MX2010013944A - Derivados de pirimidona sustituidos. - Google Patents
Derivados de pirimidona sustituidos.Info
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Los derivados de pirimidona de la fórmula (I) en donde; R1 representa un anillo de piridina; R2 representa un átomode hidrógemo, R3 representa un átomo de hidrógeno; un anillo fenilo, este anillo siendo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo alquilo C1- 6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-12 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi halogenado C1-2, R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo benciloxi, un grupo alquilo C1-6 fenilo, estos grupos siendo opcuinalmente sustituidos, en forma de una base libre de una sal de adición con un ácido. Uso en terapéutica.
Description
DERIVADOS DE PIRIMIDONA SUSTITUIDOS
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de GSK3 .
Antecedentes de la Invención
La GSK3 (glucógeno-sintasa-quinasa 3ß) es una serina-treonina-quinasa dirigida por prolina, que desempeña un importante papel en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la GSK3P era idéntica a la tau-proteína-quinasa 1 (TPK1), un enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se ha descubierto que son hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias taupatías.
Curiosamente, la fosforilación de GSK3 con proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa y se ha creado la hipótesis de que esta inhibición puede mediar en alguno de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante GSK3 de ß-catenina, una proteína implicada en la supervivencia celular, da por resultado
su degradación mediante un camino de proteasoma dependiente de ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad de GSK3P puede dar como resultado actividad neurotrófica. De hecho, hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK3P, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y además aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Recientes estudios han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad GSK3 y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del ß-amiloide, son bloqueados por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK33. Estas observaciones sugieren fuertemente que GSK3 puede ser la unión entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora de Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da por resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de GS 3p probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se menciona anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y
antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el incremento de la actividad de GSK3 inducido por el ß-amiloide da por resultado la fosforilación, y por tanto la inhibición de la piruvato deshidrogenasa, una enzima central en la producción de energía y síntesis de acetilcolina.
En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3 puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias no neuropatológicas y de los déficit cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que GSK3 está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 N° 9, Sept. 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, N° 4, 373-384, 2002).
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, N° 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002), enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la
degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005), neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de GSK3P da por resultado las diferenciaciones neuronales de las células madre embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESC humanas y de ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK3 podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, págs. 55 - 63, 2004).
Los inhibidores de GSK3 también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maniaco-depresiva). Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK33. Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3 para imitar los efectos estabilizantes del litio sobre el estado de ánimo. Las alteraciones en la señalización de Akt-?8?3ß también se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia.
Además, la inhibición de GSK33 podría ser útil en el
tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la forma activa de GSK3 está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la inhibición de GSK3 en las células del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK33 también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. GSK3P también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK33 evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a un arresto de tipo prometafase que es similar al observado con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK3P incluyen la terapia para diabetes no dependiente de insulina (tal como diabetes tipo II), obesidad y alopecia.
Los inhibidores de la GSK33 humana también pueden inhibir la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum , y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004).
Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación
de la masa ósea.
La inhibición de GSK3P da lugar a la activación consiguiente de la señalización canónica Wnt. Debido a que la deficiente señalización Wnt se ha implicado en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3 también pueden utilizarse para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos, osteoporosis.
De acuerdo a datos recientes, los inhibidores de GSK33 pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris.
Estudios recientes demuestran que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejora la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por lo tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
Estudios previos han mostrado que la actividad de GSK3 disminuye la LTP, una correlación electrofisiológica de la consolidación de la memoria, lo que sugiere que el inhibidor de esta enzima puede tener actividad procognitiva. Los efectos procognitivos del compuesto podrían encontrar aplicación para el tratamiento de los déficit de memoria característicos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la pérdida de memoria asociada a la edad, la pérdida cognitiva leve, trauma cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en las que se observa déficit.
Los inhibidores de GSK3 también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de enfermedades parenquimales renales (Nelson PJ, Kidney International Advance publicación en línea, 19 dic 2007) y en la prevención o tratamiento de la atrofia muscular (J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366).
Breve Descripción de la Invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3P, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permita la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
De esta manera, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra GSK33. Como resultado, se descubrió que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, como un objeto de la invención, los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, los solvatos de los
mismos o hidratos de los mismos:
en donde:
R1 representa un anillo de 4-piridina;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno;
R4 representa:
- un átomo de hidrógeno;
- un anillo de fenilo, siendo este anillo opcionalmente sustituido por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado,
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo 4-piridina, un grupo fenilo, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2
átomos de carbono halogenado,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, como un objeto de la invención, los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, los solvatos de los mismos o hidratos de los mismos:
en donde:
R1 representa un anillo de 4-piridina;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno;
R4 representa:
- un átomo de hidrógeno;
- un anillo de fenilo, siendo este anillo opcionalmente sustituido por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado,
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo 4-piridina, un grupo fenilo, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido,
con la condición de que cuando R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, R6 no es metilo o bencilo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por actividad anormal de GSK3 , y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como:
diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, trastornos bipolares (enfermedad maniaco-depresiva); la esquizofrenia; alopecia o cánceres tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma de pulmón de células no-pequeñas, tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; el tratamiento de enfermedades renales parenquimales y en prevención o tratamiento de atrofia muscular; el tratamiento de déficit cognitivo y de memoria.. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa.
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en donde
las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en donde la patología relacionada con los huesos es la osteoporosis.
La presente invención proporciona adicionalmente un inhibidor de la actividad de GSK33 que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales de los mismos, solvatos de los mismos e hidratos de los mismos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas
provocadas por la actividad anormal de GSK3 , que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en derivados de pirimidona de fórmula (I), y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos, para la preparación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquilo lineal o ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropílo, grupo n-butílo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo íerc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1 , 1 -dimetilpropilo, grupo /7-hexilo, grupo isohexilo, grupo ciclopropilmetilo y similares.
El grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado representa un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono como se define antes en donde entre 1 y 6 hidrógenos son sustituidos por un halógeno.
El grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono representa un
grupo alquilo -O-de 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo se define como antes.
Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden formar una sal. Ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y metales aicalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N, /V-bis(hidroxietil)piperazina , 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, /V-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitación, disolver la base libre en una solución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación de la solución, o
haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo solvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de la solución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácido incluyen, preferiblemente, aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales de los mismos, los solvatos y los hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.
En una primera modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde;
R1 representa un anillo de 4-piridina,
R2 representa un átomo de hidrógeno,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo fenilo;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo de 4-piridina, un grupo fenilo;
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siendo los grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido, con la condición de que cuando R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, R6 no es metilo o bencilo.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde;
R1 representa un anillo de 4-piridina,
R2 representa un átomo de hidrógeno,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo fenilo;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo de 4-piridina, un grupo fenilo;
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y siendo los grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en forma de una base libre o de una
sal de adición con un ácido.
De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde;
R1 representa un anillo de 4-piridina,
R2 representa un átomo de hidrógeno,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un átomo de halógeno o un anillo de fenilo, siendo este anillo opcionalmente sustituido por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado,
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo 4-piridina, un grupo fenilo, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde;
R1 representa un anillo de 4-piridina,
R2 representa un átomo de hidrógeno,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un anillo de fenilo, siendo este anillo opcionalmente sustituido por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado,
R5 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo 4-piridina, un grupo fenilo, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde;
R1 representa un anillo de 4-piridina,
R2, R2, R3, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
Se muestran ejemplos de compuestos de la presente invención en la tabla 1 presentada más adelante. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos
compuestos. La nomenclatura se proporciona de acuerdo con las reglas de la IUPAC.
Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 1 de fórmula que se define a continuación:
1. 2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona;
2. 7-fenil-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona;
3. 8,9-dimetil-2-piridin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
4. 8-fenil-2-piridin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
5. 2 ,8-di-piridin-4-il-pir¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona;
6. 9-benciloxi-2-piridin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7. 9-[2-(2-m,etQxi-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona;
8. 2-piridin-4-il-9-(2-o-tolil-etil)-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona;
9.9-(3-fenil-propil)-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona;
10. 9-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona;
11. 9-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona;
12. 9-[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona;
Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere métodos para preparar los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de
acuerdo con los métodos que se explican a continuación.
Método de preparación
Los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacciónl
(En el Esquema de Reacción anterior las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son las mismas que las ya descritas para el compuesto de fórmula (I)).
Los compuestos de fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3 . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3P, y más particularmente, de las
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. En adición, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, enfermedad maniaco-depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma de pulmón de células no-pequeñas, tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; enfermedades parenquimales renales o atrofia muscular. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa. El medicamento podría encontrar también aplicación en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris. El medicamento podría encontrar también una aplicación en el
tratamiento de neutropenia inducida por quimioterapia para el cáncer. El medicamento podría encontrar también aplicación para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficit cognitivo y de memoria tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pérdida de la memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo leve, trauma cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en que se observan tales déficits.
La presente invención también se refiere a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de Tß?3ß y las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y sales aceptables farmacológicamente del mismo, solvatos del mismo e hidratos del mismo. La sustancia, per se, pueden administrarse como el medicamento de la presente invención; sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia anteriormente mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición
farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, perfusiones de goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones para administración a través de la mucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones gota a gota pueden prepararse como preparados en polvo tal como en forma de preparados liofilizados y pueden usarse disolviéndolos justo antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como una solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como las revestidas con un polímero, pueden administrarse directamente por vía intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de
contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden seleccionarse apropiadamente por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que oscila de 1% en peso a 90% en peso en base al peso de un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, puede usarse un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición liquida puede contener, además del diluyente inerte, sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Algunos ejemplos de solventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo inyecciones, o supositorios, son agua, propilenglicol, polietileng licol , alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para
supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laúrico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0.01 a 1,000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o. una vez ; en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0.001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos químicos
Ejemplo 1 (Compuesto N° 1 de la tabla 1)
2-piridin-4-il-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona
0.406g (4.31 mmol) de piridin-2-amina y 1.00g (5.Í7 mmol) de 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo se añadieron a 3 g de ácido polifosfórico (84% min.). La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 12 horas. Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (30%) y se extrajo con cloroformo. Los extractos se lavaron
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secaron y evaporaron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/ solución acuosa de amoniaco (29%) en las proporciones de 99/1/0.1 a 85/15/1.5 para dar 0.154g (16%) del compuesto deseado que se transformó en la sal de oxalato en la forma usual para dar el producto puro como un sólido.
MP: 222 - 224 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
d (ppm): 9.10 (d, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.05 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.15 (s, 1H).
Ejemplo 2 (Co m uesto ° 2 dé la tabla 1 )
7-fenil-2-piridin-4-il-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona
A una mezcla de 0.20g (1.17 mmol) de 5-fenilpiridin-2-amina y 0.227g (1.17 mmol) de 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo se añadieron 0.180 g (2.34 mmol) de acetato de amonio. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 12 horas. Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secaron sobre sulfato de sodio y evaporaron. El sólido resultante se disolvió en metanol y se purificó en cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/etanol en las proporciones 95/5 para proporcionar 0.10 g (28%) del compuesto deseado que se transformó en la sal de oxalato en la forma usual para dar el producto puro como un
sólido.
P.f.: 220 - 224°C.
RMN 1H (D SO-d6; 200 MHz)
d (ppm): 9.20 (d, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.45 (dd, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.20 (s, 1H).
Ejemplo 3 (Compuesto N° 4 de la tabla 1)
8- fenil-2-piridin-4-¡l-4H-pirido[1 , 2-a]pirimidin-4-ona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 , usando 4-fenilpiridin-2-amina (síntesis descrita en Journal of Medicinal chemistry 1978, Vol.21, N°9, págs. 874-876) en lugar de piridin-2-amina y para proporcionar el producto que se transformó en la sal de oxalato en la forma usual para dar 0.155 g (10%) de un sólido.
P.f.: 261 - 262°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
d (ppm): 9.10 (d, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.20 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.15 (s, 1H).
Ejemplo 4 (Compuesto N° 6 de la tabla 1)
9- (benciloxi)-2-piridin-4-il-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
A una mezcla de 5.02 mmol de 3-(benciloxí)piridin-2-amina y 1.16 g (6.02 mmol) de 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo se añadieron 0.774 (10.04 mmol) de acetato de amonio. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 12 horas. Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, secaron sobre sulfato de sodio y evaporaron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 99/1 a 90/10 para dar 0.32 g (19%) del compuesto deseado que se transformó en la sal de hidrocloruro en la forma usual para dar el producto puro como un sólido amarillo.
MP: 215 - 217 °C.
RMN H (DMSO-d6; 200 MHz)
d (ppm): 9.00 (d, 2H),. 8.65 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.50 - 7.30 (m, 5H), 5.50 (s, 2H).
En la tabla 1 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado de acuerdo a los métodos de los ejemplos.
En la tabla, Me representa un grupo metilo, (dec.) indica la descomposición del compuesto; R1 representa un anillo de 4-piridina; R2, R3 representan un átomo de hidrógeno.
Tabla 1
No. R6 R5 R4 Pf °C sal
Hidrocloruro
11. H H 215-217
1:1
Hidrocloruro
12. c H H 182-184
1:1
Ejemplo de ensayo: Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención frente a GSK3p:
Se pueden usar cuatro protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ (que contenía 300,000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCI 25 mM, pH 7.5, DTT 0.6 mM, MgCI2 6 mM, EGTA 0.6 mM y 0.05 mg/ml de amortiguador BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen de reacción total: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 4.1 µ? y ATP 42 µ? (que contenía 260,000 cpm de 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, pH 6.5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0.5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0.02% y amortiguador de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta.
En un tercer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contienen 300,000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 m , pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante una hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un cuarto protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contienen 300,000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante 90 minutos a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta comercial (Millipore) (volumen total de reacción; 100 microlitros).
Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración final de solvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 al 85%), 126 mi de H3P04 al 85%, H20 hasta 500 mi y después se diluyó a 1:100 antes de utilizarla. Después, se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución descrita anteriormente. La radiactividad de 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo líquida.
El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241).
La actividad inhibidora de GSK3P de los compuestos de la presente invención se expresan en IC50, y como ilustración, el intervalo de valores de Cl50 de los compuestos de la tabla 1 está comprendido entre las concentraciones de 30 nanomolar a >10 micromolar.
Por ejemplo, en el protocolo 3, el compuesto No. 4 de la tabla 1 muestra un IC50 de 0.490 µ? y el compuesto No. 7 de la tabla 1 muestra un IC50 de 0.030 µ?.
Ejemplo de formulación
(1 ) Comprimidos
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg
Celulosa cristalina 60 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 200 mg
Estearato de magnesio 4 mg
(2) Cápsulas blandas
Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg
Aceite de oliva 300 mg
Lecitina 20 mg
(3) Preparados parenterales
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi.
Compuesto del Ejemplo 1 3 mg
Cloruro de sodio 4 mg
Agua destilada para inyección 1 mi
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3J3 y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por la actividad anormal de GSK3P y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.
Claims (15)
1. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I): en donde: R1 representa un anillo de 4-piridina; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 rep.res.enta. un átomo de hidrógeno; R4 representa: - un átomo de hidrógeno; - un anillo de fenilo, siendo este anillo opcionalmente sustituido por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo 4-piridina, un grupo fenilo, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siendo estos grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, en forma de una base libre o de una sal de, adición con un ácido, con la condición de que cuando R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, R6 no es metilo o bencilo.
2. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) en donde R1 representa un anillo de 4-piridina; R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo fenilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo de 4-piridina; un grupo fenilo R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo fenil alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y siendo los grupos opcionalmente sustituidos por 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido, con la condición de que cuando R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, R6 no es metilo o bencilo.
3. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1 y 3, que se selecciona entre el grupo que consiste en: • 2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 7-fenil-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 8,9-dimetil-2-piridin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; • 8-fenil-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 2,8-di-piridin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; • 9-benciloxi-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 2-piridin-4-il-9-(2-o-tolil-etil)-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 9-(3-fenil-propil)-2-piridin-4-M-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 9-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 9-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; • 9-[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2-piridin-4-il-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona;
4. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3. -
5. Un inhibidor de GSK3P seleccionado entre el grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales, de conformidad con la reivindicación 1 a 3.
6. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3 .
7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
9. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no dependiente de la insulina; obesidad; enfermedad maníacodepresiva; la esquizofrenia; la alopecia; los cánceres; enfermedades parenquimales renales o atrofia muscular.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
11. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de malaria.
12. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades óseas.
13. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de Pemphigus vulgaris.
14. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
15. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficit cognitivo y de memoria.
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