BR112014018657B1 - Compostos de 1h-indazol-3-carboxamida - Google Patents

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Abstract

USO DE COMPOSTOS DE 1H-INDAZOL-3-CARBOXAMIDA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM ESTADO PATOLÓGICO PROVENIENTE DA ATIVAÇÃO E/OU A SUPEREXPRESSÃO NÃO CONTROLADA DE GSK-3BETA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, COMPOSTOS DE 1H-INDAZOL-3-CARBOXAMIDA. Compostos de 1h-indazol-3-carboxamida como inibidores de glicogênio sintase 3 beta. A presente invenção se relaciona com os compostos de 1h-indazol-3-carboxamida para o uso como inibidores de glicogênio sintase 3 beta (GSK-3(Beta)) e o uso no tratamento dos distúrbios relacionados a GSK-3p tais como, por exemplo, (i) distúrbios de resistência à insulina; (ii) doenças neurodegenerativas; (iii) distúrbios de humor; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos; (vi) inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substância; e (viii) epilepsias.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere ao novo uso de compostos de 1H-indazol-3-carboxamida agindo como inibidores de glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK-3β) e ao seu uso no tratamento de distúrbios relacionados a GSK-3β tais como (i) distúrbios de resistência à insulina; (ii) doenças neurodegenerativas; (iii) distúrbios de humor; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos; (vi) inflamação, (vii) distúrbios de abuso de substâncias; e (viii) epilepsias.
ESTADO DA TÉCNICA
[0002] As proteínas quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas, que transferem grupos fosfato a partir de moléculas doadoras de alta energia (por exemplo, trifosfato de adenosina, ATP) de substratos específicos, normalmente proteínas. Após a fosforilação, o substrato é submetido a uma mudança funcional, pela qual quinases podem modular diversas funções biológicas.
[0003] Em geral, as proteínas quinases podem ser divididas em diversos grupos, de acordo com o substrato que é fosforilado. Por exemplo, fosforilatos de serina/treonina quinase, o grupo hidroxila na cadeia lateral de aminoácido serina ou treonina.
[0004] Glicogênio sintase quinases 3 (GSK-3) são constitutivamente enzimas multifuncionais ativas, muito recentemente descobertas, pertencentes ao grupo serina/treonina quinases.
[0005] As GSK-3 humanas são codificadas por dois genes diferentes e independentes, o que leva a proteínas GSK-3α e GSK-3β, com pesos moleculares de cerca de 51 e 47 kDa, respectivamente. As duas isoformas partilham sequências quase idênticas nos seus domínios de quinase, ao passo que do lado de fora do domínio da quinase, as suas sequências diferem substancialmente (Benedetti et al., Neuroscience Letters, 2004, 368, 123-126). A GSK-3α é uma proteína multifuncional de serina quinase e GSK-3β é uma serina treonina quinase.
[0006] Foi verificado que a GSK-3β é amplamente expressa em todos os tecidos, com a expressão disseminada no cérebro adulto, sugerindo um papel fundamental em vias de sinalização neuronal (Grimes e Jope, Progress in Neurobiology, 2001, 65, 391-426). O interesse em glicogênio sintase quinases 3 surge a partir do seu papel em várias vias fisiológicas, tais como, por exemplo, o metabolismo, o ciclo celular, a expressão do gene, a oncogênese de desenvolvimento embrionário e neuroproteção (Gita et al, British Journal Pharmacology, 2009, 156, 885- 898).
[0007] A GSK-3β foi originalmente identificada pelo seu papel na regulação da glicogênio sintase para a conversão da glicose em glicogênio (Embi et al., Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). A GSK-3β mostrou um elevado grau de especificidade para a glicogênio sintetase.
[0008] A diabetes tipo 2 foi a primeira condição da doença implicada com a GSK-3β, devido à sua regulação negativa de vários aspectos da via de sinalização da insulina. Nesta via, a proteína quinase dependente de 3- fosfoinositida 1 (PDK-1) ativa PKB, que por sua vez inativa a GSK-3β. Esta inativação de GSK-3β leva a desfosforilação e ativação da glicogênio sintase, que ajuda a síntese de glicogênio (Cohen et al., FEBS Lett, 1997, 410, 3-10). Além disso, é esperado que os inibidores seletivos de GSK-3β aumentem a sinalização da insulina no músculo esquelético de ratos resistentes à insulina pré-diabéticos, tornando, assim, a GSK-3β um alvo atraente para o tratamento da resistência à insulina no muscular esquelético no estado pré-diabético (Dokken et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005, 288, E1-E1188 194).
[0009] GSK-3β também foi verificada ser um alvo potencial da droga em outras condições patológicas devido a distúrbios de resistência à insulina, tal como a síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos (Anel DB et al, Diabetes, 2003, 52:. 588-595).
[00010] Foi verificado que a GSK-3β está envolvida na fosforilação anormal de tau patológica no mal de Alzheimer (Hanger et al, Neurosci Lett, 1992, 147, 58-62,... Mazanetz e Fischer, Nat Rev droga Discov de 2007, 6, 464-479,.. Hong e Lee, J. Biol Chem, 1997, 272, 19.547-19.553). Além disso, foi provado que a ativação precoce de GSK-3β, induzida por apolipoproteína ApoE4 e β-amil0ide, pode levar à apoptose e hiperfosforilação de tau (cedazo-Minguez et al, Journal of Neurochemistry, 2003, 87, 1152-1164). Entre outros aspectos do mal de Alzheimer, também foi relatado a importância da ativação de GSK-3β ao nível molecular (Hernandez e Avila, FEBS Letters, 2008, 582, 3848-3854).
[00011] Além disso, foi demonstrado que a GSK-3β está envolvida na gênese e manutenção de mudanças neurodegenerativas associadas com o mal de Parkinson (Duka T. et al, The FASEB Journal, 2009,. 23, 2820-2830).
[00012] Em consequência destas observações experimentais, os inibidores de GSK-3β podem encontrar aplicações no tratamento das consequências neuropatológicas e nos déficits cognitivos e de atenção associados à tauopatias; mal de Alzheimer; mal de Parkinson; doença de Huntington (o envolvimento de GSK-3β em tais déficits e doenças está descrito em L. Meijer et al, Trends Pharm Sci, 2004, 25, 471-480); a demência, tal como, mas não limitado a, a demência vascular, a demência pós-traumática, a demência provocada por meningite e outros semelhantes; AVC agudo; lesões traumáticas; acidente vascular cerebral; trauma cerebral e da medula espinhal; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma (o envolvimento de GSK-3β em tais condições é descrito no documento WO 2010/109005).
[00013] O tratamento de doenças neurodegenerativas da medula espinhal, como a esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, atrofia muscular da medula espinhal e neurodegeneração devida a lesão da medula espinhal tem sido também sugerido em vários estudos relacionados com a inibição de GSK-3β, tais como, por exemplo, em J. Caldero et al., “Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord”, Neuroscience. 2010 Fev 17; 165 (4): 1353-69, Leger B. et al, “Atrogin-1, MuRF1, e FoXO, as well as phosphorylated GSK-3beta and 4E- BP1 are reduced in skeletalmuscle of chronic spinal Cord-injured patients”, Nerve Muscle, 2009 Jul;. 40 (1) :69-78, e Galimberti D. et al.,”GSK33 genetic variability in patients with Multiple Sclerosis”, Neurosci Lett 2011 Junho 15,. 497 (1): 46-8.
[00014] Além disso, GSK-3β tem sido associada com os distúrbios do humor, tais como distúrbios bipolares, depressão e esquizofrenia.
[00015] A inibição de GSK-3β pode ser um alvo terapêutico importante de estabilizadores de humor, e regulação de GSK-3β pode estar envolvida nos efeitos terapêuticos das outras drogas utilizadas em psiquiatria. GSK-3β desregulado em distúrbio de humor, distúrbio bipolar, depressão e esquizofrenia podem ter múltiplos efeitos que possam prejudicar a plasticidade neural, tais como modulação da arquitetura neuronal, neurogênese, a expressão do gene e a capacidade dos neurônios para responder a condições potencialmente letais estressantes (Jope e Ron, Curr Drug Targets de 2006, 7, 1421 - 1434.).
[00016] O papel da GSK-3β em distúrbio de humor foi destacado pelo estudo de lítio e valproato (Chen et al, J. Neurochem, 1999, 72, 1327-1330; Klein e Melton, Proc Natl Acad Sci EUA, 1996, 93, 8455-8459), ambos os quais são inibidores de GSK-3β e são usados para tratar distúrbios de humor. Há também relatos existentes do ponto de vista genético que suportam o papel da GSK-3β na fisiologia da doença de distúrbio bipolar (Gould, Expert. Opin. Ther. Metas, 2006, 10, 377-392).
[00017] Foi relatado uma diminuição nos níveis de proteína AKT1 e sua fosforilação da GSK-3β em Serina-9 nos linfócitos periféricos e cérebros dos indivíduos com esquizofrenia. Desta forma, este achado suporta a proposta de alterações na sinalização AKT1-GSK-3β contribuindo para a patogênese de esquizofrenia (Emamian et al, Nat Genet, 2004, 36, 131 -. 137).
[00018] Além disso, o papel da GSK-3β no câncer é um fenômeno bem aceito.
[00019] O potencial de pequenas moléculas que inibem GSK-3β tem sido evidenciado por alguns tratamentos de câncer específicos (Jia Luo, Cancer Letters, 2009, 273, 194-200). A expressão e ativação de GSK-3β são associadas com a progressão do câncer de próstata (Rinnab et al., Neoplasia, 2008, 10, 624-633) e a inibição da GSK3b também foi proposta como alvo específico para câncer de pâncreas (Garcea et al., Câncer atual Drug Targets, 2007, 7, 209-215) e câncer de ovário (Qi Cao et al., Cell Research, 2006, 16 671-677). Inibição aguda da GSK-3β em células de câncer de cólon-retal ativa a apoptose dependente de p53 e antagoniza o crescimento do tumor (Ghosh et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 4580-4588).
[00020] A identificação de um papel funcional para a GSK-3β na leucemia associada a MLL sugere que a inibição de GSK-3β pode ser uma terapia promissora que é seletiva para as células transformadas, que são dependentes de superexpressão de HOX (Birch et al., Cancer Cell, 2010, 1 7, 529-531).
[00021] A GSK-3β está envolvida em numerosas vias de sinalização inflamatórias, por exemplo, entre outras, a inibição de GSK-3β foi mostrada induzir a secreção da citoquina anti-inflamatória IL-10. De acordo com esta conclusão, os inibidores de GSK-3β podem ser úteis para regular a supressão da inflamação (G. Klamer et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17 (26), 2873-2281, Wang et al., Cytokine, 2010, 53, 130-140).
[00022] A inibição de GSK-3β foi também demonstrada atenuar nos comportamentos induzidos por cocaína em camundongos. A administração de cocaína em camundongos previamente tratados com um inibidor de GSK-3β demonstrou que a inibição farmacológica de GSK3 reduziu ambas as respostas comportamentais agudas a cocaína e as neuroadaptações em longo prazo produzidas pela cocaína repetida (hiperatividade e sensibilização induzida pela cocaína são dependentes da GSK3, Miller. JS et al Neuropharmacology 2009 Jun; 56 (8): 1116-23, Epub 2009 Mar 27).
[00023] O papel de GSK-3β no desenvolvimento de várias formas de epilepsia tem sido demonstrado em vários estudos que sugerem que a inibição de GSK-3β poderia ser uma via para o tratamento da epilepsia (Novel glycogen synthase kinase 3 and ubiquitination pathways in progressive myoclonus epilepsy, Lohi H et al, Hum. Mol. Genet 2005 Set 15;.. 14 (18) :2727-36 and Hyperphosphorylation and aggregation of Tau in laforin- deficient mice, an animal model for Lafora disease, Puri R et al, J . Biol Chem 2009 Ago 21; 284 (34) 22657-63).
[00024] A relação entre a inibição de GSK-33 e o tratamento da dor tem sido demonstrada por Martins DF et al. em “The antinociceptive effects of AR-A014418, a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta, in mice”, J. Pain, março de 2011, 12 (3):315-22.
[00025] Uma revisão sobre os seus possíveis inibidores da GSK-3β, a sua função, e o seu potencial terapêutico é dada em “GSK-3β: role in therapeutic landscape and development of modulators” (S. Phukan et al, British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1-19).
[00026] O documento WO 2004/014864 divulga compostos de 1H- indazol-3-carboxamida como inibidores de quinases dependentes de ciclina (CDK) seletivos. Estes compostos são considerados úteis no tratamento de câncer, através de um mecanismo mediado por CDK2, e doenças neurodegenerativas, em particular o mal de Alzheimer, por meio de um mecanismo mediado por CDK5, e como agentes antivirais e anti-fúngicos, por meio de um mecanismo mediado por CDK7, CDK8 e CDK9.
[00027] Quinases dependentes da ciclina (CDKs) são serina/treonina quinases, descoberto pela primeira vez pelo seu papel na regulação do ciclo celular. CDK também estão envolvidas na regulação da transcrição, processamento de ARNm, e a diferenciação das células nervosas. Tais quinases são ativadas somente após sua interação e ligação com subunidades reguladoras, nomeadamente ciclinas.
[00028] Além disso, os compostos de 1H-indazol-3-carboxamida, também foram descritos como analgésicos no tratamento de dor crônica e neuropática (ver, por exemplo, WO 2004/074275 e WO 2004/101548) e como antagonistas do receptor 5-HT4, úteis no tratamento de distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso central e distúrbios cardiovasculares (ver, por exemplo, o documento WO 1994/10174).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00029] Como a GSK-3β apenas tinha sido recentemente descoberta como um alvo farmacológico há uma forte necessidade de encontrar compostos que inibem seletivamente a GSK-3β.
[00030] A Requerente verificou surpreendentemente que os compostos de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a seguinte fórmula (I) são capazes de inibir a GSK-3β e têm uma afinidade muito elevada para a GSK- 3β, quando comparados com outras quinases. Assim, os referidos compostos são capazes de inibir seletivamente a GSK-3β.
[00031] Por conseguinte, os compostos úteis de acordo com esta invenção são capazes de seletivamente inibir a atividade de GSK-3β e são, portanto, úteis para o tratamento dos estados patológicos resultantes da ativação e/ou a superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionados dentre o grupo que compreende (i) distúrbios de resistência à insulina, tais como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos; (ii) doenças neurodegenerativas, tais como o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal; (iii) distúrbios de humor, como o distúrbio bipolar e distúrbios depressivos; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos, como o de próstata, pâncreas, ovário e câncer de cólon-retal e leucemia associada a MLL; (vi) inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; e (viii) epilepsias.
[00032] Então, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de compostos de 1H-indazol-3-carboxamida possuindo a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0001
em que Ra e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e grupo alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, - NH2, e alcoxi C1-C3; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, possuindo de 3 a 12 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, C1-C6 alquila, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 e - C(O)NR1R2; Y é uma ligação, um grupo alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, alcoxi C1-C3; Rb é um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 3 a 12 membros, substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benziloxi, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -Z-C(O)OR1 e -Z-C(O)NR1R2, em que Z é uma ligação o ou (C1-C3) alquila; R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C5, um grupo alquenila C2-C4, um grupo alquinila C2-C4, e um grupo fenila; e os seus sais de adição com ácidos e bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis; para o tratamento de uma doença proveniente da ativação e/ou a superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionada a partir do grupo que consiste de (i) distúrbios de resistência à insulina, tais como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome do ovário policístico; (ii) doenças neurodegenerativas, tais como o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal; (iii) os distúrbios de humor, como o distúrbio bipolar e distúrbios depressivos; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos, como o de próstata, pâncreas, ovário e câncer de cólon-retal e leucemia associada a MLL; (vi) a inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; e (viii) epilepsias.
[00033] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um estado patológico proveniente da ativação e/ou superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionado a partir do grupo que consiste de (i) distúrbios de resistência à insulina, tais como diabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos; (ii) doenças neurodegenerativas, tais como o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal; (iii) distúrbios de humor, como o distúrbio bipolar e distúrbios depressivos; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos, tais como de próstata, pâncreas, ovário e câncer de cólon-retal e leucemia associada a MLL; (vi) inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; e (viii) epilepsias, pela administração a um ser humano que dela necessite, de uma quantidade eficaz de compostos de 1H-indazol-3-carboxamida possuindo a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0002
em que Ra e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e grupo alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, - NH2, e alcoxi C1-C3; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, possuindo de 3 a 12 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, C1-C6 alquila, alcoxi C1-C6, -NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 e - C(O)NR1R2; Y é uma ligação, um grupo alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, alcoxi C1-C3; Rb é um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 3 a 12 membros, substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benziloxi, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -Z-C(O)OR1 e -Z-C(O)NR1R2, em que Z é uma ligação o ou (C1-C3) alquila; R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C5, um grupo alquenila C2-C4, um grupo alquinila C2-C4, e um grupo fenila; e os seus sais de adição com ácidos e bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[00034] A presente invenção também inclui as pró-drogas, e os estereoisômeros, enanciômeros dos compostos de fórmula (I) descritos acima.
[00035] Alguns compostos que englobam a fórmula (I) são novos, ou seja, nunca foram descritos e exemplificados em uma publicação impressa antes da data de apresentação do presente pedido.
[00036] Consequentemente, em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere a compostos de 1H-indazol-3-carboxamidas de fórmula: - N-{[1-(2,4-diclorobenzil) piperidin-4-il] metil}-5-metoxi- 1H-indazol-3-carboxamida e - N-({1-[4-(benziloxi) benzil] piperidin-4-il} metil)-5-metoxi- 1H-indazol-3-carboxamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00037] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C1-C6 alquila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, 3- pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, sec-hexila e neo-hexila.
[00038] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C1-C4 alquila” se destina a indicar grupos alquila lineares ou ramificados, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[00039] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C1-C3 alquila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila e isopropila.
[00040] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “alquenila C2-C6” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla, tal como etenil (vinila), 1-propenila, 2 -propenil (alila), isopropenila, butenila, pentenila e hexenila.
[00041] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “alquenila C2-C4” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 4 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla, tal como etenil (vinila), 1-propenila, 2 -propenil (alila), isopropenila e butenila.
[00042] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C2-C6 alquinila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, como etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila), butinila, pentinila e hexinila.
[00043] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C2-C4 alquinila” se destina a indicar os grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 2 a 4 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, como etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila) e butinila.
[00044] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C1-C6 alcoxi” se destina a indicar os grupos alcoxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, n- propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, sec-pentoxi, isopentoxi e n-esiloxi.
[00045] Ao longo da presente descrição e reivindicações que se seguem, “C1-C3 alcoxi” se destina a indicar os grupos alcoxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, n- propoxi e iso-propoxi.
[00046] De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, os significados de Ra, Ra', Rb e Y da fórmula (I) acima são descritas aqui em baixo.
[00047] De preferência, Ra e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio, escolhido dentre cloro, bromo e iodo; um grupo alquila C1-C6, e alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, ou C1-C3 alcoxi; um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 4 a 10 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2, - C(O)OH, -C(O)OR1 e -C(O)NR1R2.
[00048] Mais de preferência, Ra e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de halogênio, escolhido dentre cloro e bromo; um grupo alquila C1-C6; um grupo alcoxi C1-C6; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR1R2 e -C(O)OH.
[00049] Com vantagem, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 5 ou 6 membros selecionado dentre fenila, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2H-pirano, ciclo-hexila, ciclopentila, piperidina, piperazina.
[00050] Ainda mais de preferência, Ra e Ra', iguais ou diferentes um do outro, é um átomo de bromo; um grupo alcoxi C1-C3; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico aromático, com 6 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, alquila C1-C3, C1-C3 alcoxi, -NR1R2 e -C(O)OH.
[00051] Em uma forma de realização preferida, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 6 membros selecionado de fenila, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-pirano, ciclo-hexila, piperidina, piperazina.
[00052] Em uma forma de realização ainda mais preferida, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 6 membros selecionado de fenila, piridina, pirimidina, 2H-pirano, ciclo-hexila.
[00053] De preferência, Y é uma ligação, um grupo alquila C1-C6, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, -NH2, e alcoxi C1-C3.
[00054] Mais de preferência, Y é um grupo alquila C1-C6.
[00055] Ainda mais de preferência, Y é um grupo alquila C1-C3.
[00056] De preferência, Rb representa um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 3 a 12 membros, substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, nitro, ciano, -CF3, alcoxi C1-C6, benziloxi, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, -NHSO2CH3, -SO2NH2, -Z-C(O)OH, -Z- C(O)OR1 e -Z-C(O)NR1R2, em que Z é uma ligação o ou (C1-C3) alquila.
[00057] Mais de preferência, Rb é um anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 5 a 6 membros, substituído por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, nitro, -CF3, alcoxi C1-C6, benziloxi, -NHSO2CH3, - SO2NH2, -Z-C(O)OH, e -Z-C(O)OR1, em que Z é uma ligação o ou (C1-C3) alquila.
[00058] Com vantagem, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com de 5 ou 6 membros é selecionado de fenila, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, morfolina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1-oxa-2,4-diazol, 2H-pirano, ciclo-hexila, ciclopentil piperidina, piperazina.
[00059] Ainda mais de preferência, Rb é um anel carbocíclico aromático com 6 membros substituído por um ou dois substituintes selecionados de entre o grupo consistindo de halogênio, hidroxi, nitro, -CF3, C1-C3 alcoxi e benziloxi.
[00060] Em uma forma de realização preferida, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 6 membros é selecionado de fenila, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, morfolina, 2H-pirano, ciclo-hexila, piperidina, piperazina.
[00061] Em uma forma de realização ainda mais preferida, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 6 membros é selecionado de fenila, piridina, pirimidina, morfolina, 2H-pirano, ciclo-hexila.
[00062] Em uma forma de realização ainda mais preferida, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, com 5 membros é selecionado a partir de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, e 1-oxa-2,4-diazol.
[00063] De preferência, R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4, ou um grupo fenila.
[00064] Mais de preferência, R1 e R2 são, independentemente, um grupo alquila C1-C3.
[00065] Ainda mais de preferência, R1 e R2 são ambos um grupo metila.
[00066] De preferência, o referido anel carbocíclico ou heterocíclico, alifático ou aromático, tendo de 5 a 6 membros é selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, ciclo-hexano, ciclopentano, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolidina, imidazol, morfolina, tiazol, tiazolidina, tiadiazol, tiadiazolidina, oxazol, oxazolidina, isoxazol, isoxazolidina, pirazol.
[00067] Mais de preferência, o referido anel carbocíclico é fenila e o referido anel heterocíclico é piridina, oxazol, imidazol e pirrol.
[00068] Os compostos de acordo com a presente invenção são de preferência utilizados na forma de sais ou bases com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[00069] De preferência, os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido oxálico, cítrico, maleico, metanosulfônico, toluenossulfônico, succínico, málico, tartárico e láctico.
[00070] De preferência, as bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo consistindo de trometamina, lisina, arginina, glicina, alanina e etanolamina.
[00071] De preferência, os ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfúrico.
[00072] De preferência, as bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo consistindo de um hidróxido ou carbonato de metais alcalinos ou alcalino terrosos, tais como sódio, potássio e cálcio.
[00073] A presente invenção também inclui o uso das pró-drogas, e os estereoisômeros, enanciômeros dos compostos de fórmula (I) descritos acima.
[00074] Tal como aqui utilizado, o termo “pró-droga” se refere a um agente, o qual é convertido na droga precursora IN VIVO, por algum processo químico fisiológico (por exemplo, uma pró-droga ao ser trazida ao pH fisiológico é convertida para a forma de droga desejada). As pró-drogas são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, pode ser mais fácil de administrar do que a droga precursora. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por via oral enquanto que a droga não é. A pró-droga também pode ter solubilidade melhorada nas composições farmacológicas sobre a droga precursora. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga seria um composto da presente invenção em que é administrado como um éster (a “pró- droga”) para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade em água não é benéfica, mas então é metabolicamente hidrolisada para o ácido carboxílico uma vez no interior da célula, onde a solubilidade em água é benéfica.
[00075] As pró-drogas têm muitas propriedades úteis. Por exemplo, uma pró-droga pode ser mais solúvel em água do que a droga final, facilitando assim a administração intravenosa da droga. Uma pró-droga também pode ter um nível mais elevado de biodisponibilidade oral do que a droga final. Depois da administração, a pró-droga é enzimaticamente ou quimicamente clivada para liberar a droga final no sangue ou tecidos.
[00076] As pró-drogas de éster dos compostos aqui revelados são especificamente contempladas. Um éster pode ser formado a partir de um grupo funcional de ácido carboxílico ligado a um composto de fórmula (I) acima, por reação com um álcool ou fenol. Alternativamente, um éster pode ser formado a partir de um grupo funcional hidroxila ligada a um composto de fórmula (I) acima, por reação com um ácido carboxílico ou um aminoácido. Embora não se pretenda ser limitativo, um éster pode ser um éster de alquila, um éster de arila, ou um éster de heteroarila. O termo alquila tem o significado geralmente entendido pelas pessoas versadas na técnica e se refere aos grupos alquila cíclicos, lineares ou ramificados. Ésteres de alquila C1-C6 são particularmente úteis, onde a parte alquila do éster possui de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, mas não está limitado a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila, os isômeros de pentila, os isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e as combinações dos mesmos tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[00077] Os compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (I) acima podem ser utilizados para o tratamento de um estado patológico proveniente da ativação e/ou superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionado a partir do grupo que consiste de (i) distúrbios de resistência à insulina; (ii) doenças neurodegenerativas; (iii) distúrbios de humor; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos; (vi) inflamação; (vii) distúrbios de abuso de substâncias; e (viii) epilepsias.
[00078] Vantajosamente, distúrbios de resistência à insulina são diabetes tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome dos ovários policísticos.
[00079] Com vantagem, as doenças neurodegenerativas agudas e crônicas são o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e doenças neurodegenerativas da medula espinhal.
[00080] De preferência, doenças neurodegenerativas da medula espinhal são a esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, atrofia muscular da medula espinhal e neurodegeneração devido a lesão da medula espinhal.
[00081] Com vantagem, as distúrbios de humor são distúrbios bipolares e distúrbios depressivos.
[00082] De preferência, os distúrbios bipolares são bipolar I, bipolar II, ciclotimia e distúrbio bipolar não especificado de outra forma (BD-NOS),
[00083] De preferência, os distúrbios depressivos são distúrbio depressivo principal (MDD), depressão atípica (AD), depressão melancólica, depressão psicótica principal (PMD), depressão catatônica, depressão pós- parto (DPP), distúrbio afetivo sazonal (TAS), distimia e distúrbio depressivo não de outro modo especificado (DD-NOS)
[00084] Vantajosamente, distúrbios esquizofrênicos são esquizofrenia paranóica, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia simples, esquizofrenia residual e esquizofrenia indiferenciada.
[00085] Vantajosamente, distúrbios cancerígenos são câncer de próstata, pâncreas, ovário e cólon-retal e leucemia associada a MLL.
[00086] Vantajosamente, distúrbios de abuso de substâncias são distúrbios de abuso devido à psicoestimulantes.
[00087] Tipicamente, os compostos de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a fórmula (I), úteis na presente invenção são administrados sob a forma de uma composição farmacêutica.
[00088] Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) como descrito acima e pelo menos um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento de um estado patológico proveniente da ativação e/ou a superexpressão não controlada de GSK-3β, selecionado a partir do grupo que consiste de (i) distúrbios de resistência à insulina, tais como diabetes do tipo 2, síndrome X, obesidade e síndrome do ovário policístico; (ii) doenças neurodegenerativas, tais como mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington, e doenças neurodegenerativas da medula espinhal; (iii) distúrbios de humor, tais como distúrbios bipolares e distúrbios depressivos; (iv) distúrbios esquizofrênicos; (v) distúrbios cancerígenos, tais como câncer de próstata, do pâncreas, do ovário, do cólon-reto e leucemia associado a MLL; (vi) inflamação, (vii) distúrbios de abuso de substâncias; e (viii) epilepsias.
[00089] De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção é preparada em formas de dosagem apropriadas que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como descrito acima, um seu sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável inorgânico ou orgânico, ou uma pró-droga do mesmo, e pelo menos um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável.
[00090] Exemplos de formas de dosagem adequadas são comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, grânulos, soluções e xaropes para administração oral; soluções, pomada e unguento para administração tópica; emplastos medicamentosos para administração transdérmica; supositórios para administração retal e soluções injetáveis estéreis.
[00091] Outras formas de dosagem adequadas são aquelas com liberação controlada e as baseadas em lipossomas para administração oral, administração injetável, ou administração transdérmica.
[00092] As formas de dosagem também podem conter outros ingredientes tradicionais, tais como: conservantes, estabilizadores, tensoativos, tampões, sais para regulação da pressão osmótica, emulsionantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes e semelhantes.
[00093] A quantidade de 1H-indazol-3-carboxamida de acordo com a fórmula (I) ou do seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica da presente invenção pode variar ao longo de uma ampla faixa, dependendo de fatores conhecidos, por exemplo, o tipo de patologia, a gravidade da doença, o peso corporal do paciente, a forma de dosagem, a via de administração escolhida, o número de administrações por dia e a eficácia do composto de 1H-indazol -3-carboxamida selecionado de acordo com a fórmula (I). No entanto, uma pessoa versada na técnica pode determinar a quantidade ótima de uma maneira fácil e rotineiramente.
[00094] Tipicamente, a quantidade de composto de fórmula (I) ou do seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção irá ser tal que assegure um nível de administração de 0,0001 a 100 mg/kg/dia. De preferência, o nível de administração é de 0,001 a 50 mg/kg/dia, e ainda mais de preferência de 0,01 a 10 mg/kg/dia.
[00095] As formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas por técnicas que são familiares para um químico farmacêutico, e compreendem a mistura, granulação, compressão, dissolução, esterilização e afins.
[00096] Exemplos não limitativos de compostos de fórmula (I) que são úteis de acordo com a presente invenção são os da tabela 1 seguinte.
Figure img0003
Figure img0004
PARTE EXPERIMENTAL
[00097] Espectroscopia de 1H-RMN: padrão interno = Tetrametilsilano; DMSO-d6 = sulfóxido de dimetila deuterado; (s) = singleto; (d) = dupleto; (t) = tripleto; (br) = amplo; (dd) = dupleto duplo; (dt) = tripleto duplo; (ddd) = dupleto duplo duplo; (DTD) = dupleto duplo triplo; (m) = multipleto; J = constante de acoplamento; δ = deslocamento químico (em ppm).
Preparação de compostos de fórmula (I)
[00098] Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por métodos conhecidos para as pessoas versadas na técnica, por exemplo, os seguintes métodos A a D. Método A
Figure img0005
[00099] 1-Hidroxibenzotriazol (HOBt, 7,40 g, 54,8 mmol) e N, N'- diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 11 g, 53,3 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 1H-indazol-3-carboxílico conveniente (composto i, 12 g, 49,8 mmol) em DMF (200 ml) a 0°C. Depois de 1 hora, uma solução de uma [piperidin-4-il] metanamina 1-substituída conveniente (composto ii, 10 g, 58,1 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada à mesma temperatura. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e depois foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com AcOEt, em seguida, o sólido foi removido por filtração. A solução foi extraída três vezes com ácido clorídrico (HCl) a 2 N. O pH da fase ácida foi aumentado (cerca de 13) com NaOH a 5 N e uma solução foi extraída três vezes com diclorometano (DCM). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro.
[000100] O solvente foi removido por filtração, evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado de forma adequada.
[000101] Os seguintes compostos intermediários (a-d) podem ser usados como composto (ii) na via de síntese acima: a) 1-{1-[2- (4-metoxifenil) etil] piperidin-4-il}-metanamina
Figure img0006
[000102] A uma solução agitada de N-[fenilmetilideno]-1-(piperidin-4- 11) metanamina (composto iii, 0,158 mol, 31,9 g), preparado como descrito em WO2004/101548 em etanol absoluto (70 ml), 1-(2-bromoetil)-4- metoxibenzeno (composto iv, 0,237 moles; 32,7 g) e carbonato de potássio foram adicionados.
[000103] A solução foi submetida a refluxo durante 8 horas, depois resfriada e concentrada por evaporação do solvente sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com HCl a 3 N e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução ácida foi depois lavada com diclorometano e tornada alcalina. A fase aquosa foi extraída com três porções de diclorometano, as quais foram reunidas e secas sobre Na2SO4.
[000104] O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o produto (v) assim obtido foi usado como tal sem qualquer purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6). δ 7,00-7,19 (m, 2H), 6,76-6,89 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,91 (d, J = 11,56 Hz, 2H), 2,55-2,72 (m, 4H), 2,37-2,47 (m, 2H), 1,90 (dt, J = 1,98, 11,56 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 11,89 Hz, 2H), 1,52 (ddd, J = 3,96, 7,27, 10,90 Hz, 1H), 1,15 (dtd, J = 3,80, 12,01, 12,14 Hz, 2H). [M.M. + H+] calculado 249,1961; [MM + H+] encontrado 249,1950 b) 1-[1-(2,4-diclorobenzil) piperidin-4-il] metanamina
Figure img0007
[000105] O intermediário (vii) foi preparado por meio do mesmo método descrito para a preparação do intermediário (v), usando 2,4-dicloro-1- (clorometil) benzeno (composto vi), como reagente de partida.
[000106] O produto (vii) foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, CHCl3/MeOH = 9/1). c) 1-{1-[4-(trifluorometil) benzil] piperidin-4-il} metanamina
Figure img0008
[000107] O intermediário (ix) foi preparado por meio do mesmo método descrito para a preparação do intermediário (v), usando 1- bromometil)-4- (trifluorometil) benzeno (composto viii), como reagente de partida.
[000108] O produto (ix) foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, CHCl3/MeOH = 9/1). d) 1-{1-[4-(benziloxi) benzil] piperidin-4-il} metanamina
Figure img0009
[000109] O intermediário (xi) foi preparado por meio do mesmo método descrito para a preparação do intermediário (v), usando 1-(benziloxi)-4- (clorometil) benzeno (composto x) como reagente de partida.
[000110] O produto (xi) assim obtido foi usado como tal sem qualquer purificação adicional.
[000111] Por exemplo, os compostos (5) e (6) podem ser preparados de acordo com o método A, como descrito abaixo. Composto (5):
Figure img0010
[000112] O composto (5) pode ser preparado usando os compostos (xii) e (xi) como materiais de partida, seguindo o método A revelado acima. Composto (6):
Figure img0011
[000113] O composto (5) (0,6 mmoles) foi hidrogenado em um sistema de micro reator de fluxo contínuo (H-Cube) usando CartCart Pd/C a 10 % como cartucho. Os parâmetros chave de H-Cube foram definidos como se segue: temperatura de 80°C; pressão de 1 bar; fluxo de 1 ml/minuto.
[000114] O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e o composto (6) foi purificado tal como descrito na Tabela 2. Método B Primeira etapa:
Figure img0012
[000115] A uma suspensão de um composto conveniente (xiii) (2,13 g, 0,0061 moles) em tolueno (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 1-(1-benzilpiperidin-4-il) metanamina (composto xiv, 2,52 g; 0,012 moles), preparada tal como descrito no documento WO 94/10174, e trietilamina (TEA, 3,2 mL, 0,023 moles) em tolueno (10 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 12 horas, e, em seguida, filtrada. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado com acetato de etila. A fase orgânica foi transferida para um funil de separação, lavada com solução saturada de NaHCO3 e água, separada e seca sobre Na2SO4.
[000116] O produto obtido (xv) foi adequadamente cristalizado. Segunda etapa:
Figure img0013
[000117] Uma solução de uma N-[(1-benzilpiperidin-4-il)metil]-1H- indazol-3-carboxamida conveniente (composto xv, 0,506 g, 1,34 mmol) em etanol absoluto (8 ml) e ácido acético glacial (0,8 ml) foi hidrogenada em um sistema de micro reator de fluxo contínuo (H-Cube) usando CartCart Pd/C a 10 % como cartucho. Os parâmetros chave de H-Cube foram definidos como se segue: temperatura de 80 °; pressão de 10 bar; fluxo de 1 ml/minuto.
[000118] Depois de três horas, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e transferida para um funil de separação. A fase aquosa foi, em seguida, lavada com acetato de etila, foi tornada alcalina com NaOH a 1 N e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida.
[000119] O sólido assim obtido foi seco em uma estufa sob vácuo para dar 0,27 g da N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida substituída (xvi) desejada, a qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Terceira etapa:
Figure img0014
[000120] A uma solução de composto (xvi) (0,75 mmol; 215 mg) em metil etil cetona (MEK; 9 ml) foi agitada a 85°C, o composto halogenado conveniente (xvii; 1,05 eq) e trietilamina (TEA, 210 μl, 2 eq) foram adicionados, gota a gota. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 8 horas, depois resfriada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NH4Cl saturada e água. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4.
[000121] O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e o produto (I) foi purificado como descrito na Tabela 2. Método C Primeira etapa:
Figure img0015
[000122] O cloreto de tionila (SOCl2; 9,3 ml; 0,128 moles) foi adicionado a uma suspensão de um ácido 1H-indazol-3-carboxílico substituído conveniente (composto i; 2,36 g; 0,0123 moles) em tolueno (77 mL), e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi coletado duas vezes em tolueno para dar 2,13 g do produto desejado (xiii) 2,10-substituído 7H, 14H-pirazino [1,2-b: 4,5 - b '] di-indazol-7, 14-diona. Segunda etapa:
Figure img0016
[000123] A uma suspensão de (xiii) (5,2 mmol) em tolueno (40 ml), uma solução do composto de amina conveniente (ii; 2,1 eq) e trietilamina (TEA, 3,6 Eq., 2,6 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 8 horas, em seguida resfriada e agitada em HCl a 2 N (20 ml) durante 8 horas. A suspensão foi transferida em um funil de separação e a fase aquosa foi separada e tornada alcalina com NaOH a 1 N.
[000124] O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e o produto (I) foi purificado como descrito a seguir.
[000125] Por exemplo, o composto (3) pode ser preparado seguindo o método C descrito abaixo. Composto (3):
Figure img0017
[000126] Cloreto de tionila (SOCl2; 9,3 ml; 0,128 moles) foi adicionado a uma suspensão de ácido 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico (composto xii; 2,36 g; 0,0123 moles) em tolueno (77 ml), e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi recolhido duas vezes em tolueno para dar 2,13 g do produto desejado, 2,10-dimetoxi-7H,14H-pirazino [1,2-b:4,5-b'] di- indazol-7,14-diona (xviii). 1H RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ 8,53 (dd, J = 0,58, 9,17 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,98 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 2,48, 9,08 Hz, 2H), 3,97 (s, 6H). [M.M. + H +] calculado 349,0937; [M.M. + H +] encontrado 349,0922.
Figure img0018
[000127] A uma suspensão do composto (xviii) (2,1 3 g, 0,0061 moles) em tolueno (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto intermediário (vii) (2,52 g; 0,012 moles), preparada tal como descrito no método A, e trietilamina (TEA, 3,2 mL; 0,023 moles) em tolueno (10 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 1 2 horas, e depois filtrada. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado com acetato de etila. A fase orgânica foi transferida para um funil de separação, lavada com solução saturada de NaHCO3 e água, separada e seca sobre Na2SO4.
[000128] O composto (3) assim obtido foi cristalizado tal como descrito na seguinte Tabela 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1 3,39 (br. s, 1H), 8,25 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 0,55, 8,96 Hz, 1H), 7,17-7,36 (m, 5H), 7,05 (dd, J = 2,47, 9,06 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,16 Hz, 2H), 1,89 (t, J = 10,61 Hz, 2H), 1,46 - 1,74 (m, 3H), 1,07-1,34 (m, 2H). [M.M. + H+] calculado 379,2134; [M.M. + H+] encontrado 379,2129 Método D
Figure img0019
[000129] Uma solução de produto (xiv), um ácido arilborônico convenientemente substituído (composto xv), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paládio (II) [Pd (dppf) Cl2], carbonato de césio em 1,4- dioxano e água (razão de 3:1) foi submetida à irradiação de microondas.
[000130] Programa foi definido da seguinte forma: - 3 '; T1 = 160 ° C, T2 = 130°C; potência máxima de 300 W - 45 '; T1 = 160 ° C, T2 = 130°C; potência máxima de 300W - 5 '; T1 = 20 ° C, T2 = 15°C.
[000131] Depois de um ciclo de irradiação de microondas, os solventes foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e a mistura de reação foi diluída com uma solução de clorofórmio e metanol na razão de 2:1 e filtrada.
[000132] Os produtos (I) assim obtidos foram purificados tal como descrito abaixo. Métodos de purificação
[000133] Os compostos de fórmula (I), obtidos de acordo com um dos métodos A a D, podem ser purificados com uma das seguintes técnicas (a) - (c). (a) Cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica.
[000134] A cromatografia por vaporização instantânea foi realizada com um Biotage Flash Master Personal System em 20 a 45 μM de cartucho de sílica ou sistema de cromatografia por vaporização instantânea Grace Reveleris com 40 μM de cartucho de sílica. Vazão = 60 ml/min.
[000135] Os solventes usados como eluentes são mostrados na seguinte Tabela 2. (b) Cristalização
[000136] Um solvente de cristalização diferente foi utilizado dependendo do composto a ser purificado. Os solventes são mostrados na seguinte Tabela 2. (c) Sistema de LC/MS preparativo.
[000137] Sistema de LC/MS consistia de um gerente Waters 2767 Sample, um detector de absorbância À. Waters 2478 duplo e um espectrômetro de massa quadrupolo único Waters Micromass ZQ com uma fonte de ionização por eletropulverização (ESI). A coluna utilizada foi uma X-Bridge Prep C18 5 μm com uma pré-coluna de 19 x 10 mm (Waters). Coleção de fração estava disponível a partir do software de sistema MassLynx™ v 4.1. Comprimento de onda de detecção foi ajustado para 230 nm e temperatura de 25°C.
[000138] A amostra foi dissolvida (50 mg/ml) em DMSO/CH3CN em 1: 1 de razão. A fase móvel era: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico (Eluente A) canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico (Eluente B) fluxo = 40 ml/min gradiente = percentual mínimo e máximo de eluente A alcançado em 15 minutos varia de 2 a 20 e de 25 a 55, respectivamente.
[000139] A Tabela 2 seguinte mostra tanto a preparação e o método de purificação de cada composto de fórmula (I) tal como listado na Tabela 1 e a massa monoisotópica para cada composto.
Figure img0020
MM: massa monoisotópica AcOEt: acetato de etila EtOH: etanol EtOH abs: etanol absoluto THF: tetra-hidrofurano H2O: água
Figure img0021
DMSO: sulfóxido de dimetila
[000140] Os compostos 7 a 31 foram preparados como descrito a seguir. Síntese do composto 7 - 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} -1, 3-tiazol-4-carboxilato de metila 7a) 4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1- carboxilato de terc-butila
[000141] 1-Hidroxibenzotriazol (HOBt, 24,3 g, 142 mmol) e N, N'- diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 29,3 g, 142 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico (30 g, 129 mmoles) em DMF (400 ml) a 0°C. Depois de 1 hora, uma solução de [4-(aminometil) piperidin-1-il] acetato de etila (26 g, 129 mmol) em DMF (250 ml) foi adicionada à mesma temperatura. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e depois foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e o sólido foi removido por filtração. A solução foi extraída três vezes com ácido clorídrico (HCl) a 2 N. O pH da fase ácida foi aumentado (cerca de 13) com NaOH a 5 N e a solução foi extraída três vezes com diclorometano (DCM). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi separado por filtração e evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butila 7a (96 % de rendimento). MS: 389 m/z (M + H)+. 7b) cloridrato de 5-Metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida
[000142] 2 M de HCl em Et2O (1,8 L) foi adicionada a uma solução de composto 7a (92,8 g, 0,24 moles) em MeOH (500 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, em seguida, o sólido resultante foi filtrado e seco para dar cloridrato de 5-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil) -1H- indazol-3-carboxamida 7b (61 0,1 g, 89 % de rendimento). MS: 289 m/z (M + H)+.
[000143] Finalmente, uma mistura de composto 7b (637 mg, 1,96 mmol) e carbonato de potássio (81 3 mg, 5,88 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, em seguida, uma solução de 2 - (clorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (500 mg, 2,6 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida foi resfriada, diluída com EtOAc e filtrada. O sólido resultante foi lavado com água, seco e purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (sílica, CHCl3 a partir de CHCl3: MeOH 9:1) produzindo 280 mg (32 % de rendimento) de 2-{[4-({[(5- metoxi -1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3- tiazol-4-carboxilato de metila 7. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 5H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,78-1,54 (m, 3H), 1,37-1,14 (m, 2H) MS: 444 m/z (M + H)+. Síntese do composto 8 - ácido 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico
[000144] A uma solução de composto 7 (1,85 mmol) em MeOH (10 ml), NaOH aquoso a 1 M (3,7 ml) foi adicionado. A solução foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida o solvente orgânico foi removido sob vácuo, o resíduo foi diluído com H2O e o pH foi ajustado para 5 pela adição de 1 M de HCl. A mistura foi mantida a 4°C durante a noite, em seguida, o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para dar ácido 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil ] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico 8 (43 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,42 (br. s., 1H), 12,91 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (t, J = 6,0 Hz , 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 5H), 3,22 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,12 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 1,81 -1,50 (m, 3H), 1,37-11,1 (m, 2H) MS: 430 m/z (M + H)+. Síntese do composto 9 - 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila
[000145] 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila 9 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 7, utilizando 2- (clorometil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila. Rendimento: 410 mg, 45 %.
[000146] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,40 (br. s., 1H), 8,80 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,14-1,93 (m, 2H), 1,74-1,45 (m, 3H), 1,29-1,10 (m, 2H) MS: 428 m/z (M + H)+. Síntese do composto 10 - hidrato de ácido 2-{[4-({[(5-Metoxi-1H-indazol- 3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-oxazol-4- carboxílico
[000147] Hidrato de ácido 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-oxazol-4-carboxílico 10 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 8, partindo do composto 9. Rendimento: 238 mg, 82 %.
[000148] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,40 (s, 1H), 12,99 (br. s., 1H), 8,67 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 1,761,44 (m, 3H), 1,33-1,05 (m, 2H) MS: 414 m/z (M + H)+. Síntese do composto 11 - 2-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila 11a) 4 - ({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1- carboxilato de terc-butila
[000149] 4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-carboxilato de terc-butila 11a foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 7, a partir de ácido 5-bromo-1H- indazol-3-carboxílico e 4-(aminometil) piperidin-1-carboxilato de terc-butila. Rendimento: 40,6 g, 87 % MS: 437 m/z (M + H)+. 11b) Cloridrato de 5-Bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3- carboxamida
[000150] 2 M de HCl em Et2O (1,8 L) foi adicionado a uma solução do composto de 4-(aminometil) piperidin-1-carboxilato de terc-butila 11a (0,24 mol) em MeOH (500 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, em seguida, o sólido resultante foi filtrado e seco para dar cloridrato de 5-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 11b (76 % de rendimento). MS: 337 m/z (M + H)+.
[000151] Finalmente, 2-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila 11 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 7, a partir de 11b e 2-(clorometil)-1, 3-oxazol-4-carboxilato de metila. Rendimento: 166 mg, 16 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,73 (br. s., 1H), 8,80 (s, 1H), 8,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,13-1,95 (m, 2H), 1,74 - 1,44 (m, 3H), 1,321,06 (m, 2H) MS: 428 m/z (M + H)+. Síntese do composto 12 - hidrato de ácido 2-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)- 1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-1,3-oxazol- 4-carboxílico
[000152] Uma solução do composto 11 (0,44 mmol), (2,3-difluorofenil)- borônico (1,77 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paládio (II) [Pd (dppf) Cl2] (81 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (575 mg, 1,76 mmol) em 1,4-dioxano e água (3:1, 8 mL) foi sujeita a irradiação de microondas como se segue: Período de tempo = 3'; Ti = 160 ° C; T2 = 130°C; potência máxima de 300W Período de tempo = 45'; Ti = 160 ° C; T2 = 130°C; potência máxima de 300W Período de tempo = 5'; T1 = 20 ° C; T2 = 15°C.
[000153] Depois de um ciclo de irradiação de microondas, os solventes foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e a mistura de reação foi diluída com uma solução de metanol (20 mL), filtrada sobre Celite e seca sob vácuo. O produto bruto foi filtrado através de um cartucho de sílica e lavado com clorofórmio e metanol em uma razão de 1: 1. O sólido resultante foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min, gradiente = 15 % - 50 % de eluente A em 15 minutos), proporcionando hidrato de ácido 2-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3- il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-1,3-oxazol-4-carboxílico 12 (6 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,70 (s, 1H), 12,99 (br. s., 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,21 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,731,45 (m, 3H), 1,33-1,09 (m, 2H) MS: 496 m/z (M + H)+. Síntese do composto 13 - 4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1, 3-tiazol-2-carboxilato de etila
[000154] 4 -{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-1, 3-tiazol-2-carboxilato de etila 13 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 7, utilizando 4- (clorometil)-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila. Rendimento: 45 mg, 11 %.
[000155] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,39 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,79-1,45 (m, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29-0,96 (m, 2H)
[000156] MS: 458 m/z (M + H)+. Síntese do composto 14 - 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-3-carboxilato de metila
[000157] 2-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} furan-3-carboxilato de metila 14 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 7, utilizando 2- (clorometil) furan-3-carboxilato de metila. Rendimento: 120 mg, 13 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,39 (s, 1H), 8,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,88 (m, 2H), 1,70-1,42 (m, 3H), 1,31-1,02 (m, 2H) MS: 427 m/z (M + H)+. Síntese do composto 15 - 5-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-2-carboxilato de etila
[000158] 5-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} furan-2-carboxilato de etila 15, foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 7, a partir de 11b e de 5- (clorometil) furan-2-carboxilato de etila. Rendimento: 300 mg, 62 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,73 (br. s., 1H), 8,41 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 0,73, 1,83 Hz, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,21 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 1,82 - 2,09 (m, 2H), 1,64 (d, J = 12,44 Hz, 3H), 1,02-1,36 (m, 5H) MS: 489 m/z (M + H)+. Síntese do composto 16 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5 (2-metoxipiridin-3- il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil) furan-2- carboxílico
[000159] Hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(2-metoxipiridin-3-il)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il}metil)-furan-2-carboxílico 16 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 12, a partir do composto 15 e ácido (2-metoxipiridin-3-il) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico ; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 10 % - 45 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 14 mg, 5 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (br. s., 1H), 8,36 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,83, 5,12 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,20, 7,32 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 0,80, 8,80 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,80, 8,80 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 5,12, 7,32 Hz, 1H), 6,84 (br. s., 1H), 6,31 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,82 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 1,83-2,04 (m, 2H), 1,41 -1,75 (m, 3H), 1,06-1,34 (m, 2H) MS: 490 m/z (M + H)+. Síntese do composto 17 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(6-metoxipiridin-3- il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2- carboxílico
[000160] Hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2- carboxílico 17 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 12, a partir do composto 15 e ácido (6-metoxipiridin-3-il) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: o canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico ; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 10 % - 45 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 23 mg, 8 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (br. s., 1H), 8,48 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96-8,07 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,21 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,21 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 1,90 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,48-1,78 (m, 3H), 1,07-1,34 (m, 2H) MS: 490 m/z (M + H)+. Síntese do composto 18 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(4-metoxifenil)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2- carboxílico
[000161] Hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2-carboxílico 18 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 12, a partir do composto 15 e ácido (4-metoxifenil) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 15 % - 50 % de eluente A, em 15 minutos. Rendimento: 14 mg, 5 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,55 (s, 1H), 8,27-8,41 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 6,96 (br. s., 1H), 6,37 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 10,90 Hz, 2H), 1,86-2,05 (m, 2H), 1,66 (d, J = 12,11 Hz, 3H), 1,09-1,33 (m, 2H) MS: 489 m/z (M + H)+. Síntese do composto 19 - ácido 5-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol- 3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2-carboxílico
[000162] Ácido 5-({4-[({[5-(2,3-difluorofenil)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2-carboxílico 19 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 12, a partir do composto 15 e ácido (2,3-difluorofenil) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 15 % - 50 % de eluente A em 15 minutos. Rendimento: 32 mg, 11 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (br. s., 1H), 8,42 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 1H), 7,21 -7,54 (m, 3H), 7,05 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 1,50 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 1,70 Hz, 2H), 1,42 -1,79 (m, 3H), 1,04-1,35 (m, 2H) MS: 495 m/z (M + H)+. Síntese do composto 20 - hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(2-fluorofenil)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2- carboxílico
[000163] Hidrato de ácido 5-({4-[({[5-(2-fluorofenil)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2-carboxílico 20 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 12, a partir do composto 15 e ácido (2-fluorofenil)-borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 10 % - 45 % de eluente A em 1 5 minutos. Rendimento: 20 mg, 7 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (br. s., 1H), 8,39 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65-7,76 (m, 1H), 7,50-7,63 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 1H), 7,237,38 (m, 2H), 7,08 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 10,79 Hz , 2H), 1,44-1,79 (m, 3H), 1,02-1,38 (m, 2H) MS: 477 m/z (M + H)+. Síntese do composto 21 - formiato de ácido 5-({4-[({[5-(4-metoxipiridin-3- il)-1H-indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil) furan-2- carboxílico
[000164] Formiato de ácido 5-({4-[({[5-(4-metoxipiridin-3-il)-1H- indazol-3-il] carbonil} amino) metil]-piperidin-1-il} metil)-furan-2- carboxílico 21 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 12, a partir do composto 15 e ácido (4-metoxipiridin-3-il) borônico e utilizando os seguintes parâmetros de HPLC preparativa para a purificação: canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico ; canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min; gradiente = 2 % - 40 % de eluente A em 15 minutos. Rendimento: 40 mg, 14 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (br. s., 1H), 8,47 (d, J = 5,85 Hz, 1H), 8,31 -8,43 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,46, 8,42 Hz, 1H), 7,1 8 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 7,09 (d , J = 3,29 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 10,79 Hz, 2H), 1,44-1,79 (m, 3H), 0,98-1,36 (m, 2H) MS: 490 m/z (M + H)+. Síntese do composto 22 - ácido 5-{[4-({[(5-bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-2-carboxílico
[000165] Ácido 5-{[4-({[(5-Bromo-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-2-carboxílico 22 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 8, partindo do composto 15 e usando EtOH como solvente. Rendimento: 264 mg, 98 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,78 (br. s., 1H), 8,43 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,00, 8,80 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,63 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,30 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,45-1,77 (m, 3H), 1,08-1,37 (m, 2H) MS: 461 m/z (M + H)+. Síntese do composto 23 - 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-2-carboxilato de etila
[000166] 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-2-carboxilato etilo 23 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 7, a partir de 5-(clorometil) furan-2-carboxilato de etila. Rendimento: 290 mg, 71 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1 3,37 (br. s., 1H), 8,25 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,42-7,60 (m, 2H), 7,21 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,97-7,12 (m, 1H), 6,48 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 1,87-2,05 (m, 2H), 1,46 - 1,73 (m, 3H), 1,28 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,01 -1,41 (m, 2H) MS: 441 m/z (M + H)+. Síntese do composto 24 - ácido 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-2-carboxílico
[000167] Ácido 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil}-furan-2-carboxílico 24 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 8, partindo do composto 23 e usando EtOH como solvente. Rendimento: 64 mg, 84 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,78-14,43 (m, 1H), 8,26 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,60, 9,10 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 4,04 (br. s., 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 11,34 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 1,79 Hz, 2H), 1,47-1,73 (m, 3H), 1,04-1,33 (m, 2H) MS: 413 m/z (M + H)+. Síntese do composto 25 - N-[(1-{2-[(2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il] etil} piperidin-4-il) metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida
[000168] Uma mistura de composto 7b (8 g, 24,6 mmol) e carbonato de potássio (17 g, 123 mmol) em acetona (250 ml) foi posta em refluxo durante 1 hora, em seguida, (2R,6S)-4-(2-cloroetil)-2,6-dimetilmorfolina (25,9 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida, foi resfriada e filtrada. O sólido resultante foi seco e purificado por meio de HPLC preparativa (canal A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, canal B = H2O + 0,1 % de ácido fórmico: fluxo = 40 ml/min, gradiente = 10 % - 45 % de eluente A em 15 minutos) proporcionou N-[(1-{2-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il] etil} piperidin-4-il) metil]-5-metoxi-1H-indazol-3- carboxamida 25 (48,3 % de rendimento) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,40 (s, 1H), 8,30-8,14 (t, J = 6,11 Hz, 1H), 7,58-7,53 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,53-7,46 (dd, J = 8,92, 0,66 Hz, 1H), 7,11 -6,96 (dd, J = 8,92, 2,31 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,43 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (t, J = 6,28 Hz, 2H), 2,92-2,77 (d, J = 11,23 Hz, 2H), 2,76-2,63 (d, J = 10,24 Hz, 2H), 2,44-2,26 (m, 4H), 1,97-1,77 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,71 -1,46 (t, J = 10,73 Hz, 4H), 1,27-1,07 (m, 3H), 1,06 - 0,94 (d, J = 6,28 Hz, 6H) LC-MS: 430,28 (MH +) Síntese do composto 26 - N-[(1-{3-[(2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il] propil} piperidin-4-il) metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida
[000169] N-[(1-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] propil} piperidin- 4-il) metil]-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 26 foi preparado, de acordo com o procedimento descrito para o composto 25, utilizando (2R, 6S)-4-(3- cloropropil)-2,6-dimetilmorfolina e metanol como solvente. Rendimento = 91 mg (59,1 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 12,12 (s, 1H), 7,80-7,62 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,40-7,32 (d, J = 9,15, 1 H ), 7,27-7,1 8 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,07-6,99 (dd, J = 9,15, 2,20 Hz, 1H), 3,89-3,78 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 2H), 3,47-3,30 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 3,07 -2,93 (m, 2H), 2,75-2,68 (d, J = 10,98 Hz, 2H), 2,452,24 (m, 4H), 2,07-1,88 (t, J = 1,79 Hz, 2H), 1,83-1,59 (m, 7H), 1,53-1,35 (m, 2H), 1,18-1,05 (d, J = 6,22 Hz, 6H) LC-MS: 444,30 (MH +) Síntese do composto 27 - 5-metoxi-N-({1-[2-(3-metil-ciclo-hexil) etil] piperidin-4-il} metil)-1H-indazol-3-carboxamida
[000170] Uma solução do composto 11b (420 mg, 1,46 mmol) em DMF (45 ml) e trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) foi agitada a 80°C durante 1 h e em seguida foi tratada com 1-(2-bromoetil)-3-metilciclo-hexano (300 mg, 1,46 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à mesma temperatura. A reação foi então resfriada até à temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação a pressão reduzida. A 5-metoxi-N-({1-[2-(3-metilciclo-hexil) etil] piperidin-4-il} metil)-1H-indazol-3-carboxamida bruta 27 foi purificada por cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica, usando uma mistura de CH3Cl/CH3OH 9/1 como eluente. Rendimento = 45 mg (18,0 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,41 (s, 1H), 8,30-8,20 (t, J = 6,11 Hz, 1H), 7,58-7,53 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 7,53-7,47 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,08-7,02 (dd, J = 8,92, 2,32 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,13 (t, J = 6,28 Hz, 2H), 2,902,78 (d, J = 10,57 Hz, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,97-1,05 (m, 17H), 0,90-0,45 (m, 5H) LC-MS: 413,29 (MH +) Síntese do composto 28 - ácido 4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} piridina-2-carboxílico
[000171] Ácido 4-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} piridina-2-carboxílico 28 foi preparado, de acordo com a o procedimento descrito para o composto 25, utilizando 4- (clorometil) piridina-2-carboxilato de metila como reagente, e CH3CN como solvente. Rendimento = 335 mg (1 6 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (s , 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,2, 9,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,75-1,45 (m, 3H), 1,35-1,16 (m, 2H) Síntese do composto 29 - 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} piridina-2-carboxilato de sódio 29a) 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1- il] metil} piridina-2-carboxilato de metila
[000172] 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} piridina-2-carboxilato de metila 29a foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o composto 25 utilizando-se 5- (clorometil) piridina-2-carboxilato de metila como reagente, e CH3CN como solvente e utilizado para a etapa subsequente sem purificação adicional.
[000173] Em seguida, uma solução de ácido 5-{[4-({[(5-metoxi-1H- indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} piridina-2- carboxilato de metila 29a (1,2 g, 2,7 mmol) em etanol (10 ml) foi tratada com uma solução de NaOH (0,22 g, 5,5 mmol) em água (10 ml) ao refluxo durante 3h. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O 5-{[4-({[(5-metoxi-1H-indazol-3-il) carbonil] amino} metil) piperidin-1-il] metil} piridina-2-carboxilato de sódio foi cristalizado 29 por uma mistura de etanol/acetato de etila (1,09 g, 91 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,86 (br. s., 1H), 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,61-7,48 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,35-1,07 (m, 2H) Síntese do composto 30 - N-({1-[(5-carbamoil-1, 2,4-oxa-diazol-3-il) metil] piperidin-4-il} metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida
[000174] N-({1-[(5-carbamoil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil] piperidin-4- il} metil)-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida 30 foi preparada de acordo com o procedimento descrito para o composto 25, utilizando 3-(clorometil)- l,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila como reagente, e CH3CN como solvente. Rendimento = 80 mg (4 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,18 (br. s., 1H), 8,70 (br. s., 1H), 8,32 (br. s., 1H), 8,26 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,7 , 9,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,8, 9,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,86 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,19-1,93 (m, 2H), 1,82-1,39 (m, 3H), 1,33-1,07 (m , 2H) Síntese do composto 31 - cloridrato de N-({1-[2-(4-nitrofenil) etil] piperidin-4-il} metil) -1H-indazol-3-carboxamida
[000175] Uma mistura de 7H, 14H-pirazino [1,2-b:4,5-b’] diindazol- 7,14-diona (8,2 g, 28,5 mmol), 1-{1-[2-(4-nitrofenil) etil] piperidin-4- il}metanamina (15 g, 57 mmol) em tolueno (300 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido assim obtido foi filtrado, dissolvido com HCl a 2 N (100 ml) e lavado com éter dietílico (3 x 150 ml). A fase ácida foi basificada com NaOH e extraída com DCM (3 x 200 ml). O solvente foi removido por vácuo e o resíduo foi, em seguida, vertido em THF (30 ml) e tratado com 1,25 M de HCl em MeOH. O cloridrato de N-({1-[2-(4- nitrofenil) etil] piperidin-4-il} metil)-1H-indazol-3-carboxamida bruto, sólido 31 assim obtido foi filtrado e cristalizado a partir de EtOH. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13,70 (s, 1H), 1,82 (br. s., 1H), 8,55 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,30-8,10 (m, 3H), 7,67-7,52 (m, 3H), 7,41 (ddd, J = 1,2, 7,0, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 0,8, 7,0, 8,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,48-3,15 (m, 6H), 3,04-2,83 (m, 2H), 1,90 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 1,75-1,50 (m, 2H)
[000176] A Tabela 1A seguinte resume o nome químico e a estrutura dos compostos acima descritos 7 a 31.
Figure img0022
Figure img0023
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Propriedades farmacológicas
[000177] As propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula (I), úteis na presente invenção foram avaliadas pelos métodos descritos nas seções seguintes. Teste I - Atividade em GSK-3β de ser humano (teste in vitro)
[000178] Atividade em GSK-3β de ser humano foi avaliada utilizando os seguintes métodos (de acordo com Meijer et al. Chem. Biol., 200310:1255-1266).
[000179] Em um primeiro teste de triagem, os compostos foram testados em duplicado, em uma concentração de 10 μM.
[000180] GSK-3β de enzima recombinante humana foi incubada durante 90 minutos a 22°C, na presença de compostos ou veículo em uma reação de tampão contendo ATP, mais 100 nM de peptídeo de substrato específico não fosforilado (Ulight-CFFKNIVTPRTPPPSQGK-amida). Fosforilação do substrato foi medida por tecnologia LANCE (PerkinElmer, CT, EUA).
[000181] Os resultados, apresentados na Tabela 4 seguinte, são expressos como uma percentagem de inibição da atividade específica de controle obtida na presença dos compostos de teste (como % de inibição a 10 μM).
[000182] Em um segundo teste, os mesmos compostos foram testados em cinco concentrações que variam de 100 μM a 10 nM com diluições de dez vezes em duplicata. Compostos 1 a 7, 9, 11 e 13 a 26 foram testados utilizando o mesmo primeiro teste, os compostos 8, 10, 12 e 27 a 31 foram testados em um outro teste com base na ligação e deslocamento de AlexaFluor ® 647 rotulado, suporte de inibidor da quinase competitiva de ATP usando pacote de teste Eu quinase de tecnologia LanthaScreen ™ TR- FRET de acordo com as instruções do fabricante (Life Technologies, Itália). Os resultados dos dois testes são comparáveis.
[000183] Os valores de IC50 (concentração que provoca metade da inibição máxima da atividade específica de controle), indicados na Tabela 4, foram determinados por análise de regressão não linear das curvas de inibição geradas com valores de replicação médios utilizando ajuste de curva da equação de Hill.
Figure img0026
[000184] Os resultados mostraram que os compostos 1 e 2 de acordo com a presente invenção tinham uma boa atividade inibidora neste teste: em 10 μM a % de inibição é maior do que 90 % e o IC50 é obtido com menos do que 0,60 μM de cada composto.
[000185] A maioria dos compostos 3 a 31 de acordo com a presente invenção apresentaram um valor de IC50 menor do que 1,00 μM. Alguns deles apresentaram um valor de IC50 na menor concentração do teste (10 nM). Os valores de IC50 maiores do que 1,00 μ M obtidos com compostos 25, 26 e 31 são ainda aceitáveis. Teste II - Seletividade em GSK-3β (teste in vitro) (a) Composto 1 foi testado contra um painel de 60 quinases, a fim de avaliar a sua seletividade. Os testes foram escolhidos levando em conta a diversidade das famílias de teste.
[000186] As quinases testadas eram representativas das seguintes subfamílias de quinase: - Quinases de proteína serina/treonina; - Quinases de proteína tirosina; - Outras quinases; e - Quinases atípicas.
[000187] Quinases recombinantes humanas foram incubadas na presença de substratos peptídicos específicos mais ATP para diferentes tempos (10, 15, 30, 60 ou 90 minutos) a 22°C. Substrato fosforilado foi detectado por tecnologia LANCE ou HTRF (CISBIO, MA, EUA).
[000188] O composto 1 foi testado a 10 μM em duplicata.
[000189] Os resultados são expressos como uma percentagem de inibição da atividade específica de controle obtida na presença do composto de teste 1 e são relatados na Tabela 5 seguinte.
Figure img0027
[000190] O composto 1 foi também testado para determinar os valores de IC50 para três diferentes quinases (PCTAIRE1, DYRK1a, e CDK2) em comparação com Gsk3β. O teste foi conduzido com o mesmo método descrito acima no teste I, segundo teste,. Os resultados estão resumidos na seguinte Tabela 5A.
Figure img0028
[000191] Os resultados confirmaram que o composto 1 tinha uma atividade inibitória em GSK-3β e uma maior afinidade para a GSK-3β quando comparados com as outras quinases, que mostram um bom perfil de seletividade. De fato, os valores de IC50 da Tabela 5a mostraram uma seletividade do composto 1 para GSK-3β melhor do que para PCTAIRE1, DYRK1a, e CDK2 quinases. (b) Os compostos 7, 12, 21 e 24 foram testados contra o mesmo painel de 60 quinases sob as mesmas condições descritas acima para o composto 1.
[000192] Os resultados são expressos como uma percentagem de inibição da atividade específica de controle obtida na presença dos compostos de teste e são relatados na Tabela 6 seguinte.
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Figure img0030
[000193] Os resultados confirmaram que também os compostos 7 e 24 tinham uma atividade inibitória sobre a GSK-3β e uma maior afinidade com a GSK-3β, quando comparado com todas as outras quinases, mostrando um bom perfil de seletividade, e que os compostos 12 e 21 tinham uma atividade inibitória sobre a GSK-3β e boa afinidade com a GSK-3β quando comparados com a maioria das outras quinases da mesma família e as quinases de famílias diferentes.

Claims (1)

1. Compostos de 1H-indazol-3-carboxamida, caracterizados pelo fato de serem de fórmula: N-{[1-(2,4-diclorobenzil)piperidin-4-il] metil}-5-metoxi-1H- indazol-3-carboxamida, e N-({1-[4-(benziloxi) benzil] piperidin-4-il} metil)-5-metoxi- 1H-indazol-3-carboxamida.
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