MX2014009298A - Uso de compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como beta inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta. - Google Patents

Uso de compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como beta inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta.

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Abstract

Se describen compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de glucógeno sintasa quinasa 3 beta La presente invención se refiere a los compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida para utilizarse como inhibidores de glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3ß) y a su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con GSK-3ß tales como, por ejemplo, (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos de humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación, (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.

Description

USO DE COMPUESTOS DE 1 H-INDAZOL-3-CARBOXAMIDA COMO BETA INHIBIDORES DE GLUCÓGENO SINTASA QUINASA 3 BETA Campo de la Invención La presente invención se refiere al nuevo uso de compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida que actúan como beta inhibidores glucógeno sintasa quinasa 3 beta(GSK-3 ), y a su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con GSK-3P, tales como (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos del humor; (iv) trastornos de esquizofrenia; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación, (vii) trastornos de abusos de sustancias; y (viii) epilepsias.
Antecedentes de la Invención Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas, que transfieren grupos de fosfato procedentes de moléculas donadoras de energía de alto nivel (tal como trifosfato de adenosina, ATP) a substratos específicos, normalmente proteínas. Después de la fosforilación, el substrato pasa por un cambio funcional, a través del cual las quinasas pueden modular diversas funciones biológicas.
En general, las proteinasas quinasas pueden dividirse en varios grupos, de acuerdo con el substrato que es fosforilado.
Por ejemplo, de la serina/treonina quinasa, fosforita el grupo hidroxilo en la parte lateral del aminoácido de serina o treonina.
Las glucógeno sintasas quinasas 3 (GS -3) son enzimas m ultifuncionales constitutivamente activas, descubiertas recientemente, que pertenecen al grupo de serina/treonina quinasas.
Las GSK-3 humanas son codificadas por dos genes diferentes e independientes, los cuales conducen a proteínas GSK-3a y GSK-3P, con pesos moleculares de aproximadamente 51 y 47 kDa, respectivamente. Las dos isoformas comparten secuencias casi idénticas en sus dominios de quinasa, aunque fuera del dominio de quinasa, sus secuencias difieren sustancialmente (Benedetti et al., Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). GSK-3ct es una proteína serina quinasa multifuncional y ßß?-3ß es una serina-treonina quinasa.
Se ha descubierto que GSK-3£ se expresa ampliamente en todos los tejidos, con expresión generalizada en el cerebro de adultos, lo que sugiere un papel fundamental en las trayectorias de señalización neuronal (Grimes and Jope, Progress in Neurobiology, 2001, 65, 391-426). El interés en las glucógeno sintasas quinasas 3 surge de su desempeño en diversas trayectorias fisiológicas, tal como por ejemplo, metabolismo, ciclo celular, expresión de gen, oncogénesis y neuroprotección de desarrollo embriónico (Geetha et al., British Journal Pharmacology, 2009, 156, 885-898).
GSK-3p fue identificada originalmente por su desempeño en la regulación de glucógeno sintasa para la conversión de glucosa a glucógeno (Embi et al., Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). GSK-3 mostró un alto grado de especificidad para glucógeno sintasa.
La diabetes tipo 2 fue la primera condición de enfermedad implicada con T8?-3ß, debido a su regulación negativa de diversos aspectos de la trayectoria de señalización de insulina. En esta trayectoria, la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida (PDK-1) activa PKB, lo cual a su vez desactiva GSK-3 . Esta desactivación de GSK-3p conduce a la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa, que ayuda a la síntesis de glucógeno (Cohén et al., FEBS Lett, 1997, 410, 3-10). Además, los inhibidores selectivos de GSK-3P se espera que incrementen la señalización de insulina en músculo esquelético de rata resistente a insulina pred ¡abético, haciendo de esta forma a GSK-3p un objetivo atractivo para el tratamiento de resistencia a insulina de músculo esquelético en el estado prediabético (Dokken et al., Am J. Physiol. Endocrino!. Metab., 2005, 288, E1188-E1194).
GSK-3p también se encontró como un objetivo de fármaco potencial en otras condiciones patológicas debido a los trastornos de resistencia a insulina, tal como síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico {Ring DB et al., Diabetes, 2003, 52: 588-595).
Se ha descubierto que GSK-3p está implicada en la fosforilación anormal de tau patológico en enfermedad de Alzheimer (Hanger et al., Neurosci. Lett, 1992, 147, 58-62; Mazanetz and Fischer, Nat Rev Drug Discov., 2007, 6, 464-479; Hong and Lee, J. Biol. Chem., 1997, 272, 19547-19553). Además, se probó que la activación temprana de T8?-3ß, inducida por la apolipoproteína ApoE4 y ß-amiloide, puede conducir a apoptosis y a hiperfosforilación (Cedazo-Minguez et al., Journal of Neurochemistry, 2003, 87, 1152-1164). Entre otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer, también se reportó la relevancia de la activación de GSK-33 en el nivel molecular (Hernández and Avila, FEBS Letters, 2008, 582, 3848-3854).
Además, se demostró que GSK-3 está implicada en la génesis y mantenimiento de cambios neurodegenerativos asociados con la enfermedad de Parkinson (Duka T. et al., The FASEB Journal, 2009; 23, 2820-2830).
De acuerdo con estas observaciones experimentales, los inhibidores de GSK-3p pueden encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neu ropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con tauopatías; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington (la implicación de GSK-33 en dichos déficits y enfermedades se describe en la Publicación de Meijer L. et al., TRENDS Pharm Sci, 2004; 25, 471-480); demencia, tal como pero sin limitarse a, demencia vascular, demencia post-traumática, demencia originada por meningitis y similares; ataque agudo; lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares; trauma de cerebro y médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma (la implicación de Tß?-3ß en dichas condiciones se describe en la Publicación Internacional WO 2010/109005).
El tratamiento de trastornos neurodegenerativos espinales, tipo esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal y neuro degene ración debido a lesión de la médula espinal también ha sido sugerido en diversos estudios relacionados con la inhibición de GSK-3 , tal como por ejemplo en la Publicación de Caldero J. et al., "Lithium prevenís excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord" (El litio evita muerte celular excitotóxica de motoneuronas en cultivos de rebanado organotípica de médula espinal), Neuroscience . 2010 Feb 17;165(4):1353-69, Léger B. et al., "Atrogin-1, MuRF1 and FoXO, as well as phosphorilated GSK-3beta and 4E-BP1 are reduced in skeletal muscle of chronic spinal cord-injured patients" (Atrogin-1, MuRF1 y FoXO, así como GSK-3beta y 4E-BP1 fosforilados se reducen en músculo esquelético de pacientes con lesión de médula espinal crónica), "Muscle Nerve, 2009 Jul; 40(1):69-78, and Galimberti D. et al., "GSK3 genetic variability in patients with Múltiple Sclerosis" (Variabilidad genética de GSK3 en pacientes con Esclerosis Múltiple), Neurosci Lett. 2011 Jun 15;497(1):46-8.
Además, GSK-33 ha estado ligada a trastornos de humor, tal como trastornos bipolares, depresión y esquizofrenia.
La inhibición de GSK-3p puede ser un objetivo terapéutico importante de estabilizadores del humor, y la regulación de GSK-3p puede estar implicada en los efectos terapéuticos de otros fármacos utilizados en psiquiatría. ?ß?-3ß desregulado en trastornos de humor, trastorno bipolar, depresión y esquizofrenia puede tener múltiples efectos que podrían dañar la plasticidad neural, tal como modulación de la arquitectura neuronal, neurogénesis, expresión de gen y la capacidad que tienen las neuronas de responder a condiciones potencialmente letales, estresantes (Jope and Ron, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 1421-1434).
El desempeño de GSK-33 en trastorno del humor fue señalado a través del estudio de litio y valproato (Chen et al., J. Neurochem., 1999, 72, 1327-1330; Klein and Melton, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 8455-8459), ambos de los cuales son inhibidores de GSK-3 y se utilizan para tratar trastornos del humor. También existen reportes desde la perspectiva genética, que soportan el desempeño de 08?-3ß en la fisiología de la enfermedad de trastorno bipolar (Gould, Expert. Opin. Ther. Targets, 2006, 10, 377-392).
Se reportó una disminución en los niveles de proteína AKT1 y su fosforilación de T8?-3 en Serina-9 en linfocitos periféricos y cerebros de individuos con esquizofrenia. Por consiguiente, este descubrimiento soporta el propósito de que las alteraciones en la señalización de AKT1-GSK-3p contribuyen a patogénesis de esquizofrenia (Emamian et al., Nat Genet, 2004, 36, 131-137).
Además, el desempeño de GSK-3p en cáncer es un fenómeno bien aceptado.
El potencial de moléculas pequeñas que inhiben GSK-3 ha sido evidenciado para algunos tratamientos de cáncer específicos (Jia Luo, Cáncer Letters, 2009, 273, 194-200). La expresión y activación de GSK-3p están asociadas con progreso de cáncer de próstata (Rinnab et al., Neoplasia, 2008, 10, 624-633) y la inhibición de GSK3b también es propuesta como objetivo para cáncer pancreático (Garcea et al., Current Cáncer Drug Targets, 2007, 7, 209-215) y cáncer ovariano (Qi Cao et al., Cell Research, 2006, 16 671-677). La inhibición aguda de Te?-3ß en células de cáncer de colon rectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento de tumor (Ghosh et al., Clin Cáncer Res 2005, 11, 4580-4588).
La identificación de un papel funcional para GSK-3 en leucemia asociada con MLL, sugiere que la inhibición de GSK-3ß puede ser una terapia prometedora que es selectiva para células transformadas que dependen de la sobreexpresión de HOX (Birch et al., Cáncer Cell, 2010, 17, 529-531).
GSK-33 está implicada en numerosas trayectorias de señalización inflamatoria, por ejemplo, entre otros, la inhibición de GSK-ßß ha mostrado inducir secreción de la citocina antiinflamatoria IL-10. De acuerdo con este descubrimiento, los inhibidores de GSK-3 también pueden ser útiles para regular la supresión de inflamación (G. Klamer et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17(26), 2873-2281, Wang et al., Cytokine, 2010, 53, 130-140).
La inhibición de GSK-3P también ha mostrado atenuar los comportamientos inducidos por cocaína en ratones. La administración de cocaína en ratones tratados previamente con un inhibidor de GSK-3 , demostró que la inhibición farmacológica de GSK3 redujo tanto las respuestas de comportamiento agudo a cocaína, como las neuroadaptaciones a largo plazo producidas por la cocaína repetida (Cocaine-induced hyperactivity and sensitization are dependent on GSK3 (Hiperactividad y sensibilización inducida por cocaína son dependientes de GSK3), Miller JS et al. Neuropharmacology. 2009 Jun; 56(8) : 1116-23, Epub 2009 Mar 27).
El desempeño de GSK-3P en el desarrollo de varias formas de epilepsias ha sido demostrado en varios estudios, lo cual sugiere que la inhibición de GSK-3 podría ser una trayectoria para el tratamiento de epilepsia (Novel glycogen synthase kinase 3 and ubiquitination pathways in progressive myoclonus epilepsy (La glucógeno sintasa quinasa 3 novedosa y las trayectorias de ubiquitinación en epilepsia de mioclono progresivo) , Lohi H et al., Hum Mol Genet. 2005 Sep 15; 14(18):2727-36 and Hyperphosphorilation and aggregation of Tau in laforin-deficient mice, an animal model for Lafora disease (Hiperfosforilación y agregación de Tau en ratones con deficiencia de laforina, un modelo animal para enfermedad de Lafora). Puri R et al., J Biol Chem. 2009 Aug 21 ;284(34) 22657-63).
La relación entre la inhibición de GSK-3 y el tratamiento de dolor ha sido demostrada por Martins DF et al. en la Publicación de "The antinociceptive effects of AR-A014418, a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta, in mice" (Efectos antinociceptivos de AR-A014418, un inhibidor selectivo de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta en ratones), J. Pain, 2011 Mar;12(3):315-22.
Se proporciona una revisión de GSK-3 , su función, su potencial terapéutico y sus inhibidores posibles en "T8?-3ß: role in therapeutic landscape and development of modulators" (GSK-3P: desempeño de panorama terapéutico y desarrollo de moduladores) (S. Phukan et al., British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19).
WO 2004/014864 describe compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK) selectivas. Dichos compuestos se asumen como útiles en el tratamiento de cáncer, a través de un mecanismo transmitido por CDK2, y enfermedades neurodegenerativas, en particular enfermedad de Alzheimer, a través de un mecanismo transmitido por CDK5 y como antivirales y antifúngicos, a través de un mecanismo transmitido por CDK7, CDK8 y CDK9.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son serina/treonina quinasas, descubiertas primero por su desempeño en regular el ciclo celular. Las CDKs también están implicadas en la regulación de transcripción, procesamiento de mARN y la diferenciación de células nerviosas. Dichas quinasas se activan únicamente después de su interacción y enlace con subunidades reguladoras, es decir ciclinas.
Además, los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida también fueron descritos como analgésicos en el tratamiento de dolor crónico y neuropático (ver por ejemplo las Publicaciones Internacional WO 2004/074275 y WO 2004/101548) y como antagonistas de receptor 5-HT4, útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central y trastornos cardiovasculares (ver, por ejemplo la Publicación de WO 1994/10174).
Breve Descripción de la Invención Ya que T3?-3ß ha sido descubierta recientemente como un objetivo, existe una fuerte necesidad de descubrir compuestos que inhiban selectivamente GSK-3 .
El solicitante ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de la fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir GSK-3p y tienen muy alta afinidad para GSK-3p, cuando se comparan con otras quinasas. Por lo tanto, los compuestos tienen la capacidad de inhibir selectivamente GSK-3 .
Por consiguiente, los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención tienen la capacidad de inhibir selectivamente la actividad de GSK-3p, y por consiguiente, son útiles para el tratamiento de condiciones patológicas que surgen de la activación no controlada y/o sobreexpresión de 0e?-3 , seleccionada del grupo que comprende (i) trastornos de resistencia a insulina, tal como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico; (ii) enfermedades neurodegenerativas, tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) trastornos del humor, tal como trastorno bipolar y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tales como cáncer de próstata, pancreático, de ovario y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
Posteriormente, en un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula general (I) en donde Ra y Ra', son iguales o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y ? -06 alcoxi, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y C1-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, -NRT R;., -C(0)OH, -C(0)OR! y -C(0)NR1R2; Y es un enlace, un grupo CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y C1-C3 alcoxi; Rb es un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, C^-CQ alcoxi, benciloxi, C-,-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo y C2-C4 alquinilo, -NHS02CH3, -S02NH2, -Z-C(0)OH, -Z-C(0)OR1 y -Z-C(0)NR1R2, en donde Z es un s-enlace o (C1-C3)alquilo; RT y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C!-C4 alquilo, un C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables; para el tratamiento de una enfermedad que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-3P, seleccionada del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina, tal como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico, (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) trastornos del humor, tal como trastornos bipolar y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tal como cáncer de próstata, pancreático, de ovario y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un estado patológico que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-3 , seleccionado del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina, tal como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico, (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales; (Mi) trastornos del humor, tal como trastornos bipolar y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tal como cáncer de próstata, pancreático, de ovario y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias a través de la administración a un ser humano que necesita del mismo, de una cantidad efectiva de una 1 H-indazol-3-carboxamida que tiene la siguiente fórmula (I) general en donde Ra y Ra', son iguales o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo C^Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y C^-Ce alcoxi, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y C!-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C-¡-C6 alquilo, C Ce alcoxi, -NR1R2, -C(0)OH, -C(0)OR., y -C(0)NR1R2; Y es un enlace, un grupo CT-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y C1-C3 alcoxi; Rb es un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, d-C6 alcoxi, benciloxi, CT-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo y C2-C4 alquinilo, -NHS02CH3, -S02NH2, -Z-C(0)OH, -Z-C(0)ORi y -Z-C(0)NRiR2, en donde Z es un s-enlace o (Ci-C3)alquilo; Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C4 alquilo, un C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye los profármacos, estereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I) descritos anteriormente.
Algunos compuestos que están dentro de la presente invención anterior son nuevos, es decir, nunca fueron descritos ni ejemplificados en una Publicación impresa antes de la fecha de presentación de la presente solicitud.
Por consiguiente, en un tercer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamidas de la fórmula: - N-{[1-(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida - N-({1 -[4-(benciloxi)bencil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi- 1H-indazol-3-carboxamida.
Descripción Detallada de la Invención A lo largo de la presente descripción y las siguientes reivindicaciones, "Ci-6 alquilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 3-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo y neo-hexilo.
A largo de la presente invención y de las reivindicaciones adjuntas, "C,.4 alquilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
A lo largo de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, "C,^ alquilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo.
A lo largo de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, "C2-6 alquenilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble, tal como etenilo (vinil), 1-propenilo, 2-propenilo (alil), isopropenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
A lo largo de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, "C2-4 alquenilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y al menos un enlace doble, tal como etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo y butenilo.
A lo largo de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, "C2-6 alquinilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo), butinilo, pentinilo y hexinilo.
A lo largo de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, "C2-4 alquinilo" está proyectado para indicar grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y al menos un enlace triple, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo) y butinilo.
A lo largo de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, "Ci.6 alcoxi" está proyectado para indicar grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso- propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, sec-pentoxi, isopentoxi y n-esiloxi.
A lo largo de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, "C1-3 alcoxi" está proyectado para indicar grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi y iso-propoxi.
De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, los significados de RA, RA\ b y Y de la formula (I) anteriores se describen a continuación.
Preferentemente RA y RA', iguales o diferentes entre sí, son un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno, seleccionado de cloro, bromo y yodo; un grupo C -C5 alquilo y C^-Ce alcoxi, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 o C1-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, CrC6 alquilo, d-C6 alcoxi, -NR^, -C(0)OH, -C(0)ORi y -CÍOÍNRTRS- Más preferentemente, RA y RA\ iguales o diferentes entre sí, son un átomo de halógeno seleccionado de cloro y bromo; un grupo d-Ce alquilo; un grupo ??-06 alcoxi; o un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, d-Ce alquilo, Ci-C6 alcoxi, -NRTF^ y -C(0)OH.
Conveniente, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 o 6 miembros se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2H-pirano, ciclohexilo, ciclopentil piperidina, piperazina.
Incluso más preferentemente, RA y RA', iguales o diferentes entre si, son un átomo de bromo, un grupo Ct-C3 alcoxi; o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático, que tiene 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C!-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, -NR!R2 y -C(0)OH.
En una modalidad preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 6 miembros se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-pirano, ciclohexilo, piperidina, piperazina.
En una modalidad incluso más preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 6 miembros se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, 2H-pirano, ciclohexilo.
Preferentemente, Y es un enlace, un grupo Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y CrC3 alcoxi.
Más preferentemente, Y es un grupo d-Ce alquilo.
Incluso más preferentemente, Y es un grupo C1-C3 alquilo.
Preferentemente, Rb es un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 4 a 10 miembros, sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, C1-C6 alcoxi, benciloxi, C^-C4 alquilo, -NHS02CH3, -S02NH2, -Z-C(0)OH, -Z-C(0)OR1 y -Z-C(0)NR1R2, en donde Z es un enlace-s o (Ci-C3)alquilo.
Más preferentemente, Rb es un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 6 miembros, sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, -CF3, Ci-C6 alcoxi, benciloxi, -NHS02CH3, -S02NH2, -Z-C(0)OH y -Z-C(0)OR1, en donde Z es un enlace-s o (C^-C 3 ) a I q u i I o .
Convenientemente, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 5 o 6 miembros se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, morfolina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1-oxa-2,4-diazol, 2H-pirano, ciclohexilo, ciclopentil piperidina, piperazina.
Incluso más preferentemente, R es un anillo carbocíclico aromático que tiene 6 miembros sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, -CF3, d-C3 alcoxi y benciloxi.
En una modalidad preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 6 miembros se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, morfolina, 2H-pirano, ciclohexilo, piperidina, piperazina.
En una modalidad incluso más preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 6 miembros se selecciona de fenilo, piridina, pirimidina, morfolina, 2H-pirano, ciclohexilo.
En una modalidad incluso más preferida, el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene 5 miembros se selecciona de furano, tiofeno, tiazol, oxazol y 1-oxa-2,4-diazol.
Preferentemente, P y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C4 alquilo, o un grupo fenilo.
Más preferentemente, R1 y R2 son independientemente un grupo d-C3 alquilo.
Incluso más preferentemente, R-i y R2 ambos son un grupo metilo.
Preferentemente el anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en fenilo, ciclohexano, ciclopentano, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolidina, imidazol, morfolina, tiazol, tiazolidina, tiadiazol, tiadiazolidina, oxazol, oxazolidina, isoxazol, isoxazolidina , pirazol.
Más preferentemente, el anillo carbocíclico es fenilo, y el anillo heterocíclico es piridina, oxazol, imidazol y pirrol.
Los compuestos útiles en la presente invención se emplean preferentemente como sales con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en ácido oxálico, maleico, metanosulfónico, paratoluenosulfónico, succínico, cítrico, málico, tartárico, láctico.
Preferentemente, las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en trometamina, Usina, arginina, glicina, alanina y etanolamina.
Preferentemente, los ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en ácido hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico y sulfúrico.
Preferentemente, las bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en hidróxido o carbonato de metales alcalinos o de tierra alcalina, tal como sodio, potasio y calcio.
La presente invención también incluye el uso de profármacos, estereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I) descritos anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "profármaco" se refiere a un agente el cual se convierte al fármaco de origen in vivo a través de cierto proceso químico fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico se convierte a la forma de fármaco deseada). Los profármacos con frecuencia son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco de origen. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles mediante administración oral, mientras que el fármaco de origen no. El profármaco también puede tener solubilidad incrementada en composiciones farmacológicas con respecto al fármaco de origen. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco puede ser un compuesto de la presente invención en donde se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de la membrana celular en donde la solubilidad de agua no es benéfica, aunque posteriormente se hidroliza metabólicamente para el ácido carboxílico una vez dentro de la célula, en donde es benéfica la solubilidad en agua.
Los profármacos tienen muchas propiedades. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el fármaco final, facilitando de esta forma la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco también puede tener un mayor nivel de biodisponibilidad oral que el fármaco final. Después de la administración, el profármaco se disocia enzimática o químicamente para suministrar el fármaco final en la sangre o tejido.
Los profármacos de éster de los compuestos aquí descritos están contemplados en forma específica. Un éster puede formarse a partir de un grupo funcional de ácido carboxílico enlazado a un compuesto de la fórmula (I) anterior mediante la reacción con un alcohol o fenol. Alternativamente, se puede formar un éster a partir de un grupo funcional hidroxilo enlazado a un compuesto de la fórmula (I) anterior mediante reacción con un ácido carboxílico o un aminoácido. Sin pretender limitarse, un éster puede ser un éster alquílico, un éster arílico o un éster heteroarílico. El término alquilo tiene el significado generalmente comprendido por los expertos en la técnica y se refiere a porciones de alquilo lineales, ramificadas o cíclicas. Los ésteres d-ealquílico son particularmente útiles, en donde la parte alquilo del éster tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butílo, iso-butilo, t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y combinaciones de los mismos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) anterior, se pueden utilizar para el tratamiento de un estado patológico que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de Tß?-3ß, seleccionado del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos de humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
En forma conveniente, los trastornos de resistencia a insulina son diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico.
En forma conveniente, las enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas son enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales.
Preferentemente, los trastornos neurodegenerativos espinales son esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal y neurodegeneración debido a lesión de médula espinal.
En forma conveniente, los trastornos de humor son trastornos bipolares y trastornos de depresión.
Preferentemente, los trastornos bipolares son trastorno bipolar I, bipolar II, de ciclotimia y bipolares no especificados de otra forma (BD-NOS).
Preferentemente, los trastornos depresivos son trastorno depresivo mayor ( DD), depresión atípica (AD), depresión melancólica, depresión mayor psicótica (PMD), depresión catatónica, depresión postparto (PPD), trastorno efectivo temporal (SAD), distimia y trastorno depresivo no especificado de otra forma (DD-NOS) Convenientemente, los trastornos esquizofrénicos son esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia simple, esquizofrenia residual y esquizofrenia no diferenciada.
Convenientemente, los trastornos cancerígenos son cáncer de próstata, pancreático, ovario y colon-rectal y leucemia asociada con MLL.
Convenientemente, los trastornos de abuso de sustancias, son trastornos de abuso debido a psicoestimulantes.
Normalmente, la 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la fórmula (I) útil en la presente invención, se administra en la forma de una composición farmacéutica.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describió anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte, para utilizarse en el tratamiento de un estado patológico que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-3p, seleccionada del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina, tal como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico, (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) trastornos del humor, tal como trastornos bipolar y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tal como cáncer de próstata, pancreático, de ovario y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se prepara en formas de dosificación adecuadas que comprenden una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describió anteriormente, una sal del mismo con un ácido o base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte .
Los ejemplos de formas de dosificación adecuadas son tabletas, cápsulas; tabletas recubiertas, gránulos, soluciones y jarabes para administración oral; soluciones, pomadas y ungüentos para administración tópica; parches médicos para administración transdérmica ; supositorios para administración rectal y soluciones estériles inyectables.
Otras formas de dosificación adecuadas son las de liberación sostenida y las basadas en liposomas para administración oral, inyectable o transdérmica.
Las formas de dosificación también pueden contener otros ingredientes tradicionales tales como: conservadores, estabilizadores, tensoactivos, amortiguadores, sales para regulación de presión osmótica, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes y similares.
La cantidad de la 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la fórmula (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición farmacéutica de la presente invención, puede variar con respecto a un amplio rango que depende de factores conocidos, por ejemplo, el tipo de patología, severidad de la enfermedad, peso corporal del paciente, la forma de dosificación, la ruta de administración elegida, el número de administración por día y la eficacia del compuesto de 1 H-indazol-3-carboxamida seleccionado de acuerdo con la fórmula (I). Sin embargo, un experto en la técnica puede determinar la cantidad óptima en forma fácil y rutinaria.
Normalmente, la cantidad del compuesto de la fórmula (I) 0 de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica de la presente invención, será tal que asegure un nivel de administración de 0.0001 a 100 mg/kg/día. Preferentemente, el nivel de administración es de 0.001 a 50 mg/kg/día, e incluso más preferentemente de 0.01 a 1 0 mg/kg/día.
Las formas de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención se pueden preparar a través de técnicas que son familiares para los químicos farmacéuticos, y comprender, mezclado, granulación, compresión, disolución, esterilización y similares.
Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula (I) que son útiles de acuerdo con la presente invención se eligen de la siguiente tabla 1.
Tabla 1 PARTE EXPERIMENTAL Espectroscopia 1H-R N: estándar interno = Tetrametilsilano; DMSO-d6 = sulfóxido de dimetilo deuterado; (s) = singlete; (d) = doblete; (t) = triplete; (br) = amplio; (dd) = doblete doble; (dt) = triplete doble; (ddd) = doblete de doblete doble; (dtd) = doblete de triplete doble; (m) = multiplete; J = constante de acoplamiento; d = cambio químico (en ppm).
Preparación de compuestos de la fórmula (!) Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo a través de los siguientes métodos del A al D.
Se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 7.40 g, 54.8 mmoles) y ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53.3 mmoles) a una solución de ácido 1 H-indazol-3-carboxílico sustituido conveniente (compuesto i, 12 g, 49.8 mmoles) en DMF (200 mi) a una temperatura de 0°C. Después de 1 hora, se agregó una solución de [piperidin-4-il]metanamina sustituida-1 conveniente (compuesto ii, 10 g, 58.1 mmoles) en DMF (100 mi) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas, posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con AcOEt, posteriormente el sólido se eliminó mediante filtración. La solución se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (HCI) 2N. El pH de la fase de ácido se incrementó (aproximadamente 13) con 5N NaOH y la solución se extrajo tres veces con diclorometano (DCM). La fase orgánica se secó con Na2S04 anhidro.
El solvente se filtró, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó en forma adecuada.
Se pueden utilizar los siguientes compuestos intermediarios (a-d) como el compuesto (ii) en la trayectoria sintética anterior: a) 1-{1-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-4-il}-metanamina A una solución agitada de N-[fenilmetilideno]-1 -(piperidin-4-il)metanamina (compuesto iii; 0.158 moles; 31.9 g), preparado como se describe en la Publicación Internacional WO2004/101548 en etanol absoluto (70 mi), se le agregaron 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenceno (compuesto iv; 0.237 moles; 32.7 g) y carbonato de potasio.
La solución se sometió a reflujo durante 8 horas, posteriormente se enfrió y concentró mediante evaporación del solvente bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 3N HCI y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de ácido se lavó posteriormente con diclorometano y se hizo alcalina. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano, las cuales se reunieron y secaron sobre Na2S04.
El solvente se eliminó evaporando bajo presión reducida y el producto (v) obtenido de esta forma se utilizó como tal sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds). d 7.00 - 7.1 9 (m, 2H), 6.76 - 6.89 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.91 (d, J = 11.56 Hz, 2H), 2.55 -2.72 (m, 4H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 1.98, 11.56 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.89 Hz, 2H), 1.52 (ddd, J = 3.96, 7.27, 10.90 Hz, 1H), 1.15 (dtd, J = 3.80, 12.01, 12.14 Hz, 2H).
[?.?. + ?-G] calculado 249.1961; [M.M. + H+] encontrado 249.1950 b) [1 -(2 ,4-diclorobencil)piperidin-4-il]metanamina El intermediario (vii) ha sido preparado por medio del mismo método descrito para la preparación del intermediario (v), utilizando 2 ,4-dicloro-1 -(clorometil)benceno (compuesto vi) como el reactivo de partida.
El producto (vii) ha sido purificado con cromatografía instantánea (Si02, CHCI3/MeOH = 9/1). c) {1-[4-(trifluorometil)bencil]piperidin-4-il}metanamina (üi) (viii) (ix) El intermediario (ix) ha sido preparado por medio del mismo método descrito para la preparación del intermediario (v), utilizando 1 -(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (compuesto vüi) como el reactivo de partida.
El producto (ix) ha sido purificado con cromatografía instantánea (Si02, CHCI3/MeOH = 9/1). d) 1 -{1 - [4-(benciloxi)bencil]piperidin-4-il}metanamina (¡ü) (X) (xi) El intermediario (xi) ha sido preparado por medio del mismo método descrito para la preparación del intermediario (v), utilizando 1 -(benciloxi)-4-(clorometil)benceno (compuesto x) como el reactivo de partida.
El producto (xi) obtenido de esta forma se utilizó como tal sin purificación adicional.
Por ejemplo, los compuestos (5) y (6) se pueden preparar de acuerdo con el método A tal como se describe más adelante.
Compuesto (5): (xii) (xi) (5) El compuesto (5) se puede preparar utilizando compuestos (xii) y (xi) como materiales de partida, siguiendo el método A descrito anteriormente.
Compuesto (6): (5) (6) El compuesto (5) (0.6 mmoles) se hidrogenó en un sistema de flujo continuo de microrreactor (H-Cube) utilizando CartCart Pd/C 10% como el cartucho. Los parámetros clave de H-Cube se establecieron como se indica a continuación: temperatura 80°C; presión 1 bar; flujo 1 ml/minuto.
El solvente se eliminó evaporando bajo presión reducida, y el compuesto (6) se purificó tal como se describe en la tabla 2.
Método B Primer paso: (xiii) (xiv) (xv) A una suspensión del compuesto conveniente (xiii) (2.13 g; 0.0061 moles) en tolueno (50 mi) se le agregó en forma de gotas una solución de 1 -(1 -bencilpiperidin-4-il)metanamina (compuesto xiv; 2,52 g; 0.01 2 moles), preparado como se describe en la Publicación de WO 94/10174 y trietilamina (TEA; 3.2 mi; 0.023 moles) en tolueno (10 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas, y posteriormente se filtró. El solvente se eliminó medíante evaporación bajo presión reducida y el residuo se tomó con acetato de etilo. La fase orgánica se transfirió en un embudo separado, se lavó con una solución de NaHC03 saturada y agua, se separó y secó sobre Na2S04.
El producto obtenido (xv) se cristalizó en forma adecuada.
Segundo paso: (XV) (xvi) Una solución de la N-[(1 -bencilpiperidin-4-il)metil]-1 H-indazol-3-carboxamida conveniente (compuesto xv; 0.506 g; 1.34 mmoles) en etanol absoluto (8 mi) y ácido acético glacial (0.8 mi) se hidrogenó en un sistema de flujo continuo de microrreactor (H-Cube) utilizando CartCart Pd/C 10% como cartucho. Los parámetros clave de H-Cube se establecieron como se indica: temperatura 80°; presión 10 bar; flujo 1 ml/minuto.
Después de tres horas, la solución se concentró mediante presión reducida, se diluyó con agua y transfirió en un embudo de separación. La fase acuosa se lavó posteriormente con acetato de etilo, se hizo alcalina con 1N NaOH y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida.
El sólido obtenido de esta forma se secó en una estufa bajo vacío para proporcionar 0.27 g de la N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (xvi) sustituida deseada, la cual se utilizó sin purificación adicional.
Tercer paso: (xvi) (xvii) (I) A una solución del compuesto (xvi) (0.75 mmoles; 215 mg) en metil-etil-cetona (MEK; 9 mi) agitada a una temperatura de 85°C, se le agregaron en forma de gotas el compuesto halogenado conveniente (xvii; 1.05 Eq) y trietilamina (TEA; 210 µ?; 2 Eq). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, posteriormente se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución NH4CI saturada y agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04.
El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el producto (I) se purificó tal como se describe en la tabla 2.
Método C Primer paso: Se agregó cloruro de tionilo (SOCI2; 9,3 mi; 0.128 moles) a una suspensión de ácido 1 H-indazol-3-ca rboxílico sustituido conveniente (compuesto i; 2,36 g; 0.01 23 moles) en tolueno (77 mi), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se tomó dos veces en tolueno para proporcionar 2.13 g del producto deseado (xiii) 2 , 10-sustituido 7H,14H-pirazino[1 ,2-b:4,5-b']di-indazol-7,14-diona.
Segundo paso: A una suspensión de (xiii) (5,2 mmoles) en tolueno (40 mi), se le agregó en forma de gotas una solución de amina conveniente (compuesto ii; 2,1 Eq) y trietilamina (TEA; 3,6 Eq; 2.6 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, posteriormente se enfrió y se agitó en 2N HCI (20 mi) durante 8 horas. La suspensión se transfirió en un embudo de separación y se separó la fase acuosa y se hizo alcalina con 1N NaOH.
El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el producto (I) se purificó tal como se describe más adelante.
Por ejemplo, el compuesto (3) se puede preparar siguiendo el método C que se describe más adelante.
Compuesto (3): (xü) (xviü) Se agregó cloruro de tionilo (SOCI2; 9,3 mi; 0.128 moles) a una suspensión de ácido 5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxílico (compuesto xii; 2,36 g; 0.01 23 moles) en tolueno (77 mi), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se tomó dos veces en tolueno para proporcionar 2.13 g del producto deseado 2,10-dimetoxi-7H,14H-pirazino[1 ,2- b:4,5-b']di-indazol-7,14-diona (xviii). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d): d 8.53 (dd, J = 0.58, 9.17 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.98 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 2.48, 9.08 Hz, 2H), 3.97 (s, 6H).
[M.M. + H+] calculado 349.0937; [M.M. + H+] encontrado 349.0922. (xviii) ( ?) (3) A una suspensión del compuesto (xviii) (2.13 g; 0.0061 moles) en tolueno (50 mi) se agregó en forma de gotas una solución del compuesto intermediario (vii) (2,52 g; 0.012 moles), preparado como se describe en el método A, y trietilamina (TEA; 3.2 mi; 0.023 moles) en tolueno (10 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas, y posteriormente se filtró. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se tomó con acetato de etilo. La fase orgánica se transfirió en un embudo separado, se lavó con una solución de NaHC03 saturada y agua, se separó y secó sobre Na2S04.
El compuesto (3) obtenido de esta forma se cristalizó como se describe en la siguiente tabla 2.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 3.39 (br. s., 1H), 8.25 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.55, 8.96 Hz, 1H), 7.17 - 7.36 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 2.47, 9.06 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.16 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 10.61 Hz, 2H), 1.46 -1.74 (m, 3H), 1.07 - 1.34 (m, 2H).
[M.M. + H+] calculado 379.2134; [M.M. + H+] encontrado 379.2129 Método D (xix) (xx) (I) Una solución del producto (xix), un ácido arilborónico sustituido en forma conveniente (compuesto xx), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio(ll) [Pd(dppf)CI2], carbonato de cesio en 1,4-dioxano y agua (proporción 3:1) se sometió a radiación de microondas.
El programa se ajustó como se indica: - 3'; ?? = 160°C, T2 = 130°C; potencia máxima 300 W - 45'; ?·, = 160°C, T2=130°C; potencia máxima 300W - 5'; ?·, = 20°C, T2 = 15°C.
Después de un ciclo de irradiación de microondas, los solventes se eliminaron evaporando bajo presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con una solución de cloroformo y metanol en una proporción 2:1, y se filtró.
Los productos (I) obtenidos de esta forma se purificaron como se indica a continuación.
Métodos de purificación Los compuestos de la fórmula (I), obtenidos de acuerdo con uno de los métodos del A al D, se puede purificar con una de las siguientes técnicas (a) - (c). (a) Cromatografía instantánea sobre gel de sílice.
La cromatografía instantánea se llevó a cabo con un sistema Biotage Flash Master Personal en un cartucho de sílice 20 a 45 µ? o el sistema de cromatografía instantánea Grace Reveleris con 40 µ? de cartucho de sílice.
Flujo = 60 ml/min.
Los solventes utilizados como eluentes se muestran en la siguiente tabla 2. (b) Cristalización Se utilizó un solvente de cristalización diferente dependiendo del compuesto que será purificado. Los solventes se muestran en la siguiente tabla 2. (c) Sistema de preparación LC/MS.
El sistema LC/MS consistió en un manejador de Muestras Waters 2767, un detector de absorbancia dual ? Waters 2478 y un espectrómetro de masa de cuadropolo simple Waters Micromass ZQ con una fuente de ionización de electrorrocío (ESI). La columna utilizada fue una X-Bridge Prep C18 5 pm con una precolumna 19x1 Omm (Waters). La recolección de fracción estuvo disponible en el software del sistema MassLynx™ v.4.1.
Se estableció la longitud de onda de detección en 230 nm y la temperatura en 25°C.
La muestra se disolvió (50 mg/ml) en DMSO/CH3CN en una proporción 1:1. La fase móvil fue: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico (Eluyente A) canal B = H20 + 0.1% ácido fórmico (Eluyente B) flujo = 40 ml/min gradiente = porcentaje mínimo o máximo del eluyente A alcanzado en 15 minutos fluctúa de 2 a 20 y de 25 a 55, respectivamente.
La siguiente tabla 2 muestra tanto la preparación como el método de purificación para cada compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en la tabla 1, y la masa monoisotópica para cada compuesto.
Tabla 2 MM: masa monoisotópica CHCI3: cloroformo EtOH abs: etanol absoluto AcOEt: acetato de etilo Hex: hexano MeOH: metanol THF: tetrahidrofurano DMSO: sulfóxido de dimetilo Los compuestos 7 a 31 se prepararon tal como se describe más adelante.
Síntesis del compuesto 7 - 2-{[4-({[(5-metox¡-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)p¡peridin-1-¡l]metil}-1,3-t¡azol-4-carboxilato de metilo 7a) 4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino} metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 24.3 g, 142 mmoles) y ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 29.3 g, 142 mmoles) a una solución de ácido 5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxílico (30 g, 129 mmoles) en DMF (400 ml_) a una temperatura de 0°C. Después de 1 hora, se agregó a la misma temperatura una solución de [4-(aminometil)piperidin-1 -iljacetato de etilo (26 g, 129 mmoles) en DMF (250 mL). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas, posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y el sólido se eliminó mediante filtración. La solución se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (HCI) 2N. El pH de la fase ácida se incrementó (aproximadamente a 13) con 5N NaOH y la solución se extrajo tres veces con diclometano. (DCM). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se filtró y evaporó bajo presión reducida para proporcionar 4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo 7a (96% rendimiento).
MS: 389 m/z (M + H) + . 7b) Clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida Se agregó 2 M HCI en Et20 (1.8 L) a una solución del compuesto 7a (92.8 g, 0.24 moles) en MeOH (500 ml_). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente posteriormente el sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar clorhidrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida 7b (61.1 g, 89% rendimiento).
MS: 289 m/z (M + H)\ Finalmente, se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla del compuesto 7b (637 mg, 1.96 mmoles) y carbonato de potasio (81 3 mg, 5.88 mmoles) en acetonitrilo (5 ml_), posteriormente se agregó en forma de gotas una solución de 2-(clorometil)-l ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2.6 mmoles) en acetonitrilo (5 ml_). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua, se secó y purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, de CHCI3 a CHCI3:MeOH 9:1) para proporcionar 280 mg (32% rendimiento) de 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo 7. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.41 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 5H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 1 1.3 Hz, 2H), 2.13 (t, J=10.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 2H).
MS: 444 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 8 - ácido 2-{[4-({[(5- etox¡-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico A una solución del compuesto 7 (1.85 mmoles) en MeOH (10 mL) se le agregó 1 M NaOH acuoso (3.7 ml_). La solución se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente se eliminó el solvente orgánico bajo vacío, el residuo se diluyó con H20 y el pH se ajustó a 5 agregando 1 M HCI. La mezcla se mantuvo durante la noche a una temperatura de 4°C, posteriormente el sólido resultante se filtró, se lavó con agua fresca y se secó bajo vacío para proporcionar ácido 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico 8 (43% rendimiento). 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d = 13.42 (br. s., 1 H), 12.91 (br. s., 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 3.87 - 3.69 (m, 5H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 1 1.3 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 1 0.6 Hz, 2H), 1.81 -1.50 (m, 3H), 1.37 -1.1 1 (m, 2H).
MS: 430 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 9 - 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo Se preparó 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo 9, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, utilizando 2-(clorometil)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo. Rendimiento: 410 mg, 45%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.40 (br. s., 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.26 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.80 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 1 1.3 Hz, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.45 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 2H).
MS: 428 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 10 - Hidrato de ácido 2-{[4- ({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1 ,3-oxazole-4-carboxílico Se preparó hidrato de ácido 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxílico 10, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 8, comenzando a partir del compuesto 9. Rendimiento: 238 mg, 82%.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.40 (s, 1 H), 1 2.99 (br. s., 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J=1 1.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 1 0.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 3H), 1.33 - 1.05 (m, 2H).
MS: 414 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 11 - 2-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo 11a) 4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il)carbonil]amino} metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Se preparó 4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3- ¡l)carbonil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo 11a, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, a partir de ácido 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxílico y 4-(aminometil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo. Rendimiento: 40.6 g, 87%.
MS: 437 m/z (M + H) + . 11b) Clorhidrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida Se agregó 2M HCI en Et20 (1.8 L) a una solución del compuesto 4-(aminometil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo 11a (0.24 moles) en MeOH (500 ml_). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, posteriormente el sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar clorhidrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida 11 b (76% rendimiento).
MS: 337 m/z (M + H) + .
Finalmente, se preparó 2-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo 11, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, a partir de 11b y 2-(clorometil)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo. Rendimiento: 1 66 mg, 16%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.73 (br. s., 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.1 8 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.44 (m, 3H), 1.32 -1.06 (m, 2H).
MS: 428 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 12 - hidrato de ácido 2-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)-1,3-oxazol-4-carboxílico.
Una solución del compuesto 11 (0.44 mmoles), ácido (2,3-difluorofenil)borónico (1.77 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio(ll) [Pd(dppf)CI2] (81 mg, 0.11 mmoles) y carbonato de cesio (575 mg, 1.76 mmoles) en 1,4-dioxano y agua (proporción 3:1, 8 ml_) se sometió a radiación de microondas tal como se indica a continuación: Período de Tiempo = 3'; ?? = 160°C, T2 = 130°C; potencia máxima 300W Período de Tiempo = 45'; = 160°C, T2 = 130°C; potencia máxima 300W Período de Tiempo = 5'; T, = 20°C, T2 = 15°C.
Después de un ciclo de radiación de microondas, los solventes se eliminaron evaporando bajo presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con una solución de metanol (20 mL), se filtró sobre Celita y se secó bajo vacío. El producto crudo se filtró sobre un cartucho de sílice y se lavó con cloroformo y metanol en una proporción 1:1. El sólido resultante se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de preparación (canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 15% -50% de eluyente A en 15 minutos), para proporcionar hidrato de ácido 2-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)-1,3-oxazol-4-carboxílico 12 (6% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.70 (s, 1 H), 1 2.99 (br. s., 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 1.8, 8.7 Hz, 1 H), 7.52 - 7.21 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 1 1.0 Hz, 2H), 2.04 (t, J=10.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 3H), 1.33 - 1.09 (m, 2H).
MS: 496 m/z (M + H)\ Síntesis del compuesto 13 - 4-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperid¡n-1 - il]metil}-1 ,3- tiazol-2-carboxilato de etilo Se preparó 4-{[4-({[(5-metox¡-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-carboxilato de etilo 13, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, utilizando 4-(clorometil)-1 ,3-tiazol-2-carboxilato de etilo. Rendimiento: 45 mg, 11 %. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d = 13.39 (s, 1 H), 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 1 1.3 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 0.96 (m, 2H).
MS: 458 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 14 - 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)pi eridin-1 -il]met¡l}f uran-3-carboxilato de metilo Se preparó 2-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-3-carboxilato de metilo 14, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, utilizando 2-(clorometil)furan-3-carboxilato de metilo. Rendimiento: 1 20 mg, 13%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.39 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 1 1.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.42 (m, 3H), 1.31 - 1.02 (m, 2H).
MS: 427 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 15 - 5-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxilato de etilo Se preparó 5-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxilato de etilo 15, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, a partir de 11 b y 5-(clorometil)furan-2-carboxilato de etilo. Rendimiento: 300 mg, 62%.
H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d = 13.73 (br. s., 1 H), 8.41 (t, J = 6.04 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 0.73, 1.83 Hz, 1 H), 7.57-7.65 (m, 1 H), 7.45-7.56 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 3.66 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 3.66 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 1 1.34 Hz, 2H), 1.82-2.09 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12.44 Hz, 3H), 1.02-1.36 (m, 5H).
MS: 489 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 16 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(2-metoxipir¡d¡n-3-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxílico Se preparó hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxílico 16, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1 % ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 14 mg, 5%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 3.62 (br. s., 1 H), 8.36 (t, J = 6.04 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 1.83, 5.12 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.20, 7.32 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 0.80, 8.80 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 1.80, 8.80 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd, J = 5.12, 7.32 Hz, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 6.31 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 2.99 (s, 1 H), 2.82 (d, J = 10.98 Hz, 2H), 1.83-2.04 (m, 2H), 1.41 -1.75 (m, 3H), 1.06-1.34 (m, 2H).
MS: 490 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 17 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(6-Metoxipiridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)uran-2-carboxílico Se preparó hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxílico 17, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10% a 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 23 mg, 8%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.65 (br. s., 1 H), 8.48 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.39 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.96-8.07 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 1.21 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 3.23 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 3.23 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 2.83 (d, J=1 0.90 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 10.90 Hz, 2H), 1.48-1.78 (m, 3H), 1.07-1.34 (m, 2H).
MS: 490 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 18 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxílico Se preparó hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxílico 18, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y ácido (4-metoxifenil)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1% ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 15% - 50% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 14 mg, 5%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.55 (s, 1 H), 8.27-8.41 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 6.96 (br. s., 1 H), 6.37 (d, J = 3.23 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 10.90 Hz, 2H), 1.86-2.05 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.11 Hz, 3H), 1.09-1.33 (m, 2H).
MS: 489 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 19 - ácido 5-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-M]carbonil}amino)metil]p¡peridin-1-il}metil)furan-2-carboxílico Se preparó 5-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbon¡l}amino)metil]piperidin-1-¡l}metil)furan-2-carboxíl¡co 19, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y ácido (2,3-difluorofenil)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1 % ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 15% - 50% de eluyente A en 1 5 minutos. Rendimiento: 32 mg, 11%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 3.74 (br. s., 1 H), 8.42 (t, J = 5.65 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.69-7.80 (m, 1 H), 7.55-7.67 (m, 1 H), 7.21 -7.54 (m, 3H), 7.05 (d, J = 3.23 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 3.23 Hz, 1 H), 3.52 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 1 0.50 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 1 0.70 Hz, 2H), 1.42-1.79 (m, 3H), 1.04-1.35 (m, 2H).
MS: 495 m/z (M + H)\ Síntesis del compuesto 20 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(2-f luorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)met¡l]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxílico Se preparó hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(2-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxílico 20, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y ácido (2-fluorofenil)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1 % ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10% a 45% de eluyente A en 15 minutos. Rendimiento: 20 mg, 7%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 3.66 (br. s., 1 H), 8.39 (t, J = 6.04 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.65-7.76 (m, 1 H), 7.50-7.63 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 1 H), 7.23-7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 3.52 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 10.98 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 10.79 Hz, 2H), 1.44-1.79 (m, 3H), 1.02-1.38 (m, 2H).
MS: 477 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 21 - formato de ácido 5-({4-[({[5-(4- etoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}metil)furan-2-carboxí Meo Se preparó formato de ácido 5-({4-[({[5-(4-metoxipiridin-3- il)-1H-indazol-3-il]carbonil}amino)metil]piper¡din-1-¡l}metil)furan-2-carboxíMco 21, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 12, a partir del compuesto 15 y ácido (4-metoxipiridin-3-il)borónico y utilizando los siguientes parámetros HPLC de preparación para la purificación: canal A = CH3CN + 0.1 % ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 2% - 40% de eluyente A en 1 5 minutos. Rendimiento: 40 mg, 14%. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.61 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J = 5.85 Hz, 1 H), 8.31 -8.43 (m, 2H), 8.24 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 1.46, 8.42 Hz, 1 H), 7.1 8 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 10.98 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 10.79 Hz, 2H), 1.44-1.79 (m, 3H), 0.98-1.36 (m, 2H).
MS: 490 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 22 - ácido 5-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]metil}f uran-2-carboxílico Se preparó ácido 5-{[4-({[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxílico 22, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 8, comenzando a partir del compuesto 15 y utilizando EtOH como el solvente. Rendimiento: 264 mg, 98%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 3.78 (br. s., 1 H), 8.43 (t, J = 5.85 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.21 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) , 7.53 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.63 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.23 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 1 1.30 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 10.90 Hz, 2H), 1.45-1.77 (m, 3H), 1.08-1.37 (m, 2H).
MS: 461 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 23 - 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metM)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxilato de etilo Se preparó 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]am¡no}metil)piperidin-1-il]met¡l}furan-2-carbox¡lato de etilo 23, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, comenzando a partir de 5-(clorometil)furan-2-carboxilato de etilo. Rendimiento: 290 mg, 71%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 3.37 (br. s., 1 H), 8.25 (t, J = 6.04 Hz, 1 H), 7.42-7.60 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 6.97-7.12 (m, 1 H), 6.48 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 4.26 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.34 Hz, 2H), 1.87-2.05 (m, 2H), 1.46-1.73 (m, 3H), 1.28 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.01 -1.41 (m, 2H).
MS: 441 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 24 - ácido 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}furan-2-carboxílico Se preparó ácido 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3- il)carbonil]amino}metil) piperidin-1 - il]metil}furan-2-carboxílico 24, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 8, comenzando a partir del compuesto 23 y utilizando EtOH como el solvente. Rendimiento: 64 mg, 84%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.78-14.43 (m, 1 H), 8.26 (t, J = 6.04 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.60, 9.1 0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 4.04 (br. s., 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.1 8 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 1 1.34 Hz, 2H), 1.97 (t, J=1 0.79 Hz, 2H), 1.47-1.73 (m, 3H), 1.04-1.33 (m, 2H).
MS: 413 m/z (M + H) + .
Síntesis del compuesto 25 - morfol ín-4-il]etil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida de N-[(1-{2-[(2R.6S)-2,6-dimetilo Una mezcla del compuesto 7b (8 g, 24.6 mmoles) y carbonato de potasio (17 g, 1 23 mmoles) en acetona (250 mL) se sometió a reflujo durante 1 hora, posteriormente se agregó en forma de gotas (2R,6S)-4-(2-cloroetil)-2,6-dimetilmorfolina (25.9 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente se enfrió y filtró. El sólido resultante se secó y purificó mediante HPLC de preparación (canal A = CH3CN + 0.1 % ácido fórmico; canal B = H20 + 0.1 % ácido fórmico: flujo = 40 ml/min; gradiente = 10% - 45% de eluyente A en 15 minutos) para proporcionar N-[(1 -{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida 25 (48.3% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.40 (s, 1 H), 8.30-8.14 (t, J = 6.11 Hz, 1 H), 7.58-7.53 (d, J = 1.98 Hz, 1 H), 7.53-7.46 (dd, J = 8.92, 0.66 Hz, 1 H), 7.11 -6.96 (dd, J = 8.92, 2.31 Hz, 1 H), 3.80 (s. 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.21 -3.11 (t, J = 6.28 Hz, 2H), 2.92-2.77 (d, J = 1 1.23 Hz, 2H), 2.76-2.63 (d, J = 10.24 Hz, 2H), 2.44-2.26 (m, 4H), 1.97-1.77 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1.71 -1.46 (t, J = 10.73 Hz, 4H), 1.27-1.07 (m, 3H), 1.06- 0.94 (d, J = 6.28 Hz, 6H).
LC-MS: 430.28 (MH + ).
Síntesis del compuesto 26 - morfol¡n-4-il]propil}p¡peridin-4-il)metil]-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida de N-[(1 -{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilo Se preparó N-[(1 -{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propil}piperidin-4-il)metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 26, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 25, utilizando (2R,6S)-4-(3-cloropropil)-2,6-dimetilmorfolina y metanol como solvente. Rendimiento = 91 mg (59.1 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 1 2.12 (s, 1 H), 7.80-7.62 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.40-7.32 (d, J = 9.1 5, 1 H), 7.27-7.1 8 (t, J = 6.04 Hz, 1 H), 7.07- 6.99 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 3.89-3.78 (s, 3H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.47-3.30 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.75-2.68 (d, J = 10.98 Hz, 2H), 2.45-2.24 (m, 4H), 2.07-1.88 (t, J = 1 0.79 Hz, 2H), 1.83-1.59 (m, 7H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.1 8-1.05 (d, J = 6.22 Hz, 6H).
LC-MS: 444.30 (MH + ).
Síntesis del compuesto 27 - 5-metoxí-N-({1 -[2-(3-metilciclohexil)etil]p¡perid¡n-4-¡l}metil)-1H-indazol-3-c a r b o x a m i d a Una solución del compuesto 11b (420 mg, 1.46 mmol) en DMF (45 mi) y trietilamina (0.61 mi, 4.4 mmol) se agitó a una temperatura de 80°C durante 1 hora y posteriormente se trató con 1 -(2-bromoetil)-3-metilciclohexano (300 mg, 1.46 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. La reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y el solvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida. La 5-metoxi-N-({1-[2-(3-metilciclohexil)etil]piperidin-4-il}metil)-1 H-indazol-3-carboxamida 27 cruda, se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, utilizando una mezcla 9/1 de CH3CI/CH3OH como eluyente. Rendimiento = 45 mg (18.0 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 1 3.41 (s, 1 H), 8.30-8.20 (t, J = 6.11 Hz, 1 H), 7.58-7.53 (d, J = 2.31 Hz, 1 H), 7.53-7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.08-7.02 (dd, J = 8.92, 2.32 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.23-3.13 (t, J = 6.28 Hz, 2H), 2.90-2.78 (d, J = 10.57 Hz, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.97-1.05 (m, 1 7H), 0.90-0.45 (m, 5H).
LC-MS: 413.29 (MH + ).
Síntesis del compuesto 28 - ácido 4-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1- il]metil}piridina-2-carboxílico Se preparó ácido 4-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridina-2-carboxílico 28, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 25, utilizando 4-(clorometil)piridina-2-carboxilato de metilo como un reactivo y CH3CN como solvente. Rendimiento = 335 mg (1 6 %).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.25 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.27 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.2, 9.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 1 1.0 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.45 (m, 3H), 1.35 - 1.16 (m, 2H).
Síntesis del compuesto 29 - 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridina-2-carboxilato de sodio 29a) 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbon¡l]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridina-2-carboxilato de metilo Se preparó 5-{[4-({[(5-metox¡-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridina-2-carboxilato de metilo 29a, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 25 utilizando 5-(clorometil)piridina-2-carboxilato de metilo como un reactivo y CH3CN como solvente, y se utilizó para el paso subsecuente sin purificación adicional.
Posteriormente, se trató una solución de 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridina-2-carboxilato de metilo 29a crudo (1.2 g, 2.7 mmol) en etanol (10 mi), con una solución de NaOH (0.22 g, 5.5 mmol) en agua (10 mi) a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Se cristalizó el 5-{[4-({[(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piridina-2-carboxilato de sodio 29 a través de una mezcla de etanol/acetato de etilo (1.09 g, 91%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.86 (br. s., 1 H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.24 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 1 0.9 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 1 0.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.35 - 1.07 (m, 2H).
Síntesis del compuesto 30 - N-({1 -[(5-carbamoil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida Se preparó N-({1 -[(5-ca rbamoil- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 30, de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 25, utilizando 3-(clorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo como un reactivo y CH3CN como solvente. Rendimiento = 80 mg (4 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 13.18 (br. s., 1 H), 8.70 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.26 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 0.7, 9.1 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 1.8, 9.1 Hz, 1 H) , 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 1 1.0 Hz, 2H), 2.1 9 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.39 (m, 3H), 1.33 - 1.07 (m, 2H).
Síntesis del compuesto 31 - Clorhidrato de N-({1-[2-(4-nitrofenil)etil] piperidin-4-il}metil)-1H-indazol-3-carboxamida Una mezcla de 7H,14H-pirazino[1 ,2-b:4,5-b']diindazol-7,14-diona (8.2 g, 28.5 mmol), 1-{1-[2-(4-nitrofenil)etil]piperidin-4-iljmetanam¡na (15 g, 57 mmol) en tolueno (300 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido obtenido se filtró, se disolvió con 2N HCI (100 mi) y se lavó con agua con dietiléter (3x 1 50 mi). La fase de ácido se hizo base con NaOH y se extrajo con DCM (3x 200 mi). El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se vertió posteriormente en THF (30 mi) y se trató con 1.25 M HCI en MeOH. El clorhidrato de N-({1 -[2-(4-nitrofenil)etil]piperidin-4-il}metil)-1 H-indazol-3-carboxamida 31 sólido, crudo obtenido, se filtró y cristalizó a partir de EtOH.
H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 13.70 (s, 1 H), 1 0.82 (br. s., 1 H), 8.55 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.30 - 8.10 (m, 3H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 1.2, 7.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J = 0.8, 7.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.48 - 3.15 (m, 6H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1 1.5 Hz, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 2H).
La siguiente Tabla, 1A resume el nombre químico y la estructura de los compuestos 7 a 31 antes descritos.
Tabla 1A Propiedades Farmacológicas Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) útiles en la presente invención, se evaluaron a través de los métodos descritos en las siguientes secciones.
Prueba I - Actividad en GSK-3g humano (prueba in vitro) Se evaluó la actividad GSK-3 humano utilizando los siguientes métodos (de acuerdo con la Publicación de Meijer et al., Chem. Biol . , 2003-10:1 255-1266).
En un primer ensayo de clasificación, los compuestos fueron probados por duplicado en una concentración de 10 µ?.
Se incubó la enzima recombinante humana GSK-3P durante 90 minutos a una temperatura de 22°C en la presencia de los compuestos o vehículo en un amortiguador de reacción que contiene ATP más 100 nM de péptido de substrato específico no fosforilado (Ulig t-CFFKNIVTPRTPPPSQGK-amida). Se midió la fosforilación de substrato mediante tecnología LANCE (PerkinElmer, CT, E.U.A.).
Los resultados reportados en la siguiente tabla 4, se expresan como un porcentaje de inhibición de la actividad específica de control obtenido en la presencia de los compuestos de prueba (como % de inhibición en 10 µ?).
En un segundo ensayo, se ensayaron los mismos compuestos en cinco concentraciones que fluctúan de 1 00 µ? a 10 nM con diluciones de diez veces por duplicado. Los compuestos 1 a 7, 9, 11 y 13 a 26, se probaron utilizando el mismo primer ensayo, los compuestos 8, 10, 12, y del 27 al 31 se probaron en otro ensayo con base en el enlace y desplazamiento del andamio del inhibidor de quinasa competitiva-ATP, etiquetada AlexaFluor® 647 utilizando el paquete de ensayo Eu quinasa de la tecnología LantaScreen™ TR-FRET de acuerdo con la instrucción del fabricante (Life Technologies, Italia). Los resultados de los dos ensayos son comparables.
Los valores IC50 (concentración que origina una inhibición máxima media de la actividad específica de control), reportados en la tabla 4, se determinaron a través de análisis de regresión no lineal de las curvas de inhibición generadas con valores de réplica promedio utilizando el ajuste de curva de la ecuación de Hill.
Tabla 4 Los resultados mostraron que los compuestos 1 y 2, de acuerdo con la presente invención, tuvieron buena actividad inhibidora en este ensayo: en 10 µ? el % de inhibición es mayor al 90% y el IC50 se obtiene con menos del 0.60 µ? de cada compuesto.
La mayor parte de los compuestos 3 a 31, de acuerdo con la presente invención, mostraron un valor IC50 menor a 1.00 µ?. Algunos de ellos mostraron un valor IC50 en la concentración más baja del ensayo (10 nM). Los valores de IC50 mayores a 1.00 µ? obtenidos con los compuestos 25, 26 y 31 aún son aceptables.
Prueba II - Selectividad en GSK-3B (prueba in vitro) (a) Se probó el compuesto 1 contra un panel de 60 quinasas con el objeto de evaluar su selectividad. Los ensayos se eligieron tomando en consideración la diversidad de las familias de ensayo.
Las quinasas probadas fueron representativas de las siguientes sub-familias de quinasa: - proteína - serina/treonina quinasas; - proteína - tirosina quinasas; - otras quinasas; y - quinasas atípicas.
Se incubaron quinasas recombinantes humanas en la presencia de substratos de péptido específico más ATP en diferentes tiempos (10, 1 5, 30, 60 o 90 minutos) a una temperatura de 22°C. Se detectó el substrato fosforilado mediante tecnología LANCE o HTRF (CISBIO, MA, E.U.A.).
Se probó el compuesto 1 en 10 µ? por duplicado.
Los resultados se expresan como un porcentaje de inhibición de la actividad específica del control obtenido en la presencia del compuesto de prueba 1, y se reportan en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 También se ensayó el compuesto 1 para determinar los valores IC5o para tres diferentes quinasas (PCTAIRE1 DYRKIa, y CDK2) en comparación con Gsk3. El ensayo se llevó a cabo con el mismo método descrito anteriormente en la prueba I, segundo ensayo. Los resultados se resumen en la siguiente tabla 5A.
Los resultados confirmaron que el compuesto 1 tuvo una actividad inhibidora en GSK-3p y afinidad superior a GSK-3P cuando se compararon con las otras quinasas mostrando un buen perfil de selectividad. De hecho, los valores IC50 de la tabla 5a mostraron una selectividad del compuesto 1 para Gsk33 mejor que para las quinasas PCTAIRE1, DYRKIa, y CDK2. (b) Los compuestos 7, 1 2, 21 y 24 se probaron contra el mismo panel de 60 quinasas bajo las mismas condiciones descritas anteriormente para el compuesto 1.
Los resultados se expresan como un porcentaje de inhibición de actividad específica de control obtenida en la presencia de los compuestos de prueba y se reportan en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6 Los resultados confirmaron que también los compuestos 7 y 24 tuvieron la actividad inhibidora en Tß?-3ß y mayor afinidad para 08?-3ß cuando se compararon con todas las otras quinasas, mostrando un buen perfil de selectividad, y que los compuestos 12 y 21 tuvieron una actividad inhibidora en GSK-3ß y buena afinidad para GSK-3p, cuando se compararon con la mayor parte de otras quinasas de la misma familia, y con las quinasas de diferentes familias.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. El uso de los compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida que tienen la siguiente fórmula (I) general en donde Ra y Ra', son iguales o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y C^Ce alcoxi, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y C1-C3 alcoxi; un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C^-Ce, alquilo, C -C& alcoxi, -NR1R2, -C(0)OH, -C(0)OR, y -C(0)NR! R2; Y es un enlace, un grupo CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y C!-Cs alcoxi; Rb es un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, C^-Ce alcoxi, benciloxi, C-i-C alquilo, C2-C4 alquenilo y C2-C alquinilo, -NHS02CH3, -S02NH2, -Z-C(0)OH, -Z-C(0)ORi y -Z-CíOJNF^Rs, en donde Z es un s-enlace o (Ci-CaJalquilo; Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C4 alquilo, un C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables; para el tratamiento de una enfermedad que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-3 , seleccionada del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina, tal como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico, (ii) enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) trastornos del humor, tal como trastornos bipolar y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos, tal como cáncer de próstata, pancreático, de ovario y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación; (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
2. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde los trastornos de resistencia a insulina se seleccionan del grupo que consiste en diabetes tipo 2, síndrome de X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico.
3. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales.
4. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los trastornos neurodegenerativos espinales se seleccionan del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal, y neurodegeneración debido a lesión de médula espinal.
5. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los trastornos de humor se seleccionan del grupo que consiste en trastornos bipolares y trastornos depresivos.
6. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 5, en donde los trastornos bipolares se seleccionan del grupo que consiste en trastorno bipolar I, bipolar II, ciclotimia y bipolar no especificado de otra manera (BD-NOS).
7. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 5, en donde los trastornos depresivos se seleccionan del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor (MDD), depresión atípica (AD), depresión melancólica, depresión mayor psicótica (PMD), depresión catatónica, depresión postparto (PPD), trastorno afectivo temporal (SAD), distimia, y trastorno depresivo no especificado de otra manera (DD-NOS).
8. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los trastornos de abuso de sustancias se seleccionan del grupo de trastornos de abuso debido a sicoestimulantes.
9. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los trastornos esquizofrénicos se seleccionan del grupo que consiste en esquizofrenia paranoica, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia simple, esquizofrenia residual y esquizofrenia no diferenciada.
10. El uso de 1 H-indazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los trastornos cancerígenos se seleccionan del grupo que consisten en cáncer de próstata, pancreático de ovario, y colon-rectal y leucemia asociada con MLL.
11. Un método para tratar un estado patológico que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-3ß, seleccionado del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina; (ii) enfermedades neurodegenerativas; (iii) trastornos de humor; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos; (vi) inflamación, (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias, a través de la administración a un ser humano que necesita del mismo de una cantidad efectiva de una 1 H-indazol-3-carboxamida que tiene la siguiente fórmula (I) general: en donde Ra y Ra', son iguales o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo Ci-C$ alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y CrC6 alcoxi, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y C1-C3 alcoxi; un anillo carbocíclíco o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, C^-C6 alcoxi, -NRiR2, -C(0)OH, -C(0)ORi y -C(0)NR1R2; Y es un enlace, un grupo C-^-CQ alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2 y Ci-C3 alcoxi; Rb es un anillo carbocíclíco o heterocíclico, alifático o aromático que tiene de 3 a 12 miembros, sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, d-Ce alcoxi, benciloxi, C^-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo y C2-C4 alquinilo, -NHS02CH3, -S02NH2, -Z-C(0)OH, -Z-C(0)ORi y -Z-C (O)N R 1 R2, en donde Z es un s-enlace o (Ci-C3)alquilo; Rt y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C4 alquilo, un C2-C4 alquenilo, un grupo C2-C4 alquinilo y un grupo fenilo; y sus sales de adición con ácidos y bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 , una sal del mismo con un ácido o base orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte, para utilizarse en el tratamiento de un estado patológico que surge de la activación y/o sobreexpresión incontrolada de GSK-3 , seleccionado del grupo que consiste en (i) trastornos de resistencia a insulina tal como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidad y síndrome de ovario poliquístico; (ii) enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y trastornos neurodegenerativos espinales; (iii) trastornos del humor tales como trastornos bipolares y trastornos depresivos; (iv) trastornos esquizofrénicos; (v) trastornos cancerígenos tales como cáncer de próstata, pancreático, ovario, y colon-rectal y leucemia asociada con MLL; (vi) inflamación, (vii) trastornos de abuso de sustancias; y (viii) epilepsias.
13. Compuestos de 1 H-indazol-3-carboxamida de la fórmula: N-{[1-(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]metil}-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida, y N-({1 -[4-(benciloxi)bencil]piperidin-4-il}metil)-5-metoxi-1 H-indazol-3-carboxamida.
MX2014009298A 2012-02-21 2013-02-08 Uso de compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como beta inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta. MX351288B (es)

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