,32 (d, J = 9,15, 1H), 7,27-7,18 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,07-6,99 (dd, J = 9,15, 2,20 Hz, 1H), 3,89-3,78 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 2H), 3,47-3,30 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 3,07-2,93 (m, 2H), 2,75-2,68 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 2,45-2,24 (m, 4H), 2,07-1,88 (t, J = 10,79 Hz, 2H), 1,831,59 (m, 7H), 1,53-1,35 (m, 2H), 1,18-1,05 (d, J = 6,22 Hz, 6H)
LC-MS: 444,30 (MH+)
Sfntesis del compuesto 27 - 5-metoxi-N-({1-[2-(3-metilciclohexil)etil]piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida
Una solucion de compuesto 11b (420 mg, 1,46 mmol) en DMF (45 ml) y trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) se agito a 80°C durante 1 hora y despues se trato con 1-(2-bromoetil)-3-metilciclohexano (300 mg, 1,46 mmol). La mezcla se agito durante la noche a la misma temperatura. A continuacion, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida. La 5-metoxi-N-({1-[2-(3-metilciclohexil)etil]piperidin-4- il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida cruda 27 se purifico mediante cromatograffa en columna rapida sobre gel de sflice, utilizando una mezcla 9/1 de CHaCl/CHaOH como eluyente. Rendimiento = 45 mg (18,0%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,41 (s, 1H), 8,30-8,20 (t, J = 6,11 Hz, 1H), 7,58-7,53 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 7,537,47 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,08-7,02 (dd, J = 8,92, 2,32 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,13 (t, J = 6,28 Hz, 2H), 2,90-2,78 (d, J = 10,57 Hz, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,97-1,05 (m, 17H), 0,90-0,45 (m, 5H)
LC-MS: 413,29 (MH+)
Sfntesis del compuesto 28 - acido 4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridin-2- carboxflico
El acido 4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridin-2-carboxflico 28 se preparo segun el procedimiento descrito para el compuesto 25, utilizando 4-(clorometil)piridina-2-carboxilato de metilo como reactivo y CH3CN como disolvente. Rendimiento = 335 mg (16%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,2, 9,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,75 - 1,45 (m, 3H), 1,35 - 1,16 (m, 2H)
Sfntesis del compuesto 29 - 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridin-2- carboxilato de sodio
29a) 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridin-2-carboxilato de metilo
El 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridin-2-carboxilato de metilo 29a se preparo segun el procedimiento descrito para el compuesto 25, utilizando 5-(clorometil)piridina-2-carboxilato de metilo como reactivo y CH3CN como disolvente, y se utilizo para la etapa siguiente sin ninguna purificacion adicional.
A continuacion, una solucion del 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridin-2- carboxilato de metilo 29a crudo (1,2 g, 2,7 mmol) en etanol (10 ml) se trato con una solucion de NaOH (0,22 g, 5,5 mmol) en agua (10 ml) a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presion reducida. El 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridin-2- carboxilato de sodio 29 se cristalizo con una mezcla de etanol/acetato de etilo (1,09 g, 91%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,86 (br. s., 1H), 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,35 - 1,07 (m, 2H)
Sfntesis del compuesto 30 - N-({1-[(5-carbamoil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3- carboxamida
La N-({1-[(5-carbamoil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida 30 se preparo segun el procedimiento descrito para el compuesto 25, utilizando 3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo como reactivo y CH3CN como disolvente. Rendimiento = 80 mg (4%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,18 (br. s., 1H), 8,70 (br. s., 1H), 8,32 (br. s., 1H), 8,26 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,7, 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,8, 9,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,19 - 1,93 (m, 2H), 1,82 - 1,39 (m, 3H), 1,33 - 1,07 (m, 2H)
Sfntesis del compuesto 31 - clorhidrato de N-({1-[2-(4-nitrofenil)etil]piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida
Una mezcla de 7H,14H-pirazino[1,2-b:4,5-b']diindazol-7,14-diona (8,2 g, 28,5 mmol), clorhidrato de 1-{1-[2-(4- nitrofenil)etil]piperidin-4-il}metanamina (15 g, 57 mmol) en tolueno (300 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solido obtenido se filtro, se disolvio con HCl 2 N (100 ml) y se lavo con eter dietflico (3 x 150 ml). La fase acida se basifico con NaOH y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). El disolvente se elimino al vacfo y a continuacion el residuo se vertio en THF (30 ml) y se trato con HCl 1,25 M en MeOH. El clorhidrato de N-({1-[2-(4- nitrofenil)etil]piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida crudo solido 31 obtenido se filtro y se cristalizo a partir de EtOH.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,70 (s, 1H), 10,82 (br. s., 1H), 8,55 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,30 - 8,10 (m, 3H), 7,67 - 7,52 (m, 3H), 7,41 (ddd, J = 1,2, 7,0, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 0,8, 7,0, 8,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,48 - 3,15 (m, 6H), 3,04 - 2,83 (m, 2H), 1,90 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 1,75 - 1,50 (m, 2H)
En la siguiente tabla 1A se presentan el nombre qufmico y la estructura de los compuestos 7-31 descritos anteriormente.
TABLA 1A
Nombre IUPAC Estructura
7
2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]metil}-1,3- tiazol-4-carboxilato de metilo 0 NH / \ ^0. . / /N''\ h,c^ \ V V=N xx> w H O HgC'
8
Acido 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]metil}-1,3- tiazol-4-carboxflico 0 NH / \ ^0. . / /N"\ H,C^ \ J V=N XX} W H OH
9
2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]metil}-1,3- oxazol-4-carboxilato de metilo 0 NH / \ ^0. . / /N"\ h,c^ \ J V=N xx> w H O h3c'
10
Acido 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]metil}-1,3- oxazol-4-carboxflico hidrato 0 NH / \ ^O. . / ,N--\ H,C^ \ J V=N w w H OH
11
2-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]metil}-1,3- oxazol-4-carboxilato de metilo 0 NH / \ B'v-vA V-0"V» xx> w H O HgC'
12
Acido 2-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1 H-indazol- 3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)- 1,3-oxazol-4-carboxflico hidrato F 'V—NH / \ lX} W H OH
13
4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]metil}-1,3- tiazol-2-carboxilato de etilo 0 uc> H O ( ch3
14
2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}furan-3-carboxilato de metilo o Yx? H
15
5-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}furan-2-carboxilato de etilo 0 H O C ch3
16
Acido 5-({4-[({[5-(2-metoxipiridin-3-il)-1 H- indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato ^V°N h OH
Nombre IUPAC Estructura
17
Acido 5-({4-[({[5-(6-metoxipiridin-3-il)-1 H- indazol-3-N]carbonN}amino)metN]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato CH, 1 °N^N\ o. H OH
18
Acido 5-({4-[({[5-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato CH, 1 H OH
19
Acido 5-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1 H-indazol- 3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- i l}m etil)furan-2-carboxfl ico H OH
20
Acido 5-({4-[({[5-(2-fluorofenil)-1 H-indazol-3- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico hidrato | |] ^-----NH / \ H OH
21
Acido 5-({4-[({[5-(4-metoxipiridin-3-il)-1 H- indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1- il}metil)furan-2-carboxflico formiato f^ ^j) ^-----NH / \ h OH
22
Acido 5-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}furan-2-carboxflico O H OH
23
5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}furan-2-carboxilato de etilo CH, °* ,____k 1 \—-NH f \ H h
24
Acido 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}furan-2-carboxflico CH, _ H OH
25
N-[(1-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]etil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1 H-indazol- 3-carboxamida CH, °v ,____v Smv-o> ch3
26
N-[(1-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H- i ndazol-3-carboxam ida CH3 o o (/ XV/^'NH
5
10
15
20
25
30
Nombre IUPAC Estructura
27
5-metoxi-N-({1-[2-(3- metilciclohexil)etil]piperidin-4-il}metil)-1H- indazol-3-carboxamida CH3 °v ,___ I \-----NH \ ch3
28
Acido 4-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}piridin-2-carboxflico N---\ OH "-"Yn u ^ H
29
5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}piridin-2-carboxilato de sodio NH N-— O J / /I Na+ H3c^°>r^V^N Vi vAn7 Hir° H O
30
N-({1 -[(5-carbamoil-1,2,4-oxadiazol-3- il)metil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H- indazol-3-carboxamida h3c—0 0 nAq H
31
Clorhidrato de N-({1-[2-(4- nitrofenil)etil]piperidin-4-il}metil)-1 H-indazol-3- carboxamida u O v NH ,___ kl Vv__ \ N ^i) H
Propiedades farmacologicas
Las propiedades farmacologicas de los compuestos de formula (I) utiles en la presente invention se evaluaron por los metodos descritos en las siguientes secciones.
Prueba I - Actividad en la GSK-33 humana (ensayo in vitro)
La actividad en la GSK-3p humana se evaluo mediante los siguientes metodos (de acuerdo con Meijer et al, Chem. Biol., 2003-10:1.255-1.266).
En un primer ensayo de cribado, los compuestos se sometieron a pruebas por duplicado a una concentration de 10 pM.
La enzima humana recombinante GSK-3p se incubo durante 90 minutos a 22°C en presencia de compuestos o vehfculo en un tampon de reaction que contenfa ATP mas peptido sustrato especffico no fosforilado 100 nM (Ulight- CFFKNIVTPRTPPPSQGK-amida). La fosforilacion del sustrato se midio mediante la tecnologfa LANCE (PerkinElmer, CT, EE. UU.).
Los resultados, recogidos en la siguiente tabla 4, se expresan como porcentaje de inhibition de la actividad especffica de control obtenida en presencia de los compuestos de prueba (como % de inhibicion a 10 pM).
En un segundo ensayo, los mismos compuestos se ensayaron a cinco concentraciones comprendidas entre 100 pM y 10 nM, con diluciones en un factor de diez y por duplicado. Los compuestos 1 a 7, 9, 11 y 13 a 26 se sometieron a pruebas utilizando el mismo primer ensayo, los compuestos 8, 10, 12 y 27 a 31 se sometieron a pruebas en otro ensayo basado en la union y el desplazamiento del andamiaje de inhibidor de cinasa competitivo de ATP marcado con AlexaFluor® 647, utilizando el paquete de ensayo Eu Kinase con tecnologfa LanthaScreen™ TR-FRET, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Life Technologies, Italia). Los resultados de los dos ensayos son comparables.
Los valores de IC50 (concentracion que produce la mitad de la inhibicion maxima de la actividad especffica de control), indicados en la tabla 4, se determinaron por analisis de regresion no lineal de las curvas de inhibicion generadas con valores de replicados medios aplicando ajuste de curvas por ecuacion de Hill.
5
10
15
20
25
30
Tabla 4
Compuesto n°:
% de inhibicion [10 pMl IC50 [pMl
1
94 0,35
2
91 0,56
3
0,31
4
0,64
5
0,35
6
0,40
7
0,13
8
0,17
9
0,21
10
0,31
11
0,36
12
0,01
13
0,95
14
0,23
15
0,26
16
0,36
17
0,02
18
0,30
19
0,01
20
0,02
21
0,01
22
0,21
23
0,33
24
0,40
25
1,40
26
2,10
27
0,31
28
0,45
29
0,32
30
0,31
31
7,20
Los resultados pusieron de manifiesto que los compuestos 1 y 2, segun la presente invencion, tenfan una buena actividad inhibidora en este ensayo: para 10 pM, el % de inhibicion es superior al 90% y la IC50 se obtiene con menos de 0,60 pM de cada compuesto.
La mayorfa de los compuestos 3 a 31 segun la presente invencion mostraron un valor de IC50 inferior a 1,00 pM. Algunos mostraron un valor de IC50 en la concentracion mas baja del ensayo (10 nM). Los valores de IC50 mayores de 1,00 pM obtenidos con los compuestos 25, 26 y 31 siguen siendo aceptables.
Prueba II - Selectividad en GSK-3B (ensayo in vitro)
(a) El compuesto 1 se sometio a pruebas frente a un panel de 60 cinasas a fin de evaluar su selectividad. Los ensayos se eligieron teniendo en cuenta la diversidad de familias de ensayo.
Las cinasas sometidas a pruebas eran representativas de las siguientes subfamilias de cinasas:
- protefna serina/treonina cinasas;
- protefna tirosina cinasas;
- otras cinasas; y
- cinasas atfpicas.
Se incubaron cinasas recombinantes humanas en presencia de sustratos peptfdicos especfficos mas ATP con diferentes perfodos (10, 15, 30, 60 o 90 minutos) a 22°C. El sustrato fosforilado se detecto por tecnologfa LANCE o HTRF (CISBIO, MA, EE. UU.).
El compuesto 1 se sometio a pruebas a 10 pM por duplicado.
Los resultados se expresan como porcentaje de inhibicion de la actividad especffica de control obtenida en presencia del compuesto de prueba 1 y se recogen en la siguiente tabla 5.
Tabla 5
Familia de
Subfamilia de Ensayo % de inhibicion de los valores de
cinasas
cinasas
control para el compuesto 1
Protefna tirosina
RTK Cinasa c-met (h) 0
cinasas
RTK Cinasa EphA4 (h) 0
RTK Cinasa EphB2 (h) 0
RTK Cinasa EphB4 (h) 0
RTK Cinasa FGFR1 (h) 6
RTK Cinasa FGFR4 (h) 2
RTK Cinasa IGF1R (h) 5
RTK IRK (h) (InsR) 18
RTK Cinasa Ret (h) 1
RTK TRKA (h) 10
CTK Cinasa Abl (h) 0
CTK JAK1 (h) 0
CTK JAK2 (h) 0
CTK Cinasa Fyn (h) 13
CTK Cinasa Src (h) 0
Protefna
CMGC GSK3beta (h) 92
serina/treonina
CMGC DYRK1a (h) 63
cinasas
CMGC Cinasa PCTAIRE1 (h) 87
CMGC CDC2/CDK1 (h) (cicB) 31
CMGC CDK2 (h) (cicA) 27
CMGC CDK5 /p35 (h) 30
CMGC ERK1 (h) 35
CMGC ERK2 (h) (P42mapk) 33
CMGC Cinasa p38alpha (h) 0
CMGC Cinasa p38gamma (h) 2
CMGC Cinasa p38delta (h) 12
CaMK CHK1 (h) 12
CaMK AMPKalpha 13
CaMK CaMK4 (h) 14
CaMK DAPK1 (h) 10
CaMK DCAMKL1 (h) 4
CaMK Cinasa Pim2 (h) 4
CaMK MAPKAPK2 (h) 0
CaMK MNK2 (h) 1
CaMK PhKgamma 2 (h) 6
CaMK Cinasa Pim1 (h) 2
CaMK smMLCK (h) (MYLK) 0
AGC GRK3 /BARK2 (h) (ADRBK2) 8
AGC Akt1/PKBalpha (h) 7
AGC MSK1 (h) 8
AGC PDK1 (h) 8
AGC RSK2 (h) 3
AGC PKA (h) 0
AGC PKCalpha (h) 8
AGC PKCbeta 1 (h) 9
AGC PKCgamma (h) 0
CK1 CK1alpha (h) 15
STE PAK1 (h) 4
STE HGK (h) (MAP4K4) 17
STE MEK1/MAP2K1 (h) 25
STE TAOK2 (TA01) (h) 41
TKL DLK1 (h) (MAP3K12) 10
TKL IRAK4 (h) 0
Otras cinasas
- IKKalpha (h) 0
- IKKepsilon (h) (IKBKE) 4
- Cinasa MYT1 (h) 1
- NEK1 (h) 1
- NEK7 (h) 9
- Cinasa AurA/Aur2 (h) 1
Familia de cinasas
Subfamilia de cinasas Ensayo % de inhibicion de los valores de control para el compuesto 1
- Cinasa AurB/Aur1 (h) 11
Cinasas atipicas
- Cinasa mTOR (h) (FRAP1) 0
5
El compuesto 1 tambien se sometio a ensayo para determinar los valores de IC50 para tres cinasas diferentes (PCTAIRE1, DYRK1A y CDK2) en comparacion con GSK3p. El ensayo se llevo a cabo con el mismo metodo descrito anteriormente en la prueba I, segundo ensayo. Los resultados se recogen en la siguiente tabla 5A.
TABLA 5A
Compuesto
IC50 [pM] IC50 [pM] IC50 [pM] IC50 [pM]
Gsk3p PCTAIRE1 DYRK1a CDK2
1
0,35 1,50 2,90 36,0
Los resultados confirmaron que el compuesto 1 tenia una actividad inhibidora sobre la GSK-3p y una mayor afinidad 10 por la GSK-3p en comparacion con las otras cinasas, y mostro un buen perfil de selectividad. De hecho, los valores de IC50 de la tabla 5a pusieron de manifiesto una selectividad del compuesto 1 por la GSK3p mejor que por las cinasas PCTAIRE1, DYRK1A y CDK2.
(b) Los compuestos 7, 12, 21 y 24 se sometieron a pruebas con respecto al mismo panel de 60 cinasas, en las 15 mismas condiciones descritas anteriormente para el compuesto 1.
Los resultados se expresan como porcentaje de inhibicion de la actividad especifica de control obtenida en presencia de los compuestos de prueba y se recogen en la siguiente tabla 6.
20 TABLA 6
Familia de cinasas
Subfamilia de cinasas Ensayo Compuesto 7 Compuesto 12 Compuesto 21 Compuesto 24
Proteina tirosina cinasas
Cinasa RTK c-met (h) -- -- -- 0 2
RTK
Cinasa EphA4 (h) -- -- 2 0
RTK
Cinasa EphB2 (h) -- -- 2 0
RTK
Cinasa EphB4 (h) -- -- 3 0
RTK
Cinasa FGFR1 (h) -- -- 13 0
RTK
Cinasa FGFR4 (h) -- -- 0 4
RTK
Cinasa IGF1R (h) -- -- 0 0
RTK
IRK (h) (InsR) 0 0 0 3
RTK
Cinasa Ret (h) -- -- 0 0
RTK
TRKA (h) 1 5 4 1
CTK
Cinasa Abl (h) -- -- 0 0
CTK
JAK1 (h) -- -- 10 1
CTK
JAK2 (h) -- -- 2 0
CTK
Cinasa Fyn (h) -- -- 10 3
CTK
Cinasa Src (h) 9 15 0 0
Proteina serina/treonina cinasas
CMGC GSK3beta (h) 96 100 96 94
CMGC
DYRK1a (h) 88 99 99 59
CMGC
Cinasa PCTAIRE1 (h) 2 42 94 1
CMGC
CDC2/CDK1 (h) (cicB) 6 77 99 10
CMGC
CDK2 (h) (cicA) 48 96 100 36
CMGC
CDK5 /p35 (h) 21 87 98 16
CMGC
ERK1 (h) 31 85 81 22
CMGC
ERK2 (h) (P42mapk) 33 91 89 35
CMGC
Cinasa p38alpha (h) -- -- 1 0
CMGC
Cinasa p38gamma (h) -- -- -- --
CMGC
Cinasa p38delta (h) -- -- 35 4
CaMK
CHK1 (h) -- -- 1 0
CaMK
AMPKalpha -- -- 70 21
CaMK
CaMK4 (h) -- -- 13 11
CaMK
DAPK1 (h) -- -- 5 15
CaMK
DCAMKL1 (h) -- -- 0 0
CaMK
Cinasa Pim2 (h) -- -- 5 3
CaMK
MAPKAPK2 (h) -- -- 0 0
Familia de cinasas
Subfamilia de cinasas Ensayo Compuesto 7 Compuesto 12 Compuesto 21 Compuesto 24
CaMK MNK2 (h) -- -- 6 0
CaMK
PhKgamma 2 (h) -- -- 0 0
CaMK
Cinasa Pim1 (h) -- -- 10 2
CaMK
smMLCK (h) (MYLK) 26 36 -- --
AGC
GRK3 /BARK2 (h) (ADRBK2) -- -- 4 0
AGC
Akt1/PKBalpha (h) -- -- 0 0
AGC
MSK1 (h) -- -- -- --
AGC
PDK1 (h) -- -- 0 0
AGC
RSK2 (h) -- -- 20 1
AGC
PKA (h) -- -- 3 0
AGC
PKCalpha (h) -- -- 20 0
AGC
PKCbeta 1 (h) -- -- 0 0
AGC
PKCgamma (h) -- -- 0 0
CK1
CK1alpha (h) -- -- 2 0
STE
PAK1 (h) -- -- 4 1
STE
HGK (h) (MAP4K4) 21 98 99 19
STE
MEK1/MAP2K1 (h) 27 86 -- --
STE
TAOK2 (TAO1) (h) 16 81 54 8
TKL
DLK1 (h) (MAP3K12) -- -- 46 0
TKL
IRAK4 (h) -- -- 18 1
Otras cinasas
- IKKalpha (h) -- -- 5 2
-
IKKepsilon (h) (IKBKE) -- -- 21 0
-
Cinasa MYT1 (h) -- -- 0 0
-
NEK1 (h) 0 30 -- --
-
NEK7 (h) -- -- 5 3
-
Cinasa AurA/Aur2 (h) -- -- 30 4
-
Cinasa AurB/Aur1 (h) -- -- 10 0
Cinasas atfpicas
- Cinasa mTOR (h) (FRAP1) -- -- -- --
Los resultados confirmaron que tambien los compuestos 7 y 24 tenfan una actividad inhibidora de la GSK-3p y una mayor afinidad por la GSK-3p en comparacion con todas las demas cinasas, y mostraron un buen perfil de selectividad, asf como que los compuestos 12 y 21 tenfan una actividad inhibidora de la GSK-3p y una buena 5 afinidad por la GSK-3p en comparacion con la mayorfa de las demas cinasas de la misma familia y las cinasas de familias diferentes.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida que presentan la formula general (I) siguiente
    imagen1
    en la que
    Ra y Ra', iguales o diferentes entre si, son un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3; un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que presenta de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, - NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2;
    Y es un enlace, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2 y alcoxi C1-C3;
    Rb es un anillo carbocfclico o heterocfclico, alifatico o aromatico, que presenta de 3 a 12 miembros, sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benciloxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -Z-
    C(O)OR1 y -Z-C(O)NR1R2, en la que Z es un enlace a o alquilo (C1-C3);
    R1 y R2 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4 y un grupo fenilo;
    y sus sales de adicion con acidos y bases organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables;
    para la utilizacion en el tratamiento de una enfermedad que se origina a partir de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionada de entre el grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a la insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del estado de animo; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
  2. 2. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en la que dichos trastornos de resistencia a la insulina se seleccionan de entre el grupo que consiste en la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico.
  3. 3. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en la que dichas enfermedades neurodegenerativas se seleccionan de entre el grupo que consiste en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares.
  4. 4. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 3, en la que dichos trastornos neurodegenerativos medulares se seleccionan de entre el grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, atrofia muscular espinal y neurodegeneracion debida a lesion de la medula espinal.
  5. 5. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en la que dichos trastornos del estado de animo se seleccionan de entre el grupo que consiste en trastornos bipolares y trastornos depresivos.
  6. 6. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 5, en la que dichos trastornos bipolares se seleccionan de entre el grupo que consiste en bipolar I, bipolar II, ciclotimia y trastorno bipolar no especificado (BD- NOS).
  7. 7. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 5, en la que dichos trastornos depresivos se seleccionan de entre el grupo que consiste en trastorno depresivo mayor (MDD), depresion atfpica (AD), depresion melancolica, depresion mayor psicotica (PMD), depresion catatonica, depresion posparto (PPD), trastorno afectivo estacional (SAD), distimia y trastorno depresivo no especificado (DD-NOS).
  8. 8. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en la que dichos trastornos por abuso de sustancias se seleccionan de entre el grupo de los trastornos por abuso debidos a los psicoestimulantes.
    5
    10
    15
    20
    25
  9. 9. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en la que dichos trastornos esquizofrenicos se seleccionan de entre el grupo que consiste en esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizado, esquizofrenia de tipo catatonico, esquizofrenia de tipo simple, esquizofrenia de tipo residual y esquizofrenia de tipo indiferenciado.
  10. 10. 1H-indazol-3-carboxamida para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en la que dichos trastornos cancerosos se seleccionan de entre el grupo que consiste en cancer de prostata, pancreatico, ovarico y colorrectal, y leucemia asociada a MLL.
  11. 11. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1, una sal del mismo con un acido o una base organicos o inorganicos farmaceuticamente aceptables, o un profarmaco ester del mismo, y por lo menos un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable, para la utilizacion en el tratamiento de un estado patologico que se origina a partir de la activacion descontrolada y/o la sobreexpresion de la GSK-3p, seleccionado de entre el grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a la insulina, tales como la diabetes de tipo 2, el sfndrome X, la obesidad y el sfndrome de ovario poliqufstico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y los trastornos neurodegenerativos medulares; (iii) trastornos del estado de animo, tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrenicos; (v) trastornos cancerosos, tales como cancer de prostata, pancreatico, ovarico y colorrectal, y leucemia asociada a MLL; (vi) inflamacion; (vii) trastornos por abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
  12. 12. Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida de formula:
    - N-{[1-(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida, y
    - N-({1-[4-(benciloxi)bencil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida.
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