EA010727B1 - Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ - Google Patents

Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ Download PDF

Info

Publication number
EA010727B1
EA010727B1 EA200501236A EA200501236A EA010727B1 EA 010727 B1 EA010727 B1 EA 010727B1 EA 200501236 A EA200501236 A EA 200501236A EA 200501236 A EA200501236 A EA 200501236A EA 010727 B1 EA010727 B1 EA 010727B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
pyridin
ethoxy
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
EA200501236A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501236A1 (ru
Inventor
Джингджонг Джин Куй
Дилип Бумралькар
Айрини Ботрос
Джи Ю Чу
Ли А. Фанк
Кэтлин Элизабет Ханау
Джи. Дейвис мл. Харрис
Ли Джиа
Джоанна Джонсон
Стивен А. Колодзей
Пей-Пей Канг
Ксяоюан Ли (Шерон)
Джейсон Лин (Кишен)
Джерри Джиалун Менг
Митчелл Дейвид Нэмбу
Кристофер Джи. Нелсон
Мейсон Алан Пэйриш
Хонг Шен
Мишель Тран-Дюб
Эллисон Уолтер
Фанг-Джи Жанг
Дженнифер Жанг
Original Assignee
Суджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32930516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010727(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Суджен, Инк. filed Critical Суджен, Инк.
Publication of EA200501236A1 publication Critical patent/EA200501236A1/ru
Publication of EA010727B1 publication Critical patent/EA010727B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Предложены аминопиридиновые и аминопиразиновые соединения формулы (1), композиции, включающие эти соединения, и способы их применения. Предпочтительные соединения формулы (1) обладают активностью ингибиторов протеинкиназ, в том числе c-MET ингибиторов.

Description

Область изобретения
В целом настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям и способам. Более конкретно, согласно настоящему изобретению предложены новые аминогетероарильные соединения, в частности аминопиридины и аминопиразины, обладающие протеин-тирозинкиназной активностью, и способы синтеза таких соединений и их использование.
Предшествующий уровень техники
Протеинкиназы (РК) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп на тирозиновых, сериновых и треониновых остатках белков. Последствия этой казалось бы простой активности являются ошеломляющими: клеточный рост, дифференцировка и пролиферация, т.е. фактически все аспекты жизни клетки тем или иным образом зависят от активности РК. Кроме того, установлена связь аномальной активности РК с большим количеством заболеваний, лежащих в диапазоне от относительно не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно опасных, таких как глиобластома (рак мозга).
РК удобным образом можно разделить на два класса: протеин-тирозинкиназы (РТК) и серинтреонинкиназы (8ТК).
Одним из важнейших аспектов активности РТК является вовлечение их в работу рецепторов ростовых факторов. Рецепторы ростовых факторов являются белками клеточной поверхности. При связывании с лигандом - ростовым фактором, рецепторы ростовых факторов превращаются в активную форму, которая взаимодействует с белками на внутренней поверхности клеточной мембраны. Это приводит к фосфорилированию по тирозиновым остаткам рецептора и других белков и к образованию внутри клетки комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул, которые, в свою очередь, осуществляют многочисленные клеточные ответы, такие как деление клетки (пролиферация), дифференцировка клетки, клеточный рост, экспрессия метаболических воздействий на внеклеточное микроокружение и т.д. Для более полного рассмотрения см. работу ЗсЫеззшдег апб υΐίποίι. Иеигоп 9: 303-391 (1992), включенную посредством ссылки, в том числе любые имеющиеся там графические материалы.
Рецепторы ростовых факторов с РТК активностью известны как рецепторные тирозинкиназы (КТК). Они включают большое семейство трансмембранных рецепторов с разнообразной биологической активностью. В настоящее время идентифицировано по меньшей мере 19 отдельных подсемейств ВТК. Их примером является подсемейство, обозначенное как «НЕВ» ВТК, которое включает ЕСЕВ (рецептор эпителиального фактора роста), НЕВ2, НЕВ3 и НЕВ4. Эти ВТК состоят из внеклеточного гликозилированного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного цитоплазматического каталитического домена, который может фосфорилировать тирозиновые остатки белков.
Другое ВТК подсемейство состоит из инсулинового рецептора (1В), рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (1СЕ-1В) и рецептора, родственного инсулиновому рецептору (1ВВ). 1В и 1СЕ-1В взаимодействуют с инсулином, 1СЕ-1 и 1СЕ-11 с образованием гетеротетрамера, состоящего из двух полностью внеклеточных гликолизированных а-субъединиц и двух β-субъединиц, которые пронизывают клеточную мембрану и которые содержат тирозинкиназный домен.
Третье ВТК подсемейство относится к рецепторной группе ростовых факторов, выделяемых тромбоцитами («РИСЕВ»), которые включают РИСЕВа, РИСЕВв, С8Е1В, с-кй и с-£тз. Эти рецепторы состоят из гликолизированных внеклеточных доменов, состоящих их вариабельного количества иммуноглобулиноподобных петель, и внутриклеточного домена, где тирозинкиназный домен прерывается неродственными аминокислотными последовательностями.
Другая группа, которую вследствие ее сходства с РЭСЕВ подсемейством иногда относят к последней группе, представляет собой рецепторное подсемейство киназ печени эмбриона («Дк»). Полагают, что эта группа составлена из киназного вставного домена рецепторной киназы-1 печени эмбриона (КОВ/ЕЬК-1), Дк-1В, Дк-4 и Гшз-подобной тирозинкиназы 1 (П1-1).
Следующим членом тирозинкиназного семейства рецепторов ростовых факторов является подгруппа рецепторов ростовых факторов фибробластов («ЕСЕ»). Эта группа состоит из четырех рецепторов ЕСЕВ1-4 и семи лигандов ЕСЕ 1-7. Несмотря на отсутствие полной характеристики, полагают, что данные рецепторы состоят из гликолизированного внеклеточного домена, содержащего вариабельное количество иммуноглобулиноподобных петель, и внутриклеточного домена, где тирозинкиназная последовательность прерывается областями неродственных аминокислотных последовательностей.
Еще одним членом тирозинкиназного семейства рецепторов ростовых факторов является подгруппа рецепторов сосудистого эндотелиального ростового фактора («УЕСЕ»). УЕСЕ является димерным гликопротеином, подобным РОСЕ, но имеющим другие биологические функции и обладающим специфичностью к клеткам-мишеням ίη νίνο. В частности, в настоящее время полагают, что УЕСЕ играет существенную роль в васкулогенезе и ангиогенезе.
Еще одним членом тирозинкиназного семейства рецепторов ростовых факторов является МЕТ, часто обозначаемый как с-МеЬ также известный как рецепторная тирозинкиназа ростового фактора гепатоцитов человека (ЬНСЕВ). Полагают, что с-Ме! играет роль в первичном опухолевом росте и метастазе.
- 1 010727
Более полный список известных ВТК подсемейств описан в работе Р1о\утап е1 а1., ΌΝ&Ρ, 7(6): 334339 (1994), включенной посредством ссылки, в том числе в любых имеющихся там графических материалах.
Помимо ВТК также существует семейство полностью внутриклеточных РТК, называемых «нерецепторными тирозинкиназами» или «клеточными тирозинкиназами». Это последнее обозначение, сокращенно СТК, будет использовано в данном описании. СТК не содержат внеклеточных и трансмембранных доменов. Сейчас идентифицировано более 24 СТК в 11 подсемействах (8тс, Ртк, В1к, Скк, ЛЫ, Ζαρ70. Рек, Ррк, Рак, 1ак и Аск). К настоящему времени 8тс подсемейство является самой большой группой СТК и оно включает 8тс, Уек, Руп, Ьуп, Ьск, В1к, Нск, Рдг, АИВ1, АИВ2 и Утк. Для более подробного рассмотрения СТК см. работу Во1еп, Опсодепе, 8: 2025-2031 (1993), включенную посредством ссылки, в том числе любые имеющиеся там графические материалы.
Серин/треониновые киназы, 8ТК, подобно СТК являются преимущественно внутриклеточными, хотя существует несколько рецепторных киназ 8ТК-типа. 8ТК представляют собой наиболее распространенные цитозольные киназы; т.е. киназы, которые осуществляют свою функцию в части цитоплазмы, отличной от цитоплазматических органелл и цитоскелета. Цитозоль является областью внутри клетки, где осуществляется большинство клеточной промежуточной метаболической и биосинтетической активности; например именно в цитозоле белки синтезируются на рибосомах. 8ТК включают СЭк2, ВаР, ΖС-семейство киназ, №К-семейство киназ и ВИВ1.
ВТК, СТК и 8ТК все вовлечены в совокупность патогенных состояний, включая, что существенно, рак. Другие патогенные состояния, которые были ассоциированы с РТК, включают псориаз, цирроз печени, диабет, ангиогенез, рестеноз, глазные заболевания, ревматоидный артрит и другие воспалительные расстройства, иммунологические расстройства, такие как аутоиммунное заболевание, сердечнососудистое заболевание, такое как атеросклероз, и ряд почечных расстройств, но этим не ограничиваются.
Что касается рака, выдвинутые две основные гипотезы для объяснения чрезмерной клеточной пролиферации, которая стимулирует развитие опухоли, относятся к функциям, известным как регулируемые под действием РК. Т.е. предположили, что злокачественный клеточный рост является результатом поломки в механизме, который контролирует клеточное деление и/или дифференцировку. Было показано, что белковые продукты ряда протоонкогенов вовлечены в пути сигнальной трансдукции, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Эти белковые продукты протоонкогенов включают внеклеточные ростовые факторы, РТК рецепторы трансмембранных ростовых факторов (ВТК), цитоплазматические РТК (СТК) и цитозольные 8ТК, обсужденные выше.
Ввиду очевидной связи между РК-ассоциированными клеточными активностями и большого разнообразия расстройств человека не удивительно, что расходуется большое усилие в попытке идентификации путей модулирования РК активности. Некоторые из них касаются биомиметических подходов, использующих большие молекулы, имитирующие молекулы, вовлеченные в действительные клеточные процессы (например, мутантные лиганды (заявка на патент США № 4966849); растворимые рецепторы и антитела (заявка № \¥О 94/10202, Кепба11 апб Тйотак, Ргос. ΝηΙ'Ι Асаб. 8ск, 90: 10705-10709 (1994); К1т, е1 а1., №1ше, 362: 841-844 (1993)); РНК лиганды (1е1шек, е1 а1., Вюсйетщбу, 33: 10450-56; Такапо, е1 а1., Мо1. Вю. Се11, 4: 358А (1993); Ктке11а, е1 а1., Ехр. Се11 Век., 199: 56-62 (1992); ντί§Ρΐ, е1 а1., 1. Се11и1аг Рйук., 152: 448-57) и ингибиторы тирозинкиназ (\7О 94/03427; XVО 92/21660; XVО 91/15495; ХУО 94/14808; патент США № 5330992; Мапаш, е1 а1., Ргос. Ат. Аккос. Сапсег Век., 35: 2268 (1994)).
В дополнение к упомянутому выше были сделаны попытки идентифицировать небольшие молекулы, которые действуют как ингибиторы РК. Например, в качестве тирозинкиназных ингибиторов были описаны бис-моноциклические, бициклические и гетероциклические арильные соединения (РСТ XVО 92/20642), винилен-азаиндольные производные (РСТ XVО 94/14808) и 1-циклопропил-4пиридилхинолоны (патент США № 5330992). Стириловые соединения (патент США № 5217999), стирилзамещенные пиридильные соединения (патент США № 5302606), хиназолиновые производные (заявка на европейский патент № 0 566 266 А1), селенаиндолы и селениды (РСТ ^О 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (РСТ ^О 92/21660) и соединения бензилфосфоновой кислоты (РСТ ^О 91/15495) были описаны как ингибиторы РТК, полезные в лечении рака.
- 2 010727
Краткое изложение сущности изобретения
В одном воплощении согласно данному изобретению предложено соединение формулы 1 К1
νη2 где Υ представляет собой N или СК12;
К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)ПК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СЧ -ΝΟ2, -8(О)тК4, -8ϋ2ΝΚ4Κ5, -СЮМГГ -т4С(О)К5, ^(=ΝΚ.6)ΝΚ4Κ.5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К2 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -З(О)тК4, -8О^К4К5, -З(О)2ОК4, -ДО* ^К4К5, -(СК6К7)ПОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, ^К4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)^СК4К5, -С( \'к6)\'к4к5. -НП|О!\'О6. -НК48(О)рК5 или -С(О)НК4К5, и любой атом водорода в К2 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -З(О)тК4, -8О2\К4К5, -З(О)2ОК4, -\О2, -\К4К5, -(СК6К7)ПОК4, -С\, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -\К4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)П\СК4К5, -С(=\К6)\К4К5, -\К4С(О)\К5К6, -\К48(О)рК5 или -С(О)\К4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объдиняться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут совместно с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СИ -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2 за исключением того, что:
(1) когда Υ представляет собой Ν и К1 является замещенным или незамещенным арилом либо замещенным или незамещенным гетероарилом, тогда А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2 и п не равен нулю; и (2) когда Υ представляет собой Ν и К2 представляет собой Н, а А1 является м-хлорбензилом, тогда К1 не является незамещенным пиперазином;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -З(О)тК4, -ЗО^К4^, -З(О)2ОК4, -ДО* -Ν^^, -(СК6К7)пОК4, -εΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, АкООк, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК^СКХ -NК4С(Ο)NК5К6, -КК^О^К5 или -С(О^К4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С1-12алкокси, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил,
-О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12членный гетероарил) или -ίΝ; и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СП -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -ЗО и -ЗО2;
- 3 010727
К12 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С/.^алкенил. С/.^алкинил. С3-12циклоалкил, С6_12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8Ο2ΝΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)ПОК4, <Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -ЯК4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)пЖК4К5, ^(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ΝΚ^^ΝΚ5^6, -МК48(О)рК5 или -С^КК4^5 и любой атом водорода в К12 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К1 и К2 или К1 и К12 могут быть объединены вместе с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12-членной гетероалициклической группы;
т равен 0, 1 или 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
В конкретном аспекте этого воплощения Υ представляет собой Ν. В предпочтительном аспекте К1 не является пиперазином. В другом предпочтительном аспекте К1 не является гетероалициклилом.
В другом конкретном аспекте этого воплощения Υ представляет собой СК12.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения соединение имеет формулу 1а к1
νη2 где А2 представляет собой С6-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения К1 выбран из С6-12арила и 5-12-членного гетероарила, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 выбран из С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СИ -МО2, 8(О)тК4, -8Ο2NК4К5, -С(О)НК4К5, -Нк4С(О)К5, -С^К^К4^, С1-8алкила, С^алкенила и С^алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения А2 замещен по меньшей мере одним атомом галогена.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения К2 представляет собой водород, К9 и К10 независимо представляют собой С1-4алкил, и А2 представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3. В более конкретном аспекте К1 не является гетероалициклилом.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 представляет собой конденсированную кольцевую гетероарильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 представляет собой группу -8О2НК4К5.
- 4 010727
В другом воплощении согласно изобретению предложено соединение формулы 2 к1
νη2 где К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СК, -КО2, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -С(О)КК4К5, -КК4С(О)К5, -С(=КК6)КК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К2 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -КО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пКСК4К5, -С(=КК6)КК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -КК48(О)рК5 или -С(О)КК4К5, и любой атом водорода 28 в К возможно заменен одной или более чем одной группой К ;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -КО2, -КК4К5, -(СК6К7)ПОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)пКСК4К5, -С(=КК6)КК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -КК48(О)рК5 или -С(О)КК4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или 5-12членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СК, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -КО2, -КК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пКСК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -КК48(О)рК5 или -С(О)КК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С1-12алкокси, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил,
-О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12членный гетероарил) или -СК; и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СК, -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О и -8О2;
К12 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -КО2, -КК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пКСК4К5, -С(=КК6)КК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -КК48(О)рК5 или -С(О)КК4К5, и любой атом водорода в К12 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К1 и К2 или К1 и К12 могут объединяться вместе с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12-членной гетероалициклической группы;
т равен 0, 1 или 2;
- 5 010727 η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
В конкретном аспекте этого воплощения соединение имеет формулу 2а
где А2 представляет собой С6-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения К1 выбран из С6-12арила и 5-12-членного гетероарила, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 выбран из С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)ПК4, -с(о)К4, -С(О)ОК4, -СЫ, -ЫО2, -8(О)тК4, -8О2ЫК4К5, -С(О)ЫК4К5, -ЫК4С(О)К5, -С(=ЫК6)ЫК4К5, С1-8алкила, С^алкенила и С^алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения А2 замещен по меньшей мере одним атомом галогена.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения К2 представляет собой водород, К9 и К10 независимо представляют собой С1-4алкил, и А2 представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 представляет собой конденсированную кольцевую гетероарильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 представляет собой группу -8О2ЫК4К5.
В другом воплощении согласно данному изобретению предложено соединение формулы 3
где К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СЫ, -ЫО2, -8(О)тК4, -8О2ЫК4К5, -С(О)ЫК4К5, -ЫК4С(О)К5, -С(=ЫК6)ЫК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К2 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2ЫК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ЫК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пЫСК4К5, -С(=ЫК6)ЫК4К5, -ЫК4С(О)ЫК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О)ЫК4К5, и любой атом водорода в К2 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2ЫК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ЫК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пЫСК4К5, -С(=ЫК6)ЫК4К5, -ЫК4С(О)ЫК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О)ЫК4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12
- 6 010727 членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, Сы2алкил, С2-12алкенил, С2_12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-32арильной, 3-12-членной гетероалициклической или 5-12членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, Сь^алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-32циклоалкил, С6-32арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СЧ, -О-Сь^алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2, за исключением того, что:
(1) когда К1 является замещенным или незамещенным арилом либо замещенным или незамещенным гетероарилом, тогда А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2, и п не равен нулю; и (2) когда К2 представляет собой Н, и А1 является м-хлорбензилом, тогда К1 не является незамещенным пиперазином;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, Сь^алкил, С3-32циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2ЧК4К5, -8(О)2ОК4, -ЧО2, -ЧК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЧ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -ЧК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пЧСК4К5, -ЧК4С(О)ЧК5К6, -ЧК48(О)рК5 или -С(О)ЧК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, Сь^алкил, Сь^алкокси, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил,
-О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12членный гетероарил) или -СЧ, и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СЧ, -Сь^алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-См2алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О и -8О2;
К1 и К2 могут объединяться вместе с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12-членной гетероалициклической группы;
т равен 0, 1 или 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
В конкретном аспекте этого воплощения соединение имеет формулу 3 а
К1
ΝΗ2 где А2 представляет собой С6-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения К1 выбран из С6-12арила и 5-12-членного гетероарила, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1, К1 выбран из С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СЧ, -ЧО2, -8(О)тК4, -8О2ЧК4К5, -С(О)ЧК4К5, -ЧК4С(О)К5, -С(=ЧК6)ЧК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения А2 замещен по меньшей мере одним атомом галогена.
- 7 010727
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения К2 представляет собой водород, К9 и К10 независимо представляют собой С1-4алкил, и А2 представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1: К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1: К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3. В еще более конкретных аспектах К1 не является гетероалициклилом.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1: К1 представляет собой конденсированную кольцевую гетероарильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
В конкретных аспектах этого воплощения и в комбинации со всеми другими конкретными аспектами этого воплощения, не находящимися в противоречии со следующим определением для К1: К1 представляет собой группу -8О2КК4К5.
В другом воплощении согласно изобретению предложено соединение формулы 4
К1
νη2 где К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)ПК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СК, -ΝΟ2, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -С(О)КК4К5, -КК4С(О)К5, -С(=КК6)КК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -КК4К5, -(СК6К7)ПОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)пс(о)ОК4, -(СК6К7)пКСК4К5, -С(=КК6)КК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -КК48(О)рК5 или -С(О)КК4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или 5-12членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СК, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -КК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пКСК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -КК48(О)рК5 или -С(О)КК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием
- 8 010727
С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С1-12алкокси, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил,
-О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12членный гетероарил) или -СЫ; и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СЫ, -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О и -8О2;
т равен 0, 1 или 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
В конкретном аспекте этого воплощения А2 представляет собой С6-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
В других конкретных аспектах этого воплощения предпочтительные заместители и группы заместителей включают таковые, определенные в конкретных аспектах предшествующих воплощений.
В другом воплощении согласно изобретению предложено соединение формулы 5
К1
νη2 где К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СЫ, -ЫО1, -8(О)тК4, -8О2ЫК4К5, -С(О)ЫК4К5, -ЫК4С(О)К5, -С(=ЫК6)ЫК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2ЫК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ЫК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пЫСК4К5, -С(=ЫК6)ЫК4К5, -ЫК4С(О)ЫК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О)ЫК4К5, любой атом водорода в К возможно заменен одной или более чем одной группой К , и группы К на соседних атомах могут объединяться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ы, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или 5-12членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СЫ, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2ЫК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ЫК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пЫСК4К5, -ЫК4С(О)ЫК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О)ЫК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3; за исключением того, что,
- 9 010727
2910 2 1 когда К , К и К все представляют собой Н, и А является м-хлорфенилом, К не является незамещенным пиперазином;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С1-12алкокси, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил,
-О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)П (5-12-членный гетероарил) или -СЫ; и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СЫ, -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О и -8О2;
т равен 0, 1 или 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
В конкретном аспекте этого воплощения А2 представляет собой С6-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
В других конкретных аспектах этого воплощения предпочтительные заместители и группы заместителей включают таковые, определенные в конкретных аспектах предшествующих воплощений.
В другом воплощении согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
4- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3-[2-хлор-6-(1Н-индол-4-ил)бензилокси]-5-( 1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламина;
2- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-пиррол-2-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-фторфенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-фторфенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3 -фторфенил)пиридин-2-иламина;
5- (4-аминофенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина;
Ы-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида; Ы-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}ацетамида;
3-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламина; 5-(3-аминофенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина;
2- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-феноксифенил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3,4-дифторфенил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-изопропилфенил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-иламина;
Ы-{2-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида; {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метанола; 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-метилтиофен-2-ил)пиридин-2-иламина; 5-(2-бензилоксифенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-2-ил)пиридин-2-иламина; 5-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина;
4- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-диэтиламиноэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-диэтиламинопропил)бензамида; {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона; {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1- илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
- 10 010727 {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил] фенил }-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3В)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-циклопропиламинометилпиперидин-1-ил]метанона;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-гидрокси-3-пирролидин-1илпропил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-(3-фторпиперидин-1илметил)пирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-циклопропилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-{(2В)-2-[(циклопропилметиламино)метил]пирролидин-1-ил}метанона;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-М-циклопропилметил-М-(2В)-пирролидин-2илметилбензамида;
4- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропил)-Мметилбензамида;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-{(28)-2-[(3В)-3-гидроксипирролидин-
1- илметил]пирролидин-1 -ил}метанона;
3-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты; {3-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2В)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты;
2-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3 -ил] фенокси }-1-[(2В)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
2- {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-
2- иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-морфолин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3 -пиперидин-1-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3 -пирролидин-1-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-диэтиламинометил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; (1-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-илметил}-((3В)-пирролидин-3ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2иламина;
Ы-(1-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-3 -илметил }-(3В)-пирролидин-
3- ил)ацетамида;
1-(4-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-3 -илметил}пиперазин-1 ил)этанона;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
1-(4-{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-илметил}пиперазин-
1- ил)этанона;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-
2- иламина;
Ы-(1-{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-илметил}-(38)пирролидин-3-ил)ацетамида;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пиперидин-1 -илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; 3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-морфолин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; 3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-пирролидин-1-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
5- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира;
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; {5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-(4-метилпиперазин-1
- 11 010727 ил)метанона;
{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-[(3Я)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2-пирро- лидин-1-илэтил)амида;
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2-морфолин-
4-илэтил)амида;
(1-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-2-карбонил}-(38)-пирролидин-3ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира;
{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-
3-пирролидин-1-илпропил)амида;
4- (6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенола;
3-бензилокси-5 -фенилпиридин-2-иламина;
3-(3-метоксибензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-4-фторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,5-дихлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-5-трифторметилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,4-дихлор-5-фторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3-трифторметилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(3,4-дихлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
2- (2-амино-5-фенилпиридин-3-илоксиметил)бензнитрила;
3- (2-хлор-6-фтор3-метилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
5- фенил-3-(2,3,6-трифторбензилокси)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дифторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,6-дифтор-3-метилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(3-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-6-фторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(3-фтор-4-метоксибензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
Х-[3-(2-амино-5-фенилпиридин-3-илоксиметил)фенил]метансульфонамида;
5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(3-нитробензилокси)пиридин-2-иламина;
5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(нафталин-1-илметокси)пиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
2- {2-амино-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-3-илокси}-Ы-(4-изопропилфенил)-2фенилацетамида;
3- (5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-илметокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
{4-[6-амино-5-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(5-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-бром-бензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
4- [6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
3-(2,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3- (2,6-дифторбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
4- [6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1
- 12 010727 илметилпирролидин-1 -ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты этилового эфира;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты;
2-{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(2В)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
2-{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
2-[2-амино-5-(4-гидроксифенил)пиридин-3-илоксиметил]бензнитрила;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
Ы-{4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида;
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]бензамида;
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]бензойной кислоты;
Ы-(4-{6-амино-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензилокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида;
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамида;
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]-Ы-изобутилбензамида;
4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2В)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-
1-ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
1-(4-{4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона; 4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2В)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-
1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
1- (4-{4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона;
4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
2- {2-амино-5-[4-((2В)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-((28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-((38)-3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-((38)-3-аминопирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
2-{5-[4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)фенил]-2-аминопиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
- 13 010727
4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты; {4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
1-(4-{4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона;
4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]метанона;
[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
1-(4-{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
1-(4-{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона; 4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-
1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
1-(4-{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона; 4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
- 14 010727 {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-
1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-аминопиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3В)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]-№(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]-№(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4- [6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-№(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-
1-ил)метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]фенил}-(4-аминопиперидин-1ил)метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3В)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]-№(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]-№(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-№(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; №[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 ил]бензамида;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[4-(1,1 -диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2-иламина;
5- [4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)пиридин-2иламина;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]фенил}амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин- кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор- 15 010727 кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{ 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6{ 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6кислоты { 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6кислоты кислоты кислоты кислоты { 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,63-ил] фенил}амида;
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-[(3Я)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-[(28)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил] фенил}амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-[(3Я)-3 -гидроксиметилпирролидин-1 -ил]этансульфоновой кислоты дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-[(3Я)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2- циклопропиламиноэтансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
3- (2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(2-диметиламинометилфенил)пиридин-2-иламина; соединения с трифторуксусной кислотой;
3- (2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пирролидин-1 -илфенил)пиридин-2-иламина;
соединения с трифторуксусной кислотой;
М-{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида; соединения с трифторуксусной кислотой;
5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-[(2Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновой (1-метилпиперидин-4-ил)амида;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-(3,5-диметилпиперазин-
1-ил)метанона;
5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновой ] (2-пирролидин-1-этил)амида;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4- [6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4кислоты кислоты
- 16 010727 кислоты кислоты кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6ил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3-диметиламинопирролидин-1 -ил)метанона; {4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3ил]бензамида;
2-пиперидин-1 -ил-этансульфоновой кислоты дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида; 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4- ил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[(3К)-3-аминопирролидин-
1- ил]метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2- [(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3- фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил } фенил)амида и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом воплощении согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
4- [5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]фенола;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиразин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламина;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламина;
5- (4-аминофенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-иламина;
4- [5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты; {4-[5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-[(2В)-2-пирролидин-1-илметил- пирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 ил)метанона;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-
2- ил] фенил}амида;
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-
2-ил] фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-пирролидин-1-ил-этансульфоновой кислоты пиразин-2-ил] фенил}амида;
2-[(3К.)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6 кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)- 17 010727 кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторкислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторкислоты { 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6кислоты кислоты { 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифтор{ 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифтордифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[(28)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил] фенил}амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил] фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой кислоты бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[(3К)-3-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты {3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-
2-ил] фенил}амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил] фенил}амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-
2-ил] фенил}амида;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)- пиразин-2 -ил] фенил } амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил] фенил}амида;
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1 -ил] этансульфоновой кислоты { 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6- дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифтор- бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[(3К)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты { 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)- пиразин-2-ил] фенил}амида;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил }-[(38)-3 -аминопирролидин-1 ил]метанона;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил]бензамида;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-
1-ил] метанона;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
- 18 010727
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(3К)-3 -аминопирролидин-1ил]метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(38)-3 -аминопирролидин-1 ил]метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил]метанона;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-К-(3 -морфолин-4-илпропил)бензамида;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-
1- ил)метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(38)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-К-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-К-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамида;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(28)-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-К-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
К-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил]бензамида;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-К-(3 -пирролидин-1-илпропил)бензамида;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пирролидин-1 -илметил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-диэтиламинометил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
1- (4-{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-1Н-индол-3-илметил}пиперазин-1ил)этанона;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[3-(2,6-диметил-морфолин-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пиразин-
2- иламина;
К-(1-{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-1Н-индол-3-илметил}-(38)пирролидин-3-ил)ацетамида;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пиперидин-1 -илметил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-морфолин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламина; соединения с трифторуксусной кислотой;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]пиразин-2-иламина; соединения с трифторуксусной кислотой;
К-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)метансульфонамида;
2- пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-[(3К)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-[(28)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,62-диметиламиноэтансульфоновой пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой пиразин-2-ил}фенил)амида;
2- циклопропиламиноэтансульфоновой дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
(4-{ 5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]кислоты кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси](4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6- 19 010727 (3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(38)-3-аминопирролидин-
1-ил] метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(3К)-3-аминопирролидин1-ил] метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
N-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4- [5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-N-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом воплощении согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
N-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-аминопиперидин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3гидроксипирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(2-диэтиламиноэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(2-пирролидин-1илэтил)бензамида;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты; (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
N-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3ил}бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин1-ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1- 20 010727 кислоты кислоты кислоты (4-{ 6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6илметилпирролидин-1 -ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиридин-3-ил }-Ч-(2-пирролидин-1 илэтил)бензамида;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиридин-3-ил }-Ч-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
3- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфоновой кислоты дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2- диэтиламиноэтансульфоновой дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
4- {6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты;
4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(2-морфолин-4илэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-
1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(3-пирролидин-1илпропил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(2-пирролидин-1илэтил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-
1-ил)метанона;
3- {6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты; (3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5- диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3 -аминопирролидин-
1-ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(3-пирролидин-1 илпропил)бензамида;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(2-пирролидин-1илэтил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин1-ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ч-(2-морфолин-4
- 21 010727 илэтил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1 -ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-{4-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси] фенил}пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-3-морфолин-4илпропан-2-ола;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[4-( 1-метилпиперидин-3 -илметокси)фенил]пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[4-( 1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]пиридин-2иламина;
Ы-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2иламина;
Ы-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-фенилпиридин-2-иламина;
Ы-(4-{6-амино-5-[(К)-1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-тиофен-3 -илпиридин-2-иламина;
5-бензо [Ь]тиофен-2-ил-3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
4- метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил } фенил)амида;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-пирролидин-1илэтил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
(К)-3-аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
(8)-3 -аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
(К)-3-аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
(8)-3 -аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-гидрокси-этил)мочевины;
4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил } фенил)амида;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-пирролидин-1илэтил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1
- 22 010727 ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида; 3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси] пиридин-3-ил }-Ν-(3 -пирролидин-1-илпропил)бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3ил}бензамида;
3- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3ил}бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
(8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил}проп-2-инил)амида;
4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
(3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(3-пирролидин1-илпропил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(2-пирролидин1-илэтил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(3-морфолин-4илпропил)мочевины;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -диметиламинопроп-1 -инил)пиридин-2-иламина; (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)мочевины;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-пиперидин-1илацетамида;
- 23 010727
К-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-морфолин-4илацетамида;
К-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-пирролидин-1илацетамида;
К-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-((К)-3гидроксипирролидин-1 -ил)ацетамида;
К-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамида;
К-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-диметиламиноацетамида;
К-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-диэтиламиноацетамида;
2- (4-ацетилпиперазин-1-ил)-К-(3-{6-амино-5-[1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3 ил}проп-2-инил)ацетамида;
4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил}-1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
(3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{ 6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
(8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1,1-диметилпроп-2-инил)-3-(2морфолин-4-илэтил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1,1-диметилпроп-2-инил)-3-(2пирролидин-1 -илэтил)мочевины;
4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 - фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
3- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пропиновой кислоты циклогексиламида;
3- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пропиновой кислоты изопропиламида;
4- (3-амино-3-метилбут-1-инил)-2-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]фениламина; (4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-
1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(3 -фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-К-(1 -метилпиперидин-4ил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(3 -фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-К-(2-пирролидин-1илэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-К-(2-морфолин-4илэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(3 -фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-К-(3 -пирролидин-1илпропил)бензамида;
4- {6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-К-(3-морфолин-4илпропил)бензамида;
6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]никотинонитрила;
6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-циано-фенил)этокси]никотинонитрила;
5- аминометил-3 -[ 1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси] пиридин-2-иламина;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты { 6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}амида;
К-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}метансульфонамида;
К-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}ацетамида;
К-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}-4-метилбензолсульфонамида;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5 -винилпиридин-2-иламина;
- 24 010727 (8)-1-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}этан-1,2-диола;
(К)-1-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}этан-1,2-диола;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-диизопропиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2иламина;
5-бром-3-(3-фтор-2-метоксибензилокси)пиридин-2-иламина;
5-бром-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)этокси]пиридин-2-иламина;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-метоксибензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
5-бром-3-(3-фтор-2-изопропоксибензилокси)пиридин-2-иламина;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-изопропоксибензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
5-(4-аминофенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты метилового эфира;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-1-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)этанона;
2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-1-((К)-3гидроксипирролидин-1-ил)этанона;
4- [2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)ацетил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
2- (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-1-((К)-2-пирролидин1-илметилпирролидин-1-ил)этанона;
5- бром-3-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)пиридин-2-иламина;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)пиридин-3-ил]фенил}((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
3- (3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
Ы-{4-[6-амино-5-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида;
3-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2иламина;
5-бром-3 -[ 1 -(2-хлор-3 -фторфенил)этокси] пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2-хлор-3-фторфенил)этокси]-5- [4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил] пиридин-2-иламина; 5'-бензилокси-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-бензилокси-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
3-бензилокси-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
5-бензилокси-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина; 5'-(2-хлорбензилокси)-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-(2-хлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
3-(2-хлорбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
5-(2-хлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина;
5'-(4-хлорбензилокси)-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-(4-хлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
3-(4-хлорбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
5-(4-хлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина;
5'-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[3,4']-бипиридинил-6-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина; 5'-(2,6-дихлорбензилокси)-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-(2,6-дихлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
5-(2,6-дихлорбензилокси)-[3,4']-бипиридинил-6-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
- 25 010727
5-(2,6-дихлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина;
5-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-[3,3'] -бипиридинил-6,6'-диамина;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-4-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,4']-бипиридинил-2'-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
5-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси] -[3,3'] -бипиридинил-6,6'-диамина;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-4-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,4']-бипиридинил-2'-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси] -[3,3'] -бипиридинил-6-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,4']-бипиридинил-6-иламина;
5- бензилокси-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(2-этилбутокси)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(3 -метилбутокси)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-бутоксипиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-пропоксипиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-циклогексилметоксипиридин-2-иламина;
6- амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ола;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(2-циклогексилэтокси)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-изобутоксипиридин-2-иламина;
3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5 -фенетилоксипиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(пиридин-4-илметокси)пиридин-2-иламина;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3В,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3В,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
5-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-фторбензнитрила;
4- (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пиперидин-4-ола;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пиперидин-1-ил-метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пирролидин-1-илметанона;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-метилбензойной кислоты метилового эфира;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(диметилпиперазин-1-илметил)фенил]пиридин-2иламина;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3,5-диметоксифенил)(диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-фторфенил)(диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-фторфенил)- 26 010727 (диметилпиперазин-1-ил)метанона; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-метилфенил)(диметилпиперазин-1-ил)метанона; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метил[1,4]диазепан-1ил)метанона; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[1,4]диазепан-1-илметанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пиперазин-1-илметанона;
3- [1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-винилпиридин-2-иламина;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3Я,48)-3,4дигидроксипирролидин-1-ил)метанона;
5- [(1-бензилпирролидин-3-иламино)метил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2иламина;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-азетидин-3-илбензамида;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы,М-диметилбензолсульфонамида;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)пиридин-2-иламина; 3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(6-метокси-1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(4-метил[1,4]диазепан-1-сульфонил)фенил]пиридин-2иламина;
6- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1-метил-1Н-индазол-3 -карбоновой кислоты амида;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламина;
5- (3-хлорфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(4-фтор-3 -метилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -трифторметилфенил)пиридин-2-иламина; 3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -фторфенил)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина;
5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина; 3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенола; (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метанола; 3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензнитрила;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,5 -дихлорфенил)пиридин-2-иламина; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,5-диметилфенил)пиридин-2-иламина;
5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина; 5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(5-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -изопропилфенил)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-дихлорфенил)пиридин-2-иламина;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензнитрила; 3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-дифторфенил)пиридин-2-иламина; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((2Я,68)-2,6-диметил- морфолин-4-ил)метанона;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-этоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2-иламина; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламина;
5- (2-хлорфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина;
1-(2-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)этанона; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-фторфенил)пиридин-2-иламина; (2-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метанола; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-о-толилпиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,6-диметилфенил)пиридин-2-иламина;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)морфолин-4-илметанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)-((3Я,58)диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-метилфенил)-((3Я,58)- 27 010727 диметилпиперазин-1-ил)метанона;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-((2Я,68)-2,6-диметил-морфолин-4илметил)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4-морфолин-4-илметилфенил)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,5 -диметилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-м-толилпиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламина;
5-бифенил-3 -ил-3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина; 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина; 3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-дихлорфенил)пиридин-2-иламина;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)этанона;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,5 -дифторфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,5-дихлорфенил)пиридин-2-иламина; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3Я,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -этоксифенил)пиридин-2-иламина; (4-{6-амино-5-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
7- [4-(3,5-диметилпиперазин-1 -карбонил)фенил]-2-фенил-4Н-пиридо [3,2-Ь]-[1,4] оксазин-3 -она; {4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона; [4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3 -ил)фенил] -(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона; (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанона;
[4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-(4-этилпиперазин-1-ил)метанона; {4-[6-амино-5-(2-метилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона; 3-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 -карбонил)фенил]пиридин-3 -илоксиметил}бензойной кислоты метилового эфира;
3- {2-амино-5-[4-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензойной кислоты метилового эфира;
{4-[6-амино-5-(2-метилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
[4-(6-амино-5-циклогексилметоксипиридин-3-ил)фенил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 ил)метанона;
4- (1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-[2- (3 -гидроксифенил)этил] бензамида;
4-(1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-[2(2,6-дихлорфенил)этил]бензамида;
4-(1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-(1бензилпиперидин-4-ил)бензамида;
4- (1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-[3(2-оксопирролидин-1-ил)пропил] бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона; (6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин3-ил}фенил)метанона;
5- [1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6'-(2-морфолин-4-илэтокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина; 6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-[3,3']-бипиридинил-
6-она;
5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6'-(2-пирролидин-1-илэтокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина; 6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-[3,3']бипиридинил-6-она;
(4-{6-амино-5-[1-(2,4,6-триметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-6-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4-фторфенил)пиридин-2-иламина;
6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-1Н-[3,3']-бипиридинил-6-она;
- 28 010727
5'-бром-5-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4-диметиламинофенил)пиридин-2-иламина;
5- [1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-2'-метокси-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)пропокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
[4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3 -ил)фенил] -(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1-ил)метанона; 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)-5-тиазол-2-илпиридин-2-иламина;
(4-{6-амино-5-[1-(2-фтор-6-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
3-(2,6-дихлор-3 -фторбензилокси)-5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-иламина;
{4-[6-амино-5-(2,4,6-триметилбензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,3,5,6-тетраметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-
1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,4,6-трифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-фтор-6-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
6- амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-N-метилникотинамида;
6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-N-(2-морфолин-4-илэтил)-никотинамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,4,5-трифторфенил)пропокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил}метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(6-хлор-2-фтор-3-метилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
3-(1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)бензойной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом воплощении согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
3- {5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
N-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((К)-3 -аминопирролидин-
1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин-1ил)метанона;
4- {5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметил- 29 010727 пиперазин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((В)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((В)-3-аминопирролидин-
1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4- ил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
2- [4-(2-гидрокси-ацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
3- [5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты; {3-[5-амино-6-(3 -фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1- илпиперидин-1-ил)метанона;
3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-{2-[этил-(2-метокси-этил)амино]этил}бензамида;
{3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2ил]бензамида; {4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
{4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3В,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиразин-2-ил }-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиразин-2-ил }-Ы-(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-циклопропиламинопиперидин-1-ил)метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((8)-2-гидрокси-3-морфолин-4илпропил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиразин-2-ил }-Ы-((В)-2-гидрокси-3 -пирролидин-
1-илпропил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]- пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2,6-дихлор-3 - фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]- пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-((В)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3- фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
- 30 010727
2- пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил} фенил)амида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((К)-2-гидрокси-3-пирролидин1-илпропил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-циклопропиламинопиперидин-1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((8)-2-гидрокси-3-пирролидин1-илпропил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((К)-2-гидрокси-3-морфолин-4илпропил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((Я)-2-пирродилин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((Я)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона гидрохлорида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((Я)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона, соли гидрохлорида;
- 31 010727 (3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
(В)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-пирролидин-1илэтил)мочевины;
4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]- пиразин-2-ил} фенил)амида;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;
(8)-3 -аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил} фенил)амида;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
4- метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиразин-2-ил}фенил)амида;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;
(8)-3 -аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
5- [5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-((3В,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-((В)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
5- [5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-илэтил)амида;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2ил}пиразин-2-амина трифторацетата;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-пиридин-4-илпиразин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиррол-2-ил)пиразин-2-иламина;
(6-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин1-ил)метанона;
(2-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиридин-4-ил)-(4-метилпиперазин1-ил)метанона;
(6-(5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин1-ил)метанона;
(5-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин1-ил)метанона;
6- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-№(2-морфолин-4илэтил)никотинамида;
5- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-№(2-морфолин-4илэтил)никотинамида;
6- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-№(3-морфолин-4илпропил)никотинамида;
5-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-№(3-морфолин-4илпропил)никотинамида;
(6-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиридин-3-ил)-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанона и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 1, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
- 32 010727
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 2, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 3, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 4, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 5, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 6, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 7, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом аспекте согласно изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 8, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
В другом воплощении согласно изобретению предложены соединения, имеющие следующую химическую структуру (6):
К23
где Ζ представляет собой СН или Ν;
арил представляет собой возможно конденсированную арильную или возможно конденсированную гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОК24, -СОК24, -СООК24, -СОЯК24К25, -СН -ΝΟ2, -8(О)тК24, -8О^К24К25, перфторалкила, низшего алкила, циклоалкила, гетероцикла, алкенила, алкинила, арила, -№К24К25, -Ж24С(О)К25 и -Ж248(ОСК25;
22 24 24
К и К независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -СОК , -СООК , -СΟNК24К25, -СН перфторалкила, низшего алкила, циклоалкила, гетероцикла, алкенила, алкинила и арила;
К23 выбран из группы, состоящей из возможно конденсированной арильной, гетероарильной, алициклической или гетероциклической группы, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -(СН2Х-ОК24, -СОК24, -СООК24, -СО\КК', -СН ^О2, -8(О)тК24, -8ОЛК;:К ', перфторалкила, -О-перфторалкил, низшего алкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, алкенила, алкинила, арила, -(СН2)п-№К К , -\К С(О)К и -\К 8(О)рК , где указанные гетероциклические, гетероарильные и арильные заместители могут быть возможно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, -( 1ОЛ1ГГ. №24К25, №24С(О)К25 и №248(О)рК25;
-ОК24, -СОК24, -СООК24, -ΟΝ, -НО2, -8(О)тК24, -8О^К24К25, перфторалкила, циклоалкила, гетероцикла, алкенила и алкинила;
К24 и К25 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкиламиноциклоалкила, диалкиламиноалкила и -(СН2)п-гетероцикла, где указанный -(СН2)п-гетероцикл может быть дополнительно замещен одним или более чем одним низшим алкилом, -(СН2)п-гидрокси, гетероциклом и -С(О)К26, или К24 и К25 могут объединяться с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, имеющего один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, О, 8, 8(О) и 8О2, причем указанное 5-6-членное гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено низшим алкилом, -(СН2)п-гетероцикл, циклоалкилом, галогено, -(С Ί Ьу.-ХКК, амино, -С(О)К26, -Ж26-С(О)ОК27 и -\К-С(О)К.
К26 и К27 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, -(СН2)п-циклоалкила и -С(О)-(СН2)п-ОН;
за исключением того, что когда Ζ представляет собой Ν, и К21 и К22 представляют собой Н, и арил представляет собой м-хлорфенил, К23 не является пиперазином;
т равен 0, 1 или 2;
п равен 0, 1, 2 или 3;
- 33 010727 р равен 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль.
В предпочтительном аспекте этого воплощения в соединении формулы (6) К23 является арилом или гетероарилом.
В другом предпочтительном аспекте этого воплощения, когда Ζ представляет собой Ν, К23 не является гетероалициклическим.
В другом воплощении согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из раскрытых здесь соединений по изобретению. В конкретных аспектах этого воплощения фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (1), соединение формулы (2), соединение формулы (3), соединение формулы (4), соединение формулы (5), соединение формулы (6) или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат либо сольват, в том числе конкретные аспекты, которые описаны выше. В других конкретных аспектах этого воплощения фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 1, соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 2, соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 3, соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 4, соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 5, соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 6, соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 7, соединение, выбранное из соединений, представленных в табл. 8, или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат либо сольват.
Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, обладающие с-Ме!ингибиторной активностью, которую определяют по любому одному или более чем одному из следующих параметров: 1С50, Κι или процент ингибирования. Путем выполнения соответствующего анализа специалист в данной области техники может легко определить, обладает ли соединение такой активностью. В одном воплощении особенно предпочтительные соединения имеют 1С50 в отношении с-Ме! менее 5 мкМ, или менее 2 мкМ, или менее 1 мкМ, или менее 500 нМ, или менее 400 нМ, или менее 300 нМ, или менее 200 нМ, или менее 100 нМ, или менее 50 нМ. В другом воплощении особенно предпочтительные соединения имеют Κι в отношении с-Ме! менее 5 мкМ, или менее 2 мкМ, или менее 1 мкМ, или менее 500 нМ, или менее 400 нМ, или менее 300 нМ, или менее 200 нМ, или менее 100 нМ, или менее 50 нМ. В другом воплощении особенно предпочтительные соединения концентрации 1 мкМ демонстрируют ингибирование с-Ме!, составляющее по меньшей мере 10%, или по меньшей мере 20%, или по меньшей мере 30%, или по меньшей мере 40%, или по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90%.
В другом воплощении согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (6), включающий:
(1) бромирование соединения формулы (а)
(2) взаимодействие (б) с бороновой кислотой или сложно-эфирным производным формулы К23В(ОК)2 в присутствии палладиевого катализатора;
где К представляет собой водород или защитную группу для спирта, и арил, К21, К22 и К23 такие, как они определены выше.
В другом воплощении К23 представляет собой арил или гетероарил.
В другом воплощении согласно изобретению предложен способ лечения субъекта, страдающего от состояния, для которого показано ингибирование Ме!-рецепторной тирозинкиназы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений по изобретению, раскрытых в данном описании.
Химические формулы, упомянутые в данном описании, могут проявлять явление таутомерии и структурной изомерии. Данное изобретение охватывает все таутомерные или структурные изомерные формы и их смеси, которые обладают способностью к модулированию КТК, СТК и/или 8ТК активности, и не ограничено какой-либо одной таутомерной или структурной изомерной формой.
В дополнение к этому формулы, упомянутые в данном описании, также могут проявлять стерео
- 34 010727 изомерию, при этом такие соединения могут принимать К- или 8-конфигурацию по хиральным центрам. Таким образом, данное изобретение дополнительно охватывает любую стереоизомерную форму, ее соответствующие энантиомеры (б- и I- или (+)- и (-)-изомеры) и их диастереомеры и их смеси, которые обладают способностью к модулированию КТК, СТК и/или 8ТК активности, и не ограничено какой-либо одной стереоизомерной формой.
В конкретных воплощениях соединение выбрано из соединений табл. 1-8.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения субъекта, страдающего от состояния, для которого показано ингибирование протеинкиназы, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений по изобретению, раскрытых в данном описании.
Другой аспект этого изобретения относится к способу модулирования каталитической активности РК путем приведения РК в контакт с соединением по этому изобретению или его физиологически приемлемой солью.
Следующий аспект этого изобретения заключается в том, что модулирование каталитической активности РК с использованием соединения по этому изобретению может быть осуществлено ίπ νίΐΓΟ или ίπ νίνο.
Еще один дополнительный аспект этого изобретения заключается в том, что протеинкиназа, чья каталитическая активность подвергается модулированию соединением по этому изобретению, выбрана из группы, состоящей из рецепторных протеин-тирозинкиназ, клеточных тирозинкиназ и серинтреонинкиназ.
Имеется аспект этого изобретения, заключающийся в том, что рецепторная тирозин-протеинкиназа, чью каталитическую активность модулируют соединением по этому изобретению, выбрана из группы, состоящей из ЕСЕ, НЕК2, НЕК3, НЕК4, 1К, 1СЕ-1К, 1КК, РОСЕКа, РПСЕКЗ, С8Е1К, С-Кб, С-£т§, Е1к-1К, Е1к-4, КПК/Е1к-1, Е11-1, ЕСЕК-1К, ЕСЕК-2К, ЕСЕК-3К, ЕСЕК-4К, МЕТ, 1)1)1М и 1)1)11-2.
Дополнительно имеется аспект этого изобретения, заключающийся в том, что клеточная тирозинкиназа, чью каталитическую активность модулируют соединением по этому изобретению, выбрана из группы, состоящей из 8гс, Егк, В1к. С§к, ЛЫ, 2ЛР70, Еез/Ерз, Еак, 1ак. Аск, Уе5, Еуп, Ьуп, Ьск, В1к, Нек, Едг и Угк.
Другой аспект этого изобретения заключается в том, что серин-треонин-протеинкиназа, чью каталитическую активность модулируют соединением по этому изобретению, выбрана из группы, состоящей из СОК2, КаТ, ЫЕК и ВИВ1.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предупреждения ассоциированного с протеинкиназой расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, такому как млекопитающее, в частности человек, терапевтически эффективного количества любого из соединений по изобретению, раскрытых в данном описании.
Имеется аспект этого изобретения, заключающийся в том, что вышеупомянутое ассоциированное с протеинкиназой расстройство выбрано из группы, состоящей из ассоциированного с рецепторными протеин-тирозинкиназами расстройства, ассоциированного с клеточными тирозинкиназами расстройства и ассоциированного с серин-треонинкиназами расстройства.
В еще одном аспекте этого изобретения вышеупомянутое ассоциированное с протеинкиназой расстройство выбрано из группы, состоящей из МеРассоциированного расстройства, АИК2ассоциированного расстройства, ΖΤΊ -ассоциированного расстройства, РОСЕК-ассоциированного расстройства, ЮЕК-ассоциированного расстройства и Дк-ассоциированного расстройства.
Вышеупомянутые ассоциированные с протеинкиназой расстройства включают в качестве примера, а не ограничения, такие виды рака, как рак легкого, Ы8СЬС (немелкоклеточный рак легкого), рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, опухоли гинекологической сферы (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной, паращитовидной желез или надпочечников), саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли в детстве, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки), злокачественность у детей, опухоли центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиома ствола головного мозга или аденомы гипофиза), такие виды рака крови, как острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и т.д., язва Беррета (предраковый синдром), опухолевое кожное заболевание, псориаз, грибовидный микоз и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ассоциированные с диабетом заболевания, такие как диабетическая ретинопатия, ишемия сетчатки и неоваскуляризация сетчатки, цирроз печени, сердечно-сосудистое заболевание, такое как атеросклероз, иммунологическое заболевание, такое как аутоиммунное заболевание, и почечная болезнь. Предпочтительно заболеванием является рак, например острый миелоидный лейкоз и рак кишечника.
Вышеупомянутое ассоциированное с протеинкиназой расстройство также включает расстройства,
- 35 010727 выбранные из группы, состоящей из диабета, гиперпролиферативного расстройства, гиперпролиферативного расстройства почки, болезни Гиппеля-Линдау, рестеноза, фиброза, псориаза, остеоартрита, ревматоидного артрита, воспалительного расстройства и ангиогенеза, в еще одном аспекте этого изобретения.
Дополнительные расстройства, которые могут быть подвергнуты лечению или предупреждению с использованием соединений по этому изобретению, представляют собой иммунологические расстройства, такие как аутоиммунные заболевания (например, СПИД, волчанка), и сердечно-сосудистые расстройства, такие как атеросклероз.
Имеется аспект этого изобретения, заключающийся в том, что ассоциированное с протеинкиназой расстройство, подвергаемое лечению или предупреждению путем введения соединения по этому изобретению, представляет собой ассоциированное с тс1-киназой расстройство.
Организм, в котором подвергают лечению или предупреждению ассоциированное с протеинкиназой расстройство, представляет собой человека, что является еще одним аспектом этого изобретения.
Кроме того, имеется аспект данного изобретения, заключающийся в том, что раскрываемое в данном описании соединение или его соль могут быть скомбинированы с другими химиотерапевтическими агентами для лечения заболеваний и расстройств, обсужденных выше. Например, соединение или соль по данному изобретению могут быть скомбинированы с алкилирующими агентами, такими как фторурацил (5-БИ) как таковой или дополнительно в комбинации с лейковорином; или с другими алкилирующими агентами, такими как другие пиримидиновые аналоги, например ИБТ, капецитабин, гемцитабин и цитарабин, алкилсульфонаты, например бисульфан (используемый при лечении хронического гранулоцитарного лейкоза), импросульфан и пипосульфан, но не ограничиваются ими; с азиридинами, например бензодепой, карбоквоном, метередепой и уредепой; с этилениминами и метилмеламинами, например алтретамином, триэтиленмеламином, триэтиленфосфорамидом, триэтилентиофосфорамидом и триметилолмеламином; и с мустинами, например хлорамбуцилом (используемым при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза, первичной макроглобулинемии и лимфомы не-Ходжкина), циклофосфамидом (используемым при лечении болезни Ходжкина, множественной миеломы, нейробластомы, рака молочной железы, рака яичников, рака легких, опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы), эстрамустином, ифостамидом, новембричином, преднимустином и урацилсодержащим мустином (используемым при лечении первичного тромбоцитоза, лимфомы не-Ходжкина, болезни Ходжкина и рака яичников); и с триазинами, например дакарбазином (используемым при лечении саркомы мягких тканей).
Более того, можно ожидать, что соединение или соль по данному изобретению будут оказывать лечебный эффект в комбинации с другими антиметаболическими химиотерапевтическими агентами, такими как аналоги фолиевой кислоты, например метотрексат (используемый в лечении острого лимфоцитарного лейкоза, хориокарциномы, грибовидных микозов, рака молочной железы, рака головы и шеи и остеогенной саркомы) и птероптерин, но ими не ограничиваются; и пуриновые аналоги, такие как меркаптопурин и тиогуанин, которые находят применение в лечении острого гранулоцитарного, острого лимфоцитарного и хронического гранулоцитарного лейкозов.
Также можно ожидать, что соединение или соль по данному изобретению будут демонстрировать эффективность в комбинации с химиотерапевтическими агентами на основе природных продуктов, такими как алкалоиды барвинка розового, например винбластин (используемый в лечении рака молочной железы и тестикулярного рака), винкристин и виндезин, но ими не ограничиваются; с эпиподофилотоксинами, например этопозидом и тенипозидом, каждый из которых полезен в лечении тестикулярного рака и саркомы Капоши; антибиотическими химиотерапевтическими агентами, например даунорубицином, доксорубицином, эпирубицином, митомицином (используемым для лечения рака желудка, шеи, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря и поджелудочной железы), дактиномицином, темозоломидом, пликамицином, блеомицином (используемым в лечении рака кожи, пищевода и мочеполового тракта); и с ферментными химиотерапевтическими агентами, такими как Ь-аспарагиназа.
В дополнение к упомянутому выше можно ожидать, что соединение или соль по данному изобретению будут оказывать лечебный эффект при использовании в комбинации с координационными комплексами на основе платины (цисплатином и т.д.); с замещенными мочевинами, такими как гидроксимочевина; с метилгидразиновыми производными, например прокарбазином; с адренокортикальными супрессантами, например митотаном, аминоглутетимидом; и с гормонами и антагонистами гормонов, такими как адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат); с эстрогенами (например, диэтилстилбестерол); с антиэстрогенами, такими как тамоксифен; с андрогенами, например тестостерона пропионатом; и с ингибиторами ароматазы (такими как анастрозол).
- 36 010727
И, наконец, можно ожидать, что комбинация соединения по данному изобретению может быть особенно эффективной в комбинации с митоксантроном или паклитакселем для лечения разновидностей рака в виде солидной опухоли или лейкозов, таких как острый миелогенный (не-лимфоцитарный) лейкоз, но этим не ограничиваясь.
Упомянутый выше способ может быть осуществлен в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антигормонов, противоангиогенных агентов, таких как ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа), ММР-9 и СОХ-2 (циклооксигеназа), и антиандрогенов.
Примеры полезных ингибиторов СОХ-ΙΙ включают УЮХХ™, СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), валдекоксиб, паракоксиб, рофекоксиб и СОХ 189. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в \УО 96/33172 (опубликовано 2 октября 1996 г.), \УО 96/27583 (опубликовано 7 марта 1996 г.), заявке на европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), \УО 98/07697 (опубликовано 26 февраля 1998 г.), \УО 98/03516 (опубликовано 29 января 1998 г.), \УО 98/34918 (опубликовано 13 августа 1998 г.), \УО 98/34915 (опубликовано 13 августа 1998 г.), \УО 98/33768 (опубликовано 6 августа 1998 г.), \УО 98/30566 (опубликовано 16 июля 1998 г.), публикации европейского патента 606046 (опубликован 13 июля 1994 г.), публикации европейского патента 931788 (опубликован 28 июля 1999 г.), \УО 90/05719 (опубликовано 31 мая 1990 г.), \УО 99/52910 (опубликовано 21 октября 1999 г.), \УО 99/52889 (опубликовано 21 октября 1999 г.), \УО 99/29667 (опубликовано 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США № 5863949 (опубликованном 26 января 1999 г.), патенте США № 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.);
все они включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие незначительную активность или не имеющие никакой активности в отношении ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 в сравнении с другими матриксными металлопротеиназами (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, полезных в настоящем изобретении, являются ЛС-3340, КО 32-3555, К8 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем далее списке:
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;
3- экзо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
(2К,3К) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2карбоновой кислоты гидроксиамид;
4- [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовая кислота;
4- [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;
(К) 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
(2К,3К) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-1
- 37 010727 ил)амино] пропионовая кислота;
3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид и (К) 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.
Другие противоангиогенные агенты, в том числе другие ингибиторы СОХ-ΙΙ и другие ингибиторы ММР, также могут быть использованы в настоящем изобретении.
Кроме того, соединение по изобретению может быть использовано с ингибиторами сигнальной трансдукции, например с агентами, которые могут ингибировать ответы ЕСЕК (рецептор эпидермального ростового фактора), такими как ЕСЕК-антитела, ЕСЕ-антитела и молекулы, представляющие собой ингибиторы ЕСЕК; ингибиторами УЕСЕ (сосудистый эндотелиальный ростовой фактор) и ингибиторами егЬВ2 рецептора, такими как органические молекулы или антитела, связывающиеся с егЬВ2 рецептором, например НЕКСЕРТГЫ (Сепеп1ее11, 1пс. оГ 8ои111 8ап Ргапсйсо, Са11Г., И8Л). ЕСЕК ингибиторы описаны, например, в XVО 95/19970 (опубликовано 28 июля 1995 г.), XVО 98/14451 (опубликовано 9 апреля 1998 г.), XVО 98/02434 (опубликовано 22 января 1998 г.) и патенте США № 5747498 (опубликованном 5 мая 1998 г.), и такие вещества могут быть использованы в настоящем изобретении, как изложено в данном описании.
ЕСЕК-ингибирующие агенты включают моноклональные антитела С225 и анти-ЕСЕК 22МаЬ (1тС1опе БуЧепъ 1псогрога1еЬ оГ Νονν Уогк, Ν.Υ., И8Л), соединения ΖΌ-1839 (Лйг^епеса), В1ВХ-1382 (ВоеЬппдег 1пде1йе1т), МОХ-447 (Мейагех 1пс. оГ Лппапйа1е, Ν.Ε, И8Л) и ОЬХ-103 (Мегск & Со. оГ ^кйейоике 81аИоп, Ν.Ε, И8Л), УКСТС-310 (УеШесй Кекеагсй) и ЕСЕ-слитый токсин (8егадеп 1пс. оГ Норкйиоп, Ма§8.), но этим не ограничиваются.
Эти и другие ЕСЕК-ингибирующие агенты могут быть использованы в настоящем изобретении.
УЕСЕ ингибиторы, например 3-(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен-2-индолинон, 5-(5-фтор-2-оксо1,2-дигидроиндол-3 -илиденметил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (2диэтиламиноэтил)амид, 3 -(2,4-диметил-5-оксо-1,2-дигидроиндол-3 -илиденметил)-1Н-пиррол-3 илпропионовая кислота (8идеи 1пс. оГ 8ои111 8ап Егапсйсо, Са1Г., И8Л), также могут быть скомбинированы с соединениями по изобретению, раскрытыми в данном описании.
УЕСЕ ингибиторы описаны, например, в ^О 99/24440, международной заявке РСТ/1В99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.), ^О 95/21613, ^О 99/61422 (опубликовано 2 декабря 1999 г.), патенте США № 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.),
ХХ'О 01/60814, ХХ'О 02/04407, ХХ'О 98/50356, патенте США № 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.), патенте США № 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.), патенте США № 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.),
ХХО 99/10349 (опубликовано 4 марта 1999 г.),
ХХО 97/32856 (опубликовано 12 сентября 1997 г.),
ХХО 97/22596 (опубликовано 26 июня 1997 г.),
ХХО 98/54093 (опубликовано 3 декабря 1998 г.),
ХХО 98/02438 (опубликовано 22 января 1998 г.),
ХХО 99/16755 (опубликовано 8 апреля 1999 г.) и
ХХО 98/02437 (опубликовано 22 января 1998 г.);
все они включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Другими примерами некоторых конкретных УЕСЕ ингибиторов, полезных в настоящем изобретении, являются 1М862 (Суйап 1пс. оГ КйНапй, Хакй., И8Л); анти-УЕСЕ моноклональные антитела от Сепеп1ес11, 1пс. оГ 8ои111 8ап Егапсйсо, СайГ.; и ангиозим, синтетический рибозим от В|Ьохуте (ВоиИей, Со1о.) и СЫгоп (ЕтегууШе, СайГ.). Эти и другие УЕСЕ ингибиторы могут быть использованы в настоящем изобретении, как изложено в данном описании.
Более того, ингибиторы егЬВ2 рецептора, такие как СХХ-282974 (С1ахо ХХе11соте р1с), и моноклональные антитела АК-209 (Агопех Рйагтасеийсак 1пс. оГ Т^Хоо^аМ^, Тех., И8Л) и 2В-1 (СЫгоп) могут быть скомбинированы с любым из соединений по изобретению, изложенных в данном описании, например указанные в XVО 98/02434 (опубликовано 22 января 1998 г.), XVО 99/35146 (опубликовано 15 июля 1999 г.), ^О 99/35132 (опубликовано 15 июля 1999 г.), ^О 98/02437 (опубликовано 22 января 1998 г.), XVО 97/13760 (опубликовано 17 апреля 1997 г.), XVО 95/19970 (опубликовано 27 июля 1995 г.), патенте США № 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и патенте США № 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.); все они включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Ингибиторы егЬВ2 рецептора, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке США № 60/117346, поданной
- 38 010727 января 1999 г.; обе они включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Соединения и вещества, являющиеся ингибиторами егЬВ2 рецептора, описанные в вышеупомянутых заявках РСТ, патентах США и предварительных заявках США, равно как и другие соединения и вещества, которые ингибируют егЬВ2 рецептор, могут быть использованы с соединениями по изобретению, раскрытыми в данном описании.
Кроме того, соединения по изобретению, раскрытые в данном описании, могут быть использованы с другими агентами, полезными в лечении рака, включая агенты, способные к усилению противоопухолевых иммунных ответов, такие как антитела к СТЕЛ4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) и другие агенты, способные к блокированию СТ1.Л4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, описанные в ссылках, приведенных в разделе «Предшествующий уровень техники», патенте США № 6258824 В1, но этим не ограничиваясь. Специфические СТ1.Л4 антитела, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают таковые, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая введена посредством ссылки во всей своей полноте, тем не менее, и другие СТКЛ4 антитела могут быть использованы в настоящем изобретении.
Упомянутый выше способ может быть также осуществлен в комбинации с лучевой терапией, при этом количество соединения по изобретению в комбинации с лучевой терапией эффективно в лечении упомянутых выше заболеваний. Методики проведения лучевой терапии известны в данной области техники, и эти методики могут быть использованы в комбинационной терапии, изложенной в данном описании. Введение соединения по изобретению в этой комбинационной терапии может быть определено, как изложено в данном описании.
Другой аспект изобретения относится к применению любого из соединений по изобретению, изложенных в данном описании, в приготовлении лекарства, которое пригодно для лечения заболевания, опосредованного аномальной МеЕкиназной активностью, например рака.
Подробное описание
Определения.
Термины «пиридин и пиразин» относятся к следующим структурам соответственно:
«Фармацевтически приемлемая соль» или «его фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые получают взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая, уксусная, бензолсульфоновая (безилат), бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, слизевая, памовая, пантотеновая, янтарная, винная кислоты и т.п.
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более чем одного соединения, раскрытого в данном описании, или его физиологически приемлемых солей с другими химическими компонентами, такими как физиологически приемлемые носители и эксципиенты. Задача фармацевтической композиции заключается в том, чтобы способствовать введению соединения в организм.
Как он использован в данном описании, «физиологически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не вызывает чрезмерного раздражения организма и не аннулирует биологическую активность и свойства вводимого соединения.
«Эксципиент» относится к инертному веществу, добавляемому к фармацевтической композиции для дополнительного облегчения введения соединения. Примеры эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы (в том числе микрокристаллическую целлюлозу), желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п., но этим не ограничиваются.
Соединения, имеющие ту же самую молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или последовательности связывания своих атомов либо по расположению своих атомов в пространстве, обозначаются термином «изомеры». Изомеры, различающиеся по расположению своих атомов в пространстве, обозначаются термином «стереоизомеры». Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изображениями друг друга, обозначаются термином «диастереомеры», а таковые, представляющие собой не накладываемые одно на другое зеркальные изображения, обозначаются термином «энантиомеры». Если соединение имеет асимметрический центр, например, связанный с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации своего асимметрического центра и описан согласно правилам определения К- и 8-последовательности Кана и Прелога или способом, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (т.е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде либо индивидуального энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь,
- 39 010727 содержащая равные доли энантиомеров, называется «рацемической смесью».
Соединения по этому изобретению могут обладать одним или более чем одним асимметрическим центром; следовательно, такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных (К)- или (8)-стереоизомеров либо в виде их смесей. Если не оговорено особо, описание или упоминание конкретного соединения в данном описании или формуле изобретения предполагает включение как индивидуальных энантиомеров, так и их смесей, рацемических или иных. Способы для определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. обсуждение в СйарГег 4 «Айуапссй Отдашс Сйет181гу», 4'1' ебйюп, 1. Матсй, Чойп ^йеу&8оп§, Чете Уогк, 1992).
Представленные в данном описании соединения по изобретению могут демонстрировать явление таутомерии и структурной изомерии. Данное изобретение охватывает любую таутомерную или структурную изомерную форму и их смеси, которые обладают способностью к модулированию активности КТК, СТК и/или 8ТК, и не ограничено какой-либо одной таутомерной или структурной изомерной формой.
Предполагается, что соединение по изобретению, как оно раскрыто в данном описании, будет подвергаться метаболизму под действием ферментов в теле организма, такого как человек, с получением метаболита, который может модулировать активность протеинкиназ. Такие метаболиты находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Как использовано в данном описании, «РК» относится к рецепторной протеин-тирозинкиназе (КТК), не-рецепторной или «клеточной» тирозинкиназе (СТК) и серин-треонинкиназам (8ТК).
Термин «способ» относится к методам, средствам, методикам и процедурам для выполнения установленного задания, включая методы, средства, методики и процедуры либо известные, либо легко разрабатываемые на основе известных методов, средств, методик и процедур профессионалами в области химии, фармацевтики, биологии, биохимии и медицины, но этим не ограничиваясь.
Как он использован в данном описании, термин «модулирование» или «модулирующий» относится к изменению каталитической активности КТК, СТК и 8ТК. Модулирование, в частности, относится к активации каталитической активности КТК, СТК и 8ТК, предпочтительно к активации или ингибированию каталитической активности КТК, СТК и 8ТК, в зависимости от концентрации соединения или соли, действию которых подвергают КТК, СТК или 8ТК, либо, более предпочтительно, к ингибированию каталитической активности КТК, СТК и 8ТК.
Термин «каталитическая активность», как он использован в данном описании, относится к скорости фосфорилирования тирозина под действием, прямым или опосредованным, КТК и/или СТК либо фосфорилирования серина и треонина под действием, прямым или опосредованным, 8ТК.
Термин «приведение в контакт», как он использован в данном описании, относится к объединению соединения по этому изобретению и целевой РК, осуществляемому таким образом, что соединение может воздействовать на каталитическую активность РК либо непосредственно, т. е. путем взаимодействия с самой киназой, либо опосредованно, т.е. путем взаимодействия с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Такое «приведение в контакт» может быть осуществлено ш νίίτο, т.е. в пробирке, чашке Петри или т.п. Приведение в контакт в пробирке может вовлекать только соединение и интересуемую РК или может вовлекать целые клетки. Кроме того, клетки можно поддерживать или выращивать на чашках с клеточной культурой и приводить в контакт с соединением в этом окружении. В этом контексте способность конкретного соединения к воздействию на РК-ассоциированное расстройство, т.е. величина 1С50 для соединения, определенная ниже, может быть определена до использования соединений ш νίνο с более сложными живыми организмами. Для того чтобы привести РК в контакт с соединениями в случае клеток вне организма, существует множество способов, включая прямую клеточную микроинъекцию и многочисленные методики трансмембранного переноса, но этим не ограничиваясь, и они хорошо известны специалистам в данной области техники.
«1п νίίτο» относится к процедурам, выполняемым в искусственном окружении, например в пробирке или культуральной среде, но этим не ограничивается. Специалисту обычной квалификации будет очевидно, что, например, выделенная РК может быть приведена в контакт с модулятором в ш νίίτο окружении. Альтернативно, в контакт с модулятором в ш νίίτο окружении может быть приведена изолированная клетка.
Как использовано в данном описании, «ш νίνο» относится к процедурам, выполняемым в живом организме, таком как мышь, крыса, кролик, копытное животное, корова, лошадь, свинья, собака, кошка, примат или человек, но этим не ограничивается.
Как использовано в данном описании, «РК-ассоциированное расстройство», «РК-управляемое расстройство» и «аномальная активность РК» все относятся к состоянию, характеризующемуся неподходящей, т.е. более низкой либо, в более общем случае, более высокой, РК каталитической активностью, причем конкретная РК может представлять собой КТК, СТК или 8ТК. Неподходящая каталитическая активность может возникать как результат любого из следующего:
(1) экспрессии РК в клетках, которые обычно не экспрессируют РК;
(2) увеличенной экспрессии РК, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации, дифференцировке и/или росту, либо
- 40 010727 (3) сниженной экспрессии РК, приводящей к нежелательному сокращению клеточной пролиферации, дифференцировке и/или росту.
Сверхактивность РК относится либо к амплификации гена, кодирующего конкретную РК, либо к продуцированию уровня РК активности, который может коррелировать с расстройством клеточной пролиферации, дифференцировки и/или роста (т.е. с увеличением уровня РК тяжесть одного или более чем одного симптома клеточного расстройства увеличивается). Недостаточная активность несомненно представляет собой обратное, при этом тяжесть одного или более чем одного симптома клеточного расстройства увеличивается с уменьшением уровня активности РК.
Как они использованы в данном описании, термины «предупредить», «предупреждающий» и «предупреждение» относятся, прежде всего, к способу защиты организма от приобретения РК-ассоциированного расстройства.
Как они использованы в данном описании, термины «лечить», «лечащий» и «лечение» относятся к способу ослабления или аннулирования РК-опосредованного клеточного расстройства и/или его сопутствующих симптомов. Что касается в особенности рака, то эти термины просто означают, что ожидаемая продолжительность жизни индивидуума, пораженного раком, будет увеличена или что один либо более чем один симптом заболевания будет ослаблен.
Термин «организм» относится к любому живому существу, состоящему по меньшей мере из одной клетки. Живой организм может быть таким простым, как например единичная эукариотическая клетка, или таким сложным, как млекопитающее. В предпочтительном аспекте организм представляет собой млекопитающее. В особенно предпочтительном аспекте млекопитающее представляет собой человека.
Термин «терапевтически эффективное количество», как он использован в данном описании, относится к тому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более чем один симптом подвергаемого лечению расстройства. Что касается лечения рака, то терапевтически эффективное количество относится к тому количеству, которое оказывает эффект:
(1) уменьшения размера опухоли;
(2) ингибирования (т.е. замедления до некоторой степени, предпочтительно прекращения) опухолевого метастаза;
(3) ингибирования до некоторой степени (т.е. замедления до некоторой степени, предпочтительно прекращения) опухолевого роста и/или (4) ослабления до некоторой степени (или предпочтительно элиминирования) одного или более чем одного симптома, ассоциированного с раком.
Под «мониторингом» понимается осуществление наблюдения или обнаружение эффекта от приведения соединения в контакт с клеткой, экспрессирующей конкретную РК. Наблюдаемый или обнаруживаемый эффект может представлять собой изменение в клеточном фенотипе, в каталитической активности РК или изменение во взаимодействии РК с природным партнером связывания. Методики наблюдения или обнаружения таких эффектов хорошо известны в данной области техники. Например, за каталитической активностью РК можно следить путем определения скорости или степени фосфорилирования целевой молекулы.
Ссылка на соединения по изобретению включает их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
«Клеточный фенотип» относится к внешнему признаку клетки или ткани либо к биологической функции клетки или ткани. Примерами клеточного фенотипа являются размер клетки, клеточный рост, клеточная пролиферация, клеточная дифференцировка, клеточная выживаемость, апоптоз и поглощение и использование питательных веществ, но этим не ограничиваются. Такие фенотипические характеристики можно определить с использованием методик, хорошо известных в данной области техники.
«Природный партнер связывания» относится к полипептиду, который связывается с конкретной РК в клетке. Природные партнеры связывания могут играть роль в передаче сигнала в РК-опосредованном процессе сигнальной трансдукции. Изменение во взаимодействии природного партнера связывания с РК может проявлять себя как увеличение или уменьшение концентрации комплекса РК/природный партнер связывания и, как результат, наблюдаемое изменение способности РК опосредовать сигнальную трансдукцию.
Как использовано в данном описании, «вводить» или «введение» относится к доставке соединения или соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль по данному изобретению, в организм с целью предупреждения или лечения РК-ассоциированного расстройства.
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более чем одного соединения, раскрытого в данном описании, или его фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами, такими как фармацевтически приемлемые эксципиенты. Задача фармацевтической композиции заключается в том, чтобы способствовать введению соединения в организм.
«Фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к инертному веществу, добавляемому к фармацевтической композиции для дополнительного облегчения введения соединения. Примеры эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные
- 41 010727 целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли, но этим не ограничиваются.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения. Такие соли включают:
(1) полученную присоединением кислоты соль, которую получают взаимодействием родительского соединения в виде свободного основания с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, азотная, фосфорная, серная и перхлорная кислоты и т.п., или с органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, (Ό)- или (Ь)-яблочная, малеиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая, винная, лимонная, янтарная или малоновая кислота и т.п., предпочтительно с соляной кислотой или (Ь)-яблочной кислотой; и (2) соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в родительском соединении, либо заменен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Раскрытые в данном описании соединения по изобретению также могут действовать как пролекарство. «Пролекарство» относится к агенту, который превращается в родительское лекарство ίη νίνο. Пролекарства зачастую оказываются полезными вследствие того, что в некоторых ситуациях их можно легче ввести, нежели родительское лекарство. Они, например, могут быть биодоступны посредством перорального введения, в то время как родительское лекарство - нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с родительским лекарством.
Показания.
РК, чья каталитическая активность модулируется соединениями по этому изобретению, включают протеин-тирозинкиназы, которые бывают двух типов: рецепторные тирозинкиназы (ВТК) и клеточные тирозинкиназы (СТК), а также серин-треонинкиназы (8ТК). ВТК-опосредованная сигнальная трансдукция инициируется в результате внеклеточного взаимодействия со специфическим ростовым фактором (лигандом) с последующей димеризацией рецептора, кратковременным стимулированием внутренней протеин-тирозинкиназной активности и фосфорилированием. Тем самым, создаются сайты связывания для молекул внутриклеточной сигнальной трансдукции, и это приводит к образованию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что облегчает соответствующий клеточный ответ (например, клеточное деление, метаболические эффекты в ответ на внеклеточное микроокружение и т.д.). См. 8сЫеккшдег апк иПОсП. Жигоп, 9: 303-391 (1992).
Было показано, что сайты фосфорилирования тирозинов на рецепторах ростовых факторов функционируют как сайты связывания с высокой аффинностью для 8Н2 (кгс-гомология) доменов сигнальных молекул. РапЙ е! а1., Се11, 69: 413-423 (1992), 8оп§уап§ е! а1., Μοί. Се11. Вю1., 14: 2777-2785 (1994), Бопдуапд е! а1., Се11, 72: 767-778 (1993) и Косй е! а1., 8с1епсе, 252: 668-678 (1991). Было идентифицировано несколько внутриклеточных субстратных белков, которые связываются с ВТК. Их можно разделить на две принципиальные группы: (1) субстраты, имеющие каталитический домен, и (2) субстраты, в которых отсутствует такой домен, но которые служат в качестве адаптеров и связываются с каталитически активными молекулами. 8опдуапд е! а1., Се11, 72: 767-778 (1993). Специчность взаимодействий между рецепторами и 8Н2-доменами их субстратов определяется аминокислотными остатками, непосредственно окружающими фосфорилированный остаток тирозина. Различия в аффинностях связывания между 8Н2-доменами и аминокислотными остатками, окружающими фосфотирозиновые остатки на конкретных рецепторах, находятся в соответствии с наблюдаемыми различиями в профилях их субстратного фосфорилирования. 8опдуапд е! а1., Се11, 72: 767-778 (1993). Согласно этим наблюдениям полагают, что функционирование каждой ВТК определяется не только собственной системой экспрессии и лигандной доступностью, но также совокупностью путей сигнальной трансдукции в прямом направлении, которые активируются конкретным рецептором. Таким образом, фосфорилирование обусловливает важную регуляторную стадию, которая определяет селективность путей передачи сигналов, подвергаемых рекрутингу специфическими рецепторами ростовых факторов, равно как и рецепторами факторов дифференцировки.
8ТК, являясь в основном цитозольными, затрагивают внутреннюю биохимию клетки, зачастую в виде следующего в цепи (ко\уп-1те) ответа на РТК-событие. 8ТК вовлечены в процесс передачи сигналов, который инициирует синтез ДНК и последующий митоз, приводящий к клеточной пролиферации.
Таким образом, РК-сигнальная трансдукция приводит, среди других ответов, к клеточной пролиферации, дифференцировке, росту и метаболизму. Аномальная клеточная пролиферация может приводить к большому количеству расстройств и заболеваний, в том числе к развитию неоплазии, такой как карцинома, саркома, глиобластома и гемангиома, таким расстройствам, как лейкоз, псориаз, атеросклероз, артрит и диабетическая ретинопатия, и другим расстройствам, связанным с неконтролируемым ангиогенезом и/или васкулогенезом.
Четкого понимания механизма, посредством которого соединения по изобретению, в особенности соединения, генерируемые ш νί\Ό из соединений по изобретению, ингибируют РК, не требуется для применения на практике настоящего изобретения. Однако, несмотря на то, что таким образом нет связи с каким-либо конкретным механизмом или теорией, полагают, что соединения взаимодействуют с амино- 42 010727 кислотами в каталитической области РК. Обычно РК имеют двудольную структуру, причем считается, что АТФ связывается в щели между двумя долями в области, где аминокислоты консервативны среди РК. Полагают, что ингибиторы РК связываются нековалентными взаимодействиями, такими как водородные связи, Ван-дер-Ваальсовы силы и ионные взаимодействия, в той же самой общей области, где вышеупомянутый АТФ связывается с РК. Более конкретно, полагают, что соединения по изобретению связываются в общем пространстве, обычно занятом адениновым кольцом АТФ.
В другом аспекте протеинкиназа, каталитическая активность которой модулируется путем контакта с соединением по этому изобретению, представляет собой протеин-тирозинкиназу, более конкретно, рецепторную протеин-тирозинкиназу. Среди рецепторных протеин-тирозинкиназ, каталитическая активность которых может модулироваться соединением по этому изобретению или его солью, находятся выбранные из группы, состоящей из Ме1. Р1к, РОРК, РЭСРК. НЕК, 1К, ЮР, 1КК, С8Р1К, С-Кй, С-Гтз, ГЙ, но этим не ограничиваются. В предпочтительном аспекте рецепторная протеин-тирозинкиназа, каталитическая активность которой может модулироваться соединением по этому изобретению или его солью.
Протеин-тирозинкиназа, каталитическая активность которой модулируется путем контакта с соединением по этому изобретению или его солью, также может быть нерецепторной или клеточной протеинтирозинкиназой (СТК). Таким образом, каталитическая активность таких СТК, как 8тс, Ргк, В!к, Сзк, АЬ1, ΖΑР70, Рез, Ррз, Рак, 1ак, Аск, Уез, Руп, Ьуп, Ьск, В1к, Нск, Рдт, Аиг2 и Утк, но этим не ограничиваясь, может модулироваться путем контакта с соединением или солью по этому изобретению.
Еще одна группа РК, которые могут иметь свою каталитическую активность, модулируемую путем контакта с соединением по этому изобретению, представляет собой серин-треонин-протеинкиназы, такие как СЭК2, КаГ, ЫЕК (включая ЫЕК 4а, ЫЕК 4Ь, ЫЕК 5 и ЫЕК 6) и ВИВ1, но этим не ограничивается.
В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения или предупреждения РК-ассоциированного расстройства путем введения в организм терапевтически эффективного количества соединения по этому изобретению или его соли.
Кроме того, имеется аспект этого изобретения, заключающийся в том, что фармацевтическую композицию, содержащую соединение по этому изобретению или его соль, вводят в организм с целью предупреждения или лечения РК-ассоциированного расстройства.
Следовательно, данное изобретение относится к соединениям, модулирующим РК-сигнальную трансдукцию путем воздействия на ферментативную активность КТК, СТК и/или 8ТК, тем самым влияя на сигналы, передаваемые такими белками. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют КТК, СТК и/или 8ТК, опосредующие пути сигнальной трансдукции, как терапевтическому подходу для излечения многих видов солидных опухолей, включая карциномы, саркомы, в том числе саркому Капоши, эритробластому, глиобластому, менингиому, астроцитому, меланому и миобластому, таких видов рака, как рак легкого, Ы8СЬС (немелкоклеточный рак легкого), рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак кишечника, рак молочной железы, опухоли гинекологической сферы (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома влагалища или карцинома вульвы) болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной, паращитовидной желез или надпочечников), саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли в детстве, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки), злокачественность у детей, опухоли центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиома ствола головного мозга или аденомы гипофиза), таких видов рака крови, как острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и т.д., язвы Беррета (предракового синдрома), опухолевого кожного заболевания, псориаза, грибовидного микоза и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, ассоциированных с диабетом заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия, ишемии сетчатки и неоваскуляризации сетчатки, цирроза печени, сердечно-сосудистого заболевания, такого как атеросклероз, иммунологического заболевания, такого как аутоиммунное заболевание, и почечной болезни, но этим не ограничиваясь. Предпочтительно заболеванием является рак, например острый миелоидный лейкоз и рак кишечника.
Следующими примерами типов расстройств, ассоциированных с несоответствующей РК активностью, для которых раскрытые в данном описании соединения могут быть полезны в предупреждении, лечении и изучении, являются расстройства клеточной пролиферации, фиброзные расстройства, метаболические расстройства и инфекционные заболевания, но этим не ограничиваются.
Расстройства клеточной пролиферации, которые могут быть предупреждены, подвергнуты лечению или дополнительно изучены согласно настоящему изобретению, включают рак, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов и пролиферативные расстройства мезангиальных клеток.
Пролиферативные расстройства кровеносных сосудов относятся к расстройствам, ассоциированным с аномальным васкулогенезом (образованием кровеносных сосудов) и ангиогенезом (распространением кровеносных сосудов). Несмотря на то, что васкулогенез и ангиогенез играют важную роль в ряде нормальных физиологических процессов, таких как эмбриональное развитие, образование желтого тела,
- 43 010727 заживление ран и регенерация органов, они также играют центральную роль в развитии рака, где они приводят к образованию новых капилляров, необходимых для поддержания жизнеспособности опухоли. Другие примеры пролиферативных расстройств кровеносных сосудов включают артрит, при котором новые капиллярные кровеносные сосуды проникают в сустав и разрушают хрящ, и глазные заболевания, подобные диабетической ретинопатии, при которых новые капилляры в сетчатке проникают в стекловидное тело, кровоточат и приводят к слепоте.
В норме васкулогенез и ангиогенез играют важную роль в ряде физиологических процессов, таких как эмбриональное развитие, заживление ран, регенерация органов и женские репродуктивные процессы, такие как развитие фолликул в желтом теле в процессе овуляции и плацентарный рост после беременности. Ро1ктап&8Ыпд, 1. Вю1одюа1 СБет., 267(16): 10931-10934 (1992). Неконтролируемый васкулогенез и/или ангиогенез был ассоциирован с такими заболеваниями, как диабет, равно как и со злокачественными солидными опухолями, для роста которых необходима васкуляризация. К1ад5Ьигп&8окег, СиггеШ Вю1о§у, 3(10): 699-702 (1993); Ро1ктап, 1. Ν;·ι11. Сапсег 1п5!., 82: 4-6 (1991); \Уе1бпег. е! а1., №\ν Епд1. 1. Меб., 324: 1-5 (1991).
Как понимается в настоящее время, роль УЕСР в пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в протекании ангиогенеза и васкулогенеза указывает на важную роль КОК/РЬК-1 рецептора в этих процессах. Такие заболевания, как сахарный диабет (Ро1ктап, 198, в XI Сопдге55 о£ ТЬготЬо515 апб Наето51а515 (Уег51гае1е, е! а1., ебк.), р. 583-596, Ьеиуеп Ьшуег5Ну Ргекк, Ьеиуеп) и артрит, а также злокачественный опухолевый рост, могут явиться результатом неконтролируемого ангиогенеза. См., например Ро1ктап, N. Епд1. ί. Меб., 285: 1182-1186 (1971). Рецепторы, с которыми специфически связываются УЕСР, являются важными и мощными терапевтическими мишенями для регулирования и модулирования васкулогенеза и/или ангиогенеза и ряда тяжелых заболеваний, в которые вовлечен аномальный клеточный рост, вызванный такими процессами. Р1о^тап, е! а1., ΌΝ&Ρ, 7(6): 334-339 (1994). Более конкретно, высокоспецифическая роль КОК/РЬК-1 рецептора в неоваскуляризации делает его мишенью выбора для терапевтических подходов при лечении рака и других заболеваний, которые вовлекают неконтролируемое образование кровеносных сосудов.
Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, способным к регулированию и/или модулированию тирозинкиназной сигнальной трансдукции, в том числе КОК/РЬК-1 рецепторной сигнальной трансдукции, с целью ингибирования или стимулирования ангиогенеза и/или васкулогенеза, т.е. к соединениям, которые ингибируют, предупреждают или мешают передаче сигнала посредством КОК/РЬК-1 при активации лигандами, такими как УЕСР. Несмотря на предположение, что соединения по настоящему изобретению воздействуют на рецептор или другой компонент по пути тирозинкиназной сигнальной трансдукции, они также могут воздействовать непосредственно на опухолевые клетки, являющиеся результатом неконтролируемого ангиогенеза.
Таким образом, в одном аспекте это изобретение относится к соединениям, которые регулируют, модулируют и/или ингибируют васкулогенез и/или ангиогенез путем воздействия на ферментативную активность КОК/РЬК-1 рецептора и мешают передаче сигнала посредством КОК/РЬК-1. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые регулируют, модулируют и/или ингибируют КОК/РЬК-1-опосредованный путь сигнальной трансдукции, как терапевтическому подходу для лечения многих видов солидных опухолей, включая глиобластому, меланому и саркому Капоши, и рака яичников, легкого, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, кишечника и эпидермиса, но этим не ограничиваясь. В дополнение к этому согласно данным полагают, что введение соединений, ингибирующих КОК/Р1к-1-опосредованный путь сигнальной трансдукции, также может быть использовано в лечении гемангиомы, рестеноза и диабетической ретинопатии.
Еще один аспект этого изобретения относится к ингибированию васкулогенеза и ангиогенеза с использованием путей, опосредованных другими рецепторами, в том числе пути, включающего Г11-1 рецептор.
Опосредованная рецепторной тирозинкиназой сигнальная трансдукция инициируется в результате внеклеточного взаимодействия со специфическим ростовым фактором (лигандом) с последующей димеризацией рецептора, кратковременным стимулированием внутренней протеин-тирозинкиназной активности и аутофосфорилированием. Тем самым создаются сайты связывания для молекул внутриклеточной сигнальной трансдукции, и это приводит к образованию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что облегчает соответствующий клеточный ответ, например клеточное деление и метаболические эффекты в ответ на внеклеточное микрооокружение. См. 8сЬ1е551пдег апб ИПпсЬ, №игоп, 9, 1-20 (1992).
Близкая гомология внутриклеточных областей КОК/РЬК-1 с таковыми РОСР-β рецептора (50,3%-ная гомология) и/или родственного ί1ΐ-1 рецептора указывает на индуцирование перекрывающихся путей сигнальной трансдукции. Например, что касается РОСР-β рецептора, то было показано, что члены 5гс-семейства (Т\уат1еу е! а1., Ргос. Ν;·ι11. Асаб. 8с1. И8А, 90: 7696-7700 (1993)), фосфатидилинозитол-3'-киназа (Ни е! а1., Мо1. Се11. Вю1., 12: 981-990 (1992)), фосфолипаза су (Ка5Ь15Ыап&Соорег, Мо1. Се11. Вю1., 4: 49-51 (1993)), га5 -ГТФаза-активирующий белок (Ка5Ь15Ыап е! а1., ЕМВО 1., 11: 1373-1382
- 44 010727 (1992)), РТР-ГО/зур (Ка71аи8ка8 е! а1., Ргос. №111. Асай. 8с1. И8А, 90: 6939-6943 (1993)), СгЬ2 (Атйззоп е! а1., Мо1. Се11. Βίο1., 14: 6715-6726 (1994)) и адаптерные молекулы 811с и Ыск (МзЫтига е! а1., Мо1. Се11. Βίο1., 13: 6889-6896 (1993)) связываются с областями, включающими различные сайты аутофосфорилирования. В целом, см. Оаеззоп-ХУеЫт Ргод. Сго\\111 Рас!ог Кез., 5: 37-54 (1994). Таким образом, похоже, что пути сигнальной трансдукции, активируемые КЭК/ЕБК-Е включают газ-путь (РохаЮз е! а1., №11иге. 360: 689-692 (1992)), Р1-3'-киназный, згс-опосредованный и р1су-опосредованный пути. Каждый из этих путей может играть критическую роль в ангиогенезном и/или васкулогенезном эффекте 1ОК/ЕБК-1 в эндотелиальных клетках. Следовательно, еще один следующий аспект этого изобретения относится к применению органических соединений, раскрытых в данном описании, для модулирования ангиогенеза и васкулогенеза как процессов, которые регулируются этими путями.
Также вовлеченными являются расстройства, связанные, наоборот, со сжатием, сокращением или закупориванием кровеносных сосудов, как например рестеноз, и они могут быть подвергнуты лечению или предупреждению с использованием способов по этому изобретению.
Фиброзные расстройства относятся к аномальному образованию внеклеточных матриксов. Примеры фиброзных расстройств включают цирроз печени и пролиферативные расстройства мезангиальных клеток. Цирроз печени характеризуется увеличением в компонентах внеклеточного матрикса, приводящим к образованию печеночного рубца. Кроме того, увеличение внеклеточного матрикса, дающее в результате печеночный рубец, может быть вызвано вирусной инфекцией, такой как гепатит. Создается впечатление, что липоциты играют главную роль в циррозе печени. Другие охватываемые фиброзные расстройства включают атеросклероз.
Пролиферативные расстройства мезангиальных клеток относятся к расстройствам, вызываемым аномальной пролиферацией мезангиальных клеток. Мезангиальные пролиферативные расстройства включают различные почечные заболевания у человека, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и злокачественный нефросклероз, равно как и такие расстройства, как синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатии. КТК РЭСРК вовлечена в поддержание пролиферации мезангиальных клеток. Р1оеде е! а1., К1йпеу 1п!егпа!юпа1, 43: 478-548 (1993).
Многие виды рака представляют собой расстройства клеточной пролиферации и, как отмечено ранее, с расстройствами клеточной пролиферации ассоциированы РК. Таким образом, не удивительно, что такие РК, как например члены КТК-семейства, ассоциированы с развитием рака. Некоторые из этих рецепторов, подобные ЕСРК (Πιζί е! а1., Вг. 1. Сапсег, 63: 227-233 (1991), Тогр е! а1., АРМ18, 100: 713-719 (1992)), НЕК2/пеи (81атоп е! а1., 8с1епсе, 244: 707-712 (1989)) и РЭСР-К (КитаЬе е! а1., Опсодепе, 7: 627633 (1992)), сверхэкспрессируются во многих опухолях и/или устойчиво активируются аутокринными петлями. Действительно, в большинстве обычных и тяжелых форм рака были продемонстрированы сверхэкспрессия этих рецепторов (АкЬазак апй 8ипег-АкЬазак е! а1., 1. Ыеиго1. 8сЦ 111: 119-133 (1992), Эюкзоп е! а1., Сапсег Тгеа!теп! Кез., 61: 249-273 (1992), Когс е! а1., 1. С1ш. 1пх'ез(, 90: 1352-1360 (1992)) и аутокринных петель (Ьее апй Поподйие, 1. Се11. Вю1., 118: 1057-1070 (1992), Когс е! а1., выше, АкЬазак апй 8ипег-АкЬазак е! а1., выше). Например, ЕСРК ассоциирован с плоскоклеточным раком, астроцитомой, глиобластомой, раком головы и шеи, раком легкого и раком мочевого пузыря. НЕК2 ассоциирован с раком молочной железы, яичников, желудка, легкого, поджелудочной железы и мочевого пузыря. РЭСЕК ассоциирован с глиобластомой и меланомой, а также с раком легкого, яичников и предстательной железы. КТК с-Ме! также ассоциирована с образованием злокачественной опухоли. Например, с-Ме! ассоциирована, среди других видов рака, с раком кишечника, паращитовидной железы, поджелудочной железы, желудка и печеночно-клеточным раком и лимфомами. В дополнение к этому с-Ме! связана с лейкозом. Также отмечена сверхэкспрессия гена с-Ме! у пациентов с болезнью Ходжкина и болезнью Беркитта.
1СР-1К, в дополнение к тому, что он вовлечен в парентеральное питание и диабет II типа, также ассоциирован с несколькими типами рака. Например, 1СР-1 рассматривался как аутокринный ростовой стимулятор для нескольких типов опухолей, например раковых клеток карциномы молочной железы человека (Айеада е! а1., I. С1ш. (пх'езС 84: 1418-1423 (1989)) и мелких опухолевых клеток легкого (Масаи1еу е! а1., Сапсег Кез., 50: 2511-2517 (1990)). В дополнение к этому также полагают, что 1СР-1, поскольку он полностью вовлечен в нормальный рост и дифференцировку нервной системы, является аутокринным стимулятором глиом человека. 8апйЬегд-№гйсрзз1 е! а1., Сапсег Кез., 53: 2475-2478 (1993). Значимость 1СР-1К и его лигандов в клеточной пролиферации далее подтверждается тем фактом, что многие типы клеток в культуре (фибробласты, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, Т-лимфоциты, миелоидные клетки, хондроциты и остеобласты (стволовые клетки костного мозга)) стимулируются к росту посредством 1СР-1. Со1йппд апй Со1йгшд, Еикагуойс Сепе Ехргеззюп, 1: 301-326 (1991). В ряде последних публикаций Вазегда высказывает предположение о том, что 1СР-1К играет центральную роль в механизме трансформации и, по существу, мог бы быть предпочтительной мишенью для терапевтических вмешательств для широкого спектра злокачественного развития у человека. Вазегда, Сапсег Кез., 55: 249-252 (1995), Вазегда, Се11, 79: 927-930 (1994), Сорро1а е! а1, Мо1. Се11. Вю1., 14: 4588-4595(1994).
- 45 010727
8ТК вовлечены во многие типы рака, в том числе в особенности рак молочной железы (Сапсе с1 а1., Ιπΐ. I. Сапсег, 54: 571-77 (1993)).
Связь между аномальной РК активностью и заболеванием не ограничивается раком. Например, КТК были ассоциированы с такими заболеваниями, как псориаз, сахарный диабет, эндометриоз, ангиогенез, развитие атеросклеротических бляшек, болезнь Альцгеймера, болезнь Гиппеля-Линдау, эпидермальная гиперпролиферация, нейродегенеративные заболевания, возрастная дегенерация желтого пятна и гемангиомы. Например, ЕСЕК зарегистрирован при корнеальном и дермальном ранозаживлении. Дефекты в 1и8и1т-К и 1СЕ-1К регистрируются при сахарном диабете II типа. Более полная корреляция между конкретными КТК и их терапевтическими показаниями представлена в Р1о\утап е1 а1., ИК&Р, 7: 334-339 (1994).
Как отмечено ранее, не только КТК, но и СТК, включающие 8гс, аЫ, Грз. уе5. Гуп, 1уп, 1ск, Ык, Иск, Гдг. АИК1, АИК2 и угк, но этим не ограничивающиеся (представленные в обзоре Во1еп е1 а1., ЕА8ЕВ к, 6: 3403-3409 (1992)), вовлечены в пролиферативный и метаболический путь сигнальной трансдукции и, таким образом, можно было ожидать и было показано, что они вовлечены во многие РТКопосредованные расстройства, к которым имеет отношение настоящее изобретение. Например, было показано, что мутированная 8гс (у-8гс) является онкобелком (рр60¥-8гс) цыпленка. Более того, ее клеточный гомолог, прото-онкоген рр60с-8гс, проводит онкогенные сигналы многих рецепторов. Сверхэкспрессия ЕСЕК или НЕК2/пеи в опухолях приводит к конститутивной активации рр60с-8гс, что является характеристикой злокачественных клеток, но отсутствует в нормальных клетках. С другой стороны, мыши, дефицитные по экспрессии с-8гс, демонстрируют остеопетрозный фенотип, указывая на ключевое участие с8гс в функционировании остеокластов и на возможное вовлечение в родственные заболевания.
Подобным образом Ζηρ70 вовлечен в Т-клеточную передачу сигнала, которая может иметь отношение к аутоиммунным расстройствам.
8ТК были ассоциированы с воспалением, аутоиммунным заболеванием, иммунными ответами и гиперпролиферативными расстройствами, такими как рестеноз, фиброз, псориаз, остеоартрит и ревматоидный артрит.
РК оказались также вовлечены в эмбриоимплантацию. Таким образом, соединения по этому изобретению могут обеспечить эффективный способ предупреждения такой эмбриоимплантации и тем самым быть полезными в качестве контролирующих роды агентов.
В еще одном другом аспекте соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве антиинфекционных агентов.
И, наконец, в настоящее время допускают, что как КТК, так и СТК вовлечены в гипериммунные расстройства.
Фармацевтические композиции и применение.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены пациенту человеку как таковые или могут быть введены в фармацевтических композициях, в которых упомянутые выше материалы смешаны с подходящими носителями или эксципиентом(ами). Методики приготовления и введения лекарств могут быть найдены в самом последнем издании «Кеттд1оп'8 Рйагтасо1одюа1 8с1епсе8», Маск РиЫФЫпд Со., Еав1оп, РА.
Пути введения.
Подходящие пути введения могут включать пероральное, интрапероральное, ректальное введение, введение через слизистые или через кишечник либо внутримышечное, накожное, парентеральное, подкожное, трансдермальное, интрамедулярное, интратекальное, прямое внутрижелудочковое, внутривенное введение, введение в стекловидное тело, внутрибрюшинное, интраназальное, интрадуральное введение, введение в респираторный тракт, назальную ингаляцию или внутриглазную инъекцию, но ими не ограничиваются. Предпочтительными путями введения являются пероральный и парентеральный.
Альтернативно, данное соединение можно вводить местно, а не системным образом, например посредством инъекции соединения непосредственно в солидную опухоль, зачастую в виде депо или препарата непрерывного высвобождения.
Кроме того, данное лекарственное средство можно вводить в системе целевой доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой опухолеспецифическим антителом. Данные липосомы будут нацелены на опухоль и избирательно ею поглощаться.
Композиция/препарат.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены согласно способам, хорошо известным в данной области техники, например посредством традиционных приемов смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения, лиофилизации или сушки распылением.
Фармацевтические композиции для использования в способах по настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с любым из способов фармацевтики, однако все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составлен из одного или более чем одного необходимого ингредиента. В частности, фармацевтические композиции для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены традиционным образом с использо
- 46 010727 ванием одного или более чем одного физиологически приемлемого носителя, содержащего эксципиенты и вспомогательные вещества, способствующие преобразованию активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Вид препарата зависит от выбранного пути введения.
Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, пластыри, сиропы, эликсиры, гели, порошки, жидкие мази, лепешки, мази, кремы, пасты, аппликаторы, лосьоны, пластинки, суппозитории, назальные или пероральные спреи, аэрозоли и т. п.
Для инъекции соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как буферы с поверхностноактивным веществом или сорастворителем в низкой концентрации или без него либо физиологический буферный раствор. Для введения через слизистые в препарате используют смачивающие вещества, соответствующие барьеру, через который должен проникнуть препарат. Как правило, такие смачивающие вещества известны в данной области техники.
Для перорального введения соединения могут быть приготовлены посредством объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители делают возможным приготовление соединений по изобретению в виде таблеток, пилюль, лепешек, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобного для перорального приема пациентом. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть приготовлены с использованием твердого эксципиента, возможно размалывания получающейся смеси и обработки смеси гранул после добавления, при желании, других подходящих вспомогательных веществ с целью получения ядер таблеток или драже. Полезными эксципиентами являются, в частности, такие наполнители, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, зерновой крахмал, рисовый крахмал и картофельный крахмал, и другие материалы, такие как желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон (РУР). При желании могут быть добавлены разрыхлители, такие как перекрестно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота. Также может быть использована такая соль, как альгинат натрия.
Сердцевины драже снабжены подходящим покрытием. Для этой цели могут быть использованы концентрированные сахарные растворы, которые возможно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители либо смеси растворителей. Для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активных соединений в таблетки или покрытия для драже могут быть добавлены красящие вещества или пигменты.
Фармацевтические композиции, которые могут быть использованы перорально, включают в себя твердые капсулы (ριΐδΙι-ΓίΙ), изготовленные из желатина, равно как и мягкие, запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим веществом, таким как крахмал, и/или смазывающим веществом, таким как тальк или стеарат магния, и возможно, со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин, жидкие полиэтиленгликоли, кремофор, капмул, моно-, ди- или триглицериды со средней или длинной цепью. Кроме того, в эти препараты могут быть добавлены стабилизаторы.
Для введения путем ингаляции соединения для использования согласно настоящему изобретению удобно доставлять в форме аэрозольного спрея, используя находящуюся под давлением упаковку или небулайзер и подходящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или двуокись углерода, но этим не ограничиваясь. В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартная дозировка может регулироваться путем снабжения клапаном для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например из желатина, для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены так, чтобы содержать порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения также могут быть приготовлены для парентерального введения, например путем болюс-инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистых либо водных разбавителях, и могут содержать такие составляющие препарат материалы, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы водорастворимой формы активного соединения, такой как соль, но ею не ограничиваются. Вдобавок, суспензии активных соединений могут быть приготовлены в липофильном наполнителе. Подходящие липофильные наполнители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат и триглицериды, или такие материалы, как липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. Возможно, суспензия также может содержать подходящие
- 47 010727 стабилизаторы и/или агенты, увеличивающие растворимость соединений, что позволяет получить высококонцентрированные растворы.
Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме для объединения с подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Кроме того, соединения могут быть приготовлены в ректальных композициях, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, с использованием, например, традиционных основ для суппозиториев, таких как масло какао или другие глицериды.
В дополнение к описанным выше препаратам соединения также могут быть приготовлены в виде депо-препаратов. Такие препараты длительного действия могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Соединение по данному изобретению может быть приготовлено для данного пути введения с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в эмульсии с фармакологически приемлемым маслом), с ионообменными смолами или в виде умеренно растворимого промежуточного соединения, такого как умеренно растворимая соль, но этим не ограничиваясь.
Альтернативно, могут быть использованы другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами наполнителей или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. В дополнение к этому также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя зачастую ценой большей токсичности.
В дополнение к этому, соединения могут быть доставлены с использованием системы непрерывного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Различные материалы непрерывного высвобождения определены и хорошо известны специалистам в данной области техники. Капсулы непрерывного высвобождения могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение периодов от нескольких недель вплоть до более 100 суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть использованы дополнительные стратегии стабилизации белков.
Представленные в данном описании фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердо- или гелефазные носители либо эксципиенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и такие полимеры, как полиэтиленгликоли, но этим не ограничиваются.
Многие из модулирующих РК соединений по изобретению могут быть представлены в виде физиологически приемлемых солей, причем заявляемое соединение может образовывать отрицательно или положительно заряженные разновидности. Примеры солей, в которых соединение образует положительно заряженную группировку, включают соли четвертичного аммония (где-либо еще определенные в данном описании), такие как гидрохлорид, сульфат, малат, карбонат, лактат, тартрат, малеат, сукцинат, но этим не ограничиваются, где атом азота группы четвертичного аммония является азотом выбранного соединения по данному изобретению, которое приводят во взаимодействие с соответствующей кислотой. Соли, в которых соединение по этому изобретению образует отрицательно заряженные разновидности, включают натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли, но этим не ограничиваются, образованные в результате взаимодействия группы карбоновой кислоты в данном соединении с соответствующим основанием (например, гидроксидом натрия (ЫаОН), гидроксидом калия (КОН), гидроксидом кальция (Са(ОН)2) и т.д.).
Дозировка.
Фармацевтические композиции, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном для достижения планируемой цели, т.е. модулирования активности РК или лечения либо предупреждения РКассоциированного расстройства.
Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, смягчения или улучшения симптомов заболевания или пролонгирования жизнеспособности подвергаемого лечению субъекта.
Определение терапевтически эффективного количества действительно находится в пределах способности специалистов в данной области техники, в особенности в свете предложенного здесь подробного описания.
Для любого соединения, используемого в способах по изобретению, терапевтически эффективное количество или доза могут быть оценены сначала из анализов на клеточных культурах. Затем данная дозировка может быть приготовлена в виде препарата для использования в животных моделях с тем, чтобы достичь интервала концентрации в кровотоке, который включает 1С50, определенную на клеточной культуре (т. е. концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается половина от максимального ингибирования активности РК). Такая информация в дальнейшем может быть использована для более точного определения полезных для людей доз.
Токсичность и терапевтическая эффективность раскрытых в данном описании соединений может быть определена с использованием стандартных фармацевтических методик на клеточных культурах или
- 48 010727 экспериментальных животных, например путем определения 1С50 и ЬП», (обе из которых обсуждены гделибо в другом месте данного описания) для подвергаемого испытанию соединения. Данные, полученные из этих анализов на клеточных культурах и в исследованиях на животных, могут быть использованы при определении интервала дозирования для применения у людей. Дозировка может варьировать в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого пути введения. Точный состав препарата, путь введения и дозировка могут быть выбраны персональным врачом, принимая во внимание состояние пациента. (См., например Тшд1, с( а1., 1975, в «ТИе РЪагтасо1од1са1 Ва818 оГ Тйегареийсз», СИ. 1, р. 1).
Дозовое количество и интервал дозирования могут быть подобраны индивидуально с целью обеспечения уровней активных разновидностей в плазме, достаточных для поддержания модулирующих киназу эффектов. Эти уровни в плазме обозначаются как минимальные эффективные концентрации (МЕС). МЕС будет различна для каждого соединения, однако она может быть оценена из данных ш νίΐΓΟ, например, концентрация, необходимая для достижения 50-90%-ного ингибирования киназы, может быть установлена с использованием описанных здесь анализов. Дозировки, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. Для определения концентраций в плазме могут быть использованы ВЭЖХ-анализы или биологические испытания.
Дозировочные интервалы также могут быть определены с использованием величины МЕС. Соединения следует вводить с использованием схемы, которая поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% определенного времени, предпочтительно в интервале 30-90% и наиболее предпочтительно в интервале 50-90%. В настоящее время терапевтически эффективные количества соединений по изобретению, раскрытых в данном описании, могут варьировать в интервале от приблизительно 25 до 1000 мг/м2 в сутки. Еще более предпочтительно от 25 до 150 мг/м2.
В случаях местного введения или избирательного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме, и для определения корректного количества дозы и интервала дозирования могут быть использованы другие способы, известные в данной области техники.
Количество вводимой композиции, несомненно, будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, серьезности недуга, пути введения, мнения назначающего лекарства врача и т.д.
Упаковка.
При желании композиции могут быть представлены в виде упаковки или дозатора, такого как одобренный ΕΌΆ набор, который может включать в себя одну или более чем одну стандартную лекарственную форму, содержащую активный ингредиент. Упаковка может, например, включать в себя металлическую или пластиковую фольгу, как например блистерная упаковка. Упаковка или дозатор могут быть снабжены инструкциями по применению.
Упаковка или дозатор могут снабжаться прикрепленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственной службой, регулирующей производство, применение или продажу фармацевтических средств, причем в этом уведомлении отражено одобрение данной службой формы композиций или применения для людей или ветеринарного применения. Такое уведомление, например, может быть с маркировкой, утвержденной Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США, для прописываемых по рецептам лекарств или в виде утвержденной листовки-вкладыша на продукт. Композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, изготовленный в виде препарата в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть приготовлены, помещены в соответствующий контейнер и промаркированы для лечения показанного состояния. Подходящие состояния, указанные на маркировке, могут включать в себя лечение опухоли, ингибирование ангиогенеза, лечение фиброза, диабета и им подобного.
Примеры
Следующие далее примеры даны для иллюстрации настоящего изобретения. Следует понимать, однако, что изобретение не ограничено конкретными условиями или подробностями, описанными в этих примерах.
Нумерация в примерах соответствует нумерации в приведенных в данном описании таблицах. Реакционные схемы и примеры с номерами, начинающимися с литеры (I), относятся к пиридиновым соединениям, в то время как с номерами, начинающимися с литеры (II), относятся к пиразиновым соединениям. Примеры с номерами, начинающимися с Ь, представляют собой библиотечные синтезы. Примеры с номерами, имеющими буквенные условные обозначения (а, Ь, с и т.д.), иллюстрируют синтез реагентов, впоследствии используемых в синтезе соединений по изобретению, которые имеют цифровые условные обозначения (1, 2, 3 и т.д.). Реагенты могут быть синтезированы, как показано в данном описании, или получены из коммерческих источников (например, ЛИгюЪ, М1Шаикее, ^1; Лсгоз, Моте Р1атз, Νΐ; Вю8уп111 1п1етаДопа1, №реМ11е, Ш; Ргопйег 8с1епДйс, Ьодап, ИТ; ТС1 Атенса, РогИапб, ОК; СотЬ1В1оскз, 8ап П1едо, СА; МаШх 8с1епййс, Со1итЫа, 8С; А1Га Аезаг, \Уагб НШ, МА; Аро11о 8с1епййс, ИК; и т.д.), или могут быть синтезированы согласно методикам, известным в данной области техники. Когда имеется ссылка на общепринятую или типичную методику синтеза, специалист в данной области техники может легко определить соответствующие реагенты, если они не указаны, проводя экстраполяцию из общепринятых или типичных методик.
- 49 010727
В общих методиках 1-43, изложенных в данном описании, хотя некоторые из методик являются общепринятыми и типичными, используется прошедшее время для указания, что эти общие методики являлись методиками, использованными для синтеза данных соединений. Некоторые из общих методик даются в качестве примеров для получения конкретных соединений. Специалист в данной области техники может легко адаптировать такие методики для синтеза других соединений. Следует понимать, что имеется в виду, что показанные в общих методиках группы В являются характерными и неограничивающими и не соответствуют определениям групп В где-либо еще в этом документе. Каждая такая группа В представляет собой одну группировку или многочисленные химические группировки, которые могут быть одинаковыми или отличаться от других химических группировок, также представленных этим же самым символом В. Более того, представление незамещенного положения в структурах, показанных в общих методиках или со ссылкой на них, дается для удобства и не устраняет замещение, как оно изложено где-либо в данном описании. Для конкретных групп, которые могут быть представлены либо как группы В в общих методиках, либо как возможные не показанные заместители, имеется ссылка в описаниях в оставшейся части этого документа, включая формулу изобретения, краткое описание и подробное описание. Кроме того, следует понимать, что соединения с номерами, приведенными на общих схемах и в общих методиках в разделе «Примеры», даются только для удобства упоминания и не соответствуют номерам, использованным где-либо еще по всему этому документу. Например, нитропиридиновое со-
Общая схема I для синтеза 5-арил-3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина (6).
Общая схема II для синтеза 5-арил-3-(замещенного бензилокси)пиразин-2-иламина
Рд(РРЬ3)2С12 □МЕ/Ма2СОз/Н2О 80°С
Арилбороновая кислота
ΝΒ8^
СНзСИ
Вг
νη2
К
он ИаН/ТНР
Кипячение с обратным холод-ком
Рб(РРЬ3)2С12
ΟΜΕ/Να20Ο3/Η2Ο
80°С
Арилбороновая К кислота
Общая методика 1 для синтеза 5-бром-3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина (5).
1. Получение 3-(замещенного бензилокси)-2-нитропиридина (3).
К перемешиваемому раствору Ск2СО3 (1,0 молярный эквивалент) в БМР (0,2М) в атмосфере Ν2, содержащему 3-гидрокси-4-нитропиридин (А1бпсЬ, 1,0 молярный эквивалент), добавляли замещенный бензилбромид (1,0 молярный эквивалент). Смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем разбавляли Е1ОАс и распределяли с использованием Н2О. Водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои затем объединяли, промывали Н2О и соляным раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом с получением 3-(замещенного бензилокси)-2-нитропиридина (3) в виде твердого вещества.
2. Получение 3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина (4).
В перемешиваемой смеси АсОН и Е1ОН (1,3:1) суспендировали 3-(замещенный бензилокси)-2нитропиридин (1,0 молярный эквивалент, 1 М) и железные опилки (1,0 молярный эквивалент). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через набивку целита.
- 50 010727
Полученный фильтрат нейтрализовали концентрированным ΝΗ4ΟΗ и затем экстрагировали ЕЮЛе три раза. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным ΝαΗ0Ο3, Η2Ο и соляным раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом с получением 3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина (4) в виде твердого вещества.
3. Получение 5-бром-3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина (5).
Перемешиваемый раствор 3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина (4) (1,0 молярный эквивалент) в ацетонитриле охлаждали до 0°С, используя ледяную баню. К этому раствору порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (ЛИпей, 1,0 молярный эквивалент). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха под вакуумом. Полученное темное масло растворяли в ЕЮЛе и распределяли с использованием Η2Ο. Органический слой затем дважды промывали насыщенным NаΗСΟ3 и один раз соляным раствором. Добавляли активированный уголь к органическому слою и нагревали до температуры дефлегмации. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку целита. Органический слой затем концентрировали досуха под вакуумом до одной трети первоначального объема. Твердые вещества далее отфильтровывали с получением 5-бром-3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина (5) в виде твердого вещества.
Общая методика 2 для синтеза 5-бром-3-(замещенного бензилокси)пиразин-2-иламина
К охлажденному во льду раствору замещенного бензилового спирта (1,0 молярный эквивалент) и безводного тетрагидрофурана (0,14 М) медленно добавляли гидрид натрия (1,0 молярный эквивалент) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 3,5-дибромпиразин-2-иламин (1,0 молярный эквивалент) в тетрагидрофуране (0,56 М) через капельную воронку при быстрой скорости прокапывания. По завершении добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота и содержимое реакционной смеси контролировали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Через 18 ч ВЭЖХ показала, что большая часть исходного 3,5-дибромпиразин-2-иламина была израсходована и реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя силикагель с элюированием смесью этилацетат/дихлорметан (1:1), получая 5-бром-3-(замещенный бензилокси)пиразин-2-иламин в виде твердого вещества белого цвета с 60-90%-ным выходом.
Общая методика 3 для синтеза 5-арил-3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина и 5-арил-3-(замещенного бензилокси)пиразин-2-иламина
Υ: СН или N
Ρά(ρρΗ3)2οΐ2
ΟΜΕ/Νβ2003/Η20 80°С
Арилбороновая кислота
Смесь 5-бром-3-(замещенного бензилокси)пиридин-2-иламина или 5-бром-3-(замещенного бензилокси)пиразин-2-иламина (1 молярный эквивалент), арилбороновой кислоты или сложного эфира (1,2 молярного эквивалента), бис-(трифенилфосфин)палладия(11) хлорида (0,03 молярного эквивалента) и карбоната натрия (3,0 молярного эквивалента) в смеси диметилового эфира этиленгликоля и воды (10:0,5; 0,03 М) вакуумировали и три раза заполняли азотом, затем нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили над Να28Ο4 и очищали на колонке с силикагелем, что позволило получить 5-арил-3-(замещенный бензилокси)пиридин-2иламин или 5-арил-3-(замещенный бензилокси)пиразин-2-иламин.
- 51 010727
Общая методика 4 для реакции амидирования 6-амино-5-(замещенного бензилокси)пиридин-3ил] бензойной кислоты
К раствору [6-амино-5-(замещенного бензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты (1 молярный эквивалент), 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВТ; 1,2 молярных эквивалента) и
1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕБС; 1,2 молярных эквивалента) в ΌΜΡ (0,2М) добавляли амин (1,2 молярных эквивалента). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли ЕЮАс и распределяли с использованием Н2О. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным NаНСΟ3 и концентрировали досуха под вакуумом. Материал очищали, используя колоночную хроматографию (силикагель; СН2С12/МеОН от 99:1 до 95:5). Фракции, содержащие продукт, кон центрировали под вакуумом, получая продукт - амид.
Общая методика 5 для получения 3-(замещенного бензилокси)-5-(3-диалкиламинометил-1Н-индол5-ил)пиридин-2-иламина
К раствору бензотриазола (1,0 молярный эквивалент) в дихлорметане (0,2М) добавляли амин (1,0 молярный эквивалент). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, после чего добавляли формальдегид (37 мас.%; 1,0 молярный эквивалент), реакционную смесь закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Как только данные ТСХ (10% этилацетат/дихлорметан) показывали, что исходный бензотриазол израсходован, реакционную смесь сушили с использованием безводного сульфата магния (10 г), фильтровали и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (1:1), с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору промежуточного соединения аминометилбензотриазола (1,0 молярный эквивалент) в дихлорметане (0,43 Μ) добавляли хлорид алюминия (2,0 молярных эквивалента) и затем 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламин (1,1 молярного эквивалента). Реакционную смесь закрывали и нагревали с перемешиванием при 40°С в течение 3-4 ч. Далее реакционную смесь убирали из тепла и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли гидроксидом натрия (0,2 Μ) и хлороформом, повторно закрывали и интенсивно перемешивали при комнатной температуре для растворения остатка во флаконе. Хлороформ убирали экстракцией из водного слоя, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя сначала смесью этилацетат/дихлорметан (1:1) для элюирования менее полярных примесей, а затем элюируя продукт смесью хлороформ/метанол/гидроксид аммония (90:9:1). (Выходы 10-67%).
- 52 010727
Общая методика 6 для синтеза 3-(замещенного бензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина с использованием примера 1-88
К раствору 3-бензилокси-5-фенилпиридин-2-иламина (пример 1-87; 3,27 г; 11,8 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли Рб(ОН)2 (2,5 г; 2,37 ммоль). Смесь вакуумировали и три раза заполняли водородом, затем перемешивали в атмосфере водорода, используя баллон с водородом, в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, промывали метанолом и концентрировали. После высушивания под высоким вакуумом получали 2-амино-5-фенилпиридин-3-ол (2,04 г; 93%-ный выход).
М8 т/ζ 187 [М+1].
К раствору 2-амино-5-фенилпиридин-3-ола (2,04 г; 10,95 ммоль) в ТНЕ (безводный; 30 мл) медленно добавляли ЫаН (1,31 г; 32,85 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 мин и затем добавляли тритилхлорид (3,66 г; 13,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и сушили над Ыа28О4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью Е1ОАс/гексан (1:10) и получая 5-фенил-2(тритиламино)пиридин-3-ол (1,09 г; 23%-ный выход).
М8 т/ζ 427 [М+1].
К раствору 5-фенил-2-(тритиламино)пиридин-3-ола (100 мг; 0,24 ммоль) в ТНЕ (3 мл) добавляли Сз2СО3 (79 мг; 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем добавляли 3-метоксибензилбромид (0,037 мл; 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли дихлорметаном (5 мл) и фильтровали для удаления солей. Растворители выпаривали и остаток растворяли в 10%-ной трифторуксусной кислоте в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным ЫаНСО3 и сушили над Ыа28О4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью метанол/дихлорметан (градиент от 3% до 15%) и получая 3-(3-метоксибензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина в виде твердого вещества белого цвета (43,5 мг; 60%-ный выход).
- 53 010727
Общая методика 7 для синтеза 3-(замещенного бензилокси)-5-арилпиридин-2-иламина с использованием примера I-106
ΝηΗ/ΟΜΓ
К раствору 2-амино-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-3-ола (полученного в соответствии с методиками для получения 2-амино-5-фенилпиридин-3-ола в примере 1-88) (45,5 мг; 0,14 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) при 0°С добавляли ЧаН (60%-ный в масле) (5,6 мг; 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли 1-бром-метил-3-нитробензол и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли холодный 1н. водный НС1 (0,1 мл) и растворитель убирали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН/ЧН4ОН=100:3:0,3), получая 5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]3-(3-нитробензилокси)пиридин-2-иламин в виде твердого вещества желтого цвета (44 мг; 68%).
Общая методика 8 для синтеза {4-[6-амино-5-(замещенного бензилокси)пиридин-3-ил]фенил}[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона с использованием примера 1-111
1. 6-Амино-5-бензилоксиникотиновую
3-бензилокси-5-бром-пиридин-2-иламина и кислоту получали в соответствии с методикой 3 из
4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.
М8 т/ζ 321 (М+1).
2. [4-(6-Амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1ил]метанон получали, следуя методике 4 и используя 6-амино-5-бензилоксиникотиновую кислоту и (2К)пирролидин-1-илметилпирролидин (полученный в примере 1-39).
М8 т/ζ 457 (М+1).
- 54 010727
3. К раствору [4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-[(2К)-2-пирролидин-1- илметилпирролидин-1-ил]метанона (2,28 г; 5,00 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 10%-ный Γδ/С (100 мг). Смесь вакуумировали и три раза заполняли водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода с использованием баллона с водородом в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, промывали метанолом и концентрировали.
После сушки под высоким вакуумом получали [4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)фенил]-[(2К)-
2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанон (1,74 г; 95%-ный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-46) δ 7,79 (з, 1Н), 7,54 (т, 3Н), 7,46 (т, 2Н), 7,14 (8, 1Н), 5,68 (з, 2Н), 4,22 (т, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 2,66 (т, 1Н), 2,52 (т, 4Н), 1,96 (т, 2Н), 1,84 (т, 3Н), 1,64 (т, 4Н);
М8 т/ζ 367 (М+1).
4. К перемешиваемому раствору [4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)фенил]-[(2К)-2-пирролидин-
1- илметилпирролидин-1-ил]метанона (100 мг; 0,27 ммоль) в безводном ЭМР (15 мл) в атмосфере, содержащей Ν2, при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ную дисперсию в минеральном масле; 11 мг; 0,49 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Добавляли 1-(бром-метил)-4-фтор-
2- (трифторметил)бензол (0,046 мл; 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОЛе и распределяли с использованием Н2О. Водный слой экстрагировали Е1ОЛе (2x25 мл). Органические слои объединяли, промывали Н2О (1x15 мл), соляным раствором (1x15 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая {4-[6-амино-5-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанон в виде кристаллов беловатой окраски.
Общая методика 9 для синтеза 2-диалкиламиноэтансульфоновой кислоты [6-амино-5-(замещенного бензилокси)пиридин-3-ил]фениламида с использованием примера Ι-243
1. К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (5 г; 22,8 ммоль) в дихлорметане (120 мл) добавляли Ν-метилморфолин (7,5 мл; 68,4 ммоль). Эту смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем по каплям с перемешиванием добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (2,5 мл; 23,9 ммоль) в дихлорметане (60 мл). По окончании добавления содержимое колбы перемешивали при
0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре, все это время осуществляя контроль посредством ТСХ (этилацетат/гексан (1:1)) с окрашиванием нингидрином. После 4 ч перемешивания некоторое количество исходного сложного эфира бороновой кислоты все еще оставалось и по каплям при комнатной температуре добавляли дополнительные 0,2 экв. (0,5 мл) 2-хлорэтансульфонилхлорида в дихлорметане (25 мл). Через 1 ч сложный эфир бороновой кислоты был израсходован полностью, как показала ТСХ, и общий реакционный объем уменьшали наполовину посредством упаривания на роторном испарителе. Содержимое разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 50%-ным соляным раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием силикагеля (120 г), элюируя смесью 10%-ный этилацетат/дихлорметан и получая этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амид в виде твердого вещества белого цвета (6,2 г; 20,2 ммоль; 89%-ный выход).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,76 (δ, >8,4 Гц, 2Н), 7,12 (δ, >8,45 Гц, 2Н), 6,65 (з, 1Н), 6,55 (δδ, 1=9,77, 6,7 Гц, 1Н), 6,31 (δ, 1=16,54 Гц, 1Н), 5,96 (δ, 1=9,8 Гц, 1Н), 1,33 (з, 12Н).
- 55 010727
2. К раствору этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (0,500 г; 1,6 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли диэтиламин (0,707 г; 4,0 ммоль) в метаноле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, осуществляя контроль посредством ТСХ (этилацетат/гексан (1:1)). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Этилацетат далее промывали 50%ным соляным раствором (1x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя предварительно заполненную колонку с силикагелем (10 г), элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (1:1), с получением 2диэтиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида в виде твердого вещества белого цвета (0,346 г; 0,90 ммоль; 56%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,78 (б, 1=6,65 Гц, 2Н), 7,15 (б, 1=6,66 Гц, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,0 (т, 2Н), 2,55 (ς, 1=7,15, 7,16 Гц, 4Н), 1,34 (з, 12Н), 1,05 (!, 1=7,19 Гц, 6Н).
3. 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-
3-ил]фенил}амид получали, следуя общей методике сочетания 3 Сузуки (ЗигиИ), из 5-бром-3-(2-хлор3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и 2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида, полученного в части 2, в виде твердого вещества белого цвета с 60%-ным выходом.
Общая методика 10.
1. 4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)анилин (3 г; 0,013 моль) растворяли в дихлорметане (350 мл), куда добавляли пиридин (1,02 г; 0,013 моль) и 4-нитрофенилхлорформиат. Реакционную смесь перемешивали в течение 13 ч, когда анализ с использованием ТСХ показал полное расходование всех исходных материалов. Раствор промывали насыщенным №НСО3 (3x50 мл), водой (3x50 мл) и соляным раствором (3x50 мл).
Органический слой сушили над №28О4 и растворитель удаляли, получая твердое кристаллическое вещество белого цвета [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (4,45 г; 91%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,4 (з, 12Н), 7,1 (Ьгз, 1Н), 7,3 (б, 2Н), 7,5 (б, 2Н), 7,8 (б, 2Н), 8,3 (б, 2Н).
Пиридин
СНгС^/кипячение с обратным холодильником
Рб(РРЬ3)4
Να2εθ3
ЭМЕ/Н2О
2. [4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (500 мг; 1,3 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (0,5 мл) и триэтиламине (0,187 мл; 1,3 ммоль). К этому перемешиваемому раствору добавляли 1-метилпиперазин (или какой-либо другой амин) (0,144 мл; 1,3 ммоль). Раствор немедленно становился желтым и анализ с использованием ТСХ показал полное расходование всего исходного материала. Реакционную смесь промывали водой (3x500 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (2x200 мл) и сушили перед удалением растворителей ίη х'асио. Сложный эфир бороновой кислоты использовали без очистки.
3. К смеси 2,1 мл ЭМЕ и 2,8 мл 2н. \а3СО3 добавляли 100 мг бромидного каркаса, 1 экв. бороновой кислоты и 5 мол.% Рб(РРй3)4. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи во флаконе на две драхмы. Неочищенный материал фильтровали через целит и экстрагировали Е1ОЛс (2x100 мл). Объединенные экстракты промывали №НСО3 (1x100 мл), затем водой (1x100 мл) и затем насыщенным соляным раствором (1x100 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в гексане и очищали колоночной хроматографией.
- 56 010727
Общая методика 11
р νο2 р
1. К раствору 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина (10,0 г; 33,2 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) и уксусной кислоте (120 мл) добавляли Ν-йодсукцинимид (11,2 г; 49,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем реакцию гасили раствором Να282Ο5. После упаривания остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 2н. раствором \аОН, соляным раствором и сушили над Να28Ο4. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, получая 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-йод-пиридин-2-иламин (7,1 г; 50%-ный выход).
М8 т/ζ 427 [М+1].
2. К раствору 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-йод-пиридин-2-иламина (7,1 г; 16,6 ммоль) и проп-2-инил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3,1 г; 20,0 ммоль) в ТНЕ (60 мл) и Εΐ3Ν (60 мл) добавляли Си1 (63 мг; 0,3 ммоль) и Рб(РРЕ3)4 (384 мг; 0,3 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота и с использованием ТСХ контролировали реакцию до полного завершения. Смесь экстрагировали ΕΐΟΆο и промывали водой. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 20-40%-ным ΕΐΟΆο в гексанах и получая (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (2,2 г; 29%-ный выход).
3. Раствор (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2- инил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в 25%-ной ТЕЛ в дихлорметане перемешивали в течение 2 ч, затем промывали 2н. \аО11, дважды водой, соляным раствором, сушили над Να28Ο4. После фильтрования и упаривания получали 5-(3-аминопроп-1-инил)-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин с 93%-ным выходом.
4. К раствору 5-(3-аминопроп-1-инил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина (0,282 ммоль; 1 экв.) и 4-нитрофенилхлорформиата (1 экв.) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли пиридин (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере азота и затем добавляли выбранный амин (1 экв.) и триэтиламин (1 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водой. Органический слой упаривали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-20%-ным метанолом в дихлорметане на предварительно заполненных колонках с силикагелем. Конечные выходы изменялись в пределах между 24 и 71%.
Общая методика 12
1. К раствору 5-(3-амино-проп-1-инил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина (полученного по методике 11) (400 мг; 1,2 ммоль) в дихлорметане (17 мл) добавляли хлорацетилхлорид (153 мг; 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре с использованием ТСХ для контроля за полнотой реакции. По завершении реакции растворитель выпаривали, получая неочищенный продукт.
- 57 010727
2. К раствору Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2хлор-ацетамида (1 экв.) в ацетонитриле (5 экв.) добавляли индивидуальный амин (5 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием 1-10%-ным метанолом в дихлорметане, получая продукт с выходами, изменяющимися в пределах между 47 и 97%.
Общая методика 13
к.
1. К перемешиваемому раствору 2-амино-3-бензилоксипиридина (42,0 г; 0,21 моль) в СН3СЫ (600 мл) при 0°С добавляли Ν-бромсукцинимид (37,1 г; 0,21 моль) в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, после чего реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (900 мл) и распределяли с использованием Н2О (900 мл). Органический слой промывали соляным раствором и сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом, получая 3-бензилокси-5-бром-пиридин-2-иламин (31,0 г; 0,11 моль; 53%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 4,63-4,78 (Ьгз, 2Н), 5,04 (з, 2Н), 7,07 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,33-7,42 (т, 5Н), 7,73 (б, 1Н, 1=1,8 Гц).
2. К перемешиваемой смеси 3-бензилокси-5-бром-пиридин-2-иламина (31,0 г; 0,11 моль) в смеси ЭМЕ (600 мл) и Н2О (600 мл) добавляли 4-карбоксиметилбороновую кислоту (29,9 г; 0,11 моль), Рб(РРИ3)4 (6,4 г; 5,55 ммоль) и Ыа2СО3 (82,0 г; 0,78 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли СН2С12 (1,5 л) и распределяли с использованием Н2О (700 мл). Органический слой промывали насыщенным ЫаНСО3 (700 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (силикагель; Е1ОАс/гексаны от 1:1 до 4:1), фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали ίη уасио, получая 4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)бензойной кислоты метиловый эфир (29,4 г; 0,086 моль; 79%).
'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 3,92 (з, 3Н), 4,82-4,94 (Ьгз, 2Н), 5,15 (з, 2Н), 7,22 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,337,42 (т, 5Н), 7,54 (б, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,98 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,06 (б, 2Н, 1=8,6 Гц).
3. К перемешиваемому раствору 4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира (10,0 г; 0,03 моль) в смеси Е1ОН/Н2О (95:5, 600 мл) добавляли Рб/С (15,9 г; 0,015 моль) (реакционную смесь вакуумировали). Раствор оставляли перемешиваться в атмосфере Н2 в течение 22 ч. Раствор фильтровали через влажный целит и целит промывали Е1ОН. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая 4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)бензойной кислоты метиловый эфир (2,3 г; 9,3 ммоль; 31%).
'Н ЯМР (МеОЭ, 300 МГц) δ 3,90 (з, 3Н), 7,21 (б, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,62 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,76 (б, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,04 (б, 2Н, 1=8,5 Гц).
4. К перемешиваемому раствору 4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира (2,3 г; 9,3 ммоль) в СН2С12 (180 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,2 мл; 0,019 моль), 4-метилбензолсульфонилхлорид (2,66 г; 0,014 моль) и РБ-ЭМАР (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем фильтровали для удаления смолы. Смолу промывали СН2С12 (3x20 мл), объединенные фракции промывали 10%-ной лимонной кислотой (100 мл), насыщенным NаС1 (100 мл), сушили (№2$О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (силикагель; от 100%-ного СН2С12 до смеси 95:5 СН2С12/МеОН) и фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали ίη уасио, получая 4-[6-амино-5-(толуол-4-сульфонилокси)пиридин-
3-ил] бензойной кислоты метиловый эфир (3,3 г; 8,2 ммоль; 88%).
- 58 010727 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 2,47 (8, 3Н), 3,93 (8, 3Н), 4,81-4,88 (Ьг8, 2Н), 7,36-7,44 (т, 5Н), 7,81 (б, 2Н, 6=8,3 Гц), 8,05 (б, 2Н, 6=8,4 Гц), 8,19-8,27 (Ьг8, 1Н).
5. К перемешиваемому раствору 1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этанола (2,0 г; 9,6 ммоль) в без- водном ОМЕ (500 мл) при 0°С в атмосфере Ы2 добавляли ЫаН (0,38 г; 9,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли раствор 4-[6-амино-5(толуол-4-сульфонилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты метилового эфира (3,8 г; 9,6 ммоль) в безводном ОМЕ (30 мл), реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 21 ч при этой температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (500 мл) и Н2О (100 мл). Органический слой отделяли и водный дополнительно экстрагировали ЕЮАс 1x200 мл. Органические слои объединяли и промывали соляным раствором (1x100 мл), сушили с использованием Ыа28О4 и концентрировали досуха под вакуумом. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЕЮАс/гексаны от 40:60 до 70:30), фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали 1п νасиο, получая 4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты метиловый эфир (1,4 г; 3,2 ммоль; 34%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,73 (б, 3Н, 6=6,2 Гц), 3,91 (8, 3Н), 4,87-4,64 (Ьг8, 2Н), 5,81 (ц, 1Н, 6=6,1, 6,3 Гц), 6,92 (б, 1Н, 6=1,8 Гц), 7,38 (б, 2Н, 6=8,5 Гц), 7,46-7,66 (т, 3Н), 7,93 (б, 1Н, 6=1,8 Гц), 8,02 (б, 2Н, 6=8,5 Гц).
6. К перемешиваемому раствору 4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3ил}бензойной кислоты метилового эфира (1,4 г; 3,2 ммоль) в теплом 1РА (72 мл) добавляли Н2О (38 мл), содержащую ЫОН (0,68 г; 16,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали, разбавляли ЕЮАс (200 мл) и экстрагировали при охлаждении. Органический слой промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом, получая 4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3ил}бензойную кислоту (1,2 г; 2,8 ммоль; 88%).
1Н ЯМР (МеОО, 300 МГц) δ 1,75 (б, 3Н, 6=6,2 Гц), 4,88-4,93 (т, 1Н), 7,01 (б, 1Н, 6=1,8 Гц), 7,39 (б, 2Н, 6=8,3 Гц), 7,52-7,67 (т, 3Н), 7,80 (б, 1Н, 6=1,8 Гц), 7,97 (б, 2Н, 6=8,3 Гц).
7. Получение амидных соединений. Перемешиваемый раствор 4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты (50 мг; 0,12 ммоль), ЕОС (27,0 мг; 0,13 ммоль) и НОВ1 (18,0 мг; 0,13 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли во флакон на две драхмы, содержащий ЫНК1К2 (0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли СН2С12 (3 мл) и распределяли с использованием Н2О. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным ЫаС1 (1x2 мл) и насыщенным ЫаНСО3 (1x2 мл). Органическую фазу концентрировали досуха под вакуумом. Материал очищали с использованием колоночной хроматографии (силикагель; СН2С12/МеОН от 99:1 до 95:5). Фракции, содержащие продукт, концентри- ровали под вакуумом, получая амидные соединения.
Общая методика 14
1. К смеси 1-(2-хлорэтил)пирролидина гидрохлорида (200 мг; 1,18 ммоль) и 4-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)]-1Н-пиразола (229 мг; 1,19 ммоль) в ОМЕ (6 мл) добавляли С82СО3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси добавляли воду (10 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные экстракты далее промывали соляным раствором (5x10 мл) для удаления ОМЕ, затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали (142 мг; 41%-ный выход).
2. К смеси 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-йод-пиридин-2-иламина (200 мг; 0,468 ммоль), пинаконового эфира бороновой кислоты (1,2 экв.), Ыа2СО3 (149 мг; 1,41 ммоль) в воде (1,25 мл) и диметилэтилгликоля (3,75 мл; 0,1 М) добавляли Рб(РРб3)2С12 (16 мг; 0,020 ммоль) в микроволновом реакционном сосуде. Систему вакуумировали и заполняли азотом. Смесь перемешивали при 160°С в микроволновом аппарате в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды (10 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с 0,1%-ной ТЕА в воде и ацетонитриле.
- 59 010727
Общая методика 15
1. К раствору 3Н-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-она (13,6 г; 100 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) и уксусной кислоте (120 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (21,4 г; 120 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакцию гасили раствором №282О5. После упаривания остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 2н. раствором ΝηϋΙ I, соляным раствором и сушили над №28О4. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, получая 6-бром-3Н-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-он (11,5 г; 55%-ный выход).
2. 6-Бром-3Н-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-он (21,5 г; 100 ммоль) суспендировали в растворе ΝηϋΙΙ (2н.; 250 мл; 500 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и получали прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор нейтрализовали до рН ~7. Выделялась часть СО2 и, кроме того, наблюдалось выпадение осадка. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили под высоким вакуумом, получая 2-амино-5-бром-пиридин-3-ол в виде твердого вещества беловатой окраски (17,8 г; 98%-ный выход).
3. К раствору 2-амино-5-бром-пиридин-3-ола (358 мг; 1,89 ммоль) в ΏΜΡ (8 мл) добавляли Сз2СО3 (620 мг; 1,89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляли бромсодержащее соединение (0,9 экв.) в ΏΜΡ (5 мл). Реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 5 ч и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой три раза промывали соляным раствором, сушили над М§ЗО4. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1) и получая продукт с 70%-80%-ным выходом.
Общая методика 16 с использованием примера 1-488
1. К раствору 3-бензилокси-5-бром-пиридин-2-иламина (1 г; 3,5В ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) последовательно добавляли бис-(пинаколато)диборан (1,0 г; 3,94 ммоль), ацетат калия (1,05 г; 10,7 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцин]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (146 мг; 0,18 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (2x50 мл) и сушили над сульфатом магния. Концентрирование ίιι νасиο дало неочищенный боронат в виде твердого вещества коричневой окраски (1,13 г; 97%).
1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,32 (з, 12Н), 5,08 (з, 2Н), 5,44 (Ьгз, 2Н), 7,33-7,42 (т, 6Н), 8,03 (з, 1Н).
2. В реакционный сосуд емкостью 18 мл помещали неочищенный 3-бензилокси-5-(4,4,5,5- тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин (161 мг; 0,49 ммоль), диметоксиэтан (3 мл) и
2-бромпиридин (117 мг; 0,74 ммоль). К этому раствору добавляли [1,1'-бис- (дифенилфосфино)ферроцин]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (20 мг; 0,05 ммоль) и 2 М раствор карбоната цезия в воде (0,75 мл; 1,5 ммоль). Реактор нагревали до 80°С в течение 66 ч в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали дополнительным количеством воды (5 мл) и разбавляли диметилформамидом (5 мл). К органическому раствору добавляли связанную с полимером сульфоновую кислоту (0,5 г; 2,1 ммоль) и полученную смесь осторожно перемешивали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и промывали диметилформамидом, метанолом и метиленхлоридом (3x5 мл каждого растворителя). Затем полимер приводили во взаимодействие с 2 М аммиаком в метаноле в течение 1 ч. Смолу отфильтровывали и промывали дополнительным количеством 2 М аммиака в метаноле (2x5 мл) и об'ъединенные фильтраты концентрировали ш νасиο. Очистка неочищенного продукта колоночной флэш-хроматографией дала 52,2 мг продукта в виде твердого вещества рыжеватокоричневой окраски (38%-ный выход).
- 60 010727
Общая методика 17
1. К раствору 3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиридин-2-иламина (методика 16) (10,0 г; 24,3 ммоль) в трет-бутиловом спирте (50 мл) добавляли Вос-ангидрид (5,83 г; 26,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество Вос-ангидрида (2,25 г; 10,3 ммоль) и реакционную смесь еще раз перемешивали в течение ночи. Материал концентрировали до вязкого черного масла и использовали в таком виде.
2. Неочищенный сложный эфир бороновой кислоты (24,3 ммоль, теоретически) в ТНГ (150 мл) добавляли к раствору бикарбоната натрия (16,3 г; 194 ммоль) в воде (150 мл) и ацетоне (23 мл). Смесь охлаждали до 2°С и медленно добавляли оксон (13,5 г; 21,9 ммоль), поддерживая температуру ниже 8°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем гасили бисульфитом натрия (14,2 г) в воде (28 мл). Добавляли этилацетат (200 мл) и слои разделяли. Водный слой нейтрализовали 6н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (250 мл) и соляным раствором (250 мл), сушили (Nа28Ο4) и концентрировали до неочищенного черного масла. Хроматография на силикагеле (этилацетат/гексан) дала продукт в виде светло-коричневой пены (4,78 г; 49,0%).
1Н ЯМР (СПС13) δ 1,48 (8, 9Н), 1,74 (ά, 3Н), 5,75 (ς, 1Н), 6,61 (ά, 1Н), 6,89 (άΐ, 1Н), 6,94-7,04 (т, 2Н), 7,26 (ά, 1Н), 8,19 (Ь8, 1Н).
Μ8 т/ζ 401 (М+Н)+.
3. К карбонату цезия во флаконе на 2 драхмы добавляли [3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5гидроксипиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (100 мг; 0,25 ммоль) в безводном ΌΜΕ (1 мл) с последующим добавлением бензилбромида (89,2 мкл; 0,75 ммоль). Флакон закрывали и перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через трубку СЬет-Е1Щ (5 мл), предварительно увлажненную водой (3,5 мл) и элюировали смесью 1:1 этилацетат/метиленхлорид. После частичного концентрирования добавляли 4н. НС1 в диоксане (1-2 мл) и раствор концентрировали. Обращенно-фазовая хроматография (вода/ацетонитрил, 0,05% ТЕА) с последующей лиофилизацией дала желаемый продукт в виде аморфного твердого вещества беловатой окраски (25,3 мг; 20,0%) и продукт бисприсоединения в виде аморфного твердого вещества рыжевато-коричневой окраски (35,2 мг; 23,7%).
Боргидрид натрия (1,5 молярного эквивалента) добавляли к раствору кетона (3,89 ммоль) в 10 мл этанола в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь далее помещали в ледяную баню и гасили разбавленным водным НС1. Этанол выпаривали и добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над Nа28Ο4. Nа28Ο4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая маслянистый остаток - соединение А5. Остаток использовали без дальнейшей очистки.
3-Гидрокси-2-нитропиридин (1,1 молярного эквивалента) и трифенилфосфин (1,5 молярного эквивалента) добавляли к раствору соединения А5 (1,1 ммоль) в 10 мл ТНЕ. Реакционную смесь затем помещали в ледяную баню и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,5 молярного эквивалента). Ледяную баню убирали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпаривали, получая остаток в виде желтого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя ЕЮАс в гексанах), получая соединение А1.
- 61 010727
М НС1 (0,2 мл) добавляли к раствору соединения А1 (0,97 ммоль) в 2 мл этанола. Затем смесь помещали в ледяную баню и медленно добавляли порошок Ее (365 мг). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли целит (0,5 г) и полученную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом. Отфильтрованное упаривали, получая остаток в виде коричневого масла - соединение А2. Остаток использовали без дальнейшей очистки.
Периодную кислоту (0,25 молярного эквивалента), йод (0,5 молярного эквивалента), Н2О (0,5 мл) и концентрированную серную кислоту (0,03 мл) добавляли к раствору соединения А2 в 3 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали в ледяной бане и подщелачивали насыщенным водным Ч2СО3 до рН 3-4. Добавляли этилацетат для экстрагирования водного раствора. БЮАс-слой сушили над Ча28О4. Ча28О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя БЮАс и гексанами), получая желаемый продукт - соединение А3.
Общая методика 19
Сложный эфир бороновой кислоты или бороновую кислоту (1,3 молярного эквивалента) добавляли к раствору соединения А3 (0,47 ммоль) в 5 мл БМБ. Смесь несколько раз очищали азотом и затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфино)палладий (II) (0,05 молярного эквивалента). К реакционной смеси добавляли карбонат натрия (3 молярных эквивалента) в 1 мл Н2О и полученный раствор нагревали до 85°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду для того, чтобы погасить реакцию. Далее добавляли БЮАс для экстрагирования водного раствора. БЮАс-слой сушили над Ча28О4. Ча28О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде темно-коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СН3ОН, СН2С12, БЮАс и гексанами), получая желаемый продукт - соединение А4.
Общая методика 20
Соединение А6 получали, используя общую методику 19. О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ч,Ч,Ч',Ч'тетраметилурония пентафторид фосфора (НАТИ) (1,1 молярного эквивалента), диизопропилэтиламин (5 молярных эквивалентов) и амин (1,3 молярного эквивалента) добавляли к раствору соединения А6 (0,17 ммоль) в 3 мл БМЕ в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный ЧаНСО3 для того, чтобы погасить реакцию. Далее добавляли БЮАс для экстрагирования водного раствора. БЮАс-слой сушили над Ча28О4. Ча28О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя БЮАс и гексанами), получая желаемый амидный продукт - соединение А7 в виде масла желтого цвета.
- 62 010727
Общая методика 21
К
I
А7
К
I
А8
Кислоту (16 молярных эквивалентов или менее) добавляли к соединению А7 (0,13 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре или нагревали до 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СН3ОН, ЕЮАс и СН2С12), получая желаемый амидный продукт - соединение А8 в виде твердого вещества окраски от желтоватой до белой.
Общая методика 22
Соединение А9 получали, используя общую методику 19. Ди-трет-бутил дикарбонат (3 молярных эквивалента) и 4-(диметиламино)пиридин (0,14 молярного эквивалента) добавляли к раствору соединения А9 (3 ммоль) в 20 мл ОМЕ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду для того, чтобы погасить реакцию. Далее добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над №28О4. №2ВС)| отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде коричневато-желтого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 25%^30%-ным ЕЮАс в гексанах), получая желаемый продукт - соединение А10 в виде желтоватого масла (87,8%). Раствор соединения А10 в 50 мл СН2С12 барботировали озоном при -78°С и для гашения реакции добавляли диметилсульфид. К реакционной смеси добавляли насыщенный хлорид натрия и добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. Объединенный ЕЮАс-слой сушили над Ыа28О4. Νίκ/Οι отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде желтого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 35%^40%ным ЕЮАс в гексанах), получая желаемый продук - соединение А11 в виде желтоватого масла (58,4%ный выход).
Общая методика 23: восстановительное аминирование
Амин (соль гидрохлорида; 1,2 молярного эквивалента), ацетат натрия (2 молярных эквивалента по отношению к амину, соли гидрохлорида) добавляли к раствору соединения А11 (0,45 ммоль) в 4 мл СН3ОН в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли молекулярные сита (0,5 г) и затем цианборгидрид натрия (2 молярных эквивалента). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СН3ОН, ЕЮАс и СН2С12), получая желаемый продукт - соединение А12 в виде масла (52,6%-ный выход). Кислоту (16 молярных эквивалентов или менее) добавляли к соединению А12 (0,17 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре или нагревали до 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СН3ОН, ЕЮАс и СН2С12), получая желаемый продукт - соединение А13.
- 63 010727
Общая методика 24
Ο-фенилдиамины (1,2 молярного эквивалента) и бисульфит натрия (2,1 молярного эквивалента) добавляли к раствору соединения А11 (0,41 ммоль) в 5 мл ΌΜΆ. Полученный раствор нагревали до 110°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Далее добавляли ЕЮЛе для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над Νη28Ο4. Νη28Ο4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде коричневато-желтого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя ЕЮЛе в гексанах), получая желаемый продукт - соединение А14. Кислоту (16 молярных эквивалентов или менее) добавляли к соединению А14 (0,16 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре или нагревали до 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СΗ3ΟΗ, ЕЮЛе и ΠΗ2Ο2), получая желаемый амидный продукт - соединение А15.
Общая методика 25
Ди-трет-бутил дикарбонат (3 молярных эквивалента), 4-(диметиламино)пиридин (0,14 молярного эквивалента) добавляли к раствору соединения А3Ъ (2 ммоль) в 10 мл ΌΜΤ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду для того, чтобы погасить реакцию. Далее добавляли ЕЮЛе для экстрагирования водного раствора. ЕЮ Асслой сушили над Νη28Ο4. Νη28Ο4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде коричневато-желтого масла (соединение А16). Остаток использовали без дальнейшей очистки.
Бис-(пинаколато)диборан (1,2 молярного эквивалента) и ацетат калия (3,4 молярного эквивалента) добавляли к раствору соединения А16 в 4 мл ΌΜ8Ο. Смесь несколько раз очищали азотом и затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфино)палладий (II) (0,05 молярного эквивалента). Полученный раствор нагревали до 80°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду для того, чтобы погасить реакцию. Далее добавляли ЕЮ Ас для экстрагирования водного раствора. ЕЮ Ас-слой сушили над Νη28Ο4. Νη28Ο4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде темно-коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 30%-ным ЕЮАс в гексанах), получая желаемый продукт - соединение А17 (76%-ный выход). 11С1 (5 молярных эквивалентов) добавляли к раствору соединения А17 (0,43 ммоль) в 4 мл СИ2С12. Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 12 ч. К реакционной смеси для нейтрализации реакции добавляли насыщенный №11СХ% Далее добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над Νη28Ο4. Νη28Ο4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая желаемый продукт (соединение А18) в виде твердого вещества желтого цвета (75%-ный выход).
- 64 010727
Общая методика 26
А17
А19
К
А20
Соединение А17 (1,3 молярного эквивалента) добавляли к раствору арилгалогенида (0,36 ммоль) в 3 мл БМЕ. Смесь несколько раз очищали азотом и затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфино)палладий (II) (0,05 молярного эквивалента). К реакционной смеси добавляли карбонат натрия (3 молярных эквивалента) в 0,8 мл Н2О и полученный раствор нагревали до 85°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Далее добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над Ка28О4. Ка28О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде темно-коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя ЕЮАс в гексанах), получая желаемый продукт - соединение А19 (74,4%-ный выход). НС1 (5 молярных эквивалентов) добавляли к соединению А19 (0,26 ммоль) в 10 мл изопропилового спирта. Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали, получая желаемый продукт - соединение А20.
Соединение А18 (1,3 молярного эквивалента) добавляли к раствору арилгалогенида (0,21 ммоль) в 3 мл БМЕ. Смесь несколько раз очищали азотом и затем добавляли дихлор-бис(трифенилфосфино)палладий (II) (0,05 молярного эквивалента). К реакционной смеси добавляли карбонат натрия (3 молярных эквивалента) в 0,6 мл Н2О и полученный раствор нагревали до 85°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Далее добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над Ка28О4. Ка28О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде темно-коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СН3ОН, СН2С12, ЕЮАс и гексанами), получая желаемый продукт - соединение А21.
Общая методика 28
А18 А22
Х = 1, Вг, С1
Амин (1,5 молярного эквивалента) и К2СО3 (1,5 молярного эквивалента) добавляли к раствору
4-галогенобензилгалогенида (1,0 молярного эквивалента) в 2 мл толуола. Полученную смесь подвергали воздействию микроволнового облучения с использованием 8т1Ш8упШе817ег (150°С, 1 ч). К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Далее добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над Ка28О4. Ка28О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая желае- 65 010727 мый продукт - соединение А21. Остаток использовали в методике 11 без дальнейшей очистки для синтеза соединения А22.
Общая методика 29
Амин (1,2 молярного эквивалента) и диизопропиламин (5 молярных эквивалентов) добавляли к раствору 4-бромбензолсульфонилхлорида (0,77 ммоль) в 5 мл СНС13 в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Далее добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над №ъВО.|. №ъВО.| отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая желаемый продукт - соединение А25. Остаток использовали в методике 11 без дальнейшей очистки для синтеза соединения А24.
Общая методика 30
Сложный эфир бороновой кислоты или бороновую кислоту (1,2 молярного эквивалента) добавляли к раствору 1-хлор-4-йод бензола (0,84 ммоль) в 10 мл диметилового эфира этиленгликоля (БМЕ) в атмосфере азота. Смесь несколько раз очищали азотом и затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфино)палладий (II) (0,05 молярного эквивалента). К реакционной смеси добавляли карбонат натрия (3 молярных эквивалента) в 1,8 мл Н2О и полученный раствор нагревали до 85°С в течение
ч. К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Далее добавляли ЕЮАс для экстрагирования водного раствора. ЕЮАс-слой сушили над №28О4. №28О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая остаток в виде темно-коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СН3ОН, СН2С12, ЕЮАс и гексанами), получая желаемый продукт - соединение А27. Соединение А27 использовали в методике 11 для синтеза соединения А26.
Общая методика 31 для хирального разделения рацематов Рацемический образец очищали с использованием препаративной жидкостной хроматографии сверхвысокого разрешения 8РС-М8. Условия очистки: колонка СЫга1рак ΛΟ-ΙΙ, 250x21 мм; 5 мкм; колонка 100А (колонка №: АБН0С1-С1003); температура колонки 35°С; подвижная фаза 35%-ный метанол (с 0,1%-ным изопропиламином)модифицированный СО2; препаративная скорость потока 52 мл/мин; постоянное давление при 120 бар (12000 кПа). Специфическую хиральность изомеров точно не определяли.
- 66 010727
Общая методика 32 с использованием примера 1-617
1П 51П1
К смеси 4-[4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (100 мг; 0,23 ммоль) и 1-(1-бром-этил)-3-трифторметилбензола (64 мг; 0,25 ммоль) в ЭМТ (2 мл) добавляли ЫаН (12 мг; 0,47 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи. БСМ8 показала, что реакция прошла полностью. ЭМТ и воду удаляли. К остатку добавляли ТТА (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляли ТТА с последующим добавлением метанола. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, что позволило получить (4-{6-амино-5-[1-(3трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон (30 мг; выход 25,7%).
Общая методика 33 с использованием примера Ι-616
ίη З11и
К смеси 4-[4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (50 мг; 0,12 ммоль) и 1-(1-бром-этил)-2-трифторметилбензола (32 мг; 0,12 ммоль) в ЭМТ (2 мл) добавляли 2 М Сз2СО3 (0,18 мл; 0,35 ммоль) с последующим добавлением воды (0,5 мл); смесь перемешивали в течение ночи, затем нагревали при 70°С в течение 8 ч. БСМ8 показала, что реакция прошла полностью. ЭМТ и воду удаляли. К остатку добавляли ТТА (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляли ТТА с последующим добавлением метанола. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, что позволило получить (4-{6-амино-5-[1-(2трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон (20 мг; выход 34,2%). Методика 34 с использованием примера Ι-624
ίη 51(11
К смеси (2К,68)-4-[4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (100 мг; 0,23 ммоль) и 1-бром-метил-2-метилбензола (47 мг; 0,25 ммоль) в ЭМТ (2 мл) добавляли 2 М Сз2СО3 (0,35 мл; 0,7 ммоль) с последующим добавлением воды (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. БСМ8 показала, что реакция прошла полностью. ЭМТ удаляли с последующим добавлением 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли с последующим добавлением метанола. Этот раствор очищали препаративной ВЭЖХ, что позволило получить {4-[6-амино-5-(2-метилбензилокси)пиридин-3-ил] фенил }-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон (47 мг; выход 46,6%).
- 67 010727
Методика 35 с использованием примера 1-635
К смеси [3-(4-йод-бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (100 мг; 0,234 ммоль) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламина (100 мг; 0,234 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) добавляли Рб(бррГ)2С12СН2С12 (10 мг; 0,012 ммоль) и Сз2СО3 (351 мг; 0,702 ммоль). Смесь барботировали азотом в течение 10 мин, затем подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 30 мин. Проверка с использованием ЬСМ8 показала, что реакция прошла полностью. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом с последующими промываниями водой и соляным раствором. Раствор сушили над Мд8О4. Очистка препаративной ВЭЖХ позволила получить твердое вещество. Твердое вещество перемешивали со смесью 4н. НС1/диоксан (3 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Удаление летучих веществ привело к получению остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, что позволило получить (6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил} фенил )метанон (30 мг; выход 26%).
Методика 36 с использованием примера 1-636
Р
К смеси 6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-6-ола (78 мг; 0,20 ммоль), трифенилфосфина (63 мг; 0,24 ммоль) и 2-морфолин-4-илэтанола (0,026 мл; 0,22 ммоль) добавляли ΌΕΆΌ (0,034 мл; 0,22 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество РРИ3 (63 мг; 0,24 ммоль) и ΌΕΆΌ (0,034 мл; 0,22 ммоль). Через несколько часов добавляли дополнительное количество спирта (0,026 мл; 0,22 ммоль). Через несколько часов добавляли дополнительное количество РРй3 (63 мг; 0,24 ммоль) и ΌΕΆΌ (0,034 мл; 0,22 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь распределяли между дихлорметаном и наполовину насыщенным соляным раствором. Производили разделение фаз и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Να28Ο4 и концентрировали с использованием роторного испарителя. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметанметанол, что позволило получить 5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6'-(2-морфолин-4-илэтокси)[3,3']-бипиридинил-6-иламин (53 мг; 53%).
Методика 37 с использованием примера 1-650
3-(2,6-Дихлор-3-фторбензилокси)-5-тиазол-2-илпиридин-2-иламин. облучения, снабженный мешалкой, помещали йод-пиридиниловый 0,702 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) (40 мг; 5 мол.%)
В сосуд для микроволнового исходный материал (300 мг; и тетрагидрофуран (безводный,
- 68 010727 мл). Флакон закрывали и очищали азотом в течение 5 мин. Затем с использованием шприца добавляли бромид 2-тиазолилцинка (0,5 М в ТНР; 1,4 ммоль; 2,8 мл). Флакон нагревали до 120°С с микроволновым облучением в течение 10 мин. ТСХ (этилацетат/метиленхлорид (1:1)) показала наличие большого количества исходного материала. Добавляли дополнительное количество бромида 2-тиазолилцинка (0,5 М в ТНР; 500 мкл) и флакон нагревали до 120°С с микроволновым облучением в течение 20 мин. ТСХ (этилацетат/метиленхлорид (1:1)) показала, что большое количество исходного материала по-прежнему остается. Добавляли дополнительное количество бромида 2-тиазолилцинка (0,5 М в ТНР; 500 мкл) и флакон нагревали до 120°С с микроволновым облучением в течение 60 мин. ТСХ (этилацетат/метиленхлорид (1:1)) показала, что большое количество исходного материала по-прежнему остается, и к тому же он становился сильно загрязненным. Содержимое флакона выливали в насыщенный раствор N рС1 (10 мл) и этот раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над ΝίρΒΟ.ι, фильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт наносили на предварительно упакованную колонку с силикагелем (10 г) и для элюирования желаемого продукта (40 мг; 15%) использовали смесь этилацетат/метиленхлорид (1:1).
Методика 38 с использованием примера Ι-652
Г=\
Р Р
3-[1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-иламин.
Ν-метилимидазол (92 мг; 1,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (безводном, 4 мл) в круглодонной колбе емкостью 50 мл. Колбу охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон в атмосфере азота. С помощью шприца добавляли Ν-бутиллитий (2,5М; 562 мкл; 1,4 ммоль) в виде порций по 100 мкл в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Добавляли твердый хлорид цинка (безводный; 383 мг; 2,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем ледяную баню убирали и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После того как весь хлорид цинка был помещен в раствор и температура реакционной смеси достигла комнатной, добавляли йодокаркас (400 мг; 0,936 ммоль) в тетрагидрофуране (безводном, 4 мл) с последующим добавлением тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (108 мг; 10 мол.%) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Реакцию контролировали с использованием РЗ/МЗ до тех пор, пока весь исходный йодокаркас не был израсходован. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем разбавляли насыщенным раствором N14С1 (20 мл). Этот раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над ΝίρΒΟ.ι, фильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт наносили на предварительно заполненную колонку с силикагелем (10 г) и использовали смесь 10%-ный метанол/этилацетат для элюирования желаемого продукта (25 мг, 7%).
Методика 39 с использованием примера Ι-657 ρ ρ ρ
6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]никотинонитрил (400 мг; 1,23 ммоль) в 70 мл безводного метанола при 0°С в течение 3 мин барботировали газообразным НС1. Перемешивали в течение ночи при 3°С. Удаляли летучие вещества и твердые вещества промывали диэтиловым эфиром, получая имидат с количественным выходом. К 200 мг имидата в 4 мл метанола при 0°С добавляли 2н. метиламин в ТНР (837 мкл). Оставляли перемешиваться при 0°С в течение приблизительно 1 ч, затем оставляли нагреться до кт в течение ночи. Летучие вещества удаляли и остаток хроматографировали со смесью 10-20%-ный метанол/дихлорметан, получая 70 мг продукта.
- 69 010727
Общая методика 40
1. 6-Нитро-5-гидроксиникотиновая кислота (В2).
К раствору 5-гидроксиникотиновой кислоты (В1) (7,0 г; 50 ммоль) в концентрированной Н28О4 добавляли 9 мл дымящей Н№О3 (90%-ной). Реакционную смесь перемешивали при 55-60°С в герметично закрытой пробирке в течение четырех суток. Далее смесь выливали на лед и рН доводили до 3 50%-ным №ОН. Добавляли Мд8О4 до насыщения водной смеси, которую затем экстрагировали изопропиловым спиртом (4x45 мл). После удаления изопропилового спирта при пониженном давлении получали 5,93 г (64%-ный выход) В2 в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 (АРС1), (М+Н)+ 185.
1Н ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 8,01 (ά, 1Н, Аг-Н), 8,41 (ά, 1Н, Аг-Н).
2. 2,6-Дихлорбензил-6-нитро-5-[(2,6-дихлорбензил)окси]никотинат (В3).
6-Нитро-5-гидроксиникотиновую кислоту (В2) (3,4 г; 18,5 ммоль), 2,6-дихлорбензилбромид (8,88 г; 37 ммоль), Э1РЕА (5,5 г; 42,5 ммоль) растворяли в ЭМЕ (25 мл) в круглодонной колбе емкостью 250 мл и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь выливали на лед и фильтровали. Собранные твердые вещества сушили при пониженном давлении, получая 4,25 г (46%-ный выход) В3.
М8 (АРС1) (М+Н)+ 503.
1Н ЯМР (ПМ8О-б6) δ 5,47 (з, 2Н, АгСН2О), 5,71 (з, 2Н, АгСН2О), 7,24-7,43 (т, 6Н, Аг-Н), 8,26 (ά, 1Н, Аг-Н), 8,66 (ά, 1Н, Аг-Н).
3. 2,6-Дихлорбензил-6-амино-5-[(2,6-дихлорбензил)окси]никотинат (В4).
Смесь 2,6-дихлорбензил-6-нитро-5-[(2,6-дихлорбензил)окси]никотината (В3) (5,5 г; 10,96 ммоль), порошка железа (0,92 г; 16,43 ммоль), ледяной уксусной кислоты (20 мл) и метанола (17 мл) перемешивали при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали приблизительно досуха и для нейтрализации смеси добавляли гидроксид аммония (30%). Для растворения реакционной смеси добавляли минимальное количество ОМЕ, реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (элюент: Е1ОАс/Е1ОН, 9:1), получая 4,5 г (87%) В4 в виде твердого вещества бледно-желтой окраски.
М8 (АРС1) (М+Н)+ 473.
4. 6-Амино-5-[(2,6-дихлорбензил)окси]никотиновая кислота (В5).
Смесь 2,6-дихлорбензил-6-амино-5-[(2,6-дихлорбензил)окси]никотината (В4) (3,5 г; 7,4 ммоль), гидроксида лития (0,41 г; 17 ммоль), воды (22 мл) и метанола (30 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником при 85°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде, экстрагировали смесью Е12О/гексан (1:1; 4x25 мл), нейтрализовали 1 н. НС1 с образованием осадка белого цвета, который отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая 1,83 г (79%) В5 в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (АРС1) (М+Н)+ 313.
1Н ЯМР (ОМ8ОЛ6) δ 5,26 (з, 2Н, АгСН2О), 6,37 (з, 2Н, ЫН2), 7,43-7,48 (1, 1Н, Аг-Н), 7,54 (з, 2Н, АгН), 7,56 (з, 1Н, Аг-Н), 8,18 (з, 1Н, Аг-Н).
- 70 010727
К набору 0,2 М растворов (по 400 мкл) различных аминов в ОМЕ в 96-луночном планшете добавляли по 400 мкл (0,2 М в ОМЕ) 4-[6-амино-5-(2.6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты, по 80 мкл триэтиламина (1 М в БМЕ) и по 160 мкл НАТИ (0,5 М в БМЕ) и реакционные смеси перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли с использованием аппарата ЗреебУас, неочищенные реакционные смеси повторно растворяли в ОМЗО и переносили, используя приспособление для ручного розлива жидкостей, в 96-луночный планшет с объемом лунки 1 мл, получая конечную теоретически рассчитанную концентрацию ~10 мМ. Реакционные смеси анализировали и положительную идентификацию продукта производили с использованием ЬС/МЗ. Маточный концентрированный раствор разводили до 50 нМ и анализировали на процент ингибирования с-Ме! при 50 нМ.
Общая методика 41
К набору 0,2 М растворов (по 400 мкл) различных аминов в БМЕ в 96-луночном планшете добавляли по 400 мкл (0,2 М в ОМЕ) 6-амино-5-(2,6-дихлорбензил)окси]никотиновой кислоты, по 80 мкл триэтиламина (1 М в БМЕ) и по 160 мкл НАТИ (0,5 М в БМЕ) и реакционные смеси перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли с использованием аппарата ЗреебУас, неочищенные реакционные смеси повторно растворяли в ОМЗО и переносили, используя приспособление для ручного розлива жидкостей, в 96-луночный планшет с объемом лунки 1 мл, получая конечную теоретически рассчитанную концентрацию -10 мМ. Реакционные смеси анализировали и положительную идентификацию продукта производили с использованием ЬС/МЗ. Маточный концентрированный раствор разводили до 1 мкМ и анализировали.
Общая методика 42.
[4-(6-Амино-5-гидроксипиридин-3-ил)фенил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 -ил)метанон.
К раствору [4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона (3,67 г; 8,1 ммоль) в 100 мл этанола добавляли 25 мл циклогексена и 367 мг палладиевой черни. Кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Раствор фильтровали и летучие вещества удаляли. К остатку добавляли 60 мл МеОН, 20 мл циклогексена и 350 мг Рб черни. Кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Фильтровали и удаляли летучие вещества, повторно суспендировали в метаноле, добавляли 350 мг Рб черни и гидрировали при 1 атм. (98 кПа) в течение ночи (реакторы для работы под давлением заполены целиком). Фильтровали и выделяли 3,0 г твердой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-б) δ млн-1 7,82 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,58 (б 1=8,34 Гц, 2Н), 7,41 (б 1=8,34 Гц, 2Н), 7,12 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 5,74 (з, 2Н), 3,33 (з, 5Н), 3,08 (з, 2Н), 1,95 (т, 8Н), 1,49 (з, 2Н).
ЬС/МЗ (АРС1) 367 т/ζ (М+1).
В набор пробирок (10x75 мм) добавляли [4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)фенил]-(4пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон (0,2 М в БМЕ; 80 мкмоль; 1,0 экв.), СЗ2СО3 (2 М; 160 мкмоль; 2,0 экв.) и различные алкилгалогениды (0,2 М в ОМЕ; 88 мкмоль; 1,1 экв.). Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для отделения неорганических солей полученную
- 71 010727 суспензию упаривали и добавляли ЭМЕ (625 мкл). После перемешивания смесь центрифугировали для осаждения твердого остатка и супернатант переносили в новую пробирку (10x75 мм). Реакционные смеси анализировали и положительную идентификацию продукта производили с использованием ЬС/М8. Маточный концентрированный раствор разводили до 1 мкМ и анализировали.
Общая методика 43
νη2 (2К,68)-4-[4-(6-Амино-5-гидроксипиридин-3-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. См. общую методику 1С.
Выход 83,5%.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-д6) δ млн-1 7,81 (ά, 1=2,27 Гц, 1 Н), 7,57 (ά, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,12 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 5,70 (8, 2Н), 4,07 (8, 2Н), 3,31 (8, 3Н), 1,39 (8, 10Н), 1,03-1,14 (т, 7Н).
νη2 νη2
В набор пробирок (10x75 мм) добавляли [4-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)фенил]-(4пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон (0,2 М в ЭМЕ; 80 мкмоль; 1,0 экв.), С82СО3 (2М; 160 мкмоль; 2,0 экв.) и различные алкилгалогениды (0,2 М в ЭМЕ; 88 мкмоль; 1,1 экв.). Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для отделения неорганических солей полученную суспензию упаривали и добавляли ЭМЕ (625 мкл). После перемешивания смесь центрифугировали для осаждения твердого остатка и супернатант переносили в новую пробирку (10x75 мм). Твердые остатки экстрагировали дополнительным количеством ЭМЕ (400 мкл) и экстракты объединяли с первым органическим слоем. ЭМЕ выпаривали и к реакционной смеси в приемной пробирке добавляли НС1 (4 М в диоксане; 2,5 ммоль; 31 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционные смеси анализировали и положительную идентификацию продукта производили с использованием ЬС/М8. Маточный концентрированный раствор разводили до 1 мкМ и анализировали.
Пример 1(а).
1. К перемешиваемому раствору С82СО3 (11,63 г; 35,69 ммоль) в ЭМЕ (180 мл), содержащему
3-гидрокси-4-нитропиридин (5 г; 35,69 ммоль), в атмосфере Ν2 добавляли 2,6-дихлорбензилбромид (8,56 г; 35,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс (400 мл) и распределяли с использованием Н2О (100 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органические слои далее объединяли и промывали Н2О (2x50 мл) и соляным раствором (1x50 мл). Органическую фазу сушили над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом, получая 3-(2,6-дихлорбензилокси)-2-нитропиридин (10,5 г; 98,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
2. В перемешиваемой смеси АсОН (650 мл) и Е1ОН (500 мл) суспендировали 3-(2,6дихлорбензилокси)-2-нитропиридин (37,4 г; 0,11 моль) и железные крошки (69,4 г; 0,11 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через набивку целита. Полученный фильтрат нейтрализовали концентрированным NН4ΟН (600 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаНСΟ3 (2x100 мл), Н2О (2x100 мл) и соляным раствором (1x100 мл), затем сушили (Nа28Ο4), фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом, получая 3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин (32,4 г; 0,11 моль; 99%) в
- 72 010727 виде твердого вещества светло-желтой окраски.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) δ 7,56 (т, 3Н), 7,46 (άά, 2Н), 7,36 (άά, 1Н), 6,62 (άά, 1Н), 6,18 (Ьгз, 2Н, ЧН2), 5,24 (8, 2Н);
М8 т/ζ 270 [М+1].
3. Перемешиваемый раствор 3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (32,4 г; 0,11 моль) в ацетонитриле охлаждали до 0°С с использованием ледяной бани. К этому раствору порциями добавляли
4- бромсукцинимид (19,5 г; 0,11 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха под вакуумом. Полученное темное масло растворяли в БЮАс (500 мл) и распределяли с использованием Н2О (250 мл). Органическую фазу затем промывали насыщенным ЧаНСОз (2x200 мл) и соляным раствором (1x200 мл). К органическому слою добавляли активированный уголь и нагревали до температуры дефлегмации. Раствор далее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку целита. Органическую фазу затем концентрировали досуха под вакуумом, получая одну треть начального объема. Твердые вещества отфильтровывали, получая 5-бром-
3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин (22,0 г; 0,07 моль; 64%) в виде твердого вещества рыжеватокоричневой окраски. Оставшийся фильтрат концентрировали под вакуумом, получая неочищенный
5- бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин (12,1 г; 0,04 моль; 35%) в виде твердого вещества коричневой окраски.
Пример 1(Ь).
3-Бензилокси-5-бром-пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1 для 3-бензилоксипиридин-2иламина, в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски с 65%-ным выходом.
Пример 1(с).
5-Бром-3-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1. 3-(2,6-Дифторбензилокси)-2-нитропиридин получали с 99%-ным выходом.
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 8,14 (т, 2Н), 7,79 (άά, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 5,37 (8, 2Н); М8 т/ζ 266 [М+].
3-(2,6-Дифторбензилокси)пиридин-2-иламин получали со 100%-ным выходом.
' Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7,88 (8, 2Н), 7,64 (άά, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 6,84 (άά, 1Н), 5,24 (8, 2Н);
М8 т/ζ 237 [М+1].
5-Бром-3-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 91%-ным выходом.
Пример Ι(ά).
5-Бром-3-(2-бром-бензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
Промежуточное соединение 3-(2-бром-бензилокси)-2-нитропиридин получали с 99%-ным выходом в виде твердого вещества белого цвета.
3-(2-Бром-бензилокси)пиридин-2-иламин получали со 100%-ным выходом в виде твердого вещества.
5-Бром-3-(2-бром-бензилокси)пиридин-2-иламин получали с 37%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Пример 1(е).
5-Бром-3-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
3-(2-Хлор-6-фторбензилокси)-2-нитропиридин получали с 90%-ным выходом в виде твердого вещества беловатой окраски.
'|| ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 8,15 (т, 2Н), 7,80 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 5,39 (8, 2Н).
3-(2-Хлор-6-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 88%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7,70-7,15 (т, 5Н), 6,45 (т, 1Н), 5,45 (Ьг8, 2Н), 5,06 (8, 2Н).
5-Бром-3-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 81%-ным выходом.
Пример Ι(ί).
5-Бром-3-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
3-(2-Хлор-4-фторбензилокси)-2-нитропиридин получали с 91%-ным выходом в виде твердого вещества беловатой окраски.
'|| ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 8,08 (т, 2Н), 7,75 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 5,45 (8, 2Н).
3-(2-Хлор-4-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали со 100%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
' Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 7,70 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 5,62 (Ьг8, 2Н), 5,08 (8, 2Н).
5-Бром-3-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 63%-ным выходом.
Пример !(с|).
5-Бром-3-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
3-(2,4-Дихлорбензилокси)-2-нитропиридин получали с 96%-ным выходом в виде твердого вещества
- 73 010727 беловатой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,05-7,50 (т, 6Н), 5,39 (8, 2Н); Μ8 (т/ζ) 299 (М+1).
3-(2,4-Дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 98%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 7,65-6,25 (т, 6Н), 5,85 (Ьг8, 2Н), 5,06 (8, 2Н).
5-Бром-3-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 65%-ным выходом.
Пример 1(11).
2-(2-Амино-5-бром-пиридин-3-илоксиметил)бензнитрил получали, следуя методике 1.
2-(2-Нитропиридин-3-илоксиметил)бензнитрил получали с 91%-ным выходом в виде твердого вещества беловатой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,15-7,55 (т, 1Н), 5,50 (8, 2Н).
2-(2-Аминопиридин-3-илоксиметил)бензнитрил получали с 86%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 7,95-6,45 (т, 7Н), 5,65 (Ьг8, 2Н), 5,20 (8, 2Н).
2- (2-Амино-5-бром-пиридин-3-илоксиметил)бензнитрил получали с 77%-ным выходом.
Пример 1(1).
5-Бром-3-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
3- (2-Трифторметилбензилокси)-2-нитропиридин получали с 92%-ным выходом в виде твердого вещества беловатой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,05-7,58 (т, 7Н), 5,45 (8, 2Н).
3-(2-Трифторметилбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 80%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
5-Бром-3-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 43%-ным выходом в виде твердого вещества.
Пример 1(1).
5-Бром-3-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
3-(4-трет-Бутилбензилокси)-2-нитропиридин получали с 80%-ным выходом в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,10-7,30 (т, 7Н), 5,30 (8, 2Н), 1,25 (8, 9Н).
3-(4-трет-Бутилбензилокси)пиридин-2-иламин получали со 100%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 7,45-6,25 (т, 7Н), 5,58 (Ьг8, 2Н), 5,05 (8, 2Н), 1,25 (8, 9Н).
5-Бром-3-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 55%-ным выходом в виде твердого вещества.
Пример 1(к).
5-Бром-3-(2-хлорбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
3-(2-Хлор-бензилокси)-2-нитропиридин получали с 89%-ным выходом в виде твердого вещества беловатой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й.) δ 8,10-7,40 (т, 7Н), 5,40 (8, 2Н).
3-(2-Хлор-бензилокси)пиридин-2-иламин получали со 100%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й.) δ 8,65-6.45 (т, 7Н), 5,62 (Ьг8, 2Н), 5,10 (8, 2Н).
5-Бром-3-(2-хлорбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 22%-ным выходом в виде твердого вещества.
Пример 1(1).
5-Бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
Промежуточное соединение 3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-2-нитропиридин получали с 99%ным выходом в виде твердого вещества беловатой окраски.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 5,31 (8, 2Н), 7,02-7,09 (άΐ, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,17-7,23 (άΐ, 1Н, 1=4,5, 8,4 Гц), 7,54-7,58 (άά, 1Н, 1=4,5, 8,4 Гц), 7,71-7,68 (άά, 1Н, 1=1,21, 8,4 Гц), 8,14-8,16 (άά, 1Н, 1=1,23, 4,5 Гц).
3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламин получали со 100%-ным выходом в виде твердого вещества светло-желтой окраски.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 4,6-4,8 (Ьг8, 2Н), 5,2 (8, 2Н), 7,0-7,08 (άΐ, 1Н, 1=4,1, 9,0 Гц), 7,09-7,12 (άά, 1Н, 1= 1,0, 7,8 Гц), 7,15-7,22 (άΐ, 1Н, 1=4,8, 8,0 Гц), 7,69-7,71 (άά, 1Н, 1=1,2, 5,1 Гц).
5-Бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламин получали с 64%-ным выходом в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Пример 1(т).
5-Бром-3-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1, исходя из 3-гидрокси-4-нитропиридина и 1-бром-метил-3-фтор-2-трифторметилбензола.
Пример 1(п).
1. 2,6-Дихлор-3-фторацетофенон (15 г; 0,072 моль) перемешивали в ТНЕ (150 мл; 0,5Μ) при 0°С, используя баню со льдом, в течение 10 мин. Медленно добавляли алюмогидрид лития (2,75 г;
- 74 010727
0,072 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч.
Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом и по каплям добавляли воду (3 мл) с последующим медленным добавлением 15%-ного NаОН (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли 15%-ный ΝπΟΙΙ (9 мл), Мд8О4 и смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Твердые вещества промывали ТНГ (50 мл) и фильтрат концентрировали, получая
1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанол (14,8 г; 95%-ный выход) в виде масла желтого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-к6) δ 1,45 (к, 3Н), 5,42 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н).
ΝΟ2 Р Р
2. К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (8,2 г; 0,03 моль) и СЕЛО (13,65 мл 40%-ного раствора в толуоле) в ТНГ (200 мл) при 0°С добавляли раствор 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола (4,55 г; 0,021 моль) и 3-гидроксинитропиридина (3,35 г; 0,023 моль) в ТНГ (200 мл). Полученный яркооранжевый раствор перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 4 ч, по прошествии которых все исходные материалы были израсходованы. Растворитель удаляли и неочищенный материал наносили на сухой силикагель и элюировали смесью этилацетат/гексаны (20:80), получая 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)-2-нитропиридин (6,21 г; 0,021 моль; 98%) в виде твердого вещества розовой окраски.
'Н ЯМР (СБСЦ, 300 МГц) δ 1,8-1,85 (к, 3Н), 6,0-6,15 (ц, 1Н), 7,0-7,1 (!, 1Н), 7,2-7,21 (к, 1Н), 7,25-7,5 (т, 2Н), 8,0-8,05 (к, 1Н).
3. 3-(2,6-Дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
В перемешиваемой смеси АсОН (650 мл) и Е1ОН (500 мл) суспендировали 3-(2,6-дихлор-3фторбензилокси)-2-нитропиридин (9,43 г; 0,028 моль) и железные крошки (15,7 г; 0,28 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли диэтиловый эфир (500 мл) и воду (500 мл). Раствор аккуратно нейтрализовали добавлением карбоната натрия. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаНСΟ3 (2x100 мл), Н2О (2x100 мл) и соляным раствором (1x100 мл), затем сушили ^а28О4), фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом, получая 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламин (9,04 г; 0,027 моль; 99%) в виде твердого вещества бледно-розовой окраски.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1,8-1,85 (к, 3Н), 4,9-5,2 (Ьгз, 2Н), 6,7-6,84 (ц, 1Н), 7,0-7,1 (т, 1Н), 7,2-7,3 (т, 1Н), 7,6-7,7 (т, 1Н).
4. 5-Бром-3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламин получали, следуя методике 1.
Перемешиваемый раствор 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламина (9,07 г; 0,03 моль) в ацетонитриле охлаждали до 0°С, используя баню со льдом. К этому раствору порциями добавляли ΝΒ8 (5,33 г; 0,03 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха под вакуумом. Полученное темное масло растворяли в Е!ОАс (500 мл) и очищали с применением хроматографии на силикагеле. Растворители затем удаляли т νасиο, получая 5-бром-3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламин (5,8 г; 0,015 моль; 51%) в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.
Пример Цо)
1. 2-Хлор-3,6-дифторбензальдегид (1,0 молярного эквивалента) растворяли в ТНГ (0,2 М) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли соответствующий раствор хлорида метилмагния (1,1 молярного эквивалента). Реакционную смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли метанол и 1н. НС1 и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая
1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этанол в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-к6) δ 1,42 (к, 3Н), 5,21 (т, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н).
2. 5-Бром-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-2-иламин получали, следуя той же методике, что и для примера !(п), исходя из 1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этанола и 3-гидрокси-нитропиридина.
Пример П(а).
К охлажденному во льду раствору (2,6-дихлорфенил)метанола (5 г; 28,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) медленно в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (1,13 г; 28,2 ммоль; 60%
- 75 010727 ную дисперсию). После перемешивания в течение 30 мин с использованием капельной воронки добавляли 3,5-дибром-пиразин-2-иламин (7,08 г; 28,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). По завершении добавления ледяную баню убирали, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота и за ходом реакции следили, применяя обращенно-фазовую ВЭЖХ. Через 18 ч ВЭЖХ показала, что основная часть исходного 3,5-дибром-пиразин-2-иламина израсходована, и реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до остаточного объема 50 мл. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и экстрагировали 50%-ным соляным раствором (2x200 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием колонки с силикагелем, элюируя смесью 1:1 этилацетат/дихлорметан и получая 5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-иламин в виде твердого вещества белого цвета (8,17 г; 83%-ный выход).
Пример П(Ь).
5-Бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-иламин получали, следуя методике 2, из (2-хлор-3,6-дифторфенил)метанола и 3,5-дибром-пиразин-2-иламина.
Пример П(с).
1. 2-Хлор-3,6-дифторбензальдегид (1,0 молярного эквивалента) растворяли в ТНР (0,2 М) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли соответствующий раствор хлорида метилмагния (1,1 молярного эквивалента). Реакционную смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли метанол и 1н. НС1 и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая
1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этанол в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,42 (б, 3Н), 5,21 (т, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н).
2. 5-Бром-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-иламин получали, следуя методике 2, из
1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этанола и 3,5-дибром-пиразин-2-иламина.
Пример П(б).
1. 1-(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропан-1-ол получали, следуя методике примера П(с), с использованием хлорида изопропилмагния.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ§О-бб) δ 0,63 (б, 3Н), 1,06 (б, 3Н), 2,19 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 5,54 (б, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н).
2. 5-Бром-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропокси]пиразин-2-иламин получали, следуя методике 2, из 1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропан-1-ола и 3,5-дибром-пиразин-2-иламина.
Пример П(е).
2,6-Дихлор-3-фторацетофенон (15 г; 0,072 моль) перемешивали в ТНР (150 мл; 0,5 М) при 0°С в течение 10 мин, используя баню со льдом. Медленно добавляли алюмогидрид лития (от А1бпс11; 2,75 г; 0,072 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом и по каплям добавляли воду (3 мл) с последующим медленным добавлением 15%-ного №ЮН (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли 15%-ный №ЮН (9 мл), Мд8О4 и смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Твердые вещества промывали ТНР (50 мл) и фильтрат концентрировали, получая 1-(2,6-дихлор-
3- фторфенил)этанол (14,8 г; 95%-ный выход) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,45 (б, 3Н), 5,42 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н).
2. 5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин получали, следуя методике 2, из
1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этанола и 3,5-дибром-пиразин-2-иламина.
Пример Π(ί).
5-Бром-3-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-иламин получали, следуя методике 2, из (3-фтор-2-трифторметилфенил)метанола и 3,5-дибром-пиразин-2-иламина.
Пример И.
Смесь 5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример На); 100 мг; 0,29 ммоль),
4- (4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (86 мг; 0,35 ммоль), бис-(трифенил- фосфин)палладия(П) хлорида (В мг; 0,009 ммоль) и карбоната натрия (91 мг; 0,87 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили над №28О4 и очищали на колонке с силикагелем, что позволило получить 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенол в виде кристаллов с окраской светлой сосновой хвои (89 мг; 85%-ный выход).
Пример Г2.
1. К смеси 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (5,00 г; 22,72 ммоль) и Ск2СО3 (16,29 г; 49,98 ммоль) в ЭМЕ (100 мл) добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорид (4,65 г; 24,99 ммоль) и К! (0,2 г; 0,6 ммоль).
- 76 010727
Смесь перемешивали в масляной бане при 65 °С в течение ночи и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и распределяли с использованием воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенный этилацетатный раствор промывали соляным раствором (5x100 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали, концентрировали и сушили в высоком вакууме, получая 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенокси]этил}морфолин (6,8 г; 90%-ный выход) в виде твердого вещества беловатой окраски.
Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 7,55 (ά, 2Η), 6,90 (ά, 2Η), 4,07 (1, 2Η), 3,54 (т, 4Η), 2,65 (1, 2Η), 2,43 (т, 4Η).
2. 3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламин получали из
5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример 1(а)) и 4-{2-[4-(4,4,5,5- тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина (полученного в части 1), следуя методике 3, в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 1-3
1. 3-{2-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолин получали, следуя той же самой методике, что и для 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенокси]этил}морфолина в примере 1-2, используя 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенол, с 92%-ным выходом в виде пластичного твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 7,28 (1, 1Η), 7,22 (ά1, 1Η), 7,14 (ά, 1Η), 7,04 (άάά, 1Η), 4,06 (1, 2Η), 3,56 (т, 4Η), 2,49 (1, 2Η), 2,45 (т, 4Η).
2. 3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламин получали из
5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример 1(а)) и 3-{2-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина, полученного в части 1, следуя методике 3, в виде твердого вещества бледно-желтой окраски.
Пример 1-4
1. К смеси 4-броминдола (9,80 г; 50 ммоль), пинакон дибората (13,97 г; 55 ммоль) и ΚΟАс (14,72 г; 150 ммоль) в ΏΜ8Ο (200 мл) добавляли палладиевый катализатор ΡάΟ2(άρρί^Η^12 (1,22 г; 1,5 ммоль). Систему вакуумировали и затем трижды наполняли азотом. Смесь перемешивали в масляной бане при 80°С в атмосфере азота в течение 22 ч. ТСХ показала полное исчезновение исходного материала
4-броминдола. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (1 л). Продукт трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты пять раз промывали соляным раствором для удаления растворителя ΏΜ8Ο и затем сушили над Να28Ο4. Во время стадии промывки мог выпадать в осадок катализатор, который удаляли фильтрованием. Этилацетатный раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (9:1). Первая фракция дала побочный продукт индол (1,25 г; 21%-ный выход), Кг 0,55 (ЕЮАс/гексан, 5:1). Вторая фракция дала 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-Ш-индол в виде твердого вещества белого цвета (8,01 г; 66%), Кг 0,46 (ЕЮАс/гексан, 5:1).
- 77 010727
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11,03 (Ьз, 1Н, Ν-Н), 7,49 (б, 1=7,7 Гц, 1Н, Н-5), 7,38 (бб, 1=0,9 Гц, 1=7,0 Гц, 1Н, Н-7), 7,38 (!, 1=2,6 Гц, 1Н, Н-2), 7,06 (бб, 1=7,7 Гц, 1=7,0 Гц, 1Н, Н-6), 6,73 (Ьб, 1=2,2 Гц, 1Н, Н-3), 1,32 (з, 12Н, 4СН3);
МБ (т/ζ): 244 (М+Н)+.
2. 3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламин получали из 5-бром-3-(2,6- дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример 1(а)) и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)1Н-индола, следуя методике 3. Первая фракция была идентифицирована как 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5(1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламин.
Пример 1-5.
Был проведен такой же эксперимент, как в примере 4, и вторая фракция была идентифицирована как 3-[2-хлор-6-(1Н-индол-4-ил)бензилокси]-5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламин.
Пример 1-6.
2- [6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получали из 5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример 1(а)) и ^Вос-пиррол^бороновой кислоты, следуя методике 3.
Пример 1-7.
К смеси 2-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]пиррол-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (пример 6; 30 мг; 0,069 ммоль) в смеси этанол/вода (2:1, 10 мл) добавляли карбонат натрия (100 мг; 0,95 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили над Nа28Ο4 и очищали на колонке с силикагелем, что позволило получить 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-пиррол-2-ил)пиридин-2-иламин.
Примеры Ι-8-Ι-12.
Соединения из примеров Ι-8-Ι-12 получали в соответствии с методикой 3, используя 5-бром-3-(2,6дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин и 4-фторфенилбороновую кислоту (пример Ι-8); фенилбороновую кислоту (пример Ι-9); 2-фторфенилбороновую кислоту (пример 1-10); 3-фторфенилбороновую кислоту (пример Ι-11) и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламин (пример 1-12).
Пример Ι-13.
К раствору 5-(4-аминофенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (100 мг; 0,28 ммоль в метиленхлориде (5 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,021 мл; 0,28 ммоль) и
4-метилморфолин (0,16 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом. Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:1) и получая N-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид.
Пример Ι-14.
К раствору 5-(4-аминофенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (100 мг; 0,28 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,035 мл; 1,5 экв.) и уксусный ангидрид (0,03 мл; 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и осадок отфильтровывали, получая N-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}ацетамид в виде твердого вещества белого цвета.
Примеры Ι-15-Ι-35.
Соединения из примеров от 1-15 до Ι-35 получали в соответствии с методикой 3 из
5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина и 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-
2-ил)фенола (пример Ι-15);
4-метоксифенилбороновой кислоты (пример Ι-16);
3- аминобензолбороновой кислоты (пример Ι-17);
4- трифторметоксибензолбороновой кислоты (пример Ι-18);
2-гидроксибензолбороновой кислоты (пример Ι-19);
2-феноксифенилбороновой кислоты (пример Ι-20);
3.4- дифторфенилбороновой кислоты (пример Ι-21);
(3-изопропил)фенилбороновой кислоты (пример Ι-22);
(2-трифторметилфенил)бороновой кислоты (пример Ι-23);
(2-метоксифенил)бороновой кислоты (пример Ι-24);
(4-трифторметилфенил)бороновой кислоты (пример Ι-25);
[(2-метилсульфониламино)фенил]бороновой кислоты (пример Ι-26);
4-гидроксиметилфенилбороновой кислоты (пример Ι-27);
3.4- метилендиоксифенилбороновой кислоты (пример Ι-28);
2-трифторметоксифенилбороновой кислоты (пример Ι-29);
4-метилтиофен-2-бороновой кислоты (пример Ι-30);
2- бензилоксифенилбороновой кислоты (пример Ι-31);
3- метоксифенилбороновой кислоты (пример Ι-32);
1-(трет-бутоксикарбонил)индол-2-бороновой кислоты и трет-бутоксикарбонильную группу удаляли
- 78 010727 с использованием 20%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример 1-33);
(3-фтор-4-бензилоксифенил)бороновой кислоты (пример 1-34) и
4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (пример 1-35). Пример 1-36.
К раствору 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты (50 мг; 0,13 ммоль), НОВТ (21 мг; 0,156 ммоль) и ЕБС (30 мг; 0,156 ммоль) в НМЕ (2 мл) добавляли Ы,Ы-диэтилэтилендиамин (0,022 мл; 0,156 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли ЕЮАс и распределяли с использованием Н2О. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным ЫаНСО3 и концентрировали досуха под вакуумом. Материал очищали с использованием колоночной хроматографии (силикагель; СН2С12/МеОН от 99:1 до 95:5), получая 4-[6-амино-5-(2,6дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-диэтиламиноэтил)бензамид (45 мг; 72%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Примеры 1-37 и 1-38.
Соединения из примеров 1-37 и 1-38 получали из 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты и Ы,Ы-диэтил-1,3-пропандиамина (пример 1-37) и 1-метилпиперазина
1. Смесь (+)-карбобензилокси-Э-пролина (1,5 г; 6 ммоль), ЕБС (2,3 г; 12 ммоль), НОВ! (800 мг; 6 ммоль), ТЕА (1,5 мл) и пирролидина (853 мг; 12 ммоль) в НМЕ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и бикарбонатом натрия, экстрагировали дихлорметаном (3ж). Объединенный НСМ концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая (К)-2-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир. (К)-2-(Пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир гидрировали с использованием Рб/С в метаноле при температуре окружающей среды в течение 20 ч, получая пирролидин-
1-ил-(К)-пирролидин-2-ил-метанон. К раствору пирролидин-1-ил-(К)-пирролидин-2-ил-метанона (1,2 г; 7,1 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0°С добавляли В2Н6 (10 мл, 10 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли НС1 и концентрировали. Остаток подщелачивали до рН 10 с использованием 2н. ЫаОН и экстрагировали 5%-ным метанолом в БСМ. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая 800 мг (73%) (К)-2пирролидин-1-илметилпирролидина.
2. {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанон получали из 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Примеры 1-40 до 1-45 Соединения из примеров от 1-40 до 1-45 получали, следуя методике 4, из 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (28)-2-пирролидин-1илметилпирролидина (пример 1-40); 4-пирролидин-1-илпиперидина (пример 1-41); 4-пиперидинэтанола (пример 1-42); (38)-3-диметиламинопирролидина (пример 1-43); (3К)-3-диметиламинопирролидина (пример 1-44) и (8)-3-циклопропиламинометилпиперидина (полученного в соответствии с методиками для (К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина в примере 1-39) (пример 1-45).
Пример 1-46 н
С1
1. К раствору эпихлоргидрина (от АМпсй, МИхишкее; 3,91 мл; 50,0 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляли пирролидин (4,18 мл; 50,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 55~60°С в течение 20 ч, затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный 1-хлор-3-пирролидин-1-илпропан-2-ол получали в виде масла (10 г). Этот маслянистый продукт растворяли в 7 М аммиаке в МеОН (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли следующие 30 мл 7 М аммиака в МеОН и смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. ЯМР показал, что исходный материал полностью израсходован. Растворитель удаляли и остаток растворяли в 2н. НС1 и затем лиофилизовали, получая 10,8 г соли в виде маслянистого продукта, который растворяли в МеОН-Н2О при 0°С и к которому порциями с перемеши
- 79 010727 ванием добавляли смолу (АС1-Х8, гидроксидная форма) до тех пор, пока рН раствора не становился выше 9,0. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая свободный амин
1-амино-3-пирролидин-1-илпропан-2-ол в виде масла желтоватой окраски (8,6 г). Этот неочищенный продукт использовали в реакции без дальнейшей очистки.
2. 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропил)- бензамид получали из 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и
1-амино-3-пирролидин-1-илпропан-2-ола, следуя методике 4.
Примеры Ι-47-Ι-52.
Соединения из примеров от Ι-47 до Ι-52 получали в соответствии с методикой 4 из
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и 3-фтор-1-(28)- пирролидин-2-илметилпиперидина (полученного в соответствии с методиками для (К)-2-пирролидин-1илметилпирролидина) (пример Ι-47);
1-циклопропилпиперазина (пример Ι-48);
(К)-2-[(циклопропилметиламино)метил]пирролидина (полученного в соответствии с методиками для (К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина) (первая фракция, пример Ι-49; вторая фракция, пример Ι-50);
Ы-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропил)-Ы-метиламина (полученного в соответствии с той же самой методикой, что и для 1-амино-3-пирролидин-1-илпропан-2-ола) (пример Ι-51) и (28)-2-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-илметил)пирролидина (полученного в соответствии с методикой для (К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина) (пример Ι-52).
Пример Ι-53.
3-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойную кислоту получали из 5-бром-3-(2,6дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина и 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты, следуя методике 3.
Пример Ι-54. {3-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанон получали из 3-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Пример Ι-55
1. К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3]диоксолан-2-ил)фенола (10,0 г; 45,5 ммоль) и Сз2СО3 (23,5 г; 68,25 ммоль) в ЭМЕ (60 мл) добавляли α-бромацетат (11,6 г; 68,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над Ыа28О4. После фильтрования и упаривания остаток сушили под высоким вакуумом, получая [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3]диоксолан-2-ил)фенокси]уксусной кислоты этиловый эфир (12,52 г; 90%-ный выход) в виде масла.
2. Смесь 5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример Ι(ι)) (2,2 г; 6,3 ммоль), [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3]диоксолан-2-ил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира (2,9 г; 1,5 экв.), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) хлорида (136 мг) и карбоната натрия (1,93 г; 3,0 экв.) в диметиловом эфире этиленгликоля (30 мл), ЭМЕ (5 мл) и воде (8 мл) нагревали до 90-100°С в атмосфере азота в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили и очищали на колонке с диоксидом кремния, что позволило получить {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты этиловый эфир. Этот сложный эфир обрабатывали карбонатом натрия и водой при кт в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили и очищали на колонке с диоксидом кремния, что позволило получить 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3ил]фенокси}уксусную кислоту.
Пример Ι-56.
2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]этанон получали из 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3- ил] фенокси (уксусной кислоты и (К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Пример Ι-57.
2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил] этанон получали из 4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3
- 80 010727 ил] фенокси }уксусной кислоты и (8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Пример Ι-58.
3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламин получали из 5-бром-3-(2,6- дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина и индол-5-бороновой кислоты, следуя методике 3.
Пример Ι-59.
К раствору 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина (пример Ι-58; 200 мг; 0,52 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл) добавляли 1-метил-4пиперидон (0,32 мл; 2,6 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенном ЫаНСО3 и соляным раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол/триэтиламин (95:5:0,1), получая 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2-иламин (103,5 мг; 41%-ный выход) в виде кристаллического твердого вещества оранжевого цвета.
Пример Ι-60.
К дегазированному раствору 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2-иламина (пример Ι-61; 130 мг; 0,27 ммоль) в метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл) добавляли 10%-ный Γδ/С (50 мг). Раствор дегазировали и три раза заполняли водородом, затем перемешивали в атмосфере водорода, используя баллон с водородом, в течение ночи. Смесь фильтровали через набивку целита, промывали метанолом и затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным ЫаНСО3 и соляным раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол/триэтиламин (95:5:0,1), получая 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)1Н-индол-5-ил]пиридин-2-иламин в виде твердого вещества белого цвета.
Примеры Ι-61-Ι-68.
Соединения из примеров от Ι-61 до Ι-68 получали в соответствии с методикой 5 из
3-(2,6-дихлорбензилокси-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина и морфолина (пример Ι-61); пиперидина (пример Ι-62);
пирролидина (пример Ι-63); диэтиламина (пример Ι-64); пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример Ι-65); 2,6-диметилморфолина (пример Ι-66);
(К)-пирролидин-3-илацетамида (пример Ι-67) и пиперазин-1-илэтанона (пример Ι-68).
Пример Ι-69.
3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламин получали из 5-бром-3-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и индол-5-бороновой кислоты, следуя методике 3.
Примеры Ι-70-Ι-75.
Соединения из примеров от Ι-70 до Ι-75 получали, следуя методике 5, из
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина и пиперазин-1-илэтанона (пример Ι-70);
2,6-диметилморфолина (пример Ι-71);
(38)-пирролидин-3-илацетамида (пример Ι-72); пиперидина (пример Ι-73);
морфолина (пример Ι-74) и пирролидина (пример Ι-75).
Пример Ι-76
К перемешиваемому раствору 5-бром-1Н-индол-2-карбоксилата (5 г; 18,6 ммоль) в ОМ8О (75 мл; 0,25 М) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би[1,3,2]диоксаборолан (11,2 г; 44,3 ммоль), ацетат калия (5,5 г; 56,0 ммоль) и [бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий ΙΙ (1,23 ммоль). Смесь дегазировали и три раза заполняли азотом и затем нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (2x100 мл). Смесь промывали водой (1x50 мл), соляным раствором (1x50 мл), сушили над Мд8О4 и очи
- 81 010727 щали на колонке с силикагелем, что позволило получить этил 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-
2-ил)-1Н-индол-2-карбоксилат в виде твердого вещества беловатой окраски.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б...) δ 1,31 (ΐ, 3Н), 4,32 (т, 2Н), 7,18 (8, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 7,54 (б, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 11,96 (8, 1Н);
М8 т/ζ 315(М+1).
2. 5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир получали из 5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина и 5-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира, следуя методике 3.
Пример Ь77.
К смеси этил 5-{6-амино-5-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксилата (2,5 г; 5,5 ммоль) в смеси метанол/вода (60 мл/20 мл) добавляли гидроксид лития (0,65 г; 27,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения в течение ночи. Большую часть растворителя выпаривали и смесь подкисляли и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и промывали водой, получая 5-{6-амино-5-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Примеры ^784-85.
Соединения из примеров от ГО78 до К85 получали, следуя методике 4, из
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и
К-метилпиперазина (пример ГО78);
(3К)-3-диметиламинопирролидина (пример Ь79);
(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (полученного, как в примере Ь39) (пример ГО80);
2-пирролидин-1-илэтиламина (пример ГО81);
2-морфолин-4-илэтиламина (пример ГО82);
(8)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример К83) с последующим снятием защиты в виде Вос-группы в 20%-ной трифторуксусной кислоте в дихлорметане (пример ГО84);
2- гидрокси-3-пирролидин-1-илпропиламина (пример Ь85).
Пример Ь86.
4-(6-Амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенол получали из 3-бензилокси-5-бром-пиридин-2иламина и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола, следуя методике 3.
Пример Ь87.
3- Бензилокси-5-фенилпиридин-2-иламин получали из 3-бензилокси-5-бром-пиридин-2-иламина и фенилбороновой кислоты, следуя методике 3.
Пример Е88.
3- (3-Метоксибензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламин получали в соответствии с методикой 6. Примеры I-89-I-105.
Соединения из примеров от ГО89 до ГО105 получали, следуя методике 6, из
2-хлор-4-фторбензилбромида (пример ГО89);
2-хлорбензилбромида (пример ГО90);
2,5-дихлорбензилбромида (пример К91);
2-хлор-5-трифтормети-бензилбромида (пример ГО92);
2.4- дихлор-5-фторбензилбромида (пример ГО93);
2-хлор-3-трифторметилбензилбромида (пример ГО94);
2-хлор-3,6-дифторбензилбромида (пример ГО95);
3.4- дихлорбензилбромида (пример ГО96);
2-бром-метилбензнитрила (пример Ь97);
2-хлор-6-фтор-3-метилбензилбромида (пример ГО98);
2-бром-метил-1,3,4-трифторбензола (пример Ь99);
2-бром-метил-1,3-дифторбензола (пример ГО100);
2-бром-метил-1,3-дифтор-4-метилбензола (пример ГО101); 2-бром-метил-4-хлор-1,3-дифторбензола (пример ГО102);
2-бром-метил-1-хлор-3-фторбензола (пример ГО103);
4- бром-метил-2-фтор-1-метоксибензола (пример ГО104) и
1-бром-метил-3-нитробензола с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы и взаимодействием с метансульфонилхлоридом (пример Ы05).
Пример Ы06.
5- [4-(2-Морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(3-нитробензилокси)пиридин-2-иламин синтезировали в соответствии с методикой 7.
Примеры ^1074-110.
Соединения из примеров от ГО107 до К110 получали в соответствии с методикой 7 из
1- бром-метил-нафталина (пример ГО107);
2- бром-метил-3-хлор-1,4-дифторбензола (пример ГО108);
- 82 010727
2- бром-Ы-(4-изопропилфенил)-2-фенилацетамида (пример 1-109) и
3- бром-метил-5-хлорбензо[Ь]тиофена (пример 1-110).
Пример 1-111.
{4-[6-Амино-5-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанон синтезировали в соответствии с методикой 8.
Примеры Ι-112-Ι-117.
Соединения из примеров от Ι-112 до Ι-117 получали в соответствии с методикой 8 из
2-бром-метил-1-фтор-3-фторметилбензола (пример Ι-112);
2-бром-метил-4-фтор-1-трифторметилбензола (пример Ι-113);
1-(1-бром-этил)-2-трифторметилбензола (пример Ι-114);
1-бром-2-бром-метилбензола (пример Ι-115);
1- бром-метил-3-фтор-2-трифторметилбензола (пример Ι-116) и
2- бром-метил-3-хлор-1,4-дифторбензола (пример Ι-117).
Примеры Ι-118-Ι-121.
Соединения из примеров от Ι-118 до Ι-121 получали в соответствии с методикой 3 из
5-бром-3-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3]диоксолан-2- ил)фенола (пример Ι-118);
4- {2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина (пример Ι-119);
4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3]диоксолан-2-ил)-1Н-индола (пример Ι-120) и
4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3]диоксолан-2-ил)бензойной кислоты (пример Ι-121).
Пример Ι-122. {4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанон синтезировали из 4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Пример Ι-123.
{4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанон синтезировали из 4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты и (28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Пример Ι-124.
{4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты этиловый эфир получали из 5-бром-3-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и [4-(4,4,5,5тетраметил[1,3]диоксолан-2-ил)фенокси]уксусной кислоты этилового эфира, следуя методике 3.
Пример Ι-125.
{4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты этиловый эфир (1,0 г; 2,41 ммоль) обрабатывали карбонатом натрия (1,28 г; 12,05 ммоль) и водой (10 мл) при 90-100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, соляным раствором, сушили и очищали на колонке с диоксидом кремния, что позволило получить {4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусную кислоту.
Пример Ι-126.
2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил] фенокси}-1-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил] этанон получали из {4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]фенокси}уксусной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Пример Ι-127.
2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил] фенокси}-1-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил] этанон получали из {4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]фенокси}уксусной кислоты и (28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина, следуя методике 4.
Примеры Ι-128-Ι-134.
Соединения из примеров от Ι-128 до Ι-134 получали в соответствии с методикой 3 из 4-(4,4,5,5тетраметил[1,3]диоксолан-2-ил)фенола и 5-бром-3-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-2-иламина (пример Ι-128); 5-бром-3-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-2-иламина (пример Ι-129); 5-бром-3-(2,4дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример Ι-130); 2-(2-амино-5-бром-пиридин-3илоксиметил)бензнитрила (пример Ι-131); 5-бром-3-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-2-иламина (пример Ι-132); 5-бром-3-(2-хлорбензилокси)пиридин-2-иламина (пример Ι-133); и 5-бром-3-(4-третбутилбензилокси)пиридин-2-иламина (пример Ι-134).
- 83 010727
Пример 1-135
1. К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (5,00 г; 22,8 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) и 4-метилморфолине (16 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (2,1 мл; 28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая N-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамид в виде твердого вещества белого цвета (6,32 г; 93%-ный выход).
М8 т/ζ 298 (М+1).
2. Ν- {4-[6-Амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид получали, следуя методике 3, из 2-(2-амино-5-бром-пиридин-3-илоксиметил)бензнитрила и Ν-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида.
Пример 1-136.
10%-ный раствор ШОН (25 мл) добавляли к №{4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3ил]фенил}метансульфонамиду (пример 1-135; 650 мг; 1,65 ммоль) в этиленгликоле (55 мл). Смесь нагревали до температуры дефлегмации и оставляли перемешиваться в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Большую часть растворителя выпаривали и смесь подкисляли. Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали, что позволило получить 2-[2-амино-5-(4метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]бензойную кислоту в виде твердого вещества бледно-коричневой окраски. Фильтрат нейтрализовали и экстрагировали ЕЮАс (5x20 мл). Органический слой объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая 2-[2-амино-5-(4метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]бензамид в виде твердого вещества беловатой ок раски.
Пример 1-137.
2-[2-Амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]бензойную кислоту получали так же, как в примере 1-136.
Примеры Ι-138-Ι-140.
Соединения из примеров от Ι-138 до Ι-140 получали в соответствии с методикой 4 из 2-[2-амино-5(4-метансульфониламино-фенил)пиридин-3-илоксиметил] бензойной кислоты и Ν-метилпиперазина (пример Ι-138); 2-гидроксиэтиламина (пример Ι-139) и изобутиламина (пример Ι-140).
Пример Ι-141.
5-Бром-3-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-2-иламин (пример ^е); 9,00 г; 27,0 ммоль),
4-карбоксибензолбороновую кислоту (4,41 г; 27,0 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,99 г; 0,9 ммоль), карбонат калия (13,1 г; 95,0 ммоль), диметилформамид (72 мл) и воду (36 мл) загружали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Смесь продували азотом и постепенно нагревали от 81 до 98°С в течение периода времени 4 ч. Тонкослойная хроматография (этилацетат/гексан/уксусная кислота (4:6:0,5)) показала наличие следовых количеств исходного материала с КГ 0,7, продукта с КГ 0,4 и большого числа небольших пятен примесей. Смесь охлаждали до 45°С. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 30 мл смеси этанол/вода (1:1) и отбрасывали. Фильтрат разбавляли 432 мл воды и 8 мл 9н. раствора гидроксида калия (до рН 12-13), охлаждали в бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией и промывали 5 мл воды. Фильтрат охлаждали в бане со льдом и подкисляли до рН 7,5 уксусной кислотой с использованием рН-метра. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 10 мл смеси этанол/вода (1:1) и сушили под вакуумом с получением 2,5 г 4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и второго соединения в виде твердого вещества коричневой окраски в отношении 1:1 по данным 1Н ЯМР. Этот материал отбрасывали. Фильтрат подкисляли до рН 6,5 уксусной кислотой с использованием рН-метра. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 10 мл смеси этанол/вода (1:1) и сушили под вакуумом, получая 3,6 г (36%-ный выход) 4-[6-амино-5-(2-хлор-6- фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты в виде твердого вещества коричневой окраски, содержащего 5-10%-ную примесь по данным 1Н ЯМР.
Примеры Ι-142-Ι-149.
Соединения из примеров от Ι-142 до Ι-149 получали в соответствии с методикой 4 из 4-[6-амино-5- 84 010727 (2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидина (пример Ι-142); (2З)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-143);
(3З)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-144); (З)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты третбутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-145); Ν-метилпиперазина (пример Ι-146); 1-пиперазин-1-илэтанона (пример Ι-147); 2-морфолин-4-илэтиламина (пример Ι-148); 3-морфолин-4-илпропиламина (пример Ι149).
Пример Ι-150.
5-Бром-3-(2-хлорбензилокси)пиридин-2-иламин (4,50 г; 14,3 ммоль), 4-карбоксибензолбороновую кислоту (2,62 г; 15,8 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,56 г; 0,5 ммоль), карбонат калия (6,90 г; 50 ммоль), диметилформамид (36 мл) и воду (18 мл) загружали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Смесь продували азотом и постепенно нагревали от 82 до 93°С в течение периода времени 4 ч. Тонкослойная хроматография (этилацетат/гексан/уксусная кислота (4:6:0,5)) показала наличие продукта с К£ 0,3 и небольшого количества небольших пятен примесей. Смесь охлаждали до 45°С. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 10 мл смеси этанол/вода (1:1) и отбрасывали. Объединенный фильтрат разбавляли 216 мл воды и 4 мл 9н. раствора гидроксида калия (до рН 12-13), охлаждали в бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин с 3 г целита и 3 г норита. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией через набивку целита и промывали 10 мл воды. Твердые вещества отбрасывали. Объединенный фильтрат охлаждали в бане со льдом и подкисляли до рН 7 уксусной кислотой с использованием рН-метра.
Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 20 мл смеси этанол/вода (1:1) и сушили под вакуумом, получая 2,7 г (53%-ный выход) 4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты.
Примеры Ι-151-Ι-159.
Соединения из примеров от Ι-151 до Ι-159 получали в соответствии с методикой 4 из 4-[6-амино-5(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-151); (2З)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-152); (3З)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-153); пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-154);
4-пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-155); Ν-метилпиперазина (пример Ι-156); 1-пиперазин-1илэтанона (пример Ι-157); 2-морфолин-4-илэтиламина (пример Ι-158) и 3-морфолин-4-илпропиламина (пример Ι-159).
Пример Ι-160.
2-(2-Амино-5-бром-пиридин-3-илоксиметил)бензнитрил (9,00 г; 29,6 ммоль), 4-карбокси- бензолбороновую кислоту (5,4 г; 32,5 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,1 г; 1,0 ммоль), безводный карбонат калия (13,8 г; 70,0 ммоль), диметилформамид (72 мл) и воду (36 мл) загружали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Смесь продували азотом и постепенно нагревали от 81 до 90°С в течение периода времени 2 ч. Тонкослойная хроматография (этилацетат/гексан/уксусная кислота (4:6:0,5)) показала наличие следовых количеств исходного материала с К£ 0,7, продукта с К£ 0,4 и примеси с К£ 0,5. Смесь охлаждали до 45°С. Липкие твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 30 мл смеси этанол/вода (1:1) и отбрасывали. Фильтрат разбавляли 432 мл воды и 8 мл 9н. раствора гидроксида калия (до рН 12-13), охлаждали в бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 20 мл воды. Твердые вещества отбрасывали. Фильтрат охлаждали в бане со льдом, подкисляли до рН 7,5 уксусной кислотой с использованием рН-метра. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 20 мл воды и сушили под вакуумом, получая 8,5 г (83%-ный выход) 4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты в виде твердого вещества очень темной окраски.
Примеры Ι-161-Ι-170.
Соединения из примеров от Ι-161 до Ι-170 получали в соответствии с методикой 4 из
4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1- илметилпирролидина (пример Ι-161);
(2З)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-162);
(3З)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-163);
(З)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-164);
4-пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-165);
Ν-метилпиперазина (пример Ι-166);
1-пиперазин-1-илэтанона (пример Ι-167);
1-метилпиперидин-4-иламина (пример Ι-168);
- 85 010727
2- морфолин-4-илэтиламина (пример Ι-169) и
3- морфолин-4-илпропиламина (пример Ι-170).
Пример Ι-171.
5-Бром-3-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламин (6,96 г; 20,0 ммоль), 4-карбоксибензолбороновую кислоту (3,98 г; 24,0 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,74 г; 0,66 ммоль), карбонат калия (9,7 г; 70,0 ммоль), диметилформамид (35 мл) и воду (17 мл) загружали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Смесь продували азотом и постепенно нагревали от 81 до 95°С в течение периода времени 9 ч. Тонкослойная хроматография (этилацетат/гексан/уксусная кислота (4:6:0,5)) показала наличие следовых количеств исходного материала с КГ 0,7, продукта с КГ 0,4 и примесей с КГ 0,5 и 0,3. Смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли стоять в течение приблизительно 48 ч. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 30 мл смеси этанол/вода (1:1) и сохраняли. Фильтрат разбавляли 210 мл воды и 8 мл 9н. раствора гидроксида калия (до рН 12-13), охлаждали в бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 5 мл воды, получая приблизительно 1 г смеси продукта и соединения, дающего пятно, движущееся вместе с исходным материалом. Эту смесь отбрасывали. Фильтрат охлаждали в бане со льдом, подкисляли до рН
5-6, используя приблизительно 10 мл уксусной кислоты. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 10 мл смеси этанол/вода (1:1) и сушили под вакуумом, получая 2,9 г (37%-ный выход) 4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты в виде твердого вещества коричневой окраски.
Примеры Ι-172-Ι-181.
Соединения из примеров от Ι-172 до Ι-181 получали в соответствии с методикой 4 из
4- [6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидина (пример Ι-172);
(2/)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-173);
(38)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-174);
(/)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-175);
4- пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-176);
Ν-метилпиперазина (пример Ι-177);
1-пиперазин-1-илэтанона (пример Ι-178);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример Ι-179);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример Ι-180) и
3- морфолин-4-илпропиламина (пример Ι-181).
Пример Ι-182
5- Бром-3-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-2-иламин (5,80 г; 16,7 ммоль),
4-карбоксибензолбороновую кислоту (3,05 г; 18,4 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,62 г; 0,6 ммоль), карбонат калия (8,10 г; 58 ммоль), диметилформамид (47 мл) и воду (23 мл) загружали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Смесь продували азотом и постепенно нагревали от 81 до 95°С в течение периода времени 4 ч. Тонкослойная хроматография (этилацетат/гексан/уксусная кислота (4:6:0,5)) показала наличие продукта с КГ 0,6 и небольшого количества примесей. Смесь охлаждали до температуры 45°С. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 10 мл смеси этанол/вода (1:1) и отбрасывали. Фильтрат разбавляли 300 мл воды и 4 мл 9н. раствора гидроксида калия (до рН 12-13), охлаждали в бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин с 3 г Целита и 3 г Норита. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией через набивку Целита и промывали 10 мл воды. Твердые вещества отбрасывали. Фильтрат охлаждали в бане со льдом, подкисляли до рН 7,3 уксусной кислотой с использованием рН-метра. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 20 мл смеси этанол/вода (1:1) и сушили под вакуумом, получая 4,5 г (69%-ный выход) 4-[6-амино-5-(2трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты в виде твердого вещества коричневой окраски.
Примеры Ι-183-Ι-192.
Соединения из примеров от Ι-183 до Ι-192 получали в соответствии с методикой 4 из
4- [6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-
1-илметилпирролидина (пример Ι-183);
(2/)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-184);
(38)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-185);
пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-186);
4-пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-187);
Ν-метилпиперазина (пример Ι-188);
1-пиперазин-1-илэтанона (пример Ι-189);
1-метилпиперидин-4-иламина (пример Ι-190);
- 86 010727
2- морфолин-4-илэтиламина (пример 1-191) и
3- морфолин-4-илпропиламина (пример 1-192).
Пример 1-193
2-(2-Амино-5-бром-пиридин-3-илоксиметил)бензнитрил (9,0 г; 26,8 ммоль), 4-карбокси- бензолбороновую кислоту (4,9 г; 30,0 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,1 г; 1,0 ммоль), безводный карбонат калия (13,1 г; 95 ммоль), диметилформамид (72 мл) и воду (36 мл) загружали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Смесь продували азотом и постепенно нагревали от 81 до 96°С в течение периода времени 2 ч. Тонкослойная хроматография (этилацетат/гексан/уксусная кислота (4:6:0,5)) показала наличие следовых количеств исходного материала с В£ 0,8, продукта с В£ 0,5 и примеси с В£ 0,4. Смесь охлаждали до температуры 45°С и фильтровали для удаления твердых материалов. Фильтрат разбавляли 432 мл воды и 8 мл 9н. раствора гидроксида калия (до рН 12-13), охлаждали в бане со льдом и добавляли 4 г Целита и 2 г Норита. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией через 4 г Целита, промывали 30 мл смеси этанол/вода (1:1) и отбрасывали. Фильтрат охлаждали в бане со льдом, подкисляли до рН 7,5 уксусной кислотой с использованием рН-метра. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 20 мл воды и сушили под вакуумом, получая 8,1 г (80%-ный выход) 4-[6-амино-5-(4-третбутилбензилокси)пиридин-3-ил] бензойной кислоты в виде твердого вещества темной окраски.
Примеры I-194-1-201.
Соединения из примеров от 1-194 до 1-201 получали в соответствии с методикой 4 из
4- [6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2В)-2-пирролидин-1илметилпирролидина (пример 1-194);
(2З)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример 1-195);
(3З)-3-диметиламинопирролидина (пример 1-196);
Ν-метилпиперазина (пример 1-197);
1-пиперазин-1-илэтанона (пример 1-198);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример 1-199);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример 1-200) и
3- морфолин-4-илпропиламина (пример 1-201).
Пример 1-202.
5- Бром-3-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-2-иламин (9,00 г; 27,0 ммоль), 4-карбокси- бензолбороновую кислоту (4,41 г; 27,0 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,99 г; 0,9 ммоль), карбонат калия (13,1 г; 95 ммоль), диметилформамид (72 мл) и воду (36 мл) загружали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Смесь продували азотом и постепенно нагревали от 81 до 98°С в течение периода времени 4 ч. Тонкослойная хроматография (этилацетат/гексан/уксусная кислота (4:6:0,5)) показала наличие следовых количеств исходного материала с В£ 0,7, продукта с В£ 0,4 и небольшого количества примесей. Смесь охлаждали до температуры 45°С. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 20 мл смеси этанол/вода (1:1) и отбрасывали. Фильтрат разбавляли 432 мл воды и 8 мл 9н. гидроксида калия (рН 12-13), охлаждали в бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 5 мл воды, получая приблизительно 1 г смеси, которую отбрасывали. Фильтрат охлаждали в бане со льдом и подкисляли до рН 6,5 уксусной кислотой с использованием рН-метра. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 10 мл смеси этанол/вода (1:1) и сушили под вакуумом, получая 3,6 г (36%-ный выход) 4-[6-амино-5-(2-хлор-4фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты в виде твердого вещества коричневой окраски.
Примеры Ι-203-Ι-210.
Соединения из примеров от Ι-203 до Ι-210 получали в соответствии с методикой 4 из
4- [6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и (2В)-2-пирролидин-1илметилпирролидина (пример Ι-203);
(2З)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-204);
(3З)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-205);
(З)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-206);
Ν-метилпиперазина (пример Ι-207); 1-пиперазин-1-илэтанона (пример Ι-208);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример Ι-209) и
3- морфолин-4-илпропиламина (пример Ι-210).
Пример Ι-211.
4- [6-Амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты метиловый эфир получали, следуя методике 3, из 5-бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и 4-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты в виде твердого вещества беловатой окраски с 55%-ным выходом.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 3,94 (з, 3Н), 4,79 (Ьгз, 2Н), 5,29-5,30 (б, 2Н, 6=1,6 Гц), 7,06-7,19 (б!, 1Н,
- 87 010727
1=4,1, 9,0 Гц), 7,2-7,26 (т, 1Η), 7,37-7,38 (ά, 1Η, 1=1,8), 7,58-7,61 (т, 2Η), 8,01-8,02 (ά, 2Η, 1=1,8 Гц), 8,088,11 (т, 2Н).
К перемешиваемому раствору 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты метилового эфира (2,5 г; 6 ммоль) в теплом изопропаноле (300 мл) добавляли Η2Ο (100 мл), содержащую ΗΟΗ (0,74 г; 31 ммоль). Реакционная смесь незамедлительно становилась оранжевой, и ее оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органические слои объединяли и промывали соляным раствором (2x25 мл), сушили с Να28Ο.4 и концентрировали досуха под вакуумом, получая 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойную кислоту (2,4 г; 6 ммоль; 99%) в виде твердого вещества беловатой окраски.
Примеры Ι-212-Ι-224.
Соединения из примеров от Ι-212 до Ι-224 получали в соответствии с методикой 4 из
4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и Ν-метилпиперазина (пример Ι-212);
4-пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-213);
пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-214);
3,5-диметилпиперазина (пример Ι-215);
(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-216);
(38)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-217);
(В)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-218);
(8)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-219);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример Ι-220);
2- пирролидин-1-илэтиламина (пример Ι-221);
3- пирролидин-1-илпропиламина (пример Ι-222);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример Ι-223) и
3- морфолин-4-илпропиламина (пример Ι-224).
Пример Ι-225.
3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и
3-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Примеры Ι-226-Ι-239.
Соединения из примеров от Ι-226 до Ι-239 получали в соответствии с методикой 4 из
3- [6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и Ν-метил- пиперазина (пример Ι-226);
4- пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-227);
пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-228);
3,5-диметилпиперазина (пример Ι-229);
(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-230);
(38)-3-диметиламинопирролидина (пример Ι-231);
(В)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-232);
(8)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Вос-защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-233);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример Ι-234);
2- пирролидин-1-илэтиламина (пример Ι-235);
3- пирролидин-1-илпропиламина (пример Ι-236);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример Ι-237);
3- морфолин-4-илпропиламина (пример Ι-238) и
1-[4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил]этанона (пример Ι-239).
- 88 010727
Пример Ι-240
1. 4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)анилин (5 г; 22,8 ммоль) растворяли в ОСМ (100 мл; 0,2 М), к смеси добавляли триэтиламин (15 мл; 5,0 молярных эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Порциями добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (4,2 г; 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и постепенно доводили до комнатной температуры, нагревали до температуры дефлегмации при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали, пропуская через колонку с силикагелем, что позволило получить 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]изотиазолидин 1,1-диоксид в виде твердого вещества беловатой окраски (5,2 г; 70%-ный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ВМ8О^6) δ 7,62 (δ, 2Н), 7,18 (δ, 2Н), 3,76 (ΐ, 2Н), 3,53 (ΐ, 2Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 1,28 (з, 12Н).
2. 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[4-( 1,1-диоксо-1 Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2иламин получали, следуя методике 3, из 5-бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и
2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]изотиазолидина 1,1-диоксида.
Пример Ι-241.
3- (2,6-Дихлорбензилокси)-5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2-иламин получали, следуя методике 3, из 5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина и 2-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]изотиазолидина 1,1-диоксида.
Пример Ι-242.
5-[4-(1,1-Диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)пиридин-2иламин получали, следуя методике 8.
Пример Ι-243.
2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]фенил}амид синтезировали в соответствии с методикой 9.
Примеры Ι-244-Ι-266.
Соединения из примеров от Ι-244 до Ι-266 получали, следуя методике 9.
Примеры Ι-267-Ι-269.
Соединения из примеров от Ι-267 до Ι-269 получали в соответствии с методикой 3 с очисткой обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с элюированием системой ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота и получали в виде солей трифторуксусной кислоты из 5-бром-3-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и 2-(диметиламинометил)фенилбороновой кислоты (пример Ι-267); 3-(пирролидин-1-ил)фенилбороновой кислоты (пример Ι-268) и
Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида (пример Ι-269).
Пример Ι-270.
5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту получали, следуя методике 3, исходя из 5-бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-2-иламина и
5-карбокситиофен-2-бороновой кислоты.
Примеры Ι-271-Ι-276.
Соединения из примеров от Ι-271 до Ι-276 получали в соответствии с методикой 4 из
5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты и
Ν-метилпиперазина (пример Ι-271);
(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-272);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример Ι-273);
3,5-диметилпиперазина (пример Ι-274);
2- пирролидин-1-илэтиламина (пример Ι-275) и
4- пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-276).
Пример Ι-277.
4-[6-Амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-2-иламина и
- 89 010727
4-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Примеры 1-278 до 1-285.
Соединения из примеров от 1-278 до 1-285 получали в соответствии с методикой 4 из
4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты и
4-пирролидин-1-илпиперидина (пример 1-278);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример 1-279);
3,5-диметилпиперазина (пример 1-280);
3- диметиламинопирролидина (пример 1-281);
(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример 1-282);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример 1-283);
Ν-метилпиперазина (пример 1-284) и
4- ацетилпиперазин-1-илэтиламина (пример 1-285).
Примеры 1-286 до 1-289.
Соединения из примеров от 1-286 до 1-289 получали, следуя методике 9.
Пример 1-290.
4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина и
4-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Примеры Ι-291-Ι-296.
Соединения из примеров от Ι-291 до Ι-296 получали в соответствии с методикой 4 из
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты и (2К)-2пирролидин-1-илметилпирролидина (пример Ι-291);
1-метилпиперидин-4-иламина (пример Ι-292);
(К)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Восзащитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример Ι-293);
4-пирролидин-1-илпиперидина (пример Ι-294);
Ν-метилпиперазина (пример Ι-295) и
3,5-диметилпиперазина (пример Ι-296).
Примеры Ι-297-Ι-299.
Соединения из примеров от Ι-297 до Ι-299 получали, следуя методике 9.
Примеры Ι-300-Ι-661.
Соединения из примеров от Ι-300 до Ι-661 получали в соответствии с методиками, приведенными здесь в таблицах, за исключением отдельно описанных в следующих далее параграфах. Когда в таблицах приводятся многостадийные методики, разделенные «/», это означает методики, проводимые последовательно.
Пример Ι-311.
3- {6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина и
3- метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример Ι-312.
(3-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанон получали, следуя методике 4, исходя из 3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты и 1-метилпиперидин-4-иламина.
Пример Ι-330.
4- {6-Амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-2-иламина и
4- метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример Ι-331.
4-{6-Амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-№(2-морфолин-4илэтил)бензамид получали, следуя методике 4, исходя из 4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты и соответствующего амина.
Пример Ι-342.
3-{6-Амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-2-иламина и
3-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример Ι-343.
(3-{6-Амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон получали, следуя методике 4, исходя из 3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6
- 90 010727 дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил} бензойной кислоты и соответствующего амина.
Пример Г359.
1. Получение 2-гидрокси-7-окса-4-азониаспиро[3.5]нонана. К раствору морфолина (17,4 мл; 0,2 моль; 1,0 экв.) в этаноле (20 мл) из капельной воронки добавляли эпихлоргидрин (16,1 мл; 1,03 экв.). Реакционную смесь охлаждали в бане с ледяной водой и постепенно температуру поднимали до комнатной температуры. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали при 50°С до тех пор, пока не переставал отгоняться дистиллят. Полученное масло хранили при комнатной температуре в течение 24-48 ч или до тех пор, пока не наблюдалось выпадение значительного количества кристаллов. Суспензию разбавляли ацетоном и фильтровали. Твердые вещества сушили под высоким вакуумом. Это позволило получить 20 г кристаллического продукта. Маточная жидкость могла быть сконцентрирована и процесс кристаллизации повторен для увеличения выхода.
ОН
Р
2. Получение 1-морфолин-4-ил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропан-
2-ола. 4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенол (440 мг; 2 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии \а11 (96 мг, 2 экв.) в ОМЕ (10 мл) при 0°С. Через 1 ч добавляли
2-гидрокси-7-окса-4-азониаспиро[3.5]нонан (714 мг, 2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ИН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали соляным раствором, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 2%-ным метанолом в метиленхлориде, что позволило получить 220 мг продукта в виде твердого вещества розовой окраски (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-к6) δ 7,58 (к, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,915 (к, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,89 (к, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,96 (т, 3Н), 3,55 (т, 4Н), 2,40 (т, 6Н), 1,27 (з, 12Н).
М8 (т/ζ): 364[М+Н]+ (100%).
3. 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-3-морфолин-4илпропан-2-ол получали, следуя методике 3, исходя из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина и 1-морфолин-4-ил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-
2- ил)фенокси]пропан-2-ола.
Пример Г371.
4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3-ил}фенил)амид получали в соответствии с методикой 10.
Пример Р386.
3- {6-Амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для получения 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-2-иламина и
3- метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример Г387.
(3-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3В,58)-3,5-диметилпиперазин-
1-ил)метанон получали, следуя методике 4, исходя из 3-{6-амино-5-[1-(2,6- дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты и 3,5-диметилпиперазина.
Пример Г399.
4- {6-Амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для получения 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-2-иламина и
4- метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример Г400.
4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид по
- 91 010727 лучали, следуя методике 4, исходя из 4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты и 2-пирролидин-1-илэтиламина.
Пример Ι-454
Г Р
К раствору 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина (5,00 г; 13,15 ммоль) в ЭМР (73 мл) и воде (1 мл) добавляли Ζη((\)2 (4,50 г; 26,3 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,602 г; 0,65 ммоль) и 1)РР1; (0,86 г; 1,55 ммоль). Смесь дегазировали и три раза заполняли азотом, затем перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 3 ч. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали раствором насыщенный ХН4С1 - концентрированный ИЩОН - вода (4:1:4), затем сушили над Мд8О4. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:4), получая 6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-никотинонитрил в виде твердого вещества белого цвета (4,15 г; 97%-ный выход).
Пример Ι-455.
6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-циано-фенил)этокси]никотинонитрил был получен как побочный продукт при получении 6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]никотинонитрила.
Пример Ι-456.
5-Аминометил-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин получали восстановлением
6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]никотинонитрила. К раствору борана в ТНР (1,0 М; 16,8 мл; 16,8 ммоль) добавляли 6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]никотинонитрил (785 мг; 2,41 ммоль) в безводном ТНР (8 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 5 ч и затем медленно добавляли раствор НС1 (6н., 12 мл) с последующим добавлением воды (12 мл) и метанола (80 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителей остаток распределяли между дихлорметаном и раствором NаΟН (1н.). Водный слой экстрагировали три раза и объединенные экстракты сушили над Мд8О4. После фильтрования, упаривания и высушивания под высоким вакуумом получали твердый продукт белого цвета (750 мг; 94%-ный выход).
Пример Ι-457.
(К)-2-Пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбоновой кислоты {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}амид получали с использованием той же самой методики, как и для стадии 4 в методике 11.
Пример Ι-462.
(8)-1-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}этан-1,2-диол получали следующим образом. К раствору асимметрично гидроксилированной смеси α (2,33 г) в смеси третВиОН/вода (1:1, по 8 мл каждого), охлажденной до 0°С, добавляли 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]-5-винилпиридин-2-иламин (500 мг; 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С до полного расходования исходного материала. Для увеличения скорости реакции периодически добавляли три дополнительные порции АЭ-смеси α. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали Е1ОАС (3x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Nа28Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая (8)-1-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}этан-1,2-диол (320 мг; 53%-ный выход).
Пример Ι-463.
(К)-1-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}этан-1,2-диол получали с использованием той же самой методики, что и в примере Ι-462 с АЭ-смесью α.
Примеры ΙΙ-1-ΙΙ-6.
Соединения из примеров от ΙΙ-1 до ΙΙ-6 получали в соответствии с методикой 3 сочетания Сузуки (8ιιζιιΡι) из
5-бром-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-иламина и 4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2ил)фенола (пример ΙΙ-1);
2- [4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)фенил]изотиазолидина 1,1-диоксида (пример
ΙΙ-2);
3- {2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина (пример ΙΙ-3);
4- {2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина (пример ΙΙ-4); 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (пример ΙΙ-5) и 4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (пример ΙΙ-6).
- 92 010727 кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диокса[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаПример П-7.
{4-[5-Амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанон получали, следуя методике амидирования 4, из 4-[5-амино-6-(2,6дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты и (2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина.
Пример ΙΙ-8.
{4-[5-Амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 ил)метанон получали, следуя методике амидирования 4, из 4-[5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-
2- ил]бензойной кислоты и 4-пирролидин-1-илпиперидина.
Примеры ΙΙ-9-ΙΙ-32.
Соединения из примеров от ΙΙ-9 до ΙΙ-32 получали, следуя методике 3 сочетания Сузуки из 5-бром-
3- (2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-иламина и следующих далее соединений, полученных в соответствии с методикой из примера Ι-243:
2-морфолин-4-илэтансульфоновой ил)фенил]амида (пример ΙΙ-9);
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой ил)фенил]амида (пример ΙΙ-10);
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой боролан-2-ил)фенил] амида (пример ΙΙ-11);
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты ил)фенил]амида (пример ΙΙ-12);
2-[(3К)-3-гидроксипирролидинил]этансульфоновой боролан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-13);
2-[(28)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-14);
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-15);
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-16);
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-17);
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (пример ΙΙ-18);
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-19);
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (пример ΙΙ-20);
2-[(3К)-2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил]этансульфоновой кислоты [3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-21);
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил]этансульфоновой кислоты [3 -(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-22);
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты [3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (пример ΙΙ-23);
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой ил)фенил]амида (пример ΙΙ-24);
2-диэтиламиноэтансульфоновой ил)фенил]амида (пример ΙΙ-25);
2-морфолин-4-илэтансульфоновой ил)фенил]амида (пример ΙΙ-26);
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой ил)фенил]амида (пример ΙΙ-27);
2-диметиламиноэтансульфоновой ил)фенил]амида (пример ΙΙ-28);
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты [3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-29);
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты [3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-
2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-30);
2-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты [3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]- диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (пример ΙΙ-31) и
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты [3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2- ил)фенил]амида (пример ΙΙ-32).
Пример ΙΙ-33.
4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойную кислоту получали, следуя кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты [3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2- 93 010727 методике 3 сочетания Сузуки, из 5-бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-иламина и 4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.
Пример П-34.
{4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(2В)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанон получали, следуя методике амидирования 4, из 4-[5-амино-6-(2-хлор-
3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты и (2В)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина.
Примеры П-35-П-46.
Соединения из примеров от П-35 до П-46 получали в соответствии с методикой амидирования 4 из
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты и 2-пирролидин-1илэтиламина (пример П-35);
(8)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Восзащитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример П-36);
1-[4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил]этанона (пример П-37);
3- пирролидин-1-илпропиламина (пример П-38);
(38)-3-диметиламинопирролидина (пример П-39);
(В)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Восзащитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример П-40);
3,5-диметилпиперазина (пример П-41);
4- пирролидин-1-илпиперидина (пример П-42);
3-морфолин-4-илпропиламина (пример П-43);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример П-44);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример П-45) и
Ν-метилпиперазина (пример П-46).
Пример П-47.
3- [5-Амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойную кислоту получали, следуя методике 3 сочетания Сузуки, из 5-бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-иламина и
3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (А1бг1сН, МП^аикее).
Примеры П-48-П-60.
Соединения из примеров от П-48 до П-60 получали в соответствии с методикой амидирования 4 из
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты и Ν-метил- пиперазина (пример П-48);
(В)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Восзащитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример П-49);
(8)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Восзащитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример П-50);
3.5- диметилпиперазина (пример П-51);
3- морфолин-4-илпропиламина (пример П-52);
4- пирролидин-1-илпиперидина (пример П-53);
(38)-3-диметиламинопирролидина (пример П-54);
2-пирролидин-1-илэтиламина (пример П-55);
1- метилпиперидин-4-иламина (пример П-56);
(28)-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример П-57);
2- морфолин-4-илэтиламина (пример П-58);
2- (4-ацетилпиперазин-1-ил)этиламина (пример П-59) и
3- пирролидин-1-илпропиламина (пример П-60).
Пример П-61.
3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламин получали из 5-бром-3-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-иламина и индол-5-бороновой кислоты, следуя методике 3.
Примеры П-62-П-68.
Соединения из примеров от П-62 до П-68 получали в соответствии с методикой 5 из
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина и пирролидина (пример
П-62);
диэтиламина (пример П-63);
1-пиперазин-1-илэтанона (пример П-64);
2.6- диметил-морфолина (пример П-65);
№(8)-пирролидин-3-илацетамида (пример П-66);
пиперидина (пример П-67) и морфолина (пример П-68).
Пример П-69.
3-[1-(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2иламин получали, следуя методике 3 сочетания Сузуки, из 5-бром-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-2метилпропокси]пиразин-2-иламина и 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2
- 94 010727 ил)фенокси]этил}морфолина.
Пример ΙΙ-70.
3-[1-(2-Хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламин, соединение с трифторуксусной кислотой, получали, следуя методике 3 сочетания Сузуки, из 5-бром-3-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропокси]пиразин-2-иламина и 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина. Продукт очищали обращенно-фазовой (С-18) препаративной ВЭЖХ с элюированием смесью ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота и получали в виде соли трифторуксусной кислоты.
Примеры ΙΙ-71-ΙΙ-83.
Соединения из примеров от ΙΙ-71 до ΙΙ-83 получали в соответствии с методикой 3 сочетания Сузуки из
5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламина и 4-{2-[4-(4,4,5,5- тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина с последующей очисткой обращеннофазовой (С-18) препаративной ВЭЖХ с элюированием смесью ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота и получением в виде соли трифторуксусной кислоты (пример ΙΙ-71);
N-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метан-сульфонамида (пример ΙΙ-72);
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2- ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-73);
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-74);
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (полученного в соответствии с методикой из примера Ι-243) (пример ΙΙ-75);
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-
2- ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-76);
2-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-77);
2-[(28)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-78);
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-79);
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-80);
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-81);
2- циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты [4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2- ил)фенил]амида (полученного как в примере Ι-243) (пример ΙΙ-82) и 3-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (пример ΙΙ-83).
Примеры ΙΙ-84-ΙΙ-88.
Соединения из примеров от ΙΙ-84 до ΙΙ-88 получали в соответствии с методикой амидирования 4 из
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты и (8)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Восзащитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример ΙΙ-84);
(К)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с последующим снятием Восзащитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане (пример ΙΙ-85);
(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример ΙΙ-86);
2- (4-ацетилпиперазин-1-ил)этиламина (пример ΙΙ-87) и (28)-пирролидин-1-илметилпирролидина (пример ΙΙ-88).
Пример ΙΙ-89.
3- {5-Амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойную кислоту получали, следуя методике 3 сочетания Сузуки, из 5-бром-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-иламина и
3- (4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.
Пример ΙΙ-90.
3-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамид получали, следуя методике амидирования 4 из 3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты и 1-метилпиперидин-4-иламина.
Пример ΙΙ-91.
3-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3 -пирролидин-1 илпропил)бензамид получали, следуя методике амидирования 4 из 3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты и 3-пирролидин-1-илпропиламина.
Пример ΙΙ-92.
(3-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанон получали, следуя методике амидирования 4 из 3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор
- 95 010727
3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты и 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-иламина. Пример ΙΙ-93.
4-[5-Амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]бензойную кислоту получали, следуя методике 3 сочетания Сузуки, из 5-бром-3-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-иламина и
3- (4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.
Пример ΙΙ-94.
4-[5-Амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-морфолин-4илэтил)бензамид получали, следуя методике амидирования 4 из 4-{5-амино-6-(3-фтор-2- трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил}бензойной кислоты и 2-морфолин-4-илэтиламина.
Пример ΙΙ-95.
4-[5-Амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамид получали, следуя методике амидирования 4, из 4-{5-амино-6-(3-фтор-2- трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил}бензойной кислоты и 1-метилпиперидин-4-иламина.
Примеры ΙΙ-96-ΙΙ-211.
Получали в соответствии с методиками, приведенными здесь в таблицах, за исключением тех случаев, которые отдельно описаны в следующих далее параграфах.
Пример ΙΙ-108.
4-{5-Амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для получения 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиридин-3-ил] бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2-хлор-3,6- дифторфенил)этокси]пиразин-2-иламина и 4-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример ΙΙ-109.
4-{5-Амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил]-Ы-(3 -пирролидин-1 илпропил)бензамид получали, следуя методике 4, исходя из 4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты и 3-пирролидин-1-илпропиламина.
Пример ΙΙ-121.
3- [5-Амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]бензойную кислоту получали, ис- пользуя ту же самую методику, что и для получения 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)пиразин-2-иламина и 3-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример ΙΙ-122.
{3-[5-Амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1 илпиперидин-1-ил)метанон получали, следуя методике 4, исходя из 3-[5-амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты и 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-иламина.
Пример ΙΙ-145.
4- {5-Амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойную кислоту получали, ис- пользуя ту же самую методику, что и для получения 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиридин-3-ил] бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиразин-2-иламина и 4-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример ΙΙ-148.
4-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((К)-2-гидрокси-3-пирролидин1-илпропил)бензамид получали, следуя методике 4, исходя из 4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты и (К)-2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропиламина.
Пример ΙΙ-156.
4-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для получения 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-иламина и
4- метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример ΙΙ-157.
(4-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 ил)метанон получали, следуя методике 4, исходя из 4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2ил}бензойной кислоты и 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-иламина.
Пример ΙΙ-168.
3-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойную кислоту получали, используя ту же самую методику, что и для получения 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил]бензойной кислоты, из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-иламина и
3-метоксикарбонилбензолбороновой кислоты.
Пример ΙΙ-169.
3-{5-Амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид получали, следуя методике 4, исходя из 3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты и 1-метилпиперидин-4-иламина.
- 96 010727
Пример П-193.
5-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту получали, следуя методике 3, исходя из 5-бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-иламина и
5-карбокситиофен-2-бороновой кислоты.
Пример П-194.
{5-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанон получали, следуя методике 4, исходя из 5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты и 4-метилпиперазин-1-иламина.
Примеры Ь-1-Ь-176.
Получали в соответствии с методикой 40. В табл. 5 соединения сгруппированы в разделы, каждый раздел имеет буквенное обозначение. Номера примеров определены слева направо рядами. Например, в разделе А соединения в верхнем ряду слева направо являются соединениями примеров от Ь-1-Ь-4, а соединения во втором ряду являются, слева направо, соединениями примеров Ь-5-Ь-8. % ингибирования представляет собой процент ингибирования с-Ме1 при 50 нМ.
Примеры Ь-177-Ь-352
Получали в соответствии с методикой 41. В табл. 6 соединения сгруппированы в разделы, каждый раздел имеет буквенное обозначение. Номера примеров определены слева направо рядами. % ингибирования представляет собой процент ингибирования с-Ме1 при 1 мкМ.
Примеры Ь-353-Ь-548.
Получали в соответствии с методикой 42. В табл. 7 соединения сгруппированы в разделы, каждый раздел имеет буквенное обозначение. Номера примеров определены слева направо рядами. % ингибирования представляет собой процент ингибирования с-Ме1 при 1 мкМ.
Примеры Ь-549-Ь-636.
Получали в соответствии с методикой 43. В табл. 8 соединения сгруппированы в разделы, каждый раздел имеет буквенное обозначение. Номера примеров определены слева направо рядами. % ингибирования представляет собой процент ингибирования с-Ме1 при 1 мкМ.
Биологические примеры
Следует отметить, что в любой взятой серии соединений будет наблюдаться ряд биологических активностей. В своих предпочтительных в настоящее время аспектах это изобретение относится к новым соединениям, способным модулировать, регулировать и/или ингибировать протеинкиназную активность. Для отбора таких соединений, демонстрирующих оптимальную степень желаемой активности, могут быть применены следующие далее виды анализов.
Аналитические методики.
Для определения уровня активности и влияния различных соединений по настоящему изобретению на одну или более чем одну РК могут быть использованы следующие далее виды анализов ш νίΙΐΌ. Похожие виды анализов могут быть разработаны таким же образом для любой РК с использованием методик, хорошо известных в данной области техники. Имеется литературная ссылка (Тесйщкоуа-ОоЫгоуа Ζ., 8а^баие11^ А.М., Рара 8 ЕЕВ8 1.е11. 1991, Коу. 4; 292: 69-72).
Методика в целом выглядит следующим образом: соединения и реагенты для анализа киназной активности помещают в лунки для тестирования. Анализ инициируют добавлением фермента киназы. Ингибиторы фермента снижают измеряемую активность фермента.
В непрерывном сопряженном спектрофотометрическом виде анализа зависящее от времени образование АИР, катализируемое киназой, определяют, анализируя скорость поглощения КАИН, измеряя уменьшение абсорбции на 340 нм. По мере того как РК продуцирует АИР, он обратно превращается в АТР в результате взаимодействия с фосфоенолпируватом и пируваткиназой. Кроме того, в этой реакции получается пируват. Пируват далее превращается в лактат в реакции с лактатдегидрогеназой, которая одновременно переводит КАИН в КАО. КАОН обладает абсорбцией на 340 нм, которую можно измерить, в то время как КАО подобной абсорбцией не обладает.
Предпочтительный в настоящее время протокол проведения непрерывных сопряженных спектрофотометрических экспериментов для конкретных РК предложен ниже. Однако адаптация этого протокола для определения активности соединений в отношении других КТК, равно как СТК и 8ТК, лежит в пределах объема знаний специалистов в данной области техники.
Непрерывный сопряженный спектрофотометрический анализ для НСЕК.
В этом виде анализа анализируют тирозинкиназную активность НСЕК на пептидном субстрате Ме12, пептиде, происходящем из активационной петли НСЕК.
Материалы и реагенты.
1) НСЕК-фермент от Ир81а1е (Мек активный). № по каталогу 14-526.
2) Ме1-2 пептид (НСЕК активационная петля) Ас-АКОМУОКЕ¥У8УНКК (М.м.=1960). Довести растворением в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, до 10 мМ концентрированного раствора.
3) 1 М РЕР (фосфоенолпируват) в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5.
4) 100 мМ КАОН (β-никотинамид-аденин-динуклеотид, восстановленная форма) в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5.
- 97 010727
5) 4 М МдС12 (хлорид магния) в ддН2О (дважды дистиллированной воде).
6) 1 М ЭТТ (дитиотреит) в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5.
7) 15 Ед./мл ББН (лактатдегидрогеназы).
8) 15 Ед./мл РК (пируваткиназы).
9) 5 М ЧаС1, растворенный в ддН2О.
10) Твин-20 (чистота для белков) 10%-ный раствор.
11) 1 М НЕРЕ8-буфер: (Ч-[2-гидроксиэтил]пиперазин-Ч-[2-этансульфоновая кислота]) натриевая соль. Растворить в ддН2О, рН подвести до 7,5, довести объем до 1 л. Профильтровать через 0,1 мкм фильтр.
12) Вода чистотой для ВЭЖХ; ВигШск апб ^аск8οп № 365-4, 1x4 л (или эквивалент).
13) 100%-ный БМ8О (81ОМА).
14) Сο8ίа^ № 3880 - черные прозрачные плоскодонные планшеты половинной площади для определения К, и % ингибирования.
15) ί'ο8ίΠΓ № 3359 - 96-луночные полипропиленовые планшеты, круглодонные для серийных разведений.
16) ί'ο8ίΠΓ № 3635 - прозрачные для УФ плоскодонные планшеты для определения % ингибирования.
17) Весктап Би-650 те/держатели для микрокювет.
18) Микрокювета Весктап для 4-х позиций.
Методика.
Приготовление буфера для разведения (БВ) фермента (в расчете на 30 мл).
1. Конечная концентрация БВ составляет 2 мМ БТТ, 25 мМ ЧаС1, 5 мМ МдС12, 0,01%-ный Твин-20 и 50 мМ НЕРЕ8-буфер, рН 7,5.
2. Приготовить 50 мМ НЕРЕ8 путем добавления 1,5 мл 1 М НЕРЕ8 в 28,1 мл ддН2О. Добавить остальные реагенты. В коническую колбу емкостью 50 мл добавить 60 мкл 1 М БТТ, 150 мкл 5 М ЧаС1, 150 мкл 1 М МдС12 и 30 мкл 10%-ного Твин-20 до получения конечного объема 30 мл.
3. Интенсивно перемешать в течение 5-10 с.
4. Отобрать аликвоты БВ по 1 мл на пробирку и пометить пробирки как «БВ НОБК».
5. Примечание: это может быть приготовлено заранее и поставлено на хранение.
6. Заморозить не использованные аликвоты в пробирках для микроцентрифуги в морозильнике при -20°С.
Подготовка соединений.
1. В планшет для разведения соединений добавить по 4 мкл 10 мМ концентрированного раствора в колонку 1 планшета и довести объем до 100 мкл 100%-ным БМ8О.
2. Применить прецизионный способ разведения 2000. Конечная концентрация соединения 200 мкМ в 50%-ном БМ8О, 100 мМ НЕРЕ8 (серийное разведение 1:2).
Подготовка буфера для сопряженной системы ферментов.
1. Конечная концентрация в анализе.__________________________________
Реагент (концентрация концентрированного раствора) Конечная концентрация в анализе
а. РЕР (1М) 1 мМ
б. ΝΑϋΗ (100 мМ) 300 мкМ
в. МдС12 (4М) 20 мМ
г. ϋΤΤ(1Μ) 2 мМ
д. АТР (500 мМ) 300 мкМ
е. НЕРЕ8 (200 мМ; рН 7,5) 100 мМ
ж. Пируваткиназа (РК) 15 единиц/мл
з. Лактатдегидрогеназа (ЮН) 15 единиц/мл
и. МеТ2-пептид (10 мМ) 0,500 мМ
к. НСЕК 50 нМ
2. На 10 мл буфера для реакции добавить по 10 мкл 1 М РЕР, 33 мкл 100 мМ ЧАБН, 50 мкл 4 М МдС12, 20 мкл 1М БТТ, 6 мкл 500 мМ АТР и 500 мкл 10 мМ МеЕ2-пептида в 100 мМ НЕРЕ8-буфере, рН 7,5 и интенсивно перемешать.
3. Добавить сопряженные ферменты ББН и РК в реакционную смесь. Перемешать аккуратным вращением.
- 98 010727
Измеряемые образцы.
1. Режим работы спектрофотометра:
(1) длина волны абсорбции (λ): 340 нм, (2) время инкубации: 10 мин, (3) время регистрации: 10 мин, (4) температура: 37°С.
2. Добавить по 85 мкл СЕ-реакционной смеси в каждую лунку планшета для анализа.
3. Добавить 5 мкл разбавленного раствора соединения в лунку планшета для анализа.
4. Добавить по 5 мкл 50%-ного ЭМ/О в качестве отрицательного контроля в последнюю колонку планшета для анализа.
5. Перемешать, используя многоканальную пипетку или орбитальный шейкер.
6. Предварительно инкубировать в течение 10 мин при 37°С.
7. Добавить по 10 мкл 500 нМ НСЕК в каждую лунку планшета для анализа; конечная концентрация НСЕК составляет 50 нМ в суммарном конечном объеме 100 мкл.
8. Измерить активность в течение 10 мин при λ=340 нМ при 37°С.
Приведенные далее виды анализов ш ν Нго могут быть использованы для определения уровня активности и влияния различных соединений по настоящему изобретению на один или более чем один тип РК. Похожие виды аналогичных анализов могут быть разработаны для любого типа РК с использованием методик, хорошо известных в данной области техники.
Различные виды описанных здесь анализов проводят в формате ЕМ/А (Епхуте-Еткей [ттипо8огЬеп1 /ап0\\лс11 А88ау) (Уо11ег, е1 а1., 1980, Епхуте-Еткей Iттииο8Ο^Ьеиΐ А88ау, Мапиа1 оГ С11шса1 Iттипо1оду, 2ά ей., Ко8е апй Епейтап, Ат. /ос. оГ М1сгоЫо1о§у, Ха8Ь^идΐοи, Э.С., р. 359-371). Общая методика выглядит следующим образом: соединение добавляют к клеткам, экспрессирующим тестируемую киназу, либо природную, либо рекомбинантную, на выбранный промежуток времени, после которого, если тестируемая киназа является рецепторной, добавляют лиганд, о котором известно, что он активирует рецептор. Клетки лизируют и лизат переносят в лунки планшета для ЕМ/А, предварительно покрытые специфическим антителом, узнающим субстрат ферментативной реакции фосфорилирования. Несубстратные компоненты клеточного лизата отмывают и уровень фосфорилирования субстрата детектируют с использованием антитела, специфически узнающего фосфотирозин, по сравнению с контрольными клетками, которые не контактировали с тестируемым соединением.
Предпочтительные в настоящее время протоколы проведения экспериментов ЕЫ/А на конкретные РК предлагаются ниже. Однако адаптация этих протоколов с целью определения активности соединений в отношении других КТК, равно как и СТК и /ТК, лежит в пределах объема знаний специалистов в данной области техники.
В других описанных здесь видах анализов измеряют количество ДНК, производимой в ответ на активацию тестируемой киназы, что является общим измерением пролиферативного ответа. Общая методика для такого вида анализа следующая: соединение добавляют к клеткам, экспрессирующим тестируемую киназу, либо природную, либо рекомбинантную, на выбранный промежуток времени, после которого, если тестируемая киназа является рецепторной, добавляют лиганд, о котором известно, что он активирует рецептор. После инкубации в течение, по меньшей мере, ночи добавляют реагент, метящий ДНК, такой как 5-бромдезоксиуридин (ВгйИ) или Н3-тимидин. Количество меченой ДНК детектируют, либо используя анти-Вгйи-антитела, либо измеряя радиоактивность, и сравнивают с контрольными клетками, не контактировавшими с тестируемым соединением.
Анализ ше£-трансфосфорилирования
Этот вид анализа используют для измерения уровней фосфотирозина на субстрате поли(глутаминовая кислотатирозин, 4:1), как средстве для идентификации агонистов/антагонистов те1трансфосфорилирования субстрата.
Материалы и реагенты.
1. 96-луночные ЕМ/А-планшеты Согшпд, № по каталогу Согшпд 25805-96.
2. Ро1у(д1и-(уг), 4:1, /щта, № по каталогу Р 0275.
3. РВ/, № по каталогу С1Ьсо 450-1300ЕВ.
4. 50 мМ НЕРЕ/.
5. Блокирующий буфер: растворить 25 г бычьего сывороточного альбумина, № по каталогу /1дта А-7888, в 500 мл РВ/, профильтровать через 4 мкм фильтр.
6. Очищенный С/Т-слитый белок, содержащий МеРкиназный домен, /иСЕН Ечс.
7. ТВ/Т-буфер.
8. 10%-ный водный (М1ШЦие Н2О) ЭМ/О.
9. 10 мМ водный (дН2О) аденозин-5'-трифосфат, № по каталогу /1дта А-5394.
10. Двукратный буфер для разведения киназы: для 100 мл, смешать 10 мл 1 М НЕРЕ/ при рН 7,5 с 0,4 мл 5%-ного В/А/РВ/, 0,2 мл 0,1 М ортованадата натрия и 1 мл 5 М хлорида натрия в 88,4 мл дН2О.
11. Четырехкратная АТР-реакционная смесь: для 10 мл, смешать 0,4 мл 1 М хлорида магния и
- 99 010727
0,02 мл 0,1 М АТР в 9,56 мл дН2О.
12. Четырехкратная смесь для отрицательных контролей: для 10 мл, смешать 0,4 мл 1 М хлорида магния в 9,6 мл дН2О.
13. 96-луночные полипропиленовые планшеты с У-образным дном ΝυΝΟ, № по каталогу АррНсб 8с1епШс 8-72092.
14. 500 мМ НОТА.
15. Буфер для разведения антител: для 100 мл, смешать 10 мл 5%-ного В8А/РВ8, 0,5 мл 5%-ного Сатаров® растворимого молока в РВ8 и 0,1 мл 0,1 М ортованадата натрия в 88,4 мл ТВ8Т.
16. Поликлональное антифосфотирозиновое (анти-Р1уг) антитело кролика, 8иСЕН 1пс.
17. Конъюгированное с пероксидазой хрена анти-кроличье антитело козы, Вюзоигсе, 1пс.
18. Раствор АВТ8: для 1 л, смешать 19,21 г лимонной кислоты, 35,49 г №2НРО4 и 500 мг АВТ8 с достаточным количеством дН2О для подведения объема до 1 л.
19. АВТ8/Н2О2: смешать 15 мл раствора АВТ8 с 2 мкл Н2О2 за 5 мин до использования.
20. 0,2 М НС1. Методика
1. Покрыть ЕЬ18А-планшеты, используя 2 мкг ро1у(С1и-Туг) в 100 мкл РВ8, выдержать в течение ночи при 4°С.
2. Блокировать планшет, используя 150 мкл 5%-ного В8А/РВ8 в течение 60 мин.
3. Дважды промыть планшет РВ8, затем один раз 50 мМ НЕРЕ8-буфером рН 7,4.
4. Добавить по 50 мкл разбавленного раствора киназы во все лунки. (Очищенную киназу разбавляют буфером для разбавления киназы. Конечная концентрация должна составлять 10 нг/лунка).
5. Добавить в планшет по 25 мкл раствора тестируемого соединения (в 4%-ном ЭМ8О) или один ЭМ8О (4%-ный в дН2О) для контроля.
6. Инкубировать смесь киназа/соединение в течение 15 мин.
7. Добавить по 25 мкл 40 мМ МпС12 в лунки с отрицательными контролями.
8. Добавить по 25 мкл смеси АТР/МпС12 во все остальные лунки (за исключением отрицательных контролей). Инкубировать в течение 5 мин.
9. Добавить по 25 мкл 500 мМ ЕЭТА для остановки реакции.
10. Трижды промыть планшеты ТВ8Т.
11. В каждую лунку добавить по 100 мкл поликлональных анти-Р1уг кролика, разведенных 1:10000 в буфере для разведения антител. Инкубировать со встряхиванием при комнатной температуре в течение 1 ч.
12. Три раза промыть планшет ТВ8Т.
13. Разбавить конъюгированное с НКР антикроличье антитело (Вюзоигсе) как 1:6000 в буфере для разведения антител. Добавить по 100 мкл на лунку и инкубировать при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 ч.
14. Один раз промыть планшет РВ8.
15. Добавить в каждую лунку по 100 мкл раствора АВТ8/Н2О2.
16. При необходимости остановить развитие реакции добавлением по 100 мкл 0,2 М НС1 на лунку.
17. Прочитать планшет на Оупа1ес11 МК7000 ЕЫ8А-ридере с тест-фильтром при 410 нм и фильтром сравнения при 630 нМ.
Анализы на инкорпорирование Вгйи
В приведенных далее анализах используют клетки, сконструированные так, чтобы экспрессировать выбранный рецептор, и затем оценивают влияние представляющего интерес соединения на интенсивность индуцированного лигандом синтеза ДНК, определяя степень инкорпорирования Вгйи в ДНК.
Приведенные далее материалы, реагенты и методика являются общими для каждого из приведенных далее видов анализов на инкорпорирование Вгйи в ДНК. Различия отдельных видов анализов указано.
Общие материалы и реагенты.
1. Соответствующий лиганд.
2. Соответствующим образом сконструированные клетки.
3. Вгби-метящий реагент: 10 мМ в РВ8, рН 7,4 (КосНе Мо1еси1аг Вюсйетюа1з, 1пб1апароНз. ΙΝ).
4. Е|хЭепа1: раствор для фиксации (КосНе Мо1еси1аг Вюсйетюа1з, !п01апаро11з, ΙΝ).
5. Анти-Вгби-РОО: мышиное моноклональное антитело, конъюгированное с пероксидазой (СНенвсоп, Тетеси1а, СА).
6. Раствор субстрата ТМВ: тетраметилбензидин (ТМВ, готовый к употреблению, КосНе Мо1еси1аг Вюсйетюа1з, !п01апаро11з, ΙΝ).
7. Раствор РВ8 для отмывки: однократный РВ8, рН 7,4.
8. Альбумин бычий (В8А), фракция V, порошок (81дта С11етюа1 Со., и8А).
Общая методика.
1. Клетки высевают в количестве 8000 клеток/лунка в 10%-ной С8, 2 мМ ΟΙπ в ОМЕМ в 96-луночном планшете. Клетки инкубируют в течение ночи при 37°С в 5%-ном СО2.
2. Через 24 ч клетки промывают РВ8 и далее подвергают сывороточному голоданию на свободной
- 100 010727 от сыворотки среде (0% С8 ΩΜΞΜ с 0,1%-ным В8А) в течение 24 ч.
3. На 3-й день к клеткам одновременно добавляют соответствующий лиганд и тестируемое соединение. Лунки с отрицательным контролем получают только свободную от сыворотки ΌΜΞΜ с 0,1%-ным В8А; клетки, используемые в качестве положительного контроля, получают лиганд, но не получают тестируемое соединение. Тестируемые соединения готовят в свободной от сыворотки ΌΜΞΜ с лигандом в 96-луночном планшете и серийно разбавляют для получения 7 тестируемых концентраций.
4. Через 18 ч активации лигандом добавляют разбавленный ВМИ-метящий реагент (1:100 в ΩΜΗΜ. 0,1% В8А) и клетки инкубируют с ВМИ (конечная концентрация 10 мкМ) в течение 1,5 ч.
5. После инкубации с метящим реагентом среду удаляют декантацией и обстукиванием перевернутого на бумажное полотенце планшета. Добавляют раствор ΕίχΩοηαΙ (50 мкл/лунка) и планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 45 мин на планшетном шейкере.
6. Раствор Р1хОепа1 удаляют декантацией и обстукиванием перевернутого на бумажное полотенце планшета. Добавляют молоко (5%-ное обезвоженное молоко в РВ8, 200 мкл/лунка) в качестве блокирующего раствора и планшет инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре на планшетном шейкере.
7. Блокирующий раствор удаляют декантацией и лунки один раз промывают РВ8. Добавляют раствор анти-В^άυ-ΡΟ^ (разведение 1:200 в РВ8, 1%-ный В8А, 50 мкл/лунка) и планшет инкубируют в течение 90 мин при комнатной температуре на планшетном шейкере.
8. Конъюгат антитела удаляют декантацией и 5-кратным промыванием лунок с использованием РВ8 и планшет сушат, переворачивая и обстукивая на бумажном полотенце.
9. Добавляют раствор ΤΜΡ субстрата (100 мкл/лунка) и инкубируют в течение 20 мин при комнатной температуре на планшетном шейкере до развития окраски, достаточной для фотометрического детектирования.
10. Абсорбцию образцов измеряют при 410 нм (в режиме «двойной длины волны» со считывающим фильтром при 490 нм в качестве опорной длины волны) на планшетном ридере Оупа1ес11 ЕЫ8А.
Анализ на индуцированное ΗΟΡ инкорпорирование ВМИ Материалы и реагенты.
1. Рекомбинантный Η6Ρ человека (№ по каталогу 249-Η6, Κ&Ό 8у81етз, Ιηα И8А).
2. Клетки ВхРС-3 (АТСС СКЬ-1687).
Остальные материалы и реагенты такие же, как выше.
Методика.
1. Клетки высевают в количестве 9000 клеток/лунка в ^ΜΙ 10%-ной РВ8 в 96-луночном планшете. Клетки инкубируют в течение ночи при 37°С в 5%-ном СΟ2.
2. Через 24 ч клетки промывают РВ8 и далее подвергают сывороточному голоданию в 100 мкл свободной от сыворотки среды (№ΜΙ с 0,1%-ным В8А) в течение 24 ч.
3. На 3-й день к клеткам добавляют 25 мкл, содержащие лиганд (приготовленный в концентрации 1 мкг/мл в ^ΜΙ с 0,1%-ным В8А; конечная концентрация ΗΟΡ составляет 200 нг/мл) и тестируемые соединения. Лунки с отрицательным контролем получают только по 25 мкл свободной от сыворотки ^ΜΙ с 0,1%-ным В8А; клетки, используемые в качестве положительного контроля, получают лиганд (ΗΟΡ), но не получают тестируемое соединение. Тестируемые соединения готовят в 5-кратной по сравнению с их конечной концентрации в свободной от сыворотки ^ΜΙ с лигандом в 96-луночном планшете и серийно разбавляют для получения 7 тестируемых концентраций. В типичном случае наивысшая конечная концентрация тестируемого соединения составляет 100 мкМ, и используют разведения 1:3 (т.е. конечная концентрация тестируемого соединения лежит в интервале 0,137-100 мкМ).
4. Через 18 ч активации лигандом в каждую лунку добавляют 12,5 мкл разбавленного ВМИметящего реагента (1:100 в ^ΜΙ, 0,1% В8А) и клетки инкубируют с ВМИ (конечная концентрация 10 мкМ) в течение 1 ч.
5. То же самое, что и для Общей методики.
6. То же самое, что и для Общей методики.
7. Блокирующий раствор удаляют декантацией и лунки один раз промывают РВ8. Добавляют раствор анти-В^άυ-ΡΟ^ (разведение 1:100 в РВ8, 1%-ный В8А, 100 мкл/лунка) и планшет инкубируют в течение 90 мин при комнатной температуре на планшетном шейкере.
8. То же самое, что и для Общей методики.
9. То же самое, что и для Общей методики.
10. То же самое, что и для Общей методики.
Животные модели ίη νίνο.
Ксенотрансплантатные животные модели
Способность опухолей человека расти как ксенотрансплантаты у бестимусных мышей (например,
Ва1Ь/с, пи/пи) дает возможность применять полезную модель ίη νίνο для изучения биологического ответа на противоопухолевую терапию человека. Со времени первой успешной ксенотрансплантации опухолей человека бестимусным мышам (Вудаай ;·ιηά Ρονкеη, 1969, Ас1а Ра11ю1. Μ^Γο^ηΙ. 8са^. 77: 758-760) много различных клеточных линий опухолей человека (например, молочной железы, легкого, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, головы и шеи, глиобластомы, кости и злокачественной ме- 101 010727 ланомы) были трансплантированы и успешно росли на голых мышах. Приведенные далее виды анализов могут быть использованы для определения уровня активности, специфичности и влияния различных соединений по настоящему изобретению. Для оценки соединений полезны три общих типа анализов: клеточный/каталитический, клеточный/биологический и анализ ш νί\Ό. Цель анализов типа клеточный/каталитический заключается в определении влияния соединения на способность ТК фосфорилировать остатки тирозина известного субстрата в клетке. Цель анализов типа клеточный/биологический заключается в определении влияния соединения на биологический ответ, стимулированный ТК в клетке. Цель анализов ш νί\Ό заключается в определении эффекта соединения в животных моделях конкретных заболеваний, таких как рак.
Подходящие клеточные линии для экспериментов по подкожной ксенотрансплантации включают С6-клетки (глиома, АТСС № ССЬ 107), А375-клетки (меланома, АТСС № СКЬ 1619), А431-клетки (эпидермоидная карцинома, АТСС № СКЬ 1555), Са1и 6-клетки (легкое, АТСС № НТВ 56), РС3-клетки (предстательная железа, АТСС № СКЬ 1435), 8КОУ3ТР5-клетки, 8114 (№Н3Т3-клеточная линия фибробластов, созданная генно-инженерным способом для экспрессии сМе! и НОЕ из ΝΟ), И-87МС (злокачественная глиома человека, АТСС НТВ 14) и линия фибробластов ΝΙ4 3Т3, созданная генноинженерным способом для сверхэкспрессии ЕСЕК, РОСЕК, ЮЕ-1К или любой другой тестируемой киназы. Для проведения экспериментов по ксенотрансплантации может быть использован следующий далее протокол.
Самок бестимусных мышей (ВЛЬВ/с, пи/пи) получают от 81топзеп ЬаЬогаЮпез (СПгоу, СА). Всех животных содержат в условиях чистой комнаты в клетках Мюго-1зо1а1ог с подстилкой А1рЪа-йп. Они получают стерильный корм для грызунов и воду без ограничения.
Клеточные линии выращивают на соответствующей среде (например, МЕМ, ЭМЕМ, Хэма Е10 или Хэма Е12 плюс 5%-10% фетальной сыворотки теленка (ЕВ8) и 2 мМ глутамин (СЕ-Ν)). Все культуральные клеточные среды, глутамин и фетальную сыворотку теленка приобретают в С1Ьсо Ь1Ге ТесИпо1о§1ез (Сгапб Ыапб, ΝΥ), если не оговорено особо. Все клетки выращивают во влажной атмосфере 90-95%-ного воздуха и 5-10%-ного СО2 при 37°С. Все клеточные линии пересевают обычным образом дважды в неделю, и они являются отрицательными по микоплазме, как определяют способом Мусо1ес1 (С1Ьсо).
Клетки собирают по достижении или вблизи достижения состояния конфлюентности с использованием 0,05% трипсин-ЕОТА и осаждают центрифугированием при 450хд в течение 10 мин. Осадки после центрифугирования ресуспендируют в стерильном РВ8 или среде (без ЕВ8) до достижения конкретной концентрации и клетки имплантируют в задний бок мыши (8-10 мышей в группе, 2-10х106 клеток/животное). Опухолевый рост измеряют в период от 3 до 6 недель, используя штангенциркуль с нониусом. Объемы опухолей рассчитывают как произведение длинах ширинах высота, если не указано особо. Величины Р рассчитывают, используя 1-тест Стьюдента. Тестируемые соединения в 50-100 мкл эксципиента (ЭМ8О или УРО:О5\У) могут быть доставлены путем внутрибрюшинной инъекции в различных концентрациях, как правило начиная с первого дня после имплантации. Ме1 фосфорилирование клеточный анализ.
Материалы и реагенты.
1. Чашки для культивирования Еа1соп 10 см.
2. Клетки карциномы легкого А549.
3. Среда для роста Е12К (с 2%-ной ЕВ8 + 2 мМ глутамином).
4. Среда для анализа Е12К (с 0,1%-ным В8А).
5. Скребок Фишера для клеток.
6. Лизирующий буфер (НЫТС, 1 мМ ортованадат натрия, 1 мМ РМ8Е и 2 мМ фторид натрия).
7. Пробирки Эппендорфа, 1,5 мл.
8. Микроцентрифуга для пробирок Эппендорфа.
9. Реагенты А и В ВСА-анализа (№ 23223 и 23224, Р1егсе).
10. Вращающее устройство для пробирок для образцов.
11. Вращающее устройство для контейнера для блоттинга гелей.
12. 5-кратный буфер для образца.
13. Предварительно залитые трис-глициновые 8%-ные акриламидные гели Nоνеx.
14. Камера для электрофореза Вю-Каб.
15. Буфер для электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии 8Ό8 (808-РАСЕ).
16. ТВ8 (рН 7,6) + 0,1%-ный Тритон Х-100 (ТВ8Т) с 5%-ным молоком и без 5%-ного молока.
17. Буфер для переноса для вестерн-блоттинга.
18. Нитроцеллюлозная бумага Озшошсз.
19. Бумага для трансблоттинга Вю-Каб.
20. Аппарат для переноса геля.
21. Антифосфотирозин (мышинные, моноклональные).
22. Предварительно окрашенные стандарты разных цветов Вю-Каб (161-0324).
23. Анти-И-те! (С-28) кроличьи поликлональные, конъюгированные и неконъюгированные с агаро- 102 010727 зой (№ 5с-161 АС и 5с-161, ЗаШа ί’πιζ Вю!ескпо1оду, Шс.).
24. Антикроличьи Ιβ-НКр осла (ΝΑ 934, Лтег5Йат).
25. Антимышиные Ιβ-НКр овцы (ΝΑ 931, Лтег5Йат).
26. Субстрат 8ирег81дпа1 \Уе51 Р1со Сйет11итте5сеп! (№ 34080, Р1егсе).
27. Обертка из сарана.
28. Кассета для экспозиции Кобак ВюМах.
29. Рентгеновская пленка Рир.
30. Проявитель пленки Кобак.
Методика.
1. Посеять клетки на 10 см чашки с ростовой средой с 2%-ной РВЗ + 2 мМ глутамином. Вырастить до состояния, близкого к конфлюентности.
2. Сывороточное голодание клеток в течение ночи в среде для анализа с 0,1%-ным ВЗА.
3. Добавить лекарственное средство в чашки, одну дозу на чашку, обычно в 2-кратном титровании. Добавить среду для анализа (с такой же концентрацией ИМ8О, как и для лекарственного средства) в чашки без лекарственного средства.
4. Инкубировать чашки 4-5 ч с лекарственным средством, затем добавить НС, 50 нг/мл на 10 мин.
5. Промыть чашки один раз РВЗ, добавить 400 мкл лизирующего буфера и соскрести клетки. Собрать в пробирки Эппендорфа емкостью 1,5 мл.
6. После приблизительно 10-20 мин в лизирующем буфере провести центрифугирование лизатов в микроцентрифуге на полной скорости (14000хд) и собрать супернатанты в отдельную пробирку Эппендорфа.
7. Определить концентрацию белка с использованием реагентов для ВСА-анализа.
8. Подвести концентрацию образца до 0,5 мг белка в 0,4 мл используемого лизирующего буфера.
9. Добавить 15 мкл анти-Б-те! АС для иммунопреципитации, вращать образцы в течение 2 ч при 4°С.
10. Промыть образцы три раза лизирующим буфером и ресуспендировать в 35 мкл 5-кратного буфера для образца.
11. Прокипятить образец при 100°С в течение 10 мин и осадить на микроцентрифуге с максимальной скоростью в течение 30 мин для осаждения шариков агарозы.
12. Нанести на каждый из 2-х гелей по 15 мкл, один гель для анализа антифосфорилирования, а другой для анти-11-те1. Кроме этого, нанести 10 мкл предварительно окрашенных стандартов, одна дорожка на гель.
13. Провести электрофорез приблизительно при 100-125 В, затем перенести гель на нитроцеллюлозу либо в течение ночи при 70 мА, либо в течение 1 ч при 500 мА.
14. Блокировать мембраны на вращающем устройстве в течение 1 ч в ТВЗ + 0,1%-ный Тритон Х-100 (ТВЗТ) + 5%-ный РВЗ. Все стадии этого пункта при комнатной температуре, если не отмечено особо.
15. Добавить 0,8 мкг/мл антифосфотирозин и 0,25 мкг/мл анти-Б-те! на вращающем устройстве либо в течение 2 ч, либо в течение ночи.
16. Промыть мембраны 3 раза по 5 мин каждый раз в ТВЗТ на вращающем устройстве.
17. Добавить НКР-конъюгированные антитела (анти-мышиные овцы на антифосфотирозин; антикроличьи осла на анти-Б-те!) в разведении 1:5000 на вращающем устройстве в течение приблизительно 45 мин.
18. Промыть мембраны 3 раза по 5 мин каждый раз в ТВЗТ на вращающем устройстве.
19. Добавить 2 реагента вместе в 8ирег81дпа1 наборе в одинаковых объемах (3 мл+3 мл для каждого блота), вращать в течение 1-2 мин.
20. Завернуть блоты в обертки из сарана и надежно прикрепить лентой с внутренней стороны кассеты для экспозиции.
21. В темной комнате только с включенным безопасным светом поместить пластинку пленки внутрь кассеты. По окончании предназначенного времени удалить пленку и поместить в проявляющее устройство для автоматической обработки. Поэкспериментировать со временем экспозиции для получения подходящей экспозиции.
- 103 010727
Таблица 1
Таблицы
№ Структура и наименование Ме1 Ю50 (мкМ) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1(а) Μγ, νη2 5-Бром-3-(2,6-дихлор-бензилокси)пиридин-2-иламин 5.3 (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) 5 7.62 (т, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 5.80 (8, 2Н), 5.22 (з, 2Н) 349
1(Ь) АЧ Вг А νη2 3-Бензилокси-5-бром-пиридин-2иламин >20 (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ) δ 7.56 (ΰ, 6 = 2 Ηζ, 1Η), 7.47 (φ 6 = 7.2 Ηζ, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.32(6, 6 = 7.2 Ηζ, 1Н), 7.26 (6,6 = 2Ηζ, 1Н), 5.95 (5, 2Н), 5.14 (5, 2Н) 280
Цс) Вг νη2 5-Бром-3-(2,6-дифтор-бензилокси)- пиридин-2-иламин 40% при 20 мМ (400 МГц, ϋΜδΟ-66) δ 7.60 (6, 1 Η), 7.52 (т, 1 Η), 7.40 (6, 1 Η), 7.18 (т, 2Η), 5.81 (Ьг. δ. 2Н), 5.12(5, 2Н) 315 (М+)
1(ф -’ΐ,ό νη2 5-Бром-3-(2-бром-бензилокси)пиридин-2-иламин >20 (400 МГц, 0М8О-66) δ 7.65 (т, 2Н), 7.60 (6, 1Н), 7.42 (т,2Н), 7.30 (6, 1Н), 5.94 (8 2Н), 5.13(8, 2Н) 357 (М+)
Це) ЧАр νη2 5-Бром-3-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-2-иламин >20 (400 МГц, 0М8О-66) δ 7.80-7.30 (т, 5Н), 5.80 (Ьг 8, 2Н), 5.15 (8, 2Н) 331
- 104 010727
№ Структура и наименование Μθί1Сзо (мкМ) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
КО РААС| «и, 5-Бром-3-(2-хлор-4-фторбензилокси)-пиридин-2-иламин (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.80-7.20 (гл, 5Н), 5.95 (Ьг 5, 2Н), 5.10 (δ, 2Н) 331
Кд) χχΑ ΟΙ-^οι ΝΗ’ 5-Бром-3-(2,4-дихлор-бензилокси)пиридин-2-иламин (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) δ 7.80-7.50 (гл, 5Н), 6.20 (Ьг 5, 2Н), 5.20 (з, 2Н) 348
ЦП) Вг ίΤ°ψ кАсм ΝΗ, 2-(2-Амино-5-бром-пиридин-3илоксиметил)-бензонитрил (400 МГц, ОМЗО-с1б) δ 7.90-7.30 (т, 6Н), 5.90 (Ьг 8, 2Н), 5.20 (δ, 2Н) 304 (М+)
КО Вг ЧАСр ΝΗ2 5-Бром-3-(2-трифторметилбензилокси)-пиридин-2-иламин (400 МГц, 0Μ5Ο-ά6) δ 7.80-7.30 (т, 6Н), 6.00 (Ьг 8, 2Н), 5.25 (ε, 2Н) 347
1(0 Вг Гт'^'Ф ΝΗ2 5-Бром-3-(4-л?рел7-бутилбензилокси)-пиридин-2-иламин (400 МГц, ОМЗО-с16) δ 7.50-7.20 (т, 6Н), 5.85 (Ьг 8, 2Н), 5.05 (8, 2Н), 1.25 (δ, 9Н) 335 (М+)
- 105 010727
№ Структура и наименование Ме11С50 (мкМ) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Кк) А~о-ф νη2 5-Бром-3-(2-хлор-бензилокси)пиридин-2-иламин (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 7.70-7.20 (т, 6Н), 5.90 (Ьг 8, 2Н), 5.15 («, 2Н) 313
КО Вг ργν°φ чДр νη2 5-Бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-2-иламин 5.3 (СОС13, 300 МГц) δ 4.7-4.8 (Ьгз, 2Н), 5.21 (8, 2Н), 7.03-7.10 (<К, 1Н, 1, 4.1, 9.1), 7.17-7.25 (т, 2Н), 7.757.76 (ΰ, 1, 1.86).
1(т) Вг ΝΗ2 2_гКтлп_О_тпм45тлпмАти п_ νι-'Ι./νΐ’ΐινξνψ ι ι ч/^ινιν* ги ι- бензилокси)-пиридин-2-иламин 365
1(п) Вг ЧАС1 νη2 5-Бром-3-[ 1 -(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиридин-2-иламин (СОС13, 300 МГц) δ. 1.85-1.95 (ά, ЗН), 4.7-5.0 (Ьгз, 2Н), 5.9-6.01 (д, 1Н), 6.8-6.95 (ά, 1Н), 7.01-7.2 (ί, 1Н), 7.4-7.45 (т, 1Н), 7.8-7.85 (φ 1Н).
1(о) Вг ХХр мн2 5-Бром-3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиридин-2-иламин 364
- 106 010727
№ Структура и наименование Ме11С$0 (мкМ) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
И(а) Вг С1 5-Бром-3-(2,6-дихлор-бензилокси)пиразин-2-иламин >20 (400 МГц, ϋΜδΟ-ΰβ) δ 5.45 (δ, 2Н), 6.45 (δ, 2Н), 7.50 (т, ЗН), 7.63 (8, 1Н) 350
11(Ь) Вг С1 Ν^>| ΝΗ, 5-Бром-3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2-иламин >20 (300 МГц, СОС13) δ 7.7 (8, 1Н), 7.23-7.16 (т, 1Н), 7.09-7.01 (т, 1Н), 5.53 (8, 2Н), 4.72 (8, 2Н) 351
П(с) Вг Е ι ΑΑοΎ'ν ΝΗ, Р 5-Бром-3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин-2-иламин 1.81/ 2.67 (400 МГц, ΟΜ8Ο-ό6) δ 1.75 (φ ЗН), 6.26 (т,~1Н), 6.46 (8, 2Н), 7.28 (тГ 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.52 (δ, 1Н) 365
11(ф Вг ϊ Υ 0 •ЦДа νη2 Е 5-Бром-3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)-2-метил-пропокси]-пиразин-2иламин 18.1 (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 0.92 (б, ЗН), 1.17 (т, ЗН), 2.57 (т, 1Н), 5.75 (ф 1Н), 6.49 (з, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.54 (8, 1Н) 393
№ П(е) И(0 Ме11С50 Структура и наименование (мкМ) 1Н-ЯМР Вг С1 ι (400 МГЦ1 ΟΜδΟ-φ) δ 1.74 (φ ЗН), | I I 0,24/ 6.40 (т, 1Н), 6.52 (Ьг 5,2Н), 7.30 ΝΗ2 0,66/1,3 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.56 (5, 1Н); Т М8 т/ζ 382 (М+1). 5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)-этокси]-пиразин-2-иламин Вг I ?Рз н ι ΝΗ2 5-Бром-3-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)-пиразин-2-иламин М5 т/ζ (М+1) 382 366
- 107 010727
Таблица 2
№ Структура Наименование мее 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М±П-
ОН
1-1 С| (М САС! νη2 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол 0.279 смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 9.36 (δ, 1Н, ОН), 7.77 (δ, 1Н), 7.54 (б, 6 = 5.2 Гц, 2Н), 7.43 (т, 4Н), 6.78 (б, б =5.2 Гц, 2Н), 5.49 (Ьг. δ, 2Н, ΝΗ2), 5.30 (δ, 2Н, СН2). 362
г?
Ι-2 £ с| А ЛгЛ А Н, 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)-фенил]пиридин-2-иламин 0.58 смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-б6) δ 7.81 (б, б =1.2 Гц, 1Н), 7.53 (гл, ЗН), 7.48 (т, ЗН), 6.97 (б, 2Н), 5.53 (Ьг. δ, 2Н, ΝΗ2), 5.31 (δ, 2Н, СН2), 4.08 (ί, 2Н), 3.55 (ί, 4Н), 2.68 (ί, 2Н), 2.46 (1, 4Н). 374
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-3 σθ^ο, а Лг°Лц νΑα N«2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-[3-(2морфолин-4-ил-этокси)-фенил]пиридин-2-иламин 0.59 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 7.89 (б, 6=1.2 Гц, 1Н), 7.54(6,6=5.2 Гц, 2Н), 7.51 (б, 6 =1.2 Гц, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.28 (бб, 1Н). 7.18 (т, 2Н), 6.83 (бб, 1Н), 5.65 (Ьг. δ, 2Н), 5.33 (δ, 2Н), 4.12 (1, 2Н), 3.55 ((, 6Н), 2.68 (1, 2Н), 2.46 (1, 2Н) 475
Ι-4 Η АгЛ цд? с| А АрО” ОАС| νη2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(1 Ниндол-4-ил)-пиридин-2-иламин 1.4 смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11.18 (δ, 1Н, ΝΗ), 7.87 (б, 1Н), 7.5 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.12(1, 1Н), 7.03 (б,1Н), 6.49 (б, 1Н), 5.61 (Ьг. δ, 2Н, ΝΗ2), 5.31 (δ, 2Н, СН2). 384
№ Структура Наименование Мее 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-5 рД СО ΝΗ, 3-[2-Хлор-6-(1 Н-индол-4-ил)бензилокси]-5-(1 Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламин 4.71 смотри примеры 465
Ι-6 ^/ИЬос α Ιίι [[Α0 д ОАС1 νη2 2-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-пиррол-1карбоновой кислоты третбутиловый эфир >20 смотри примеры 435
Ι-7 С νη с| А +АС| ΝΗ, 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(1 Нпиррол-2-ил)-пиридин-2-иламин 4.25 смотри примеры (400 МГц, ЭМЗО-бе) δ 11.05 (δ, 1Н), 7.85 (δ, 1Н), 7.58 (δ, 1Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 6.75 (δ, 1Н), 6.35 (8,1Н), 6.05 (8, 1Н), 5.50 (Ьг. δ, 2Н), 5.30 (8, 2Н). 335
- 108 010727
5-(4-Амино-фенил )-3-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-2-иламин /\/-{4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}метансульфонамид
3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(3-фторфенил)-пиридин-2-иламин
3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(4-фторфенил)-пиридин-2-иламин
3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(2-фторфенил)-пиридин-2-иламин
Методика
Методика смотри примеры смотри примеры смотри примеры смотри примеры смотри примеры смотри примеры
- 109 010727
№ Структура Наименование Μβί 1С«, (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-14 Г ΗΝ'Χ)
с| ό Ы-{4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}ацетамид >20 смотри примеры (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 9.94 (δ, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.54 (т, 2Н), 7.48 (гп, 2Н), 5.61 (Ьг. δ, 2Н), 5.33 (δ, 2Н), 2.04 (δ, ЗН). 402
ΝΗ2
1-15 σ0Η Λρ° ιΝ ААС1 νη. 3-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол 1.34 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.83 (δ, ΙΗ), 7.55 (άά, 2Η), 7.46 (т 2Η), 7.19 (т, 1 Η), 7.10 (т, 1 Η), 7.04 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 6.69 (т, 1Н), 5.67 (Ьг. δ, 2Н), 5.33 (δ, 2Н). 360
О'СНз
1-16 α ί|Ά| 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(4метокси-фенил)-пиридин-2-иламин 6.55 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 7.83 (δ, 1Н), 7.62-7.54 (т, 4Н), 6.97 (άά, 2Н), 6.66 (άά, 2Н), 5.58 (Ьг. δ, 2Н), 5.33 (δ, 2Н), 3.77 (δ, ЗН). 357
Μ^οι ΝΗ2
№ Структура Наименование Μβί 1Сзд (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-17 ργΝΗ,
Α-°Χ^ν ΑΑα ΝΗ, 5-(3-Амино-фенил )-3-(2,6-дихлор- бензилокси)-пиридин-2-иламин 1.07 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 7.84 (ά, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.36 (1, 1Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 6.93 (ά, 1Н), 6.86 (ά, 1Н), 6.64 (άά, 1Н), 5.34 (δ, 2Н), 4.73 (Ьг δ, 2Н), 4.12 (Ьг δ, 2Н). 360
ΟΫ
1-18 ? Λ Аш° τ 3-(2,6-Дихлор-бензилокси )-5-(3трифторметокси-фенил)-пиридин-2иламин >20 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.95 (ά, 1Н), 7.49-7.24 (т, 7Н), 7.17 (т, 1Н), 5.39 (δ, 2Н), 4.81 (Ьгз, 2Н). 429
'Λ ΝΗ,
гАА
1-19 Ω^~^~ Ο ο I 2-[6-Амино-5-(2,6-дихлор- бензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол 2.16 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.81 (ά, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.26 (т, ЗН), 6.99 (т, 2Н), 5.32 (δ, 2Н), 4.77 (Ьг δ, 2Н) 361
- 110 010727
№ 1-20 Структура Наименование Ме< Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ
схо хЬ иа г 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(2- фенокси-фенил)-пиридин-2-иламин >20 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.88 (ά, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.45 (т, ЗН), 7.34 (т, 2Н), 7.26 (гл, ЗН), 7.07 (гл, 2Н), 6.93 (, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 4.66 (Ьг 5, 2Н). 437
6'
1-21 ι А 3-(2,6-Дихлор-бензилокси )-5-(3,4дифтор-фенил)-пиридин-2-иламин 14.3 смотри примеры (300 МГц, СОС!3) δ 7.89 (ά, 1Н), 7.40 (с1, 2Н), 7.26 (т, 5Н), 5.37(5, 2Н), 4.80 (Ьг 5, 2Н). 381
νη2
Ι-22 α ίιΊ ρΧ°τΝ ΧΑα νη2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси )-5-(3изопропил-фенил)-пиридин-2-иламин 15.9 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (ά, 1Н), 7.40-7.15 (т, 8Н), 5.38 (5, 2Н), 4.73 (Ьг 5. 2Н), 2.98 (т, 1Н), 1.31 (ά, 6Н). 387
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-23
тл Ρ ? θχψ Цхс, ΝΗ: 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(2трифторметил-фенил)-пиридин-2иламин >20 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.76 (ά, 7 = 8.7 Гц, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.58 (1, Λ =7.3 Гц, 1Н), 7.47 (ί,Λ = 7.4 Гц, 1Н), 7.38 (ά, Λ =7.4 Гц, 2Н), 7.27 (т, 2Н), 7.17(5, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.78 (Ьг 5. 2Н). 413
Ι-24 X ο ο \ 3-(2,6-Дихлор-бензилокси )-5-(2метокси-фенил)-пиридин-2-иламин 11.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.89 (5, 1Н), 7.41-7.24 (т, 6Н), 7.02 (т, 2Н), 5.32 (5, 2Н), 4.69 (Ьг 5, 2Н), 3.84 (5, ЗН). 375
ίχ,Ε Iе
Ι-25 χΑα ил/ к 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(4трифторметил-фенил)-пиридин-2иламин >20 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.98 (с1, Λ = 1.8 Гц, 1Н), 7.66 (т, ЗН), 7.36 (т, ЗН), 7.29 (т, 2Н), 7.89 (5, 1Н), 5.38 (5, 2Н), 4.93 (Ьг 5, 2Н) 413
- 111 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-26 0 11 Л‘·· ЛЛ νη2 Л/-{2-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}метансульфонамид >20 смотри примеры (300 МГц, СОС13)6 8.75 (Ьгз, 1Н), 7.70-7.14 (т, 9Н), 5.31 (з, 2Н), 5.16 (Ьг δ, 2Н), 3.16(8, ЗН) 438
1-27 ,он (Гч ? ό ЯДа И, {4-[6-Ам и но-5-(2,6-д ихл орбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}метанол 2.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 7.84 (ΰ, й = 1.8 Гц,1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.637.18 (т, 6Н), 5.36 (з, 2Н), 4.75 (6, 2Н), 4.73 (Ьг з, 2Н), 2.5 (Ьг, 1Н) 375
1-28 9Ά 1 ,о 1 л ЯЛа «Н, 5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(2,6дихлор-бензилокси)-пиридин-2иламин 8.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 7.88 (6,7 = 1.5 Гц,1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.29 (т, 2Н), 6.99 (6, 2Н), 6.87 (6, 1Н), 5.99 (з, 2Н), 5.36 (з, 2Н), 4.74 (иГ δ, 2Н) 389
№ Структура Наименование Ме1 1СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-29 сц, Λ-ν чАа νη2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(2трифторметокси-фенил)-пиридин-2иламин >20 смотри примеры (300 МГц, С0С1з) б 7.82 (з,1Н), 7.47-7.25 (т, 8Н), 5.33 (8, 2Н), 4.82 (Ьг з, 2Н) 429
1-30 V ι А 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(4метил-тиофен-2-ил)-пиридин-2иламин 3.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 7.96 (ΰ, 7 = 1.9 Гц, 1Н), 7.37 6,7 = 8.5 Гц, 2Н), 7.29 (т, 2Н), 7.00(6,7 = 1.1 Гц, 1Н), 6.80 (8, 1Н), 5.34 (з, 2Н), 4.80 (Ьгз, 2Н), 2.28 (з, ЗН) 365
1-31 9Чо 5-(2-Бензилокси-фенил )-3-(2,6дихлор-бензилокси)-пиридин-2иламин >20 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 7.90 (6, 7 = 1.7 Гц, 1Н), 7.49 (6,7= 1.7 Гц, 1Н), 7.31 (т, ЮН), 7.06 (т, 2Н), 5.06 (з, 2Н), 4.77 (Ьг з, 2Н). 451
№
Г32
1-33
Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
σ0' χ5ν ССа мн, 3-(2,6-Дихлор-бензилокси )-5-(3метокси-фенил)-пиридин-2-иламин 4.01 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) б 7.96 (6,7 = 1.7 Гц, 1Н), 7.39-7.11 (т, 4Н), 7.13 (6, 7 = 7.7 Гц, 2Н), 7.07(1, 7 = 2.1 Гц, 1Н), 6.88 (66,7 = 8.2 Гц, 2.1 Гц, 1Н), 5.36 (з, 2Н), 4.78 (Ьгз, 2Н), 3.87 (з, ЗН). 375
ΗΝ^Λ С1 ΝΗ, 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(1 Н- индол-2-ил)-пиридин-2-иламин 7.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.47 (Ьгз, 1Н), 8.04(3, 1Н), 7.70 (6,7 = 5.5 Гц, 1Н), 7.62-7.11 (т, 6Н), 6.71 (6, 7= 1.3 Гц, 1Н), 6.66 (66,7=7.7 Гц, 2.1 Гц, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.73 (Ьгз, 2Н). 384
- 112 010727
№ Структура Наименование Ме< 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-34 У |0гР ΝΗ2 5-(4-Бензилокси-3-фтор-фенил)-3(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2иламин 13.5 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 5.20 (δ, 2Н), 5.32 (8, 2Н), 5.65 (8, 2Н), 7.25 (ί, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.39 (т, ЗН), 7.46 (т, ЗН), 7.51 (т, 4Н), 7.88 (з, 1Н) 469
1-35 СК/ОН Υ (ΥθΎ %Αα ΝΗ= 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]бензойная кислота 12.8 смотри примеры (400 МГц, ΟΜδΟ-66) δ 7.98 (δ, 1Н), 7.92 (6, 7 =5.6 Гц, 2Η), 7.75 (6, 7 = 4.8 Гц, 2Н), 7.55 (6,7 =5.2 Гц, 1Н), 7.54(66, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 5.8 (Ьг. з, 2Н), 5.34 (з, 2Н). 390
№ Структура Наименование ΜθΙ Юэд (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-36 СНз СНз ЭГ У СКЩН α ιίη ΛρΥ ΝΗ-< 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-М-(2диэтиламино-этил)-бензамид 0.99 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 8.45 (δ, 1Н), 7.97 (¢7 =1.2 Гц, 1Н), 7.86 (6, 7= 5.6 Гц, 2Н), 7.73 (¢1,7 = 5.6 Гц, 2Н), 7.60 (6, 7 = 1.2 Гц, 1Н), 7.54(6, 7 = 5.2 Гц, 2Н), 7.44 (66,1Н), 5.77 (Ьг. δ, 2Н), 5.34 (з, 2Н), 3.3 (гл, 4Н), 2.6 (т, 4Н), 0.99 (1, 6Н) 487
Ι-37 Г Ο^,ΝΗ С1 Ιίί тΝ *кАс, νη2 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-Ы-(3диэтиламино-пропил)-бензамид 0.82 смотри примеры (400 МГц, ΟΜδΟ-66) δ 8.60 (8, 1Н), 7.95 (6, 7= 1.2 Гц, 1Н), 7.85 (¢1,7= 5.6 Гц, 1Н), 7.75 (б, 7=5.6 Гц, 1Н), 7.70 (¢1, 7 = 1.2 Гц, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 5.70 (Ьг. з, 2Н), 5.35 (з, 2Н), 3.3 (т, 4Н), 2.6 (т, 4Н), 1.7 (т, 2Н), 1.0(1, 6Н) 501
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-38 ΟγΝ,> т α Λ Ар° I Ν ^АС| νη2 {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон 1.02 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-66) δ 7.95 (¢1, 7 = 2 Гц, 1Н), 7.72 (66, 7 = 6, 1.6 Гц, 2Н), 7.59(6, 7=1.6 Гц, 1Н), 7.57(6, 7=1.2 Гц, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.43 (66, 7 = 6, 1.2 Гц, 1Н), 7.40 (66, 7 = 6, 1.6 Гц, 2Н), 5.76 (Ьг. з, 2Н), 5.35 (б, 2Н), 3.6 (т, 4Н), 2.3 (т, 4Н), 2.2 (3, ЗН). 471
Ι-39 ___ хираль 'кг М-С1 ΝΗ, ный {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(2/?)-2-пиррол идин-1-ил метилпиррол идин-1 -ил]-метанон 0.062/ 0.11/0.2 (Κΐ 0.04) смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-бе) δ 7.96 (6, 1Н), 7.72 (66, 2Н), 7.59 (т, 2Н), 7.54 (т, 2Н), 7.47 (т, 2Н), 5.76 (Ьг. 8, 2Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 3.5(6, 2Н), 3.0 (т, 4Н), 1.7-2.0 (т, ЮН). 525
- 113 010727
№ Структура Наименование Ме! 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-40 ζ~~\ хиральный г о'О α Д νη2 {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(2 5)-2-пиррол идин-1-ил метилпирролидин-1 -ил]-метанон 0.21 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 7.93 (ά, 1Н), 7.68 (άά, 2Н), 7.57 (ά, 1Η), 7.54 (άά, 2Η), 7.47 (ш, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 5.74 (Ьг. 5, 2Н), 5.34(8, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 3.3 (т, 4Н), 2.46 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 1.84 (т, 4Н), 1.63 (т, 4Н). 526
1-41 Γγθ ό Λ?° τ' {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)метанон 0.35 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 7.95 (ά, 1Н), 7.70 (άά, 2Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.48 (άά, 2Н), 7.41 (т, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 5.76 (Ьг. 5, 2Н), 5.35 (5, 2Н), 3.0 (т, 4Н), 2.6 (т, 4Н), 2.25 (5, 1Н), 1.89 (т, 4Н), 1.66 (т, 4Н) 525
№ Структура Наименование Ме! Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-42 ' X о •В {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[4-(2-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]метанон 0.56 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.94 (ά, 1Н), 7.71 (άά, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.59 (άά, 2Η), 7.55 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 5.76 (Ьг. 5, 2Н), 5.35 (з, 2Н), 4.35 (Г, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.44 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 1.68 (т, 2Н), 1.40 (т, 2Н), 1.37 (т, 2Н) 500
Ι-43 \ °^Ν^/ т α ΐίι I ΝΗ2 [4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(38)-3-диметиламино-пирролидин-1ил]-метанон 0.47 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.95 (ά, 1Н), 7.75 (άά, 2Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.55 (άά, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 5.76 (Ьг. 5, 2Н), 5.35 (δ, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.0 (т, 2Н), 2.2 (з, ЗН), 2.1 (8, ЗН), 1.15 (т, 2Н) 485
№ Структура Наименование Ме! Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μ5/η/ζ (М+1)
Ι-44 \ Ν— ο 0 I Λτθν ΝΗ, {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(3/?)-3-диметиламино-пирролидин-1ил]-метанон 0.65 смотри примеры (400 мГц, υΜδΟ-αβ) δ 7.95 (т, 1Н), 7.72 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.46 (т, ЗН), 5.76 (Ьг. з, 2Н), 5.35 (δ, 2Н), 3.50 (т, ЗН), 3.0 (т, 2Н), 2.1 (з, ЗН), 2.05 (5, ЗН), 1.1 (т, 2Н) 485
Ι-45 Ρ >68 Ρ α /—ν Η,Ν (4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(ЗЗ)-З-циклопропиламинометилпиперидин-1-ил]-метанон 0.77 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 7.94 (ά, 1 Η), 7.77 (т, 2Η), 7.57 (т, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 5.79 (δ, 2Н), 5.35 (з, 2Н), 4.4 (т, 1Н), 3.6 (т, 1Н), 2.6-3.0 (т, 4Н), 1.4-1.8 (т, 8Н), 0.8 (т, 2Н). 526
- 114 010727
№ Структура Наименование Ме« 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-46 Уй он о О <у_г$ 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-А/-(2гидрокси-З-пирролидин-1-ил-пропил)бензамид 0.2 смотри примеры (400 МГц, ОМ5О-с!6) δ 8.48 (т, 1Н), 7.99 (ά, 2Н), 7.88 (т, 2Н), 7.75 (т, 2Н), 7.61 (ΰ, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.46 (сИ, 1Н), 5.79 (δ, 2Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.8 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.44 (т, 1Н), 3.18 (т, 1Н), 2.53 (т, 4Н), 2.40 (т. 1Н). 1.67 (т, 4Н) 515
1-47 ζο °γΟ 0 ΝΗ 2 [4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(28)-2-( З-фтор-пиперидин-1 илметил)-пирролидин-1-ил]-метанон 0.42 смотри примеры 557
№ Структура Наименование Ме11СЮ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-48 гУ α ίίι ά?\· [4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)метанон 1.67 смотри примеры 497
Ι-49 С о 0 охэ α /-ν Η2Ν {4-[6-Ами но-5-(2,6-д ихл орбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}{(2К)-2-[(циклопропилметил-амино)метил ]-п и ррол ид ин-1 -ил }-метанон 0.37 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άε) δ 7.92 (ά, 1 Η), 7.67 (т, 2Η), 7.54 (т, 2Н), 7.49 (т, 2Н), 7.43 (т, 2Н), 5.73 (5, 2Н), 5.32 (δ, 2Н), 4.2 (т, 1Н), 3.5(гп, 1Н), 3.28 (т, 4Н), 2.0-1.7 (т, 6Н), 1.18 (гл, 4Н) 525
№ Структура Наименование Ме11С5о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-50 Я У—N а к ) Η,Ν 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-Мциклопропилметил-А/-(2Я)пирролидин-2-илметил-бензамид 0.29 смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-с16) δ 8.16 (ά, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.23-7.18 (т, 4Н), 7.09 (т, 1Н), 5.44(5, 2Н), 4.98 (δ, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 3.2 (т, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 2.93 (т, 8Н), 2.78 (т, 2Н), 2.10 (т, 4Н) 525
1-51 0, / у-Ν он Я О ^0 С1 7~Ν н/ч 4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-М-(2гидрокси-З-пирролидин-1-ил-пропил)Ν-метил-бензамид 0.71 смотри примеры (400 МГц, 0М8О-с1б) δ 7.90 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.63 (т, 2Н), 7.52 (ό. 2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 5.69 (δ, 2Н), 5.30 (5, 2Н), 3.70 (т, 1Н), 2.96(5, ЗН), 2.44 (т, 4Н), 2.34 (т, 4Н), 1.75 (т, 4Н). 529
- 115 010727
№ Структура Наименование ΜβΙ Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-52 он О а 0 α /-ν Η,Ν {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}{(28)-2-[(3/?)-3-гидрокси-пирролидин- 1 -ил метил]-пирролидин-1 -ил}метанон 0.53 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) δ 7.96 (ά, 1Н), 7.70 (гл, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.55 (т, ЗН), 7.46 (т, 1Н), 5.78 (8, 2Н), 5.37 (5, 2Н), 4.3 (т, 1Н), 3.6 (т, 4Н), 3.2 (т, 4Н), 1.9 (т, 4Н), 1.24 (т, 4Н). 541
1-53 О С1 (15% Х^оХ0 νη2 3-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]бензойная кислота 16 смотри примеры (400МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 8.13 (т, 1Н), 7.91 (δ, 1Н), 7.98(т, 2Н), 7.56(άΰ, 2Н), 7.54(т, 2Н), 7.47(т, 1Н),5.76(8, 2Н), 5.36(8, 2Н) 389
1-54 0 Ч) {3-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(2К)-2-пиррол идин-1-илметилпиррол идин-1 -ил]-метанон 2.5 смотри примеры (400МГц, 0М8О-с16) δ 7.93 (ά, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 7.56 (т, ЗН), 7.46 (т, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 5.74 (а, 2Н), 5.35 (8,2Н), 4.40 (т, 1Н), 3.40 (ά, 2Н), 3.0 (т, 4Н), 1.7-2.0 (т, ЮН) 525
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-55 ?Тг 0° ΝΗ, {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенокси}уксусная кислота 2.41 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.81 (ά, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.48 (т, 4Н), 6.87 (т, 2Н), 5.53 (з, 2Н), 5.32 (8, 2Н), 4.33 (δ, 2Н) 419
Ι-56 О . в'г-о о-мэ α /-ν η2ν 2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенокси}1 -[(2 К)-2-пи ррол и дин-1 -ил метилпиррол идин-1 -ил]-этанон 0.53 смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-бв) δ 7.77 (δ, 1Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.47 (т, ЗН), 7.41 (т, 2Н), 6.88 (т, 2Н), 5.51 (8, 2Н), 5.28 (δ, 2Н), 4.67 (з, 2Н), 4.20 (т, 1Н), 3.42 (т, 2Н), 1.82 (т, 4Н), 1.96 (т, ЮН). 555
Ι-57 ρ α /-ν η2ν 2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенокси}1-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил]-этанон 0.5 смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-с1б) δ 7.82 (ά, 1Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.52 (т, ЗН), 7.45 (т, 2Н), 6.93 (т, 2Н), 5.56 (δ, 2Н), 5.33 (δ, 2Н), 4.72 (8, 2Н), 4.20 (т, 1Н), 3.5 (т, 2Н), 2.52 (т, 6Н), 1.85 (т, 4Н), 1.66 (т, 4Н) 555
- 116 010727
№ Структура Наименование Ме1 ГСм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-58 ΗΝ—λ α гА ώΥ 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(1 Ηиндол-5-ил)-пиридин-2-иламин 4.3 смотри примеры (400 МГц, 0М5О-б6) δ 11.05 (з, 1Н, МН), 7.87 (6.1Н), 7.76 (гл, 1Н), 7.57 (т, ЗН), 7.40- 7.48 (т, 2Н), 7.34 (т, 2Н), 6.44 (гл, 1Н), 5.49 (Ьг. з, 2Н, ΝΗ2), 5.36 (з, 2Н, СН2) 384
1-59 νη2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-[3-(1метил-1,2,3,6-тетрагид ро-пиридин-4ил)-1 Н-индол-5-ил]-пиридин-2иламин 1.57 смотри примеры (400 МГц, 0М8О-66)б 11.35 (ά, 1Н, ΝΗ), 7.95 (8, 1Н), 7.89 (ό, 1Н), 7.55 (т, 4Н), 7.45 (т, 2Н), 7.39 (άά, 1Н), 6.25 (т, 1Н), 5.54 (Ьг. з, 2Н, ΝΗ2), 5.37 (з, 2Н, СН2), 3.77 (т, 2Н), 3.32 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.80 (з, ЗН). 480
1-60 ην~ά А-оХД ν<α νη2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси )-5-(3-(1метил-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5ил]-пиридин-2-иламин 3.04 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άδ) б 10.9 (ά, 1Н, ΝΗ), 7.90 (6, 1Н), 7.80 (з, 1Н), 7.55 (т, 4Н), 7.46 (т, 2Н), 7.32 (άά, 1Н), 5.50 (Ьг. з, 2Н, ΝΗ2), 5.38 (з, 2Н, СН2), 3.32 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.90 (т, 1Н), 2.67 (з, ЗН), 2.10 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н). 481
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-61 ΗΝ_ν Υ Υ Χυν СХа ΝΗ2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(3морфолин-4-илметил-1 Н-индол-5ил)-пиридин-2-иламин 1.19 смотри примеры (400 МГц, ЭМЗО-бб) б 2.31 (т, 4Н), 3.55 (т, 4Н), 3.66 (з, 2Н), 5.26 (δ, 2Н), 5.45 (δ, 2Н), 7.22 (δ, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.48 (т, 2Н), 7.57 (т, 2Н), 7.80 (ε, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 10.92 (Ьг 8, 1Н) 483
Ι-62 υια к 3-(2,6-Дихлор-бензилокси )-5-(3пиперидин-1-ил метил-1 Н-индол-5ил )-п иридин-2-иламин 1.41 смотри примеры (300 МГц, С0С13) б 1.43 (т, 2Н), 1.60 (т, 4Н), 2.50 (т, 4Н), 3.76(8, 2Н), 4.65 (Ьгз, 2Н), 5.40 (8, 2Н), 7.19(8, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.38 (т, 5Н), 7.87 (з, 1Н), 8.01(6, б = 1.7 Гц, 1Н), 8.17 (Ьгз, 1Н) 481
№ Структура Наименование Ме1 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-63 О Λρί νη2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(3пиррол идин-1-ил метил-1 Н-индол-5ил)-пиридин-2-иламин 1.34 смотри примеры (300 МГц, СОС!3) б 1.79 (т, 4Н), 2.62 (т, 4Н), 3.88 (δ, 2Н), 4.64 (Ьг з, 2Н), 5.40 (з, 2Н), 7.21 (б, б = 2.3 Гц, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.38 (т, 5Н), 7.84 (з, 1Н), 8.01 (б, б =1.8 Гц, 1Н), 8.10 (Ьгз, 1Н) 467
Ι-64 туУ С1 ίίί ιΝ ΥΑ0Ι νη2 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-(3диэтиламинометил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламин 3.23 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 1.13 (1, 6Н), 2.64 (д, 4Н), 3.88 (δ, 2Н), 4.66 (Ьг з, 2Н), 5.37 (8, 2Н), 7.19(6,6=1.7^,1^, 7.26 (т, 1Н), 7.37 (т, 5Н), 7.86 (8, 1Н), 8.00(6, б =1.7 Гц, 1Н), 8.44 (Ьгз, 1Н) 469
- 117 010727
Наименование
Методика смотри примеры
3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-5-[3-(2,6диметил-морфол ин-4-илметил)-1 Н(1 -{5-[6-Ам и но-5-(2,6-д ихл орбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол3-илметил}-(ЗЕ?)-пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Методика
1Н)
-(4-{5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол3-илметил}-пиперазин-1-ил)-этанон
Ν-(λ -{5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол3-илметил}-(3/?)-пирролидин-3-ил)ацетамид смотри примеры
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/г (М+1)
1-69 ΠΝ—Λ ΝΗ* Е 3-(2-Хлор-3,6-дифтор-бензилокси)-5(1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-иламин смотри примеры 386
1-70 к γ-α ΝΗ’ Е 1 -(4-{5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)-пиридин-3-ил]1Н-индол-3-илметил}-пиперазин-1ил)-зтанон 0.8 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.08 (в, ЗН), 2.49 (т, 4Н), 3.48 (т, 2Н), 3.61(т, 2Н), 3.80 (δ, 2Н), 4.68 (в, 2Н), 5.30(8, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.41 (т, ЗН), 7.89(8, 1Н), 8.06 (в, 1Н), 8.63 (5. 1Н) 526
- 118 010727
№ Структура Наименование МеС 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-71 Хо Λτ°·ν ΝΗ’ Ρ 3-(2-Хлор-3,6-дифтор-бензилокси)-5[3-(2,6-диметил-морфолин-4илметил)-1Н-индол-5-ил]-пиридин-2иламин 2.71 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.37 (а, 6Н), 1.92 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 3.87(т, 4Н), 4.68 (8, 2Н), 5.34 (8, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.48 (т, ЗН), 7.89(8, 1Н), 7.98 (δ, 1Н), 8.21 (Ьгз, 1Н) 513
Ι-72 τΟ^'Γ γ4 ΝΗ= Ρ Λ/-(1 -{5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)-пиридин-3-ил]1 /7-индол-З-ил метил )-(35)пирролидин-3-ил)-ацетамид 0.95 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.71 (т, 1Н), 1.81(5, ЗН), 2.31 (т, 2Н), 2.48 (т, 1Н), 2.79(т, 2Н), 3.11 (т, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 4.68 (8, 2Н), 5.31 (з, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.45 (т, 4Н), 7.86 (8, 1Н), 7.98(8, 1Н), 8.38 (з, 1Н) 526
№ Структура Наименование МеС 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-73 ΗΝ—λ Фо фсх Р 3-(2-Хлор-3,6-дифтор-бензилокси)-5(З-пиперидин-1 -ил метил-1 Н-индол-5ил)-пиридин-2-иламин 0.74 смотри примеры .(300 МГц, сосу δ 1.84 (т, 2Н), 1.64 (т, 4Н), 2.56(т, 4Н), 3.80 (δ, 2Н), 4.68 (з, 2Н), 5.30(8, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.45 (т, ЗН), 7.86(3, 1Н), 7.89 (з, 1Н), 8.49 (Ьгз, 1Н) 483
Ι-74 ΗΝ~λ т О ЛрХр γΑα ΝΗ, Р 3-(2-Хлор-3,6-дифтор-бензилокси)-5(3-морфолин-4-илметил-1Н-индол-5ил)-пиридин-2-иламин 1.4 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 2.72 (т, 4Н), 3.80 (т, 6Н), 4.70 (з, 2Н), 5.33 (а, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.35-7.55 (т, 4Н), 7.86 (8, 1Н), 8.00 (ό, 1Н), 8.23 (5.1Н) 485
№ Структура Наименование МеС Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-75 нп О г γΑα ΝΗ> Р 3-(2-Хлор-3,6-дифтор-бензилокси)-5(З-пирролидин-1-ил метил-1 Н-индол5-ил)-пиридин-2-иламин 0.7 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 1.86 (т, 4Н), 2.79 (т, 4Н), 4.01 (з, 2Н), 4.63 (δ, 2Н), 5.30 (δ, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.30- 7.60 (т, 4Н), 7.80 (з, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 8.64 (з, 1Н) 469
Ι-76 О /— / ° ίι ΛίΓ'θ'ν νη2 5-[6-Ам ино-5-(2,6-д ихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол2-карбоновой кислоты этиловый эфир >20 смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-а6) δ 1.34 (1, ЗН), 4.34 (т, 2Н), 5.34 (з, 2Н), 5.58 (δ, 2Н), 7.16(8, 1Н), 7.52 (т, 6Н), 7.84 (а, 2Н), 11.84(8, 1Н) 456
- 119 010727
Наименование
I
I
примеры методика
Методика смотри примеры смотри примеры
5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол2-карбоновой кислоты (2пиррол идин-1-ил-этил)-амид
5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол2-карбоновой кислоты (2-морфолин4-ил-этил)-амид
{5-[6-Ам ино-5-(2,6-д ихл орбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол2-ил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)метанон
________Наименование________
5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол-карбоновая кислота {5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол2-ил Н(ЗК)-3-д и мети л ами нопиррол идин-1 -ил]-метанон {5-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-1/-/-индол2-илИ(2Я)-2-пирролидин-1-илметилсмотри примеры
смотри примеры смотри примеры
- 120 010727
№ Структура Наименование Ме»1С5о (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
1-83 0 /V- -о (400 МГц, ϋΜ8Ο-66) δ 1.38 (в,
(1 -{5-[6-Ами но-5-(2,6-д ихл ор- 9Н), 1.64 (т, 1Н), 1.98 (т, 2Н),
бензилокси)-пиридин-3-ил]-1/-/-индол- смотри 3.18 (т, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 5.37
ίι 2-карбонил}-(35)-пирролидин-3-ил)- 5 (5, 2Н), 5.53 (в, 2Н), 6.92 (т, 596
карбаминовой кислоты трет- 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н),
бутиловый эфир 7.56 (т, ЗН), 7.61 (т, 1Н), 7.86
С1 А Др (т, 2Н), 11.52 (в, 1Н)
О А
οχ чГ
{5-[6-Амино-5-(2,6-дихлор- (400 МГц, ϋΜ3Ο-66) δ 2.20 (т,
1-84 бензилокси )-пиридин-3-ил]-1Н-индол- 0.14 смотри 2Н), 2.68 (т, 1Н), 3.84 (т, 4Н), 496
2-ил}-[(35)-3-амино-пирролидин-1- примеры 5.56 (в, 2Н), 7.52 (т, 6Н), 7.94
л /ч Да ил]-метанон (т, 5Н), 8.62 (т, 2Н)
О -С1 ΝΗ>
О Ао (400 МГц, ОМ8О-66) δ 1.67 (т,
4Н), 2.37 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н),
А? 5-[6-Амино-5-(2,6-дихлор- 3.31 (т, 1Н), 3.62 (т, 4Н), 3.46
1-85 сх бензилокси)-пиридин-3-ил]-1Н-индол- 0.7 смотри (т, 1Н), 3.76 (т, 1Н), 5.38 (в, 554
2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-З- примеры 2Н), 5.52 (в, 2Н), 7.14(8, 1Н),
а II '1 пирролидин-1-ил-пропил )-амид -7 ла /~* ои\ -7 са ли\ -7 ос ί .40 μΐΙ, £-\ у, 1 ^111, ΤΙ 1/, 1 .\»\Л
А —οΑΝ (т, 2Н), 8.48 (ί. 1Н), 11.58 (в,
м -о А 1Н)
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
Ι-86 ОН ΑΑ^ν νη2 4-(6-Амино-5-бензилокси-пиридин-3ил)-фенол 8.7 смотри примеры (400 МГц, 0М8О-6е) δ 9 4 (в, 1Н), 7.74(6, 6 = 2 Гц, 1Н), 7.52 (6, 6 = 7.2 Гц, 2Н), 7.38 (т, 4Н), 7.32 (т, 2Н), 6.8 (6, 6 = 7.2 Гц, 2Н), 5.69 (в, 2Н), 5.22 (з, 2Н) 293
Ι-87 νη2 3-Бензилокси-5-фенил-пиридин-2- иламин смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-66) 7.84 (6, 1Н), 7.56 (6, 2Н), 7.51 (6, 2Н), 7.38 (т, 5Н), 7.31 (1, 1Н), 7.25 (ί, 1Н), 5.83 (Ьгв, 2Н), 5.24(8, 2Н) 277
Ι-88 ΝΗ2 3-(3-Метокси-бензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламин смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-66) 7.85 (6, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.38 (т, ЗН), 7.28 (т, 2Н), 7.08 (т, 2Н), 6.86 (т, 1Н), 5.84 (Ьгв, 2Н), 5.21 (в, 2Н), 3.75 (в, ЗН) 307
- 121 010727
примеры примеры
3-(2-ллор-бензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламин
3-(2,5-Д ихлор-бензил окси )-5-фен илпиридин-2-иламин
№ Структура Наименование Ме11Сбо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-92 <ο-ΛγΝ νη2 3-(2-Хлор-5-трифторметилбензилокси)-5-фенил-пиридин-2иламин >20 смотри примеры (400МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 8.15 (δ, 1Н), 7.89 (ά, 1Н), 7.76 (ά, 2Н), 7.59 (т, 2Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 5.90 (5, 2Н), 5.36 (з,2Н) 379
1-93 X О ΝΗ, 3-(2,4-Дихлор-5-фтор-бензилокси)-5фенил-пиридин-2-иламин _ >20 смотри примеры (400МГц, ΟΜδΟ-άβ) δ 7.95 (ά, 1Н), 7.88 (т,2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.44 (ά, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 6.01 (δ, 2Н), 5.24 (δ,2Η) 364
1-94 Ο“α X ΝΗ2 3-(2-Хлор-3-трифторметилбензилокси)-5-фенил-пиридин-2иламин >20 смотри примеры (400МГц, ϋΜδΟ-<16) δ 8.10 (ά, 1Н), 7.89 (ΰ, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.60 (т, ЗН), 7.45 (ф 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 5.93 (5, 2Н), 5.37 (5,2Н) 379
- 122 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика ’Н-ЯМР Μ8Π7/Ζ (М+1)
1-95 л 9 / 4?γΝ νη2 3-(2-Хлор-3,6-дифтор-бензилокси)-5- фенил-пиридин-2-иламин 0.64 смотри примеры (400МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 7.89 (ά, 1Н), 7.57 (т,4Н), 7.40 (т, ЗН), 7.26 (т,1Н), 5.72 (з, 2Н), 5.28 (5.2Н) 347
1-96 °у/а 0 их <οΛγΝ νη2 3-(3,4-Дихлор-бензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламин 16.2 смотри примеры (400МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.86 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.67 (т, ЗН), 7.39 (т, ЗН), 7.26 (т, 1Н), 5.96 (8, 2Н), 5.24 (з,2Н); М8 т/ζ 345[М+1]. 345
1-97 ΝΗ, 2-(2-Амино-5-фенил-пиридин-3илоксиметил)-бензнитрил 12.2 смотри примеры (400МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 7.90 (άά, 2Н), 7.82(6,1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.56 (т, ЗН), 7.48 (6, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 5.85 (з, 2Н), 5.39 (з,2Н) 302
№ Структура Наименование Ме11СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-98 γζ—ο^γΝ ΝΗ, Е 2 3-(2-Хлор-6-фтор-3-метилбензилокси)-5-фенил-пиридин-2иламин 7.6 смотри примеры (400МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 7.88 (6, 1Н), 7.61 (гл, 2Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.43 (гл, ЗН), 7.25 (т, 2Н), 5.65 (8, 2Н), 5.27 (з,2Н), 2.34 (з, ЗН) 342
Ι-99 ΝΗ, 5-Фенил-3-(2,3,6-трифторбензилокси)-пиридин-2-иламин 3.9 смотри примеры (400МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.89 (ά, 1Н), 7.61 (т, ЗН), 7.52 (6, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 5.75 (з, 2Н), 5.26 (з,2Н) 331
1-100 Ас°^ νη2 3-(2,6-Дифтор-бензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламин 9.3 смотри примеры (400МГц, ОМЗО-с1б) δ 7.88 (6, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.51 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 5.69 (з, 2Н), 5.23 (з,2Н) 314
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-101 νη2 3-(2,6-Дифтор-3-метил-бензилокси)- 5-фенил-пиридин-2-иламин 12 смотри примеры (400МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 7.88 (6, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.51 (6, 1Н), 7.40 (т, ЗН), 7.27 (т,1 Н), 7.07 (т, 1Н), 5.68 (δ, 2Н), 5.21 (3.2Н) 328
1-102 чАр νη2 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-бензилокси)-5- фенил-пиридин-2-иламин 9.6 смотри примеры (400МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.88 (6, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 7.61 (т,2Н), 7.51 (6, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.27 (т,2Н), 5.76 (δ, 2Н), 5.26 (8, 2Н) 347
1-103 1 Α νη2 3-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-5- фенил-пиридин-2-иламин 7.91 смотри примеры (400МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.88 (ά, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.52 (6, 1Н), 7.49 (т,1Н), 7.40 (т, ЗН), 7.30 (т, 2Н), 5.67 (β, 2Н), 5.27 (з, 2Н) 329
- 123 010727
примеры
Методика примеры смотри примеры смотри примеры
5-[4-(2-Морфолин-4-ил-этокси)фенил]-3-(нафталин-1-илметокси)3-(3-Фтор-4-метокси-бензилокси)-5фенил-пиридин-2-иламин
3-(2-Хлор-3,6-дифтор-бензилокси)-5пиридин-2-иламин
А/-[3-(2-Амино-5-фенил-пиридин-3метансульфонамид
5-[4-(2-Морфолин-4-ил-этокси)фен и л]-3-(3-н итро-бензил окси)пиридин-2-иламин илоксиметил)-фенил][4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-
№ Структура Наименование Ме< 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-109 о о 2-{2-Амино-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-фенил]-пиридин-3-илокси}-Л/(4-изопропил-фенил)-2-фенилацетамид >20 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 1.15 (6, 6Н), 2.50 (т, 4Н), 2.68 (т. 2Н), 2.77-2.89 (т, 1Н), 3.57 (1, 6Н), 4.08 (ί, 2Н), 6.15(5, 1Н), 6.20 (5, 2Н), 6.93 (ά, 2Н), 7.17(6, 1Н), 7.30-7.44 (т, ЗН), 7.48(6, 2Н), 7.68 (6, 2Н), 7.79(6, 1Н) 568
1-110 о о 3-(5-Хлор-бензо[Ь]тиофен-3илметокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-фенил]-пиридин-2-иламин 2.4 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-бе) δ 2.50 (т, 4Н), 2.70 (т, 2Н), 3.58 (1, 4Н), 4.11 (1, 2Н), 5.46 (5, 2Н), 5.82 (5, 2Н), 6.98 (6, 2Н), 7.43 (66, 1Н), 7.50-7.56 (т, ЗН), 7.80(6, 1Н), 8.05 (6, 1Н), 8.11 (6, 1Н), 8.16(5, 1Н) 496.5
- 124 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-111 0 А .χί: {4-[6-Амино-5-(4-фтор-2трифторметил-бензилокси)-пиридин3-ил]-фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1-ил]-метанон 1.51 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 7.94 (δ, 2Н), 7.71 (гл, 4Н), 7.44 (т, ЗН), 5.92 (δ, 2Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.21 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 2.69 (гл. 5Н). 1.96 (т. 2Н). 1.84 (т. ЗН). 1.68 (т,4Н) 543
1-112 Хл ΝΗ2 {4-[6-Ам ино-5-(2-фтор-6трифторметил-бензилокси)-пиридин3-ил]-фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1-ил]-метанон 0.15 смотри примеры (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ) δ 7.94 (δ, 1Н), 7.69 (т, 5Н), 7.59 (δ, 1 Η), 7.50 (т, 2Н), 5.72 (δ, 2Н), 5.26 (δ, 2Н), 4.16 (т, 1Н), 3.47 (т, 2Н), 2.63 (т, 5Н), 1.96 (гл, 2Н), 1.86 (т, ЗН), 1.68 (т,4Н) 543
№ Структура Наименование Ме1 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-113 оЪ I ХрХ (4-[6-Амино-5-(5-фтор-2трифторметил-бензилокси)-пиридин3-ил]-фенил}-[(2Е?)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1-ил]-метанон 1.27 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) δ 7.95 (δ, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.63 (т, 2Н), 7.48 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 6.04 (δ, 2Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.16 (т, 1Н), 3.44 (т, 2Н), 2.62 (т, 5Н), 1.96 (т, 2Н), 1.85 (т, ЗН), 1.66 (т, 4Н) 543
1-114 О X ЧЛк /р МН2 (4-{6-Амино-5-[1-(2-трифторметилфенил)-этокси]-пиридин-3-ил}фенил )-[(2/?)-2-пиррол идин-1илметил-пирролидин-1-ил]-метанон 0.33 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.85 (ό, 1Н), 7.81 (δ, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.41 (т, 5Н), 7.03 (δ, 1Н), 6.16 (δ, 2Н), 5.81 (т, 1Н), 4.10 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.59 (т, 5Н), 1.94 (т, 2Н), 1.82 (т, ЗН), 1.64 (ф ЗН), 1.48 (т, 4Н) 539
- 125 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
1-115 9 |Лс° τΝ (4-[6-Амино-5-(2-бром-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-[(2Я)-2пирролидин-1-илметил-пирролидин1-ил]-метанон 1.75 смотри примеры (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 7.74 (δ, 1Н), 7.68 (т, ЗН), 7.45 (т, 5Н), 7.31 (т, 1Н), 5.92 (δ, 2Н), 5.25 (δ, 2Н), 4.16 (т, 1Н), 3.43 (т, 2Н), 2.62 (т, 5Н), 1.94 (т, 2Н), 1.82 (т, ЗН), 1.65 (т, 4Н) 537
1-116 0 V) ск,м^/ ОСА Е {4-[6-Амино-5-(3-фтор-2трифторметил-бензилокси)-пиридин3-ил]-фенил}-[(2/?)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1-ил]-метанон 0.025 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 7.92 (з, 1Н), 7.66 (т, 4Н), 7.46 (т, 4Н), 5.89 (δ, 2Н), 5.39 (δ, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.54 (т, 5Н), 1.95 (т, 2Н), 1.83 (т, ЗН), 1.64 (т, 4Н) 543
№ Структура Наименование Ме! 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/г (М+1)
1-117 Ά {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(2К)-2-пиррол идин-1 -ил метилпиррол идин-1-ил]-метанон 0.063 смотри примеры (400МГц, ОМЗО-бв) δ 7.95 (ά, 1Н), 7.69 (ά, 2Н), 7.58 (гл, 2Н), 7.50 (ά, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 5.81 (8, 2Н), 5.29 (8, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 3.5 (ά, 2Н), 2.87 (ά, 2Н), 2.71 (ά, 2Н), 1.7-2.0 (т, ЮН) 527
И18 он ΐ Λ (Υθ\Ν νη2 4-[6-Амино-5-(2,6-дифтор- бензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол 3.79 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 9.38 (з, 1Н), 7.77 (ά, 7 = 2Гц1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.40 (т, ЗН), 7.17 (гл, 2Н), 6.79 (т, 2Н), 5.53 (Ьг. з, 2Н), 5.20 (з, 2Н) 329
№ Структура Наименование Ме! 1СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
И19 оЗ ϊ А νη2 3-(2,6-Дифтор-бензилокси )-5-(1 Ниндол-4-ил)-пиридин-2-иламин 5.8 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 7.81 (ά, 7 = 2 Гц, 1Н), 7.51 (т, ЗН), 7.45 (ά, 7 = 2 Гц, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 5.58 (δ, 2Н), 5.21 (δ, 2Н), 4.10(1, 2Н), 3.57 (ί, 4Н), 2.69 (ί, 2Н), 2.48 (ί, 4Н) 442
1-120 о (У νη2 3-(2,6-Дифтор-бензилокси)-5-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)-фенил]пиридин-2-иламин смотри примеры (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6) δ 11.18 (з, 1Н), 7.86 (¢1,7 = 2 Гц, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.44 (б, 7 = 2 Гц, 1Н), 7.36 (όδ, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.13 (άά, 1Н), 7.02 (άά, 1Н), 6.49 (т, 1Н), 5.66 (8, 2Н), 5.22 (δ, 2Н) 352
1-121 °^ОН 1 1*1 ΝΗ2 4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]бензойная кислота смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άε) δ 12.85 (8, 1Н), 7.94 (ά, 7 = 2Гц, 1Н), 7.89 (άά, 2Н), 7.71 (άά, 2Н), 7.55 (ά, 7 = 2Гц, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 5.83 (з, 2Н), 5.19(8. 2Н) 357
- 126 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-122 О11га1 А V °-0 Η,Ν (4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(2Р)-2-пиррол идин-1-ил метилп иррол идин-1 -ил]-метанон 1.21 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 7.94 (ά, ΊΗ), 7.68 (άά, 2Η), 7.56 (т, 1Η), 7.51 (т, ЗН), 7.18 (т, 2Н), 5.79 (8, 2Н), 5.29 (δ, 2Н), 3.48 (т, 1Н), 2.65 (т, 4Н), 2.48 (ά, 2Н), 1.86 (т, ЮН) 493
1-123 уш ч °Ю {4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}[(25)-2-пирролидин-1 -илметилпиррол идин-1-ил]-метанон 1.36 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άε) δ 7.94 (ά, 1Н), 7.68 (άά, 2Η), 7.56 (т, 1Η), 7.51 (т, ЗН), 7.18 (т, 2Н), 5.78 (8, 2Н), 5.24 (δ, 2Н), 4.6 (т, 1Н), 3.5 (т, 2Н), 2.52 (ά, 4Н), 1.86 (т, ЮН) 493
1-124 0° ά?Ύ {4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенокси}уксусной кислоты этиловый эфир смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.81 (ά, 3 = 2 Гц, 1Н), 7.52 (т, ЗН), 7.18 (т, 1Н), 6.96 (т, 2Н), 5.70 (Ьг. δ, 2Н), 5.23 (δ, 2Н), 4.79 (з, 2Н), 2.68 (Я, 4Н), 1.21 (1, ЗН) 415
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
1-125 ?шон 0° 1 Г ότΛΝ νη2 {4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенокси}уксусная кислота 14.7 смотри примеры (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 7.79 (ά, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.17 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 5.55 (Ьг. 8, 2Н), 5.21 (з, 2Н), 4.25 (8, 2Н) 387
1-126 хираг С η2ν 1ЬНЫЙ 2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенокси}1-[(2К)-2-пиррол идин-1-ил метилпиррол идин-1-ил ]-этанон 3.58 смотри примеры (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ) δ 7.81 (ά, 1Н), 7.51 (т, ЗН), 7.45 (ά, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.65 (8, 2Н), 5.22 (з, 2Н), 4.80 (άά, 2Н), 4.29 (т, 1Н), 3.53 (т, 2Н), 3.20 (т, 4Н), 1.93 (т, ЮН) 523
1-127 рхиг Η,Ν >альный 2-{4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенокси}1 -[(28)-2-пиррол идин-1 -илметилпиррол идин-1 -ил]-этанон 5.43 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.81 (ά, 1Н), 7.52 (т, ЗН), 7.46 (ά, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.00 (т, 2Н), 5.68 (δ, 2Н), 5.22 (з, 2Н), 4.80 (άά, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 3.53 (т, 2Н), 3.19 (т, 4Н), 1.96 (т, ЮН) 523
- 127 010727
примеры примеры
Методика
Методика смотри примеры
4-[6-Амино-5-(2-трифторметилбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол смотри примеры смотри примеры смотри примеры
4-[6-Амино-5-(4-Л7ре/п-бутилбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол
4-[6-Амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол
4-[6-Амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол
4-[6-Амино-5-(2-хлор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенол
4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-фенол
- 128 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-135 нгГ8<о νη2 Л/-{4-[6-Ам и но-5-(2-цианобензилокси)-пиридин-3-ил]-фенил}метансульфонамид 4.18 смотри примеры (ϋΜδΟ-66) δ 2.98 <5, ЗН), 5.36 (8, 2Н), 5.82 (5, 2Н), 7.24 (ά, 2Н), 7.42 (з, 1Н), 7.58 (т, ЗН), 7.75(1, 1Н), 7.89 (гл, ЗН), 9.70 (8,1Н) 393
1-136 Я/ ΗΝ'% ώ СГ0 V ΜγΝΗ, ΝΗ, 0 2-[2-Амино-5-(4метаксульфониламино-фенил)п ирид и н-3-ил окси метил]-бензам ид >20 смотри примеры (ОМ8О-66) δ 2.88 (8, ЗН), 5.37 (з, 2Н), 5.75 (8, 2Н), 7.15 (ά, 2Н), 7.30 (з, 1Н), 7.48 (т, 6Н), 7.20 (0, 1Н), 7.80 (з, 1Н), 7.90 (8,1Н) 413
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-137 ο ο 2-[2-Амино-5-(4метансульфониламино-фенил)пиридин-3-илоксиметил]-бензойная кислота >20 смотри примеры (ϋΜδΟ-άβ) δ 3.00 (з, ЗН), 5.65 (δ, 2Н),7.26 (6, 2Н), 7.47 (т, ЗН), 7.60 (т, 4Н), 7.72 (т, 1Н), 7.82 (δ, 1Н), 7.94(6, 1Н), 9.84 (8,1Н) 414
1-138 ί?ζ ΗΝ ^0 ΡΓ<Ύ ΝΗ2 0 I /\/-(4-{6-Амино-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-бензилокси]пиридин-3-ил}-фенил)метансульфонамид >20 смотри примеры (ϋΜδΟ-άβ) δ 2.08 (в, ЗН), 2.26 (т, 2Н), 2.96(8, ЗН), 3.15 (т, 2Н), 3.36 (т, 2Н), 3.59 (т, 2Н), 5.17 (Ьг з, 2Н), 5.78 (δ, 2Н), 7.23 (ά, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 7.36 (δ, 1Н), 7.43 (т,2Н), 7.57 (т, 4Н), 7.84 (δ, 1Н) 496
№ Структура Наименование Ме1 1СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-139 I ο ο _ 2-[2-Амино-5-(4метансульфониламино-фенил)п и ри д и н-3-ил окси метил ]-Л/-(2гидрокси-этил)-бензамид >20 смотри примеры (ϋΜδΟ-άβ) δ 2.96 (8, ЗН), 3.28 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 4.70 (з, 1Н), 5.30 (δ, 2Н), 5.78 (8, 2Н), 7.23 (ά, 2Н), 7.32 (δ, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.47 (т, 2Н), 7.53 (т, 2Н), 7.62 (6, 1Н), 7.83(8, 1Н), 8.37 (1, 1Н), 9.72 (Ьгз, 1Н) 457
1-140 ο=^^0_£^_1 Ο 2-[2-Амино-5-(4метансул ьфон и л ам ино-фен и л )пиридин-3-илоксиметил]-А/-изобутилбензамид >20 смотри примеры (ΟΜδΟ-ά6) δ 0.84 (ά, 6Н), 1.78 (т, 1Н), 2.82(3, ЗН), 3.03 (1, 2Н), 5.28 (з, 2Н), 5.72 (δ, 2Н), 7.12(6, 2Н), 7.24 (δ, 1Н), 7.42 (т, 5Н), 7.62 (6, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 8.41 (ί, 1Н), 9.68 (з, 1Н) 469
- 129 010727
Νο Ме1 1С50 Μ8 т/ζ Структура Наименование (мкМ) Методика 1Н-ЯМР (М+1) 1-141 О^ОН О Ч^Амиио-Мг-хлорД^гор- 2НМСНа δΚ^ΖΗ Νίω' с| Υ а==— -- 373 (ΥΎ ЧАР νη2
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-142 ъ и νη2 {4-[6-Ам ино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил)-[(2Г?)-2-пирролидин-1ил метил-пиррол идин-1 -ил]метанон 0.63 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (ά, 1Н), 7.57 (т, 4Н), 7.10 (т, ЗН), 7.04(1, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.83 (5, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 2.90 (гп. 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 509
1-143 ζνΟ 0 О 1 ΝΗ2 {4-[6-Ам ино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(25)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1-ил]метанон 13 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) б 7.96 (6, 1Н), 7.57 (т, 4Н), 7.10 (т, ЗН), 7.04(1, 1Н), 5.30 (8, 2Н), 4.83 (5, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 2.90 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 509
1-144 \ _ {4-[6-Амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил )4(38)-3диметиламино-пиррол идин-1ил]-метанон 1.7 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.94 (з, 1Н), 7.58 (ГЛ, 4Н), 7.36 (т, ЗН), 7.05(1, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 5.07 (5, 2Н), 3.9 (т, 1Н), 3.6 (т, 2Н), 3.4 (т, 1Н), 3.0 (т, 1Н), 2.37 (8, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 1.8 (т, 2Н) 470
а ό ουΟ ΝΗ,
А
1-145 а ά Ρ ΝΗ2 {4-[6-Амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопиррол идин-1 -ил]-метанон 0.63 смотри примеры 441
- 130 010727
1-146 гу с| А ώ?\ {4-[6-Амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(4-метил-пиперазин1-ил)-метанон 1.94 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.93 (6,6=1.7 Гц, 1Н), 7.56 (6, 6 = 8.1 Гц, 2Н), 7.48 (6,6 = 8.1 Гц, 2Н), 7.28 (т, ЗН), 7.07 (ί, 6 = 8.8 Гц), 5.30(8, 2Н), 5.05 (Ьг з, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 2.48 (т, 4Н), 2.34 (з, ЗН) 455
1-147 рЛ ογΑ I С| ΐίι ώΛ 1 -(4-{4-[6-Амино-5-(2-хлор-6фтор-бензилокси)-пиридин-3ил]-бензоил}-пиперазин-1 -ил)этанон 1.45 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.91 (6,6=1.7 Гц, 1Н), 7.58 (6, 6 = 8.2 Гц, 2Н), 7.50 (6,6 = 8.2 Гц, 2Н), 7.35 (т, ЗН), 7.08 (1,6 = 8.2 Гц), 5.42 (Ьг 5, 2Н), 5.32 (δ, 2Н), 3.60 (т, 8Н), 2.14 (з, ЗН) 484
1-148 а АгР ΟΑρ ΝΗ; 4-[6-Амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]-Л/(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 6.4 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (6, 6= 1.7 Гц, 1Н), 7.85 (6, 6 = 8.2 Гц, 2Н), 7.65 (6,6 = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (т, 2Н), 7.24 (6, 6 = 1.7 Гц, 1Н), 7.08 (т, 1Н). 6.95 (Ьг ΐ, 1Н), 5.32 (з, 2Н), 5.06 (Ьг з, 2Н), 3.82 (т, 4Н), 3.64 (т, 2Н), 2.76 (т, 2Н), 2.65 (т, 4Н) 485
1-149 α А ί^Α0 ι>Ν ОАр ΝΗ; 4-[6-Амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-пиридин-3-ил]-/\/(З-морфолин-4-ил-пропил)бензамид 5.6 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.02 (Ьг 1, 1Н), 7.95 (6, 6 = 1.7 Гц, 1Н), 7.90 (6, 6 = 8.3 Гц, 2Н), 7.59 (6, 6 = 8.3 Гц, 2Н), 7.39 (6, ΰ = 1.7 Гц, 1Н). 7.30 (т, 2Н), 7.08 (т.1 Н), 6.95 (Ьг ί. 1Н), 5.32 (8, 2Н), 5.10 (Ьг з, 2Н), 3.78 (т, 4Н), 3.62 (т, 2Н), 2.64 (т, 6Н), 1.87 (т, 2Н) 499
1-150 СХ/ОН Αή СА С1 |ίη Μ ΝΗ2 4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]бензойная кислота смотри примеры (400 МГц, ϋΜ8Ο-66) δ 5.30 (δ, 2Н, СН2), 5.95 (Ьг 6, 2Н, ΝΗ2), 7.35 7.95 (мультиплеты, ЮН, ароматика). 353 (М-1)
1-151 А ΝΗ; {4-[6-Ам ино-5-(2-хл орбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1 ил метил-пиррол ид ин-1 -ил]метанон 0.87 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (6, 6 = 1.6 Гц, 1Н). 7.52 (т, 6Н), 7.25 (т, 2Н), 7.21(6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н), 5.26 (δ, 2Н), 4.88 (Ьг з, 2Н), 4.32 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 2.89 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН). 491
1-152 СР ΝΗ; {4-[6-Ам ино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(25)-2-пирролидин-1 илметил-пирролидин-1-ил]метанон 2.3 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (6, 6= 1.6 Гц, 1Н), 7.52 (т, 6Н), 7.25 (т, 2Н), 7.21(6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н), 5.26 (δ, 2Н), 4.88 (Ьг 8, 2Н), 4.32 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 2.89 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН). М8 т/ζ 491 [М+1]. 491
- 131 010727
1-153 \ гГ I а νη2 {4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(33)-3диметиламино-пиррол идин-1 ил]-метанон 12.7 смотри примеры (300 МГц, СОС!3) δ 7.95 (8, 1Н), 7.53 (т, 6Н), 7.33 (т, 2Н), 7.27(з, 1Н), 5.26 (з, 2Н), 4.94 (Ьг з, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.60 (т, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 2.32 (з, ЗН), 2.23 (з, ЗН), 1.89 (т, 2Н) 451
1-154 νη2 (Αρθ τΝ νη2 (4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(33)-3-аминопиррол идин-1 -ил]-метанон 1.44 смотри примеры 423
1-155 ΓΛ °$α 1' ό ΡΡ Ύ ΝΗ2 {4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон 1.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (ό, ά = 1.8 Гц, 1 Η), 7.47 (т, 6Н), 7.32 (т, 2Н), 7.21 (ΰ, Λ = 1.8 Гц, 1Н), 5.26 (δ, 2Н), 4.86 (Ьг з, 2Н), 3.95 (т, 4Н), 2.55 (т, 4Н), 2.30 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.76 (т, 4Н), 1.52 (т, 2Н). 491
1-156 Ρ°·ν νη2 {4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(4-метил-пиперазин1-ил)-метанон 2.1 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.94 (ά, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.49 (т, 6Н), 7.32 (т, 2Н), 7.21 (ά, й= 1.8 Гц, 1Н), 5.27 (з, 2Н), 4.00 (Ьг δ, 2Н), 3.80 (т, 4Н), 2.50 (гл, 4Н), 2.35 (8, ЗН) 437
1-157 ·τολ (УХ 1 -(4-{4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]бензоил}-пиперазин-1 -ил)этанон 3.8 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.95 (ά, Λ = 1.8 Гц, ΙΗ), 7.51 (т, 6Н), 7.33 (т, 2Н), 7.21 (ά, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 5.27 (ε, 2Н), 4.94 (Ьг 8, 2Н), 3.65 (т, 8Н), 2.14 (в, ЗН) 465
1-158 δ 4^ νη2 4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-Л/(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 8.9 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.95 (ά, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.84 (ά, Э= 8.3 Гц, 2Н), 7.55 (ά, й = 8.3 Гц, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.24(ά, 7= 1.8 Гц, 1Н), 7.01 (Ьг 1, 1Н), 5.27 (8, 2Н), 5.18 (Ьг δ, 2Н), 3.77 (т, 4Н), 3.61 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 2.60 (т, 4Н) 467
1-159 р 4-[6-Амино-5-(2-хлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-А/(З-морфолин-4-ил-пропил)бензамид 4.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.95 (ά, Λ = 1.8 Гц, 1Н), 7.84 (с1, Э= 8.3 Гц, 2Н), 7.55 (0, ϋ = 8.3 Гц, 2Н), 7.51 (т, 2Н), 7.43 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.24(0, 7= 1.8 Гц, 1Н), 5.27 (ε, 2Н), 4.97 (Ьг ε, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.57 (т, 4Н), 1.83 (т, 2Н). 481
1-160 О^ОН ον ίίι Т Μ νη2 4-[6-Ам ино-5-(2-ци анобензилокси)-пириди.н-3-ил]бензойная кислота смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-с16) δ 5.35 (δ, 2Н, СН2), 5.95 (Ьг 5, 2Н, ΝΗ2), 7.50-8.00 (мультиплеты, ЮН, ароматика) 346
- 132 010727
1-161 § Λ-ί ΝΗ, 2-{2-Амино-5-[4-((2Я)-2пирролидин-1 -илметилпиррол идин-1 -карбонил )фенил]-пиридин-3ил окси метил}-бензн итрил 1.2 смотри примеры (300 МГц, СОСу б 7.99 (О, 6= 1.6 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 6= 7.5 Гц, 2Н), 7.50 (т, 6Н), 7.24(6, 4 = 1.6 Гц, 1Н), 5.35 (8, 2Н), 4.88 (Ьгз, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 3.24 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 482
1-162 ζνΟ □ ο I χΑ <2 ΝΗ2 2-{2-Амино-5-[4-((28)-2пиррол идин-1-илметилпиррол идин-1 -карбонил )фенил]-пиридин-3илоксиметил}-бензнитрил 2 смотри примеры 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.99 (а, 6 = 1.6 Гц, 1Н), 7.76 (а, 6 = 7.5 Гц, 2Н), 7.50 (т, 6Н), 7.24(0, 6 = 1.6 Гц, 1Н), 5.35 (8, 2Н), 4.88 (Ьг з, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 3.24 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН). 482
1-163 1 мн2 2-{2-Амино-5-[4-((38)-3диметиламино-пирролидин-1 карбонил)-фенил]-пиридин-3ил окси метил}-бензн итрил >20 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.98 (з, 1Н), 7.76 (а, 6 = 7.6 Гц, 2Н), 7.50 (т, 6Н), 7.26(8, 1Н), 5.36 (з, 2Н), 4.99 (Ьгз, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.60 (т, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 2.32 (з, ЗН), 2.23(8, ЗН), 1.89 (т, 2Н) 442
1-164 νη2 °Υθ 1 ΟΝ Г|% [1^° V νη2 2-{2-Амино-5-[4-((35)-3-аминопиррол идин-1 -карбонил )фенил]-пиридин-3илоксиметил}-бензнитрил 2.05 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.98 (а, 6 = 1.4 Гц, 1Н), 7.76 (а, 4 = 7.5 Гц, 2Н), 7.50 (т, 6Н), 7.24(а, 6= 1.4 Гц, 1Н), 5.35 (з, 2Н), 4.91 (Ьг з, 2Н), 3.70 (т, 4Н), 2.15 (т, 1Н), 2.23 (з, 2Н), 1.25 (т, 1Н), 1.05 (гл, 1Н) 414
1-165 ΟΝ гу'Ч Λρ° ι ΝΗ, 2- {2-Амино-5-[4-(4пирролидин-1-ил-пиперидин1 -карбонил )-фенил]-пиридин- 3- илоксиметил)-бензнитрил 3.9 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.97 (а, 6 = 1.7 Гц, 1Н), 7.76 (а, 6 = 7.5 Гц, 2Н), 7.66 (т, 2Н), 7.51 (т, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 7.23(а, 6= 1.4 Гц, 1Н), 5.35 (δ, 2Н), 4.88 (Ьг 8, 2Н), 3.95 (т, 4Н), 2.55 (т, 4Н). 2.30 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.76 (т, 4Н), 1.52 (т, 2Н) 482
1-166 гу о ххф- ΝΗ2 2-{2-Амино-5-[4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил )фенил]-пиридин-3илоксиметил}-бензнитрил 3.2 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 7.96 (а, 6 = 1.8 Гц, 1Н), 7.76 (а, ϋ = 7.5 Гц, 2Н), 7.66 (т, 2Н), 7.51 (т, 2Н), 7.48 (т, 2Н), 7.24(а, 4 = 1.4 Гц, 1Н), 5.35 (δ, 2Н), 5.01 (Ьг δ, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 2.45 (т, 4Н), 2.36 (8, ЗН) 428
- 133 010727
1-167 ΟΝ ΝΗ2 2-{5-{4-(4-Ацетил-пиперазин1 -карбонил )-фенил]-2-аминопиридин-3-илоксиметил}бензнитрил 5.7 смотри примеры (300 МГц, С0С13) δ 7.95 (6, 6 = 1.7 Гц, 1Н), 7.76 (6, 6 = 7.5 Гц, 2Н), 7.66 (ш, 2Н), 7.54 (т, 2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.26(6, 6= 1.4 Гц, 1Н), 5.36 (5, 2Н), 5.27 (Ьг 5, 2Н), 3.65 (т, 8Н), 2.14 (в, ЗН) 456
1-168 а [М ΟΝ Α+ι ,ΑτΑαΑ νη2 4-[6-Ам и но-5-(2-цианобензилокси)-пиридин-3-ил]-А/(1-метил-пиперидин-4-ил)бензамид 10.8 смотри примеры (300 мГц, СОС‘|3) δ 7.99 (6, 6 = 1.8 Гц, 1Н), 7.82 (6, 6 = 8.3 Гц, 2Н), 7.74 (т, 1 И), 7.66 (т, 2Н), 7.55 (т, ЗН), 7.25(6, 6 = 1.8 Гц, 1Н), 6.18 (6, 6 = 8.0 Гц, 1Н), 5.35 (в, 2Н), 4.88 (Ьг в, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.46 (в, ЗН), 2.40 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.79 (т, 1Н), 1.65 (т, 2Н), 0.95 (т, 2Н) 442
1-169 X άΧ 4-[6-Амино-5-(2-цианобензилокси)-пиридин-3-ил]-Л/(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 8.6 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.98 (6, 6 = 1.8 Гц, 1Н), 7.85 (6, 6 = 8.4 Гц, 2Н), 7.76 (6, 6 = 7.4 Гц, 1Н), 7.66 (гл, 2Н), 7.57 (гл, ЗН), 7.27(6, 6 = 1.8 Гц, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.36 (в, 2Н), 5.14 (Ьг в, 2Н), 3.78 (т, 4Н), 3.63 (т, 2Н), 2.73 (т, 2Н), 2.63 (т, 4Н) 458
1-170 о А А ΝΗ, 4-[6-Амино-5-(2-цианобензилокси)-пиридин-3-ил]-Л/(З-морфолин-4-ил-пропил)бензамид 17.3 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 8.01 (6, 6 = 1.7 Гц, 1Н), 7.87 (6, 6= 8.4 Гц, 2Н), 7.76 (6, 6 = 7.5 Гц, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.56 (6,, 6=8.4 Гц, 2Н), 7.45 (т, ЗН), 7.27(6, 6 = 1.8 Гц, 1Н), 5.36 (в, 2Н), 4.89 (Ьг в, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.60 (т, 2Н), 2.57 (т, 6Н), 1.82 (т, 2Н) 472
1-171 (Χ,ΟΗ С1 ίΐ /г° 1 Ν С|/М νη2 4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]бензойная кислота смотри примеры (400 МГц, ЭМЗО-бе) δ 5.35 (в, 2Н, СН2), 5.90 (Ьг в, 2Н, ΝΗ2), 7.30-8.00 (мультиплеты, 9Н, ароматика) 389
1-172 аДДР νη2 {4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1-ил]метанон 0.61 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.97 (6, б = 1.7 Гц, 1Н), 7.47 (т, 6Н), 7.30 (66, б = 2.0 Гц, б = 8.3 Гц, 1Н), 7.18(6,6 = 1.7 Гц, 1Н), 5.21 (в, 2Н), 4.85 (Ьгв, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.84 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 527
- 134 010727
И 73 Ρ лэ луЛ νη2 {4-[6-Ам ино-б-^Л-дихлорбензилоксУ-пиридин-З-ил]фен ил}-[(2 8)-2-пиррол ид и н-1 илметил-пирролидин-1-ил]метанон 0.66 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.97 (6, 7 = 1.7 Гц, 1Н), 7.47 (т, 6Н), 7.30 (66, 7 = 2.0 Гц, 7 = 8.3 Гц, 1Н), 7.18(6,7 = 1.7 Гц, 1Н), 5.21 (5, 2Н), 4.85 (Ьг δ, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.84 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 527
1-174 \ Ν— °νΝ^ Τ А αΧβ ΝΗ, {4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(35)-3диметиламино-пирролидин-1ил]-метанон 0.8 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.95 (з, 1Н), 7.50 (т, 6Н), 7.30 (66, 7 = 1.9 Гц, 7 = 8.3 Гц, 1Н), 7.20(5, 1Н), 5.21 (з, 2Н), 5.07 (Ьгз, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.62 (т, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 2.32 (з, ЗН), 2.23 (з, ЗН), 1.89 (т, 2Н) 486
1-175 СГ νη2 (4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-[(33)-3-аминопиррол идин-1-ил]-метанон 1.2 смотри примеры 458
С1 & (Γί λα -оУ ын2
1-176 а' & гА Т ΛγΝ ΝΗ, {4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(4-п и ррол ид ин-1 -илпиперидин-1 -ил )-метанон 0.85 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.96 (6, 7= 1.8 Гц, 1Н), 7.71 (6, 7 = 3.5 Гц, 1Н), 7.50 (т, 5Н), 7.30 (66, 7 = 2.0 Гц, 7 = 8.3 Гц, 1Н), 7.18(6, 7= 1.8 Гц, 1Н), 5.22 (з, 2Н), 4.83 (Ьг з, 2Н), 4.23 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 1.76 (т, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 0.85 (т, 4Н) 525
1-177 ό νη2 {4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(4-метил-пиперазин1-ил)-метанон 0.79 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.95 (з, 1Н), 7.50 (т, 6Н), 7.30 (66, 7 = 1.9 Гц, 7 = 8.3 Гц, 1Н), 7.20(5, 1Н), 5.21 (з, 2Н), 5.07 (Ьг з, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 2.45 (гл, 4Н), 2.36 (5, ЗН) 473
1-178 °γΝ-Λ (300 МГц, СОСУ δ 7.97 (6, 7= 1.8
1-(4-{4-[6-Амино-5-(2,4- Гц, 1Н), 7.50 (гл, 6Н), 7.30 (66, 7 =
II 1 дихлор-бензилокси)-пиридин- 1.67 смотри 2.0 Гц, 7 = 8.3 Гц, 1Н), 7.18(6, 7 = 501
3-ил]-бензоил}-пиперазин-1 - примеры 1.8 Гц, 1Н), 5.22 (з, 2Н), 4.87 (Ьг з,
ил)-этанон 2Н), 3.64 (т, 4Н), 3.53 (т, 4Н), 2.14
а X ΧΧν (5, ЗН)
Г ΓΥ
сГ и νη2
Η °τΝη [Μ (300 МГц, СОСУ δ 7.98 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.81 (6, 7= 8.3 Гц, 2Н), 7.55
1-179 а 1 4-[6-Амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]-/\/(1-метил-пиперидин-4-ил)бензамид 1.12 смотри примеры (6, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 7.30 (66, 7 = 2.0 Гц, 7 =8.3 Гц, 1Н), 7.18(6, 7= 1.8 Гц, 1Н), 6.09 (Ьг 6, 1Н), 5.22 (з, 2Н), 4.83 (Ьг з, 2Н), 486
_ ί 1Ν 4.05 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 2.46 (з,
ΙίΊ ЗН), 2.32 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 1.83
а νη2 (т, 1Н), 1.26 (т, 2Н), 0.88 (т, 2Н)
Α А (300 МГц, СОСУ δ 7.98 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.84 (6, 7= 8.3 Гц, 2Н), 7.56
4-[6-Амино-5-(2,4-дихлор- (6, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 7.30
1-180 бензилокси)-пиридин-3-ил]-Л/- 3.8 смотри (66, 7 = 2.0 Гц, 7 =8.3 Гц, 1Н), 502
а Л/ (2-морфолин-4-ил-этил)- примеры 7.20(6,7=1.8 Гц, 1Н), 6.90 (Ьг 1,
ΛΧν бензамид 1Н), 5.22 (з, 2Н), 4.91 (Ьгз, 2Н),
ίΥ 3.75 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.55 (т, 4Н)
а-1 А νη2
- 135 010727
1-181 о 0 4-[6-Ам и но-5-(2,4-д ихл орбензилокси)-пиридин-3-ил]-Л/(З-морфолин-4-ил-пропил)бензамид 2 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.99 (6, 7 = 1.7 Гц, 1Н), 7.87 (6, 7= 8.3 Гц, 2Н), 7.71 (гл, 1Н), 7.55 (6, 7= 8.3 Гц, 2Н), 7.47 (т, 2Н), 7.30 (άά, 7 = 2.0 Гц, 7 = 8.3 Гц, 1Н), 7.21 (6, 7 = 1.7 Гц, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 4.91 (Ьг 5, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 2.60 (т, 6Н), 1.83 (т, 2Н) 516
1-182 о.,., он д, Ό МН2 4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-бензойная кислота смотри примеры (400 МГц, ϋΜ5Ο-66) δ 5.35 (δ, 2Н, СН2), 5.95 (Ьг 8, 2Н, ΝΗ2), 7.40 8.00 (мультиплеты, ЮН, ароматика) 388 (М+)
1-183 § СфФ Фмн'г {4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-[(2/?)-2пиррол идин-1-илметилпиррол идин-1-ил]-метанон 0.75 смотри примеры 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (6, 7= 1.7 Гц, 1Н), 7.74 (6, 7= 7.8 Гц, 1Н). 7.68 (6, 7 = 7.7 Гц, 1Н), 7.53 (гл, 6Н), 7.15(6, 7 =1.7 Гц, 1Н), 5.35 (5, 2Н), 4.82 (Ьг 5, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.65 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 525
1-184 /ΝΟ О О дз А Чу νη2 {4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)п и рид и н-3-ил ]-фенил}-[(2 8)-2пиррол идин-1-илметилпиррол идин-1-ил]-метанон >20 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (6, 7 = 1.7 Гц, 1Н), 7.74 (6, 7= 7.8 Гц, 1Н), 7.68 (6, 7 = 7.7 Гц, 1Н), 7.53 (т, 6Н), 7.15 (6, 7= 1.7 Гц, 1Н), 5.35 (5, 2Н), 4.82 (Ьг δ, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.65 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 525
1-185 νη2 {4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-[(38)-3диметиламино-пиррол идин-1ил]-метанон 1.39 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.97 (6, 7 = 2.1 Гц, 1Н), 7.74 (6, 7= 7.8 Гц, 1Н), 7.68 (6, 7 = 7.7 Гц, 1Н), 7.51 (т, 6Н), 7.16 (6, 7 = 2.1 Гц, 1Н), 5.35 (5, 2Н), 4.88 (Ьг 5, 2Н), 3.89 (т, 1Н), 3.65 (т, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 2.75 (т, 1Н), 2.31 (5, ЗН), 2.22 (5, ЗН), 2.11 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н). 485
1-186 νη2 °χΝ^ ¢6 |А| νη2 [(35)-3-Амино-пиррол идин-1 ил]-{4-[6-амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}метанон 0.79 смотри примеры (300 МГц, СОС!3) δ 7.93 (6, 7 = 1.4 Гц, 1Н), 7.74 (6, 7 = 7.7 Гц, 1Н), 7.67 (6, 7 = 7.4 Гц, 1Н), 7.55 (т, ЗН), 7.45 (т, ЗН), 7.15 (6, 7= 1.4 Гц, 1Н), 5.35 (δ, 2Н), 5.01 (Ьг 5, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 2.03 (т, ЗН), 1.75 (т, 1Н), 0.85 (т, 1Н) 457
- 136 010727
1-187 Γ3 Α τΝ ΝΗ2 {4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил [-фенил }-(4пиррол идин-1 -ил-пиперидин1-ил [-метанон 1.01 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (ά, ϋ = 1.8 Гц, 1 Η), 7.74 (ф и = 7.9 Гц, 1 Η), 7.66 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.47 (т, 5Н), 7.14 (φ Л= 1.8 Гц, 1Н), 5.35 (5, 2Н), 4.81 (Ьг 5, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 2.96 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.22 (т, 1Н), 1.85 (т, 2Н), 1.55 (т, 4Н), 1.25 (т, 2Н), 0.95 (т, 2Н) 525
1-188 \ ο Α {4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил [-фенил }-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон 1.64 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.95 (ά, Λ= 1.8 Гц, 1 Η), 7.74 (φ Λ = 7.7 Гц, 1Η), 7.68 (ά, и = 7.7 Гц, 1 Η), 7.60 (ί, ΰ = 7.7 Гц, 1Η), 7.48 (т, 5Η), 7.14 (φ Э= 1.8 Гц, 1 Η), 5.35 (5, 2Н), 4.89 (Ьг δ, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.51 (т, 2Н), 2.40 (т, 4Н), 2.32 (5, ЗН) 471
1-189 ср3 Ι0] νη2 1-(4-{4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил [-бензоил }пиперазин-1-ил)-этанон 6.7 смотри примеры (300 МГц. СОСЫ δ 7.96 (Φ Λ = 1.8 Гц, 1Н), 7.74 (ф й = 7.7 Гц, 1Н). 7.68 (φ Λ = 7.7 Гц, 1Н), 7.60 (1, Λ = 7.7 Гц, 1Н), 7.48 (т, 5Н), 7.14 (ф Л= 1.8 Гц, 1Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.87 (Ьг 5, 2Н), 3.64 (т, 4Н), 3.53 (т, 4Н), 2.14 (5, ЗН) 499
1-190 °ΪΚΌ А р3 А Ур νη2 4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(1 -метилпиперидин-4-ил [-бензамид 3.8 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.98 (ά,ϋ= 1.8 Гц, 1Н), 7.79 (б, и = 8.3 Гц, 2Н), 7.74 (б, ϋ = 7.8 Гц, 1Н), 7.67 (φ Λ = 7.6 Гц, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.52 (т, ЗН), 7.14 (б, 1.8 Гц, 1Н). 5.98 (т, 1Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.85 (Ьг 5, 2Н),), 4.05 (т, 1Н), 2.90 (т, 2Н), 2.32 (δ, ЗН), 2.18 (т, 2Н), 2.01 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н) 485
1-191 0 ΝΗ2 4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 5.2 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.98 (ά, ϋ = 1.8 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 7= 8.4 Гц, 2Н), 7.74 (б, ϋ = 7.8 Гц, 1Н), 7.68 (ΰ, Λ = 7.7 Гц, 1Н), 7.60 (ί,, Λ = 7.7 Гц, 1Н), 7.53 (ΠΊ, ЗН), 7.17 (φ Λ =1.8 Гц, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.89 (Ьг δ, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.57 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н) 501
1-192 Дхх о 4-[6-Амино-5-(2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-Л/-(3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 3.8 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.98 (ά, ύ = 1.8 Гц, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.86 (ά, ./ = 8,4 Гц, 2Н), 7.74 (б, и = 7.7 Гц, 1Н), 7.68 (φ ϋ = 7.7 Гц, 1Н), 7.60 (1, , Λ = 7.7 Гц, 1Н), 7.53 (т, ЗН), 7.17 (фи =1.8 Гц, 1Н), 5.36 (δ, 2Н), 4.94 (Ьг δ, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 2.59 (т, 6Н), 1.83 (т, 2Н) 515
1-193 скрн νη2 4-[6-Амино-5-(4-/пре/п-бутилбензилокси)-пиридин-3-ил[бензойная кислота смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) δ 1.25 (δ, 9Н, трет-бутил), 5.20 (δ, 2Н, СН2), 5.95 (Ьг δ, 2Н, НН2), 7.35-8.00 (мультиплеты, ЮН, ароматика) 376 (М+)
- 137 010727
1-194 § °γΝχ/ {4-[6-Ам ино-5-(4-третбутил-бензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-[(2К)-2пиррол идин-1 -илметилп и ррол ид и н-1 -ил ]-метанон 1.89 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.94 (ф 7 = 1.7 Гц, 1Н), 7.49 (ш, 8Н), 7.21 (ф 7 = 1.7 Гц, 1Н), 5.11 (δ, 2Н), 4.80 (Ьг 8, 2Н), 4.48 (т, 1Н), 3.48 (т, 2Н), 2.62 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН), 1.34(5, 9Н) 513
1-195 ζνΟ ° Ό ^СГ°Ύ {4-[6-Ам ино-5-(4-третбутил-бензилокси)-пиридин-3ил ]-фен ил}-[(2 5)-2пиррол идин-1-илметилпиррол идин-1-ил ]-метанон 3.27 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 7.94 (0,7=1.7 Гц, 1Н), 7.49 (т, 8Н), 7.21 (ф 7 = 1.7 Гц, 1Н), 5.11 (8, 2Н), 4.80 (Ьг 5, 2Н), 4.48 (т, 1Н), 3.48 (т, 2Н), 2.62 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН), 1.34 (5, 9Н) 513
1-196 0 о, νη2 (4-[6-Амино-5-(4-третбутил-бензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-[(ЗН)-3диметиламино-пирролидин-1ил]-метанон 4.29 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.94 (ά, 7 = 2.1 Гц, 1Н). 7.54 (гл, 4Н), 7.45 (ά, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.38 (ά, 7= 8.3 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 7= 1.7 Гц, 1Н), 5.11 (δ, 2Н), 4.84 (Ьг5, 2Н), 3.89 (т, 1Н), 3.64 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н), 2.31 (5, ЗН), 2.22 (8, ЗН), 2.05 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 1.34(5, 9Н) 473
1-197 0 0' I ίΎ'°Ύ ΝΗ2 (4-[6-Амино-5-(4-третбутил-бензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 3.8 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.93 (ф 7 = 1.7 Гц, 1Н), 7.48 (т, 4Н), 7.41 (т, 4Н), 7.21 (ф 7= 1.7 Гц, 1Н), 5.11 (δ, 2Н), 4.85 (Ьг 5, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 2.41 (т, 4Н), 2.33 (5, ЗН), 1.34 (δ, 9Н) 459
1-198 Αν ΐ νη2 1 -(4-{4-[6-Амино-5-(4-третбутил-бенз и л окси)-п и ри д и н-3ил]-бензоил}-пиперазин-1 -ил)этанон 3 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.94 (ά, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.50 (т, 8Н), 7.21 (ά, 7= 1.7 Гц, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 4.90 (Ьг 5, 2Н), 3.64 (т, 4Н), 3.53 (т, 4Н), 2.14 (5, ЗН), 1.34(5, 9Н) 487
1-199 Λα 4-[6-Амино-5-(4-тре/п-бутилбензилокси)-пиридин-3-ил]-/У(1-метил-пиперидин-4-ил)бензамид 2.92 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.95 (ф 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.54 (ά, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.44 (ά, 7 = 7.7 Гц, 2Н), 7.38 (ά, 7= 7.7 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 7 =1.8 Гц, 1Н), 6.05 (т, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 4.80 (Ьг 5, 2Н), 4.01 (т, 1Н), 2.84 (т, 2Н), 2.33. (5, ЗН), 2.20 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 1.34 (5. 9Н) 487
1-200 ό 'с 4-[6-Ам и но-5-(4-трет-бутилбензилокси)-пиридин-3-ил]-/У(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 6.88 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.95 (ά, 7= 1.8 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 7= 8.3 Гц, 2Н), 7.54 (ά, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.44 (ά, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 7.38 (ά, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 6.91 (1, 7 = 4.6 Гц, 1Н), 5 10 (з, 2Н), 4 90 (Ьг з, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.57 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.51 (т,4Н), 1.34(5, 9Н) 489
- 138 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-201 А 0 нмн о ( 4-[6-Амино-5-(4-третбутил-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 6.3 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 8.01 ((, б = 4.5 Гц, 1Н), 7.96(6, б = 1.8 Гц, 1Н), 7.86 (6, б = 8.3 Гц, 2Н), 7.54 (6, б = 8.3 Гц, 2Н), 7.44 (6, б = 8.4 Гц, 2Н), 7.38 (6, б =8.4 Гц, 2Н), 7.24(6, 6=1.8 Гц, 1Н), 5.12(5, 2Н), 4.89 (Ьг 5, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 2.55 (т, 6Н), 1.82 (т, 2Н), 1.34(5, 9Н) 503
ск.он
Др
Ι-202 л АЛ γΆΝ 4-{6-Ам и но-5-(2-хл ор-4фтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-бензойная кислота смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 5.25 (5, 2Н, СН2), 5.80 (Ьг 5, 2Н, ΝΗ2), 7.20 - 8.00 (мультиплеты, 9Н, ароматика) 374
νη2
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-203 § Δ (4-[6-Амино-5-(2-хлор-4фтор-бензилокси)пиридин-3-ил (-фенил }[(2Я)-2-πиρροлидин-1илметил-пиррол идин-1 ил]-метанон 1.48 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 7.97 (6, б = 1.7 Гц, 1Н), 7.52 (гл, 6Н), 7.20 (гл, 1Н), 7.05 (гл, 1Н), 5.21 (δ, 2Н), 4.80 (Ьгз, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 2.76 (гл, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 509
ΓΥ %Λ^Ν
А νη2
ζνΟ
1-204 οΑ I ο {4-[6-Амино-5-(2-хлор-4фтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(25)-2-пирролид ин-1 илметил-пиррол идин-1 ил]-метанон 2.5 смотри примеры (300 МГц, С0С13) δ 7.97 (6, б = 1.7 Гц, 1Н), 7.52 (т, 6Н), 7.20 (гл, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 5.21 (з, 2Н), 4.80 (Ьгз, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 2.76 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 509
Α οΥΝ
А νη2
№ Структура Наименование Ме« 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-205 у
СЦ А
( А, {4-[6-Ам и но-5-(2-хлор-4фтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}- 6.1 смотри (300 МГц, СЭС1з) δ 7.97 (з, 1Н), 7.52 (пл, 6Н), 7.20 (гл, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 5.21 (з, 2Н), 4.95 (Ьгз, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.61 (т, 2Н), 469
[(ЗЗ)-З-диметиламино- примеры 3.33 (т, 1Н), 2.75 (т, 1Н), 2.32
Λ I А пиррол идин-1-ил]метанон (5, ЗН), 2.23 (5, ЗН), 2.10 (т, 1Н), 1.89 (гл, 1Н)
ίίΑΑθ
Λα г νη2
ΝΠ,
О. {4-[6-Амино-5-(2-хлор-4- (300 МГц, С0С13) δ 7.97 (6, б =
ί| -А фтор-бензилокси)- 1.8 Гц, 1Н), 7.52 (гл, 6Н), 7.20 (т,
Ι-206 [I пиридин-3-ил]-фенил}- 1.83 смотри 1Н), 7.04 (т, 1Н), 5.21 (δ, 2Н), 441
[(ЗЗ)-З-амино- примеры 4.84 (Ьг 5, 2Н), 3.84 (т, 4Н), 2.15
пиррол идин-1-ил ]- (т, 1Н), 1.76 (гл, 2Н), 1.56 (т,
Ά метанон 2Н)
νη2
- 139 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-207 гу ΟγΜ Г Ι| > ЖА ΝΗ2 Г {4-[6-Амино-5-(2-хлор-4фтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон 5 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 7.96 (8, 1Н), 7.52 (гл, 6Н), 7.20 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 5.21 (8, 2Н), 4.89 (Ьгз, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 2.43 (т, 4Н), 2.33 (5, ЗН) 456
1-208 А- 1 Λ ρΛΑ ΝΗ2 1-(4-{4-[6-Амино-5-(2хлор-4-фтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-бензоил}пиперазин-1-ил)-этанон 5.3 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (з, 1Н), 7.52 (т, 6Н), 7.20 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 5.21 (δ, 2Н), 4.90 (Ьгз, 2Н), 3.67 (т, 4Н), 3.53 (т, 4Н), 2.22 (з, ЗН) 483
№ Структура Наименование Ме1 ГС50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-209 А А 4-[6-Амино-5-(2-хлор-4фтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 11 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 7.99 (ά, Λ = 1.6 Гц, 1Н), 7.84(6, Λ =8.3 Гц, 2Н), 7.57 (6, Λ = 8.3 Гц, 2Н), 7.49 (СИ, Λ = 6.0 Гц, 8.5 Гц, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 6.82 (гл, 1Н), 5.22 (8, 2Н), 4.85 (Ьг 8, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.58 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.53 (т, 4Н) 485
Ϊ-210 о \ о А 4-[6-Амино-5-(2-хлор-4фтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 5.8 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.06 (т, 1Н), 7.00 (6, Э= 1.6 Гц, 1Н), 7.89 (6, Λ = 8.3 Гц, 2Н), 7.55 (6, Э=8.3 Гц, 2Н), 7.49 (66, 4 = 6.0 Гц, 8.5 Гц, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 5.22 (з, 2Н), 4.85 (Ьг δ, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.60 (т, 2Н), 2.55 (т, 6Н), 1.83 (т, 2Н) 499
1-211 ск^он 1 ψΧοΑ ААр νη2 4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-бензойная кислота 0.35 смотри примеры (300 МГц, ЭМЗО-бе) δ 5.21 (з, 2Н), 5.71 (з, 2Н), 7.31-7.46 (т, 1Н), 7.5-7.62 (т, 4Н), 7.91-7.94 (т, ЗН).
№ Структура Наименование Ме« Юбо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-212 °γΝΧ чАр Ά {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон 0.063 смотри примеры (300 МГц, СЭС13) δ 7.97 (6, Λ = 1.6 Гц, 1Н), 7.56 (6, ϋ =8.2 Гц, 2Н), 7.48 (6, Λ = 8.2 Гц, 2Н), 7.35 (6, Λ =1.6 Гц, 1Н), 7.20 (гл, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.29 (з, 2Н), 4.81 (Ьг з, 2Н), 3.79 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 2.44 (т, 4Н), 2.33 (з, ЗН) 473
1-213 А ΧΧρ νη2 {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон 0.049 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.97 (6, Э = 1.7 Гц, 1Н), 7.55 (6, Λ =8.2 Гц, 2Н), 7.45 (6, Л= 8.2 Гц, 2Н), 7.35 (6, и =1.6 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.29 (δ, 2Н), 4.79 (Ьг з, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.65 (т, 4Н), 2.35 (т, 1Н), 2.05 (т, 4Н), 1.65 (т, 4Н). 527
- 140 010727
№ Структура Наименование Ме11СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МВт/ζ (М+1)
1-214 ώ ΑγΑ? νη2 {4-[6-Ам ино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)п ирид и н-3-и л ]-фен ил }-(4амино-пиперидин-1 -ил)метанон 0.1 смотри примеры (400 МГц, 0М8О-66) б 7.92 (з, 1Н), 7.66 (гл, 4Н), 7.46 (т, 4Н), 5.89 (з, 2Н), 5.39 (з, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.54 (т, 5Н), 1.95 (т, 2Н), 1.83 (т, ЗН), 1.64 (т, 4Н) М8 (Е8+) т/ζ 543 (МН+). МЗт/ζ 473 [М+1]
1-215 Ан °γΝ-Ά Аг° т ίγΑρ νη2 {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}(3,5-диметил-пиперазин1-ил)-метанон 0.1 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.98 (з, 1Н), 7.58(6, 2Н), 7.41 (6, 2Н), 7.31 (з, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.31 (з, 2Н), 4.81 (т, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 2.89 (т, 2Н), 2.69 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 1.18(6, 6Н) 487
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-216 о О ААр ΝΗ2 {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(28)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1 ил]-метанон 0.1 смотри примеры (400МГц, 0М8О-66) δ 7.95 (6, 1Н), 7.69 (6, 2Н), 7.58 (т, 2Н), 7.50 (6, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 5.81 (з, 2Н), 5.29 (з, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 3.5 (6, 2Н), 2.87 (ά, 2Н), 2.71 (6, 2Н), 1.7-2.0 (т, ЮН) 527
1-217 X ч Ср-Ν^/ α А тΝ ЧАр ΝΗ2 {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(ЗЗ)-З-диметиламинопиррол идин-1-ил ]метанон 0.12 смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-66) δ 7.97 (з, 1Н), 7.60 (т, 4Н), 7.32 (з. 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 5.31 (з, 2Н), 4.78 (т, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.68 (т, 2Н), 3.41 (т, 1Н), 2.78 (т, 1Н), 2.31 (8, ЗН), 2.24(8, ЗН), 2.08 (т, 1Н), 1.84 (т, 1Н) 487
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-218 νη2 О О а гА». АДО Т ААр νη2 {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(ЗК)-З-аминопиррол идин-1-ил ]метанон 0.053 смотри примеры (400 МГц, ϋΜ8Ο-66) δ 7.84 (з, 1Н), 7.62 (гл, 5Н), 7.35 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 5.38 (з, 2Н), 3.78 (т, ЗН), 3.55 (т, 1Н), 3.41 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.82 (гл, 1Н) 459
1-219 $ О АоА %Ар ΝΗ, {4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(ЗЗ)-З-аминопиррол идин-1-ил ]метанон 0.095 смотри примеры 400 МГц, ϋΜ8Ο-66) δ 7.84 (з, 1Н), 7.62 (т, 5Н), 7.35 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 5.38 (з, 2Н), 3.78 (т, ЗН), 3.55 (т, 1Н), 3.41 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н) 459
Ι-220 А. Аа ЧА ААр ΝΗ2 4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 0.11 смотри примеры (400 МГц, ϋΜ8Ο-66) δ 7.97 (з, 1Н), 7.80 (6, 2Н), 7.58 (6, 2Н), 7.36 (8, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.01 (6, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 4.78 (з, 2Н), 3.98 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 2.31 (8, ЗН), 2.18(1, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.65 (т, 2Н) 487
- 141 010727
№ Структура Наименование Ме! 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
1-221 γΑγ ΝΗ2 4-[6-Ам ино-5-(2-хл ορ-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(2пирролидин-1-ил-этил)бензамид 0.18 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) б 7.98 (8, 1Н>, 7.89 (ά, 2Н), 7.56 (ά,2Η), 7.45 (т, 1Н), 7.31 (δ, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 5.28 (8, 2Н), 4.85 (з, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 2.89 (1, 2Н), 2.76 (т, 4Н), 1.89 (т, 4Н) 487
Ι-222 ρυΑ°Αν САР νη2 4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-А/-(3пиррол идин-1-ил-пропил)бензамид 0.19 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 8.72 (т, 1Н), 7.95 (гл, ЗН), 7.57 (ά, 2Н), 7.35 (з, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 5.31 (δ, 2Н), 4.79 (з, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 2.89 (т, 6Н), 1.97 (т, 6Н) 501
Ι-223 Т'А1 ά Άτ 4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-/У-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.165 смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-с16) δ 7.97 (з, 1Н), 7.82 (ά, 2Н), 7.62 (ά, 2Н), 7.36 (з, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.81 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 4.79 (8, 2Н), 3.78 (т, 4Н), 3.58 (т, 2Н), 2.63 (ί, 2Н), 2.51 (т, 4Н) 503
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
Ι-224 уА ЧАР ΝΗ, 4-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-/У-(3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 0.28 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 8.04 (т, 1Н), 7.96(8, 1Н), 7.89 (ά, 2Н), 7.58 (ά, 2Н), 7.38 (з, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 7.29 (δ, 2Н), 4.81 (ε, 2Н), 3.76 (т, 4Н), 3.61 (т, 2Н), 2.59 (1, 2Н), 2.54 (т, 4Н), 1.79 (т, 2Н) 517
Ι-225 АуАж ? [А ΡΥΥ° τΝ ^АР νη2 3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-бензойная кислота 3.7/0.6 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.15 (з, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.84 (ά, 4 = 7.4 Гц, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 5.75 (з, 2Н), 5.31 (Ьг з, 2Н) 391
Ι-226 о гАо ρΑτ°Αν Ч^Др νη2 (3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.068 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (ά, 4 = 1.7 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 4= 1.1 Гц, 6.8 Гц, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.35 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.27 (з, 2Н), 4.81 (Ьгз, 2Н), 3.83 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.49 (т, 2Н), 2.39 (т, 2Н), 2.33 (з, ЗН) 473
- 142 010727
№ Структура Наименование Ме« ГС50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
1-227 А ° νη2 (3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -ил )-метанон 0.05 смотри примеры (300 МГц, С0С1з) δ 7.96 (ά, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 7.57 (М 3=1.2 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.45 (1,6 = 7.6 Гц, 1Н), 7.34 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.77 (Ьг δ, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.85 (т, 4Н), 1.65 (т, 4Н) 527
1-228 о ра., А? {3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4амино-пиперидин-1 -ил)метанон 0.23 смотри примеры (300 МГц, СО3СЮ) δ 8.01 (з, 1Н), 7.89 (з, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.59 (з, 1Н), 7.48(1, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 5.38 (δ, 2Н), 4.01 (т, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 2.68 (ί, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 1.58 (т, 2Н) 473
1-229 о УрА Ар ΝΗ2 (3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}(3,5-диметил-пиперазин1-ил)-метанон 0.066/0.18 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (ά, 3 = 1.7 Гц, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.47 (1, 3 = 7.6 Гц, 1Н), 7.36 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.27 (з, 2Н), 4.82 (Ьг 8, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 1.15 (ά, ЗН), 0.99 (ά, ЗН) 487
ί-230 (У чУ {3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(23)-2-пирролидин-1илметил-пиррол идин-1 ил]-метанон 0.19 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (ά, 3 = 1.7 Гц, 1Н), 7.66(8, 1Н), 7.57 (ф ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.36 (б, 3 = 1.7 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.27 (8, 2Н), 4.78 (Ьг з, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 2.68 (т, 4Н), 2.2-1.5 (т, ЮН) 527
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
1-231 О (Уоч Ар νη2 {3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(ЗЗ)-З-диметиламинопирролидин-1-ил]метанон 0.128 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 7.96 (8, 1Н), 7.68 (ά, 3 = 7.4 Гц, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.36(8, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.27 (з, 2Н), 4.80 (Ьг з, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.61 (т, 2Н), 3.41 (т. 1Н), 2.77 (т, 1Н), 2.32 (8, ЗН), 2.22 (з, ЗН), 2.10 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н) 487
Ι-232 АрУ %Ар Ш (3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(3/?)-3-аминопирролидин-1-ил]метанон 0.12 смотри примеры (300 МГц, Οϋ3Οϋ) δ 7.86 (з, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.58 (т, ЗН), 7.38 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 5.38 (з, 2Н), 4.00-3.56 (т, 5Н), 2.40 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н) 459
Ι-233 О гАА Ар ΝΗ, {3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}[(ЗЗ)-амино-пирролидин1-ил]-метанон 0.12 смотри примеры (300 МГц, СОзСЮ) δ 7.86 (8,1Н), 7.75 (гл, 2Н), 7.58 (т, ЗН), 7.38 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 5.38 (8, 2Н), 4.00-3.56 (т, 5Н), 2.40 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н). 459
Ι-234 сУШ рУрУ ЧАр ΝΗ2 3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)п и рид ин-3-ил ]-А/-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид 0.23 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.96 (0, 3 = 1.7 Гц, 1Н), 7.94 (з, 1Н), 7.64 (т, 2Н), 7.47 (1, 3 = 7.7 Гц, 1Н), 7.37 (6,3= 1.7 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.25 (т, 1Н), 5.27 (δ, 2Н), 4.81 (Ьгз, 2Н), 3.99 (т, 1Н), 2.84 (т, 2Н), 2.30 (з, ЗН), 2.16 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.64 (т, 2Н) 487
- 143 010727
Методика примеры смотри примеры
Л/-[2-(4-Ацетил-пиперазин(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-3ил]-бензамид
3-(2-ллор-3,6-дифторбензилокси)-5-[4-(1,1 диоксо-Ίλ6изотиазолидин-2-ил)фенил]-пиридин-2-иламин
3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-[4-(1,1 диоксо-ΐλ изотиазол идин-2-ил)фенил]-пиридин-2-иламин
№ Структура Наименование Ме1 Юдо (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-235 V» 3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-Л/-(2пиррол идин-1-ил-этил)бензамид 0.26 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 8.02 (5, 1Н), 7.96 (6, к =1.7 Гц, 1Н), 7.72 (6,7 = 7.7 Гц, 1Н), 7.64 (6, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 7.47(1,1 = 7.7 Гц, 1Н), 7.40 (6,1=1.7 Гц, 1Н), 7.20 (Ш, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.83 (Ьг 8, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 2.77 (т, 2Н), 2.62 (т, 4Н), 1.81 (т, 4Н) 487
1-236 О С1 <А| ФХ 3-[6-Ам и но-5-(2-хл ор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-Л/-(3пирролидин-1 -ил-пропил)бензамид 0.28 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.78 (т, 1Н), 8.04(6,1=1.6 Гц, 1Н), 7.98 (6,1 = 1.6 Гц, 1Н), 7.68 (6,1 = 7.7 Гц, 1Н), 7.63 (6,1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.45 (1,1 =7.7 Гц, 1Н), 7.43 (6, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.29 (з, 2Н), 4.77 (Ьгз, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 2.77 (гл, 2Н), 2.66 (т, 4Н), 1.87 (т, 2Н), 1.80 (т, 4Н) 501
1-237 1 О А·? 3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-Л/-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.35 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.99 (1,1 = 1.5 Гц, 1Н), 7.97 (6,1=1.8 Гц, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.49 (1,1 = 7.7 Гц, 1Н), 7.38 (6,1=1.8 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.06 (т, 2Н), 5.27 (8, 2Н), 4.85 (Ьг з, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н) 503
1-238 οι А 3-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-Л/-(3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 0.35 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.02 (т, 2Н), 7.97 (6,1=1.8 Гц, 1Н), 7.68 (6,1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.65 (6,1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.48 (1,1 = 7.7 Гц, 1Н), 7.38 (6,1=1.8 Гц, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 5.27 (з, 2Н), 4.81 (Ьг з, 2Н), 3.66 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 2.49 (т, 4Н), 1.81 (т, 2Н) 517
-ил )-этил]-3-[6-амино-5- 144 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-242 «АА 1 _ ο „ Α 5-(4-(1,1 -Диоксо-1 λ6изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-(2-фтор-6трифторметилбензилокси)-пиридин-2иламин 0.14 смотри примеры 482
1-243 ο II ά° 3 А Ρ 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил)амид 0.043 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 7.92 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.48(6, 7= 8.4 Гц, 2Н), 7.31 (6, 7= 1.8 Гц, 1Н), 7.24 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 4.70 (Ьг з, 2Н), 3.22 (1, 7 = 6.1 Гц, 2Н), 3.04 (1, 7 = 6.1 Гц, 2Н), 2.65 (ц, 7=7.1 Гц, 4Н), 1.10(1,7 = 7.1 Гц, 6Н) 525
1-244 ΗΝ 11^^ Ν ? 0 Η ό ίΥ'ο'Ύ'' /α ΝΗ· Ρ 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты [4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.081 смотри примеры (300 МГц, СЭС1з) δ 7.92 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (6, 7 =8.4 Гц, 2Н), 7.31 (6, 7 =1.8 Гц, 1Н), 7.24 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 4.75 (Ьг з, 2Н), 3.25 (з, 4Н), 2.17 (гп, 1Н), 0.9 (гп, 1Н), 0.50 (т, 2Н), 0.40 (т, 2Н) 509
№ Структура Наименование Ме1 1СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-245 и γΧ ΝΗ* Ρ 2-Пиррол идин-1 -илэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.082 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) б 7.92 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.48(6, 7 =8.5 Гц, 2Н), 7.31 (6, 7 =1.8 Гц, 1Н), 7.24 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 4.72 (Ьг з, 2Н), 3.27 (т, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 2.59 (т, 4Н), 1.86 (т, 4Н) 523
Ι-246 ΙίΊ су ΑγΑ νη2 Ρ 2-(4-Г ид рокси-пиперидин1-ил)-этансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил)-амид 0.135 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.92 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (6,7=8.5 Гц, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.24 (гп, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 4.74 (Ьг з, 2Н), 3.81 (т, 1Н), 3.31 (1, 2Н), 2.98 (ί, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 1.68 (т, ЗН) 553
Ι-247 ί? ΗΝ ΙΙ^-^ Ν η ΙΟ I Ρ 2-Морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.31 смотри примеры (300 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 9.80 (Ьг з, 1Н), 7.89 (6, 7 =1.6 Гц, 1Н), 7.59 (т, ЗН), 7.52 (6, 7 =1.6 Гц, 1Н), 7.26 (6,7 = 8.6 Гц, 2Н). 5.72 (Ьг з, 2Н), 5.28 (з, 2Н), 3.49 (т, 4Н), 3.28 (ί, 2Н), 2.69 ((, 2Н), 2.31 (т, 4Н) 539
- 145 010727
№ Структура Наименование Μβΐ ГСзд (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-248 о -8^ 2-Пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.114 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 7.93 (ό, 4 = 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (б, 4 =8.5 Гц, 2Н), 7.30 (гл, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.70 (Ьг в, 2Н), 3.25 (1, 2Н), 2.92 (1, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.85 (т, 4Н), 1.63 (т, 2Н) 537
1-249 о .?“СгО;|иго —Ζ \ 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.098 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.92 (ά, 4 = 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (0,4 = 8.5 Гц, 2Н), 7.30 (т, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.28 (δ, 2Н), 4.71 (Ьг в, 2Н), 3.20 (1, 2Н), 2.88 (1, 2Н), 2.32 (5, 6Н) 497
1-250 0 II ό (ΥθνΝ •γ^α ΝΗ’ Ρ 2-(4-Ацетил-пиперазин-1 ил)-этансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-3ил]-фенип}-амид 0.42 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.92 (ά, 4 = 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (6,4 = 8.5 Гц, 2Н), 7.30 (гл, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.07 (гл, 2Н), 5.28 (в, 2Н), 4.80 (Ьг в, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.48 (гл, 2Н), 3.32 (1, 2Н), 2.94 (ί, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 2.46 (гл, 2Н), 2.10(8, ЗН) 580
№ Структура Наименование Μθί 1С$о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-251 8 АрУ1 Υ<α ΝΗ> Ρ 2-(Циклопропилметиламино)-этансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-амид 0.075 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.94 (в, 1Н), 7.48 (гл, 2Н), 7.31 (т, ЗН), 7.21 (т, 1Н), 7.18 (гл, 1Н), 5.28 (в, 2Н), 4.75 (в, 2Н), 3.23 (т, 4Н), 2.58 (т, 2Н), 1.00 (т, 1Н), 0.56 (т, 2Н), 0.18 (т, 2Н) 523
Ι-252 СЭ ΛρΧγ ψ-α ΝΗ’ Ρ 2-[(ЗЯ)-3-Г идроксипиррол идин-1-ил]этансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.125 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.92 (в, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.31 (т, ЗН), 7.19 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 5.28 (в, 2Н), 4.75 (в, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.29 (т, 2Н), 3.10 (т, ЗН), 2.88 (т, 1Н), 2.61 (т, 1Н), 2.30 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н) 539
Ι-253 8 <° φ фс νη2 Ε 2-[(2δ)-2-Γ идроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.097 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 7.89 (в, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.30 (т, ЗН), 7.21 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 5.31 (в, 2Н), 4.78 (в, 2Н), 3.55 (гл, 2Н), 3.36 (ί, 1Н), 3.11 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.21 (т, 1Н), 1.89 (т, 6Н) 553
- 146 010727
№ Структура Наименование Μεί1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
1-254 ; ι о о Ά о х \ / \_/ ДА 2-[4-(2-Г идрокси-зцетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.18 смотри примеры (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 9.81 (в, 1Н), 7.89 (в, 1Н), 7.58 (6, 2Н), 7.50 (в, 1Н), 7.39 (гл, 2Н), 7.24(6, 2Н), 5.75 (в, 2Н), 5.28 (в, 2Н), 4.54 (1, 1Н), 4.01 (6, 2Н), 3.29 (т, 6Н), 2.79 ((, 2Н), 2.36 (т, 4Н) 596
1-255 и а да 2-(4-Ацетил-пиперазин-1 ил)-этансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2хлор-З.б-дифторбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-амид 0.68 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.02 (в, ЗН), 2.30 (т, 4Н), 2.95 (т, 4Н), 3.35 (т, 4Н), 3.55 (т, 2Н), 5.30 (6, 2Н), 5.42 (в, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 8.00 (6, 1Н), 10.17(8, 1Н) 580
1-256 но ΓΆ О 0 1 Л Ά 2-Пиррол идин-1-илэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.23 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.60-1.80 (т, 4Н), 2.40-2.55 (т, 4Н), 3.02 (1, 6 = 6.6 Гц, 2Н), 3.29 (1. 6 = 6.6 Гц, 2Н), 5.08 (в, 2Н), 5.29 (6,6=1.3 Гц, 2Н), 6.95-7.05 (т, 1Н), 7.107.20 (т, 1Н), 7.25-7.45 (т, 5Н), 7.97 (6, 6=1.7 Гц, 1 Н) 524
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
Ι-257 II I » Ά ° А 2-Морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 1.64 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 2.42 (1, 6 = 4.6 Гц, 4Н), 2.90 (1, 6 = 6.9 Гц, 2Н), 3.31 (1, 6 = 6.9 Гц, 2Н), 3.62 (1,6 = 4.6 Гц, 4Н), 5.24 (в, 2Н), 5.30 (6, 6= 1.3 Гц, 2Н), 6.95-7.05 (гл, 1Н), 7.10-7.20 (т, 1Н),7.307.45 (т, 5Н), 7.99 (6, 6 =1.6 Гц, 1Н), 9.38 (в, 1Н) 540
Ι-258 но А СД о 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 1.67 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.00 ((, 6Н), 2.52 (ς, 4Н), 3.02 (1, 2Н), 3.25 (ί, 2Н), 5.19(8, 2Н), 5.29 (6, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 7.98 (6, 1Н) 526
Ι-259 ГТ 8 ТЧ о 1 ό ν^ΑοΧιΝ ΧΑρ νη2 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 1.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.24 (в, 6Н), 2.85 (1, 2Н), 3.24 (1, 2Н), 5.11 (в, 2Н), 5.29 (6, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 7.98 (6, 1Н) 498
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
Ι-260 но О тД о о Ац ХАр νη2 2-Пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 1.63 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 1.30-1.60 (т, 6Н), 2.30-2.45 (т, 4Н), 2.89 (1, 6 = 6.7 Гц, 2Н), 3.28 (1,6 = 6.7 Гц, 2Н), 5.13(8, 2Н), 5.29 (6, 6=1.4 Гц, 2Н), 6.95-7.05 (т, 1Н), 7.15- 7.45 (т, 6Н), 7.98 (6, 6 = 1.6 Гц, 1Н) 538
1-261 -—ОН и ι 2-[(ЗЯ)-3-Г идроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 1.7 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.60-1.8 (т, 4Н), 2.05-2.15 (т, 1Н), 2.55-2.75 (т, 2Н), 2.95-3.15 (т, 2Н), 3.253.55 (т, ЗН), 3.82 (66, 6=3.0, 11.2 Гц, 1Н). 4.97 (в, 2Н), 5.28 (6, 6= 1.6 Гц, 2Н), 6.98-7.08 (т, 1Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 7.25-7.45 (т, 5Н), 7.98 (6, 6=1.8 Гц, 1Н) 554
Ι-262 АТ ИД о ύΛ 2-(4-Г идрокси-пиперидин- 1 -ил)-этансул ьфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-амид 1.5 смотри примеры (300 МГц, 0М8О-66) δ 1.15-1.30 (т, 2Н), 1.45-1.55 (т, 2Н), 1.902.02 (т, 2Н), 2.50-2.70 (т, 4Н), 4.49 (Ьгв, 1Н), 5.28 (в, 2Н), 5.82 (в, 2Н), 7.05-7.10 (т, 1Н), 7.20- 7.40 (т, 5Н), 7.45-7.60 (т, 1Н), 7.83 (6, 6 =1.6 Гц, 1Н) 554
- 147 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-263 0 ΫρΑ ЧАР νη2 2-[4-(2-Г идрокси-ацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 1.14 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 2.36 (т, 4Н), 2.92 (ί, 2Н), 3.14 (т, 2Н), 3.32 (1, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 3.60 (Ьг 5, 1Н), 4.07 (5, 2Н), 5.30 (5, 2Н), 5.40 (Ьг 5, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.34(т, 2Н), 7.44 (т, 2Н), 7.99 (6, 6 =1.6 Гц, 1Н), 9.88 (Ьг 5, 1Н) 596
1-264 рн γ,ρό \А 0 I1 А тА 2-[(ЗК)-3-Г идроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 1.097 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.65 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 2.46 (т, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 2.87 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 3.32 (т, 2Н), 4.28 (т, 1Н), 5.28 (Ьг 5, 2Н), 5.29 (5, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.44(т, 5Н), 8.00 (6, 6= 1.7 Гц, 1Н) 539
1-265 д н о 1 /^-Ν^η^/ΝΗ ί 1 у? 2-(Циклопропилметиламино)-этансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-амид 1 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 0.02 (т, 2Н), 0.39 (гл, 2Н), 0.84 (т, 1Н), 2.40 (6, 2Н), 3.14 (ί, 2Н), 3.32 (1, 2Н), 5.28 (5, 2Н), 5.38 (Ьг 5, 2Н), 7.06 (гл, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.44(т, 5Н), 8.00 (6, 6 =1.7 Гц, 1Н) 523
№ Структура Наименование Мее 1Сво (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-266 у но I ПА' 1 Λ ХА-р ΝΗ; 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}амид 0.9 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 0.28 (т, 2Н), 0.37 (т, 2Н), 2.06 (гл, 1Н), 3.15- 3.40 (т, 4Н), 5.30 (ά, 2Н), 5.39 (5, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 7.19 (гл, 1Н), 7.30-7.55 (т, 5Н), 8.01 (6, 1Н) 509
Ι-267 ДДС| ΝΗ* г 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(2диметиламинометилфенил)-пиридин-2иламин; соединение с трифторуксусной кислотой смотри примеры 404
Ι-268 ϊ А ™ ΝΗ’ Р 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3пиррол идин-1-ил-фенил)пиридин-2-иламин; соединение с трифторуксусной кислотой 4 смотри примеры (400 МГц, 0М8О-66) δ 1.94 (1, 4Н), 3.31 (ζ 4Н), 5.44 (з, 2Н), 6.56 (6, 1Н), 6.74 (5, 1Н), 6.88 (6, 1Н), 7.24(1, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.58 (т, ЗН), 7.83 (т, 2Н) 416
- 148 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-269 ί?ζ ΗΝχδ% Υ Ε Ρΐ ™ гЦр° ι^Ν ΝΗ* Ε Л/-{4-[6-Амино-5-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}метансульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-66) δ 2.99 (8, ЗН), 5.35 (5, 2Н), 6.72 (Ьг 5, 2Н), 7.27 (6,2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.65 (6, 2Н), 7.73 (5, 1Н), 7.84(3, 1Н), 9.79 (8, 1Н) 440
1-270 0 уГ—он γθ γγφ ΡΡ ΝΗ* 5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-тиофен-2карбоновая кислота смотри примеры 397
1-271 “Ο-41 ο ) ο 0 1 {5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-тиофен-2ил}-(4-метил-пиперазин-1 ил)-метанон смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.00 (ά, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.30 (<1,7= 1.8 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 7 = 1.5 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.10(6, 7= 3.8 Гц, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.27 (6,7= 1.7 Гц, 2Н), 4.82 (Ьг з, 2Н), 3.81 (т, 4Н), 2.47 (т, 4Н), 2.34 (з, ЗН) 479
№ Структура Наименование Ме1 Ю50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-272 Т 8 Х-Р 0/, ΝΗ, Е {5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-тиофен-2ил }-[(2К)-2-пиррол идин-1 илметил-пирролидин-1ил]-метанон смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.02 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.32 (6, 7= 1.8 Гц, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.14 (6, 7 = 3.9 Гц, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.27 (6, 7 = 1.5 Гц, 2Н), 4.80 (Ьг 8, 2Н), 4.50 (т, 1Н), 3.81 (т, 2Н), 2.74 (т, 4Н), 2.25-1.82 (т, ЮН). 533
Ι-273 у О т3 γ-οι ΝΗ’ Ε 5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-тиофен-2карбоновая кислота (1метил-пиперидин-4-ил)амид смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.02 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.42 (6, 7 =3.9 Гц, 1Н), 7.29 (6,7= 1.8 Гц, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.15 (6, 7 = 3.9 Гц, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.89 (Ьг 6, 1Н), 5.29 (6, 7 = 1.5 Гц, 2Н), 4.82 (Ьг 8, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 3.05 (т, 2Н), 2.50 (з, ЗН), 2.40 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н) 493
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-274 Им™ уз \ χ-οΧχγ4ι ΝΗ* г {5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-тиофен-2ил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 8.00 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.30 (6, 7 =1.8 Гц, 1Н), 7.24 (6, ΰ = 3.8 Гц, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.10 (6, 7 =3.8 Гц, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.28 (6, 7= 1.5 Гц, 2Н), 4.82 (Ьг δ, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 1.68 (Ьгз, 1Н), 1.11 (6, 7 = 6.2 Гц, 6Н) 493
Ι-275 /=( й Υ АрУ уу ΝΗ> Е 5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-тиофен-2карбоновая кислота (2пирролидин-1 -ил-этил)амид смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.00 (6,7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.82 (Ьгт, 1Н), 7.66 (6,7=3.9 Гц, 1Н), 7.29 (6,7=1.8 Гц, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.11 (6,7 = 3.9 Гц, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 5.26 (6, 7 =1.5 Гц, 2Н), 4.81 (Ьгз, 2Н), 3.71 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 2.01 (т, 4Н), 1.97 (т, 2Н), 1.11 (6, 7 = 6.2 Гц, 6Н) 493
- 149 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-276 V тΝ νη> Е {5-[6-Амино-5-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-тиофен-2ил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 -ил)-метанон смотри примеры (300 МГц, СОС1з) б 8.00 (ά, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 7.29 (6,7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.24 (6,7=3.8 Гц, 1Н), 7.20 (гл, 1Н), 7.09 (6, 7 =3.8 Гц, 1Н), 7.07 (т,1Н), 5.27 (6, 7 =1.5 Гц, 2Н), 4.80 (Ьг 5, 2Н), 4.43 (т, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 2.63 (т, 4Н), 2.34 (т, 1Н), 1.99 (т, 2Н), 1.83 (т, 4Н), 1.63 (т, 2Н). 533
1-277 0 ОН ςς·4 Е 4-[6-Ам и но-5-( З-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил]-бензойная кислота смотри примеры 407
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-278 °γΝ\> γ43 νη2 Р (4-[6-Амино-5-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.97 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.61-7.42 (т, 6Н), 7.21 (6, 7 = 8.7 Гц, 1Н), 7.12(6,7 = 1.8 Гц, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.81 (Ьг 5, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 2.98 (т, 2Н), 2.65 (т, 4Н), 2.32 (т, 1Н), 1.97 (т, 2Н), 1.84 (т, 4Н), 1.60 (т, 2Н) 543
Ι-279 α /А ΝΗ· Ρ 4-[6-Амино-5-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил]-А/-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.99 (6, 7 = 1.8 Гц, 1Н), 7.80 (6, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.52 (6, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.44 (6, 7 = 7.8 Гц, 1Н), 7.22 (1,7=8.7 Гц, 1Н), 7.12(6,7 = 1.8 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг 6, 1Н), 5.34 (5, 2Н), 4.83 (Ьг 5, 2Н), 4.04 (т, 1Н), 2.87 (т, 2Н), 2.34(5, ЗН), 2.20 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.63 (т, 2Н) 503
№ Структура Наименование Ме1 1СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-280 Аг
(300 МГц, СОС1з) δ 7.98 (5, 1Н),
_ ιΑν {4-[6-Амино-5-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил ]-фен ил}-(3,5-д и метилпиперазин-1 -ил)-метанон смотри примеры 7.61-7.43 (т, 6Н), 7.22 (1, 7 = 8.7 Гц, 1Н), 7.13(6,7=1.6 Гц, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.82 (Ьг 5, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 2.90 (т, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 1.60 (т, 1Н), 1.12(6, ЗН), 1.00(6, 503
[ΤΑ- · 'о' γ ЗН)
ΧΑ Е , ЫН, СР3
\ А
1-281 о О {4-[6-Амино-5-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-(3- смотри примеры (300 МГц, ΟϋΟΙ3)δ7.98 (6,7 = 2.4 Гц, 1Н), 7.61-7.43 (т, 6Н), 7.21 (1,7 = 8.8 Гц, 1Н), 7.14(6,7 = 2.4 Гц, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.87 (ЬГ5, 2Н), 3.89 (т, 1Н), 3.65 (т, 503
I диметил амино- 2Н), 3.42 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н),
XV пиррол идин-1-ил)метанон 2.32 (5, ЗН), 2.23 (5, ЗН), 2.14 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н)
П I ын,
Р ср3 2
- 150 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-282 О № ΝΗ, Срз Ρ {4-[6-Амино-5-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил (-фенил }-[(25)-2пиррол идин-1 -илметилпиррол идин-1-ил(метанон смотри примеры (300 МГц, СОС1з)б7.98 (6,6 = 1.4 Гц, 1Н), 7.58-7.43 (т, 6Н), 7.20 (1,6 =8.8 Гц, 1Н), 7.13(6,6 = 1.4 Гц, 1Н), 5.34(8, 2Н), 4.81 (Ьгз, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.77 (т, 4Н), 2.30-1.50 (т, ЮН) 543
1-283 Η γ ό Α _____Ε__________________________________ 4-[6-Ам и но-5-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил]-А/-(2-морфолин-4-илэтил)-бензамид смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.00 (6, 6 = 1.2 Гц, 1Н), 7.83 (6, 6 =8.2 Гц, 2Н), 7.56 (т, 1Н), 7.55 (6, 6 = 8.2 Гц, 2Н), 7.45 (6, 1Н), 7.20 (1,6 = 8.8 Гц, 1Н), 7.13(6, 6 =1.4 Гц, 1Н), 6.76 (т, 1.Н), 5.34(8, 2Н), 4.85 (Ьгз, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.56 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н) 519
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-284 № ΝΗ, СР3 Р {4-[6-Ам и но-5-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил]-фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 7.97 (6, 6 = 1.8 Гц, 1Н), 7.58-7.43 (т, 6Н), 7.20 (1,6 =8.8 Гц, 1Н), 7.12(6,6 = 1.8 Гц, 1Н), 5.34(8, 2Н), 4.93 (Ьг з, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 2.44 (т, 4Н), 2.33 (з, ЗН) 489
Ι-285 °Αυ·ί Α АА0 \ ^АСр3 ΝΗ> Е Л/-[2-(4-Ацети л-п и перазин1 -ил )-этил]-4-[6-амино-5(З-фтор-2-трифторметилбензилокси)-пиридин-3ил]-бензамид смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.00 (6, 6 = 1.2 Гц, 1Н), 7.82 (6, 6=8.2 Гц, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 7.55 (6, 6 = 8.2 Гц, 2Н), 7.44 (6, 6 =7.8 Гц, 1Н), 7.22 ((,6 =8.8 Гц, 1Н), 7.14(6,6 = 1.4 Гц, 1Н), 6.72 (т, 1Н), 5.34 (з, 2Н), 4.85 (Ьгз, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.51 (т, 4Н), 2.10 (5. ЗН) 560
№ Структура Наименование Ме1 Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-286 о )— о Υκα о 2-Пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-амид 0.18 смотри примеры (300МГц, СОС1з) δ 7.84 (6, 1Н). 7.26 (6, 2Н), 7.20 (6, 2Н), 7.06 (т, ЗН), 7.59 (δ, 1Н), 4.86 (δ, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.89 (т, 2Н), 2.49 (т, 4Н), 1.83 (6, ЗН), 1.62 (т, 4Н), 1.48 (т, 2Н) 551
Ι-287 ίί ^''^ΌΗ У^С! ΝΗ* Р 2-(4-Г идрокси-пиперидин1 -ил)-этансул ьфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси(пиридин-3-ил (-фенил )амид 0.14 смотри примеры (300МГц, С0С13) δ 7.84 (6, 1Н), 7.26 (6, 2Н), 7.20 (6, 2Н), 7.06 (т, ЗН), 7.59 (8, 1Н), 4.86(6, 2Н), 3.76 (т, 1Н), 3.25 (т, 2Н), 2.89 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.26 (т, 2Н), 1.83 (т, 5Н), 1.62 (т, 2Н) 567
- 151 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-288 о II ι ° 1 (У°Х уЧ, ΝΗ2 Ρ 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-амид 0.15 смотри примеры (300МГц, СОС13) δ 7.84 (6, 1Н), 7.26 (ά, 2Н), 7.20 (6, 2Н), 7.06 (т, ЗН), 7.59 (5,1Н), 4.86 (δ, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 2.88 (т, 2Н), 2.30 (δ, 6Н), 2.26 (т, 2Н), 1.82 (6, ЗН) 511
1-289 Λχ А ΗΝ II — Ν ΐ Ο Η τ γ4. ΝΗ> Ε 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2-хлор3,6дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)амид 0.16 смотри примеры (300 МГц, СЭСУ δ 7.89 (δ, 1 Η), 7.38 (6, 2Η), 7.26 (6, 2Η), 7.18 (т, ЗН), 5.95 (т, 1Н), 4.89 (з, 2Н), 3.22 (т, 4Н), 2.14 (т, 1Н), 1.85 (6, ЗН), 0.50 (т, 2Н), 0.38 (т, 2Н) 523
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-290 о^он 1 УУ° т ЭДС| ΝΗ, 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}бензойная кислота смотри примеры 422
1-291 Λ оЪ С1 1 ΙίΊ λΑΑο^Υν %ДС| νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-[(2К)-2пирролидин-1 -илметилпирролидин-1-ил)метанон 0.063 смотри примеры (300МГц, СОСУ δ 7.84 (8, 1Н), 7.52 (6, 2Н), 7.31 (6, 2Н), 7.08 (т, ЗН), 6.13 (т, 1Н), 4.86(5, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 2.60 (т, 4Н), 1.82 (6, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 557
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μ8/η/ζ (М+1)
Ι-292 о 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п ириди н-3-ил}-Л/ -(1 -метил-п и пери д ин-4ил)-бензамид 0.069 смотри примеры (300МГц, СОСУ δ 7.84 (6, 1Н), 7.78 (ά, 2Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.31 (т, ЗН), 6.16 (трет, 1Н), 5.90 (ά, 1Н), 4.86 (δ, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 2.85 (6, 1Н), 2.35 (5, ЗН), 2.05 (6, 1Н), 2.25 (1, 1Н), 1.82(6, ЗН), 1.60 (т, 1Н), 1.29(т, 2Н), 0.86(т, 2Н) 559
Ι-293 О (ΫΌ·νη- С! | /Ч А-Э (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-[(3гс)-3-ам инопиррол идин-1-ил )]метанон 0.051 смотри примеры (300МГц, СОСУ δ 7.84 (6, 1Н), 7.51 (δ, 1Н), 7.38 (т, ЗН), 7.30 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н),6.97 (5, 1Н). 6.15 (т. 1Н). 4.94( δ. 2Н). 3.45-3.89 (т, 4Н), 3.20( т, 1Н), 2.25(т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 1.82 (6, ЗН), 1.34 (т, 2Н) 489
Ι-294 гА (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и ридин-3-ил }фенил )-(4-пирролидин-1 ил-пиперидин-1-ил)метанон 0.062 смотри примеры (300МГц, СОСУ δ 7.84 (6, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.30 (δ, 2Н), 7.08 (1, 1Н), 6.92 (6, 2Н), 6.13 (т, 1Н), 4.86 (δ, 2Н), 4.30 (1, 1Н), 2.80 (т, 4Н), 1.82 (6, ЗН), 1.80 (т, 4Н), 1.35 (т, 4Н), 0.89 (т, 4Н) 559
- 152 010727
№ Структура Наименование Ме! 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-295 °γΝ\Α γΧοΧ МЧ, ΝΗ, (4-(6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 0.079 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 7.89 (5, 1Н), 7.71 (ά, 2Н), 7.49 (ά, 2Н), 7.40 (8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.17 (т, 1Н), 4.98 (δ, 2Н), 4.28 (1, 2Н), 3.68 (т, 4Н), 2.38 (т, 2Н), 2.31 (5, ЗН), 1.88 (ά, ЗН) 503
1-296 А °γΝ^4 ό ХАС| νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон 0.054 смотри примеры
№ Структура Наименование Ме! Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μδ т/ζ (М+1)
1-297 ° А ΗΝ'Ι^'Ν·^ I С| I ίϊι ΫΑν ФАС, 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-амид 0.164 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.79 (8, 1Н), 7.30 (т, ЗН), 7.24 (т, ЗН), 7.08 (1, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 6.09 (т, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 3.21 (т, 4Н), 2.12 (т, 1Н), 1.84 (ά, ЗН), 0.87 (т, 1Н), 0.50 (т, 2Н), 0.36 (т, 2Н) 539
Ι-298 1 ° 1 I Χ/°·τ ФДС, ΝΗ, 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2,6д ихл ор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-амид 0.059 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 7.81 (з, 1Н), 7.26 (т, 6Н), 7.04 (1,1Н), 6.94 (з, 1Н), 6.12 (т, 1Н), 4.95 (з, 2Н), 3.21 (ί, 2Н), 2.85 (1, 2Н), 2.31 (з, 6Н), 1.85 (ά, ЗН) 527
!-299 8 Υ^ν-ν,,ον О 8‘ 1 О %АС1 νη2 2-[(ЗЯ)-3-Гидроксипиррол идин-1 -ил )]этансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2,6д ихлор-3-фтор-фен ил )этокси] -пиридин-3-ил}-фенил)амид 0.062 смотри примеры (300МГц, СОС13) δ 7.84 (ά, 1 Η), 7.30 (т, 5Н), 7.10 (ί, 1 Η), 6.89 (з, 1 Η), 6.10 (трет, 1 Η), 4.86 (з, 2Н), 4.40 (8, 1Н), 3.21 (т, 2Н), 2.88 (т, ЗН), 2.67 (ά, 1Н), 2.46 (т, 1Н), 2.20 (т, 2Н), 2.05 (з, 1Н), 1.85 (ό, ЗН), 1.25 (з, 1Н) 570
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-300 Λ О О Ы-[2-(4-Ацетил-пиперазин- 1 -ил)-этилН-{6-амино-5[1 -(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиридин3-ил}-бензамид 0.059 4 как в Примере 1-291 (300МГЦ, СОС13) δ 7.85 (з, 1Н), 7.79 (ά, 2Н), 7.42 (ά, 2Н), 7.30 (άά, 1Н), 7.07(1, 1Н), 7.02 (ά, 1Н), 6.81 (Ьт, 1Н), 6.13 (я, 1Н), 5.42 (з, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.53 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 2.10 (з, ЗН), 1.87 (ά, ЗН). 575 [М+1]
- 153 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-301 С1 I ίΓΐ ρυΑ°Αν Мкс, νη2 4-{6-Амино-5-[1 -(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(3-пиррол идин-1 -илпропил)-бензамид 0.064 4 как в Примере 1-291 (ЗООмГц, СОС|3) δ 8.71 (Ьт, 1Н), 7.92 (т, ЗН), 7.42 (ά, 2Н), 7.31 (бб, 1Н), 7.06(1, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.12 (я, 1Н), 4.97 (з, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.00 (т, 6Н), 2.00 (т, 6Н), 1.87 (б, ЗН). 533 [М+1]
Ι-302 ό ΥχΑ кАС| νη2 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-Ы(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.071 4 как в Примере 1-291) (300МГц, СОС13) δ 7.90 (б, 1Н), 7.79 (б, 2Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.31 (бб, 1Н), 7.06 (ί, 1Н), 7.01 (б, 1Н), 6.83 (Ьт, 1Н), 6.12(ς, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.58 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.53 (т, 4Н), 1.87 (б, ЗН). 533 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С$0 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-303 С| I ΐίι ЧДС| νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-1-ил)метанон 0.059 4 как в Примере 1-291 (300МГц, СЭзОО) δ 7.76 (8, 1Н),7.54 (т, 1Н), 7.42 (т, 4Н), 7.24 (1, 1Н), 7.04(8, 1Н), 6.22 (я, 1Н), 4.82 (8, 2Н), 3.76 (т, 1Н), 3.68 (т,2Н), 3.52 (т, 1Н), 2.28 (т, 1Н), 1.92 (т, ЗН), 1.75 (т, 1Н), 1.42 (т, 1Н). 491 [М+1]
Ι-304 νη2 0 0 с| I ίίι М-С| νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминоПИррОЛ идин-1-ил )метанон 0.072 4 как в Примере 1-291 (300МГц, СОзОЭ) δ 7.76 (з, 1Н),7.54(т, 1Н), 7.42 (т, 4Н), 7.24(1, 1Н), 7.04 (з, 1Н), 6.22 (я, 1Н), 4.82 (8, 2Н), 3.76 (т, 1Н), 3.68 (т, 2Н), 3.52 (т, 1Н), 2.28 (т, 1Н), 1.92 (т, ЗН), 1.75 (т, 1Н), 1.42 (т, 1Н). 491 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-305 0АС| ΝΗ> (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-аминопиперидин-1 -ил)-метанон 0.18 4 как в Примере 1-291 504 [М+1]
Ι-306 о /— о Ск X (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-гидроксипиррол идин-1-ил )метанон 0.024 4 как в Примере 1-291 (ЗООМГц, СО3СЮ) δ 7.78 (б, 1Н), 7.47 (т, ЗН), 7.37 (т, ЗН), 6.92 (б, 1Н), 6.07 (я, 1Н), 5.88 (8, 2Н), 4.82 (бб, 1Н), 4.15 (б, 1Н), 3.53 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 2.43 (т, 1Н), 1.85 (т, 1Н), 1.75(6, ЗН). 491 [М+1]
- 154 010727
№ Структура Наименование Ме11СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-307 он оФ α ι пй фф νη2 Е (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-гидроксипиррол идин-1-ил)метанон 0.022 4 как в Примере 1-291 (300МГц, СО3СЮ) δ 7.80 (6, 1Н), 7.47 (т, ЗН), 7.37 (т, ЗН), 6.92 (ά, 1Н), 6.07 (η, 1Н), 5.89 (8, 2Н), 4.82 (66, 1Н), 4.15(6, 1Н), 3.53 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 3.15 (гл, 1Н), 2.43 (гл, 1Н), 1.85 (т, 1Н), 1.75 (6, ЗН). 491 [М+1]
1-308 ОН йл Ллф Η, Г (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и рид ин-3-ил}фенил)-((К)-2гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон 0.033 4 как в Примере 1-291 (300МГц, СОзСЮ) δ 7.80 (6, 1Н), 7.47 (т, ЗН), 7.37 (гл, ЗН), 6.92 (6, 1Н), 6.07 (я, 1Н), 5.89 (δ, 2Н), 4.70 (гл, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 3.5 (т,2Н), 3.32 (т, 1Н), 2.43 (т, 1Н), 1.85 (т, ЗН), 1.75 (6, ЗН), 1.15(гл, 1Н). 505 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-309 ф ф Р 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и рид ин-З-илуЫ(2-диэтиламино-этил)бензамид 0.04 4 как в Примере 1-291 (300МГц, СОС1з) δ 9.55 (Ьт, 1Н), 8.80(1, 1Н), 7.95 (δ, 1Н), 7.58 (6, 2Н), 7.55 (гл, ЗН), 7.45 (1, 1Н), 7.09 (6, 1Н), 6.23 (я, 1Н), 3.60 (я, 2Н), 3.22 (т, 5Н), 3.09 (т, 1Н), 1.85 (6, ЗН), 1.22 (66, 6Н). 519 [М+1]
1-310 δ ° φ· Фф ΝΗ* 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(2-пирролидин-1 -ил-этил)бензамид 0.12 4 как в Примере 1-291 (300МГц, СОС13) δ 8.25 (Ьт, 1Н), 7.90 (6, 1Н), 7.82 (8, 2Н), 7.34(6, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.04(1, 1Н), 6.96 (δ, 1Н), 6.09 (я, 1Н), 4.97 (з, 2Н), 3.82 (гл, 2Н), 3.15 (гл, 6Н), 2.00 (т, 4Н), 1.85 (6, ЗН). 518 [М+1]
1-311 А о / ° о X 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}бензойная кислота 3 как в Примере 211 420 [М-1]
№ Структура Наименование Ме1 Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-312 » ι ιΓί ρϊφ°φ Фф ΝΗ* (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихл ор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.062 4 (300МГц, СОС13) δ 7.86 (в, 1Н), 7.41 (гл, ЗН), 7.30 (гл, ЗН), 7.07 (ί, 1Н), 6.99 (δ, 1Н), 6.12 (я, 1Н), 4.99 (5, 2Н), 3.89 (гл, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.54 (т, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 2.35 (6, ЗН), 1.87 (6, ЗН). 503 [М+1]
1-313 фФ ФФ νη2 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и ридин-3-ил }-Ν(1-метил-пиперидин-4ил)-бензамид 0.069 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС13) δ 7.89 (а, 1Н), 7.76(8, 1Н), 7.67(6, 1Н), 7.49 (6, 1Н), 7.42 (1, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.05(1, 1Н), 7.01 (з, 1Н), 6.28 (Ь6, 1Н), 6.12 (я, 1Н), 4.99 (δ, 2Н), 4.08 (т, 1Н), 3.04 (т, 2Н), 2.42 (8, ЗН), 2.32 (гл, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.87 (6, ЗН), 1.80 (гл, 2Н). 517 [М+1]
1-314 о φό Φ Η, (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанон 0.06 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС13) δ 7.87 (з, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 7.29 (66, 1Н), 7.05 (ί, 1Н), 7.00 (δ, 1Н), 6.12 (я, 1Н), 4.92 (8, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 1.86(6, ЗН), 1.57-2.18 (т, 11Н). 559 [М+1]
- 155 010727
№ Структура Наименование Ме! 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-315 сл о Си А М-[2-(4-Ацетил-пиперазин- 1 -ил)-этил]-3-{6-амино-5[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)-этокси]-пиридин3-ил}-бензамид 0.069 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС1з) δ 7.88 (5, 1Н), 7.83(8, 1Н), 7.65(ά, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.32 (άά, 1Н), 7.06(1, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.95 (Ы, 1Н), 6.12 (ς, 1Н), 5.08 (8, 2Н), 3.66 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 2.73 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 2.09 (8, ЗН), 1.87 (ά, ЗН). 576 [М+1]
1-316 0 оЛо-·· чАС| νη2 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопиррол идин-1-ил)метанон 0.048 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС13) δ 7.87 (5, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 7.28 (т, 1Н), 7.06 (ί, 1Н), 6.98 (δ, 1Н), 6.12 (ς, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 3.72 (т, 2Н), 2.10 (т, 1Н), 1.86 (ά, ЗН), 1.84 (т, 2Н). 491 [М+1]
1-317 0 с// Άί 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и рид ин-3-ил}-И(3=морфолин=4-ил= пропил)-бензамид 0.059 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС13) δ 7.91 (з, 1Н), 7.87(5, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.31 (άά, 1Н), 7.04(т, 2Н), 6.13 (я, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 3.64 (т, 6Н), 2.50 (т, 6Н), 1.87 (ά, ЗН), 1.81 (т, 2Н). 549 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М5т/г (М+1)
1-318 ϊ τ'θ (Т0 ΜγΜψ1 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2пирролидин-1 -илметилпирролидин-1-ил)метанон 0.13 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС13) δ 7.87 (8, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 7.29 (άά, 1Н), 7.05 (ί, 1Н), 7.00 (з, 1Н), 6.12 (я, 1Н), 4.92 (з, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 1.86 (ά, ЗН), 1.57-2.18 (т, 11Н). 558 [М+1]
1-319 о .-О СП АА чАС1 νη2 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-Ы(2-пиррол идин-1 -ил-этил)бензамид 0.1 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС13) δ 7.86 (з, 1Н), 7.82(8, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.46 (гп, 4Н), 7.22 (ί, 1Н), 7.04 (δ, 1Н), 6.95 (Ы, 1Н), 6.22 (я, 1Н), 4.82 (з, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.87 (ά, ЗН), 1.82 (т, 2Н). 518 [М+1]
Ι-320 О у/ ΝΗ2 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-Ы(3-пиррол идин-1 -илпропил )-бензамид 0.13 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СЭС13) δ 8.66 (Ы, 1Н), 7.90 (δ, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.31 (άά, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 6.14 (я, 1Н), 4.88 (5, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 2.56 (т, 4Н), 1.87 (ά, ЗН), 1.80 (т, 2Н), 1.71 (т, 4Н). 531 [М+1]
- 156 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-321 Г'о о (Υν οι ι С® Л-У 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил)-М(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.18 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС1з) δ 7.90 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.66 (6, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.32 (66, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 6.88 (Ы, 1Н), 6.14 (я, 1Н), 5.04 (5, 2Н), 3.82 (т, 4Н), 3.66 (т, 2Н), 2.72 (1, 2Н), 2.60 (т, 4Н), 1.88 (6, ЗН). 535 [М+1]
Ι-322 а ΎθΥ Υα νη2 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-пиперидин-1 -ил)метанон 0.071 4 как в Примере 1-312 (300МГц, СОС13) δ 7.86 (5, 1Н), 7.41 (т, ЗН), 7.30 (т, ЗН), 7.07 (ΐ, 1Н), 6.99 (8, 1Н), 6.12 (ς, 1Н), 4.95 (δ, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.06 (т,1Н), 2.98 (т, 1Н), 2.65 (т, 4Н), 2.28 (т, 1Н), 1.02 (т, 1Н), 1.81 (т, 5Н), 1.55 (т, 2Н). 559 [М+1]
Ι-323 ί? ό αΥ 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-амид 0.08 9 (300МГц, СОС13) δ 7.83 (з, 1Н), 7.32 (т, 4Н), 7.21 (6, 2Н), 7.06 (ί, 1Н), 6.96 (з, 1Н), 5.96 (я, 1Н), 4.81 (з, 2Н), 3.22 (гп, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.62 (т, 4Н), 1.84(6, ЗН), 1.08 (1, 6Н). 571 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-324 ί Ιίί Υαυ СДс, 2-(4-Г идрокси-пиперидин- 1 -ил)-этансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]пиридин-3-ил)-фенил)амид 0.059 9 как в Примере 1-297 (300МГц, СОС13) δ 7.81 (з, 1Н), 7.31 (т, ЗН), 7.25 (т, ЗН), 7.07 (1, 1Н), 6.96(3, 1Н), 6.11 (я, 1Н), 4.95 (з, 2Н), 3.76 (т, 1Н), 3.25 (ΐ, 2Н), 2.92 (ί, 2Н), 2.79 (т, 2Н), 2.25 (т, 2Н), 1.93 (т, 2Н), 1.86 (6, ЗН), 1.62 (гп, 2Н). 583 [М+1]
Ι-325 О У 0 М-С1 ΝΗ: 2-Пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[ 1 -(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-амид 0.089 9 как в Примере 1-297 (300МГц, СОС13) δ 7.84 (з, 1Н), 7.32 (т, 4Н), 7.21 (6, 2Н), 7.06 (66, 1Н), 6.96(8, 1Н), 6.11 (я, 1Н), 4.88 (з, 2Н), 3.24(1, 2Н), 2.89 (ί, 2Н), 2.48 (т, 4Н), 1.86 (6, ЗН), 1.62 (т, 4Н), 1.49 (т, 2Н). 558 [М+1]
Ι-326 » у 2- (Циклопропилметиламино)-этансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиридин- 3- ил }-фенил )-а м ид 0.075 9 как в Примере !-297 (300МГц, СОС13) δ 7.83 (з, 1Н), 7.28 (т, 6Н), 7.06 (66, 1Н), 6.96 (з, 1Н), 6.11 (я. 1Н), 4.91 (з, 2Н), 3.22 (т, 4Н), 2.50(6, 2Н), 1.86 (6, ЗН), 0.84 (т, 2Н), 0.52 (т, 2Н), 0.15 (т, 1Н). 517 [М+1]
- 157 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-327 § А Е 2-((К)-3-Г идроксипиррол идин-1 -ил)этансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-амид 0.093 9 как в Примере Ι-286 (300МГц, СОС1з) δ 7.83 (в, 1Н), 7.32 (гл, 5Н), 7.05 (т, ЗН), 5.95 (Я, 1Н), 4.84(5, 2Н), 4.43 (т, 1Н), 3.25 (т, 2Н), 3.02 (т, ЗН), 2.84 (т, 1Н), 2.53 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.84(6, ЗН), 1.81 (т, 1Н). 553 [М+1]
1-328 л I аа ул ΝΗ> Е 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-ам и но-5-[ 1 -(2-хл ор3,6дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)амид 0.16 9 как в Примере Ι-286 (300МГц, СОС13) δ 7.89 (5, 1Н), 7.38 (6, 2Н), 7.24 (гл, 2Н), 7.18 (т, ЗН), 5.95 (ς, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 3.22 (т, 4Н), 2.14 (т, 1Н), 1.85 (6, ЗН), 0.50 (т, 2Н), 0.38 (т, 2Н). 523 [М+1]
1-329 я Υ Α°Υ ХХ. ΝΗ2 1 - Р 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-п и риди н-3-ил }фенил )-амид 0.095 9 как в Примере Ι-286 (300МГц, СОС13) δ 7.84 (5, 1Н), 7.34 (6, 2Н), 7.23 (т, ЗН), 7.02 (т, ЗН), 5.96 (ς, 1Н), 4.81 (5, 2Н), 3.22 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.62 (т, 4Н), 1.84 (6, ЗН), 1.08 (1, 6Н). 539 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-330 А°А γ-ο ΝΗζ Е 4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}бензойная кислота 3 как в Примере 211 405 [М+1]
1-331 γ —ν-% Υ ΑΑ γΑι ΝΗ> Ε 4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(2-морфол и н-4-ил-эти л )бензамид 0.13 4 (300МГц, СОС13) δ 7.91 (5, 1Н), 7.80 (6, 2Н), 7.46 (6, 2Н), 7.05 (гл, ЗН), 6.87 (гл, 1Н), 5.97 (я, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.58 (т, 2Н), 2.60 (т, 6Н), 1.84 (т, ЗН). 517 [М+1]
№ Структура Наименование Ме1 Юбо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-332 А° А Е 4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-Н(1-метил-пиперидин-4ил)-бензамид 0.079 4 как в Примере 1-331 (300МГц, СОС13) δ 7.90 (5, 1Н), 7.78 (6, 2Н), 7.45 (6, 2Н), 7.05 (т, 4Н), 5.98 (я, 1Н), 4.90 (з, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 2.88 (т, 2Н), 2.32(5, ЗН), 2.18 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 1.84(6, ЗН), 1.57 (т, 2Н). 501 [М+1]
Ι-333 О оА Υ АА γ\ι ΝΗ’ Е (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2пирролидин-1-илметилпиррол идин-1-ил)метанон 0.067 4 как в Примере 1-331 (300МГц, СОС13) δ 7.90 (5, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 7.42 (6, 2Н), 7.05 (т, ЗН), 5.98 (Я, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 1.84(6, ЗН), 1.57-2.18 (т, 11Н) 541 [М+1]
- 158 010727
№ Структура Наименование МеС 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-334 νη2 <γθ τ Χνφ Υ^οι ΝΗ’ Ε (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопиррол идин-1-ил)метанон 0.089 4 как в Примере 1-331 (300МГц, сосу δ 7.68 (т, 5Н), 7.25 (т, ЗН), 6.27 (гл, 1Н), 4.88 (в, 2Н), 3.75 (т, 5Н), 3.31 (т, 2Н), 2.44 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 1.93 (т, ЗН). 473 [М+1]
1-335 Ανη ΛφΦ ΝΗ2 __________Ε______________________________ (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((ЗК,58)-3,5диметил-пиперазин-1-ил)метанон 0.09 4 как в Примере 1-331 (300МГц, СОСУ δ 7.90 (в, 1Н), 7.42 (гл, 4Н), 7.05 (т, ЗН), 5.97 (д, 1Н), 4.86 (в, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 2.88 (т, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 1.84 (ΰ, ЗН), 1.64 (гл, 1Н), 1.05 (т, 6Н). 501 [М+1]
№ Структура Наименование МеС ΙΟ», (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-336 /— о 4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(З-пирролидин-1-илпропил)-бензамид 0.09 4 как в Примере 1-331 (ЗООМГц, СОСУ δ 9.00 (в, 1Н), 7.92 (в, 1Н), 7.83 (а, 2Н), 7.42 (а, 2Н), 7.09 (т, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 5.96 (д, 1Н), 4.89 (в, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 2.62 (гл, 4Н), 1.85 (т, 7Н). 515 [М+1]
Ι-337 о (4-{6-Амино-5-[1-(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((5)-2пиррол идин-1 -илметилпиррол идин-1-ил )метанон 0.09 4 как в Примере 1-331 (ЗООМГц, СОСУ δ 7.90 (в, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.43 (а, 2Н), 7.05 (гл, ЗН), 5.98 (д, 1Н), 4.86 (в, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.58 (гл, 2Н), 3.00 (т, 4Н), 1.84 (а, ЗН), 1.70- 2.18 (т, ЮН) 541 [М+1]
№ Структура Наименование МеС 1С5о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-338 гг °υν·> АЛХр γ-С! ΝΗ’ Е (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор- 3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.077 4 как в Примере 1-331 (ЗООМГц, СОС13) δ 7.90 (в, 1Н), 7.44 (т, 4Н), 7.07 (т, ЗН), 5.95 (д, 1Н), 4.87 (в, 2Н), 3.60 (т, 4Н), 2.43 (т, 4Н), 2.33 (в, ЗН), 1.84 (а, ЗН). 487 [М+1]
Ι-339 γ4ι νη> Ε (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-пиперидин-1 -ил )метанон 0.062 4 как в Примере 1-331 (ЗООМГц, СОСУ δ 7.90 (в, 1Н), 7.42 (т, 4Н), 7.02 (т, ЗН), 6.00 (д, 1Н), 4.87 (в, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 2.99 (гл, 2Н), 2.67 (гл, 4Н), 2.38 (т, 1Н), 1.90 (т, 9Н), 1.62 (гл, 2Н). 541 [М+1]
- 159 010727
№ Структура Наименование Ме1 Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μδ/η/ζ (М+1)
1-340 у-о ΝΗ* Р 4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор- 3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-№ (2-пиррол идин-1-ил-этил)бензамид 0.086 4 как в Примере 1-331 (300МГц, СЭС1з) δ 7.91 (5, 1Н). 7.86 (6, 2Н), 7.45 (6, 2Н), 7.10 (гл, ЗН), 7.01 (т, 1Н), 5.98 (я, 1Н), 4.90 (5, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 2.68 (т, 4Н), 1.85 (т, 7Н). 501 [М+1]
1-341 д ДАС| ΝΗ; Р (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопиррол идин-1-ил)метанон 0.075 4 как в Примере 1-331 (300МГц, СОС13) δ 7.76 (5, 1Н), 7.67 (т, 2Н), 7.59 (6, 2Н), 7.42 (8, 1Н), 7.32 (т,1Н), 7.20 (т, 1Н), 6.27 (т, 1Н), 4.86 (з, 2Н), 3.75 (т, 5Н), 3.31 (т, 2Н), 2.44 (т, 1Н), 2.14 (т, 1Н), 1.95 (т, ЗН). 473 [М+1]
№ Структура Наименование Мее 1С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-342 У-γ уЧ ΝΗ> Р 3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}бензойная кислота как в Примере 211 405 [М+1]
Ι-343 Ад ДА уч νη> Р (3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор- 3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил )-((3^,58)-3,5диметил-пиперазин-1-ил)метанон 0.16 4 (300МГц, СЭСУ δ 7.88 (δ, 1 Η). 7.43 (т, 2Н), 7.30 (т, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 6.95 (т, 1Н), 5.97 (я, 1Н), 4.87 (з, 2Н), 4.65 (гл, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 2.72 (т, ЗН), 2.41 (т, 1Н), 2.01 (з, 1Н), 1.84(6, ЗН), 1.17 (т, ЗН), 0.98 (т, ЗН). 501 [М+1]
Ι-344 ’-О-· о 2— о А Ζ I (3-{6-Амино-5-[1-(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопиррол идин-1-ил )метанон 0.12 4 как в Примере 343 (300МГц, СОСУ δ 7.65 (гл, 5Н), 7.42 (δ, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 6.27 (т, 1Н), 4.85 (з, 2Н), 3.75 (т, 5Н), 3.31 (т, 2Н), 2.44 (гл, 1н/ 2.16 (т, 1Н)’ 1.93 (т, ЗН). 473 [М+1]
- 160 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МВ т/ζ (М+1)
1-345 0 А А уЧ. ΝΗ> Е 3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(1-метил-пиперидин-4ил)-бензамид 02 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС1з)б7.90 (з, 1Н), 7.78(3, 1Н), 7.67(6, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.00 (гл, ЗН), 6.15 (Ь6, 1Н), 5.98 (д, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 2.38 (з, ЗН), 2.27 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.84(6, ЗН), 1.74 (гл, 2Н). 501 [М+1]
1-346 0 АС- А°9 ΝΗ> Е (3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.19 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС13) δ 7.88 (з, 1Н), 7.42 (т, ЗН), 7.30 (т, 2Н), 7.09 (т, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 5.95 (д, 1Н), 4.87 (з, 2Н), 3.83 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 2.51 (т, 2Н), 2.33 (т, 5Н), 1.84(6, ЗН). 487 [М+1]
1-347 φ н Е 1 А А Лн· Е 3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-Ы(3-пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 0.21 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС13) δ 8.69 (з, 1Н), 7.91 (т, 2Н), 7.65 (6, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.00 (т, ЗН), 5.99 (д, 1Н), 4.85 (з, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.76 (т, 2Н), 2.63 (т, 4Н), 1.84 (6, ЗН), 1.77 (т, 6Н). 515 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С5о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МВт/ζ (М+1)
Ι-348 о Ω Аг АА? γΑ ΝΗ> Е 3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(2-пиррол идин-1 -ил-этил)бензамид 0.2 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС1з) δ 7.91 (з, 1Н), 7.86 (8, 1Н), 7.70 (6, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.00 (т, 4Н), 5.99 (д, 1Н), 4.86 (з, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.63 (т, 4Н), 1.85 (т, 7Н). 501 [М+1]
Ι-349 θΑΝΗί Ас γ-οι ΝΗ> Е (3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-п и рид и н-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопиррол идин-1-ил )метанон 0.13 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС13) δ 7.70 (т, 5Н), 7.42(3, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 6.27 (т, 1Н), 4.85 (з, 2Н), 3.75 (т, 5Н), 3.31 (т, 2Н), 2.66 (пл, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 1.93 (т, ЗН). 473 [М+1]
Ι-350 , 0 рл АА? γΑ ΝΗ= Р 3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор- 3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-(4(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.39 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС13) δ 7.91 (δ, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 7.65(6, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.05 (т, ЗН), 6.83 (Ьз, 1Н), 5.97 (д, 1Н), 4.91 (з, 2Н), 3.74 (гл, 4Н), 3.58 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.84 (т, ЗН). 517 [М+1]
- 161 010727
№ Структура Наименование Μβί1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-351 0 у о (3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((Е)-2пиррол идин-1 -ил метилпирролидин-1-ил)метанон 0.23 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС1з)б7.88 (5, 1Н), 7.45 (т, 4Н), 7.05 (т, ЗН), 5.98 (ς, 1Н), 4.86(5, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.64 (т, 1Н), 3.44 (т, 1Н), 2.64 (т, 4Н) 1.83 (ά, ЗН), 1.70- 2.18 (т, ЮН) 541 [М+1]
Ι-352 о --Ό оА А°У Рс, “ Е (3-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-д ифтор-фен ил )этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((3)-2пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанон 0.15 4 как в Примере 343 (300МГц, СОС13) δ 7.88 (5, 1Н), 7.45 (т, 4Н), 7.09 (т, ЗН), 5.98 (Я, 1Н), 4.86(5, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 2.75 (т, 4Н), 1.84 (б, ЗН), 1.70-2.18 (т, ЮН) 541 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-353 о
-Л I ТРА ιΓί 3-[1-(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-5-[4-(2- 0.23 3 как в Примере
морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пиридин-2-иламин 1-2
Р ι Δ
А]
9 Е < ΝΗ ТРА
ХС1 ΝΗ*
А'Г1 тра 3-[1 -(2-Хлор-3,6-дифтор-
Ι-354 р ι фенил)-этокси]-5-[3-(2- 0.22 3 как в Примере
1 ί 1 морфолин-4-ил-этокси)- 1-2
СУ фенил]-пиридин-2-иламин
ΙΑ ΝΗ
Р α ΝΗ*
№ Структура Наименование Ме( 1С» (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-355 ιΓι А· ЧАС1 ΝΗ> 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфен ил )-этокси]-5-[4-(2пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-пиридин-2-иламин 0.068 3 как в Примере Ι-2 (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ): б 7.74 (ύ, б = 2.0 Гц, 1Н), 7.53 (гл, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.32 (ά, б = 9.0 Гц, 2Н), 7.00 (б, б = 8.6 Гц, 2Н), 6.88 (ά, б = 1.6 Гц, 1Н), 6.11 (т, 1Н), 5.79 (8, 2Н), 4.30 (т, 2Н), 3.5 (т, 6Н), 1.90 (т, 4Н), 1.807 (6, б = 6.7 Гц, ЗН). 491 [М+1]
Ι-356 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-{4-[2-( 1 метил-пирролидин-2-ил)этокси]-фенил}-пиридин2-иламин 0.079 3 как в Примере Ι-2 (400 МГц, ϋΜδΟ-66): б 7.73 (8, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.284 (б, б = 8.2 Гц, 2Н), 6.95 (б, б = 8.6 Гц, 2Н), 6.88 (8, 1Н, пиридин-Н), 6.10 (т, 1Н), 5.78 (5, 2Н), 4.7 (т, 1Н), 3.3 (т, 2Н), 3.1 (т, 2Н), 2.77 (з, ЗН), 2.3 (т, 6Н), 1.81 (б, б = 6.2 Гц, ЗН). 504 [М+1]
Ι-357 А? О—ΝΑ ό I ΑθΑ \|АС| ΝΗ2 Г 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пиридин-2-иламин 0.13 3 как в Примере Ι-2 (400 МГц, ΟΜδΟ-бб): б 7.72 (б, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.03 (т, ЗН), 6.23 (Я. 1Н), 4.35 (т, 2Н), 3.95 (т, 1Н), 3 0-3.8 (т, 9Н), 1.851 (б, ЗН). 506 [М+1]
- 162 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-358 1 — /--- °\ ' о $ 0 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[3-(2морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пиридин-2-иламин 0.22 3 как в Примере 1-2 (400 МГц. ОМЗО-66): 6 7.82 (6, 1Н), 7.53 (ц, 1Н), 7.46 (1, 1Н), 7.33 (1, 1Н), 7.03 (ш, ЗН), 6.95 (66, 1Н), 6.24(ц, 1Н), 4.38 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 3.61(т, 2Н), 3.5(т, 2Н), 3.25(т, 2Н), 1.851 (6, ЗН). 506 [М+1]
1-359 000% ОНА 00 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенокси)-3-морфолин-4ил-пропан-2-ол 0.045 3 (400 МГц, ОМЗО-66): 6 7.73 (6, 3 = 1.6 Гц, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.44 (1, 3 = 8.6 Гц, 1Н), 7.28 (6, 3 = 6.7 Гц, 2Н), 6.94 (6, 3 = 8.6 Гц, 2Н), 6.88 (6, 3 = 2.0 Гц, 1Н), 6.11 (т, 1Н), 5.75(3, 2Н), 4.88(6, 3 = 2.0 Гц, 1Н), 3.96 (т, ЗН), 3.57 (1,3 = 4.3 Гц, 4Н), 2.42 [т, 6Н), 1.81 (6, 3 = 6.7 Гц, ЗН). 536 [М+1]
1-360 N0 г δ 0-00 ААС1 Ν· 3-[1-(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[4-(2дизтиламико-зтокси)фенил]-пиридин-2-иламин 0.033 3 как в Примере 1-2 (400 МГц, 0М8О-66): 6 7.73 (6, 3 = 1.6 Гц, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.44 (1, 3 = 8.6 Гц, 1Н), 7.28 (6, 3 = 8.6 Гц, 2Н), 6.92 (6, ά = 8.6 Гц, 2Н), 6.88 (6,3 = 1.6 Гц, 1Н), 6.11 (т, 1Н), 5.75 (5, 2Н), 4.02 (1, 3 = 6.2 Гц, 2Н), 2.756 (т, 2Н), 2.55 (т, 4Н), 1.81 (6, 3 = 6.7 Гц, ЗН), 0.99 (1, 3 = 7.0 Гц , 6Н). 494 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С60 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-361 (У (400 МГц, ОМЗО-66): 6 7.73 (6, 3
У/ I 00 = 2.0 Гц, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.44
3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фтор- (ί, 3 = 8.6 Гц, 1Н), 7.27 (6, 3 = 6.7
00 фенил )-этокси]-5-[4-(1 метил-пиперидин-3- 0.043 3 как в Примере 1-2 Гц, 2Н), 6.92 (6, 3 = 8.6 Гц, 2Н), 6.87(6, 3 = 1.6 Гц, 1Н), 6.10 (т, 504 [М+1]
? I илметокси)-фенил]- 1Н), 5.75 (5, 2Н), 3.831(т, 2Н),
Е. <0 0 > пиридин-2-иламин 2.81(т, 1Н), 2.62 (δ, 1Н), 2.153
ГТ 0 (5, ЗН), 1.95 (т, ЗН), 1.81 (6,3 =
νη2 6.7 Гц, ЗН), 1.72 (т, 4Н).
'0 (400 МГц, ОМЗО-66): 6 7.73 (6, 3 = 2.0 Гц, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.44
3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фтор- (1,3 = 8.6 Гц, 1Н), 7.27 (т, 2Н),
фенил)-этокси]-5-[4-(2- 3 как в Примере 1-2 6.91 (т, 2Н), 6.88 (6, 3 = 2.0 Гц , 520
Ι-362 диизопропиламино- 0.052 1Н), 6.11 (т, 1Н), 5.74(3, 2Н), [М+1]
этокси)-фенил]-пиридин- 3.88 (1, 3 = 6.7 Гц, 2Н), 3.02 (т,
α | ΓΪΙ 2-иламин 2Н), 2.76 (1, 3 = 6.7 Гц, 2Н), 1.81
к 0 0_< 0Ν (6, 3 = 6.7 Гц, ЗН), 0.986 (т,
ГН ° 12Н).
νη2
№ Структура Наименование Ме* 1С60 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-363 0”^ 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[4-(1метил-пиперидин-4илокси)-фенил]-пиридин2-иламин 0.052 3 (400 МГц, ОМЗО-66): 6 7.66 (6, 3 = 1.6 Гц, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.377 (1,3 = 8.2 Гц, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 6.87 (т, 2Н), 6.81 (6, 3 = 1.6 Гц, 1Н), 6.04 (т, 1Н), 5.68(3, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 2.55 (т,2Н), 2.12 (т, 5Н), 1.84 (т, 2Н), 1.74 (6, 3 = 6.7 Гц, ЗН), 1.57 (т, 2Н). 490 [М+1]
Ι-364 О II ΗΝ О у0с, νη2 Е Ν-(4-{6-Αμηηο-5-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид 0.1 3 как в Примере 1-135 454 [М+1]
- 163 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-365 οΥ ό АЛ γ4ι νη> Ρ 3-[1 -(г-Хлор-З.б-дифторфенилкэтоксирб-^-^ ,1д и οχο-1 λ6 -изотиазолидин-2-ил)фенил]-пиридин-2-иламин 0.14 3 как в Примере Ι-240 478 [М+1]
1-366 0 ηνΎ ϊ 0 (Γί γγ ΟΙ I Υγ ΛΑν уч ΝΗ> Ρ Ν-(4-{6-Αμμηο-5-[1 -(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид 0.076 3 как в Примере 1-135 (300МГц, С0С1з) δ 9.75 (5, 1Н), 7.88(6, 1Н), 7.55 (я, 1Н), 7.45 (1, 1Н), 7.35 (6, 2Н), 7.18(6, 2Н), 6.9(6, 1Н), 6.10 (п,1Н), 5.85 (5, 2Н), 2.99(3, ЗН),1.80 (6, ЗН). 470 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-367 С1 I (Гч ΛΑν Υθ, ΝΗ> Ρ 3-[ 1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-фенилпиридин-2-иламин 0.5 3 (300МГц, С0С1з) δ 7.80 (6, 1Н), 7.55 (ς, 1Н), 7.45 (1, 1Н), 7.35 (66, 4Н), 7.25 (т, 1Н), 6.95 (6, 1Н), 6.12 (я, 1Н), 5.85 (з, 2Н), 1.80 (6, ЗН). 377 [М+1]
Ι-368 я X 0 X А1 γΛ ΝΗ> Ρ Ν-(4-{6-Αμηηο-5-[(Ρ)-1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)- метансул ьфонам ид 0.066 3 как в Примере 1-135 (300МГц, СОС13) δ 9.80 (з, 1Н), 7.70 (6, 1Н), 7.43 (т, ЗН), 7.30 (666, 1Н), 7.25 (6, 1Н), 7.18 (т, 2Н),6.10(я, 1Н), 2.95(8, ЗН),1.75 (6, ЗН). 454 [М+1]
Ι-369 ο С1 | ΥΥ ААС1 νη2 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-тиофенЗ-ил-пиридин-2-иламин 0.055 3 383 [М+1]
- 164 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-370 ДА с| I Ιίι 0 ι ДЛС| νη2 5-Бензо[Ь]тиофен-2-ил-3[1 -(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиридин2-иламин 1.95 3 433 [М+1]
1-371 / о о ——^ 4-Метил-пиперазин-1карбоновой кислоты (4-{6амино-5-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)амид 0.057 10 (300МГц, СОС13) б 7.71 (в, 1Н), 7.40 (6, 2Н), 7.32-7.23 (т, ЗН), 7.06 (1, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.77 (Ьз, 1Н), 6.11 (η, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 3.60 (т, 4Н), 2.57 (т, 4Н), 2.40 (в, ЗН), 1.87(6, ЗН). 518 [М+1]
Ι-372 ЛА Ϊ н Ϊ1 1 А АгЛоЛгм Υ-οι ^Н2 Ρ 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-пирролидин- 1 -ил-этил)-мочевина 0.21 10 как в Примере ϊ-371 532 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
1-373 нмД—он οι ϊ ιίη Λνγ γΑ. ΝΗ* Ρ 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)-мочевина 0.064 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС1з) δ 7.68 (в, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 7.36 (6, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 6.95 (в, 2Н), 6.55 (ς, 1Н), 4.86 (в, 2Н), 3.63 (1, 2Н), 3.31 (т, ЗН), 1.87 (6, ЗН). 479 [М+1]
1-374 .А~О ρ С1 I (ίΆ ΧΛΑ ΝΗ< Ε 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6д ихл ор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4ил-этил)-мочевина 0.062 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС13) δ 7.88 (в, 1Н), 7.55 (т, ЗН), 7.35 (6, 2Н), 7.23 (гл, ЗН), 6.95(8, 1Н), 6.55 (ς, 1Н), 4.86 (в, 2Н), 3.71 ((, 2Н), 3.31 (т, 6Н), 2.51 (т, 4Н), 1.86 (6, ЗН). 548.2 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-375 д Ηϊ Ο,ΝΚ2 ό С| 1 ίίτ ДлА ДАС1 νη2 Р (Н)-З-Амино-пирролидин- 1-карбоновой кислоты (4{6-амино-5-[1 -(2,6-дихлор3-фтор-фенил)-этокси]пиридин -3-ил)-фенил)-амид 0.053 10 как в Примере ί-371 (300МГц, СОС13) δ 7.65 (т, 4Н), 7.31 (т, ЗН), 7.19 (т, 2Н), 6.37 (т, 1Н), 4.87 (в, 2Н), 3.95 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3.60 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.45 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.95 (6, ЗН). 503.8 [М+1]
1-376 о II οι ϊ ιίη ДДД ДАС1 νη2 Р (З)-З-Амино-пирролидин- 1-карбоновой кислоты (4{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор3-фтор-фенил)-этокси]пиридин -3-ил]-фенил)-амид 0.052 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС13) δ 7.65 (т, 4Н), 7.31 (т, ЗН), 7.19 (т, 2Н), 6.37 (т, 1Н), 4.87 (в, 2Н), 3.95 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3.60 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.45 (гл, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.95 (6, ЗН). 504.1 [М+1]
- 165 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-377 ό α ι ΝΗ, Ρ 1-(4-{6-Амино-5-[1 -(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил )-3-(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина 0.04 10 как в Примере 1-371 534 [М+1]
1-378 л ΗΝ^νΑΑ άΓ Α°Φ <γΑα νη2 Ε 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина 0.038 10 как в Примере 1-371 518 [М+1]
1-379 1 ™ θ... ΝΗ, НС| ЛАС1 χΑα ΝΗ* Ε (К)-З-Амино-пирролидин1-карбоновой кислоты (4{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)амид 0.069 10 как в Примере 1-371 488 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! 1С$о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μδ/η/ζ (М+1)
Ι-380 о X НС| Ма ΝΗ’ Е (З)-З-Амино-пирролидин- 1-карбоновой кислоты (4{6-амино-5-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил)-фенил)амид 0.075 10 как в Примере 1-371 488 [М+1]
1-381 О Т Н <γΑ0| ΝΗ, Е 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)-мочевина 0.11 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС1з) б 7.69 (ά, 2Н), 7.37 (ά, 2Н), 7.25 (0, 2Н), 7.15 (т, 2Н), 7.09 (ά, 2Н), 6.00 (д, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 3.63 (1, 2Н), 3.32 (т, ЗН), 1.83 (6, ЗН). 463 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-382 / О О —( 4-Метил-пиперазин-1карбоновой кислоты (4-{6амино-5-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)амид 0.082 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС1з) δ 7.78 (в, 1Н), 7.41 (ά, 2Н), 7.29 (ά, 2Н), 7.09 (в, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.56 (Ьв, 1Н), 6.00 (я, 1Н), 5.25 (в, 2Н), 3.58 (т, 4Н), 2.53 (т, 4Н), 2.38 (в, ЗН), 1.84(6, ЗН). 502 [М+1]
Ι-383 ДА Ϊ н ΛΑΝ Х^АС| ΝΗ* Е 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-пирролидин1 -ил-этил )-мочевина 0.11 10 как в Примере 1-371 516 [М+1]
- 166 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-384 А'й'^'О’ ό γ4ι ΝΗ> -Ρ .....- 1-(4-{6-Амино-5-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4ил-этил)-мочевина 0.13 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС!3) б 7.83 (0, 1Н), 7.29 (т, 5Н), 7.00 (т, 4Н), 5.94 (ς, 1Н), 4.87 (Ьз, 2Н), 3.67 (т, 4Н), 3.38 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.86 (ф ЗН). 533.7 [М+1]
1-385 ηνΑ ό Α^ο-γ Ύα ΝΗ> Ρ (К)-2-Пирролидин-1илметил-пирролидин-1карбоновой кислоты (4-{6амино-5-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил]-фенил)амид 0.13 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС13) б 7.93 (5, 1Н), 7.67 (ά, 2Н), 7.27 (ф 2Н), 6.95 (т, 4Н), 6.70 (η, 1Н), 4.84 (8, 2Н), 3.85 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.90 (т, 4Н), 2.65 (т, 4Н), 2.10 (т, ЗН), 1.85 (б, ЗН), 1.9-1.7 (т, ЗН). 555.8 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! ГСво (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (м+п
Ι-386 О ХуЧн С| ι (Гч ΛΛθ'Υ ΧΧ-οι ΝΗ’ 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-бензойная кислота 3 как в Примере 1-211 403 [М+1]
1-387 о С1 1 пХ ΛΧ'-ψ' νη2 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((ЗК,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон 0.16 4 (300МГц, СОС13) δ 7.86 (8, 1Н), 7.39 (т, 4Н), 7.31 (ά, 2Н), 7.15 (!, 1Н), 7.02 (з, 1Н), 6.15 (т, 1Н), 4.93 (δ, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 2.95 (т, 1Н), 2.79 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 1.84 (ά, ЗН), 1.95 (т, 1Н), 1.25 (ф ЗН), 1.17 (ф ЗН). 501 [М+1]
Ι-388 Яе о 0 О (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4пирролидин-1-илпиперидин-1 -ил)-метанон 0.1 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОС13) δ 7.85 (5, 1Н), 7.39 (т, 4Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.15 (1, 1Н), 7.02 (з, 1Н), 6.15 (т, 1Н), 4.90 (δ, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.05 (т, 2Н), 2.80 (т, 1Н), 2.65 (т, 4Н), 2.30 (т, 1Н), 2.05 (т,1Н), 1.86 (ф ЗН), 1.81 (т, ЗН), 1.52 (т, 4Н). 539 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-389 0 О и н С1 ι ЛАх ХАС1 »н2 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-М-(2пиррол идин-1-ил-этил)бензамид 0.13 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОС1з) δ 7.88 (δ, 1Н), 7.82(5, 1Н), 7.69 (ф 1Н), 7.45 (т, ЗН), 7.32 (ά, 2Н), 7.15 (1, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 6.99 (Ьт, 1Н), 6.16 (я, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.63 (т, 4Н), 1.87 (ф ЗН), 1.82 (т, 4Н). 501 [М+1]
Ι-390 Ϊ О и н Λ0 ХАС| νη2 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-М-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.12 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОС13) δ 7.89 (5, 1Н), 7.82(5, 1Н), 7.65 (ф 1Н), 7.48 (т, ЗН), 7.32 (ф 2Н), 7.15 (!,1Н), 7.06(5, 1Н), 6.78 (Ьт, 1Н), 6.16 (я. 1Н), 4.95 (5, 2Н), 3.73 (т, 4Н), 3.59 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.51 (т, 4Н), 1.87 (ф ЗН). 517 [М+1]
1-391 о О ό ДАф· ХАС| νη2 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((8)-2-пирролидин-1 илметил-пиррол идин-1ил)-метанон 0.098 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОС13) δ 7.86 (ф 1Н), 7.37 (т, 4Н), 7.30 (ф 2Н), 7.15 (1, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.15 (т, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.84 (ф ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 541[М+1]
- 167 010727
№ Структура Наименование Μβί1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μ5/η/ζ (М+1)
1-392 С1 1 ίίι έΛ 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-Н-(3пирролидин-1 -ил-пропил)бензамид 0.072 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОСУ δ 8.60 (Ьт, 1Н). 7.89(5, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.45 (т, ЗН), 7.32 (6, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.04(5, 1Н), 6.17 (η, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.66 (т, 4Н), 1.86 (6, ЗН), 1.83 (т, 2Н), 1.79 (т,4Н). 513 [М+1]
1-393 А 0Л Ы-[2-(4-Ацетил-пиперазин- 1 -ил)-этил]-3-{6-амино-5[1-(2,6-дихлор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}бензамид 0.079 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОСУ δ 7.88 (5, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 7.63(6, 1Н), 7.48 (т, ЗН), 7.32(6, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 6.69 (Ьт, 1Н), 6.16 (Я, 1Н), 4.94(5, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 2.09 (8, ЗН), 1.87 (6, ЗН). 556 [М+1]
1-394 II 1 н οι ι ДА? <АС1 νη2 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фекил.)-этокси]пиридин-3-илЕИ-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид 0.061 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОСУ δ 7.89 (5, 1Н), 7.73(5, 1Н), 7.65 (6, 1Н), 7.50(6, 1Н), 7.43(1, 1Н), 7.32 (6, 2Н), 7.16(1, 1Н), 7.04(5, 1Н), 6.15 (т, 1Н), 6.05 (Ь6, 1Н), 4.92 (δ, 2Н), 4.03 (т, 1Н), 2.94 (т, 2Н), 2.38 (5, ЗН), 2.26 (т, 2Н), 2.09 (т, 2Н), 1.86 (6, ЗН), 1.70 (т, 2Н). 499 [М+1]
№ Структура Наименование Ме1 ГСбо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-395 о 1 А=° 0 ζ _______________________________________________________________________________________________1 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил]-фенил)-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.058 4 как в Примере 1-387 (300МГц, сосу δ 7.85 (5, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 7.30 (6, 2Н), 7.16 (1, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.15 (т, 1Н), 4.93 (8, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 2.33 (5, ЗН), 1.86(6, 2Н). 487 [М+1]
Ι-396 о ДЭ (Хо ддХ ААС| νη2 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((Я)-2-пирролидин-1 илметил-пирролидин-1ил)-метанон 0.18 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, СОСУ δ 7.86 (6, 1Н), 7.37 (т, 4Н), 7.30 (6, 2Н), 7.15 (1, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.15 (т, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.84(6, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 541 [М+1]
Ι-397 О Ч ΝΗ, НС1 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((б)-З-амино-пирролидин1-ил)-метанон 0.055 4 как в Примере Ι-387 (300МГц, С03О0) δ 7.74 (8, 1Н), 7.69-7.43 (т, 6Н), 7.32(1, 1Н), 7.22 (5, 1Н), 6.42 (т, 1Н), 4.053.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (6, ЗН). 471 [М+1]
- 168 010727
№ Структура Наименование Ме1 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-398 о гУо··’ С1 1 00 ллА Ά ΝΗ* НС1 (3-{6-Амино-5-[1 -(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((К)-З-амино-пирролидин1-ил)-метанон 0.072 4 как в Примере 1-387 (300МГц, СОзСЮ) δ 7.74 (5, 1Н), 7.69-7.43 (гл, 6Н), 7.32 (1,1Н), 7.22 (5, 1Н), 6.42 (т, 1Н), 4.053.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (6, ЗН). 471 [М+1]
1-399 СК.0Н т С| 1 0η 00 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-бензойная кислота 3 как в Примере 1-211 403 [М+1]
1-400 0° С1 1 00 А°'0 0АС1 »н2 4-{6-Амино-5-[1 -(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-1М-(2пирролидин-1 -ил-этил)бензамид 0.059 4 (300МГц, СЭС13) δ 7.89 (5, 1Н), 7.79 (ά, 2Н), 7.43 (ά, 2Н), 7.32 (б, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.02(5, 1Н), 6.87 (Ьт, 1Н), 6.15 (ς, 1Н), 4.93 (8, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 2.72 (т, 2Н), 2.58 (т, 4Н), 1.87 (б, ЗН), 1.80 (т, 4Н). 501[М+1]
№ Структура Наименование Μβΐ Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-401 9 С1 I 00 ΛΛ01 УАС| νη2 446-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-М-(2морфол и н-4-ил-эти л )бензамид 0.073 4 как в Примере МОО (300МГц, СОС!з) δ 7.90 (8, 1Н), 7.79 (б, 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.32 (б, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.03 (8, 1Н), 6.77 (Ьт, 1Н), 6.15 (Я, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.57 (т, 2Н), 2.61 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.87 (6,ЗН). 515 [М+1]
Ι-402 О οι | 00 Λ001 0АС1 νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((8)-2-пиррол идин-1 илметил-пирролидин-1ил)-метанон 0.068 4 как в Примере 1-400 (300МГц, СОС13) δ 7.87 (з, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.39 (6, 2Н), 7.31 (б, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.01 (δ, 1Н), 6.15 (я, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.86 (б, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 539 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-403 Υ0 ί (5 С1 1 00 Λ0°0Ν νη2 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихл ор-фен ил)-этокси]пиридин-3-ил}-М-(1метил-пи периди н-4-и л )бензамид 0.062 4 как в Примере 1-400 (ЗООМГц, СОС13) δ 7.89 (з, 1Н), 7.76 (б, 2Н), 7.42 (б, 2Н), 7.31 (б, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 6.15 (я, 1Н), 5.97 (Ьб, 1Н), 4.94 (8, 2Н), 4.03 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 2.32 (8, ЗН), 2.18 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 1.86 (б, ЗН), 1.60 (т, 2Н). 501[М+1]
1-404 Λ 09 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((ЗК,58)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.052 4 как в Примере 1-400 (300МГц, СОС13) δ 7.88 (5, 1Н), 7.41 (т, 4Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.15 (ί, 1Н), 7.02(8, 1Н), 6.15 (Я, 1Н), 4.92(5, 2Н), 4.62 (т,1Н), 3.66 (т, 1Н), 2.82 (т, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.87(6, ЗН), 1.65 (т, 1Н), 1.15(6, ЗН), 0.98 (6, ЗН). 499 [М+1]
- 169 010727
№ Структура Наименование Ме! Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-405 АУС ό ^Т° ЛЛа ЧАС1 νη2 Ы-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-этил]-4{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-пиридин3-ил}-бензамид 0.062 4 как в Примере МОО (300МГц, СОС!з) δ 7.90 (в, 1Н), 7.78 (с1, 2Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.69 (Ьт, 1Н), 6.15(4, 1Н), 4.96 (в, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 3.50 (пл, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 2.10(8, ЗН), 1.87 (ά, ЗН). 556 [М+1]
1-406 А %АС| ΝΗ* 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-М-(3пиррол идин-1 -ил-пропил)бензамид 0.061 4 как в Примере Ι-400 (300МГц, СОС13) δ 8.80 (Ьт, 1Н), 7.90 (δ, 1Н), 7.79 (ά, 2Н), 7.40 (ΰ, 2Н), 7.31 (ф 2Н), 7.15 (1, 1Н), 7.02 (з, 1Н), 6.15(ς, 1Н), 4.91 (з, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.66 (т, 4Н), 1.87 (ф ЗН), 1.85 (т, 4Н), 1.25 (т, 2Н). 513 [М+1]
№ Структура Наименование Ме!1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-407 νη2 о О С1 | ААС, νη2 НС1 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((З)-З-аминопирролидин1-ил)-метанон 0.05 4 как в Примере Ι-400 (300МГц, СО3СЮ) δ 7.74-7.24 (т, 9Н), 6.39 (т, 1Н), 4.05-3.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (ф ЗН). 471 [М+1]
Ι-408 νη2 □ О О ο ι Λ ΛΑα ААС1 νη2 Ηΰϊ (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((К)-З-амино-пирролидин1-ил)-метанон 0.049 4 как в Примере Ι-400 (300МГц, СОзСЮ) δ 7.74-7.24 (т, 9Н), 6.39 (т, 1Н), 4.05-3.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (ф ЗН). 471 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! 1СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
М09 О о Ъ Аа %АС1 мн2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((К)-2-пиррол идин-1 илметил-пирролидин-1ил)-метанон 0.081 4 как в Примере Ι-400 (300МГц, СОС13) δ 7.87 (5, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.39 (ф 2Н), 7.31 (ά, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.01 (δ, 1Н), 6.15 (ς, 1Н), 4.91 (δ, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.86 (ф ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 539 [М+1]
1-410 γγθ О лА ААС| ΝΗ* (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -ил )-метанон 0.055 4 как в Примере Ι-400 (300МГц, СОС13) δ 7.87 (δ, 1Н), 7.39 (т, 4Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.17 (1, 1Н), 7.01 (8, 1Н), 6.15 (я, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 3.76 (т, 1Н), 3.00 (т, 2Н), 2.60 (т, 4Н), 2.28 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.86 (фЗН), 1.81 (т, 4Н), 1.56 (т, 2Н). 541[М+1]
- 170 010727
№ Структура Наименование Мее ΙΟ» (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-411 гг 1 уС ЧАС1 νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон 0.053 4 как в Примере 1-400 (300МГц, СОСУ δ 7.87 (5, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 7.31 (6, 2Н), 7.15(1, 1Н), 7.01 (δ, 1Н), 6.15 (я, 1Н), 4.92 (з, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 2.41 (т, 4Н), 2.34 (з, ЗН), 1.86(6, ЗН). 487 [М+1]
1-412 С 11 ° ΛΛ°9ν Уа ΝΗ> Р (8)-2-пиррол идин-1 илметил-пирролидин-1карбоновой кислоты (3-{6амино-5-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-проп-2инил)-амид 0.067 11 (300МГц, СОСУ δ 9.05(Ьг, 1Н), 7.70 (δ, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 6.02 (я, 1Н), 5.01 (δ, 2Н), 4.15(66, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 3.25(т, 1Н), 2.75 (т, ЗН), 2.45 (т, ЗН), 2.05 (т, 1Н), 1.78(6, ЗН), 1.65 (Ьг, 7Н). 534 [М+1]
№ Структура Наименование Ме1 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-413 II ° Да ΝΗ> Р 4-Метил-пиперазин-1карбоновой кислоты (3-{6амино-5-[1-(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил]-проп-2инил)-амид 0.056 11 (300МГц, СОСУ δ 7.75(8, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.05 (1, 1Н), 6.75 (8, 1Н), 6.02 (я, 1Н), 5.01 (δ, 2Н), 4.20 (6, 2Н), 3.45 (т, 4Н), 2.45 (т, 4Н), 2.25 (з, ЗН), 1.81 (6, ЗН). 480 [М+1]
1-414 ууА I ° Уг Е 4-пиррол идин-1-илпиперидин-1 -карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиридин3-ил}-проп-2-инил)-амид 0.058 11 (300МГц, СОСУ δ 7.75(8, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.10 (1, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 6.02 (Я, 1Н), 5.01 (δ, 2Н), 4.20 (6, 2Н), 3.89(6, 1Н) 2.89 (1, 2Н), 2.55 (з, 4Н), 2.21 (т, 2Н), 1.90(6, 2Н),1.81 (6, ЗН), 1.45(т, 2Н), 1.25(т, 2Н). 534 [М+1]
№ Структура Наименование Мее 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-415 н ГЧН 1 ° Ма ДЧ МНа Р (ЗК,58)-3,5-Диметилпиперазин-1 -карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси] -пиридин-3-ил}-проп-2инил)-амид 0.063 11 (300МГц, сосу δ 7.75(6, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.05 (1,1Н), 6.75 (з, 1Н), 6.02 (я, 1Н), 5.01 (8, 2Н), 4.78(8, 1Н), 4.20 (6, 2Н), 3.85 (6, 1Н), 2.85(т, 4Н), 2.45 ((, 1Н), 1.89 (з, ЗН), 1.01 (6, 6Н). 494 [М+1]
1-416 II о УЧ АДу уа ΝΗ= Е 1-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}προπ-2-инил )-3-( 1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина 0.051 11 (300МГц, СОСУ 6 7.75(8, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.05 (1, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 6.00 (я. 1Н), 5.25(т, 1Н), 5.05 (8, 2Н), 4.80(6, 1Н), 4.15(6, 2Н), 2.75 (6, 2Н), 2.20(8, ЗН), 2.10(1, 2Н), 1.95(6, 2Н), 1.75 (6, ЗН), 1.45(6, 2Н). 494 [М+1]
- 171 010727
№ Структура Наименование МеС 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-417 I0 Ах Е 1-(ЗЧ6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}προπ-2-инил )-3-(3пирролидин-1 -ил-пропил)мочевина 0.062 11 (ЗООМГц, сосу δ 7.70(8, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.05 (С, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.00 (д, 1Н), 5.30(т, 1Н), 5.01 (5, 2Н), 4.15(6, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.50(т, 6Н), 1.80(6, ЗН), 1.82 (т, 4Н), 1.60 (т, 2Н). 508 [М+1]
1-418 г¥-о ЛА°у Ά» νη· Е 1-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(2пиррол идин-1 -ил-этил)мочевина 0.052 11 (ЗООМГц, СОСУ δ 7.70(8, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.05 (1, 1Н), 6.70 (ε, 1Н), 6.00 (Д, 1Н), 5.45(8, 1Н), 5.15(8, 2Н), 4.15(6, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.60(1, 2Н), 2.50(т, 4Н), 1.80(6, ЗН), 1.70 (з, 4Н). 496 [М+1]
№ Структура Наименование МеС 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-419 ΝΗ> Ε 1-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(2морфолин-4-ил-этил)мочевина 0.055 11 (ЗООМГц, сосу δ 7.73(8, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 7.05 (1, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.00 (д, 1Н), 5.25(8, 1Н), 5.15(8, 2Н), 4.15(6, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 3.25(т, 2Н), 2.45(т, 6Н), 1.80(6, ЗН). 510 [М+1]
Ι-420 | 0 ΑΧ Ρ 1-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}προπ-2-инил )-3-(3морфолин-4-ил-пропил)мочевина 0.064 11 (ЗООМГц, СОС13) δ 7.70(8, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.05 (1, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 6.00 (д, 1Н), 5.10(8, 2Н), 4.15 (6, 2Н), 3.70 (т, 6Н), 3.20(з, 2Н), 2.50(т, 4Н), 1.80(6, ЗН), 1.65(т, 2Н). 524 [М+1]
№ Структура Наименование Μβΐ Ιθ50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-421 О II 0 ΧΑοΧγ γΑα ΝΗ, Ε (К)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1карбоновой кислоты (3-{6амино-5-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-проп-2инил)-амид 0.071 11 (ЗООМГц, СОС13) δ 9.05(Ьг, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 6.02 (д, 1Н), 5.01 (з, 2Н), 4.15(66, 2Н), 3.75 (гл, 2Н), 3.25(т, 1Н), 2.75 (т, ЗН), 2.45 (т, ЗН), 2.05 (т, 1Н), 1.78 (6, ЗН), 1.65 (Ьг, 7Н). 534 [М+1]
Ι-422 I ААС| νη2 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3диметил амино-проп-1 инил)-пиридин-2-иламин 0.071 11 382 [М+11
- 172 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-423 ,ν^νη2 II 0 ΥΑτ СДс| νη2 (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-мочевина 0.062 11 397 [М+1]
1-424 Ϋ ο °ί ο Ν-(3-{6-Αμηηο-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2пиперидин-1 -ил-ацетамид 0.016 12 (300МГц, СОС13) δ 7.74 (з, 1Н), 7.45 (Ьт, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.07 (1, 1Н), 6.73 (δ, 1Н), 6.00 (ς, 1Н), 4.99 (δ, 2Н), 4.26 (6, 2Н), 2.98(8, 2Н), 2.46 (т, 4Н), 1.81 (6, ЗН), 1.59 (т, 4Н), 1.45 (т, 2Н). 579 [М+1]
№ Структура Наименование Мб1 Ю50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-425 1 ° X. ЧН, 1М-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2морфолин-4-ил-ацетамид 0.027 12 (300МГц, СОС13) δ 7.74 (з, 1Н), 7.45 (Ьт, 1Н), 7.31 (т, 2Н), 7.08 (ί, 1Н), 6.71 (з, 1Н), 6.00 (я, 1Н), 5.02 (8, 2Н), 4.27 (6, 2Н), 3.73 (т, 4Н), 3.05 (з, 2Н), 2.54 (т, 4Н), 1.81 (6, ЗН). 481 [М+1]
ί-426 )го мн, Ν-(3-{6-Αμηηο-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2пирролидин-1-илацетамид <0.0091 12 (300МГц, СОС13) δ 7.74 (з, 1Н), 7.37 (Ьт, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.08 (1. 1Н). 6.72 (8. 1Н), 6.00 (я, 1Н), 5.01 (8, 2Н), 4.27 (6, 2Н), 3.18 (з, 2Н), 2.63 (т, 4Н), 2.01 (т, 2Н), 1.81 (6, ЗН), 1.80 (т, 2Н). 465 [М+1]
№ Структура Наименование Ме1 ГСзд (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-427 АА - I “Π ΊΗ2 Ν-(3-{6-Αμηηο-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-((К)-3гидрокси-пиррол идин-1ил)-ацетамид 0.011 12 (300МГц, СОС13)6 7.71 (з, 1Н), 7.45 (Ьт, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.07 (ί, 1Н), 6.72(3, 1Н), 5.99 (я, 1Н), 5.06(8, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 3.21 (з, 2Н), 3.00 (т, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.79 (6, ЗН), 1.78 (т, 2Н). 481 [М+1]
Ι-428 ЛА А ΥΑα 1 X ο ό Ν-(3-{6-Αμηηο-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}προπ-2-инил )-2-(4гидрокси-пиперидин-1 ил)-ацетамид 0.012 12 (300МГц, СОС13) δ 7.73 (6, 1Н), 7.38 (Ьт, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.08 (66, 1Н), 6.72 (6, 1Н), 6.00 (я, 1Н), 5.03 (з, 2Н), ,4.26 (6, 2Н), 3.74 (т, 1Н), 3.02 (з, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 1.92 (т, 4Н), 1.80 (6, ЗН). 495 [М+1]
Ι-429 II 0 <Αα νη2 Ν-(3-{6-Αμηηο-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2диметиламино-ацетамид 0.022 12 (300МГц, СОС13) δ 7.73 (6, 1Н), 7.38 (Ьт, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.08 (66, 1Н), 6.72 (6, 1Н), 6.00 (я, 1Н), 4.99 (з, 2Н), 4.26 (6, 2Н), 2.98 (з, 2Н), 2.31 (з, 6Н), 1.80 (6, ЗН). 439 [М+1]
- 173 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
мзо ? ι ίι ЛА гХр ι 0 χ 4Η2 1Ч-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихл ор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2диэтиламино-ацетамид 0.013 12 (300МГц, СЭС13) δ 7.73 (6, 1Н), 7.59 (Ьт, 1Н), 7.30 (άά, 1Н), 7.07 (66, 1Н), 6.72 (6, 1Н), 6.00 (Я, 1Н), 4.98 (5, 2Н), 4.25 (6, 2Н), 3.05 (δ, 2Н), 2.57 (66, 4Н), 1.80 (6, ЗН), 1.03(1, 6Н). 467 [М+1]
1-431 II 0 ^Υ I о ι ι А ργγνγΝ Ц-α νη2 2-(4-Ацетил-пиперазин-1 ил)-М-(3-{6-амино-5-[1 (2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]пиридин-3ил}-проп-2-инил)ацетамид 0.027 12 (300МГц, СОС13) δ 7.73 (6, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.25 (Ьт, 1Н), 7.08 (66, 1Н), 6.71 (6, 1Н), 6.00 (я. 1Н), 5.04(3, 2Н), ,4.27 (6, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.08 (в, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 2.53 (т, 4Н), 2.10(8, ЗН), 1.81 (6, ЗН). 522 [М+1]
Ι-432 Ά ο >=\ _ Λ' I ° X ΜΗ2 4-Метил-пиперазин-1 карбоновой кислоты (3-{6амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-1,1диметил-проп-2-инил)амид Κί 0.61 13 как в Примере 1-412 (300МГц, СОС13) δ 7.73 (6, 1Н), 7.30(66, 1Н), 7.07 (1, 1Н), 6.78 (6, 1Н), 6.01 (Я, 1Н), 5.01 (з, 2Н), 4.64(8, 1Н), 3.38 (т, 4Н), 2.42 (т, 4Н), 2.31 (з, ЗН), 1.79 (6, ЗН), 1.70 (з, 6Н). 508 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-433 Лмн 11 0 С1 I ιΧ аа А<С1 ΝΗ’ Е (ЗК,58)-3,5-Диметилпиперазин-1 -карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси] -пиридин-3-ил}-1,1диметил-проп-2-инил)амид Κΐ 1.5 11 (300МГц, СОС13) δ 7.74 (з, 1Н), 7.30 (66, 1Н), 7.07 (1, 1Н), 6.79 (8, 1Н), 6.01 (я, 1Н), 4.93 (δ, 2Н), 4.59(8, 1Н), 3.75 (гл, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 1.80 (6, ЗН), 1.71 (з, 6Н), 1.09 (6, 6Н). 522 [М+1]
Ι-434 О 11 ° А<С1 ΝΗ’ Е (К)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1карбоновой кислоты (3-{6амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фтор-фенил)-этокси]пипидин-3-ил )-1,1диметил-проп-2-инил)амид Κι 1.22 11 (300МГц, СОС13) δ 8.44 (Ьз, 1Н), 7.72 (6, 1Н), 7.30 (66, 1Н), 7.07 (1, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 6.01 (я, 1Н), 4.87 (δ, 2Н), 3.75 (т, 1Н), 3.25 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 2.40 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.82-1.68 (т, 17Н), 1.56 (т, 1Н). 562 [М+1]
- 174 010727
№ Структура Наименование Ме1 ГС50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-435 0 /„ γγ-0 1 ° '/с, ΝΗ, (8)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1карбоновой кислоты (3-{6амино-5-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фе н ил )-этокси]пиридин-3-ил}-1,1диметил-проп-2-инил)амид Κι 1.58 11 (300МГц, СОС1з) δ 8.44 (Ьз, 1Н), 7.72 (з, 1Н), 7.30 (άά, 1Н), 7.07 (1,1Н), 6.79 (δ, 1Н), 6.01 (η, 1Н), 4.87(3, 2Н), 3.75 (т, 1Н), 3.25 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 2.40 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.82-1.68 (т, 17Н), 1.56 (т, 1Н). 562 [М+1]
1-436 (ф У<с. ΝΗ> Ρ 1-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-1,1диметил-проп-2-инил)-3(2-морфолин-4-ил-этил)мочевина ΚΪ 1.11 11 (300МГц, СОС13) δ 7.72 (з, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.08 (1, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 6.01 (я, 1Н), 5.53 (Ьт, 1Н), 5.00 (8, 2Н), 4.66 (Ьз, 1Н), 3.56 (т, 4Н), 3.32 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.35 (гл, 4Н), 1.81 (6, ЗН), 1.64 (з, 6Н). 538 [М+1]
1-437 Υφο 1-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-1,1диметил-проп-2-инил)-3(2-пиррол идин-1-ил-этил)мочевина Κΐ 0.61 11 (300МГц, СОС13) δ 7.72 (з, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.08 (1, 1Н), 6.77 (з, 1Н), 6.01 (я, 1Н), 5.68 (Ьт, 1Н), 5.14 (Ьз, 1Н), 5.01 (δ, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.50 (т,4Н), 1.81 (6, ЗН), 1.68 (т, 4Н), 1.63 (з, 6Н). 522 [М+1]
№ 1-438 1-439 Структура λΧ ΛΛ,ν γ-с ΝΗ· Ρ ο^τ° φ уф ΝΗ’ Ρ Наименование 4-пиррол идин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиридин3-ил}-1,1 -диметил-проп-2инил)-амид 3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}пропионовой кислоты циклогексиламид Ме11С50 (мкМ) ΚΪ 0.72 Κι 0.46 Методика 11 11 1Н-ЯМР (300МГц, СОС13) δ 7.73 (з, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.07(1, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 6.01 (я, 1Н), 5.68 (Ьт, 1Н), 4.95 (з, 2Н), 4.68 (Ьз, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.58 (т, 4Н), 2.28 (т, 1Н), 1.92 (т, 2Н), 1.81 (6, ЗН), 1.80 (т, 4Н), 1.70 (δ, 6Н), 1.50 (т, 2Н). (300МГц, СОС13) δ 7.85 (6, 1Н), 7.31 (66, 1Н), 7.09(1, 1Н), 6.78 (6, 1Н), 6.00 (Я, 1Н), 5.69 (Ь6, 1Н), 5.14(8, 2Н), 4.12 (т, 1Н), 1.81 (6, ЗН), 1.20 (6, 6Н). М3 т/ζ (М+1) . 562 [М+1] 410 [М+1]
№ Структура Наименование Ме1 Ю^о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-440 н ΎΝΤ° φο'γ уф νη2 Ρ 3-[6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}проп ИОНОВОЙ кислоты изолрол ил амид ΚΪ 0.43 11 (300МГц, СОС1з) δ 7.86 (δ, 1 Η), 7.31 (66,1 Η), 7.09(1, 1 Η), 6.79 (δ, 1Η), 6.00 (я. 1Η), 5.72 (Ь6, 1Н), 5.14(3, 2Н), 3.82 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.80 (6, ЗН), 1.72 (т, 2Н), 1.65 (т, 2Н), 1.38 (т, 2Н), 1.20 (т, 2Н). 450 [М+1]
1-441 \χΝΗ2 фс, ΝΗ’ Ρ 4-(3-Амино-3-метил-бут-1 инил)-2-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси]фениламин ΚΪ 1.06 11 (300МГц, С03СЮ) δ 7.60 (6, 1Н), 7.45 (66, 1Н), 7.25 (1, 1Н), 6.66 (6, 1Н), 6.06 (я, 1Н), 1.84 (6, ЗН), 1.66 (8, 6Н). 382 [М+1]
- 175 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
1-442 °γΝΛ Ου (4-{6-Амино-5-[1 -(3-φτορ- 2-трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 16% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС1з) δ 7.90 (з, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.40 (т, 5Н), 7.10 (т, 1Н), 6.90 (5,1Н), 5.80 (я, 1Н), 4.94 (8, 2Н), 3.58 (т, 4Н), 2.53 (т,4Н), 2.32 (з, ЗН), 1.84 (6, ЗН). 503 [М+1]
1-443 °γΝΛ Ρ Ρ (4-{6-Амино-5-[1 -(3-фтор- 2-трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-пиперидин-1 ил)метанон 13% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС13) δ 7.89 (з, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.32 (б, 5Н), 7.17 (т, 1Н), 6.90 (6, 1Н), 5.79 (я, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 2.95 (т, 2Н), 2.64 (т, 4Н), 2.34 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.81 (т,4Н),1.73 (б, ЗН), 1.56 (т, 2Н). 557 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-444 ά °γΝΑ^ ό Λ (4-{6-Амино-5-[1 -(3-φτορ2-трифторметил-фенил)этокси]-п и ри д и н-3-ил}фенил)-((ЗК, 53)-3,5диметил- пиперазин-1 -ил)-метанон 10% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС13) δ 7.9 (6, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.36 (т, 5Н), 7.11 (т, 1Н), 6.90 (з, 1Н), 5.81 (я, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 2.85 (т,2Н), 2.65 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.73 (б, ЗН), 1.10 (т, 7Н). 517 [М+1]
□Λ
Ι-445 (4-{6-Амино-5-[1 -(3-фтор- 2-трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанон 15% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС13) δ 7.90 (з, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7.53 (т, ЗН), 7.34 (б, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.90 (з, 1Н), 5.80 (я, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.73 (а, ЗН), 1.20-2.0 (т, ЮН). 557 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
Ι-446 X оЪ т (4-{6-Амино-5-[1 -(3-фтор2-трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2пирролидин-1-илметилпиррол идин-1-ил )метанон 12% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС13)6 7.90 (з, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7.53 (т, ЗН), 7.34 (ά, 2Н), 7.13 (гл, 1Н), 6.90 (з, 1Н), 5.80 (я, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.73 (б, ЗН), 1.20-2.0 (т, ЮН). 557 [М+1]
Ι-449 ф ΟγΗ А 4-{6-Амино-5-[1 -(З-фтор-2трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(1-метил-пиперидин-4ил)-бензамид 12% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС13) δ 7.90 (б, 1Н), 7.75 (6, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.48 (б, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 6.89 (б,1Н), 6.00 (Ьб, 1Н), 5.80 (я, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 4.02 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 2.31 (з, ЗН), 2.16 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.73(6, ЗН), 1.62 (т, 2Н). 517 [М+1]
- 176 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-450 АО Ε Ε 4-{6-Амино-5-[1 -(З-фтор-2трифторметил-фенил)этокси]-п и рид и н-3-ил }-Ν(2-пиррол идин-1-ил-этил)бензамид 7% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС13)6 7.90 (6, 1Н), 7.79 (ά, 2Н), 7.55 (т, 2Н), 7.48 (ά, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.08 (Ьз, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 5.80 (д, 1Н), 4.94 (з, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.62 (т, 4Н), 1.81 (т, 4Н), 1.72 (6, ЗН). 517 [М+1]
1-451 Η ϊ [ГУ0!1 Υγ; ΝΗ· 4-{6-Амино-5-[1 -(З-фтор-2трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(2-морфол и н-4-ил-эти л)бензамид 12% при 1мкМ 13 (300МГц, СЭС13) δ 7.91 (6, 1Н). 7.78 (6, 2Н), 7.51 (т, 2Н), 7.39 (6, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 6.91 (6, 1Н), 6.78 (Ьз, 1Н), 5.82 (д, 1Н), 4.97 (8, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 3.57 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.73 (6, ЗН). 533 [М+1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-452 о Р Р 4-{6-Амино-5-[1 -(З-фтор-2трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-М(3-пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 3% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС1з) δ 8.81 (з, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.78 (ά, 2Н), 7.53 (т,1Н), 7.48 (ά, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.90 (з, 1Н). 5.80 (Д,1Н), 4.90 (з, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.66 (гл, 4Н), 1.85 (т, 6Н), 1.73 (6, ЗН). 531 [М+1]
1-453 н П 4-{6-Амино-5-[1 -(З-фтор-2трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-Ы(З-морфолин-4-илпропил)-бензамид 10% при 1мкМ 13 (300МГц, СОС13) δ 7.93 (з, 1Н), 7.80 (6, 2Н), 7.53 (т, ЗН), 7.38 (6, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 6.91 (6, 1Н), 5.82 (д, 1Н), 4.95 (в, 2Н), 3.70 (т, 4Н), 3.57 (т, 2Н), 2.54 (т, 6Н), 1.81 (т, 2Н), 1.73 (6, ЗН). 547 [М+1]
№ Структура Наименование Ме1 Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μ8/η/ζ (М+1)
Ι-454 N ц ЧсЧ N у^ С1 Е 6-Амино-5-[1 -(2,6-дихлор3-фтор-фенил)-этокси]никотинонитрил 7% при 1мкМ Пример Ι-454 (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 7.93 (в, 1Н), 7.56 (гл, 1Н), 7.46 (1, 1Н), 6.88 (Ьг, 2Н), 6.76 (з, 1Н), 6.02 (д, 1Н), 1.77(6, ЗН). 325 [М-1]
Ι-455 N с| I А N С1 N 6-Амино-5-[1 -(2,6-дихлор3-циано-фенил)-этокси]никотинонитрил 6% при 1мкМ Пример Ι-455 (400 МГц, 0М8О-66) δ 8.00 (з, 1Н), 7.81 (6, 1Н), 7.07 (1, 2Н), 5.78 (6, 1Н), 1.74(6, ЗН). 332 [М-1]
Ι-456 νη2 аФ ΝΗ’ Ε 5-Аминометил-3-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-2-иламин 0% при 1 мкМ Пример Ι-456 (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 7.53 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 6.76 (з, 1Н), 5.98 (д, 1Н), 5.47 (Ьг, 2Н), 1.74(6, ЗН) 331 [М+1]
- 177 010727
№ Структура Наименование Μβί 1СЯ (мкМ) Методика ’Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
1-457 0 дЪ А Р (К)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1карбоновой кислоты {6амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фтор-фенил)-этокси]пиридин-3-илметил}-амид 1% при 1 мкМ Пример 1-457 (400 МГц. ϋΜδΟ-66) δ 9.58(8,1 Н), 7.93(5,1Н), 7.55(т,1Н), 7.40(5,1Н), 6.59 (66,1Н), 6.80 (ά,1Η), 6.06(1,1Н), 4.19(66,1Н), 4.10(66,1Н), 3.94(66,1 Н), 3.85(66,1 Н), 3.21(т,2Н), 3.15(т,2Н), 3.01(т,2Н), 1.98(т,2Н), 1.90(т,2Н), 1.84(т,2Н), 1.78(6,ЗН), 1.72(Ьг,1Н). 511 [М+1]
1-458 А'° АЛА к ΝΗ_ γ οι 2 Р М-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3илметил}метансульфонамид 0% при 1 мкМ как в Примере 1-13 (400 МГц, ϋΜδΟ-66) 67.51 (т, 1Н), 7.43 (ί,2Η), 7.28(т, 1Н), 6.70(5, 1Н), 5.96(Я, 1Н), 5.68(5, 2Н), 3.84(6, 2Н), 2.68(5, ЗН), 1.76(6, ЗН) 409 [М+1]
1-459 V ,ΝΗ А- ΛΑ νη2 Р Ν-{6-Αμηηο-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фекил)этокси]-пиридин-3илметил}-ацетамид 2% при 1 мкМ как в Примере 1-14 (400 МГц, СОС13): 6 7.49 (5, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.06(1, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 6.03 (η, 1Н), 5.49 (Ьз, 1Н), 4.82 (Ь5, 2Н), 4.29 (66, 1Н), 4.12 (66, 1Н), 1.96 (8, ЗН), 1.83 (6,6 8.0 Гц, ЗН). 372 [М+1]
№ Структура Наименование Μβί 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
М60 аА I о' '0 г ι Λ АА ΝΗ, 2 Р Ы-(6-Амино-5-[1-(2,6дихл ор-3-фтор-фен ил)это кси]-п и рид и н-3илметил}-4-метилбензолсульфонамид 9% при 1 мкМ как в Примере 1-13 (400 МГц, СОС13): 6 7.69 (ά, 2Н), 7.29 (т, 4Н), 7.06 (ί, 1Н), 6.69 (8, 1Н), 5.98 (я, 1Н), 4.84 (Ьз, 2Н), 4.51 (т, 1Н), 3.86 (άί, 2Н), 2.43 (8, ЗН), 1.83 (6, 6 8.0 Гц, ЗН). 485 [М+1]
1-461 (А ЧА. ΝΗ. γ οι 2 Р 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-винилпиридин-2-иламин Κί 0.68 3 (400 МГц, СОС13): 6 7.56 (5, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 6.91 (з, 1Н), 6.19(66, 1Н), 6.07 (я, 1Н), 5.40 (6,6 16Гц, 1Н), 5.02 (6, 6 12 Гц, 1Н), 4.85 (Ь8, 2Н), 1.85(6, 6 8.0 Гц, ЗН). 327 [М+1]
Ι-462 он НО А А γΑ νη2 Р (8)-1-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}этан-1,2-диол 2% при 1 мкМ Пример Ι-462 (400 МГц, СОС13): 6 7.55 (з, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 6.82 (з, 1Н), 6.05 (я. 1Н), 4.82 (Ьа, 2Н), 4.63 (т, 1Н), 3.54 (т, 4Н), 1.83 (6, 6 8.0 Гц, ЗН). 362 [М+1]
- 178 010727
№ Структура Наименование Ме! 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μδ/η/ζ (М+1)
1-463 ОН А А° мНг Е (К)-1-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}этан-1,2-диол 2% при 1 мкМ как в Примере 1-462 (400 МГц, СОС13): 6 7.55 (в, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 6.82 (в, 1Н), 6.05 (ς, 1Н), 4.82 (Ьв, 2Н), 4.63 (т, 1Н), 3.54 (т, 4Н), 1.83 (ά, ϋ 8.0 Гц, ЗН). 362 [М+1]
1-464 н Ν-Ν ΧΑχ ΝΗ, С1 2 Ε 3-(1-(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(1 Нпиразол-4-ил)-пиридин-2иламин Κί 0.10 3 (400 МГц, С0С13): 6 7.65 (в, 2Н), 7.52 (в, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.04 (в, 1Н), 6.17 (я, ΰ 8.0 Гц, 1Н), 1.93 (ά, ΰ 8.0 Гц, ЗН) 367 [М+1]
1-465 Ω /—/ Ν-Ν ϊ ι Ο ςνχ Ε 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-[1-(2пирролидин-1-ил-этил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин Κί 0.34 14 (400 МГц, ΟϋΟΙ3): 6 7.71 (в, 1Н), 7.55 (в, 2Н), 7.37 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.87 (в, 1Н), 6.09 (т, 1Н), 4.26 (1, 3 8.0 Гц, 2Н), 2.96 (1, ΰ8.0 Гц, 2Н), 2.55 (т, 4Н), 1.87 (0, ΰ 8.0 Гц, ЗН), 1.26 (гл, 4Н) 465 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μδ т/ζ (М+1)
Ι-466 Ν—N Ж ΝΗ> Ε 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[1-(2ди изоп ροπ ил ам ино-этил )1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин Κί 0.47 14 (400 МГц, СОС13): 6 7.76 (в, 1Н), 7.54(8, 1Н), 7.46(8, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.08 (т, 1Н), 4.05 (!, ΰ 8.0 Гц, 2Н), 2.83 (1, 2Н), 1.86 (6, ΰ 4.0 Гц, ЗН), 0.96 (ά, ά 8.0 Гц, 12Н). 495 [М+1]
Ι-467 0 Ν-ν Α Ν-Ν γ-οι ΝΗ’ Ε 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[1 -(2морфолин-4-ил-этил)-1 Нп и разол-4-и л]-п и рид ин-2иламин Κί 0.083 14 (400 МГц, СОС13): 6 7.72 (в, 1Н), 7.60 (в, 1Н), 7.50 (в, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.05 (в, 1Н), 6.19 (т, 1Н), 4.61 (т, 2Н), 3.89 (т, 4Н), 3.53 (т, 2Н), 3.02 (т, 4Н), 1.93 (6, ΰ 8.0 Гц, ЗН). 481 [М+1]
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μδ/η/ζ (М+1)
Ι-468 Вг сгА νη2 5-Бром-3-(3-фтор-2метокси-бензилокси)пиридин-2-иламин 8% при 1мкМ 15 (400 МГц, ϋΜ8Ο-66) δ 7.67 (в, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.40(6, 1Н), 7.33(1, 1Н), 7.20(т, 1Н), 6.00(в, 2Н), 5.19(8, 2Н), 3.96(8, ЗН) 328 [М+1]
Ϊ-469 гАг ΝΗ2 5-Бром-3-[1 -(З-фтор-2метокси-фенил)-этокси]пиридин-2-иламин 7% при 1мкМ 15 (400 МГц, ОМЗО-66) δ 7.51 (в, 1Н), 7.25(6, 1Н), 7.18(т, 1Н), 7.09(т, 1Н), 6.94(8, 1Н), 6.02(8, 2Н), 5.72 (я, 1Н), 3.93(8, ЗН), 1.57(6, ЗН) 342 [М+1]
- 179 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
1-470 Ли °γΝ+χ О АА0 ДАо νη2 {4-[6-Амино-5-(3-фтор-2метокси-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}((ЗК,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон 3% при 1мкМ 3 (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) δ 9.24(5, 1Н), 8.61(6,1Н), 7.96(6, 1Н), 7.81(6, 2Н), 7.57 (6, 1Н), 7.43 (6, 2Н), 7.32(1, 1Н), 7.18(т, 1Н), 5.34(5, 2Н), 3.91(5, ЗН), 3.39 (т, 2Н), 2.49(т, 4Н), 1.21(т, 6Н). 465 [М+1]
1-471 Дин °γΝ\Α АА Υθ ΝΗ, (4-{6-Амино-5-[1 -(3-фтор- 2-метокси-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)((ЗР,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон 1 % при 1μΜ 3 (400 МГц, ОМЗО-66) δ 9.25(6, 1Н), 8.64(6,1Н), 7.88(5, 1Н), 7.61(6, 2Н), 7.53 (6, 2Н), 7.46 (5, 1Н), 7.35(6, 1Н), 7.21(1, 1Н), 7.13(т, 1Н), 6.03(т, 1Н), 3.93(5, ЗН), 3.38(т, 2Н), 2.49 (т, 4Н), 1.67(6, ЗН), 1.20(т, 6Н) 479 [М+1]
№ Структура Наименование Ме1 Юйо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-472 Вг ГТ'Д ЧА ΝΗ’ ρ А 5-Бром-3-(3-фтор-2изопропокси-бензилокси)пирид ин-2-ил ам ин Κΐ 12.1 15 (400 МГц, ЭМЗО-бб) δ 7.59 (5, 1Н), 7.36 (6, 1Н), 7.31(6, 1Н), 7.25(1, 1Н), 7.12(т, 1Н), 5.90(5, 2Н), 5.10(5, 2Н), 4.43 (т, 1Н),1.26(6, 6Н) 356
Ι-473 Λ А ρ Ах {4-[6-Амино-5-(3-фтор-2изопропокси-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}((ЗР,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон ΚΪ 12.7 3 (400 МГц, ОМЗО-бе) δ 9.45(6, 1Н), 8.79(я,1 Н), 7.99(5, 1Н), 7.88(5, 1Н), 7.80 (6, 2Н), 7.58 (6, 2Н), 7.41(6, 1Н), 7.32(1, 1Н), 7.17(т, 1Н), 5.37(5, 2Н), 4.45(т, 1Н), 3.40(т, 2Н), 2.49 (т, 4Н), 1.28(6, 8Н), 1.20 (т, 6Н) 493
№ Структура Наименование Ме11С») (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μ$/η/ζ (М+1)
Ι-474 νη2 А 1ДС1 ΝΗ’ Г 5-(4-Амино-фенил)-3-[1 (2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиридин2-иламин 3 (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 7.66(6, 1Н), 7.55(я, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.02 (6, 2Н), 6.81(5, 1Н), 6.56(6, 2Н), 6.08(4,1 Н), 5.60(8, 2Н), 5.08(8, 2Н), 1.78(6, ЗН) 393
Ι-475 πι-Ο“Ω о / (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенокси)-уксусной кислоты метиловый эфир Κί 0.20 как в Примере 1-55 (400 МГц, СОС13): 6 7.82 (5, 1Н), 7.30 (т, ЗН), 7.06 (т, 1Н), 6.95 (т, ЗН), 6.12(4, 1Н), 4.80 (т, 2Н), 4.66 (5, 2Н), 3.82 (5, ЗН), 1.86(6, 6 8.0 Гц, ЗН). 467
- 180 010727
№ Структура Наименование Ме1 Юдо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР №5 т/ζ (М+1)
1-476 ут° 0° АА ΝΗ, 2 Е (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и рид ин-3-ил}фенокси)-уксусная кислота ΚΪ 0.20 как в Примере 1-55 (400 МГц, СОС13): 6 7.70 (в, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 7.20 (т, 2Н), 6.85 (т, 2Н), 6.05 (ς, 1Н), 5.72 (в, 2Н), 4.49 (в, 2Н), 3.82 (в, ЗН), 1.75 (6, ά 8.0 Гц, ЗН). 453
1-477 А оуД--А ό Д0 Υ^α ΝΗ2 _____Ε______________________________ 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенокси)-1-((ЗЯ,58)-3,5диметил-пиперазин-1-ил)этанон ΚΪ 0.027 4 (400 МГц, СОС13): 6 7.48 (в, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.12 (т, 2Н), 7.01 (т, 2Н), 6.20 (ς, 1Н), 4.73 (т, ЗН), 4.10 (т, 1Н), 3.36 (т, 1Н), 3.13 (т, 2Н), 2.84 (т, 1Н), 1.94 (ά, ΰ 8.0 Гц, ЗН), 1.34 (т, 6Н). 548
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
Ι-478 0“ 0° У% νη2 Е 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенокси)-1-((Я)-3гидрокси-пирролидин-1ил)-этанон Κΐ 0.041 4 (400 МГц, СОС13): 6 7.48 (в, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.21 (6, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.01 (т, 2Н), 6.20 (ς, 1Н), 4.65 (т, 2Н), 4.55 (т, 1Н), 3.69 (т, ЗН), 3.48 (т, 1Н), 2.10 (т, ЗН), 1.92 (т, 5Н). 521
Ι-479 V ДЛ Е 4-[2-(4-{6-Амино-5-[1 -(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенокси)-ацетил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир Κί 0.16 4 (400 МГц, СОС13): ά 7.50 (в, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.22 (ά, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.15 (т, 2Н), 7.00 (т, 2Н), 6.20 (Я, 1Н), 4.75 (в, 2Н), 3.57 (т, 4Н), 3.45 (т, 4Н), 1.93 (6, ά 8.0 Гц, ЗН), 1.47 (в, 9Н). 620
- 181 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
1-480 ρ ΐΑ ό А? Е 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-илЕ фенокси)-1-((Н)-2пиррол идин-1-илметилпиррол идин-1 -ил)-этанон 4 (400 МГц, СОС13): 6 7.48 (5, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.20 (6, 2Н), 7.15 (т, 2Н), 7.00 (ά, 2Н), 6.20 (ς, 1Н), 4.68 (5, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 4.04 (т,1Н), 3.93 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 3.52 (т, 1Н), 3.50 (т, 1Н), 3.12 (т,1Н), 3.09 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 1.93 (6, ΰ 8.0 Гц, ЗН), 2.16-1.66 (т, ЮН). 588
1-481 оХ О МНг Е 5-Бром-3-(3-фтор-6,7,8,9тетрагидро-5/-/бензоциклогептен-5илокси)-пиридин-2иламин 15 (400 МГц, ϋΜδΟ-66) δ 7.57 (8, 1Н), 7.16 (т, ЗН), 6.95(61, 1Н), 6.07(6, 2Н), 5.63(6, 1Н), 2.10(т, 2Н), 2.16(т, 2Н), 1.86 (т, 1Н),1.77(т, 2Н), 1.34(т,1Н). 352
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-482 Ан Са Ху ΝΗ* Е {4-[6-Амино-5-(3-фтор- 6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензоциклогептен-5илокси)-пиридин-3-ил]фенилЕ((ЗЯ,58)-3,5диметил-пиперазин-1 -ил)метанон 3 493
Ι-483 уО о ξΧ Е 3-(3-Фтор-6,7,8,9тетрагидро-5Нбензоциклогептен-5илокси)-5-[4-(2пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-пиридин-2-иламин 3 462
- 182 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
1-484 ηνΎοη, Го 3 оу Ο ΝΗ> Ε 1Ч-{4-[6-Амино-5-(3-фтор6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензоциклогептен-5илокси)-пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид 3 442
1-485 Η Ν-Ν Ο ΝΗ’ Ε 3-(3-Фтор-6,7,8,9тетрагидро-5Нбензоци кл огептен-5илокси)-5-(1 Н-пиразол-4ил)-пиридин-2-иламин 3 337 [М-1]
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/г (М+1)
Ι-486 Вг уч ΝΗ’ Ε 5-Бром-3-[ 1 -(2-хлор-Зфтор-фенил)-этокси]пиридин-2-иламин 0% при 1 мкМ 15 (400 МГц, С0С13): 6 7.68 (5, 1Н), 7.24 (т, ЗН), 6.69 (8, 1Н), 5.64 (Я, 1Н), 4.78 (Ь8, 2Н), 1.68 (ά, ΰ 8.0 Гц, ЗН). 347
Ι-487 ψ-ΟΙ ΝΗ* Ε 3-[1 -(2-Хлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[4-(2пиррол идин-1 -ил-этокси)фенил]-пиридин-2-иламин ΚΪ 3.30 3 (400 МГц, СОС13): ά 7.50 (5, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.20 (т, ЗН), 7.00 (5, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 5.90 (я, 1Н), 4.36 (т, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 2.10 (т,4Н), 1.82 (Я, 3 8.0 Гц, ЗН). 456
Ι-488 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 я ο 5-Бензилокси[2,3’]бипиридинил-6’иламин >20 16 (СОС13) 6 5.15 (Ьг 8, 2Н), 5.19 (5, 2Н), 7.17 (т,1Н), 7.34-7.46 (т, 5Н), 7.64 (ά, ΰ = 8 Гц, 1Н), 7.70 (Μ, ΰ = 7.8, 1.9 Гц, 1Н), 7.86 (6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (6, ΰ = 2Γ4, 1Н), 8.63 (6,3 = 4 Гц, 1Н). 278
- 183 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
1-489 О О ΝΗ2 5-Бензилокси[3,3']билиридинил-6иламин >20 16 (С0С13) ά 5.17 (з. 2Н), 5.27 (Ьг з, 2Н), 7.19(6, ΰ = 2 Гц, 1Н), 7.33 (άά, ά = 7.8, 4.6 Гц, 1Н), 7.357.44 (т, 5Н), 7.70 (сН, ΰ = 2, 8 Гц, 1Н), 7.85 (ϋ, ά = 2 Гц, 1Н), 8.56 (άά, ΰ = 1.6, 4.8 Гц, 1Н), 8.71 (ά, 3 = 2Гц, 1Н). 278
1-490 Ν^Ν ΝΗ2 З-Бензилокси-5пиримидин-5-ил-пиридин2-иламин >20 16 (СЭСЬ) ά 5.22 (з, 2Н), 6.15 (Ьг з, 2Н), 7.21 (δ, 1Н), 7.43 (т, 5Н), 7.77 (5, 1Н), 8.81 (δ, 2Н), 9.20 (8, 1Н). 279
1-491 νη2 ό ΑΑ ΝΗ2 5-Бензилокси[3,3']бипиридинил-6,6'диамин >20 16 (С0С13) ά 4.40 (Ьг з, 2Н), 4.94 (Ьг з, 2Н), 5.13(8, 2Н), 6.58 (ά, ά = 8.4 Гц, 1Н), 7.09 (о, и = 1.6 Гц, 1Н), 7.35-7.44 (т, 5Н), 7.56 (άά, ΰ = 2.4, 8.4 Гц, 1 Н), 7.77 (ά, ά = 1.6 Гц, 1Н), 8.13 (ά, ΰ = 2 Гц, 1Н). 293
№ Структура Наименование Ме! Юзо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
Ι-492 О 5'-(2-Хлор-бензилокси)[2,3']бипиридинил-6'иламин 8.24 16 (СОС1з) ά 5.33 (δ, 2Н), 5.99 (Ьз, 2Н), 7.22-7.26 (т, 1Н), 7.29-7.37 (т, 2Н), 7.42-7.51 (т, 2Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.72 (άί, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 8.13(ά, 1Н), 8.65 (άά, 1Н). 312
Ι-493 О ι1 А ΝΗ2 5-(2-Хлор-бензилокси)[3,3']бипиридинил-6иламин 4.6 16 312
Ι-494 ν^ν V 1' ό XX ΝΗ2 3-(2-Хлор-бензилокси)-5пиримидин-5-ил-пиридин2-иламин 19.3 16 313
- 184 010727
№ Структура Наименование Μβί 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М2 т/ζ (М+1)
1-495 5-(2-Хлор-бензилокси)[З.З^бипиридинил-б.б'диамин 4.31 16 317
1-496 с|хО^° ΝΗ, 5’-(4-Хлор-бензилокси)[2,3']бип и ридин ил-6'иламин 14 16 (СОС13) 6 5.18 (5, 2Н), 5.48 (Ьз, 2Н), 7.19-7.22 (т, 1Н), 7.38 (з, 4Н), 7.63-7.65 (т, 1Н), 7.73 (сК, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 8.17(6, 1Н), 8.63 (6, 1Н). 312
1-497 91 9 ΝΗ, СГ 2 5-(4-Хлор-бензилокси)[3,3']бипиридинил-6иламин 14.1 16 312
№ Структура Наименование Мее Юбо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
Ι-498 Ν^Ν ΓΤ'°ί С|Л> νη2 3-(4-Хлор-бензилокси)-5пиримидин-5-ил-пиридин2-иламин >20.0 16 313
Ι-499 νη2 ώ (ДД0 ΑΝ 5-(4-Хлор-бензилокси)[3,3']бипиридинил-6,6'диамин >20.0 16 317
Ι-500 9 у? Ρ 5'-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)[2,3']бипиридинил-6'иламин 1.8 16 (СОСУ δ 5.39 (8, 2Н), 6.19 (Ьз, 2Н), 7.08 (61, 1Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 7.65(6, 1Н), 7.77(61, 1Н), 8.13 (6, 1Н), 8.67 (66, 1Н) 348
№ Структура Наименование Μβί Ιθ50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-501 О с| А МуХ ЧУ ΝΗ, 5-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)[3,3']бипиридинил-6иламин 0.282 16 348
Ι-502 ЭЧ С1 г|Д ДД νη2 5-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)[3,4']бипиридинил-6иламин 0.211 16 348
Ι-503 Ν^Ν ДД МН2 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-пиримидин5-ил-пиридин-2-иламин 2.15 16 349
- 185 010727
№ Структура Наименование МеС 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μδ т/ζ (М+1)
1-504 νη2 0 ρΑχ'·°νΝ %Αρ ΝΗ2 5-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)[3,3']бипиридинил-6,6'диамин 0.209 16 363
№ Структура Наименование МеС 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
5’-(2,6-Дихлорбензилокси)-
ГА [2,3’]бипиридинил-6'-
Αν иламин (С0С13) 6 5.47 (5, 2Н), 5.76 (Ьв, 2Н), 7.21-7.25 (т, 1Н), 7.27-7.32 (т, 1Н),
Ι-505 ά 8 2.84 16 7.37-7.41 (т, 2Н), 7.66 (6, 1Н), 7.75 (61, 1Н), 8.06(6, 1Н), 8.17(6, 1Н), 346
О 8.66(66, 1Н).
Όι νη2
Μ 5-(2,6-Дихлор-бензилокси)-
Ι-506 [3,3']бипиридинил-6- 2.71 16 346
ί 1 иламин
ΓΊ 0' >ΑΝ
ХС1 νη2
,Ν.
ίΓ Φ
ο 5-(2,6-Дихлор-бензилокси)-
Ι-507 С1 ίίΊ [3,4']бипиридинил-6- 1.3 16 346
ΛγΝ иламин
(Γί 0'
νη2
ХС!
Μβί Ιθ50 М8 т/ζ
№ Структура Наименование (мкМ) Методика 1Н-ЯМР (М+1)
Ν^Ν
Αφ 3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-
Ι-508 С! 5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламин 10.3 16 347
Δ о' Αχ
''С! νη2
Ι-509 νη2
II ϊ
ΑΧ 5-(2,6-Дихлор-бензилокси )[3,3']бипиридинил-6,6’- 0.578 16 361
С1 ό диамин
А X >Αν
м νη2
XI νη2
А (СОС1з) 6 1.87 (6, б = 6.6 Гц, ЗН),
1-510 С! τ ΓΤι 5-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси][3,3']бипиридинил-6,6'- 0.0167 16 4.60 (Ьг в, 2Н), 4.96 (Ьг в, 2Н), 6.11 (д, 6 = 6.6 Гц, 1Н), 6.56(6, б = 8.4 Гц, 1Н), 6.91 (8, 1Н), 7.06 (1,6 = 8.5 Гц, 1Н), 7.31 (66, 6 = 4.8, 8.7 Гц, 1Н), 393
7.48 (66, 6 = 1.8, 8.4 Гц, 1Н), 7.75 (в,
ο γ 1Н), 8.05 (в, 1Н).
С1 νη2
- 186 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
1-511 ΌνΧΟ ργΑ° т Ц1С| ΝΗ, {6'-Амино-5'-[1 -(2,6-дихлор3-фтор-фенил)-этокси][2,3']бипиридинил-4-ил}-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.0742 16 (СОС13) 6 1.87 (6, 3 = 6.6 Гц, ЗН), 2.37 (з, ЗН), 2.39 (Ьг δ, 2Н), 2.56 (Ьг з, 2Н), 3.43 (Ьг з, 2Н), 3.86 (Ьг 8, 2Н), 5.13 (Ьг з, 2Н), 6.21 (я. 6 = 6.7 Гц, 1Н), 7.04 (66, 3 = 8.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.10(66,3 = 1.2, 5.1 Гц, 1Н), 7.29 (66, Л = 5.1, 9.3 Гц, 1Н), 7.48 (з, 1Н), 7.57 (6, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 8.24 (6, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 8.65 (66, Л = 0.6, 4.8 Гц, 1Н). 504
1-512 X ь ° А° ! {6'-Амино-5'-[1-(2,6-дихлор- 3-фтор-фенил)-этокси][2,3']бипиридинил-6-ил}-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон 0.0629 16 (СОС13) 6 1.87 (6, 3 = 6.6 Гц, ЗН), 2.36 (8, ЗН), 2.46 (гл, 2Н), 2.58 (т, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 3.89 (т, 2Н), 5.08 (Ьгз, 2Н), 6.17 (я, 3 = 6.6 Гц, 1Н), 7.05 (66, 3 = 8.1, 8.8 Гц, 1Н), 7.31 (66, 3 = 5.0, 8.9 Гц, 1Н), 7.46 (66, 3 = 0.8, 7.7 Гц, 1Н), 7.51 (6, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 7.55 (66, 3 = 0.8, 8.0 Гц, 1Н), 7.76 (1, 3 = 7.5 Гц, 1Н), 8.27 (6, 3 = 1.2 Гц, 1Н). 504
1-513 0 оЛу /Л АУЛ хАС| *н2 {6'-Амино-5'-[1 -(2,6-дихлор3-фтор-фенил)-этокси][3,3']би п ирид и н ил-5-ил }-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.034 16 (СОС13)6 1.88 (6,3 = 6.6 Гц, ЗН), 2.38 (8, ЗН), 2.44 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.87 (т, 2Н), 5.05 (Ьгз, 2Н), 6.12 (я, 3 = 6.7 Гц, 1Н), 6.97 (6, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 7.08 (66, 3 = 8.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.33 (66, 3 = 5.0, 8.9 Гц, 1Н), 7.72 (ΐ, 3 = 2.1 Гц, 1Н), 7.86 (6,3 = 2.1 Гц, 1Н), 8.54(6, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 8.65 (6, 3 = 2.4 Гц, 1Н). 504
№ Структура Наименование Μβΐ 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
1-514 гг мА Л'У {6'-Амино-5'-[1 -(2,6-дихлор- 3-фтор-фенил)-этокси][3,3']бипиридинил-6-ил}-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон 0.0213 16 (СОС13) 6 1.88 (6, 3 = 6.9 Гц, ЗН), 2.39 (8, ЗН), 2.52 (Ьг 8, 2Н), 2.61 (Ьг з, 2Н), 3.74 (Ьг 8, 2Н), 3.89 (Ьг з, 2Н), 5.02 (Ьг 8, 2Н), 6.12 (я, 3 = 6.7 Гц, 1Н), 6.97 (6, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 7.08 (1, 3 = 8.4 Гц, 1Н), 7.33 (66, 3 = 4.8, 8.7 Гц, 1Н), 7.68 (6, 3 = 9 Гц, 1Н), 7.76 (66, 3 = 1.8, 8.4 Гц, 1Н), 7.89 (6, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 8.59 (6, 3 = 1.5 Гц, 1Н). 504
1-515 Ао А л кДС( νη2 {6-Амино-5-[1 -(2,6-дихлор3-фтор-фенил)-этокси][3,4']б и п и ридин ил-2-ил }-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон 0.0387 16 (СОС13) 6 1.88 (6, 3 = 6.9 Гц, ЗН), 2.39 (з, ЗН), 2.51 (т, 2Н), 2.61 (т, 2Н), 3.67 (т, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 5.08 (Ьгз, 2Н), 6.14 (я, 3 = 6.7 Гц, 1Н), 7.05 (з, 1Н), 7.06 (66, 3 = 7.8, 9 Гц, 1Н), 7.32 (6,3 = 5.1 Гц, 1Н), 7.34 (66, 3 = 5.0, 7.7 Гц, 1Н), 7.66 (6, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 8.00 (6, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 8.53 (6, 3 = 5.1 Гц, 1Н). 504
1-516 νη2 νΑ, ργΑοΧΦ %Αρ ΝΗ2 5-[1 -(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-зтокси][3,3']бипиридинил-6,6'диамин 0.0393 16 (СОС13) 6 1.83 (6, 3 = 6.6 Гц, ЗН), 4.55 (Ьг з, 2Н), 4.87 (Ьг з, 2Н), 5.95 (Я, 3 = 6.5 Гц, 1Н), 6.55 (6, 3 = 8.4 Гц, 1Н), 6.93-7.12 (т, ЗН), 7.48 (66, 3 = 1.8, 8.4 Гц, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 8.09 (5, 1Н). 377
Структура
Наименование
Ме1 1С50 (мкМ)
Методика 1Н-ЯМР
Μ8π7/ζ (М+1) №
1-517
{6'-Амино-5'-[1-(2-хлор-З.бдифтор-фенил)-этокси][2,3']бипиридинил-5-ил}-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон
0.131
О
{6'-Амино-5'-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фен ил )-этокси](2,3']бипиридинил-4-ил}-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон
0.209
{6'-Амино-5'-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фен ил )-этокси][2,3' ]б и п и р и дин ил-6-ил }-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон
0.466 (СОСЬ) 6 1.84 (6, 3 = 6.6 Гц, ЗН), 2.39 (5, ЗН), 2.53 (Ьг з, 4Н), 3.63 (Ьг э, 2Н), 3.82 (Ьг з, 2Н), 5.09 (Ьг 5, 2Н), 6.06 (я, 3 = 6.5 Гц, 1Н), 6.93-7.10 (т, 2Н), 7.60 (6, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 7.69 (6, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 7.76 (άά, 3 = 2.1, 8.4 Гц, 1Н), 8.28 (6, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 8.66 (6, 3 = 1.5 Гц, 1Н).
(СЭС13) 6 1.84 (6, 3 = 6.6 Гц, ЗН), 2.40 (§, ЗН), 2.45 (Ьг §, 2Н), 2.61 (Ьг з, 2Н), 3.48 (Ьг з, 2Н), 3.89 (Ьг з, 2Н), 5.13 (Ьг ε, 2Н), 6.06 (я. 3 = 6.6 Гц,
1Н), 6.93-7.10 (т, 2Н), 7.12 (66, 3 = 1.2, 5.1 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1Н), 7.68 (6, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 8.24 (6,1 = 1.8 Гц, 1Н), 8.67 (6, 3 = 4.8 Гц, 1Н).
(СОС13) 6 1.84 (6, 3 = 6.6 Гц, ЗН), 2.38 (8, ЗН), 2.49 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 5.01 (Ьгз, 2Н), 6.02 (я, 3 = 6.6 Гц, 1Н), 6.93-7.12 (т, 2Н), 7.49 (66, 6 = 0.8, 7.7 Гц, 1Н), 7.58 (66, 3 = 0.9, 8.1 Гц, 1Н), 7.62 (6, 3 = 1.8 Гц, 1Н), 7.78 (I, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 8.29 (6, 3 = 1.8 Гц, 1Н).
- 187 010727
дифтор-фенил )-этокси][3,3']бипиридинил-6-ил}-(4метил-пиперазин-1 -ил){6 -Амино-5 -[1 -(2-хлор-З.б[3,3']бипиридинил-5-ил}-(4метил-пиперазин-1 -ил){б-Амино-5-Π -(2-хлор-З.б[3,4']бипиридинил-2'-ил}-(4метил-пиперазин-1-ил)метанон дифтор-фенил)-этокси]дифтор-фенил)-этокси]-
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-523
(Γί (СОС1з) 6 1.87 (6, 1 = 6.6 Гц, ЗН),
Υν 5.20 (Ьг з, 2Н), 6.23 (Я, 1 = 6.7 Гц,
5'-[1 -(2,6-Дихлор-З-фтор- 1Н), 7.04 (1, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.15 (66,
фенил)-этокси]- 0 0677 16 1 = 4.8, 6.6 Гц, 1Н), 7.29 (66, >5.1, 378
с ϊ 1 ί 1 [2,3']бипиридинил-6'- 9.3 Гц, 1Н), 7.51 (6, >8.1 Гц, 1Н),
иламин 7.59 (6, >1.2 Гц, 1Н), 7.67 (16, 1 =
Τ Τ 7.8, 1.8 Гц, 1Н), 8.24 (6, 1 = 1.5 Гц,
Αι νη2 1Н), 8.60 (6,1 = 3.9 Гц, 1Н).
ΙίΑ
Ы (СОС13) 6 1.84 (6,1 = 6.9 Гц, ЗН),
5'-[1-(2-Хлор-3,6-дифтор- 5.14 (Ьгз, 2Н), 6.08 (я, 1 = 6.5 Гц,
ίί фенил)-этокси]- 0 612 16 1Н),6.93-7.10 (гл, 2Н), 7.16 (66,1 = 489
?' 1 ίίί [2,3']бипиридинил-6'- 5.1, 6.6 Гц, 1Н), 7.54 (6,1 = 8.1 Гц,
иламин 1Н), 7.65-7.70 (т, 2Н), 8.24 (з, 1Н),
8.62 (6,1 = 4.2 Гц, 1Н)
νη2
Ο (СОС13) 6 1.87 (6,1 = 6.6 Гц, ЗН),
5-[1 -(2-Хлор-3,6-дифтор- 5.37 (Ьг з, 2Н), 6.00 (я. 1 = 6.5 Гц,
1 фенил)-этокси]- 0 0777 16 1Н). 6.97-7.15 (т, ЗН), 7.34 (66,1 = ЗА?
οι ι ίιΥ [3,3']бипиридинил-6- 4.7, 7.7 Гц, 1Н), 7.69 (6,1 = 7.8 Гц,
Ρ 1 1 У /М иламин 1Н), 7.82 (з, 1Н), 8.56 (6,1 = 3.9 Гц,
ΊΓί^° 1Н), 8.65 (з, 1Н).
ЛАр ΝΗ2
Ме< 1СИ М5 т/ζ
№ Структура Наименование (мкМ) Методика Ή-ЯМР (М+1)
1-526
Ν^=·Ν
3-[ 1 -(2-Хлор-3,6-дифтор- (СОС'з) 6 1.87 (6, 1 = 6.6 Гц, ЗН),
1 фенил)-этокси]-5- 0 58? 1А 5.16 (Ьг з, 2Н), 5.98 (я, 1 = 6.5 Гц, 363
ΐ1 1 ίΐΊ пиримидин-5-ил-пиридин- 1Н), 6.96-7.14 (т, ЗН), 7.86 (з, 1Н),
2-иламин 8.77 (з, 2Н), 9.14(8, 1Н).
ΥΛΡ νη2
ΛΝγ° (СЭС13) 6 1.87 (6, 1 = 6.6 Гц, ЗН),
{б'-Ам и но-5'-[ 1 -(2,6-д ихл ор- 2.38 (з, ЗН), 2.51 (Ьгз, 4Н), 3.62 (Ьг
(1 Ί 3-фтор-фенил)-этокси]- з, 2Н), 3.81 (Ьгз, 2Н), 5.13 (Ьгз, 2Н),
1-527 [2,3']бипиридинил-5-ил}-(4- 0.0385 16 6.21 (я, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 7.04 (ί, 1 = 504
Τ метил-пиперазин-1-ил)- 8.4 Гц, 1Н), 7.30 (66, 1 = 4.8, 8.7 Гц,
С1 ι ΑΑ метанон 1Н), 7.75 (66, 1 = 1.9, 8.2 Гц, 1Н),
8.28 (8, 1Н), 8.64(3, 1Н).
кДС1 νη2
,Ν.
1 5-[1 -(2-Хлор-3,6-дифтор- (СОС13) 6 1.84 (6,1 = 6 Гц, ЗН), 5.13 (Ьгз, 2Н), 5.97 (я, >6.5 Гц, 1Н),
1-528 0' | /Ц фенил )-этокси][3,4']бипиридинил-6- 0.0659 16 6.95-7.10 (т, 2Н), 7.12 (6,1 = 1.6 Гц 1Н), 7.30 (6,1 = 6 Гц, 2Н), 7.95 (6, 1 362
иламин = 2 Гц, 1Н), 8.58 (6, 1 = 5.6 Гц, 2Н).
ΥΑρ νη2
- 188 010727
- 189 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-535 уЧА νη 2 он 6-Амино-5-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ол 0.54 17 301
1-536 ? А 1 ОуЧ он 3-[ 1 -(2-Хлор-З.б-дифторфенил)-этокси]-5-(2циклогексил-этокси)пиридин-2-иламин 7.5 17 411
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
1-537 У 1 О А он 3-[1 -(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-5изобутокси-пиридин-2иламин 1.2 17 357
Ι-538 ? сУ 1 оуЧ он 3-[1 -(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-5фенетилокси-пиридин-2иламин 2.8 17 405
- 190 010727
№ Структура Наименование Ме1 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
1-539 УЗ 5=ν
уа4- 1 о/; он 3-[ 1 -(2-Хлор-З.б-дифторфенил)-этокси]-5-(пиридин2-илметокси)-пиридин-2иламин 3.2 17 392
о
1-540 £ А А\р ΝΗ2 3- [1 -(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-5-(пиридин- 4- илметокси)-пиридин-2иламин 0.8 17 392
1 ш он
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
1-541 с| I (Γί 0 Χ|Ν ΛΑ νη2 (4-{6-Амино-5-(1-(2,6д ихл ор-3-фтор-фен ил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилп иперазин-1 -ил )-метанон 0.079 4 как в Примере 1-291 (300МГЦ, СОС13) δ 7.89 (5, 1Н). 7.40 (т, 4Н), 7.35 (66, 1Н), 7.08 (1, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.17 (я, 1Н), 4.98 (з, 2Н), 3.82 (гл, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.88 (6, ЗН). 567
ТаблицаЗ
Структура Наименование Κϊ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-542 д1 Т С1 СН, А°У Αι ΝΗ* (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((ЗК, 58)-3,5диметил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.023 (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн'1 0.84 (з, ЗН) 0.93-1.10 (т, ЗН) 1.80 (6, ΰ=6.57 Гц, 3 Н) 2.30 (8, 2 Н) 2.55 2.74 (т, 2 Н) 3.38 - 3.49 (т, 1 Н) 4.32 (8, 1 Н) 5.96 (8, 2 Н) 6.14 (я, ΰ=6.57 Гц, 1 Н) 7.00 (6, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 7.36 (т, 2 Н) 7.45 (т, 3 Н) 7.56 (66, ΰ=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.88 (6, ΰ=1.77 ГЦ, 1 Н) 517 18/19/ 20/31
Ι-543 А* °уыШсн> ό С1 СН3 αΛΛαα <АС1 νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((ЗК,58)-3,5диметил-пиперазин-1-ил)метанон 1.5 (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн1 0.84 (з, ЗН) 0.93-1.10 (т, 3 Н) 1.80 (6, ΰ=6.57 Гц, 3 Н) 2.30 (8, 2 Н) 2.55 2.74 (т, 2 Н) 3.38 - 3.49 (т, 1 Н) 4.32 (8, 1 Н) 5.96 (6, 2 Н) 6.14 (я, ΰ=6.57 Гц, 1 Н) 7.00 (6, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 7.36 (т, 2 Н) 7.45 (т, 3 Н) 7.56 (66, ΰ=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.88 (6, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 517 18/19/ 20/31
- 191 010727
Структура Наименование ΚΪ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
1-544 Ε
Ν= ύΗ (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн’1 1.80 (ф
λα 5-{6-Амино-5-[1 -(2,6- й=6.82 Гц, 3 Н) 6.01 (5, 2 Н) 6.17 (я,
дихлор-3-фтор-фенил)- й=6.57 Гц, 1 Н) 7.05 (6, й=1.77 Гц, 1 420 27
9' 9нз ιΓ ί этокси]-пиридин-3-ил}-2- Н) 7.44 (1, й=8.72 Гц, 1 Н) 7.55 (т, 2
οΑΝ фтор-бензонитрил Н) 7.79 (т, 1 Н) 7.89 (6, й=1.77 Гц, 1
χχ νη2 Н) 7.97 (άά, ΰ=6.06, 2.27 Гц, 1 Н)
Й (400 МГц, ΟΜδΟ-06) 6 млн-1 1.49 -
1.65 (т, 2 Н) 1.75 -1.86 (т, 3 Н) 1.86
АЧ 4-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6- -1.98 (т, 3 Н) 2.53 (5, 1 Н) 2.88 (8, 2
1-545 дихлор-3-фтор-фенил)- Н) 2.99 (5, 2 Н) 5.84 (8, 2 Н) 6.11 (6, 477 27
ДА этокси]-пиридин-3-ил}- й=6.57 Гц, 1 Н) 6.93 (8, 1 Н) 7.28 -
С1 СН, ιΊι фенил )-пиперидин-4-ол 7.38 (т, й=8.08 Гц, 2 Н) 7.39 - 7.50
ΛγΝ ΝΗ, (т, й=8.21, 8.21 Гц, 3 Н) 7.57 (66, й=8.72, 4.93 Гц, 1 Н) 7.81 (8, 1 Н)
γ0 (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн11.43 -
1-546 τ (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}- 0.057 1.56 (т, 4 Н) 1.61(6, й=3.79 Гц, 4 Н) 1.81 (6, й=6.57 Гц, 3 Н) 3.51 (8, 2 Н) 5.94 (8, 2 Н) 6.15 (6, й=6.82 Гц, 1 Н) 7.00 (6, Й=1.77 Гц, 1 Н) 7.28 - 7.41 (т, 488 20
α сн3 ΓϊΙ фенил )-пиперидин-1-ил- 2 Н) 7.40 - 7.50 (т, 3 Н) 7.57(66,
χΑΑ ΙγΝ метанон й=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.87 (6, й=2.02
ΝΗ2 Κι(μκΜ) ГЦ, 1 Н)
или 1 Μδ т/ζ
Структура Наименование (%) 1Н-ЯМР (М+Н) Методика
1-547 ο ο (4-{6-Амино-5-[1-(2,6- (400 МГц, 0Μ8ΟΌ6) 6 млн1 1.73 - 1.93 (т, 7 Н) 3.39 - 3.52 (т, 4 Н) 5.96
Ιί] дихлор-3-фтор-фенил)- (8, 2 Н) 6.07 - 6.20 (т, ΰ=6.82 Гц, 1 Н)
«γ этокси]-пиридин-3-ил}- 0.067 6.99 (6, й=1.77 Гц, 1 Н) 7.39 - 7.47 (т, 474 20
фенил )-пиррол идин-1-ил- 3 Н) 7.52 (6, 2 Н) 7.56 (66, й=9.09,
Λ· ΛΑν νη2 метанон 5.05 Гц, 1 Н) 7.82 - 7.92 (т, й=1.77 ГЦ, 1 Н)
°γ°ΌΗ3 (400 МГц, хлороформ-6) 6 млн’1 1.77
А 4-{6-Амино-5-[1-(2,6- -1.88 (т, 3 Н) 2.11 (з, 3 Н) 3.91 (з, 3 Н) 4.90 (з. 2 Н) 6.02 (6. й=6.82 Ги. 1
1-548 С1 СН ΓΪΙ дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-3метил-бензойной кислоты 17% Н) 6.69 (6, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 7.00 - 7.09 (т, 1 Н) 7.14 (6, й=7.83 Гц, 1 Н) 7.26 7.31 (т, 1 Н) 7.59 (6, й=1.77 Гц, 1 Н) 450 19
ΑγΝ νη2 ΗΧη метиловый эфир 7.83 (66, й=7.96, 1.39 Гц, 1 Н) 7.88 (8, 1 Н)
АХС1
Μ (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн1 0.84 -
1-549 Ν^ΟΗ3 V α сн3 А 3-[1 -(2,6-Диxлορ-3-φτορφенил)-эτοκси]-5-[4(диметил-пиперазин-1 илметил)-фенил]-пиридин2-иламин 0.095 0.96 (т, 6 Н) 1.44 -1.61 (т, 2 Н) 1.72 -1.83 (т, 3 Н) 2.58 - 2.70 (т, 2 Н) 2.71 - 2.84 (т, 4 Н) 5.76 - 5.92 (т, 2 Н) 6.02 - 6.18 (т, 1 Н) 6.88 - 7.01 (т, 1 Н) 7.25 (6, 2 Н) 7.32 (6, 2 Н) 7.38 - 7.49 (т, 1 Н) 7.50 - 7.64 (т, 2 Н) 7.76 503 28
ΎΎ °’ - 7.88 (т, 1 Н)
νη2
Структура Наименование ΚΪ(μκΜ) или I (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-550 н о ХАсн3 Нз%ХД0'СН> а сн, АЭ АХ ХА-а νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-3,5диметокси-фенил)(диметил-пиперазин-1 -ил )метанон 15% (400 МГц, 0Μ5Ο-ϋ6) 6 млн’1 0.77 - 0.91 (т, ЗН)1.00 (8, ЗН)1.75 (6, й=6.82 Гц, ЗН) 2.16-2.30 (т, ΰ=12.63 Гц, 3 Н) 2.64 - 2.76 (т, 3 Н) 3.54 (8, 6 Н) 4.25 - 4.40 (т, 1 Н) 5.69 (8, 2 Н) 5.91 (η, й=6.74 Гц, 1 Н) 6.54 6.67 (т, 3 Н) 7.37 - 7.43 (т, 1 Н) 7.43 -7.51 (т, 1 Н) 7.51 -7.60 (т, 1 Н) 577 19/20
1-551 X О 'н-Э'СН. Ό С1 сн3 Ур ΑΑοΑν 0ДС| νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-2фтор-фенил)-(диметилпиперазин-1-ил)-метанон 0.091 (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн'1 0.80 - 0.96 (т, 3 Н) 1.06 (з, ЗН)1.80 (6, 0=6.57 Гц, 3 Н) 2.26 - 2.42 (т, й=1.52 Гц, 2 Н) 2.61 - 2.85 (т, Й=1.77 Гц, 3 Н) 4.35 - 4.47 (т, й=6.32 Гц, 1 Н) 6.06 (з, 2 Н) 6.16 (я, й=6.57 Гц, 1 Н) 7.02 (5, 1 Н) 7.27 - 7.40 (т, 3 Н) 7.40 - 7.49 (т, й=8.72, 8.72 Гц, 2 Н) 7.51 - 7.62 (т, й=8.84, 5.05 Гц, 1 Н) 7.93 (8, 1 Н) 535 19/20
- 192 010727
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) ’Н-ЯМР МЗт/ζ (М+Н) Методика
1-552 оАфсн, а а сНз сф фААЛф Фф| ΝΗ, (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-3фтор-фенил)-(диметилпиг1еразин-1-ил)-метанон 0.2237 (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн1 0.83 1.00 (т, 3 Н) 1.02 -1.17 (т, 3 Н) 1.78 (6, 3 Н) 2.70 - 2.98 (т, 6 Н) 4.36 - 4.50 (т, 1 Н)6.01 -6.10(т, 2 Н) 6.106.22 (т, 1 Н) 6.96 - 7.04 (т, 1 Н) 7.06 -7.15(т, 1 Н) 7.16-7.23 (т, 1 Н) 7.30 - 7.39 (т, 1 Н) 7.40 - 7.49 (т, 1 Н) 7.50 - 7.59 (т, 1 Н) 7.86 - 7.98 (т, 1 Н) 535 19/20
1-553 фн < Ν офмфснз А С1 СН3 г<ф фААф Фф Иг (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-3метил-фенил)-(диметилпиперазин-1-ил)-метанон 0.2593 (400 МГц, 0Μ8ΟΌ6) 6 млн'1 0.88 (δ, 3 Н) 1.01 (5, 3 Н) 1.77 (6,1=6.57 Гц, 3 Н) 1.96 (5, 3 Н) 2.31 (δ, 1 Н) 2.73 (δ, 3 Н) 3.50 (5, 2 Н) 4.35 (5, 1 Н) 5.89 (5, 2 Н) 6.00 (я, 1=6.57 Гц, 1 Н) 6.60 (δ, 1 Н) 7.01 - 7.12 (т, 1=7.83 Гц, 1 Н) 7.12 - 7.28 (т, 2 Н) 7.37 - 7.63 (т, 3 Н) 531 19/20
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-554 Г А ογΝΦοΗ3 ι1 |Нз А (4-{6-Амино-5-(1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-((2К,68)-2,6д имети л-морфол и н-4-ил )метанон 0.1407 (400 МГц, ΩΜ80-06) 6 млн1 1.00 1.31 (т, 4 Н) 1.87 (6,1=6.82 Гц, 3 Н) 3.37 - 3.40 (т, 6 Н) 3.55 - 3.65 (т, 2 Н) 6.01 - 6.05 (т, 2 Н) 6.21 (я, 1=6.57 Гц, 1 Н) 7.07 (6,1=1.77 Гц, 1 Н) 7.45 7.55 (т, 5 Н) 7.63 (66,1=8.84, 5.05 Гц, 1 Н) 7.92 - 7.98 (т, 1 Н) 518 19
Ι-555 α С1 сн, <А. ^сн, фф Фф( νη2 3-(1-(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(2-этоксифенил)-пиридин-2-иламин 22% (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн'1 1.36 (1, 1=6.82 Гц, 3 Н) 1.95 (6,1=6.57 Гц, 3 Н) 4.08 - 4.16 (т, 2 Н) 5.91 - 5.95 (т, 2 Н) 6.16 (я, 1=6.57 Гц, 1 Н) 7.08 7.13 (т, 2 Н) 7.19 (6,1=7.83 Гц, 1 Н) 7.27 (66,1=7.58, 1.77 Гц, 1 Н) 7.40 (1, 1=8.59 Гц, 1 Н) 7.62 (1,1=8.59 Гц, 1 Н) 7.73 (66,1=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.84 (6, 1=1.77 Гц, 1 Н) 421 19
1-556 “П Сф 0 О ω1 0-0 0-0 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси1-5-(2,5диметокси-фенил)-пиридин2-иламин 0.5746 (400 МГц, ЭМЗО-Об) 6 млн1 1.82 (6, 1=6.57 Гц, 3 Н) 3.57 - 3.58 (т, 3 Н) 3.74 - 3.75 (т, 3 Н) 5.82 - 5.86 (т, 2 Н) 6.03 (я, 1=6.57 Гц, 1 Н) 6.72 (6, 1=3.28 Гц, 1 Н) 6.84 (66,1=8.84, 3.03 Гц, 1 Н) 6.89 (6, 1=1.77 Гц, 1 Н) 6.98 (6,1=9.09 Гц, 1 Н) 7.50 (1,1=8.59 Гц, 1 Н) 7.61 (66,1=8.84, 4.80 Гц, 1 Н) 7.66 (а, 1=1.77 Гц, 1 Н) 437 19
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
1-557 О'СНз СУснз ? т*·*3 А фААум фф, ΝΗ, 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-(2,4диметокси-фенил)-пиридин2-иламин 0.2172 (400 МГц, ΟΜδΟ-ϋθ) 6 млн 11.83 (6, 1=6.82 Гц, 3 Н) 3.64 - 3.67 (пл, 3 Н) 3.81 - 3.84 (т, 3 Н) 5.74 - 5.78 (т, 2 Н) 6.03 (я, 1=6.57 Гц, 1 Н) 6.59 (66, 1=8.34, 2.27 Гц, 1 Н) 6.64 (6,1=2.53 Гц, 1 Н) 6.88 (6,1=1.77 Гц, 1 Н) 7.10 (6,1=8.34 Гц, 1 Н) 7.53 (1,1=8.59 Гц, 1 Н) 7.58 (6,1=1.77 Гц, 1 Н) 7.63 (66, 1=8.84, 5.05 Гц, 1 Н) 437 19
1-558 «.с./Дхи С1 сн, Фф, ΝΗ, 3-(1-(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(2,6диметокси-фенил)-пиридин2-иламин 2% (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн’1 1.81 (6, 1=6.82 Гц, 3 Н) 3.58 - 3.59 (т, 6 Н) 5.68 - 5.69 (т, 2 Н) 5.96 (я, 1=6.82 Гц, 1 Н) 6.63 (6,1=1.77 Гц, 1 Н) 6.71 (6, 1=8.34 Гц, 2 Н) 7.26 (1,1=8.34 Гц, 1 Н) 7.42 (6,1=1.52 Гц, 1 Н) 7.52 (1,1=8.59 Гц, 1 Н) 7.61 (66,1=8.84, 5.05 Гц, 1 Н) 437 19
1-559 НД /С1 Е АФ Е С1 фф 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(2трифторметил-фенил)пиридин-2-иламин 4% (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн1 1.78 (6, 1=6.57 Гц, 3 Н) 5.91 - 5.99 (гл, 3 Н) 6.59 - 6.60 (т, 1 Н) 7.26 (6,1=7.58 Гц, 1 Н) 7.42 - 7.48 (т, 2 Н) 7.50 - 7.58 (т, 2 Н) 7.65 (1,1=7.33 Гц, 1 Н) 7.75 (6,1=7.83 Гц, 1 Н) 445 19
- 193 010727
Анал. Рассчит для С24 Н22 С12 Р N3
Обнаружено: С, 58.39; Н, 4.72; Ν,
3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси1-5-орто3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-пиридин-2-иламин дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-морфолин-4-ил5-(2-Хлор-фенил)-3-[1-(2,6этокси]-пиридин-2-иламин
3-[1 -(2,6-Д ихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-(2метокси-фенил)-пиридин-23-[ 1 -(2,6-Д ихл ορ-3-φτορтрифторметокси-фенил)3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фтордиметил-фенил)-пиридин-2дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-этанон (2-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)фенил)-метанол дихлор-3-фтор-фенил)фенил)-этокси]-5-(2фенил)-этокси]-5-(2-фторэтокси]-пиридин-3-ил}фенил)-этокси]-5-(2,6- 194 010727
Структура Наименование Κι(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
1-569 д3 °ΥΝ0>ΟΗ3 с,и дА ΝΗ, (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиридин-3-ил}-2хлор-фенил)-((ЗК,53)диметил-пиперазин-1 -ил )метанон 0.0478 Анал. Рассчит для С26 Н26 С13 Е N4 02: С, 56.59; Н, 4.75; Ν, 10.15. Обнаружено: С, 52.83; Н, 5.16; Ν, 8.79. 1.1 экв. Н20; 1.3 экв. АсОН 551 19/20
1-570 СН3 А» °υν-Αη3 НзСхЧ ΤΑν 0АС| νη2 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и рид ин-3-ил}-2метил-фенил)-((ЗК,53)диметил-п иперазин-1 -ил)метанон 0.225 Анал. Рассчит для С27 Н29 С12 Е N4 02: С, 61.02; Н, 5.50, Ν, 10.54. Обнаружено: С, 55.99; Н, 5.79; Ν, 9.01. 1.2ЭКВ. Н20; 1.5экв. АсОН 531 19/20
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
1-571 Г Г ΐ <Νχ'Χ^*ΟΗ3 τ С1 сн3 Βγ 0АС1 ΝΗ2 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-[4((2Р,6б)-2,6-диметилморфолин-4-илметил)фенил]-пиридин-2-иламин 0.2204 (400 МГц, хлороформ-ά) ά млн’1 1.09 (ά, 3=6.32 Гц, 6 Н) 1.80 (ά, 3=6.82 Гц, 3 Н) 1.88 -1.98 (т, 2 Н) 2.78 - 2.90 (т, 2 Н) 3.59 - 3.70 (т, 2 Н) 3.86 3.95 (т, 2 Н) 5.12 - 5.16 (т, 2 Н) 6.06 (д, 3=6.57 Гц, 1 Н) 6.94 - 7.04 (т, 2 Н) 7.25 (άά, 3=8.84, 4.80 Гц, 1 Н) 7.28 7.34 (т, 2 Н) 7.36 - 7.44 (т, 2 Н) 7.77 (ά, 3=1.52 Гц, 1 Н) 504 28
Ι-572 Г? ι1 IНз ιό ρν4ΛοΛτΝ ХАС1 νη2 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-(4морфолин-4-илметилфенил)-пиридин-2-иламин 0.0554 (400 МГц, хлороформ-ά) ά млн’1 1.80 (ά, 3=6.57 Гц, 3 Н) 2.51 - 2.58 (т, 4 Н) 3.58 - 3.60 (т, 2 Н) 3.75 (1, 3=4.55 Гц, 4 Н) 5.27 - 5.31 (т, 2 Н) 6.06 (д, 3=6.57 Гц, 1 Н) 6.95 (ά, 3=1.52 Гц, 1 Н) 7.00 (1, 3=8.08 Гц, 1 Н) 7.22 - 7.29 (т, 3 Н) 7.33 - 7.37 (т, 2 Н) 7.74 (ά, 3=1.77 Гц, 1 Н) 476 28
Ι-573 н3с^_сн3 С1 сн3 Βγ 0АС| νη2 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3,5диметил-фенил)-пиридин-2иламин (400 МГц, ϋΜδΟ-06) ά млн1 1.64 (ά, 3=6.57 Гц, 3 Н) 2.08 - 2.10 (т, 6 Н) 5.65 - 5.68 (т, 2 Н) 5.93 (д, 3=6.57 Гц, 1 Н) 6.69 - 6.71 (т, 2 Н) 6.75 - 6.78 (т, 2 Н) 7.28 (1, 3=8.59 Гц, 1 Н) 7.40 (άά. 3=9.09. 4.80 Гн. 1 Н) 7.62 (ά. 3=1.77 Гц, 1 Н) 405 19
Структура
Наименование
3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-метатолил-пиридин-2-иламин
ΚΪ(μκΜ) или I (%) 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-06) ά млн1 1.78 (ά, 3=6.57 Гц, 3 Н) 2.27 - 2.28 (гл, 3 Н) 5.80 - 5.84 (ш, 2 Н) 6.08 (д, 3=6.57 Гц, 1 Н) 6.88 (ά, 3=1.77 Гц, 1 Н) 7.02 (ά, 3=7.33 Гц, 1 Н) 7.09 - 7.15 (т, 2 Н) 7.21 (I, 3=7.58 Гц, 1 Н) 7.41 (I, 3=8.59 Гц, 1 Н) 7.54 (άά, 3=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.77 (ά, 3=1.77 Гц, 1 Н)
М5 т/ζ (М+Н)
391
Методика
3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-(3,4диметокси-фенил)-пиридин2-иламин
5-Бифенил-3-ил-3-[1 -(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-2-иламин (400 МГц, 0Μ5Ο-ϋ6) ά млн1 1.60 (ά, 3=6.57 Гц, 3 Η) 3.55 (ά, 3=14.91 Гц, 6 Η) 5.57 - 5.60 (гл, 2 Η) 5.90 (η, 3=6.57 Гц, 1 Η) 6.63 (ά, 3=2.02 Гц, 1 Η) 6.65 (ά, 3=1.77 Гц, 1 Η) 6.68 - 6.76 (т, 2 Η) 7.23 (ί, 3=8.59 Гц, 1 Η) 7.36 (άά, 3=4.80, 4.04 Гц, 1 Η) 7.58 (ά, 3=1.77 ГЦ, 1 Η) (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋ6) ά млн1 1.83 (ά, 3=6.57 Гц, 3 Η) 5.92 - 5.95 (πί, 2 Η) 6.16 (д, 3=6.57 Гц, 1 Η) 7.01 (ά, 3=1.52 Гц, 1 Η) 7.38 - 7.59 (т, 9 Η) 7.69 (ά, 3=7.33 Гц, 2 Η) 7.93 (ά, 3=1.52 Гц, 1 Η)
- 195 010727
Структура Наименование Κι’(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
1-577 Ου сн= γθρ Р С1 Г-р-Р Р 5-(3,5-бис-Т рифторметилфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси]пиридин-2-иламин (400 МГц, 0М8О-06) 6 млн'1 1.84 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 6.16 - 6.24 (т, 3 Н) 7.03 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.45 (1, 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.54 (66, 6=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.92 - 7.95 (т, 1 Н) 8.00 - 8.02 (т, 2 Н) 8.08 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н) 513 19
1-578 С1 (У С1 СН3 ργγΜγΝ УДС, νη2 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-(3,4дихлор-фенил)-пиридин-2иламин (400 МГц, ϋΜδΘ-06) 6 млн1 1.87 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 6.09 - 6.12 (т, 2 Н) 6.22 (ς, 6=6.57 Гц, 1 Н) 7.04 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.46 - 7.53 (т, 2 Н) 7.62 (66, 6=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.66 7.70 (т, 2 Н) 7.96 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н) 446 19
1-579 сн3 (У° С1 СИ, <А чаЛУ ХАС, % 1-(3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-этанон (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн1 1.76 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 2.54 - 2.55 (т, 3 Н) 5.90 - 5.94 (т, 2 Н) 6.10 (я, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.93 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.39 (1, 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.46 (1, 6=7.83 Гц, 1 Н) 7.51 (66, 6=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.63 (6, 6=8.34 Гц, 1 Н) 7.76 (6, 6=7.83 Гц, 1 Н) 7.81 - 7.83 (т, 1 Н) 7.85 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н) 419 19
Структура Наименование Κι(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-580 V о сн, γΑ ρ'Αλ°υν М-с ΝΗ, 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3,5дифтор-фенил)-пиридин-2иламин (400 МГц, ΟΜ8Θ-Ο6) 6 млн’1 1.82 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 6.06 - 6.10 (т, 2 Н) 6.18 (я, 6=6.57 Гц, 1 Н) 7.01 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.06 - 7.19 (т, 3 Н) 7.45 (1, 6=8.84 Гц, 1 Н) 7.58 (66, 6=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.95 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н) 413 19
1-581 ху С! СН3 А ХХС| 0 ΝΗ, 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфен и л )-этокси]-5-(2,5дихлор-фенил)-пиридин-2иламин (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн1 1.90 (6, 6=6.82 Гц, 3 Н) 6.10 (я, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.17 - 6.19 (т, 2 Н) 6.84 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.44 - 7.51 (т, 2 Н) 7.56 (1, 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.59 - 7.70 (т, 3 Н) 446 19
Ι-582 сн3 Г> уАСНз α сн3 γΑ] А. у -С| 2 Р (4-{6-Амино-5-[1 -(2,6дихлор-4-трифторметилфенил)-этокси]-пиридин-3ил}-фенил)-((ЗК,58)-3,5диметил-пиперазин-1 -ил)метанон Проведен ΟΗΝ 1.0экв. АсОН 567 18/20
- 196 010727
3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3-этоксифенил)-пиридин-2-иламин
5-(3-ллор-фенил)-3-[1 -(2,6этокси1-пиридин-2-иламин
3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторд ихлор-3-фтор-фен ил )фенил)-этокси]-5-(4-фтор-3метил-фенил)-пиридин-2-
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-586 Аи у€сн· Огл Га 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3трифторметил-фенил)пиридин-2-иламин (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн1 1.84 (6, >6.57 Гц, 3 Н) 6.05 - 6.07 (т, 2 Н) 6.14 - 6.21 (т, 1 Н) 6.99 (ά, >1.77 Гц, 1 Н) 7.46 (ί, >8.59 Гц, 1 Н) 7.56 (66, ϋ=8.84, 5.05 Гц, 1 Н) 7.59 - 7.65 (т, 3 Н) 7.76 - 7.80 (т, 1 Н) 7.95 (6, >1.77 Гц, 1 Н) 445 19
1-587 аг С1 СН, 04 -χγΛ· чАС| мн2 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3-фторфенил)-пиридин-2-иламин (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн'1 1.82 (6, >6.57 Гц, 3 Н) 5.98 - 6.00 (т, 2 Н) 6.13 - 6.20 (т, 1 Н) 6.99 (6, >1.77 Гц, 1 Н) 7.05-7.11 (т, 1 Н) 7.21 -7.27 (т, 2 Н) 7.39 - 7.49 (т, 2 Н) 7.59 (66, >9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.90 (6, >2.02 Гц, 1 Н) 395 19
1-588 р олд Д+ОХ Е 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3трифторметокси-фенил)пиридин-2-иламин (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн'1 1.60 (6, >6.57 Гц, 3 Н) 5.80 - 5.84 (т, 2 Н) 5.90 - 5.98 (т, 1 Н) 6.73 (6, >2.02 Гц, 1 Н) 7.00 - 7.07 (т, 2 Н) 7.20 - 7.30 (т, 3 Н) 7.34 (66, >8.84, 4.80 Гц, 1 Н) 7.68 (6, >1.77 Гц, 1 Н) 461 19
- 197 010727
Структура Наименование Κι(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-589 р-\ А о Ад (400 МГц, ΟΜ8ΟΌ6) ά млн11.82 (6,
о
Е А сн3 А 5-Бензо[1,3]бензо-5-ил-3-[1 (2,6-дихлор-З-фтор-фенил)- 3=6.57 Гц, 3 Н) 5.81 - 5.83 (т, 2 Н) 6.03 - 6.04 (т, 2 Н) 6.10 - 6.17 (т, 1 Н) 6.83 - 6.96 (т, 4 Н) 7.46 (1, 3=8.84 421 19
/о2 этокси]-пиридин-2-иламин Гц, 1 Н) 7.58 (άά, 3=9.09, 5.05 Гц, 1 Н)
% ΝΗ2 7.76 (6, 3=2.02 Гц, 1 Н)
χν0Η (400 МГц, ΟΜδΟ-ϋ6) 6 млн1 1.95 (6.
и 3-{6-Амино-5-[1-(2,6- 3=6.82 Гц, 3 Н) 5.98 - 6.00 (т, 2 Н) 6.22 - 6.28 (т, 1 Н) 6.78 - 6.81 (т, 1
1-590 С1 сн3 дихлор-3-фтор-фен ил)- Н) 6.89 - 6.93 (т, 2 Н) 7.04 (6, 3=1.77 393 19
О этокси]-пиридин-3-ил}- Гц, 1 Н) 7.29 (ί, 3=8.08 Гц, 1 Н) 7.58
Ε А фенол (1, 3=9.09, 8.59 Гц, 1 Н) 7.71 (66,
и ^С1 νη2 3=8.84, 4.80 Гц, 1 Н) 7.89 (6, 3=1.77 Гц, 1 Н) 9.55 - 9.57 (т, 1 Н)
Άόη (400 МГц, ΌΜδΟ-06) 6 млн1 1.83 (6,
[I Α (3-{6-Амино-5-[1-(2,6- 3=6.57 Гц, 3 Н) 4.52 (6, 3=5.31 Гц, 2 Н) 5.16 - 5.22 (т, 1 Н) 5.88 - 5.90 (т,
1-591 1Нз Л Α дихлор-3-фтор-фенил)- 2 Н) 6.11 -6.17 (гл, 1 Н) 6.96 (6, 407 19
этокси]-пиридин-3-ил}- 3=1.52 Гц, 1 Н) 7.20 - 7.28 (т, 2 И)
Е^ χ^Ν νη2 фенил)-метанол 7.31 - 7.36 (т, 2 Н) 7.46 (1, 3=8.84 Гц, 1 Н) 7.58 (66, 3=9.09, 5.05 Гц, 1 Н)
С1 7.83 (6, 3=1.77 Гц, 1 Н)
Κϊ(μκΜ)
или 1 М8 т/ζ
Структура Наименование (%) 1Н-ЯМР (М+Н) Методика
Ι-592
Η,Ν (400 МГц, ϋΜδΟ-Ό6) 6 млн1 1.88 (6,
С1 А Г α ν=Ν '-М сн3 ΑΑ 3-{6-Ам и но-5-[ 1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}бензонитрил 3=6.57 Гц, 3 Н) 6.10 - 6.12 (т, 2 Н) 6.24 (я, 3=6.57 Гц, 1 Н) 7.12 (6, 3=1.77 Гц, 1 Н) 7.51 (1, 3=8.59 Гц, 1 Н) 7.60 - 7.68 (т, 2 Н) 7.77 (6, 3=7.83 Гц, 1 Н) 7.81 (6, 3=8.08 Гц, 1 Н) 7.94 - 402 19
7.96 (т, 1 Н) 8.00 (6, 3=1.77 Гц, 1 Н)
Α^°όη3 Ά (400 МГц, 0Μ8ΟΌ6) 6 млн’1 1.83 (6, 3=6.57 Гц, 3 Н) 3.79 - 3.80 (т, 3 Н)
Ι-593 С1 ( 1Нз ίί 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(3метокси-фенил)-пиридин-2- 5.91-5.92 (т, 2 Н) 6.11 -6.18(т, 1 Н) 6.81 - 6.84 (т, 1 Н) 6.86 - 6.89 (т, 1 Н) 6.93 (6, 3=1.52 Гц, 1 Н) 6.97 7.01 (т, 1 Н) 7.29 (1, 3=8.34, 7.83 Гц, 407 19
Ρχ А/ илзмин 1 Н) 7.46 (1, 3=8.84 Гц, 1 Н) 7.59 (66,
Са с, νη2 0=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.85 (6, ΰ=1.77 ГЦ, 1 Н)
ск ίΑ
3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фтор- (400 МГц, 0Μ8ΟΌ6) 6 млн1 1.83 (6, 3=6.57 Гц, 3 Н) 6.10 - 6.12 (т, 2 Н)
Ι-594 С1 сн дА фенил)-этокси]-5-(3,5- 6.16 - 6.22 (т, 1 Н) 7.00 (6, 3=1.77 Гц, 446 19
гпз дихлор-фенил)-пиридин-2- 1 Н) 7.44 - 7.49 (т, 4 Н) 7.58 (66,
Е> иламин 3=9.09, 5.31 Гц, 1 Н) 7.95 (6, 3=2.02
и 4 С! νη2 Гц, 1 Н)
- 198 010727
Структура Наименование Κι(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
1-595 Η3Α ζ-уСН, 3-[1-(2,6-Дихлор-З-фтор- (400 МГц, ОМЗО-Об) 6 млн1 1.80 (6, 6=6.82 Гц, 3 Н) 1.90 -1.93 (т, 3 Н) 2.24 - 2.27 (т, 3 Н) 5.81 - 5.83 (т, 2
лЧ <^Ч фенил)-этокси]-5-(2,5- Н) 6.00 (η, 6=6.82, 6.32 Гц, 1 Н) 6.57 405 19
Ρ 1 М диметил-фенил)-пиридин-2- (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 6.79 - 6.82 (т, 1 Н)
иламин 6.98 - 7.03 (т, 1 Н) 7.10 (6, 6=7.83 Гц,
Μ νη2 1 Н) 7.45 - 7.52 (т, 2 Н) 7.58 (66,
^С1 6=8.84, 5.05 Гц, 1 Н)
С1 (400 МГц, ϋΜ3Ο-ϋ6) 6 млн1 1.79 (6,
ΓΎ 6=6.57 Гц, 3 Н) 3.61 - 3.63 (т, 3 Н)
НзС'п ДА 5-(5-Хлор-2-метокси- 5.89 - 5.91 (т, 2 Н) 5.97 - 6.03 (т, 1
1-596 фенил )-3-[1 -(2,6-дихлор-З- Н) 6.86 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.06 (6, 441 19
С1 сн3 Дч фтор-фен ил )-этокси]- 6=8.84 Гц, 1 Н) 7.15 (6, 6=2.78 Гц, 1
ДА пиридин-2-иламин Н) 7.29 (66, 6=8.84, 2.53 Гц, 1 Н) 7.49
А'0 (1, 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.59 (66, 6=9.09,
А XI νη2 5.31 Гц, 1 Н) 7.63 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н)
Е А (400 МГц, ϋΜ8Ο-ϋ6) 6 млн’1 1.83 (6,
5-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-3- 6=6.57 Гц, 3 Н) 5.98 - 6.00 (т, 2 Н)
1-597 [1-(2,6-дихлор-З-фтор- 6.14 - 6.20 (т, 1 Н) 6.98 (6, 6=1.77 Гц, 429 19
с сн3 Ай фенил)-этокси]-пиридин-2- 1 Н) 7.42 - 7.45 (т, 2 Н) 7.47 (6,
Лу иламин 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.55 - 7.60 (т, 2 Н)
ТЧ о 7.87 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н)
' С! νη2
Κϊ(μκΜ)
или 1 М3 т/ζ
Структура Наименование (%) 1Н-ЯМР (М+Н) Методика
1-598 Е.
уД0 (400 МГц, ОМЗО-06) 6 млн1 1.79 (6,
С1 А А А А А 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(5-фтор-2метокси-фенил)-пиридин-2иламин 6=6.57 Гц, 3 Н) 3.59 - 3.60 (т, 3 Н) 5.88 - 5.91 (т, 2 Н) 6.00 (ς, 6=6.82 Гц, 1 Н) 6.90 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 6.99 - 7.10 (т, 3 Н) 7.48 (1, 6=8.84 Гц, 1 Н) 425 19
ДД С1 νη2 7.59 (66, 6=9.09, 5.31 Гц, 1 Н) 7.64 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н)
СН3 (400 МГц, ΟΜ3ΟΌ6) 6 млн1 1.20 -
Υ^Χη3 1.25 (т, 6 Н) 1.83 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н)
А 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фтор- 2.86 - 2.94 (т, 1 Н) 5.88 - 5.91 (т, 2
1-599 фенил)-этокси]-5-(3- Н) 6.13 (ц, 6=6.32 Гц, 1 Н) 6.89 (6, 419 19
С1 СНз (Г Ч изопропил-фенил)- 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.11 -7.15(т, 2 Н)
м ΥΝ пиридин-2-иламин 7.23 - 7.31 (т, 2 Н) 7.47 (1, 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.58 (66, 6=8.84, 4.80 Гц, 1 Н)
ЧА С1 νη2 7.83 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н)
(400 МГц, ЭМ80-06) 6 млн1 1.83 (6,
Η2Νχ^Νκ 6=6.57 Гц, 3 Н) 6.11 -6.13(т, 2 Н)
А1 ϊ ДД 5-(3-Хлор-4-трифтор мети л- 6.17 (4,6=6.57 Гц, 1 Н) 6.99 (6,
1-600 Ч==\<С1 фенил )-3-(1-(2,6-дихлор-З- 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.46 ((, 6=8.84 Гц, 1 Н) 478.90 19
ίιΓ^ СН, чда фтор-фенил)-этокси]- 7.56 (66, 6=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.68 (6,
ЧА пиридин-2-иламин 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.72 (6, 6=8.59 Гц, 1
ΓΌΙ А Н) 7.80 (66, 6=8.34, 1.77 Гц, 1 Н) 7.95
Е (6, 6=2.02 Гц, 1 Н)
Κϊ(μκΜ)
или 1 М3 т/ζ
Структура Наименование (%1 1Н-ЯМР (М+Н) Методика
1-601 С1 д η2ν оА Ан3 а N у у) 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}бензонитрил (400 МГц, ЭМ8О-О6) 6 млн’1 1.83 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 6.13 - 6.22 (т, 3 Н) 7.06 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.45 (ί, 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.57 (66, 6=9.09, 5.05 Гц, 1 Н) 7.63 (6, 6=8.59 Гц, 2 Н) 7.84 (6, 6=8.59 Гц, 2 Н) 7.97 (6, 6=1.77 Гц, 1 19
402
Е ΧΝ Е Н)
сУ (400 МГц, ОМЗО-Эб) 6 млн’1 1.82 (6,
3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фтор- 6=6.82 Гц, 3 Н) 5.96 - 6.00 (т, 2 Н)
Ι-602 С | сн3 А фенил)-этокси]-5-(3,4- 6.17(4, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.99 (6, 413 19
дифтор-фенил)-пиридин-2- 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.22 - 7.27 (т, 1 Н)
Ду иламин 7.41 - 7.52 (т, 3 Н) 7.58 (66, 6=9.09,
1 νη2 5.05 Гц, 1 Н) 7.87 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н)
СН, гд (400 МГц, 0Μ8ΟΌ6) 6 млн1 1.73 (т,
Ι-603 С1 ста СНз Г г Ό Ч А Ч (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)- 0.0095 1 Н) 1.80 (6, 6=6.82 Гц, 3 Н) 1.84 (т, 1 Н) 2.26 (6, 6=21.98 Гц, 2 Н) 2.53 (т, 2 Н) 2.63 (т, 2Н) 3.40 (т, 2 Н) 3.60 (т, 2 Н) 5.95 (5, 2 Н) 6.14 (6, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.99 (5, 1 Н) 7.36 (6, 6=7.58 Гц, 2 Н) 7.44 (т, 3 Н) 7.57 (66, 517 20
’Д '°'Г С! ΝΗ> метанон 6=8.97. 4.93 Ги. 1 Н) 7.86 (6. 6=1.77 Гц, 1 Н) ' '
- 199 010727
Структура Наименование Κϊ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
1-604 у -А- ЧАС| νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-[1,4]диазепан-1 -илметанон 0.031 (400 МГц, ϋΜ8Ο-ϋ6) 6 млн'1 1.81 (1, 6=6.19 Гц, 3 Н) 1.90 (т, 2 Н) 2.96 (т, 2 Н) 3.10 (6, 6=36.88 Гц, 2 Н) 3.45 (т, 2 Н) 3.7 (т, 2 Н) 5.96 (з, 2 Н) 6.14 (д, 6=6.82 Гц, 1 Н) 6.99 (6, 6=1.52 Гц, 1 Н) 7.44 (т, 5 Н) 7.56 (66, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.87 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 503 20/21
1-605 Г-ΝΗ «у'*,» С1 СН, (А) АА ΝΗ2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-пиперазин-1-илметанон 0.0475 (400 МГц, ОМЗО-Цб) 6 млн'1 1.80 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 2.72 (т, 4 Н) 3.36 (т, 2 Н) 3.52 (т, 2 Н) 5.96 (з, 2 Н) 6.14 (д, 6=6.74 Гц, 1 Н) 6.99 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.37 (т, 2 Н) 7.44 (т, 3 Н) 7.57 (66, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.87 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 489 20/21
1-606 ? А А АААу ΝΗ; Е 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-винилпиридин-2-иламин 0.655 (400 МГц, хлороформ-6) 6 млн'1 1.83 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 4.84 (з, 2 Н) 5.03 (6, 6=11.12 Гц, 1 Н) 5.38 (6, 6=17.43 Гц, 1 Н) 6.06 (д, 6=6.82 Гц, 1 Н) 6.49 (66, 6=17.68, 10.86 Гц, 1 Н) 6.90 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.04 (66, 6=8.84, 7.83 Гц, 1 Н) 7.29 (66, 6=8.84, 4.80 Гц, 1 Н) 7.55 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 327 19
Структура Наименование Κϊ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-607 /ОН °γ/Ν\ζ0Η о С1 СН, А ργ4γΑΝ чАС| νη2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил )-((3^,48)-3,4дигидрокси-пиррол идин-1 ил)-метанон 0.058 (400 МГц, ΟΜ8ΟΌ6) 6 млн'11.81 (6, 6=6.82 Гц, 3 Н) 3.28 (т, 2 Н) 3.54 (т, 2 Н) 3.97 (6, 6=4.04 Гц, 2 Н) 4.08 (6, 6=4.29 Гц, 2 Н) 5.10 (Ьг, 2 Н) 5.98 (6, 2 Н) 7.00 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.45 (т, 3 Н) 7.48 (т, 2 Н) 7.57 (66, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.88 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 506 20/21
1-608 А А3 ώβτ 5-[( 1 -Бензил-пиррол идин-3иламино)-метил]-3-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-2-иламин 0% (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋβ) 6 млн'1 1.34 (т, 1 Н) 1.74 (6, 6=5.94 Гц, 3 Н) 1.78 (т, 1 Н) 2.08 (т, 1 Н) 2.40 (т, 2 Н) 2.54 (т, 1 Н) 2.89 (т, 1 Н) 3.33 (в, 2 Н) 3.49 (5, 2 Н) 5.52 (в, 2 Н) 5.94 (д, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.68 (5, 1 Н) 7.27 (т, 5 Н) 7.36 (т, 1 Н) 7.39 (т, 1 Н) 7.48 (т, 1 Н) 489 23
1-609 °<γ-Ν-<^ΝΗ ϊ1 ι3 ό ιΝ νη2 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил]-Мазети д и н-3-ил-бензам и д 0.045 (400 МГц, ΟΜ8Θ-Ο6) 6 млн'1 1.80 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 2.87 (т, 1 Н) 3.43 (т, 1 Н) 3.81 (т, 2 Н) 4.74 (т, 1 Н) 6.00 (5, 2Н) 6.13 (д, 6=6.48 Гц, 1 Н) 6.96 (66, 6=6.57, 1.77 Гц, 1 Н) 7.45 (т, 3 Н) 7.54 (66, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.87 (т, 3 Н) 475 20/21
- 200 010727
Структура Наименование ΚΪ(μκΜ) или I (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-610 0 \\ .СНз оИ СНз т α СН, ι/ч ЧДС| νη2 4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-Г4,1Чдиметилбензолсульфонамид 0.069 (400 МГц, хлороформ-6) 6 млн1 1.87 (6, 6=6.82 Гц, 3 Н) 2.72 (5, 6 Н) 4.99 (5, 2 Н) 6.12 (я, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.99 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.07 (т, 1 Н) 7.32 (66, 6=8.84, 4.80 Гц, 1 Н) 7.50 (т, 2 Н) 7.76 (6, 6=8.59 Гц, 2 Н) 7.91 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 484 29
1-611 сн3 0 0 ΗΝ Ν ?' ?Нз А ДАД” ХАС| νη2 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(6метокси-1 Н- бензои м идазол-2-ил )пиридин-2-иламин (400 МГц, МеСЮ) 6 млн’1 1.72 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 3.69 (5, 3 Н) 4.78 (5, 2 Н) 6.13 (ς, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.71 (66, 6=8.84, 2.27 Гц, 1 Н) 6.88 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н) 7.04 (т, 1 Н) 7.26 (т, 2 Н) 7.40(6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 8.03 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н) 447 24
1-612 сн3 X 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(6метокси-1-метил-1 Нбензоимидазол-2-ил)пиридин-2-иламин (400 МГц, МеСЮ) 6 млн1 1.78 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 3.51 (5, 3 Н) 3.75 (5, 3 Н) 6.10 (я, 6=6.32 Гц, 1 Н) 6.90 (т, 1 Н) 6.92 (т, 1 Н) 7.13 (т. 1 Н) 7.35 (т. 2 Н) 7.80 (6, 6=7.33 Гц, 1 Н) 461 24
Структура Наименование ΚΪ(μκΜ) или I (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
1-613 о г~Г оДД С1 сн3 гу ρυΑ°Αν νη2 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[4-(4метил-[1,4]диазепан-1 сульфонил)-фенил]пиридин-2-иламин (400 МГц, МеСЮ) 6 млн’1 1.83 (т, 2 Н) 1.87 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 2.66 (т, 4 Н) 3.35 (т, 2 Н) 3.40 (т, 2 Н) 6.20 (я, 6=6.65 Гц, 1 Н) 7.02 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.20 (1, 6=8.59 Гц, 1 Н) 7.43 (66, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.54 (6, 6=8.34 Гц, 2 Н) 7.77 (6, 6=8.59 Гц, 2 Н) 7.81 (6. 6=1.26 Гц, 1 Н) 553 29
1-614 νη2 ο4=Ν ДДСНз α сн3 <4 ХДС1 νη2 6-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}-1 метил-1 Н-индазол-3карбоновой кислоты амид (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн1 1.82 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 3.92 (5, 3 Н) 5.96 (5, 2 Н) 6.17 (я, 6=6.48 Гц, 1 Н) 7.03 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.35 (66, 6=8.59, 1.26 Гц, 1 Н) 7.44 (1, 6=8.72 Гц, 1 Н) 7.56 (т, 2 Н) 7.91 (6, 6=2.02 Гц, 1 Н) 8.03 (6, 6=8.59 Гц, 1 Н) 475 26
1-615 Ν-Ν'°Η3 С1 СН3 гД| ΝΗ2 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)-этокси]-5-( 1 -метил1 Н-пиразол-4-ил)-пиридин2-иламин (400 МГц, хлороформ-6) 6 млн’1 1.84 (6, 6=6.82 Гц, 3 Н) 3.89 (δ, 3 Н) 4.76 (8, 2 Н) 6.05 (я, 6=6.57 Гц, 1 Н) 6.84 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.03 (т, 1 Н) 7.28 (66, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.40 (5, 1 Н) 7.53 (8, 1 Н) 7.74 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 381 19
- 201 010727
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР Μ5 т/ζ (Μ+Η) Методика
1-616 А ГА А (4-{6-Амино-5-[1-(2трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон 3% (400 МГц, 0М8О-06) ά млн'1 9.29 (ά, ά=9.60 Гц, 1 Н) 8.63 (ά, ΰ=10.86 Гц, 1 Н) 7.84 - 7.94 (т, 2 Н) 7.72 (ί, ΰ=7.96 Гц, 3 Н) 7.47 - 7.57 (т, 6 Н) 7.35 (δ, 1 Н) 5.97 - 6.05 (т, 1 Н) 3.37 (δ, 2 Н) 1.69 (ά, ΰ=6.06 Гц, 3 Η) 1.15 (δ, 5 Η) 1.06 (δ, 1 Η) 500 33
1-617 А °^Ν\ΑθΗ3 ρ ρ сн, ίίη ААА (4-{6-Амино-5-[1-(3трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-метанон 2% (400 МГц, ΟΜ8Ο-Ο6) ά млн1 9.26 (δ, 2 Η) 8.64 (δ, 2 Η) 7.93 (δ, 2 Η) 7.84 (ά, ϋ=Ί.52 Гц, 2 Η) 7.81 (ά, ΰ=7.58 Гц, 2 Η) 7.66 (δ, 2 Η) 7.60 (ΰ, ΰ=8.34 Гц, 5 Η) 7.53 - 7.59 (т, 2 Η) 7.46 (ά, ΰ=8.34 Гц, 4 Η) 6.01 (ς, ΰ=6.32 Гц, 2 Η) 3.32 (δ, 4 Η) 3.03 (δ, 1 Η) 2.75 (δ, 1 Η) 1.61 (ά, ΰ=6.32 Гц, 5 Η) 1.13 (δ, 7 Η) 500 32
1-618 Н3С А ΟΎ 7-[4-(3,5-Диметилпиперазин-1 -карбонил)фенил]-2-фенил-4Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3он 0% (400 МГц, 0Μ8Ο-ϋ6) ά млн'1 8.53 (δ, 2 Η) 8.33 (ά, ΰ=2.02 Гц, 2 Η) 7.84 (ά, ΰ=2.02 Гц, 2 Η) 7.80 (ά, ΰ=8.34 Гц, 5 Η) 7.36 - 7.42 (т, 12 Η) 5.93 (δ, 2 Η) 4.55 (δ, 1 Η) 3.73 (δ, 3 Η) 3.40 (δ, 6 Η) 1.19 (δ, 10 Η) 444 32
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-619 ту У {4-[6-Амино-5-(3-фтор-2трифторметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(3,5диметил-пиперазин-1-ил)метанон 16% (400 МГц, йМЗО-Об) ά млн1 7.97 (ά, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 7.79 (δ, 1 Н) 7.66 7.74 (т, 3 Н) 7.48 (ά, ΰ=1.77 Гц, 2 Н) 7.41 (ά, ΰ=8.34 Гц, 2 Н) 7.24 (5, 1 Н) 5.91 (5, 1 Н) 5.40 (δ, 2 Н) 3.61 (δ, 1 Н) 2.61 - 2.70 (т, 3 Н) 2.33 (δ, 1 Н) 2.17 (δ, 1 Н) 1.95-2.06 (т, 1 Н)1.47 (δ, 1 Н) 1.23 (δ, 7 Н) 1.00 (δ, 3 Н) 0.80 0.92 (т, 6 Н) 504 32
Ι-620 А3 Л Λρ-ν ЧАР ΝΗ, {4-[6-Амино-5-(2,6-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилп иперазин-1 -ил )-метанон 5% (400 МГц, ЭМ80-06) 6 млн1 8.02 (δ, 1 Н) 7.96 (δ, 1 Н) 7.85 (ά, ΰ=8.34 Гц, 2 Н) 7.51 - 7.62 (т, 3 Н) 7.23 (1, ϋ=8.08 Гц, 2 Н) 5.43 (δ, 2 Н) 4.09 (δ, 1 Н) 3.37 (δ, 1 Н) 1.40 (δ, 9 Н) 1.14 (б, ΰ=2.27 Гц, ЗН) 1.08 (ά, ΰ=16.42 Гц, 3 Н) 454 34
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
1-621 н3с [Ά γΉοΗ, _ /Αν СА А [4-(6-Амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)-фенил]-(3,5диметил-пиперазин-1 -ил)метанон 6% (400 МГц, ϋΜδΟ-06) ΰ млн-1 9.35 (δ, 1 Н) 8.70 (δ, 1 Н) 7.96 (δ, 2 Н) 7.78 (ά, Л=8.59 Гц, 4 Н) 7.55 (ά, ΰ=8.08 Гц, 5 Н) 7.42 (ί, ά=7.20 Гц, 2 Н) 7.35 (ί, ΰ=7.33 Гц, 1 Н) 5.40 (δ, 2 Н) 3.39 (δ, 2 Н) 3.16 (δ, 1 Н) 1.20 (δ, 4 Н) 418 34
Ι-622 ААСНз θγΝ^ р сн, Αη Аг Р (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4этил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.375 (400 МГц, ϋΜδΟ-06) ΰ млн-1 7.95 (ά, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 7.57 (ά, ΰ=8.34 Гц, 2 Н) 7.52 (δ, 1 Н) 7.45 (ά, ΰ=8.08 Гц, 3 Н) 7.25 (ά, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 6.11 (δ, 1 Н) 5.95 (δ, 2 Н) 3.62 (δ, 1 Н) 3.49 (δ, 1 Н) 2.44 (δ, 2 Н) 2.41 (ά, Л=7.07 Гц, 4 Н) 1.85 (ά, ύ=6.32 Гц, 3 Н) 1.06 (ί, ϋ=7.20 Гц, 3 Н) 502 4
- 202 010727
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР N15 т/ζ (М+Н) Методика
1-623 СГ’Т [4-(6-Амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)-фенил]-(4этил-пиперазин-1 -ил)метанон 7% (400 МГц, ОМЗО-йб) 6 млн1 7.91 (6, й=2.02 Гц, 1 Н) 7.65 (6, й=8.34 Гц, 2 Н) 7.53 (6, й=7.33 Гц, 2 Н) 7.44 (6, ΰ=1.77 Гц, 1 Н) 7.37 - 7.42 (т, 3 Н) 7.32 (1, ΰ=7.33 Гц, 1 Н) 5.94 (в, 2 Н) 5.25 (в, 2 Н) 3.60 (в, 1 Н) 3.38 (в, 1 Н) 2.30 - 2.41 (т, 5 Н) 0.99 (1, ΰ=7.20 Гц, ЗН) 418 34
1-624 сн3 А |'Ч0СН3 {4-[6-Ам и но-5-(2-метилбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-метанон 0% (400 МГц, 0М8О-06) ά млн‘1 9.40 (в, 1 Н) 8.77 (в, 1 Н) 7.98 (6, й=1.52 Гц, 1 Н) 7.77 - 7.88 (т, 4 Н) 7.57 (6, й=8.34 Гц, 2 Н) 7.53 (6, й=7.33 Гц, 1 Н) 7.21 7.31 (т, 3 Н) 5.37 (в, 2 Н) 3.39 (в, 2 Н) 2.37 (в, ЗН) 1.20 (В,4Н) 432 34
1-625 У -.%уу? 3-{2-Амино-5-[4-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -карбонил )фенил]-пиридин-3илоксиметил}-бензойной кислоты метиловый эфир 6% (400 МГц, 0Μ8ΟΌ6) 6 млн 1 9.78 (в, 1 Н) 8.12 (в, 1 Н) 7.92 - 7.98 (т, 2 Н) 7.88 (6, Л=7.58 Гц, 1 Н) 7.74 - 7.83 (т, 3 Н) 7.59 (1, й=7.71 Гц, 2 Н) 7.48 (ά, й=8.34 Гц, 2 Н) 5.47 (в, 2 Н) 3.86 (в, 3 Н) 3.50 (в, 2 Н) 3.41 (в, 1 Н) 3.10 (в, 2 Н) 2.00 (в, 3 Н) 1.85 (в, 2 Н) 1.53 (в, 2 Н) 516 6
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
1-626 л3 0ΝΗ °^νΎ-οη3 3-{2-Амино-5-[4-(3,5диметил-пиперазин-1карбонил )-фен ил]-п ирид и н3-илоксиметил}-бензойной кислоты метиловый эфир 0% (400 МГц, 0Μ8Ο-ϋ6) ά млн1 9.31 (в, 2 Н) 8.67 (в, 2 Н) 8.12 (в, 2 Н) 7.92 7.99 (т, 4 Н) 7.88 (ά, ΰ=7.83 Гц, 2 Н) 7.75 - 7.84 (т, 6 Н) 7.53 - 7.63 (т, 6 Н) 5.48 (в, 4 Н) 3.81 - 3.91 (т, 6 Н) 3.39 (в, 4 Н) 3.13 (в, 1 Н) 1.20 (в, 7 Н) 476 34
1-627 у^ т У°0 00 νη2 {4-[6-Амино-5-(2-метилбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1ил-пиперидин-1 -ил )метанон 6% (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) 6 млн1 9.91 (в, 1 Н) 7.95 (6, й=1.52 Гц, 1 Н) 7.85 (в, 1 Н) 7.80 (6, ΰ=8.34 Гц, 2 Н) 7.53 (6, ΰ=7.07 Гц, 1 Н) 7.49 (6, ϋ=8.34 Гц, 2 Н) 7.21 - 7.31 (т, 3 Н) 5.36 (в, 2 Н) 4.56 (в, 1 Н) 3.68 (в, 1 Н) 3.51 (в, 2 Н) 3.41 (в, 1 Н) 3.10 (В, 3 Н) 2.82 (в, 1 Н) 2.37 (в, 3 Н) 1.99 (в, 3 Н) 1.79 -1.90 (т, 2 Н) 1.56 (в, 2 Н) 472 6
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
1-628 у° °γΝ0 |Γί 40 У°Х [4-(6-Амино-5циклогексилметоксип и рид и н-3-и л )-фенил]-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -ил )-метанон 7% (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн1 7.90 (6, ΰ=1.52 Гц, 1 Н) 7.79 (6, й=8.34 Гц, 3 Н) 7.66 (в, 1 Н) 7.44 - 7.55 (т, 2 Н) 4.03 (6, й=6.06 Гц, 2 Н) 3.83 (в, 1 Н) 3.67 (в, 1 Н) 3.51 (в, 2 Н) 3.39 (в, 1 Н) 3.09 (в, 2 Н) 2.82 (в, 1 Н) 2.14 (в, 2 Н) 1.99 (в, ЗН) 1.79-1.91 (т,5Н)1.641.76(т, ЗН) 1.54 (8,2 Н) 1.20-1.30 (т, 2 Н) 1.07 (6, й=11.62 Гц, 2 Н) 464 6
1-629 0° ΓίΊ. -Υ А' 4-(1-{2-Амино-5-[4-(4пирролидин-1-илпиперидин-1 -карбонил )фенил]-пиридин-3-илокси}этил)-[2-(3-гидроксифенил)-этил]-бензамид 7% (400 МГц, ΟΜδΟ-ϋ6) 6 млн1 9.76 (в, 1 Н) 8.51 (1, й=5.56 Гц, 1 Н) 7.86 (6, ΰ=1.52 Гц, 2 Н) 7.79 (ά, ΰ=8.34 Гц, 2 Н) 7.63 (66, й=14.40, 8.34 Гц, 5 Н) 7.45 (ά, ΰ=8.34 Гц, 2 Н) 7.04 (1, й=7.96 Гц, 1 Н) 6.55 - 6.65 (т, 3 Н) 6.00 (ό, ΰ=6.32 Гц, 1 Н) 3.49 (8, 2 Н) 3.34 - 3.45 (т, 3 Н) 3.09 (в, 3 Н) 2.75 (в, 1 Н) 2.65 - 2.74 (т, 2 Н) 2.13 (в, 1 Н) 1.99 (в, ЗН) 1.78-1.89 (т, 2 Н) 1.65 (ά, й=6.32 Гц, 3 Н) 1.52 (в, 2 Н) 635 6
- 203 010727
Структура Наименование КЦмкМ) или I (%) 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+Н) Методика
1-630 гА °γΝχ> (X 0 4-(1-{2-Амино-5-[4-(4пиррол идин-1 -илпиперидин-1-карбонил)фенил]-пиридин-3-илокси}этил)-[2-(2,6-дихлорфенил )-этил]-бензам ид 3% (400 МГц, ΟΜδΟ-ϋ6) 6 млн1 9.80 (в, 1 Н) 8.62 (1, 6=5.81 Гц, 1 Н) 7.85 (6, 6=1.26 Гц, 1 Н) 7.78 (6, 6=8.34 Гц, 3 Н) 7.62 (66, 6=12.63, 8.34 Гц, 5 Н) 7.39 - 7.49 (т, 4 Н) 7.21 - 7.30 (т, 1 Н) 5.98 (6, 6=6.32 Гц, 1 Н) 3.65 (в, 1 Н) 3.40 - 3.51 (т, 6=6.63, 6.63, 6.63, 6.63 Гц, 4 Н) 3.03 - 3.15 (т, 5 Н) 2.82 (8, 1 Н) 2.13 (8, 1 Н) 1.98 (в, 3 Н) 1.78 -1.89 (т, 2 Н) 1.65 (6, 6=6.06 Гц, 3 Н) 1.53 (в, 2 Н) 688 6
1-631 °γΝχ> А 4-(1-(2-Амино-5-[4-(4пиррол идин-1 -илпиперидин-1-карбонил)фенил]-пиридин-3-илокси}этил)-(1 -бензил-п иперид и н4-ил)-бензамид 3% (400 МГц, ОМЗО-Эб) 6 млн1 7.75 - 7.82 (т, 2 Н) 7.56 - 7.67 (т, 4 Н) 7.39 - 7.49 (т, 6 Н) 4.27 (6, 6=4.80 Гц, 2 Н) 3.92 (в, 1 Н) 3.49 (в, 2 Н) 3.37 (в, 2 Н) 3.07 (в, 3 Н) 2.12 (в, 1 Н) 1.92 - 2.04 (т, 4 Н) 1.79-1.91 (т,2Н)1.71 (6, 6=11.87 Гц, 1 Н) 1.59 - 1.68 (т, 3 Н) 1.51 (в, 2 Н) 688 4
Структура Наименование КЦмкМ) или I (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-632 А №=%·? 4-(1-{2-Амино-5-[4-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -карбонил)фенил]-пиридин-3-илокси}этил)-[3-(2-оксопиррол идин-1-ил)-пропил]бензамид 0% (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн1 8.39 (в, 1 Н) 7.77 - 7.85 (т, 3 Н) 7.61 (1, 6=8.08 Гц, 6 Н) 7.43 (б, 6=8.34 Гц, 2 Н) 5.96 (в, 1 Н) 3.69 (в, 2 Н) 3.49 (в, 3 Н) 3.39 (в, 2 Н) 3.30 (ί, 6=6.95 Гц, 3 Н) 3.14 - 3.22 (т, 4 Н) 3.09 (в, 3 Н) 2.18 (1, 6=8.08 Гц, 2 Н) 2.00 (в, 3 Н) 1.86 (ббб, 6=15.28, 7.58, 7.45 Гц, 4 Н) 1.65 (1, 6=6.06 Гц, 5 Н) 1.52 (в, 2 Н) 640 6
Ι-633 χγοκ, о α сн, У Ах Ρ (4-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-этил-пиперазин1-ил)-метанон 0.0472 (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) б млн'1 9.85 (в, 1 Н) 7.91 (б, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.58 (бб, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.50 - 7.55 (т, 4 Н) 7.44 - 7.50 (т, 1 Н) 7.13 (б, 6=1.52 Гц, 1 Н) 6.27 (д, 6=6.57 Гц, 1 Н) 3.48 (в, 2 Н) 3.15 (я, 6=7.07 Гц, 3 Н) 3.06 (8, 2 Н) 1.84 (б, 6=6.57 Гц, 3 Н) 1.22 (1, 6=7.33 Гц, 3 Н) 518 6
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-634 т ΟγΝχΑθΗ3 О 9 С1АА {4-[6-Амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)-пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон 10% (400 МГц, ОМЗО-Эб) б млн-1 9.29 (в, 2 Н) 8.66 (в, 2 Н) 7.91 - 8.00 (т, 5 Н) 7.85 (б, 6=6.82 Гц, 5 Н) 7.54 - 7.61 (т, 10 Н) 7.48 - 7.53 (т, 3 Н) 5.48 (в, 5 Н) 4.61 (в, 1 Н) 1.21 (б, 6=4.55 Гц, 9 Н) 1.15(8, 5 Н) 486 34
Ι-635 ч Ζ к? (6-Амино-З-азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-(4{6-амино-5-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)метанон 0.0554 (400 МГц, 0Μ3Θ-06) б млн1 8.14 (б, 6=3.54 Гц, 3 Н) 7.87 (в, 1 Н) 7.58 (бб, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.44 - 7.53 (т, 5 Н) 7.12 (в, 1 Н) 6.25 (в, 1 Н) 3.95 (б, 6=11.87 Гц, 1 Н) 3.69 (в, 2 Н) 1.96 (б, 6=13.39 Гц, 2 Н) 1.84 (б, 6=6.57 Гц, 3 Н) 502 35
- 204 010727
Структура Наименование Κι(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
1-636 Г? ώ С1 СН, γΑΑνΝ УАС| νη2 5-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-6'-(2морфолин-4-ил-этокси)[3,3']бипиридинил-6-иламин 0.109 (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋ6) ά млн1 8.20 (ά, >2.27 Гц, 1 Н) 7.83 (6, >1.77 Гц, 1 Н) 7.79 (66, >8.59, 2.53 Гц, 1 Н) 7.61 (66, >8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.49 (1, 3=8.84 Гц, 1 Н) 6.98 (6, 3=1.77 Гц, 1 Н) 6.88 (6, 3=8.59 Гц, 1 Н) 6.18 (я, 3=6.82 Гц, 1 Н) 5.92 (з, 2 Н) 4.41 (ί, 3=5.81 Гц, 2 Н) 3.61 (т, 4 Н) 2.72 (ί, 3=5.81 Гц, 2 Н) 2.47 - 2.52 (т, 4 Н) 1.85 (6, 3=6.57 Гц, ЗН) 507 36
1-637 0 С1 снз Д0 Р0А0 САс, Ц 6'-Амино-5'-[1-(2,6-дихлор3-фтор-фенил)-этокси]-1 -(2пиррол идин-1-ил-этил)-1 Н[3,3']бипиридинил-6-он 0.692 (400 МГц, 0М8О-06) 6 млн1 7.42 - 7.52 (т, 2 Н) 7.25 - 7.35 (т, 2 Н) 7.22 (1, 3=8.72 Гц, 1 Н) 6.64 (6, 3=1.52 Гц, 1 Н) 6.19 (6, 3=9.35 Гц, 1 Н) 5.89 (я, 3=6.74 Гц, 1 Н) 5.58 (8, 2 Н) 3.72 - 3.84 (т, 2 Н) 2.42 - 2.53 (т, 2 Н) 1.57 (6, 3=6.57 Гц, 3 Н) 1.39 - 1.50 (т, 4 Н) 491 35
Структура Наименование Κϊ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-638 о-О ώ С1 СН, 00 0ДС| νη2 5-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-6'-(2пиррол идин-1 -ил-этокси)[3,3']бипиридинил-6-иламин 0.094 (400 МГц, 0М8О-06) 6 млн'1 7.98 (6, 3=2.53 Гц, 1 Н) 7.62 (6, 3=2.02 Гц, 1 Н) 7.57 (бб, 3=8.59, 2.53 Гц, 1 Н) 7.40 (66, 3=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.27 (ί, 3=8.72 Гц, 1 Н) 6.77 (6, 3=1.77 Гц, 1 Н) 6.66 (6, 3=8.59 Гц, 1 Н) 5.97 (я, 3=6.57 Гц, 1 Н) 5.70 (8, 2 Н) 4.17 (1, 3=5.81 Гц, 2 Н) 2.56 - 2.65 (т, 2 Н) 1.63 (6, 3=6.82 Гц, 3 Н) 1.46 -1.54 (т, 4 Н) 0.97-1.09 (т, 1 Н) 491 35
Ι-639 н,с. О 3 Ν-Ά С1 СН, 00 ААу 0АС1 νη2 6'-Амино-5’-[1 -(2,6-дихлор3-фтор-фен.ил)-этокси]-1 -Г2(1 -метил-пиррол идин-2-ил )этил]-1 Н-[3,3']бипиридинил6-он 0.513 (400 МГц, ϋΜδΟ-06) 6 млн'1 7.71 (66, 3=9.60, 1.77 Гц, 2 Н) 7.46 - 7.56 (т, 2 Н) 7.42 (1, 3=8.72 Гц, 1 Н) 6.84 (з, 1 Н) 6.39 (6, 3=9.35 Гц, 1 Н) 6.10 (я, 3=6.57 Гц, 1 Н) 5.79 (з, 2 Н) 3.98 4.08 (т, 4 Н) 3.81 - 3.92 (т, 2 Н) 2.85 - 2.92 (т, 2 Н) 2.14 - 2.18 (т, 7 Н) 1.93 - 2.05 (т, 5 Н) 1.84 - 1.89 (т, 2 Н) 1.76 -1.82 (т, 4 Н) 1.52 - 1.63 (т, 6 Н) 1.26 -1.38 (т, 2 Н) 1.08 -1.18 (т, 6 Н) 505 3
Структура Наименование ΚΪ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-640 1 сн3 сн3 А нАсНз ΝΗ2 (4-{6-Амино-5-[1-(2,4,6триметил-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4пирролидин-1-илпиперидин-1 -ил )-метанон (400 МГц, МеСЮ) 6 млн'1 7.62 (6, Л=1.52 Гц, 1 Н) 7.25 - 7.31 (т, 2 Н) 7.19 - 7.25 (т, 2 Н) 6.73 (8, 2 Н) 6.65 (6, 3=1.77 Гц, 1 Н) 5.65 (я, 3=6.57 Гц, 1 Н) 4.46 - 4.57 (т, 1 Н) 3.61 - 3.73 (т, 1 Н) 2.96 - 3.07 (т, 1 Н) 2.73 2.84 (т, 1 Н) 2.50 - 2.59 (т, 4 Н) 2.23 - 2.31 (т, 7 Н) 2.10 (а, 3 Н) 1.92 - 2.04 (т, 1 Н) 1.77- 1.88 (т, 1 Н)1.691.76 (т, 4 Н) 1.66 (6, 3=6.82 Гц, 3 Н) 1.29-1.40 (т, 2 Н) 513 6
1-641 С1 сн3 00 νη2 (4-{6-Амино-5-[1 -(2-хлор-6фтор-фенил)-этокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4пирролидин-1-илпиперидин-1 -ил)-метанон (400 МГц, МеСЮ) 6 млн1 7.66 (б, 3=2.02 Гц, 1 Н) 7.28 - 7.39 (т, 4 Н) 7.12 - 7.23 (т, 2 Н) 7.07 (б, 3=1.77 Гц, 1 Н) 6.92 - 7.02 (т, 1 Н) 5.97 (я, ΰ=6.06 Гц, 1 Н) 4.44-4.56 (т, 1 Н) 3.62 - 3.74 (т, 1 Н) 2.96 - 3.08 (т, 1 Н) 2.72 - 2.84 (т, 1 Н) 2.48 - 2.59 (т, 4 Н) 2.20 - 2.31 (т, 1 Н) 1.91 - 2.02 (т, 1 Н) 1.78- 1.89 (т, 1 Н)1.661.77 (т, 8 Н) 1.28 -1.40 (т, 2 Н) 523 6
- 205 010727
Структура Наименование Κϊ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-642 Р ό С1 СН, УрА АС1 νη2 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(4-фторфенил)-пиридин-2-иламин (400 МГц, ОМЗО-Об) б млн1 7.61 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.38 (66, 6=8.97, 4.93 Гц, 1 Н) 7.20 - 7.29 (т, 3 Н) 6.99 7.07 (т, 2 Н) 6.76 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 5.95 (я, 6=6.65 Гц, 1 Н) 5.70 (з, 2 Н) 1.62 (6, 6=6.57 Гц, 3 Н) 395 1
1-643 А ААСНз С1 н2гАгг 6'-Амино-5'-[1 -(2,6-дихлор- 3-фтор-фенил)-этокси]-1 Н[3,3’]бипиридинил-6-он 0.0432 (500 МГц, ΟΜδΟ-ϋ6) 6 млн'1 7.73 (з, 1 Н) 7.73-7.46 (т, 5 Н) 7.09 (6, 6=1.55 Гц, 1 Н) 6.42 (6, 6=9.5 Гц, 1 Н) 6.29 (Я, 6=6.65 Гц, 1 Н) 1.84 (6, 6=6.60 Гц, ЗН) 394 3
1-644 А а сн3 А| А9 АС1 νη2 5'-Бром-5-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фенил)-этокси][3,3']бипиридинил-6-иламин 0.1958 (300 МГц, СОС13-О1) 6 млн'1 8.54 (6, 2 Н) 7.80 (т, 2 Н) 7.33 (т, 1 Н) 7.08 (т, 1 Н) 6.93(3, 1 Н) 6.12 (я, 6 = 6.7 Гц, 1 Н) 5.041 (Ьг. з, 2 Н) 1.88 (б, 6 = 6.7 Гц, 3 Н) 458 [М+2] 3
Структура Наименование Κϊ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-645 Нз%,СН3 ?' ?Н= Δ ΡΪΊ ° Т Ν АС1 νη2 3-(1-(2,б-Дихлор-З-фторфенил^этоксирб-^диметиламино-фенил)пиридин-2-иламин 0.1572 (300 МГц, СиС|3-ОГ) б млн'1 7.83 (б, 6 = 1.87 Гц, 1 Н) 7.28 (ш, 4 Н) 7.04 (т, 1 Н) 6.98 (б ,6 = 1.76 Гц , 1 Н) 6.75 (т, 2 Н) 6.11 (Я, 6 = 6.7 Гц, 1 Н) 4.76 (Ьг. з, 2 Н) 2.97 (з, 6 Н) 1.85 (б, 6 = 6.7 Гц, 3 Н) 420 3
Ι-646 Ρι ук0,сн3 С1 сн3 А А<С| νη2 5-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-2'-метокси[3,3']бипиридинил-6-иламин 0.099 (300 МГц, СОС13-О1) б млн'1 8.10 (з, 1 Н) 7.77 (з, 1 Н) 7.50 (т, 1 Н) 7.30 (т, 1 Н) 7.09 (т, 2 Н) 6.92 (т, 1 Н) 6.06 (б, 6 = 6.7 Гц, 1 Н) 4.91 (Ьг. з, 2 Н) 3.87 (з, 3 Н) 1.83 (б, 6 = 6.7 Гц, 3 Н) Μδ 408 т/ζ 3
Ι-647 н и С1 СН3 ΜΑοΑν ΝΗ2 3-(1-(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-(1 Ниндол-5-ил)-пиридин-2иламин 0.1664 (300 МГц, СОС13-О1) б млн'1 8.21 (з, 1 Н) 7.93 (т, 1 Н) 7.64 (т, 1 Н) 7.43 (т, 1 Н) 7.32-7.21 (т, 3 Н) 7.09-7.024 (т, 2 Н) 6.58 (т, 1 Н) 6.16 (т, 1 Н) 4.80 (з, 2 Н) 3.50 (з, 2 Н) 1.87 (б, 6=6.69 Гц, 3 Н) 416 3
- 206 010727
Структура Наименование Κι(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+Н) Методика
1-648 γ ηΥΎ° δ α ГСНЛ ΝΗ, (4-{6-Амино-5-[1 -(2,6дихлор-фенил)-пропокси]пиридин-3-ил)-фенил)-(3,5диметил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.5533 (300 МГц, СОС13-О1) 6 млн'1 7.87 (5, 1 Н) 7.42 (пл, 4 Н) 7.30 (т, 3 Н) 7.16 (т, 1 Н) 7.05 (з, 1 Н) 5.92 (т, 1 Н) 4.97 (з, 2 Н) 4.61 (Ьг. з, 1 Н) 3.65 (Ьг. з, 2 Н) 2.85 (Ьг. з, 3 Н) 2.49 (Ьг. з, 1 Н) 2.41 (т, 3 Н) 2.19 (т, 1 Н) 1.08 (т, 6 Н) 513 1
1-649 --' ΊΥΝγ° τ ου [4-(6-Амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)-фенил]-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -ил )-метанон 29% (400 МГц, ΟΜ5Ο-Ό6) 6 млн’1 7.92 (6, 1=1.77 Гц, 1 Н) 7.68 (6,1=8.34 Гц, 2 Н) 7.53 (6,1=7.07 Гц, 2 Н) 7.37 - 7.46 (т, 5 Н) 7.33 (т, 1 Н) 5.96 (з, 2 Н) 5.25 (8, 2 Н) 3.49 (з, 2 Н) 3.09 (з, 2 Н) 2.00 (з, 2 Н) 1.84 (з, 2 Н) 1.56 (з, 1 Н) 457 1
1-650 /=\ θγΝ ?' ?нз ό луг 3-(2,6-Дихлор-3-фторбензилокси)-5-тиазол-2-илпиридин-2-иламин 0.3627 (300 МГц, СОС13-О1) 6 млн1 8.25 (6, 1 = 1.79 Гц, 1 Н) 7.76 (ά, 1 = 3.30 Гц) 7.36-7.26 (т, 3 Н) 7.20 (т , 1 Н) 7.05 (т, 1Н) 6.17 (я, 1 = 6.7 Гц, 1 Н) 5.09 (Ьг. з,2Н) 1.86(6,1 = 6.7 Гц, ЗН) 384 37
Структура Наименование Κι(μκΜ) или 1 (%) ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
1-651 ГуС ΝΗ2 (4-{6-Амино-5-[1 -(2-φτορ-6трифторметил-фенил)это ксифпирид и н-3-ил}фенил)-(4-пиррол идин-1 ил-пиперидин-1 -ил )метанон 1.5258 (400 МГц, 0М8О-06) 6 млн’1 7.93 (6, 1=1.52 Гц, 1 Н) 7.74 - 7.82 (т, 3 Н) 7.71 т, 3 Н) 7.62 - 7.67 (т, 3 Н) 7.47 (т, 4 Н) 7.38 (т, 1 Н) 5.43 (з, 2 Н) 3.67 (Ьг. 3, 2 Н) 3.51 (Ьг. 8, 3 Н) 3.40 (Ьг. з, 1 Н) 3.09 (Ьг. з, 2 Н) 2.00 (Ьг. з, 3 Н) 1.83 (Ьг. 8, 2 Н) 1.53 (Ьг. з, 2 Н) 533 6
Ι-652 /=\ Η,ΟΝγΝ Ύ νη2 3-(2,6-Дихлор-3-фторбензилокси)-5-(1-метил-1 Нимидазол-2-ил)-пиридин-2иламин 11% (300 МГц, С0С13-01) 6 млн1 7.90 (6, 1 = 1.67 Гц, 1 Н) 7.30 (т, 2Н) 7.05 (т, 3 Н) 6.91 (6,1 = 0.98 Гц, 1 Н) 6.10 (Я, 1 = 6.7 Гц, 1 Н) 4.99 (Ьг. з, 2 Н) 3.57 (з, 3 Н) 1.83 (6,1 = 6.7 Гц, 3 Н) 381 38
Ι-653 сн, _ Ύ Α Η2Ν^Ν^ (4-[6-Амино-5-(2,4,6триметил-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -ил)-метанон 2% (400 МГц, 0М8О-Э6) 6 млн1 7.92 (з, 1 Н) 7.90 (з, 1 Н) 7.84 (6, 1=8.34 Гц, 2 Н) 7.50 (6,1=8.34 Гц, 2 Н) 6.92 (з, 2 Н) 5.27 (з, 2 Н) 3.51 (Ьг. з, 8 Н) 3.09 (Ьг. з, 3 Н) 2.32 (5, 6 Н) 2.25 (з, 3 Н) 1.99 (Ьг. з, 2 Н) 1.84 (Ьг. з, 2 Н) 1.55 (Ьг. з, 2 Н) 499 6
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+Н) Методика
Ι-654 А {4-[6-Амино-5-(2,3,5,6тетра метил-бензилокси )пиридин-3-ил]-фенил}-(4пирролидин-1-илпиперидин-1-ил )-метанон 9% (400 МГц, 0М8О-06) 6 млн’1 9.75 (з, 1 Н) 7.88 (з, 2 Н) 7.79 (6,1=8.34 Гц, 2 Н) 7.45 (6,1=8.08 Гц, 3 Н) 6.97 (з, 1 Н) 5.28 (8, 2 Н) 3.64 (з, 1 Н) 3.45 (8, 2 Н) 3.34 (з, 1 Н) 3.04 (з, 3 Н) 2.15 (з, 12 Н) 1.94 (з, 3 Н) 1.79 (з, 2 Н) 1.50 (5. 2 Н) 513 6
Ι-655 η2ν ν {4-[6-Амино-5-(2,4,6трифтор-бензилокси)пиридин-3-ил]-фенил}-(4пиррол идин-1-илпипериди н-1 -ил )-метанон (400 МГц, ΟΜδΟ-ϋβ) 6 млн'1 7.83 (6, 1=2.02 Гц, 1 Н) 7.48 (6,1=8.34 Гц, 3 Н) 7.33 (6,1=8.34 Гц, 3 Н) 7.24 (6, 1=1.77 Гц, 1 Н) 7.12 - 7.22 (т, 2 Н) 5.86 (т, 1 Н) 5.76 (з, 2 Н) 4.19 (Ьг. з, 1 Н) 3.55 (Ьг. з, 1 Н) 2.96 (Ьг. з, 2 Н) 2.16 (Ьг. з, 1 Н) 1.83 (Ьг. з, 2 Н) 1.69 (Ьг. з, 5 Н) 1.60 (6,1= 5.67 Гц, 5 Н) 1.30 (Ьг. з, 2 Н) 525 6
Ι-656 Υ γΑί ρ οιΑ Η2Ν Ν (4-{6-Амино-5-[1 -(2-фтор-6трифторметил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-пиперидин-1 -ил)метанон (400 МГц, 0М8О-06) 6 млн'1 7.89 (6, 1=1.77 Гц, 1 Н) 7.57 - 7.66 (т, 3 Н) 7.41 - 7.49 (т, 2 Н) 7.36 (6,1=8.08 Гц, 2 Н) 7.19 (6,1=1.77 Гц, 1 Н) 5.85 (з, 2 Н) 5.80 (з, 1 Н) 4.21 (з, 1 Н) 3.57 (Ьг. з, 1Н) 3.02 (з, 2 Н) 2.22 (з, 1 Н) 1.80 (Ьг. з, 2Н) 1.78 (6,1=6.3 Гц, 3 Н) 1.66 (з, 4 Н) 1.34 (5, 2 Н) 557 6
- 207 010727
Структура Наименование Κϊ(μκΜ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+Н) Методика
1-657 СДсНз ΝΗ С1 θνγΛ н2Л/ й’СНз 6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фтор-фенил)-этокси]-Ыметил-никотинамидин (400 МГц, 0М8О-06) δ млн1 8.82 (Ьг. 5, 1 Н) 7.97 (6, 6=1.77 Гц, 1 Н) 7.52 7.57 (т, 1 Н) 7.46 (ί, 6=8.72 Гц, 1 Н) 7.05 (6, 6=1.26 Гц, 1 Н) 6.73 (Ьг. 5,1 Н) 6.06 (циагГ, 6=6.57 Гц, 1 Н) 2.91 (8, ЗН) 1.78 (6, 6=6.57 Гц, ЗН) 357 39
1-658 Лс| Ч>АуСнз ΝΗ С| °гЧ нА*1 6-Амино-5-[1 -(2,6-дихлор-Зфтор-фени.л)-этокси]-Ы-(2морфолин-4-ил-этил)никотинамидин (400 МГц, ОМЗОЮб) δ млн1 9.07 (Ьг. 8, 1 Н) 7.94 (6, 6=1.52 Гц, 1 Н) 7.53 (т, 1 Н) 7.47 (т, 1 Н) 6.97 (8, 1 Н) 6.77 (Ьг. з, 1 Н) 6.06 (8, 1 Н) 3.55 (циаП, 6=4.29 Гц, 2 Н) 3.54 (т, 2 Н) 3.47 (т, 2 Н) 2.54 (1, 6=6.06 Гц, 2 Н) 2.42 (з, 3 Н) 1.78 (6, 6=6.82 Гц, 3 Н) 456 39
1-659 ογΑ н3с. ΆΤ’ν ° Т ]| б ΝΗ, (4-{6-Амино-5-[1 -(2,4,5трифтор-фенил)-пропокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон (400 МГц, 0Μ8ΟΌ6) Я млн'1 9.84 (5, 1 Н) 7.91 (ф 6=1.52 Гц, 1 Н) 7.787.88 (т, 1 Н) 7.65 - 7.75 (т, 3 Н) 7.57 (ЯЯ, 6=10.23, 3.66 Гц, 1 Н) 7.46 (б, 6=8.34 Гц, 2 Н) 5.91 - 5.98 (т, 1 Н) 3.50 (5, 2 Н) 3.40 (8, 1 Н) 3.09 (з, 2 Н) 2.09 (сП, 6=14.08, 6.98 Гц, 2 Н) 1.99 (з, 2 Н) 1.92 (сП, 6=13.90, 6.95 Гц, 2 Н) 1.83 (з, 2 Н) 1.55 (з, 2 Н) 0.92(1, 6=7.33 Гц. 3 Н) 540 6
Структура Наименование КЦмкМ) или 1 (%) 1Н-ЯМР М3 т/ζ (Μ+Η) Методика
1-660 у0 р сн3 А НзСуХДо'Т ΙΑ ΝΗ· (4-{6-Амино-5-[1 -(6-хлор-2фтор-3-метил-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-п ипериди н-1 -ил )метанон ЯМР (400 МГц, 0М8О-06) ά млн'1 9.84 (з, 1 Н) 7.95 (з, 2 Н) 7.65 (Я, 6=8.34 Гц, 2 Н) 7.53 - 7.60 (т, 2 Н) 7.48 (5, 1 Н) 7.32 - 7.42 (т, 2 Н) 6.25 (Я, 6=6.48 Гц, 1 Н) 3.58 (з, 2 Н) 3.49 (8, 1 Н) 3.18 (Я, 6=5.05 Гц, 3 Н) 2.27 (Я, 6=1.52 Гц, 5 Н) 2.01 -2.13(т,4Н) 1.89 (Я, 6=6.57 Гц, 5 Н) 1.64 (з, 2 Н) 539 6
1-661 ό о θΧ А АУ0 X 3-(1-{2-Амино-5-[4-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -карбонил )фенил]-пиридин-3-илокси}этил)-бензойной кислоты (400 МГц, ϋΜδΟ-ϋθ) Я млн'1 10.14 (δ, 1 Η) 8.12 (δ, 1 Η) 7.93 (δ, 1 Η) 7.76 - 7.87 (т, 4 Η) 7.72 (δ, 1 Η) 7.65 (Я, 6=8.34 Гц, 2 Η) 7.53 (ЯЯЯ, 6=15.92, 7.83, 7.58 Гц, 2 Η) 7.40 - 7.47 (т, 3 Η) 6.03 - 6.10 (т, 1 Η) 4.55 (δ, 1 Η) 3.64 (8, 1 Η) 3.47 (ε, 2 Η) 3.38 (δ, 1 Η) 3.07 (δ, 3 Η) 2.13 (δ, 1 Η) 1.98 (δ, 3 Η) 1.78 - 1.89 (т, 3 Η) 1.65 (ί, 6=5.68 Гц, 3 Η) 1.56 (δ, 2 Η) 1.31 (Я, 6=6.57 Гц, 2 Η) 516 6
Таблица 4
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-1 ОН ό α ν'Χ-ι 0С Α 4-[5-Амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)-пиразин-2ил]-фенол 1.35 смотри примеры (400 МГц, 0М80-Я6) δ 5.61 (з, 2Н), 6.09 (з, 2Н), 6.79 (Я, 2Н), 7.45 (ί, 1Н), 2.56 (Я, 2Н), 7.76 (Я, 2Н), 7.99 (з, 1Н), 9.46 (з, 1Н) 362
ΙΙ-2 ό α и'Д Ц-С νη2 3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-[4-(1,1 диоксо-ΐλ6изотиазолидин-2-ил)фенил]-пиразин-2иламин 0.825 смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-Я6) δ 2.41 (т, 2Н), 3.51 (т, 2Н), 3.76 (т, 2Н), 5.62 (8, 2Н), 6.28 (δ, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.94 (т, 2Н), 8.14 (з, 1Н) 465
- 208 010727
№ Структура Наименование Ме1 Юк (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-3 Я' о ΥυΟ о $ о 3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-[3-(2морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пиразин-2иламин 0.74 смотри примеры (400МГц, ϋΜ5Ο-66) δ 2.45 (т, 4Н), 2.71 (1, 2Н), 3.56 (1, 4Н), 4.15 (1, 2Н), 5.61 (8, 2Н), 6.32 (5, 2Н), 6.86 (6, 1Н), 7.29 (1, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 7.55 (8, 1Н), 7.57 (ά, 1Н), 8.16(8, 1Н) 475
11-4 о <у ό α νΑ ΛρΥ Αα ΝΗ, 3-(2,6-Дихлорбензилокси)-5-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пиразин-2иламин 1.25 смотри примеры (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 2.45 (т, 4Н), 2.71 (т, 2Н), 3.59 (1, 4Н), 4.11 (1, 2Н), 5.64(8, 2Н), 6.18 (з, 2Н), 6.97 (ά, 2Н), 7.46(1, 1Н), 7.56 (ά, 2Н), 7.86 (ά, 2Н), 8.06 (8, 1Н) 475
11-5 νη2 ό α Λ Οζ, X 5-(4-Амино-фенил)-3(2,6-дихлор-бензилокси)пиразин-2-иламин 0.94 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 5.19 (з, 2Н), 5.59 (ε, 2Н), 5.96 (δ, 2Н), 6.60 (6, 2Н), 7.45(1, 1Н), 7.56(6, 2Н), 7.62 (6, 2Н), 7.91 (δ, 1Н) 361
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-6 С1 Ν^Α·] ОС? νη2 4-[5-Амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)-пиразин-2ил]-бензойная кислота 1.75 смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-бе) δ 5.64 (з, 2Н), 6.52 (з, 2Н), 7.46 (т, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.96 (6, 2Н), 8.07 (6, 2Н), 8.27 (з, 1Н) 390
П-7 0 оЪ 9 α ν' № 0С л. (4-[5-Амино-6-(2,6дихлор-бензилокси)пи рази н-2-ил ]-фен ил }[(2Я)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1ил]-метанон 0.24 смотри примеры (400 МГц, 0М8О-66) δ 1.79 (т, ЮН), 2.64 (т, 4Н), 3.45 (т, ЗН), 5.64 (δ, 2Н), 6.42 (δ, 2Н), 7.49 (т, ЗН), 7.58 (т, 2Н), 7.98 (6, 2Н), 8.00 (δ, 1Н) 526
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
П-8 α А АА ХАа ΝΗ, {4-[5-Амино-6-(2,6дихлор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}-(4пирролидин-1-илпиперидин-1 -ил)-метанон 0.56 смотри примеры (400 МГц, ОМ8О-6б) δ 1.37 (т, 2Н), 1.66 (т, 4Н), 1.85 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 3.04 (т, 2Н), 3.92 (т,1Н), 5.62 (з, 2Н), 6.42 (з, 2Н), 7.40 (6, 2Н), 7.46 (1, 1Н). 7.58 (т, 2Н), 8.00 (6, 2Н), 8.21 (з, 1Н) 526
П-9 АО α νΟ ОАр ΝΗ2 2-Морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил]-амид 1.26 смотри примеры (300 МГц, СЭС13) δ 2.50 (1, 4Н), 2.92 (1, 2Н), 3.29 (1,2Н), 3.72 (1, 2Н), 4.81 (з, 2Н), 5.67 (6, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.28 <6, 2Н), 7.90 (6, 2Н), 8.04 (з, 1Н) 540
- 209 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-10 А о ξ -¼ аГ? а 4е ζ^7 V-, ο=γο θ 2-Пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-З.б-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил)-амид 1.2 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 1.60 (т, 2Н), 1.63 (т, 4Н), 2.49 (т, 4Н), 2.90 (1, 2Н), 3.26 (ΐ, 2Н), 4.85 (5, 2Н), 5.67 (8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.29 (8, 2Н), 7.89 (8, 2Н), 8.04 (5, 1Н) 538
11-11 0 тАп Α α νΧ χόζ? ^ΝΗ2 2-(4-Г идроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 0.65 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.63 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 2.27(1, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 2.92 (1, 2Н), 4.86 (5, 2Н), 5.67 (ό, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.28 (8, 2Н), 7.90 (8, 2Н), 8.04 (5, 1Н) 554
11-12 ί чу α Ν'γ 'ιχ·γ· 2-Пиррол идин-1 -илэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 0.58 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.83 (т, 4Н), 2.56 (т, 4Н), 3.04 (1, 2Н), 3.28 (1, 2Н), 4.91 (5, 2Н), 5.67 (ύ, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.27 (8, 2Н), 7.88 (8, 2Н), 8.03 (5, 1Н) 524
№ Структура Наименование Ме* 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-13 о
т0 О“он 2-[(ЗЯ)-3-Г идрокси- (300 МГц, сосу δ 1.85 (т, 1Н),
А пиррол идин-1-ил ]- 2.25 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н), 2.84
и этансульфоновой смотри (8, 1Н), 3.02 (т, ЗН), 3.26 (т,
кислоты {4-[5-амино-6-(2- 1.59 2Н), 4.43 (т, 1Н), 4.82(5, 2Н), 540
а хлор-3,6-дифтор- примеры 5.67 (8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20
г X А бензилокси)-пиразин-2- (т, 1Н), 7.35 (8, 2Н), 7.88 (8,
ТА ил]-фенил}-амид 2Н), 8.04 (5, 1Н)
А
о II ^-он
НА О 2-[(25)-2-Г идроксиметил- (300 МГц, СОСУ δ 1.85 (т, 4Н),
А пиррол идин-1 -ил]- 2.20 (т, 1Н), 2.70 (т, 2Н), 3.05
11-14 а А -ΑγΝ этансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифтор- 1.78 смотри примеры (т, 2Н), 3.30-3.70(т, ЗН), 3.95 (т, 1Н), 4.79 (5, 2Н), 5.67 (8, 2Н), 7.05 (т,1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.32 554
А бензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид (8, 2Н), 7.88(8, 2Н), 8.05 (δ, 1Н)
ХА -Ρ νη2
о
ηνΆ 'йАу
2-(Циклопропилметил- 1Н ЯМР (300 МГц, СОСУ δ 0.14
о амино)-этансульфоновой (т, 2Н), 0.52 (т, 2Н), 0.95 (т,
11-15 кислоты {4-[5-амино-6-(2- 1.28 смотри 1Н), 2.50 (8, 2Н), 3.21 (т, 4Н), 524
а νΛ хлор-3,6-дифтор- примеры 4.86 (§, 2Н), 5.67 (8, 2Н), 7.05
к А Λ ^.Ν бензилокси)-пиразин-2- (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.30 (8,
Ύί ил]-фенил}-амид 2Н), 7.89 (8, 2Н), 8.04(5, 1Н)
ХА νη2
- 210 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-16 Я л° I I α νΑ, Ат Ар ΝΗ2 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 0.91 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 2.30 (в, 6Н), 2.86 (1, 2Н), 3.21 (1, 2Н), 4.83 (5, 2Н), 5.67 (6, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.28 (ά, 2Н), 7.88 (6, 2Н), 8.05 (5, 1Н) 498
11-17 I α А АС Ар ΝΗ2 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-З.б-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 0.46 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.08 (1, 6Н), 2.61 (д, 4Н), 3.03 (1, 2Н), 3.23 (1, 2Н), 4.80 (5, 2Н), 5.67 (6, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.27 (6, 2Н), 7.88(6, 2Н), 8.04 (δ, 1Н) 526
11-18 Я ό А С1 νΆ руА-олД чД.р ΝΗ2 2-(4-Ацетил-пиперазин-1ил)-этансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 1.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.08 (δ, ЗН), 2.46 (т, 4Н), 2.93 (1, 2Н), 3.30 (1, 2Н), 3.47 (1, 2Н), 3.62 (1, 2Н), 4.82 (δ, 2Н), 5.67 (δ, 2Н), 7.05 (Π), 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.28 (6, 2Н), 7.91 (6, 2Н), 8.05 (δ, 1Н) 581
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-19 0 ό Ύ он α гА| Чн2 2-[4-(2-Γ идрокси-ацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 0.45 смотри примеры (300 МГц, сэсу δ 2.48 (ί, 4Н), 2.93 (ΐ, 2Н), 3.30 (т, 4Н), 3.55 (Ьгз, 1Н), 3.67 (1, 2Н), 4.14(5, 2Н), 4.84 (δ, 2Н), 5.67 (5, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.27 (6, 2Н), 7.92 (6, 2Н), 8.05 (5, 1Н) 597
ΙΙ-20 Ал ΗΝ-^Й ό α ρύΑΑ ΑΡ νη2 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 1.29 смотри примеры (300 МГц, СОС-У δ 0.37 (т, 2Н), 0.49 (т, 2Н), 2.14 (т, 1Н), 3.24 (т, 4Н), 4.93 (в, 2Н), 5.67 (6, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.28 (6, 2Н), 7.90 (6, 2Н), 8.03 (в, 1Н) 510
11-21 «—ОН уА у 0 АС 2-[(ЗК)-3-Г идроксиметилпиррол идин-1-ил]этансул ьфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 1.38 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.60-2.0 (т, 5Н), 2.15 (т, 1Н), 2.55-2.70 (т, 2Н), 2.90-3.15 (т, 2Н), 3.3-3.62 (т, 2Н), 3.89 (66, ΰ = 3.0, 11.3 Гц, 1Н), 4.92 (δ, 2Н), 5.66 (5, 2Н), 6.95-7.60 (т, 5Н), 7.55-7.70 (т, 2Н), 7.77 (5, 1Н), 8.10(5, 1Н) __ 554
- 211 010727
№ Структура Наименование Ме! 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-22 С1 мА} ΑΥ ХАр ΝΗ2 2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты [3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил)-амид 0.7 смотри примеры (300 МГц, СОС13) б 1.40-1.60 (т, 2Н), 1.75-1.88 (т, 2Н), 2.21 (!, 3 = 9.0 Гц, 2Н), 2.65-2.75 (т, 2Н), 2.85-2.95 (т, 2Н), 3.20-3.35 (т, 2Н), 3.69 (т, 1Н), 5.17(8, 2Н), 5.68 (з, 2Н), 6.92-7.02 (т, 1Н), 7.08-7.20 (т, 1Н), 7.30-7.45 (т, 2Н), 7.69 (з, 1Н), 7.76(6,3 = 7.5 Гц, 1 Н), 8.14(3, 1Н) 555
11-23 0 А и « С1 νΑ РуА ли Υη θ Υ ХДр ΝΗ2 2-(4-Ацетил-пиперазин-1ил)-этансульфоновой кислоты [3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 2.79 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 2.03 (з, ЗН), 2.30-2.40 (т, 2Н), 2.75-2.85 (т, 2Н), 3.20-3.40 (т, 4Н), 3.45-3.55 (т, 2Н), 5.35 (з, 2Н), 5.68 (з, 2Н), 6.95-7.02 (т, 1Н), 7.05-7.20 (гп, 1Н), 7.30-7.45 (т, 2Н), 7.64(8, 1Н), 7.76 (6, 3 = 7.3 Гц, 1Н), 8.13 (δ, 1Н), 8.52 (δ, 1Н) 582
11-24 (А С1 νΑ 2-Пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-З.б-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 3.5 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.30-1.60 (т, 6Н), 2.30-2.45 (т, 4Н), 2.75-2.90 (т, 2Н), 3.15-3.30 (т, 2Н), 5.10 (δ, 2Н), 5.66 (з, 2Н), 6.95-7.05 (т, 1Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 7.257.40 (т, 2Н), 7.60-7.75 (т, 2Н), 8.10(3, 1Н) 539
У Т Т
ж.
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
П-25 N и С/ О 0 α νΑ| 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 37 смотри примеры (300 МГц, сосу δ 0.95-1.05 (т, 6Н), 2.45-2.55 (т, 4Н), 2.95-3.10 (т, 2Н), 3.15-3.25 (т, 2Н), 5.11 (з, 2Н), 5.67 (з, 2Н), 6.90-7.15 (т, 2Н), 7.20-7.40 (т, 2Н), 7.557.70 (т, 2Н), 8.10(8, 1Н) 527
П-26 аА а ° α νΑ А 2-Морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 3.3 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 2.30-2.50 (т, 2Н), 2.80-3.00 (т, 2Н), 3.20-3.40 (т, 2Н), 3.50-3.75 (т, 4Н), 5.21 (δ, 2Н), 5.67 (з, 2Н), 6.95-7.08 (т, 1Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 7.30- 7.50 (т, 2Н), 7.67 (з, 1Н), 7.74 (6, ά = 7.5 Гц, 1 Н), 8.12(3, 1Н) 541
П-27 γ I П ΑΫ ΝΗ, 2-Пиррол идин-1-илэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 1.8 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.62-1.82 (т, 4Н), 2.40-2.55 (т, 4Н), 2.92-3.00 (т, 2Н), 3.25-3.35 (т, 2Н), 5.24 (з, 2Н), 5.67 (ε, 2Н), 6.95-7.08 (т, 1Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 7.257.40 (т, 2Н), 7.63 (δ, 1Н), 7.73 (6, ΰ = 7.1 Гц, 1 Н), 8.12(3, 1Н) 525
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
П-28 О 0 α νΑ ΑΥ ΝΗ, 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 2.28 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 2.27 (5, 6Н), 2.86 (ί, ΰ = 6.4 Гц, 2Н), 3.23 (1, ά = 6.4 Гц, 2Н), 5.08 (8, 2Н), 5.67 (з, 2Н), 7.00-7.45 (т, 4Н), 7.65- 7.75 (т, 2Н), 8.11 (δ, 1Н) 499
П-29 0 и « С1 νΑ А 2-[4-(2-Г идрокси-ацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил)-амид 1.82 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 2.43 (!, 4Н), 2.92 (1, 2Н), 3.20 (1, 2Н), 3.33 (1, 2Н), 3.54 (Ьг 5, 1Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 4.08 (з, 2Н), 5.18 (Ьг з, 2Н), 5.67 (δ, 2Н), 7.00-7.45 (т, 4Н), 7.65- 7.75 (т, 2Н), 8.11 (8, 1Н) 597
П-30 I ό ААР νη2 2-(Циклопропилметиламино)-зтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 1.84 смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 0.07 (т, 2Н), 0.44 (т, 2Н), 0.89 (т, 1Н), 2.45 (ΰ, 2Н), 3.16 (1, 2Н), 3.29 (ΐ, 2Н), 5.27 (Ьг з, 2Н), 5.67 (з, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.65 (з, 1Н), 7.77 (т, 1Н), 8.12(3, 1Н) 524
- 212 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5т/г (М+1)
11-31 он I* П 2-[(3Ε?)-3Τ идроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 2.16 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 1.80 (т, 1Н), 2.20 (т, 2Н), 2.50 (т, 1Н), 2.70- 3.20 (т, 5Н), 3.32 (т, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 5.12 (з, 2Н), 5.68 (з, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.73 (т, 2Н), 8.15 (δ, 1Н) 540
П-32 ίΎ § \7 СВ 0 ν 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (3-[5-амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-амид 2.13 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 0.25-0.50 (т, 4Н), 2.09 (т, 1Н), 3.15-3.40 (т, 4Н), 5.37 (8, 2Н), 5.68 (δ, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.77 (т, 1Н), 8.13(5, 1Н) 510
ΙΙ-ЗЗ О^ОН 1 Ε Ν'γ Ατ^°0ν γ4ι ΝΗ2 Ε 4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-бензойная кислота смотри примеры 392
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-34 9 1 Ε ΝΗζ Ε (4-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}[(2Я)-2-пиррол иди н-1 ил метил-пиррол идин-1 ил]-метанон 0.15 смотри примеры (300 МГц, С0С1з) δ 1.5-2.2 (т, 10 Н), 2.65 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 4.86 (Ьг 5, 2Н), 5.68 (ΰ, Λ =1.3 Гц, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.96 (ά, 2Н), 8.12(5,1Н) 528
П-35 δ ° α Ν'γ ΧγΒγ νη2 4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-/\/-(2пиррол идин-1-ил-этил)бензамид 0.13 смотри примеры (300 МГц, С0С13) δ 1.87 (т, 4Н), 2.73 (т, 4Н), 2.85 (1, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 4.91 (5, 2Н), 5.68 (6, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.89 (ά, 2Н), 7.99 (ф 2Н), 8.13(5,1Н) 489
№ Структура Наименование Ме! ГС50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-36 νη2 о О I α Ν'γ ЧДр ΝΗ2 {4-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)π и рази н-2-ил]-фен ил }[(ЗЗ)-З-аминопирролидин-1-ил]метанон 0.37 смотри примеры (300 МГц, СО3СЮ) δ 1.80-2.40 (τη, 2Н), 2.24 (5, ЗН), 3.30-3.90 (т, 5Н), 5.71 (5, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 8.03 (ф 2Н), 8.10(5, 1Н) 461
П-37 Α ^υ СВ ο α Ν-γ υΧοΎ ΑΑρ νη, А/-[2-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-этил]-4[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-бензамид 1.35 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.10 (5, ЗН), 2.52 (т, 4Н), 2.66 (1, 2Н), 3.40- 3.80 (т, 6Н), 4.94 (5, 2Н), 5.68 (5, 2Н), 6.75 (Ьгз, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.84(ά, 2Н), 8.00 (ф2Н), 8.14(5, 1Н) 545
- 213 010727
4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-Л/-(3пирролидин-1-илпропил)-бензамид {4-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}[(38)-3-диметиламинопиррол идин-1-ил ]метанон
Методика смотри примеры
смотри примеры
№ Структура Наименование Ме! 1СЯ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
11-40 νη2 0 ό 1 α νΆ| АтА-у ΑΑΡ νη2 {4-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пи рази н-2-ил ]-фен ил }[(3/?)-3-диметиламинопиррол идин-1-ил ]метанон 0.46 смотри примеры (300 МГц, СОзСЮ) δ 1.80-2.40 (т, 2Н), 2.24 (5, ЗН), 3.30-3.90 (т, 5Н), 5.71 (8, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 8.03 (ά, 2Н), 8.10(5, 1Н) 461
11-41 Ан α ν'Α ΑγΑΑ АРр ΝΗ2 {4-[5-Ам и но-6-(2-хл ор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}(3,5-диметил-пиперазин1-ил)-метанон 0.48 смотри примёры (300 МГц, С0С13) δ 0.9-1.2 (т, 6Н), 2.2-3.2 (т, 6Н), 4.91 (5, 2Н), 5.68 (5, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.48 (ά, 2Н), 7.97 (ά, 2Н), 8.12(5, 1Н) 489
№ Структура Наименование Ме! Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-42 т Αρν ААе ΝΗ, {4-[5-Амино-6-(2-хлор- 3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1 -ил)-метанон 0.33 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 1.60-3.40 (т, 17Н), 4.89 (5, 2Н), 5.68 (ά, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.47 (ά, 2Н), 7.96 (ά, 2Н), 8.11 (δ, 1Н) 528
П-43 4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-А/-(3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 0.59 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.83 (т, 2Н), 2.60 (т, 6Н), 3.61 (т, 2Н), 3.76 (т, 4Н), 4.93 (з, 2Н), 5.70 (ά, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.88 (ά, 2Н), 8.00 (<1, 2Н), 8.14(5, 1Н) 518
П-44 °хА Αγ α νΑ ΝΗ, 4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-А/-(1 метил-пиперидин-4-ил)бензамид 0.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.80 (т, 2Н), 2.07 (т, 2Н), 2.22 (т, 2Н), 2.34 (5, ЗН), 2.88 (т, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 4.92 (5, 2Н), 5.69 (ΰ, 2Н), 6.03 (ά, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т. 1Н). 7.82 (ά, 2Н), 7.98 (ΰ, 2Н), 8.13(5, 1Н) 489
- 214 010727
№ Структура Наименование Ме1 ГСбо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
11-45 ό α ΥΑΡ X 4-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-А/-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 1.11 смотри примеры (300 МГц, СОэОО) δ 2.68 (т, 6Н), 3.60 (т, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 5.72(3, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.88 (6, 2Н), 8.05 (6, 2Н), 8.12 (з, 1Н) 504
11-46 У α νΧ уАу^АХ УАР νη2 {4-[5-Ам и но-6-(2-хл ор- 3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.68 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.39 (5, ЗН), 2.48 (т, 4Н), 3.69(т, 4Н), 4.89 (з, 2Н), 5.69(3, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.52 (6, 2Н), 7.95(6, 2Н), 8.08 (з, 1Н) 474
ϋ-47 0 ι’Α/^Ο 2=° 0 I 3-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-бензойная кислота смотри примеры 392
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т!г (М+1)
ΙΙ-48 СЁО. ЛХ чАР νη2 {3-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил )-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон 2.85 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.33 (з, ЗН), 2.46 (т, 4Н), 3.68(т, 4Н), 4.86 (Ьг β, 2Н), 5.67(8, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.35 (6, 1Н), 7.47 (ί, 1Н), 7.95(т, 2Н), 8.10 (з, 1Н) 474
ΙΙ-49 ? Λ ΥΑρ νη2 {3-[5-Амино-6-(2-хлор- 3,6-д ифтор-бензил окси)пирази н-2-ил]-фен ил}[(ЗЯ)-З-аминопиррол идин-1-ил]метанон 1.02 смотри примеры (300 МГц, СО3СЮ) δ 2.12 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 3.52-4.05 (т, 5Н), 5.77(8, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 8.02 (δ, 1Н), 8.12 (т, 2Н) 460
П-50 οΑ™· ΧρΑ Υ^Χρ ΝΗ, {3-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил)[(ЗЗ)-З-аминопиррол идин-1-ил]метанон 0.91 смотри примеры (300 МГц, 0030ϋ) δ 2.12 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 3.52-4.05 (т, 5Н), 5.77(8, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 8.02 (δ, 1Н), 8.12 (т, 2Н) 460
- 215 010727
№ Структура Наименование Ме1 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
11-51 оу УА {3-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}(3,5-диметил-пиперазин1-ил)-метанон 2.56 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 0.99 (Ьг ф ЗН), 1.15 (Ьгф ЗН), 2.42 (т, 1Н), 2.70 (гл, 1Н), 2.84 (т, 1Н), 2.93 (т, 1Н), 3.66(т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.92 (Ьг 5, 2Н), 5.66(8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.47 (1, 1Н), 7.97(т, 2Н), 8.10(5, 1Н) 488
П-52 Ο·ί=~Ό хх 3-[5-Ам ино-6-(2-хл ор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-А/-(3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 4.2 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.82 (т, 2Н), 2.50 (т, 4Н), 2.56 (т, 2Н), 3.67(т, 6Н), 4.88 (Ьг 8, 2Н), 5.68 (8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.48(1, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 8.06(0, 1Н), 8.14 (з, 1Н), 8.38 (1, й=1.6 Гц, 1Н) 519
П-53 УА {3-[5-Амино-6-(2-хлор- 3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон 0.83 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.60 (т, 2Н), 1.80 (т, 4Н), 1.86 (т, 2Н), 2.00 (гл, 2Н), 2.32 (т, 1Н), 2.61 (т, 4Н), 2.56 (т, 2Н), 3.00 (т, 2Н), 3.82(т, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 4.93 (Ьг 8, 2Н), 5.66 (8, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.18 (т,1Н), 7.32 (сП, 1Н), 7.46(1, 1Н), 7.70 (Ф1Н), 7.97 (т, 2Н), 8.09(ф й = 3.6 Гц, 1Н) 528
П-54 У а А 0у νη2 {3-[5-Ам и но-6-(2-хло р3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}[(38)-3-диметиламинопиррол идин-1-ил ]метанон 1.45 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.85 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 2.21 (8, ЗН), 2.31 (з, ЗН), 2.75 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.64 (т, 2Н), 3.92 (т, 1Н),4.93 (Ьг ε, 2Н), 5.67 (8, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.97 (т, 1Н), 8.09(т, 2Н) 488
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-55 10° 3-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-А/-(2пиррол идин-1 -ил-этил)бензамид 1.6 смотри примеры (300 МГц, С0С13) δ 1.82 (т, 4Н), 2.69 (т, 4Н), 2.84 (гл, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 4.93 (Ьг 8, 2Н), 5.68 (5, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.49 (1,7 = 7.7 Гц, 1Н), 7.77 (0, 7 = 7.8 Гц, 1Н), 8.04 (сП, 7= 7.9 Гц, 1.5 Гц, 1Н), 8.13 (δ, 1Н), 8.38(1,7= 1.5 Гц, 1Н) 488
П-56 у хх 3-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-А/-(1метил-пиперидин-4-ил)бензамид 0.9 смотри примеры (300 МГц, СОС13)б 1.71 (т, 2Н), 2.11(т, 2Н), 2.28 (1, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 4.11 (т, 1Н), 4.89 (з, 2Н), 5.69(8, 2Н), 6.28 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.45(1, 1Н), 7.68(6, 1Н), 8.06 (ά, 1Н), 8.11 (8, 1Н), 8.35 (5, 1Н) 488
П-57 » У ОУ а му уу νη= {3-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-фенил}[(23)-пиррол идин-1 ил метил-пирролидин-1 ил]-метанон 0.63 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.02 (т, ЮН), 2.75(т, 4Н), 3.49 (т, 2Н), 4.51 (т, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 5.69(8, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.98(т, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 8.11 (8, 1Н) 528
№ Структура Наименование Ме11С5о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-58 л- 1 А УА 3-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-А/-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 2.5 смотри примеры (300 МГц, СОзСЮ) δ 2.51 (т, 4Н), 2.65 (1, 2Н), 3.58 (1, 2Н), 3.69 (т, 4Н), 5.72 (δ, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.52 (ί, 1Н), 7.76 (6, 1Н), 8.12 (т, 2Н), 8.41(з, 1Н) 504
П-59 о у УУ С! N0 У0 /\/-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-этил]-3[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-бензамид 2.77 смотри примеры (300 МГц, С0300) δ 2.08 (8, ЗН), 2.59 (т, 6Н), 3.57 (т, 6Н), 5.71 (з, 2Н), 7.21 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.50(1, 1Н), 7.75 (6, 1Н), 8.08 (т, 2Н), 8.39(8, 1Н) 545
П-60 о (Уо хх 3-(5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-/У-(3пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 1.48 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.79 (т, 4Н), 1.88 (1, 2Н), 2.65 (т, 4Н), 2.78 (1, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 4.86 (δ, 2Н), 5.69(8, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.45(1, 1Н), 7.68 (6, 1Н), 8.06 (ф 1Н), 8.16(3, 1Н), 8.40 (8, 1Н), 8.69 (т, 1Н) 502
- 216 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР Μ8/η/ζ (М+1)
11-61 ΗΙΝ—Λ рА Ε 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1 /7-индол5-ил)-пиразин-2-иламин смотри примеры 387
П-62 Ε Ν^φ ΑρΦΝ γ<α νη2 Ε 3-(2-Хлор-3,6-дифтор- бензилокси)-5-(3пиррол идин-1-ил метил1 Н-индол-5-ил)-пиразин2-иламин 0.35 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.78 (т, 4Н), 2.66 (т, 4Н), 3.89 (δ, 2Н), 4.89 (5, 2Н), 5.69(5, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.39 (6, 1Н), 7.79(6, 1Н), 8.08 (δ, 1Н), 8.18(5, 1Н), 8.79(5, 1Н) 470
№ Структура Наименование Ме1 Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
ΙΙ-63 7 Е ф Арф φΛα νη2 Ε 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси )-5-(3диэтиламинометил-1 Н' индол-5-ил)-пиразин-2иламин 0.73 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 1.11 (т, 6Н), 2.69 (т, 4Н), 3.80 (5, 2Н), 4.69(5, 2Н), 5.77 (5, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.45 (6,1Н), 7.89(6, 1Н), 8.22 (т, ЗН) 472
П-64 к сл Ρ Арф φΑα νη2 Р 1-(4-{5-[5-Амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-1/-/-индол-3илметил}-пиперазин-1 ил)-этанон 1.5 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.08 (δ, ЗН), 2.55 (т, 4Н), 3.45 (т, 2Н), 3.64(т, 2Н), 3.81 (5, 2Н), 4.78 (5, 2Н), 5.71(5, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.31 (6, 1Н), 7.79(6, 1Н), 8.04(5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.49(5, 1Н) 527
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-65 % Ρ νΆ| АрФ 'ро ΝΗ· Р 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[3-(2,6диметил-морфолин-4илметил)-1 Н-индол-5ил]-п и рази н-2-ил ами н 2.4 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.11 (6, 6Н), 1.98 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 3.87(т, 4Н), 4.75 (δ, 2Н), 5.78 (5, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.48 (6, 1Н), 7.89(6, 1Н), 8.19(5, 1Н), 8.28 (5, 2Н) 514
П-66 Н Ρ ф Арф φΑα ΝΗ2 Р Л/-(1-{5-[5-Амино-6-(2хлор-3,6-дифторбензилокси)-пиразин-2ил]-1Н-индол-3илметил )-(35)пирролидин-3-ил)ацетамид 0.55 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.69 (т, 1Н), 1.88(5, ЗН), 2.39 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 3.08(т, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 4.50 (т, 1Н), 4.79(5, 2Н), 5.78 (5, 2Н), 6.01 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.42 (6, 1Н), 7.79(6, 1Н), 8.12(5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.28 (5, 1Н) 527
- 217 010727
№ Структура Наименование Μβί 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-67 ΗΝ~\ Фо Р νη2 Е 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3пиперидин-1-илметил1 Н-индол-5-ил)-пиразин2-иламин 0.51 смотри примеры (300 МГц, СОС1з) δ 1.49 (т, 2Н), 1.71 (т, 4Н), 2.66(т,4Н), 3.89 (5, 2Н), 4.79 (5, 2Н), 5.69(5, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 7.42(6, 1Н), 7.78(6, 1Н), 8.08(5, 1Н), 8.18(5, 1Н), 8.69 (Ьг 8, 1Н) 484
11-68 ΗΝ-Λ γο Е мШ Λρθ'τ’1 У'о “< Е 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3морфолин-4-илметил-1 Ниндол-5-ил)-пиразин-2иламин 1.15 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 2.72 (т, 4Н), 3.80 (т, 6Н), 4.73 (δ, 2Н), 5.73 (5, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.46(6, 1Н), 7.80 (66, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.25 (8, 1Н) 486
№ Структура Наименование Μβί 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
П-69 т Ιψο νη2 Е 3-[1 -(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропокси]-5-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пиразин-2иламин 10.58 смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-б6) δ 0.89 (6, ЗН), 1.19(6, ЗН), 2.47 (т, 4Н), 2.56 (т, 1Н), 2.68(1, 2Н), 3.56 (1, 4Н), 4.07 (ί, 2Н), 5.96 (6, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 6.89 (6, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.63 (6, 2Н), 7.95 (5, 1Н) 519
П-70 ύ .. Е ι Ν'Ό АА νη2 Ε 3-[ 1 -(2-Хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-5-[4-(2морфол И Н-4-ИЛ-ЭТОКСИ)фенил]-пиразин-2иламин; соединение с трифторуксусной кислотой 0.51 смотри примеры (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 1.78 (6, ЗН), 3.21 (т, 2Н), 3.51 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 4.38 (ί, 2Н), 6.34 (Ьг 8, 2Н), 6.42 (т, 1Н), 6.97(6, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.38 (т. 1Н), 7.66 (6, 2Н), 7.86(5, 1Н) 491
№ Структура Наименование Μβί 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
11-71 ό ,. Α νη2 Ε 3-[ 1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пиразин-2иламин; соединение с трифторуксусной кислотой 0.3 смотри примеры (400 МГц, 0М8О-66) δ 1.79 (6, ЗН), 3.21 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 4.36 (ί, 2Н), 6.34 (Ьг 5, 2Н), 6.49 (т, 1Н), 6.94(6, 2Н), 7.37 (ί, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.66(6, 2Н), 7.98 (5, 1Н) 491
П-72 ί?7 ΗΝ'δ<Ο ό ρ ι ν η Α°Α φΑι ΝΗ> Ρ Л/-(4-{5-Амино-6-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)метансульфонамид смотри примеры (400 МГц, ОМЗО-66) δ 1.78 (6, ЗН), 2.96 (8, ЗН), 6.41 (т, ЗН), 7.15(6, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.64(6, 2Н), 8.00 (8,1Н), 9.72 (8, 1Н) 455
- 218 010727
№ Структура Наименование МеС 1С60 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
11-73 0 о —( θ л-Лнс 2-Пиррол идин-1 -илэтансул ьфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил)-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, сосу δ 1.84 (т, 7Н), 2.56 (т, 4Н), 3.04 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 4.94 (Ьгз, 2Н), 6.71 (я, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 7.21 (б, 2Н), 7.72 (б, 2Н), 7.96 (5, 1Н) 538
11-74 „-Αλ- ο7 )— о ?“0ΟζΙΜ=ο 0 О I 2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.60 (т, 2Н), 1.82 (т, 5Н), 2.23 (т, 2Н), 2.77 (т, 2Н), 2.89 (1, 2Н), 3.26 (1, 2Н), 3.74 (т, 1Н), 5.07 (Ьг в, 2Н), 6.70 (Я, 1Н),7.00 (т, 2Н), 7.24 (б, 2Н), 7.73 (б, 2Н), 7.94 (в, 1Н) 568
№ Структура Наименование МеС ГС» (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-75 о X О 2-Пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, сосу δ 1.49 (т, 2Н), 1.61 (т, 4Н), 1.83(6, ЗН), 2.50 (т, 4Н), 2.86 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 4.95 (Ьг в, 2Н), 6.70 (я, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.24 (б, 2Н), 7.74 (б, 2Н), 7.96 (в, 1Н) 552
П-76 § 1 Ε 1 νΆ У? У^С! ΝΗ> Ε 2-(Циклопропилметиламино)-этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, СОСУ б 0.14 (т, 2Н), 0.50 (т, 2Н), 0.95 (т, 1Н), 1.82 (б, ЗН), 2.49 (т, 2Н), 3.20 (т, 4Н), 4.73 (Ьгз, 1Н), 5.02 (Ьгз, 2Н),6.71 (я, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.25 (б, 2Н), 7.74 (б, 2Н), 7.96 (в, 1Н) 538
№ Структура Наименование МеС ГС50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
П-77 Я Ε ΐ νΆ АААу уч. Е 2-[(ЗК)-3-Гидроксипиррол идин-1-ил ]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фен и л )-ам ид смотри примеры (300 МГц, сосу δ 1.79 (т, 1Н), 1.82 (б, ЗН), 2.26 (т, 2Н), 2.54 (т, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.98 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.26 (т, 2Н), 4.44 (т, 1Н), 4.94 (Ьг в, 1Н), 6.70 (Я, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.29 (б, 2Н), 7.73 (б, 2Н), 7.96 (в, 1Н) 554
П-78 О ^ОН И й ж Е 2-[(25)-2-Г идроксиметилпиррол идин-1-ил ]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, СОСУ δ 1.79 (т, 4Н), 1.82 (б, ЗН), 2.15 (т, 1Н), 2.66 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 3.35 (т, 1Н), 3.48 (т, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 4.97 (Ьгв, 1Н), 6.70 (Я, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.28 (б, 2Н), 7.71 (б, 2Н), 7.95 (в, 1Н) 568
- 219 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-79 \ Ζ— о ц-~^ 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, С0С13) δ 1.82 (6, ЗН), 2.29 (5, 6Н), 2.85 (1, 2Н), 3.21 (1, 2Н), 5.00 (Ьг 5, 2Н), 6.71 (ς, 1Н), 7.00 (гл, 2Н), 7.23 (6, 2Н), 7.74 (6, 2Н), 7.96 (5,1Н) 512
11-80 0 ο= >ΐγ40_ί о —( й , н. 2-Морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фен ил )-ам ид смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 1.82 (6, ЗН), 2.48 (т, 4Н), 2.90 (т, 2Н), 3.27 (т, 2Н), 3.71 (т,4Н), 4.92 (Ьгв, 2Н), 6.71 (η, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.24 (6, 2Н), 7.74 (6, 2Н), 7.97 (в, 1Н) 554
№ Структура Наименование Μθί Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-81 о и /А Х-х ΗΝ ΙΙ^^ Ν ό к Ε I ы'Ч ΛΛν уАС| ΝΗ* Е 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, СЭС13) δ 1.07 (ί, 6Н), 1.82 (6, ЗН), 2.60 (ς, 4Н), 3.02 (1, 2Н), 3.22 (1, 2Н), 4.95 (Ьг 8, 2Н), 6.71 (ς, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.22 (6, 2Н), 7.74(6, 2Н), 7.96 (в, 1Н) 540
П-82 ΗΝ N Г о н Ε ϊ N^4 γ-οι ΝΗ’ Ε 2-Циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 0.38 (т, 2Н), 0.50 (т, 2Н), 1.82 (6, ЗН), 2.15 (т, 1Н), 3.24 (т, 4Н), 4.93 (Ьг в, 2Н), 6.71 (ц, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.21 (6, 2Н), 7.74 (6, 2Н), 7.97 (в, 1Н) 540
№ Структура Наименование Ме1 Юк (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
П-83 У -ДАД. чАС| νη2 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}бензойная кислота 1.36 смотри примеры 423
П-84 (уА аА ДАС1 νη 2 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-[(38)-3-аминопиррол идин-1-ил)метанон 0.069 смотри примеры (300МГц, МеСТО) δ 7.84 (6, 1Н), 7.71 (т, 2Н), 7.38 (т, ЗН), 7.10 (т, 1Н), 6.60 (т, 1Н), 4.86 (в, 2Н), 4.20 (т, 1Н), 3.45-3.89 (т, 4Н), 1.82(6, ЗН), 1.34 (т, 1Н), 0.89 (т, 1Н) 492
П-85 Αο·- ДА,Хр ЧДС1 νη2 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-[(ЗЯ)-3-аминопиррол идин-1-ил)метанон 0.11 смотри примеры (300МГц, МеСТО) δ 7.84 (6, 1Н), 7.71 (т, 2.4), 7.38 (т, ЗН), 7.10 (т, 1Н), 6.60 (т, 1Н), 4.86 (в, 2Н), 4.20(1,1Н), 3.45-3.89 (т, 4Н), 1.82 (6, ЗН), 1.34 (т, 1Н), 0.89 (т, 1Н) 492
- 220 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-86 ϊ1 1 ιΑ УЛЧ ЧАС| ΝΗ2 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6д ихлор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-[(2Я)-2пиррол идин-1 -илметилпиррол идин-1-ил)метанон 0.15 смотри примеры (300МГц, СОС13) δ 8.04 (ά, 1 Η), 7.84(6, 2Н), 7.30 (ά, 2Η), 7.15 (1еП, 1Н), 6.99 (1, 1Н), 5.89 (т, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.44(5, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.30 (т, 2Н), 2.85 (т, ЗН), 1.82 (б, ЗН), 0.89-2.20 (т, 9Н) 558
11-87 д-Л 0- α | м-Д ДАД Л/-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-этил]-3{5-амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}бензамид 0.186 смотри примеры (300МГц, СОС13) δ 8.04 (б, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 7.78 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.15(1, 1Н), 6.72 (1еП, 1Н), 4.89 (δ, 2Н), 4.56 (т, 6Н), 3.21 (б, ЗН), 2.60 (ί, 1Н), 2.55 (бб, 1Н), 2.09 (8, ЗН), 1.80 (б, 4Н) 575
11-88 -Л <>ο ско ί1 1 Λ 004 Ά νη2 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-[(25)-2пирролидин-1-илметилпиррол идин-1-ил )метанон 0.17 смотри примеры (300МГц, МеСЮ) δ 8.04 (б, 1Н), 7.84 (б, 2Н), 7.35 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 6.60 (т, 1Н), 4.89 (з, 2Н), 4.44 (з, 1Н), 3.59 (т, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 3.25 (з, 2Н), 3.16 (т, ЗН), 1.82 (б, ЗН), 0.89-2.32 (т, 9Н) 559
№ Структура Наименование Ме1 Юво (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
ΙΙ-89 (Д“ ДАД Мд νη2 3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}бензойная кислота смотри примеры 406
П-90 А ДоД ' ΝΗ* г 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-А/(1 -метил-п и периди н-4ил)-бензамид 0.21 смотри примеры (300 МГц, СОС13) δ 8.20 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.44(1, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.78 (т, 1Н), 6.20 (8, 1Н), 4.98 (з, 2Н), 4.09 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 2.39 (5, ЗН), 2.29 (ΐ, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.90(6, ЗН), 1.79 (т, 2Н) 502
№ Структура Наименование Ме1 Ю50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-91 0 д/ 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-п и рази н-2-ил }-Л/(3-пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 0.15 смотри примеры (300 МГц, СЭзОО) δ 8.15 (5, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.09 (ί, 1Н), 6.69 (т, 1Н), 3.44 (ΐ, 2Н), 2.55 (т, 6Н), 1.88 (б, ЗН), 1.80 (т, 6Н) 532
П-92 уч ДАДД ЧЧС| нн2 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1 ил-пиперидин-1-ил)метанон 0.15 смотри примеры (300 МГц, СОзСЮ) δ 7.96 (5, 1Н), 7.76(6, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.21 (6, 1Н), 7.12 (ί, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 4.68 (т, 2Н), 3.62 (т, 1Н), 3.05 (т, 2Н), 2.69 (т, 6Н), 2.45 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.86(6, ЗН), 1.48(т, 2Н) 558
П-93 СД.ОН ф Д У 'Υν’Ύ ΝΗ2 4-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-бензойная кислота смотри примеры 408
- 221 010727
№ Структура Наименование Ме(1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-94 ό гаЛ Ύορ, ΝΗ> Ρ 4-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-Л/-(2-морфолин-4-илэтил)-бензамид 0.22 смотри примеры (300МГц, сосу δ 8.14 (5, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.84 (ά, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.42 (т,1Н), 7.20 (т, 1Н), 6.75 (5,1Н), 5.70 (5, 2Н), 4.97 (8, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.58 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.52 (δ, 4Н) 520
11-95 γρ (Μ Λ ггЛ γγ ΝΗ> Ρ 4-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-Л/-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 0.081 смотри примеры (300МГц, СОСУ δ 8.14 (з, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.84 (6, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 6.04 (ά, 1Н), 5.75 (δ, 2Н), 5.01 (ε, 2Н), 4.0 (т, 1Н), 2.85 (6, 2Н), 2.30 (8,ЗН), 2.20 ((, 2Н), 2.12 (6, 2Н), 1.59 (т,2Н) 504
№ Структура Наименование Ме(1С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
П-96 С о1/ 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(3-пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 0.15 4 как в Примере П-84 (300МГц, ΟΟ3Οϋ) δ 8.18 (з, 1Н), 7.98 (з, 1Н), 7.80 (6, 1Н), 7.61 (6, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.12 (1, 1Н), 6.75 (ς, 1Н), 3.44 (1, 2Н), 2.55 (т, 6Н), 1.88 (6, ЗН), 1.80 (т, 6Н). 532
П-97 А Ρ I νΛ аА ΝΗ, Ρ 3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-Ы(3-пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 0.35 4 как в Примере П-90 (300МГц, СОС13) δ 8.38 (δ, 1Н), 8.18(3, 2Н), 7.92 (т, 2Н), 7.48 (1, 1Н), 7.02 (т, 2Н), 6.78 (я, 1Н), 4.96 (з, 2Н), 3.72 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н), 2.83 (т, 2Н), 2.22 (т, 2Н), 2.08 (т, 4Н), 1.83 (6, ЗН), 1.70 (т, 2Н). 516
П-98 Λ γΛ ΝΗ> Ρ 3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(1 -метил-пиперидин-4ил (-бензамид 0.21 4 как в Примере П-90 (300МГц, СОС13) δ 8.20 (з, 1Н), 8.08 (δ, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.44((, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.78 (я, 1Н), 6.20 (Ь6, 1Н), 4.98 (δ, 2Н), 4.09 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 2.39 (з, ЗН), 2.29 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.90 (6, ЗН), 1.79 (т, 2Н). 502
- 222 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-99 у/А СП Ρ ι мА А νη2 р 3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-Ы(2-пиррол идин-1-илэтил)-бензамид 0.18 4 как в Примере П-90 (300МГц, СОС13) δ 8.19 (з, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.78 (б, 1Н), 7.48 (ί, 1Н), 7.06 (Ьт, 1Н), 6.96 (т, 2Н), 6.75 (я, 1Н), 5.08 (δ, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 2.88 (т, 2Н), 2.68 (т, 4Н), 1.86 (т, 7Н). 502
11-100 , л у-= Ρ I мА АА γΑ ΝΗ7 Ρ 3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил)-М(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.31 4 как в Примере П-90 (300МГц, СОС13) δ 8.17 (з, 1Н), 8.08 (δ, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.48 (ί, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 6.80 (Ы, 1Н), 6.74 (я, 1Н), 5.02 (з, 2Н), 3.76 (т, 4Н), 3.68 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.58 (т, 4Н), 1.85 (б, ЗН). 518
11-101 фЛй^сА Т I Λ γγ Ρ Ы-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-этил]-3{5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил)-бензамид 0.64 4 как в Примере Н-90 (300МГц, СОС13) δ 8.16 (з, 1Н), 8.03 (8, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.40 ((, 1Н), 6.98 (т, ЗН). 6.71 (я. 1Н). 5.13(8, 2Н), 3.69 (т, 4Н), 3.51 (т, 2Н), 2.80 (т. 2Н). 2.66 (т. 4Н). 2.08 (з, ЗН), 1.83 (б, ЗН). 559
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
П-102 / 0 о (3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор- 3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 -ил )-метанон 4 как в Примере П-90 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.82 (т, 2Н), 7.41 (1, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 6.71 (я, 1Н), 5.00 (з, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 2.36 (т, 4Н), 2.33 (з, ЗН), 1.83 (б, ЗН). 488
11-103 АА \Αι νη2 Ρ (3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил )-(4-пиррол идин-1 ил-пиперидин-1 -ил)метанон 4 как в Примере 11-90 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.41 (ΐ, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 6.69 (Я, 1Н), 4.97 (з, 2Н), 4.72 (т, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 2.81 (т, 7Н), 1.83 (б, ЗН), 2.10-1.70 (т, 8Н). 542
№ Структура Наименование Мб11С$о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-104 Аа и γ г I νΑ АА γΑ| νη2 Ε (3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((ЗК,58)-3,5диметил-пиперазин-1ил)-метанон 4 как в Примере 11-90 (300МГц, СОС13) δ 8.03 (з, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.41 (ΐ, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 6.70 (Я, 1Н), 5.00 (8, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 2.75 (т, ЗН), 2.42 (т, 1Н), 1.83 (б, ЗН), 1.57(т, 1Н), 1.15 (т, ЗН), 0.96 (т, ЗН). 502
11-105 Ο О=Ь-€Н ο —— (3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил )-((8)-2пиррол идин-1 -илметилпиррол идин-1-ил )метанон 4 как в Примере П-90 (300МГц, СОС13) δ 8.04 (з, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.39 (т, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 6.70 (я, 1Н), 5.00 (з, 2Н), 4.47 (т, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 3.00 (т, 5Н), 2.30 (т, ЗН), 2.00 (т, 5Н), 1.83 (б, ЗН), 1.53 (т, 1Н). 542
- 223 010727
№ Структура Наименование Мее1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-106 еУ ллЕ Ус. ΝΗ> Е (3-{5-Амино-6-[1-(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-1-ил)метанон 4 как в Примере 11-90 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (в, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.40 (гл, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 6.70 (ς, 1Н), 4.98 (5, 2Н), 3.75 (т,4Н), 3.61-3.15 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 1.85 (Я, ЗН), 1.95-1.75 (гл, ЗН). 300
11-107 1 1 Та уА \4ι ΝΗ> Е (3-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-1-ил)метанон 4 как в Примере 11-90 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 6.70 (я, 1Н), 4.98 (з, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.61-3.15 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 1.85 (Я, ЗН), 1.951.75 (т, ЗН). 300
№ Структура Наименование Ме11Сб0 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
11-108 о 4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}бензойная кислота 3 как в Примере 1-211 406
ίϊ-109 Е 1 ΝΑ ΛΑθν Άοι ΝΗ> Ε . 4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(3-пиррол идин-1 -илпропил)-бензамид 0.1 4 как в Примере 11-109 ‘ (300МГц, С0С1з) δ 8.28 (Ьгп, 1Н), 8.04 (т, ЗН), 7.84 (Я, 2Н), 6.95 (т, 2Н), 6.71 (я, 1Н), 5.03 (з, 2Н), 3.85 (гл, 2Н), 3.72 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.25 (т, 4Н), 2.08 (т, 2Н), 1.87 (δ, ЗН). 516
№ Структура Наименование Мее 1Сбо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
11-110 у °умУ Е ί А уЕ уч< νη* Е (4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-д ифтор-фен ил )этокси]-п ирази н-2-ил }фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 0.16 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС1з) δ 7.99 (8, 1Н), 7.78 (Я, 2Н), 7.43 (Я, 2Н), 7.29 (т, 1Н), 6.85(1, 1Н), 6.94 (я, 1Н), 5.07 (з, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.43 (т, 4Н), 2.33 (з, ЗН), 1.84 (Я, ЗН). 488
11-111 у° °уУ Е ί νΑ ΛΛα уч νη2 Е (4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор- 3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-пиперидин-1-ил)метанон 0.17 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.81 (Я, 2Н), 7.40 (Я, 2Н), 6.99 (т, 2Н), 6.71 (я, 1Н), 5.02 (з, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 2.99 (т, 2Н), 2.67 (т, 4Н), 2.38 (т, 1Н), 1.90 (гл, 9Н), 1.62 (т, 2Н). 542
- 224 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С$о (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
11-112 А Ε ι Ν'® ЛЛа νη2 Е 4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((ЗК,58)-3,5диметил-пиперазин-1 ил)-метанон 0.19 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (в, 1Н), 7.81 (ό, 2Н), 7.38 (ά, 2Н), 6.99 (гл, 2Н), 6.71 (ς, 1Н), 4.99 (в, 2Н), 4.65 (гл, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 2.88 (т, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 1.84 (ά, ЗН), 1.64 (т, 1Н), 1.18(8, ЗН), 1.06(8, ЗН). 502
11-113 у фо Α°ΥΝ γ% νη> Е (4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил )-((8)-2пирролидин-1-илметилпиррол идин-1 -ил )метанон 0.18 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС13) δ 8.07 (в, 1Н), 7.81 (ά, 2Н), 7.53 (ф 2Н), 6.95 (т, 2Н), 6.69 (я, 1Н), 4.99 (в, 2Н),4.45 (т, 1Н), 3.55 (т, 2Н), 2.95 (т, 4Н), 1.90-2.3 (т, 9Н),1.82 (ά, ЗН), 1.65 (т, 1Н). 542
№ Структура Наименование Ме! ΙΟςο (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/2 (М+1)
11-114 О I Е ι Ν'® Ж АдАС| νη2 Е (4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((Н)-2пирролидин-1-илметилпиррол идин-1-ил)метанон 0.13 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС1з) δ 8.02 (в, 1Н), 7.81 (ά, 2Н), 7.53 (ά, 2Н), 6.95 (т, 2Н), 6.69 (я, 1Н), 4.99 (в, 2Н),4.45 (т, 1Н), 3.55 (т, 2Н), 2.95 (т, 4Н), 2.21 (т, ЗН), 1.92 (т, 6Н),1.82 (ά, ЗН), 1.59 (т, 1Н). 542
11-115 νη2 о 0 Υ Ε ι Λ ΛΑΑ ΝΗ> Е (4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((К)-3-аминопиррол идин-1-ил )метанон 0.078 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СО3СЮ) δ 8.02 (в, 1Н), 7.81 (ά, 2Н), 7.53 (ф 2Н), 7.01 (т, 2Н), 6.69 (я, 1Н), 4.91 (в, 2Н),3.85 (т, 1Н), 3.71 (т, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.85 (ф ЗН), 1.75 (т, 1Н), 1.42 (т, ЗН). 574
№ Структура Наименование Ме! Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-116 (ιΊ Е ι νΑ Ж γΑ| νη2 Ε 4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(1 -метил-пиперидин-4ил)-бензамид 0.19 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС1з) δ 8.06 (в, 1Н), 7.82 (т, 4Н), 7.00 (т, 2Н), 6.72 (т, 2Н), 5.04 (в, 2Н), 4.09 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 2.39 (в, ЗН), 2.29 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.90 (ф ЗН), 1.79 (т, 2Н). 502
11-117 Η ί Ε ι νΑ адА уАс, νη2 Ε 4-{5-Амино-6-[1-(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(2-пиррол идин-1-илэтил)-бензамид 0.11 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС13) δ 8.06 (в, 1Н), 7.82 (т, 4Н), 7.00 (т, 2Н), 6.72 (т, 2Н), 5.04 (в, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 2.88 (т, 2Н), 2.68 (т, 4Н), 1.86 (т, 7Н). 502
- 225 010727
№ Структура Наименование Ме1 ГС50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-118 Ап Υ Е I N^4 ЛА ΝΗ> Е 4-{5-Амино-6-[1 -(2-хлор3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(2-морфол ин-4-ил-этил)бензамид 0.26 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОС13) δ 8.06 (δ, 1Н), 7.82 (т, 4Н), 7.00 (т, 2Н), 6.72 (т, 2Н), 5.04 (5, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.56 (т, 2Н), 2.62 (1, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.83(6, ЗН). 518
11-119 О .ИссНх $ О к М-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-этил]-4{5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-бензамид 0.48 4 как в Примере 11-109 (300МГц, СОСУ δ 8.06 (5, 1Н), 7.82 (т, 4Н), 7.00 (т, 2Н), 6.70 (т, 2Н), 5.03 (5, 2Н), 3.62 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 2.65 (1, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 2.10(5, ЗН), 1.83 (6, ЗН). 559
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-120 О О /А о о X I 2-[4-(2-Г идрокси-ацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2-хлор-3,6-дифторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид 0.19 3 как в Примере Ι-243 (300МГц, сосу δ 7.96 (δ, 1Н), 7.75 (6, 2Н), 7.24 (т, ЗН), 7.08 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.70 (д, 1Н), 5.02(5, 2Н), 4.14 (5, 2Н), 3.64 (т, ЗН), 3.25 (т, 4Н), 2.91 (т, 2Н), 2.44 (т, 4Н), 1.83 (6, ЗН). 611
11-121 у νΑ| У'СР, Е 3-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-бензойная кислота 3 как в Примере 1-211 408
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-122 (А0 I Е о ό / {3-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-(4пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон 0.19 4 как в Примере 11-122 (300МГц, сосу δ 8.09 (5, 1Н), 7.88 (т, 2Н), 7.56 (т, 1Н), 7.44 (ΐ, 1Н), 7.34(6, 1Н), 7.21 (1, 1Н), 5.69 (5, 2Н), 4.92 (5, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 2.98 (т, 1Н), 2.65 (т, 4Н), 2.28 (т, 1Н), 1.02 (т, 1Н), 1.81 (т, 5Н), 1.55 (т, 2Н). 544
11-123 Λ дД Р А 3-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-Ы-{2-[этил-(2метокси-этил)-амино]этил}-бензамид 0.45 4 как в Примере 11-122 (300МГц, СОСУ δ 8.34 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.01 (6, 1Н), 7.68 (6, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.50 (1, 1Н), 7.45 (6, 1Н), 7.21 (1, 1Н), 6.79 (Ьт, 1Н), 5.72 (5, 2Н), 4.92 (5, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 3.61 (т, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.55 (т, 4Н). 520
- 226 010727
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
11-124 Ао. ГГА АЛ νη2 Ρ {3-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.23 4 как в Примере 11-122 (300МГц, СОС1з) δ 8.10 (5, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 7.60-7.20 (т, 5Н), 5.70 (в, 2Н), 4.91 (в, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 2.33 (в, ЗН). 490
11-125 (ξΑγ Ср7/ ΥΧ ΝΗ· Е 3-[5-Ам и но-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил ]-1Ч-(3-пиррол идин-1ил-пропил )-бензамид 0.22 4 как в Примере 11-122 (300МГц, СОС13) δ 8.85 (Ьт, 1Н), 8.34(8, 1Н), 8.13(8, 1Н), 7.95 (6, 1Н), 7.60 (6, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.20 (1, 1Н), 5.72 (δ, 2Н), 4.92(8, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 2.72 (т, 2Н), 2.57 (т, 4Н), 1.82 (т, 2Н), 1.76 (т, 4Н). 518
11-126 0 0 Υ'Ν'Χ А Л ш* Е М-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-этил]-3[5-амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-бензамид 0.65 4 как в Примере 11-122 (300МГц, СОС13) δ 8.28 (в, 1Н), 8.14(3, 1Н), 7.99 (6, 1Н), 7.67 (6, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 7.52 (1, 1Н), 7.42 (6, 1Н), 7.22 (1, 1Н), 6.75 (Ьт, 1Н), 5.72 (8, 2Н), 4.95 (з, 2Н), 3.62 (т, 4Н), 3.47 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 2.08 (5. ЗН). 561
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/г (М+1)
11-127 гА мА А? Ал νη< Ρ (4-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон 0.047 4 как в Примере П-94 (300МГц, СОС1з) δ 8.10 (з, 1Н), 7.88(6, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 7.44 (6, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.20 ((, 1Н), 5.71 (δ, 2Н), 5.05 (δ, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 2.98 (т, 1Н), 2.65 (т, 4Н), 2.28 (т, 1Н), 1.02 (т, 1Н), 1.81 (т, 5Н), 1.55 (т, 2Н). 544
11-128 ГУ °.γΝ№ ώ θγΑ ΝΗ> Ρ {4-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.15 4 как в Примере П-94 (300МГц, СОС13) δ 8.08 (а, 1Н), 7.88 (6, 2Н), 7.55-7.40 (т, 4Н), 7.21 (1, 1Н), 5.72(8, 2Н), 5.01 (з, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 2.33 (δ. ЗН). 490
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/г (М+1)
11-129 О Ογ-О Υ А? Ал ΝΗ* Ρ {4-[5-Амино-6-(3-фтор-2трифторметилбензилокси)-пиразин-2ил]-фенил}-((5)-2пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанон 0.052 4 как в Примере П-94 (300МГц, СОС1з) δ 8.11 (δ, 1Н), 7.88 (6, 2Н), 7.68 (т, ЗН), 7.42 (6, 1Н), 7.22(1, 1Н), 5.72 (δ, 2Н), 4.92 (δ, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 1.84(6. ЗН). 1.57-2.18 (т, 11Н). 544
11-130 у ο 0 / (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 0.17 4 как в Примере П-84 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.79 (т, 2Н), 7.40 (1, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.01 (1,1Н), 6.81 (ς, 1Н), 5.06 (δ, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 2.51 (т, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 2.33 (8, ЗН), 1.84(6, ЗН). 506
- 227 010727
№ Структура Наименование Ме11СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-131 с/у ЙАС| ΝΗ, (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((ЗК,53)-3,5диметил-пиперазин-1 ил)-метанон 0.12 4 как в Примере П-84 (300МГц, СОС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.39 (ΐ, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.01 (1,1Н), 6.81 (ς, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 4.71 (т, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.66 (т, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 1.84(8, ЗН), 1.74 (т, 1Н), 1.22 (8, ЗН), 1.00 (8, ЗН). 518
11-132 Ϊ' 1 0 -Η, 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(1-метил-пиперидин-4ил)-бензамид 0.13 4 как в Примере П-84 (300МГц, СО3СЮ) δ 8.16 (8, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.82(8, 1Н), 7.66 (8, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.15 (1, 1Н), 6.74 (я, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 2.98 (т, 2Н), 2.34 (5, ЗН), 2.25 (т, 2Н), 2.01 (т,.2Н), 1.84(8, ЗН), 1.73 (т, 2Н). 520
11-133 о γϊ/.·ν· чДС1 νη2 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(2-пиррол идин-1 -илэтил)-бензамид 0.17 4 как в Примере П-84 (300МГц, С03ОО) δ 8.17 (5, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 7.82 (8, 1Н), 7.66 (8,1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.12(1, 1Н), 6.72 (я, 1Н), 3.64 (т, 2Н), 2.86 (т, 2Н), 2.75 (т, 4Н), 2.25 (т, 2Н), 2.01 (т,.2Н), 1.84 (т, 7Н). 520
Наименование
3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид
3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(З-морфолин-4-илпропил)-бензамид (3-{5-Амино-6-[1-(2,6д ихлор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4циклопропиламинопиперидин-1-ил)-метанон
- 228 010727
№ Структура Наименование Μβί 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗ т/ζ (М+1)
11-137 αΛβΑΤΌ он А Р 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-1У((8)-2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 0.3 4 как в Примере П-84 564
11-138
оно А С! I мА Αν Άαι н2 1 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)это кси]-п и разин-2-ил }-Ν((Я)-2-гидрокси-3пирролидин-1-илпропил)-бензамид 0.13 4 как в Примере П-84 548
11-139 Р оУх т о САС| “Н, (3-{6-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-п и перид ин-1 -ил )метанон 0.071 4 как в Примере П-84 (300МГц, СОС13) б 7.86 (5, 1Н), 7.41 (ш, ЗН), 7.30 (гл, ЗН), 7.07 (1,1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.12 (ς, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 2.98 (т, 1Н), 2.65 (т, 4Н), 2.28 (т, 1Н), 1.02 (т, 1Н), 1.81 (т, 5Н), 1.55 (т, ζΗ). 559
№ Структура Наименование Μβί 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-140 О
ΗΝΠ^^“ Ϊ 0 О С1 I νΑ ρίΔι θΔ ЧАС| νη2 2-Диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид 0.35 3 как в Примере Ι-243 (300МГц, СОС13) δ 7.89 (в, 1Н), 7.70 (6, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.21 (6, 2Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.82 (я, 1Н), 5.05 (8, 2Н), 3.22 (т, 2Н), 3.00 (т, 2Н), 2.55 (т, 4Н), 1.83 (6, ЗН), 1.60 (ά, 6Н). 556
11-141 8 «{Г (|Ч рАА Α νη2 α 2-(4-ГидроксиН1иперидин-1-ил)этансул ьфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)амид 0.21 3 как в Примере Ι-243 (300МГц, СОС13)6 7.95 (з, 1Н), 7.71 (6, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.21 (ά, 2Н), 7.01 (1, 1Н), 6.82 (я, 1Н), 5.00 (з, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 3.25 (1, 2Н), 2.90 (1, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.25 (т,2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.84 (6, ЗН), 1.60 (т, 2Н). 584
11-142 8 ρίΑΑ С1 Ν 2 1 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил} -фенил)-амид 0.22 3 как в Примере Ι-243 (300МГц, СОС13) δ 7.89 (8,1Н), 7.70 (ά, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.21 (6, 2Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.82 (я, 1Н), 5.05 (з, 2Н), 3.20 (гл, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 2.28 (з, ЗН), 1.83 (6, ЗН). 528
№ 11-143 Структура Наименование Μβί Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/2 (М+1)
о «ю I УУУ 'О-01 2-((К)-3-Гидрокси- ' пирролидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид 0.19 3 как в Примере Ι-243 (300МГц, СОС13) б 7.93 (5, 1Н), 7.69 (ά, 2Н), 7.27 (т, 4Н), 7.00 (1, 1Н), 6.84 (я, 1Н), 5.03 (8, 2Н), 4.43 (т, 1Н), 3.25 (т, 2Н), 3.02 (т, ЗН), 2.84 (т, 1Н), 2.53 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.84 (6, ЗН), 1.81 (т, 1Н). 570
ЧДС, «н,
11-144 0 II 7'Ш Т С1 | ЬтА γΛΑΑ^Ν Ά01 νη2 2-Пиррол идин-1илэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1(2,6-дихлор-З-фторфенил)-этокси]-пиразин2-ил}-фенил)-амид 0.36 3 как в Примере Ι-243 (300МГц, СОС13) δ 7.94 (з, 1Н), 7.69 (ά, 2Н), 7.27 (т, 2Н), 7.19 (6, 2Н), 7.04 (ί, 1Н), 6.82 (Я, 1Н), 5.01 (δ, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 3.08 (т, 2Н), 2.60 (т, 4Н), 1.88 (т, 7Н). 554
- 229 010727
№ Структура Наименование Ме1 Юво (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-145 0^. он С1 ι Νίφ Αν уАС| νη2 Ε 4-{5-Амино-6-[1-(2,6д ихл ор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиразин-2-ил}бензойная кислота 1.56 3 как в Примере 1-211 422
11-146 0γ»φΟ Φα ΤΕΑ С1 ι νΑ ΑΛφ φφ νη2 Ε 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М((К)-2-гидрокси-3пирролидин-1-илпропил)-бензамид 0.15 4 как в Примере 11-146 548
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
11-147 оА 9 Αν уф, νη2 Е (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4циклопропиламинопиперидин-1-ил)-метанон 0.13 4 как в Примере 11-146 544
11-148 уЛО ТЕА С1 ι гхЛ’ фАС| ΝΗ> Е 4-{5-Амино-6-[1-(2,6д ихл ор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиразин-2-ил}-М((8)-2-гидрокси-3пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 0.12 4 как в Примере 11-146 548
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М3 т/ζ (М+1)
11-149 а Ч . о —С 3 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фен ил )этокси]-п и разин-2-ил }-Ν((К)-2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропил)бензамид 0.13 4 как в Примере 11-146 564
11-150 V А А С1 1 Ν^φ ЙДС, ΝΗ, 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(1 -метил-пиперидин-4ил)-бензамид 0.068 4 как в Примере 11-146 (300МГц, СОС13) б 8.01 (в, 1Н), 7.78 (т, 4Н), 7.28 (т, 1Н), 6.95 (ί, 1Н), 6.80 (ς, 1Н), 5.95 (Ь6, 1Н), 5.07 (5, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 2.32 (в, ЗН), 2.21 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 1.85 (6, ЗН), 1.68 (т, 2Н). 518
- 230 010727
№ Структура Наименование Ме! 1СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-151 0 Л> т ί1 ί тА МАДд ХАС| νκ> (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2пиррол идин-1 -илметилпиррол идин-1-ил )метанон 0.18 4 как в Примере 11-146 (300МГц, СОС13) δ 8.00 (б, 1Н), 7.75 (ό, 2Н), 7.51 (б, 2Н), 7.28 (гл, 1Н), 7.00 (1, 1Н), 6.90 (я, 1Н), 5.05 (δ, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.84 (ά, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 558
11-152 °γΝΑ С1 | νΑ ЕДС| ΝΗ, (4-{5-Амино-6-[1 -(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1ил-пиперидин-1-ил)метанон 0.11 4 как в Примере 11-146 (300МГц, СОС13) δ 7.00 (5, 1Н), 7.75 (б, 2Н), 7.40 (б, 2Н), 7.28 (гл, 1Н), 6.99 (1, 1Н), 6.76 (я, 1Н), 5.04(3, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.60 (т, 4Н), 2.30 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.81 (т, 6Н), 1.69 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н). 558
№ 11-153 Структура Наименование Ме! Юзо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М*1)
°Ар ό А% А-С1 ΝΗ* 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-1Ч(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.102 4 как в Примере 11-146 (300МГц, сосу δ 8.05 (з, 1Н), 7.79 (т, 5Н), 7.25 (т, 1Н), 6.95 (ί, 1Н), 6.83 (я, 1Н), 5.10(3, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.49 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.52 (т, 4Н), 1.85 (б, ЗН). 536
11-154 Α ΑΝΑ С1 | νΑ АД °ЛГ Άα ΝΗ, (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.16 4 как в Примере 11-146 (300МГц, СОСУ δ 7.99 (з, 1Н), 7.78 (б, 2Н), 7.43 (б, 2Н), 7.29 (т, 1Н), 6.85(1, 1Н), 6.94 (я, 1Н), 5.07 (з, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.43 (т, 4Н), 2.33 (з, ЗН), 1.84 (б, ЗН). 506
№ Структура Наименование Ме! ГСзо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-155 Α °γΝ.^ 0 С1 | Νη ΑΛ Α ΝΗ:
(4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-((ЗК,58)-3,5диметил-пиперазин-1ил)-метанон 0.095 4 как в Примере 11-146 (300МГц, сосу δ 8.02 (δ, 1 Η), 7.79 (б, 2Н), 7.40 (б, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 6.98 (ί, 1Н), 6.84 (Я, 1Н), 5.04(3, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 1.84(6, ЗН), 1.65 (т, 1Н), 1.13 (т, ЗН), 1.00 (т, ЗН). 518
°<Χ^0Η
11-156 1 С1 I νΑ ΛΑΑ АдАС| νη2 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-бензойная кислота 3 как в Примере 1-211 404
- 231 010727
№ Структура Наименование Ме! 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-157 γΌ τ ФАС, (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон 0.16 4 как в Примере 11-157 (300МГц, СОС13) δ 8.05 (5, 1Н). 7.82 (6, 2Н), 7.50 (ά, 2Н), 7.31 (6, 2Н), 7.15(1, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 2.98 (Ьг, 2Н), 2.60 (5, 4Н), 2.25 (Ьг, 2Н), 1.89 (6, ЗН), 1.2-1.98(Ьг, 8Н). 540
11-158 ό Λ^θν 0ΛΟΙ νη2 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-М-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.32 4 как в Примере 11-157 (300МГц, СОС13) δ 8.16 (8, 1Н), 7.89 (ά, 2Н), 7.75 (6, 2Н), 7.32 (гл, 2Н), 7.15(1, 1Н), 6.91 (д, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 5.10(8, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.63 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.54 (т, 4Н), 1.85 (6, ЗН). 516
№ Структура Наименование Ме! ΙΟ,» (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-159 Ан I С1 ι ‘ΑΑοί ΝΗ* (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил)-фенил)((ЗК,58)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.14 4 как в Примере 11-157 (300МГц, СОС1з)б8.05 (5, 1Н), 7.82 (ά, 2Н), 7.50 (6, 2Н), 7.31 (6, 2Н), 7.15(1, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 5.05 (δ, 2Н), 4.60(8, 1Н), 4.30(1, 1Н), 3.60 (5, 1Н), 2.70 (гл, 4Н), 1.89 (6, ЗН), 0.8-1.2(Ьг, 6Н). 500
11-160 Ϋγ С1 ι Ν'γ Ж· хАС1 νη2 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-1Ч-(1метил-пиперидин-4-ил)бензамид 0.12 4 как в Примере 11-157 (300МГц, СОС13) δ 8.16 (5, 1Н), 7.90 (Д, 2Н), 7.83 (6, 2Н), 7.32 (1, 2Н), 7.16(1, 1Н), 6.84 (Д, 1Н), 6.00 (6, 1Н), 5.08 (8, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 2.81 (т, 2Н), 2.35 (з, ЗН), 2.21 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 1.84 (6, ЗН), 1.60 (т, 2Н). 500
№ Структура Наименование Ме! Юм (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-161 О ХАС1 νη2 (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((К)-2-пирролидин-1ил метил-пиррол идин-1 ил)-метанон 0.16 4 как в Примере 11-157 (300МГц, СОС13)5 8.05 (δ, 1Н), 7.82 (ά, 2Н), 7.50 (6, 2Н), 7.26 (6, 2Н), 7.15(1, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 5.05 (з, 2Н), 4.30 (ί, 1Н), 3.50 (т, 2Н), 2.65 (т, 4Н), 1.86 (Д, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 542
11-162 О δ С1 1 ЕДС, (4-{5-Амино-6-[1 -(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((8)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1ил)-метанон 0.14 4 как в Примере 11-157 (300МГц, СОС13) δ 8.05 (з, 1Н), 7.82 (Д, 2Н), 7.50 (Д, 2Н), 7.31 (Д, 2Н), 7.15 (1, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 5.05 (з, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.86 (Д, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 542
- 232 010727
№ Структура Наименование МеС 1С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-163 11-164 °γΝΧ I ЛМф ΝΗ, ын2 о б т С1 | νΑ У? ЧАС1 νη2 НС1 (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((Я)-З-аминопирролидин1-ил)-метанон 0.15 0.15 4 как в Примере 11-157 4 как в Примере 11-157 (ЗООМГц, СОСУ δ 8.05 (8, 1Н), 7.82 (ά, 2Н), 7.50 (б, 2Н), 7.31 (б, 2Н), 7.15(1, 1Н), 6.90 (ς, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 3.60 (т, 4Н), 2.45 (т, 4Н), 2.31 (8, ЗН), 1.89 (б, ЗН) (ЗООМГц, С0300) δ 7.89 (т, ЗН), 7.60 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 4.90(8, 2Н), 4.05-3.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (б, ЗН). 486 472
№ Структура Наименование МеС ГСя (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-165 νη2 о О I С1 ι νΑ (А ЧАС1 νη2 НС1 (4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихпор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((З)-З-аминопирролидин1-ил)-метанон гидрохлорид 0.1 4 как в Примере 11-157 (ЗООМГц, СО3СЮ) δ 7.89 (т, ЗН), 7.60 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 4.90(8, 2Н), 4.05-3.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (б, ЗН). 472
11-166 го Ж1 ЧЛС1 νη2 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2пиррол идин-1-ил-этил)бензамид 0.11 4 как в Примере 11-157 (ЗООМГц, СОСУ б 8.01 (з, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.31 (6С, 2Н), 7.16 (1, 1Н), 6.84 (т, 2Н), 5.04 (з, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 2.57 (т, 4Н), 1.84(6, ЗН), 1.83 (т, 4Н). 502
№ Структура Наименование МеС ГСзо (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-167 н I \ УЧ ХАС1 νη2 4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3пирролидин-1-илпропил)-бензамид 0.22 4 как в Примере 11-157 (ЗООМГц, сосу δ 8.80 (з, 1Н), 8.10(3, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.21 (б, 2Н), 7.16(1, 1Н), 6.84 (я, 1Н), 5.04 (з, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 2.57 (т, 4Н), 1.84 (т, 4Н), 1.83 (б, ЗН), 1.81 (т, 2Н). 514
11-168 Λ- С1 I N А. УУ УС! νη2 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-бензойная кислота 3 как в Примере 1-211 404
11-169 о А С1 ( νΛ АА 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-М-(1метил-пиперидин-4-ил)бензамид 0.18 4 как в Примере 11-169 (ЗООМГц, СОСУ б 8.16 (з, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.42(1, 1Н), 7.28 (б, 2Н), 7.10(1, 1Н), 6.94 (я, 1Н), 6.15 (Ьб, 1Н), 5.08(3, 2Н),4.05(т, 1Н), 2.91 (т, 2Н), 2.35 (а, ЗН), 2.21 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 1.84 (6, ЗН), 1.68 (т, 2Н). 502
- 233 010727
№ Структура Наименование Ме( 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-170 γ,ο А %АС| νη2 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-М-(2пиррол идин-1-ил-этил)бензамид 0.33 4 как в Примере 11-169 (300МГц, сосу δ 8.15 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.71 (6, 1Н), 7.40 ((, 1Н), 7.28 (6, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 6.90 (ς, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 2.64 (т, 4Н), 1.85 (т, 7Н). 500
11-171 оЯу ι 1 Λ Аг САС| ΝΗ2 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((ЗН,55)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон 0.36 4 как в Примере 11-169 (300МГц, СОСУ δ 8.04 (5, 1Н), 7.79 (т, 2Н), 7.40 ((, 1Н), 7.28 (т, ЗН), 7.11 ((, 1Н), 6.86 (я, 1Н), 5.05 (δ, 2Н), 4.69 (гл, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 2.95 (т, 1Н), 2.79 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 1.84(6, ЗН), 1.25(6, ЗН), 1.17(6, ЗН). 500
11-172 о δ Λ 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-М-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид 0.48 4 как в Примере 11-169 (300МГц, СОСУ δ 8.16 (з, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 7.69 (6, 1Н), 7.43(1, 1Н), 7.28 (6, 2Н), 7.10((, 1Н), 6.91 (я, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 5.10(8, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.63 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.54 (т, 4Н), 1.85 (6, ЗН). 516
№ Структура Наименование Ме( 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-173 Я° о 0-Х (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихл ор-фен и л )-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((8)-2-пиррол ид ин-1 илметил-пирролидин-1 ил)-метанон 0.18 4 как в Примере 11-169 (300МГц, сосу δ 8.01 (6, 1Н), 7.87 (гл, 2Н), 7.37 (т, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.11 ((, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 5.05 (з, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.84(6, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 540
11-174 А ΛΑ Α νη2 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)-(4пиррол идин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон 0.17 4 как в Примере 11-169 (300МГц, СОСУ δ 7.99 (з, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.39(1, 1Н), 7.28 (т, ЗН), 7.08(1, 1Н), 6.87 (я, 1Н), 5.04(8, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.60 (т, 4Н), 2.30 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.81 (т, 6Н), 1.69 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н). 540
ΪΪ-175 ό х [ΧγΛ Χγ %АС1 Ч Ы-[2-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-этил]-4{5-амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-бензамид 0.28 4 как в Примере 11-169 ’ (300МГц, СОСу δ 8.06(3, 1Н), 7.89 (6, 2Н), 7.75 (6, 2Н), 7.31 (61, 2Н), 7.11 (ί, 1Н), 6.91 (я, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 5.12(8, 2Н), 4.25 ((, 1Н), 3.60 (т, ЗН), 3.45 (т, 1Н), 2.65 ((, 2Н), 2.50 (т, ЗН), 2.05(8, 2Н),1.85 (6, ЗН). 559
- 234 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8т/г (М+1)
11-176 Л ОЛ άΑ И-[2-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-этил]-3{5-амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пи рази н-2-ил }-бензам ид 0.35 4 как в Примере 11-169 (300МГц, СОС13) δ 8.16 (в, 1Н), 8.03 (в, 1Н), 7.99 (6, 1Н), 7.69 (6, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.28 (6, 2Н), 7.11 (1, 1Н), 6.91 (ς, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 5.12(8, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 3.49 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.54 (т, 4Н), 2.09 (в, ЗН), 1.85 (6, ЗН). 559
11-177 ϊ Л С+ύ ΝΗ, (3-{5-Амино-6-[1 -(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((К)-2-пирролидин-1илметил-пирролидин-1ил)-метанон 0.33 4 как в Примере 11-169 (300МГц, СОС13) δ 8.01 (6, 1Н), 7.87 (т, 2Н), 7.37 (т, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.11 (1, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 5.05 (в, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 4Н), 1.84 (6, ЗН), 1.70-2.0 (т, ЮН) 540
11-178 +Αα «Η, 3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-М-(3пиррол идин-1-илпропил)-бензамид 0.34 4 как в Примере П-169 (300МГц, СОС13) δ 8.48 (т, 1Н), 8.22 (1, 1Н), 8.05 (в, 1Н), 7.91 (61, 1Н), 7.66(6, 1Н), 7.40(1, 1Н), 7.28 (6, 2Н), 7.10(1, 1Н), 6.94 (ρ, 1Н), 5.04 (в, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 2.57 (т, 4Н), 1.84 (6, ЗН), 1.83 (т, 2Н), 1.81 (т, 4Н). 514
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
П-179 οΎ-, А ЧАС1 νη2 НС1 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фен ил )-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((5)-3-аминопирролидин-1-ил)метанон 0.11 4 как в Примере 11-169 (300МГц. С03СЮ) δ 7.83 (т. ЗН), 7.48 (т, 2Н), 7.37 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 4.053.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (6, ЗН). 472
11-180 Ас-, ϊ' 1 П оАС| ΝΗ* НС1 (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)((К)-З-аминопиррол идин-1-ил)метанон, соль гидрохлорид 0.18 4 как в Примере 11-169 (300МГц, Οϋ3Οϋ) δ 7.83 (т, ЗН), 7.48 (т, 2Н), 7.37 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 4.053.60 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.90 (6, ЗН). 472
П-181 с/о. хаА АА/ А (3-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)-(4метил-пиперазин-1 -ил)метанон 0.25 4 как в Примере 11-169 (300МГц, СОС13) δ 8.00 (в, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.40 (1, 1Н), 7.28 (т, ЗН), 7.11 (1, 1Н), 6.87 (ς, 1Н), 5.05 (в, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 2.53 (т, 2Н). 2.36 (т. 1Н). 2.34 (з. ЗН). 1.84 (6, ЗН). 486
- 235 010727
№ Структура Наименование Ме1 1С50 (мкМ) Методика 4Н-ЯМР МЗт/ζ (М+1)
11-182 „Ао ό Ε I N А АА γΑϊ ΝΗζ Е 1-(4-{5-Амино-6-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4ил-этил)-мочевина 0.18 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС13) б 7.93 (δ, 1Н), 7.68 (б, 2Н), 7.38 (δ, 2Н), 6.95 (т, 4Н), 6.70 (я, 1Н), 4.94 (8, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.46 (т, 2Н), 2.69 (т, 4Н), 2.25 (т, 2Н), 1.85 (б, ЗН). 534
11-183 о 2— о (К)-2-Пирролидин-1 илметил-пиррол идин-1 карбоновая кислота (4{5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)амид 0.21 10 как в Примере 1-371 (ЗООМГЦ, СОС13) δ 7.83 (δ, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.27 (ά, 2Н), 6.95 (гл, ЗН), 5.95 (я, 1Н), 4.85 (з, 2Н), 3.85 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.90 (т, 4Н), 2.65 (т, 4Н), 2.10 (т, ЗН), 1.85 (б, ЗН), 1.9-1.7 (т, ЗН). 557
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
11-184 нДа—0 I Ε ΐ N0 ДАДд ΝΗ2 р 1-(4-{5-Амино-6-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-пирролидин1 -ил-этил)-мочевина 0.18 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС13) δ 7.91 (з, 1Н), 7.80(Ьз, 1Н), 7.69 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 7.35 (Ьт, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 6.72 (я, 1Н), 4.86(3, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.19 (т, 4Н), 3.12 (т, 2Н), 2.16 (т, 4Н), 2.51 (з, ЗН), 1.81 (б, ЗН). 517
11-185 О нАчу Α Ε ΐ νΑ (УА Е 4-Метил-пиперазине-1 карбоновой кислоты (4{5-амино-6-[ 1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил)-фенил)амид 0.1 10 как в Примере 1-371 (ЗООМГц, СОС13) δ 7.95 (з, 1Н), 7.69 (б, 2Н), 7.39 (б, 2Н), 7.016.91 (т, 2Н), 6.70 (т, 2Н), 4.90 (з, 2Н), 3.61 (т, 4Н), 2.58 (т, 4Н), 2.41 (з, ЗН), 1.81 (б, ЗН). 503
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-186 О ηιΑν·^·\/οη 1 н Υ Ε ΐ N Э аДЧ Е 1-(4-{5-Амино-6-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)-мочевина 0.21 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС13) δ 7.78 (з, 1Н), 7.60 (б, 2Н), 7.35 (б, 2Н), 7.15 (т, 4Н), 6.55 (я, 1Н), 4.86 (з, 2Н), 3.64(1, 2Н), 3.31 (ΐ, ЗН), 1.82 (б, ЗН). 464
11-187 О и ΗΝ θ_ΝΗζ Да Ε ΐ νΑ АА ДА νη2 Е (З)-З-Амино-пирролидин- 1-карбоновой кислоты (4[5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6дифтор-фенил)-этокси]пиразин-2-ил}-фенил)амид 0.082 10 как в Примере 1-371 (300МГц, СОС13) δ 7.71 (з, 1Н), 7.65 (б, 2Н), 7.53 (б, 2Н), 7.15 (т, ЗН), 6.77 (т, 1Н), 4.87 (з, 2Н), 3.95 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3.65 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.57 (т, 1Н), 2.20 (т, 1Н), 1.95 (б, ЗН). 489
- 236 010727
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-188 Л-О' ό Ε I Ν'Υ (Αύ γα ΝΗ* Ε 1-(4-{5-Амино-6-[1-(2хлор-3,6-дифтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил )-3-(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина 0.054 10 как в Примере 1-371 517
11-189 / О о —\ 4-Метил-пиперазине-1 карбоновая кислота (4{5-амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-амид 0.074 10 как в Примере 1-371 (300МГц, сосу δ 7.94 (з, 1Н). 7.66 (6, 2Н), 7.37 (6, 2Н), 7.24 (гл, 1Н), 6.95(1, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 3.68 (т, 4Н), 2.73 (т, 4Н), 2.51 (5, ЗН), 1.83 (6, ЗН). 519
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-190 Λ . ΗΝ N I н I С1 I νΎ>] ΑΛΑ γ-с, ΝΗ2 Ε 1-(4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)-мочевина 0.28 10 как в Примере 1-371 (300МГц, сосу δ 7.84 (5, 1Н), 7.60 (т, 4Н), 7.33 (т, ЗН), 7.15 (гл, 1Н), 6.70 (д, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 3.64 (1, 2Н), 3.31 (т, ЗН), 1.82 (6, ЗН). 480
11-191 χ ΗΝ^θ-ΝΗ, НС1 α ΐ Λ (0 Ρ (З)-З-Амино-пирролидин1-карбоновой кислоты (4{5-амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиразин-2-ил}фенил)-амид 3 10 как в Примере 1-371 502
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-192 1 .О ΗΝ' Ν 1 Н I α ΐ ид АЛУ Е 1-(4-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}фенил )-3-(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина 0.052 10 как в Примере 1-371 535
11-193 X О о уС 5-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-тиофен-2карбоновзя кислота 3 как в Примере Ι-270 398
- 237 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-194 ! ι 0 о {5-[5-Амино-6-(2-хлор- 3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-тиофен-2ил)-(4-метил-пиперазин1-ил)-метанон 0.62 4 как в Примере 11-194 (300МГц, СОС1з) δ 8.01 (з, 1Н), 7.35 (з, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.15 (гп, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 5.63 (5, 1Н), 4.87 (т, 1Н), 3.80 (т, 4Н), 2.48 (т, 4Н), 2.34 (δ, ЗН). 480
11-195 Αοό 4γδ Е ЛгА γ4ι νη2 Ε {5-[5-Ам и но-6-(2-хл ор3,6-дифтор-бензилокси)п и разин-2-ил ]-тиофен-2ил)-(4-пиррол идин-1 -илпиперидин-1 -ил)-метанон 0.51 4 как в Примере 11-194 (300МГц, СОС13) δ 8.01 (з, 1Н), 7.35 (6, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 5.63 (з, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 4.42 (т, 4Н), 3.05 (1, 4Н), 2.63 (т, 2Н), 2.35 (т, 1Н), 2.00 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 1.60 (т, 2Н). 534
№ Структура Наименование Ме11СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-196 А АнА о _ {5-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-тиофен-2ил)-((ЗР, 58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метанон 0.55 4 как в Примере 11-194 (300МГц, СОС1з) δ 8.01 (з, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 5.63 (з, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 4.35 (т, 2Н), 2.93 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.10 (б, 6Н). 494
11-197 - / о {5-[5-Амино-6-(2-хлор3,6-дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-тиофен-2ил)-((К)-2-пиррол идин-1 илметил-пирролидин-1ил)-метанон 0.8 4 как в Примере 11-194 (300МГц, СОС13) δ 8.03 (з, 1Н), 7.52 (б, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 5.63 (з, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 4.5-0.80 (т, 17Н). 534
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-198 О г ί Λ -2 Е 5-[5-Амино-6-(2-хлор-3,6дифтор-бензилокси)пиразин-2-ил]-тиофен-2карбоновой кислоты (2морфолин-4-ил-этил)амид 0.7 4 как в Примере 11-194 (300МГц, СОС1з) δ 8.03 (з, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.20 (гп, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.58 (т, 1Н), 5.65 (з, 2Н), 4.89 (т, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.55 (т, 2Н), 2.61 (т, 2Н), 2.50 (т, 4Н) 510
11-199 О ДАД СА0, «Η, оД он 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]-5-{5[(4-метил пиперазин-1 ил)карбонил]пиридин-2ил)пиразин-2-амин трифторацетат 0.15 4 как в Примере 11-194 (ΌΜδΟ-бб+ТЕА/300 МГц) δ 8.64 (8, 1Н), 8.29(3,14), 7.96(6, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.63 (η, 1Н), 4.694.25 (т, 1Н), 4.08-3.69 (т, 1Н), 3.58-3.01 (т, 6Н), 2.82 (з, ЗН), 1.84(6, ЗН). 505
- 238 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-200 11-201 .Ν. О α ί νΑ РХАА ЧЛа МН2 о/; он ΗΝ X α ί νΑ ργΜΆΝ АДа ΝΗ2 <уЛ ОН 3-[1 -(2,6-Дихлор-З-фторфенил)-этокси]-5пиридин-4-ил-пиразин-2иламин 3-[ 1 -(2,6-Д ихл ορ-3-φτορфенил)-этокси]-5-(1 Нпиррол-2-ил)-пиразин-2иламин 0.045 0.22 3 3 379 367
№ Структура Наименование Мее 1СМ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
11-202 у I α ί N4 ала ΑΑα νη2 оуЧ ОН (6-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}пиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 0.15 16 как в Примере Ι-488 505
11-203 О и С1 1 νΑ ρΥί'°Άν ЧАС| νη2 о/; он (2-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}пиридин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 0.18 16 как в Примере Ι-488 (ϋΜδΟ-ό6+ΤΕΑ /300 МГц) δ 8.68 (Я, 1Н), 8.34(8, 1Н), 7.62(8, 1Н), 7.52-7.27 (т, ЗН), 6.57 (я, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 3.70-2.91 (т, 7Н), 2.86 (з, ЗН), 1.82 (Я, ЗН). 505
№ Структура Наименование Мее 1Сб0 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М8 т/ζ (М+1)
ΙΙ-204 АА Α С| | νΑ ΡύΑΑ Μ-С, ΝΗ; он (6-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 0.22 16 как в Примере Ι-488 (0М8О-Я6+ТЕА /300 МГц) δ 8.24(3, 1Н), 7.96 (ЯЯ, 1Н), 7.79 (Я, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.35 (ЯЯ, 1Н), 6.61 (η, 1Н), 4.60 (Ьг, 1Н), 4.12 (Ьг, 1Н), 3.61-3.30 (т, ЗН), 3.24-3.04 (т, ЗН), 2.83 (з, ЗН), 1.84 (Я, ЗН). 505
ΙΙ-205 о 1 4 кАу —А у С1 | мА ААА ЧАС| ΝΗ; оуЧ он (5-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}пиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 0.1 16 как в Примере Ι-488 (0М8О-Я6+ТЕА /300 МГц) δ 9.07 (з, 1Н), 8.77 (з, 1Н), 8.44 (з, 1Н), 8.31 (з, 1Н), 7.53 (Ьг, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 6.58 (Я, 1Н), 4.63 (Ьг, 1Н), 3.74 (Ьг, 1Н), 3.61-3.15 (т, 4Н), 3.06 (т, 2Н), 2.83 (8, ЗН), 1.81 (Я, ЗН). 505
- 239 010727
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика ’Н-ЯМР N15 т/ζ (М+1)
11-206 о -ΝΑ |П С1 ι А ЭуМ/ 1ЙАС| νη2 □χ он (4-{5-Амино-6-[1-(2,6д ихлор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 0.1 16 как в Примере Ι-488 (ϋΜδΟ-86+ΤΕΑ /300 МГц) δ 8.63 (8, 1Н), 8.39 (8, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 7.93 (8, 1Н), 7.43 (гл, 1Н), 7.28 (88, 1Н), 6.58 (ς, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.64-3.13 (т, 4Н), 3.11-2.96 (т, 2Н), 2.84 (5, ЗН), 1.81 (8, ЗН). 505
11-207 о со о УДА ОАС| ΝΗ3 он 6-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-Ы(2-морфолин-4-ил-этил)никотинамид 16 как в Примере Ι-488 (ΟΜδΟ-86+ΤΕΑ /300 МГц) δ 9.76 (Ьг, 1Н), 8.96 (т, 2Н), 8.37 (з, 1Н), 8.26 (8,1Н), 7.80 (8, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.37 (88, 1Н), 6.61 (ς, 1Н), 4.00 (8, 2Н), 3.74-3.50 (т, 6Н), 3.34 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 1.83 (8, ЗН). 535
№ Структура Наименование Ме11СИ (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
ΙΙ-208 ада «А он 5Ц5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-М(2-морфол и н-4-ил-этил)никотинамид 0.038 16 как в Примере Ι-488 (ΟΜδΟ-86+ΤΕΑ/300 МГц) δ 9.16 (т, 1Н), 9.09 (8, 1Н), 9.03 (з, 1Н), 8.83 (з, 1Н), 8.28 (δ, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.32 (88, 1Н), 6.66 (Я, 1Н), 4.00 (8, 2Н), 3.77-3.50 (т, 6Н), 3.35 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 1.83 (8, ЗН). 535
ΙΙ-209 Ο^ΝΗ А р он 6-{5-Амино-6-[1-(2,6д ихлор-3-фтор-фен ил )этокси]-пиразин-2-ил}-Н(3-морфол и н-4-илпроп ил )-ни коти нам ид 16 как в Примере Ι-488 (ϋΜδΟ-86+ΤΕΑ /300 МГц) δ 9.74 (Ьг, 1Н), 8.97 (δ, 1Н), 8.84 (т, 1Н), 8.36(8, 1Н), 8.26(8,14), 7.79 (8, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.37 (88, 1Н), 6.61 (я, 1Н), 3.97 (8, 2Н), 3.64 (1, 2Н), 3.50-3.30 (т, 4Н), 3.23-2.98 (т, 4Н), 1.92 (т, 2Н), 1.83 (8, ЗН). 549
№ Структура Наименование Ме11С50 (мкМ) Методика 1Н-ЯМР М5 т/ζ (М+1)
11-210 А о □А ОН 5-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}-Ы(З-морфолин-4-илпропил)-никотинамид 0.022 16 как в Примере Ι-488 (ϋΜδΟ-86+ΤΕΑ /300 МГц) δ 9.88 (Ьг, 1Н), 8.86 (з, 1Н), 8.30 (δ, 1Н), 7.68-7.40 (т, 2Н), 7.32 (гл, 1Н), 6.67 (я, 1Н), 3.97 (8, 2Н), 3.66 (1, 2Н), 3.43 (т, 4Н), 3.25-2.97 (т,4Н), 1.96 (Ьг, 2Н), 1.83 (8, ЗН). 549
11-211 1 С1 1 иД ΧΑι ΝΗ* д ОН (6-{5-Амино-6-[1-(2,6дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-пиразин-2-ил}пиридин-3-ил)-(4изопропил-пиперазин-1ил)-метанон 16 как в Примере Ι-488 (ϋΜδΟ-86+ΤΕΑ /300 МГц) δ 9.70 (Ьг, 1Н), 8.65 (δ, 1Н), 8.38 (δ, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 7.53 (т, 1Н)7.39 (88, 1Н), 6.62 (Я, 1Н), 4.57 (Ьг, 1Н), 3.85 (Ьг, 1Н), 3.60-3.05 (т, 7Н), 1.83(8, ЗН), 1.26(8, 6Н). 533
- 240 010727
Раздел А: Примеры Ь-1-Ь-8
Ζ \ М 1 ό * 0 ΗΝ. н^ :0 ό ΗΝ н^ :0 9 „-О Η2Ν γΧ^^^ :0
% ингибирования=58 % ингибирования=59 % ингибирования=63 % ингибирования=47
ОН ΗΝ X* Η2Ν Р ΗΝ Η2Ν :0 0Η ΗΝι Η2Ν Λι :0 α ΗΝ η^ γΧ^^^ :0
% ингибирования=68 % ингибирования=69 % ингибирования=66 % ингибирования=72
Раздел А: Примеры Ь-9-Ь-16
Ό ну ”9 ну ну /° ну
мА) мА? мА) мА
мАУ ,^ΜΜ1 и
Α Α Λ3 Η2ν- ДД Д
α> Λ С1 -Αρι С1 γ0ΟΙ С! у
Д ФД ρ ЛД ρ ЛД ΡΛ д
% ингибирования=64 % ингибирования=67 % ингибирования=67 % ингибирования=82
0 Α Α у
0 Α Α н/
мА) мА» мА)
мАФ νμΑ ΑιΜ^
НД|' Α Н0Т Η00 \Ό А
СА У οι Αγι οι Αγι 0 •у1
д Ρ ρ ЛУ ρ ЛД м
% ингибирования=76 1 % ингибирования=72 % ингибирования=67 % ингибирования=83
Раздел В: Примеры Ь-17-Ь-24
/° Р ΗΝ АЛ2 .....г
нАСм М0 АСУ ^мум у
н^уу \ η ну У НЛ М ‘Чц
о Мм' А А А А см Д|
р ДД рФ' д Е Л Д
% ингибирования=76 % ингибирования=66 % ингибирования=84 % ингибирования=69
ογκ2 НгС он σ· А °0 у|н
др ну Дм
Η2Ν А Η,Ν дОм |рм А 0 РА 0 Н^
С10γι γθ οιΜ Μι Г0
Хр 0 У д У Д Д'
% ингибирования=86 % ингиоирования=64 % ингибирования=72
70 ИН| Йиириоапх1я— ι ι
- 241 010727
Раздел С: Примеры Ь-33-Ь-40
9 А у А
0 д д ф
аД
0 ,Дг ν^ΑΑ „ДР
нДа НК V лАГ А Н^’ у
С1 уАуС1 Д| А Т -Ϊ А
ри д X Е' А
% ингибирования=63 % ингибирования=62 % ингибирования=55 % ингибирования=62
1
р А С|. /Р
у, X 0 МН А )=у
| οι ^ХАГ
Η2Ν>Τ С1 уАщ нд Ύ0 Г } Д Д. 1] Ύ°
РХУ С,А АД' А Аус·
! а А рЛ А
% ингибирования=75 с % ингибирования=86 % ингибирования=г/ % ингибиривания-55
- 242 010727
Раздел С: Примеры Ь-41-Ь-48
0 0 АД
V А
N Ν АА
Η^Ι А НА
С‘А с А,
Р Ак кк
% ингибирования=84 % ингибирования=55
ОН
пк гА
ΗζΝ А мдАА
Υ Н/1 А
А°
Γχζ 01А
РАк
% ингибирования=84 % ингибирования=78
Г О
А А
ААЪ
нА нуг
С| А с Аа
Р Ак
% ингибирования=85 % ингибирования=55
д Аон ка
га
АТ ДО н/АА *чДЭ
с,А С1 Ас.
Р Ак Е А
% ингибирования=83 % ИНГйийрОВапИЯ=67
Раздел I): Примеры Ь-49-Ь-56
г А Η,Ν ск -г ΗΝ ДфА А ΗΝ Н^А к ,-А А1
% ингибирования=74 % ингибирования=73 % ингибирования=73 % ингибирования=66
0 А А оф НО
и- А ΝΗ нА
ААЪ Ха3 аХ <АА°
Μ X. А м ^А ааа 1 У
V Ί 1) Η/ι^ν Υ
уз 1 г οι Ак
СА Ак1 Ак с. аа РЛХ
к А Е 1 А Р XX Е
% ингибирования=70 % ингибирования=95 % ингибирования=77 % ингибирования=83
Раздел I): Примеры Ь-57-Ь-64
- 243 010727
Раздел Е: Примеры Е-65-Е-72
НК X 5 ДМ ΗΝ'^ .ЛА χ Η,Ν X У Ха нк X ¥ аСа 5 ί Ύ
% ингибирования=79 % ингибирования=73 % ингибирования=53 % ингибирования=70
НйХ а -X ну
Ас· Ла
ΙΓί А
йч у Η2Ν НХГ
но Л X 5 У С1 ЛЛ|
Л ¥ ; Е ЕЛ р ху
% ингибирования=66 % ингибирования=71 % ингибирования=92 % ингибирования=62
Раздел Е: Примеры Е-73-Е-80
Раздел Е: Примеры Е-81-Е-88
X3 »/· Ύ У Н^Х 15° X А η^Λ^ X
% ингибирования=67 % ингибирования=74 % ингибирования=54 % ингибирования=67
& ΗζΝ X Г 0 <иО Η-φΙ^Υ А ? ΗΝ ΗζΝΧ А
% ингибирования=86 % ингибирования=57 % ингибирования=56 % ингибирования=90
- 244 010727
Раздел Р: Примеры Ь-89-Ь-96
Раздел Θ: Примеры Ь-97-Ь-104
°? НА Нм Хюн Л рон Ηΐγ
л ,<ул . лСл ,ЛСл
НАУ Н^ Υ \Ό Н^ к т
С1Л' Л αγγ у Се!
ρ А А
% ингибирования=60 % ингибирования=73 % ингибирования=83 % ингибирования=77
НО γ ΗΙψ Н ......2 г
л л/Х лСл
Л нХ н<9* ху
аХ Л С1ЛЮ1 сд Хю!
ρ ХА Р л А
% ингибирования=79 % ингибирования=82 % ингибирования=91 % ингибирования=89
Раздел Θ: Примеры Ь-105-Ь-112
- 245 010727
Раздел Н: Примеры Ь-113-Ь-120
Раздел Н: Примеры Ь-121-Ь-128
Раздел I: Примеры Ь-129-Ь-136
- 246 010727
Раздел I: Примеры Ь-137-Ь-144
Раздел I: Примеры Ь-145-Ь-152
Раздел I: Примеры Ь-153-Ь-160
- 247 010727
Раздел К: Примеры Ь-161-Ь-168
Таблица 6
Раздел К: Примеры Ь-169-Ь-176
г А 9 9
0 / А
нА ΗΝ
А У „А ЛГ Η2Ν Д аг° Лг Η2Ν Iх А 0Г° лл Η2Ν дГ
уф ΟίΑγ,ΟΙ РА
% ингибирования=79 % ингибирования=77 % ингибирования=69 % ингибирования=79
- А А N0 Ο^Ν ф
Л° Сг° ΗΙΨ
Ла Г А ιΤ 0
Н2К Η2Ν лг А Ла β
с1хА,С1 А А Η2Ν γ А А
% ингибирования=63 % ингибирования=68 1 % ингибирования=60 % ингибирования=51
Раздел А: Примеры Ь-177-Ь-184
γγ Ά λ 0 “Ύ νΑΑο ф 0=^=0 *** С1^фХ| νΑχΥ У У “з ..¼ А У сн
% Ингибирования=26 % Ингибирования=30 % Ингибирования=24 % Ингибирования=26
дП οίγοι Л ф „К Я /~Ы
Αΐ А Ύ 9
мАд) нАд)
Νχ Л А А &А
% Ингибирования=31 % Ингибирования=27 I % Ингибирования=32 % Ингибирования=27
- 248 010727
Раздел А: Примеры Ь-185-Ь-192
»Д ΝΑΧγΟ +> •Л АД тД X Ύ0 όζό
% Ингибирования=29 % Ингибирования=30 % Ингибирования=30 % Ингибирования=39
У г 0.¼ ДА 9
1 с» I» А ΝαΧο Ύ
к X Н3С —Г-сн3 V· сн3 кх
% Ингибирования=35 % Ингибирования=35 % Ингибирования=33 % Ингибирования=44
Раздел В: Примеры Ь-193-Ь-200
А ΝΑΧγΟ X СН 00 ΟγΝΎ Ж
% Ингибирования=37 % Ингибирования=35 % Ингибирования=37 % Ингибирования=34
А А АД
9 9
^уЧ хе. ^уЧ
у ыУуо
к фж к Ж
% Ингибирования=36 % Ингибирования=5£ % Ингибирования-33 % Ингибирования=31
Раздел В: Примеры Ь-201-Ь-208
н$унз с? у Хх
% Ингибирования=30 % Ингибирования=33
<х:х Ο^χνΟ* έςΧ
кХ
% Ингибирования=32 % Ингибирования=32
дТ άΧ у ά?χ
• % Ингибирования=33 % Ингибирования=51
X) Хл
Хх &Х
2 % Ингибирования=33 % Ингибирования=27
- 249 010727
Раздел С: Примеры Е-209-Ь-216
7 γο δΑ сДД 0'1 сн 0 ыА С1 “0 °
% Ингибирования=31 % Ингибирования=39 % Ингибирования=31 % Ингибирования=36
^,-Т 0С 0. Л ) ί Ν00Ό δ у 0С
% Ингибирования=31 I % Ингибирования=49 % Ингибирования=33 % Ингибирования=29
Раздел С: Примеры Е-217-Ь-224
χ, ^0 Ν0γΟ д 0 нэ4А оу 0 сДД1 ^0 0 χ N000 δ Е
% Ингибирования=34 % Ингибирования=35 % Ингибирования=34 % Ингибирования=32
Ύ Ν0γΟ V ,χ 0 V 00 у, **0 N000 0 Е
% Ингибирования=29 % Ингибирования=26 % Ингибирования=29 % Ингибирования=ЗС
Раздел □: Примеры Е-225-Ь-232
А ... ΐ с^А01 % 0 δςΧ С1^\| 0 0 сУ
% Ингибирования=33 % Ингибирования=24 % Ингибирования=83 % Ингибирования=24
СУ С1уС|1иа1 ΐ у
05 0 ! оЗ™ ΐ 1 ут у
% Ингибирования=24 ί % Ингибирования=23 % Ингибирования-62 % Ингибирования=44
- 250 010727
Раздел □: Примеры Ь-233-Ь-240
V ,τχ-χο ές·? шх
% Ингибирования=32 % Ингибирования=34 % Ингибирования=36 % Ингибирования=33
А С1^Х| ,¼
А V Л Αο сн Ά Ъ
% Ингибирования=30 % Ингибирования=35 % Ингибирования=34. | % Ингибирования=30
Раздел Е: Примеры Ь-241-Ь-248
А &?ч V ш 3 Шх
% Ингибирования=30 % Ингибирования=66 % Ингибирования=32 % Ингибирования=33
А о 1 А Г°
А ! г А
°А
ч г Шх
% Ингибирования=33 % Ингибирования=28 % Ингибирлпяния=25 % Ингибирования=27
Раздел Е: Примеры Ь-249-Ь-256
о / 2 V ч Е Ά „ -
% Ингибирования=32 % Ингибирования=37 % Ингибирования=29 % Ингибирования=32
£ /А ’ Шх А Аг <*3 .,¼ X
% Ингибирования=28 % Ингибирования=45 % Ингибирования=45 % Ингибирования=46
- 251 010727
Раздел Р: Примеры Ь-257-Ь-264
т АД 4“ Дч Ч?
% Ингибирования=43 % Ингибирования=45 % Ингибирования=39 % Ингибирования=40
? уэ ДА „Д ’Д. Νχ ΥΊ т ОД'°ТЧ **!> 1
% Ингибирования=40 % Ингибирования=42 % Ингибирования=36 % Ингибирования=38
Раздел Р: Примеры Ь-265-Ь-272
ψ р—|-р г А0' Ад ’Д. д
% Ингибирования=17 % Ингибирования=10 % Ингибирования=-5 % Ингибирования=15
с/\-О Ц С!^уЧ| Ά АА А к\--—N Д1 0 ό
% Ингибирования=10 % Ингибирования=-2 % Ингибирования=16 % Ингибирования=15
Раздел С: Примеры 4-273-4-280
Д νΑΧο X СН Г ογί-Ζζ ^С! А , _ нДА АД/ д» *А Λ %
% Ингибирования=17 % Ингибирования=19 % Ингибирования=28 % Ингибирования=32
ддСЧ С1^ДЦ;| У Υ Ύ Ά 9 Ύοτ Д-А
| % Ингибирования=26 % Ингибирования=31 | % Ингибирования=32 % Ингибирования=56
- 252 010727
Раздел С: Примеры Ь-281-Ь-288
Ν'τΑ 9' 15 ДА А °ТЙ лг АХ ФА
% Ингибирования=26 % Ингибирования=22 % Ингибирования=26 % Ингибирования=27
оуО оЛкЧ 0<γΝ
ΟγΝ\φ Л оуО όΑ А Ах
% Ингибирования=31| % Ингибирования=47 % Ингибирования=21 % Ингибирования=20
Раздел С: Примеры Ь-289-Ь-296
04 Ά Ν-ЖуО <*3 А ' Фа у Ν=:/γ к>
% Ингибирования=24 % Ингибирования=19 % Ингибирования=26 % Ингибирования=99
у ός° Ά. Χγ 0¾ '«Ч X аФ
% Ингибирования=16 % Ингибирования=20 % Ингибирования=18 % Ингибирования=23
Раздел С: Примеры Ь-297-Ь-304
°А А- сгфрЧя А ογΟ <АС( ГН, А , х АА
% Ингибирования=26 ! % Ингибирования=31 % Ингибирования=25 % Ингибирования=22
А А А А γο *% А сфХ| “До ф λ 0¾
% Ингибирования=24 | % Ингибирования=41 % Ингибирования=24 % Ингибирования=18
- 253 010727
Раздел I: Примеры Ь-305-Ь-312
С1^Д| НГЖ С оу3 Е 9¾ “усе ΟγΝ А А О® Н£|АГ Е'>Чх>
% Ингибирования=26 % Ингибирования=22 % Ингибирования=22 % Ингибирования=33
и А ж А к с А 5 ж X о?
% Ингибирования=16 % Ингибирования=16 % Ингибирования=17 % Ингибирования=19
Раздел I: Примеры Ь-313-Ь-320
· ж ..¼ тД А ю А “г
% Ингибирования=10 % Ингибирования=16 % Ингибирования=72 % Ингибирования=11
су® <уА уСНз А ж С1^^ХуС1 Φ·Α I н»|
% Ингибирования=12 % Ингибирования=17 % Ингибирования=71 % Ингибирования=28
Раздел I: Примеры Ь-321-Ь-328
I /0 ' Р ,а А
γ *л
ΟΥΑ ; X • ό
УЧ А Р сн А
% Ингибирования=25 % Ингибирования=25 % Ингибирования=26 % Ингибирования=25
С1^у^С! οι'^Χι /Д СЬ|га! сгАА О у
ыАуО А го 9 А Νχ
0 А А.
0 « Фз сн С!
% Ингибирования=26 % Инги5ирования=3 % Ингибирования=26 % Ингибировя.ния=97
- 254 010727
Раздел I: Примеры Ь-329-Ь-33б
νΥν 9 С| 0 ЧД 0 С1 А
% Ингибирования=30 % Ингибирования=74 % Ингибирования=23 % Ингибирования=21
сн И,/3 С|
% Ингибирования=23 % Ингибирования=17 % Ингибирования=18 % Ингибирования=20
Раздел К: Примеры Ь-337-Ь-344
А V <”з ЧА ч А
% Ингибирования=20 % Ингибирования=21 % Ингибирования=18 % Ингибирования=19
дуА γ 1 ΗΝ Χ-γ
% Ингибирования=20 % Ингиб'лрования=36 | % Ингибирования=37 % Ингибирования=41
Раздел К: Примеры Ь-345-Ь-352
Ν~\ С1 КН, Ν~\° С1 кнг ζ °ь
% Ингибирования=45 % Ингибирования=31 % Ингибирования=38 %
£ ДА ΑΛ . _ ί С1 /Ν Ингибиоования А «л А
% Ингибирования=32 % Ингибирования=34 % Ингибирования=35 % Ингибирования=47
- 255 010727
Раздел А: Примеры Т-353-Ь-360
Таблица 7
□А 0 0^0° 0^0°
Е—-0 ΝΗ_ Όζ 2 | АД А и. хА сД
% Ингибирования = 24 % Ингибирования = 19 % Ингибирования = 32 % Ингибирования = 22
<γΑ 0^0°
П3 2 А г А к Е 0 Е 00^2 б -0
% Ингибирования = 20 % Ингибирования = 14 % Ингибирования = 24 % Ингибирования = 10
Раздел А: Примеры Т-361-Ь-368
£ С00 Η^Ά I к ! ό ί А оДУ ИД X о^А ок*2 °Ν
% Ингибирования = 8 % Ингибирования = 37 % Ингибирования = 36 % Ингибирования = 6
0^0° 0^0° 0^0°
ок *2 А О С1 I зкУ ок *2 А
% Ингибирования = 8 | % Ингибирования = 9 % Ингибирования = 6 % Ингибирования = 27
Раздел В: Примеры Т-369-Ь-376
0А У -2 0^0° А С1
% Ингибирования = 10 % Ингибирования = 19
0^0° о^А
°Д 8кА 0Ν С1
% Ингибирования = 19 7о И1Н1 иииривании - 5
о^А А о^А А о5
% Ингибирования = 10 % Ингибирования = 49
□А А'
т
Л
«к к к
δΑι ό
% Ингибирования = 10 % Ингибирования = 10
- 256 010727
Раздел В: Примеры Ь-377-Ь-384
ΝΗ, V 2 С1 у 0°
% Ингибирования = 19 % Ингибирования = 34
оА о
СМ ЧУ γ о у/3 Ч о
% Ингибирования = 26 % Ингибирования = 9
С1 хА С1
% Ингибирования = 40 % Ингибирования = 26
С1У\с
% Ингибирования = 14 % Ингибирования = 9
χ3 + ГХ у7 л
% Ингибирования = 10 % Ингибирования = 13
УХ3
у ΐκ2 ςΆ
% Ингибирляяния = 14 % Ингибирования = 15
Раздел С: Примеры Ь-385-Ь-392
X т ΝγΝ Е А
% Ингибирования = 8 % Ингибирования = 24
А о
о А хЧ С1
% Ингибирования = 15 | % Ингибирования = 28
Раздел С: Примеры Ь-393-Ь-400
„.θ’· С1 у7 А у° А Р
% Ингибирования = 26 : % Ингибирования = 12 % Ингибирования =19 % Ингибирования =12
ζ°σ °у° у°
й Е р Е X у
% Ингибирования = 30 % Ингибирования = 10 % Ингибирования = 28 % Ингибирования = 21
- 257 010727
Раздел □: Примеры Ь-401-Ь-408
^А 0^А А
о . '4 ΗΙ ίί'-· 3 оС' О ,А νΝ
% Ингибирования = 9 % Ингибирования = 11 % Ингибирования = 4 % Ингибирования = 41
РУ -А А 'λ
Ν АХ РА1 ЫН2 г Г Υ ΝΗ, 0 гХ
А А А
я οΑι γ
% Ингибирования = 21 | % Ингибирования = 14 % Ингибирования = 13 % Ингибирования = 12
Раздел □: Примеры Ь-409-Ь-416
ογΑ χΑ Е ογΑ Т Е Е~гЕ Е А а А я
% Ингибирования = 31 % Ингибирования = 19 % Ингибирования = 27 % Ингибирования = 25
0^А уА о^А Л:>
.У Вг-^Л* ΝΗV Вг X сА *2
% Ингибирования = 31 % Ингибирования = 45 % Ингибирования = 11 % Ингибирования = 77
Раздел Е: Примеры Ь-417-Ь-424
о^А χΑ
οχΑ оХЛ
/1 00 г Υ
% Ингибирования = 11 % Ингибирования = 9
о^А о^А
А2 оА
А А
% Ингибирования = 10 | % Ингибирования = 14
хА
о’ Л
% Ингибирования = 12 % Ингибирования = 7
о^А о^А
Λ ΝΗ2 ςΑ
Υ
6
% Ингибирования = 10 I % Ингибирования = 12
- 258 010727
Раздел Е: Примеры Ь-425-Ь-432
Раздел Р: Примеры Ь-433-Ь-440
γχ° ΧΧ'
д' } ΝΗ2 οχΑ οχΑ οχΑ
ж 0 χ (X
% Ингибирования = 23 % Ингибирования = 47 % Ингибирования = 15 % Ингибирования = 24
ΝΧΙΗ2 γ χχ X Ν ΝΗ2
Ф 0 X
% Ингибирования = 32 % Ингибирования = 19 % Ингибирования = 21 % Ингибирования = 59
Раздел Р: Примеры Р-441-Р-448
ογιΧ Φ ρΦ . θΑ ж Ο'θΑχΑ Ν ΝΗ2 Р рЧ-р ру) ф ό Αχ О ы Ж с Р
% Ингибирования = 20 % Ингибирования = 26 % Ингибирования = 24 % Ингибирования = 26
ΟΧ0 оА пр
у Ρ ΑχΑ 0 ΑΥΤΑ нЛ οχ
% Ингибирования = 21 % Ингибирования = 16 % Ингибирования =14 % Ηηι ибиривания = 15
- 259 010727
Раздел О: Примеры Ь-449-Ь-456
г-Г ογΥ ι ΟγΑ
0
θΛγΝ ынг
ΗΝ'%
ΝγΝ Вг
% Ингибирования = 15 % Ингибирования = 17
ОДЛ <λγΜ А
Л V
θΧγ
Аг
л) вГ'ЬГ
смЭ ογΥ
А
9 ΤΝ Гт ΝΗ=
у ν ! Μ
э
% Ингибирования =12 % Ингибирования = 15
дэ Ο,γΛ ГТ10 ΟγΓ О
А «А
% Ингибирования = 11__% Ингибирования = 13__% Ингибирования = 13__% Ингибирования = 18
Раздел О: Примеры от Ь-457-Ь-464
□А0 о^А -0^ НН2 X) ГТ οέΧΓ°ί2 у
сг 2
% Ингибирования = 33 % Ингибирования =11 % Ингибирования = 17 % Ингибирования = 15
«А3 □ТА о^А
4 χ X
ГН О3 *2 ί] р <
% Ингибирования = 31 % Ингибирования = 23 % Ингибирования = 22 % Ингибирования = 12
Раздел Н: Примеры Ь-465-Ь-472
с^А о^А
хА ,А
оО° 9
% Ингибирования =14 % Ингибирования = 18
г -φο ойэЧ*1
А ό
% Ингибирования = 10 % Ингибирования = 9
о^А А
% Ингибирования = 13 % Ингибирования = 13
А о^А оЭ ΝΗ- у 2 о
% Ингибирования = 10 % Ингибирования = 9
- 260 010727
Раздел Н: Примеры Ь-473-Ь-480
0^А 0^А
У д
Е Е
% Ингибирования = 50 % Ингибирования = 39
А) оуА
А
Л Г Л
рА А Вг
% Ингибирования = 29 % Ингибирования = 24
оА □А0
Е оА1 я А4
Аг ΝΗ* ГУ ™2
Л
% Ингибирования = 51 % Ингибирования = 27
одА
ГЛ X
ΝΗ2 О
О3'1
% Ингибирования = 15 % Ингибирования = 17
Раздел I: Примеры Ь-481-Ь-488
°А° сА 1 Η*ΎΊ Л О дА О.М ™2 Ν (0 0Ж
% Ингибирования =16 % Ингибирования = 20 % Ингибирования =19 % Ингибирования = 16
9? □ΛΑ
«А
Да А О
усю 9 ό С1дЗ ΝΗ Ах ТОО
% Ингибирования =18 % Ингибирования = 22 % Ингибирования = 63 % Ингибирования = 17
Раздел I: Примеры Ь-489-Ь-496
О^А о^А о^А одА
ΝΆ2 0 οΧ ΝΗ_ νΑ 2 о ν Μ “г в
% Ингибирования = 18 % Ингибирования = 23 % Ингибирования = 16 % Ингибирования = 22
олА о^А о^А дА
№ ОД ΝΗ „V Уй А9 _д х
% Ингибирования = 14 % Ингибирования = 18 % Ингибирования = 14 % Ингибирования = 14
- 261 010727
Раздел I: Примеры Ь-497-Ь-504
0^Α оЧ “г 8
% Ингибирования = 34 % Ингибирования = 24 % Ингибирования = 19 % Ингибирования = 19
0^А хчед °Ά
νν4 Ч о
% Ингибирования = 18 % Ингибирования = 19 % Ингибирования =17 % Ингибирования = 16
Раздел I: Примеры Ь-505-Ь-512
А ед 0^А ГО^цЗ ΝΗ2 ГО о^А Δ ΝΗ2 А
% Ингибирования = 17 % Ингибирования = 17 % Ингибирования = 20 % Ингибирования = 12
<иА о^А У
ед □ 9 ОС
го ч
% Ингибирования =16 % Ингибирования = 23 % Ингибирования =16 % Ингибирования = 16
Раздел К: Примеры Ь-513-Ь-520
ТОО оед 0 Е ед о^А У V
% Ингибирования = 16 % Ингибирования = 17 % Ингибирования = 17 % Ингибирования = 16
оед о^А °ед Е Е
Л Ф едА
си , Оо ’ ! ί I _____________________________________________________________________________________________________________________I оЧ Ф ,<г
% Ингибирования = 19 % Ингибирования -15 % Ингибирования = 8 % Ингибирования = 14
- 262 010727
Раздел К: Примеры Ь-521-Ь-528
О^А А
ОЛ ΝΗ_ ΝΧ 2 А
у/ А 2
С1
% Ингибирования = 23 % Ингибирования = 7
0;А АА
А
уоэ
Г
% Ингибирования ~5 % Ингибирования = 10
о^А уА
нХ Ж2 У N А
% Ингибирования = 9 % Ингибирования = 5
А 'ХйкС
А
ух ТОО
% Ингибирования = 9 % Ингибирования = 9
Раздел Ь: Примеры Ь-529-Ь-536
О^А ЫН2 ΝγΝ (Г А ό I οχΑ А НА
% Ингибирования = 9 % Ингибирования = 8 % Ингибирования = 8 % Ингибирования = 27
охА Аэ оЦ А3
А Л О Л
N А- А о
% Ингибирования -12 I % Ингибирования - 18 % Ингибипования = 4 % Ингибирования = 16
Раздел Ь: Примеры Ь-537-Ь-544
0^ о^А °А°
ух X А о „А ό ™2
% Ингибирования = 12 % Ингибирования = -2 % Ингибирования = 28 % Ингибирования = 11
οχΑ АуАфО одА
Л т ф
ОА к А %) О ΝΗ нет /-о οΝ ΝΗ2
% Ингибирования = 5 % Ингибирования = 6 % Ингибирования = 7 % Ингибипппами0 = 8
- 263 010727
Раздел Ь: Примеры Ь-545-Ь-548
/ О=Г 00°
О 0
А
00 0
А
у НГК сн
% Ингибирования = 11 % Ингибирования = 11
0^0 ΝθίδΑ у -У
% Ингибирования = 64 % Ингибирования = 18
Таблица 8
Раздел А: Примеры Ь-549-Ь-556
Раздел А: Примеры Ь-557-Ь-564
оХ О0 00
С| г!1 .у С1 с,у2 0 “2 оГ
% Ингибирования = 40 ; % Ингибирования = 27 % Ингибирования = 32 % Ингибирования =16
о^Ч о^Зг Ан
оУ νη2 : ΝϋΓ С'Зус У · - Е δ Ε с^,Л
% Ингибирования = 16 | % Ингибирования =17 % Ингибирования = 7 % Ингибиоования = 21
- 264 010727
Раздел В: Примеры Ь-565-Ь-572
Ан Лн ογιΟ »А
С1 А· ι С1 'У А”· Р
% Ингибирования = 28 % Ингибирования = 29 % Ингибирования = 20 % Ингибирования = 25
оАХ Ан оуАх Ан оуАх
-ύχΑχΑ 9 ό X
о Л У г у •А' Ν=Ν
% Ингибирования = 22 % Ингибирования = 41 % Ингибирования = 28 % Ингибирования = 17
Раздел В: Примеры Ь-573-Ь-580
Ж оЛ <у
к.С° -дААо ί
АжЛ ΗΝ А о У “2 Р У рЛр
% Ингибирования =19 % Ингибирования = 33 % Ингибирования = 11 % Ингибирования = 24
Р р-кр р Аа □У Ан ΟγΝΑχ Ан оу Ах
ьАу\ А А А
А .У °У Вг хЖ ΝΚο V Вг О уАл ΝΗ2
% Ингибирования = 24 % Ингибирования = 29 % Ингибирования = 42 % Ингибирования = 73
Раздел С: Примеры Ь-581-Ь-588
Ан А· Р Р ρ-4-ρ о У ΝΑγγ X
% Ингибирования = 19 % Ингибирования = 17
Ан Ан оу Л
АА •А' рУ 8У ΝΗ2 )=Ν С1
% Ингибирования = 30 % Ингибирования = 6
Ан оу Л оЛ
о 'г* 9 т*1
0А Ш2 о*А ч
С А X
% Ингибирования = 14 % Ингибирования = 9
Ан оу Ах Ан
°У ΟΙχχΑ ΝΗ„ V 2 С1 Ч “2 А
% Ингибирования = 26 % Ингибирования = 32
- 265 010727
Раздел С: Примеры Ь-589-Ь-596
Ан
.,к Α ΝΗ2 ΗΝ А) ό О3”2 ΗΝ А) ό ь к с/
% Ингибирования = 15 % Ингибирования = 18 % Ингибирования = 18 % Ингибирования = 19
Ан оу,·' [Ан о^'-А Ан
окА Г о о5 а А одА сг“ А
% Ингибирования = 12 % Ингибирования = 10 % Ингибирования = 8 % Ингибирования = 19
Раздел Ό: Примеры Ь-597-Ь-604
Ан оу
тА ΗΝ А Ά к! нОАуфА Ин 2 Е укфА Ν ΝΗ2
АО
% Ингибирования = 28 % Ингибирования = 17 % Ингибирования = 58 % Ингибирования = 25
Е Е к₽ Ρ-γΑ Ан фн
т Е а ок кФ
наА нк Аа Υ
А >..ДА Д’ О Е Д А Е I о
% Ингибирования = 17 % Ингибирования = 17 % Ингибирования = 20 % Ингибирования = 12
Раздел Ό: Примеры Ь-605-Ь-612
оф φφξ Ан О^.>. к ΗΝ, ό ф Е Ан ΟγΝ о А*1 Φί ΝΗ2 ΝγΝ Вг Ан ΟγΝ-φ οΎ А 2 Ф
% Ингибирования = 14 % Ингибирования = 14 % Ингибирования = 17 % Ингибирования = 19
оЛ Ан Ан Ан οαιΑ
А 0 А* \ 9 т оА
ΗΑ Ν'2 офА Ν V 2 А оф ΝΗ’ А
% Ингибирования = 16 % Ингибирования = 35 % Ингибирования = 25 % Ингибирования = 13
- 266 010727
Раздел Е: Примеры Ь-613-Ь-620
о. У У °Ан
% Ингибирования =13 % Ингибирования = 16
Ан оЛ
9'т Ε 0 Д^
г У “2
% Ингибирования = 37 % Ингибирования = 35
('МН ΟγΝΥ\ оУх О Λ ΝΗ чГ 2 О Ан А Е
% Ингибирования = 15 % Ингибирования = 51
Дн Ан ..+ .
, д -
% Ингибирования = 16 % Ингибирования = 28
Раздел Е: Примеры Ь-621-Ь-628
Ан с^.Л у Нг Вг Ан . 0 Д*4 ДД ΝΗ, о Ύ 2 Ν чУ
% Ингибирования =21 % Ингибирования = 16
Ан оЛ
θ γ Νγ ΝΗ να 2 χ 0 Xм О Λ ΝΗνΎ 2 о
% Ингибирования = 14 % Ингибирования = 16
00 А Дн Ο^χΛχ С1 О Xм ДА ΝΗ„ -Ν 7 2 N Ху
% Ингибирования = 17 % Ингибирования = 18
Ан ΟγΝχΛχ оЛ о
чХ*1 +4 о
сД МНг Νγ> ΝΗ2 Ν*Α
% Ингибирования = 12 % Ингибирования = 13
Раздел Р: Примеры Ь-629-Ь-636
-----------------------------------------------------------------------------------------------[ ί ДН ΝΗ 0 Ан О 0 Д рД ΝΗ Л удху дд ΗΝγΧ
% Ингибирования = 27 % Ингибирования = 15 % Ингибирования = 10 % Ингибирования = 13
I | Ан Дн Дн ОуМ^Д
ДА сД ДА Л γθ 6 ΝΗ2
% Ингибирования =13 % Ингибирования = 14 % Ингибирования = 29 % Ингибирования = 13
- 267 010727
Настоящее изобретение не следует ограничивать объемом приведенных в качестве примеров аспектов, которые даются как иллюстрации отдельно взятых аспектов изобретения, и любые клоны, ДНК и аминокислотные последовательности, которые являются функционально эквивалентными, находятся в пределах объема изобретения. Несомненно, различные модификации изобретения в дополнение к таковым, изложенным в данном описании, будут очевидны специалистам в данной области техники из предшествующего описания и сопроводительных графических материалов. Подразумевается, что такие модификации попадают в пределы объема прилагаемой формулы изобретения.
Описания предварительной заявки США № 60/449588, поданной 26 февраля 2003 г., и предварительной заявки США № 60/540229, поданной 29 января 2004 г., таким образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.
Все ссылки, приведенные в данном описании, таким образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;
(8)-3 -аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;
(8)-3 -аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-пирролидин-1илэтил)мочевины;
1-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
1-илпропил)бензамида;
1-илпропил)бензамида; (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)этанона;
1-(2-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)этанона;
1-илметилпирролидин-1-ил)этанона;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1,1-диметилпроп-2-инил)-3-(2пирролидин-1-илэтил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1,1-диметилпроп-2-инил)-3-(2морфолин-4-илэтил)мочевины;
1- (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(3-морфолин-4илпропил)мочевины;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(2-пирролидин1-илэтил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(3-пирролидин1-илпропил)мочевины;
1-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-пирролидин-1илэтил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-гидрокси-этил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
(К)-3-аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
(8)-3 -аминопирролидин-1 -карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-морфолин-4илэтил)мочевины;
(К)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
(8)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2-пирролидин-1илэтил)мочевины;
1-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-3-морфолин-4илпропан-2-ола;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил] метанона;
1-ил] метанона;
1-(4-{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-1Н-индол-3-илметил}пиперазин-1ил)этанона;
1-ил)метанона;
1-ил] метанона;
1- ил] метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-ил)метанона;
1-(4-{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона; 4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
1-ил]метанона;
1-(4-{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона; 4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида; 4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
1-(4-{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона;
1-(4-{4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона; 4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-П-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-П-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-П-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
- 278 010727
1- (4-{4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона;
1-ил]метанона;
1-(4-{4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензоил}пиперазин-1-ил)этанона; 4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-П-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-П-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
1-ил]метанона;
(1-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-2-карбонил}-(38)-пирролидин-3ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира;
1- ил)этанона;
1-(4-{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-илметил}пиперазин-
1-(4-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-илметил}пиперазин-1-ил)этанона;
1- илметил]пирролидин-1 -ил}метанона;
(1) когда К1 является замещенным или незамещенным арилом, либо замещенным или незамещенным гетероарилом, тогда А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2 и п не равен нулю;
(1) когда Υ представляет собой Ν и К1 является замещенным или незамещенным арилом, либо замещенным или незамещенным гетероарилом, тогда А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2 и п не равен нулю; и (2) когда Υ представляет собой Ν и К2 представляет собой Н, а А1 является м-хлорбензилом, К1 не является незамещенным пиперазином;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -НК4С(О)К5 или -С(О)НК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
- 268 010727
1. Аминогетероарильное соединение формулы 1 νη2 где Υ представляет собой N или СК12;
К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)ПК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СН, -ΝΟ2, -8(О)тК4, -8Ο2ΝΚ4Κ5, -МДО'. -У1СС(())1С, -С(=НК6)НК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К2 представляет собой водород, галоген, -НО2, -ΟΝ;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2НК4К5, -8(О)2ОК4, -НО2, -НК4К5, -(СК6К7)ПОК4, -СН, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -НК4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)^СК4К5, -С(М6)Н<А, -НК4С(О)НК5К6, -НК48(О)рК5 или -С(О)НК4К5, любой из атомов водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12-членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или 512-членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СН, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2, за исключением того, что:
(2-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-пиридин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
(6-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-пиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3- фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)- этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1 -(2,6-дихлор-3 - фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]- пиразин-2-ил}фенил)амида;
2- [4-(2-гидрокси-ацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
(2-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метанола;
2- (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-1-((К)-2-пирролидин-
2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-1-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона;
2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)-1-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)этанона;
2- (4-ацетилпиперазин-1-ил)-Ы-(3-{6-амино-5-[1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3 ил}проп-2-инил)ацетамида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{ б-амино-5-[1-(2-хлор-3 ,б-дифторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{б-амино-5-[1-(2-хлор-3,б-дифторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{б-амино-5-[1-(2-хлор-3,б- дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты (4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3- фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты (4-{ б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{б-амино-5-[1 -(2,б-дихлор-3 - фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2- циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-[(2§)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
кислоты сосо(4-{ 5-амино-6-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]кислоты кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси](4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]2-диметиламиноэтансульфоновой пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси] пиразин-2-ил} фенил)амида;
2-пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил} фенил)амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{ 5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси] пиразин-2-ил} фенил)амида;
2-иламина;
Ы-(1-{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-1Н-индол-3-илметил}-(3§)пирролидин-3 -ил)ацетамида;
2- циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6- дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[(3К)-3 -гидроксипирролидин-1-ил] этансульфоновой кислоты { 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1 -ил] этансульфоновой кислоты { 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил] фенил}амида;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты { 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин2-ил] фенил}амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил] фенил}амида;
кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифтор{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)(4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторкислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6кислоты кислоты {3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифтор{ 3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифтор- 282 010727
2-пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты {3 -[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин2-ил] фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[(3К)-3 -гидроксиметилпирролидин-1 -ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}амида;
2-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2- ил] фенил}амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил] фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[(28)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-[(3К)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой кислоты пиразин-2-ил] фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиразин-2-ил]фенил}амида;
2-ил] фенил}амида;
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-
2- ил] фенил}амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-
2- [(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3- фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил } фенил)амида и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
37. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{ 6-амино-5-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси- ] пиридин-3-ил} фенил)амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифтор- фенил)этокси] пиридин-3-ил } фенил)амида;
2-пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты (4-{ 6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3 -ил } фенил)амида;
2- циклопропиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор- бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор- бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-[(3К)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты { 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-[4-(2-гидрокси-ацетил)пиперазин-1 -ил] этансульфоновой кислоты { 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6- дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой кислоты { 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор- бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-[(3К)-3 -гидроксиметилпирролидин-1 -ил]этансульфоновой кислоты { 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-пиперидин-1 -илэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин- кислоты кислоты кислоты кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторкислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6{ 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор{ 3 -[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифтор- 280 010727
2-диэтиламиноэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил] фенил}амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-[4-(2-гидрокси-ацетил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-[(2§)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]этансульфоновой дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этансульфоновой кислоты бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-(циклопропилметиламино)этансульфоновой бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-пиперидин-1-илэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-морфолин-4-илэтансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин3-ил] фенил}амида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфоновой бензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}амида;
2-пирролидин-1-илэтансульфоновой пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-циклопропиламиноэтансульфоновой пиридин-3-ил]фенил}амида;
2-диэтиламино-этансульфоновой кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3ил] фенил}амида;
2-{5-[4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)фенил]-2-аминопиридин-3-илоксиметил}бензнитрила; 4-[б-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]-П-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]-П-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]-П-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
2-{2-амино-5-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-((38)-3-аминопирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-((38)-3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензнитрила;
2-{2-амино-5-[4-((28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3илоксиметил}бензнитрила;
2- {2-амино-5-[4-((2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3илоксиметил}бензнитрила;
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]-П-изобутилбензамида;
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]-П-(2-гидроксиэтил)бензамида;
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]бензойной кислоты;
Ы-(4-{6-амино-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензилокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида;
- 277 010727
2-[2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил)пиридин-3-илоксиметил]бензамида;
2-[2-амино-5-(4-гидроксифенил)пиридин-3-илоксиметил]бензнитрила;
2-{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
2-{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
2- {2-амино-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-3-илокси}-Ы-(4-изопропилфенил)-2фенилацетамида;
2- (2-амино-5-фенилпиридин-3-илоксиметил)бензнитрила;
2- иламина;
N-(1-{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-илметил}-(38)пирролидин-3 -ил)ацетамида;
2- иламина;
2- {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
2-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}-1-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] этанона;
2- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
2- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
(2) когда К2 представляет собой Н и А1 является м-хлорбензилом, тогда К1 не является незамещенным пиперазином;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -ИК4С(О)К5 или -С(ОАК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой П.
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиррол-2-ил)пиразин-2-иламина;
(6-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-пиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-пиридин-4-ил-пиразин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2ил}пиразин-2-амина трифторацетата;
- 296 010727
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((К)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона гидрохлорида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона;
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
N-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{5-амино-6-[1 -(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензамида;
N-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензамида; (3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиразин-2-ил }-Ы-((К)-2-гидрокси-3 -пирролидин-
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((8)-2-гидрокси-3-морфолин-4илпропил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-М-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида; 3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-М-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; (3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-циклопропиламинопиперидин-1-ил)метанона;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиразин-2-ил }-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2ил]бензамида;
{3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-{2-[этил-(2-метокси-этил)амино]этил}бензамида;
{3-[5-амино-6-(3 -фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
3- [5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин-1ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((Я)-3 -аминопирролидин-
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
3- {5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
3-{5-амино-б-[1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-П-(3-пирролидин-1 -илпропил)
- 293 010727 бензамида;
3-(1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)бензойной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
39. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
3-(2,б-дихлор-3 -фторбензилокси)-5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4-фторфенил)пиридин-2-иламина; б'-амино-5'-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-1Н-[3,3']-бипиридинил-б-она; 5'-бром-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-б-иламина; 3-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4-диметиламино-фенил)пиридин-2-иламина;
3- {2-амино-5-[4-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илоксиметил}бензойной кислоты метилового эфира;
3-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 -карбонил)фенил]пиридин-3 илоксиметил}бензойной кислоты метилового эфира;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -этоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,5-дихлорфенил)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,5 -дифторфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-дихлорфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-м-толилпиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,5 -диметилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4-морфолин-4-илметилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-((2К,68)-2,6-диметил-морфолин-4-илметил)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(2,6-диметилфенил)пиридин-2-иламина; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)морфолин-4-ил-метанона;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-о-толилпиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-фторфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2-этоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-дифторфенил)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,4-дихлорфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -изопропилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(5-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(2,5-диметилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,5 -дихлорфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензнитрила;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метанола;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенола;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -фторфенил)пиридин-2-иламина;
- 291 010727
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -трифторметилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(4-фтор-3 -метилфенил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[4-(4-метил[1,4] диазепан-1-сульфонил)фенил]пиридин-2иламина;
6- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1-метил-1Н-индазол-3 -карбоновой кислоты амида;
3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(6-метокси-1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)пиридин-2-иламина;
3- [1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-винилпиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(диметилпиперазин-1-илметил)фенил]пиридин-2иламина;
3- [1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(пиридин-4-илметокси)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5 -фенетилоксипиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-изобутоксипиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(2-циклогексилэтокси)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-циклогексилметоксипиридин-2-иламина;
6- амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ола;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-пропоксипиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-бутоксипиридин-2-иламина;
3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(3 -метилбутокси)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(2-этилбутокси)пиридин-2-иламина;
3-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5 -пиримидин-5 -илпиридин-2-иламина;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
3-(4-хлорбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
3-(2-хлорбензилокси)-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
3-бензилокси-5-пиримидин-5-илпиридин-2-иламина;
3-[1 -(2-хлор-3-фторфенил)этокси]-5- [4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил] пиридин-2-иламина;
3-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2иламина;
3- (3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
Ы-{4-[6-амино-5-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида;
3- [1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-диизопропиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-винилпиридин-2-иламина; (8)-1-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}этан-1,2-диола; (Я)-1-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}этан-1,2-диола;
3- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пропиновой кислоты изопропиламида;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пропиновой кислоты циклогексиламида;
3- [1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3 -диметиламино-проп-1-инил)пиридин-2-иламина; (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)мочевины;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-пиперидин-1илацетамида;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-морфолин-4илацетамида;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-пирролидин-1илацетамида;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-((К)-3гидроксипирролидин-1 -ил)ацетамида;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамида;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-диметиламиноацетамида;
Ы-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)-2-диэтиламиноацетамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Н-(3 -пирролидин-1-илпропил)бензамида;
Н-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3ил}бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Н-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Н-(2-пирролидин-1-илэтил )бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты;
3- [1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-тиофен-3 -илпиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-фенилпиридин-2-иламина;
N-(4-{6-амино-5-[(К)-1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида;
- 286 010727
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2иламина;
N-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[4-( 1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]пиридин-2- иламина;
N-(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамида;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[4-( 1-метилпиперидин-3 -илметокси)фенил]пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{4-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил}-пиридин-2иламина;
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин-
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3 -аминопирролидин-
(3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
3-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты;
(3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
3- {б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(2-морфолин-4илэтил)бензамида;
3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(3-пирролидин-1 илпропил)бензамида;
3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(2-пирролидин-1 илэтил)бензамида;
(3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
(3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-
(3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
П-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}бензамида;
3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(1-метилпиперидин-4- ил)бензамида;
3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты; (3-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси ] пиразин-2-ил }-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
3-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(2К)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
(3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(3К)-3-аминопирролидин-
3- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты; (3-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-[(38)-3-аминопирролидин-
3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламина единение с трифторуксусной кислотой;
Ы-(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)метансульфонамида;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламина единение с трифторуксусной кислотой;
3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-2-метилпропокси]-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2- иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-морфолин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пиперидин-1 -илметил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[3-(2,6-диметил-морфолин-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пиразин-
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-диэтиламинометил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пирролидин-1 -илметил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
- 283 010727
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиразин-2-иламина;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3 -пирролидин-1илпропил)бензамида;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
К-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил]бензамида;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(28)-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамида;
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(38)-3 диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-
3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3 -морфолин-4-илпропил)бензамида;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил]метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(38)-3 -аминопирролидин-1 ил]метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(3К)-3 -аминопирролидин-1ил]метанона;
{3-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
3- [5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиразин-2-иламина;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиразин-2-иламина;
(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[(3К)-3-аминопирролидин-
3- (2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пирролидин-1 -илфенил)пиридин-2-иламина соединение с трифторуксусной кислотой;
М-{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида соединение с трифторуксусной кислотой;
3- (2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(2-диметиламинометилфенил)пиридин-2-иламина соединение с трифторуксусной кислотой;
3-ил] фенил}амида;
3-ил] фенил}амида;
3-ил] фенил}амида;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[4-(1,1 -диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]пиридин-2иламина;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 ил]бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида;
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3К)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]фенил}-(4-аминопиперидин-1ил)метанона;
{3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-
3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
- 279 010727 {3-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил] фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
[(3§)-3-аминопирролидин-1-ил]-{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метанона;
3- (2,6-дифторбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3- (5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-илметокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-(3 -фтор-4-метоксибензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
Ы-[3-(2-амино-5-фенилпиридин-3-илоксиметил)фенил]метансульфонамида;
3-(2-хлор-6-фторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(3-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,6-дифтор-3-метилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,6-дифторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3- (2-хлор-6-фтор-3-метилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(3,4-дихлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3-трифторметилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,4-дихлор-5-фторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-5-трифторметилбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,5-дихлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-4-фторбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
- 276 010727
3-(3-метоксибензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-бензилокси-5 -фенилпиридин-2-иламина;
3- пирролидин-1-илпропил)амида;
3- (2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-пирролидин-1-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3 -пиперидин-1 -илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; 3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(3-морфолин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-
3-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3- ил)ацетамида;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2-иламина;
N-(1-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-3 -илметил}-((3К)-пирролидин-
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-диэтиламинометил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; (1-{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-илметил}-((3К)-пирролидин-3ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3 -пирролидин-1-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(1-метилпиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-морфолин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина; 3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3 -пиперидин-1-илметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-иламина;
3-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты; {3-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-2-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3 -метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-метилтиофен-2-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-иламина;
Н-{2-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3 -изопропилфенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3,4-дифторфенил)пиридин-2-иламина;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-феноксифенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-трифторметоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламина;
3-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(3-фторфенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(2-фторфенил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-фенилпиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(4-фторфенил)пиридин-2-иламина;
3- (2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-пиррол-2-ил)пиридин-2-иламина;
3-[2-хлор-6-(1Н-индол-4-ил)бензилокси]-5-( 1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-(2,6-дихлорбензилокси)-5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-2-иламина;
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил) или СК; и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СК, -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, и -8О2;
т равен 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 2;
где гетероарил и гетероалициклил представляют собой возможно конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из К, О и 8, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
33. Соединение по п.32, где А2 представляет собой С6-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
арил представляет собой возможно конденсированную С6-12арильную или возможно конденсированную С5-12гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОК24, -СОК24, -СООК24, -СОКК24К25, -СК, -КО2, -8(О)тК24, -8О2КК24К25, перфторС1-8алкила, С1-8алкила, С3-12циклоалкила, С3-12гетероалициклила,
С2-12алкенила, С242алкинила, С6-12арила, -КК24К25, -КК24С(О)К25Н, -КК248(О)рК25;
К21 и К22 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -СОКК24К25, -СК, перфторС1-8алкила, С1-8алкила, С3-12циклоалкила, С3-12гетероалициклила, С2-8алкенила, С2-8алкинила и С6-12арила;
К23 выбран из группы, состоящей из возможно конденсированной С6-12арильной, С5-12гетероарильной, С3-12алициклической или С3-12гетероалициклической группы, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -(СН2)п-ОК24, -СОК24, -СООК24, -СОКК24К25, -СК, -КО2, -8(О)тК24, -8О2КК24К25, перфторС1-8алкила, -О-перфторС1-8алкила, С1-8алкила, С3-12циклоалкила,
С3-12гетероалицикла, С5-12гетероарила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С6-12арила, -(СН2)п-КК24К25, -КК С(О)К и -КК 8(О)рК , где указанные гетероалициклические, гетероарильные и арильные заместители могут быть возможно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из С1-8алкила, галогена, -С(О)КК24К25, КК24К25, КК24С(О)К25 и КК248(О)рК25;
-ОК24, -СОК24, -СООК24, -СК, -КО2, -8(О)тК24, -8О2КК24К25, перфторС1-8алкила, С3-12циклоалкила, С3-12гетероалицикла, С2-8алкенила и С2-8алкинила;
К24 и К25 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С3-12циклоалкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С6-12арила, аминоС1-8алкила, С1-8алкиламиноС1-8алкила,
С1-8алкиламиноС3-12циклоалкила, диС1-8алкиламиноС1-8алкила и -(СН2)п-С3-12гетероалицикла, где указанный -(СН2)п-С3-12гетероалицикл может быть дополнительно замещен одним или более чем одним из числа следующих: С1-8алкил, -(СН2)п-гидрокси, С3-12гетероалицикл и -С(О)К26, или К24 и К25 могут объединяться с образованием 5-6-членного гетероалициклического кольца, имеющего один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из К, О, 8 и 8О2, причем указанное 5-6-членное гетероалициклическое кольцо может быть возможно замещено С1-8алкилом, -(СН2)п-С3-12гетероалициклом, С3-12циклоалкилом, галогеном, -(СН2)п-КК26К27, амино, -С(О)К26, -КК26-С(О)ОК27 и -КК26-С(О)К27;
где К26 и К27 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, -(СН2)п-С3-12циклоалкила и -С(О)-(СН2)п-ОН;
за исключением того, что когда Ζ представляет собой К, и К21 и К22 представляют собой Н, а арил представляет собой м-хлорфенил, тогда К23 не является пиперазином;
т равен 2;
п равен 0, 1, 2 или 3;
р равен 2;
где гетероарил и гетероалициклил представляют собой возможно конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из К, О и 8, или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Соединение по п. 34, где К23 представляет собой арил или гетероарил.
- 274 010727
36. Аминогетероарильное соединение, выбранное из группы, состоящей из
3-12-членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, Кб и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, Сб-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, Кб и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из П, О и 8; или любые два из К4, К5, Кб и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, Сб-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, Кб и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, Сб-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СП, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пСб-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, Сб-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -ПК4С(О)К5 или -С(О)ПК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, Сб-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой Сб-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3; за исключением того, что когда К2, К9 и К10 все представляют собой Н, и А2 является м-хлорфенилом, тогда К1 не является незамещенным пиперазином;
- 273 010727 каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2ПК4К5, -8(О)2ОК4, -ПО2, -ПК4К5, -(СКбК7)пОК4, -СП, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СКбК7)пК4, -ПК4С(О)К5, -(СКбК7)пС(О)ОК4, -(СКбК7)пПСК4К5, -С(=ПКб)ПК4К5, -ПК4С(О)ПК5Кб, -ПК48(О)рК5 или -С(О)ПК4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием Сб-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пСб-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил) или -СП; и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СП, -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, и -8О2;
т равен 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 2;
где гетероарил и гетероалициклил представляют собой возможно конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из П, О и 8, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
31. Соединение по п.30, где А2 представляет собой Сб-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
32. Аминогетероарильное соединение формулы 5
К1
ΝΗ2 где К1 выбран из Сб-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СКбК7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СП, -ПО2, -8(О)тК4, -8О2ПК4К5, -С(О)ПК4К5, -ПК4С(О)К5, -С(=ПКб)ПК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, Сб-12арил,
3-12-членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -КО2, -КК4К5, -(СК6К7)ПОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)ПЖК4К5, -С(=КК6)КК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -КК48(О)рК5 или -С(О)КК4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил) или -ίΝ и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -ΘΝ, -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, и -8О2;
т равен 2;
п равен 0,1, 2, 3 или 4;
р равен 2;
где гетероарил и гетероалициклил представляют собой возможно конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
22. Соединение по п.21, которое имеет формулу 3 а
- 271 010727 где А2 представляет собой С6-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
23. Соединение по п.22, где К1 выбран из С6-12арила и 5-12-членного гетероарила и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
24. Соединение по п.22, где К1 выбран из С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)ПК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СК, -N02, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -С(О)КК4К5, -КК4С(О)К5, -С(=КК6)КК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
25. Соединение по п.22, где А2 замещен по меньшей мере одним атомом галогена.
26. Соединение по п.22, где К2 представляет собой водород, К9 и К10 независимо представляют собой С1-4алкил и А2 представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
27. Соединение по п.21, где К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
28. Соединение по п.21, где К1 представляет собой 8-12-членную конденсированную кольцевую гетероарильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
29. Соединение по п.21, где К1 представляет собой группу -8О2КК4К5.
30. Аминогетероарильное соединение формулы 4
К1
ΝΗ2 где К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)ПК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СК, -КО2, -8(О)тК4, -8О2ЯК4К5, -С(О)КК4К5, -КК4С(О)К5, -С(=КК6)КК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
3-12-членной гетероалициклической группы;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильной, С6-12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8ОАК4К5, -8(О)2ОК4, ^О2, -ИК4К5, -(СК6К7)пОК4, -εΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)АСК4К5, -С^К^Ак5, -т^О^АК6, АК48(О)рК5 или -С(О)т4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием С6-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или
3. Соединение по п.1, где Υ представляет собой СК12.
3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пСб-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил) или СП; и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СП, -С1-12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, и -8О2;
К12 представляет собой водород, галоген, -ПО2, -СП;
т равен 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 2;
где гетероарил и гетероалициклил представляют собой возможно конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из П, О и 8, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-пиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
6-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)никотинамида;
4- метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиразин-2-ил}фенил)амида;
4- метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6- дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)амида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона гидрохлорида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((К)-3 -аминопирролидин-1 ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
- 295 010727 (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида; (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((Я)-2-пирродилин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты; (4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((8)-2-гидрокси-3-пирролидин1-илпропил)бензамида; 4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((К)-2-гидрокси-3-морфолин-4илпропил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-циклопропиламинопиперидин-1-ил)метанона;
4- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты; 4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-((К)-2-гидрокси-3-пирролидин-
{4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил)метанона;
{4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1- 294 010727 ил)метанона;
{4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4илэтил)бензамида;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2ил}бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((Я)-3-аминопирролидин-
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
4-{5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
4- {5-амино-6-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиразин-2-ил}бензойной кислоты;
(4-{б-амино-5-[1-(б-хлор-2-фтор-3-метилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2,4,5-трифторфенил)-пропокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2-фтор-б-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
6- амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-П-метилникотинамида;
б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-П-(2-морфолин-4-илэтил)никотинамида;
{4-[б-амино-5-(2,4,б-трифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[б-амино-5-(2,3,5,б-тетраметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-
{4-[б-амино-5-(2,4,б-триметилбензилокси)пиридин-3 -ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2-фтор-б-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
[4-(б-амино-5-бензилоксипиридин-3 -ил)фенил] -(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1-ил)метанона; 3-(2,б-дихлор-3-фторбензилокси)-5-тиазол-2-илпиридин-2-иламина;
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлорфенил)-пропокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2-хлор-б-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2,4,б-триметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
{4-[б-амино-5-(2,б-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(б-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин3-ил} фенил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанона;
4- (1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-[3(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пропил]бензамида;
4-(1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-(1бензилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-(1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-[2(2,б-дихлорфенил)этил]бензамида;
4- (1-{2-амино-5-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 -карбонил)фенил]пиридин-3-илокси}этил)-[2(3 -гидроксифенил)этил] бензамида;
{4-[б-амино-5-(2-метилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона; [4-(б-амино-5-циклогексилметоксипиридин-3-ил)фенил] -(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона;
[4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-(4-этилпиперазин-1-ил)метанона;
- 292 010727 {4-[б-амино-5-(2-метилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-этилпиперазин-1 ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона; [4-(6-амино-5-бензилоксипиридин-3 -ил)фенил] -(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
7-[4-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)фенил]-2-фенил-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3-она;
(4-{6-амино-5-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-метилфенил)-((3К,58)диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)-((3К,58)диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил)метанона;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензнитрила;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы,М-диметилбензолсульфонамида;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-азетидин-3-илбензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,48)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пиперазин-1-ил-метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[1,4]диазепан-1-илметанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метил[1,4]диазепан-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-метилфенил)-(диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-фторфенил)-(диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-фторфенил)-(диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3,5-диметоксифенил)-(диметилпиперазин-1-ил)метанона;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-метилбензойной кислоты метилового эфира;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пирролидин-1-илметанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пиперидин-1-ил-метанона;
4- (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)пиперидин-4-ола;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)пиридин-3-ил]фенил}((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
4- [2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)ацетил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
- 289 010727
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
4- {6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-№(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]никотинонитрила;
6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-циано-фенил)этокси]никотинонитрила;
4-{6-амино-5-[1-(3 -фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-№(3 -пирролидин-1илпропил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(3 -фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}-№(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(3 -фтор-2-трифторметилфенил)этокси] пиридин-3-ил }-Ν-(1 -метилпиперидин-4ил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((Я)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин1-ил)метанона;
4- (3 -амино-3 -метилбут-1 -инил)-2-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]фениламина;
4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)
- 288 010727 этокси]пиридин-3-ил}-1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
4- метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
(3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
(8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси] пиридин-3 -ил }- 1,1-диметилпроп-2-инил)амида;
4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
(3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил}проп-2-инил)амида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
(8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3 -{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}проп-2-инил)амида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-1ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
Н-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3- 287 010727 ил}бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Н-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}-Н-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
4- {6-амино-5-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты;
4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]- пиридин-3 -ил } фенил)амида;
4- метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3- фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)амида;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-
4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-
(4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-пирролидин-1 илметилпирролидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-N-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
4-{б-амино-5-[1-(2-хлор-3,б-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
- 285 010727
4- {б-амино-5-[1-(2-хлор-3,б-дифторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты;
4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида;
4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(2-диэтиламиноэтил)бензамида;
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-амино-пиперидин-1ил)метанона;
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((К)-3-аминопирролидин-
(4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-((8)-3-аминопирролидин-
4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-П-(3-пирролидин-1 -илпропил)бензамида;
4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
38. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1- 284 010727 ил)метанона;
П-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-{б-амино-5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}бензамида;
4-[5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4- [5-амино-6-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(38)-3 -аминопирролидин-1 ил]метанона;
К-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2ил]бензамида;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
{4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
{4-[5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил] фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 ил)метанона;
{4-[5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4- [5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]бензойной кислоты;
4- [5-амино-6-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-ил]фенола;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-К-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
- 281 010727
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
Ы-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3ил]бензамида;
4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1ил)метанона;
4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(3 -фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил] фенил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
4- [6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3 -ил]-Ы-(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси) пиридин-3-ил]-Ν-(3 -пирролидин-1-илпропил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-№(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3К)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-аминопиперидин-1-ил)метанона; {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона;
{4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]метанона;
{4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[б-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]-П-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]-П-(3-морфолин-4-илпропил)бензамида; 4-[б-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]метанона; {4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил] фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона;
{4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]метанона;
{4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-
{4-[б-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]метанона;
{4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-
{4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты; {4-[б-амино-5-(2-хлор-б-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1-ил]метанона;
4-[6-амино-5-(4-трет-бутилбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
М-{4-[6-амино-5-(2-цианобензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида;
4-[6-амино-5-(2-хлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(2,4-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(2-хлор-4-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4-[6-амино-5-(2-хлор-6-фторбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты этилового эфира;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4- [6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
4- [6-амино-5-(2,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
{4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(3-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-бром-бензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
(4-{6-амино-5-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(5-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4- (6-амино-5-бензилоксипиридин-3-ил)фенола;
4- илэтил)амида;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенокси}уксусной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-{(28)-2-[(3К)-3-гидроксипирролидин-
4- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-N-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропил)-Nметилбензамида;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Н-циклопропилметил-Н-(2К)-пирролидин-2
- 275 010727 илметилбензамида;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-{(2К)-2-[(циклопропилметиламино)метил]пирролидин-1-ил}метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-(3-фтор-пиперидин-1-илметил)пирролидин-1 -ил] метанона;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Н-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-циклопропиламинометилпиперидин-1-ил] метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1ил]метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)метанона;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(28)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Н-(3-диэтиламинопропил)бензамида; {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона; {4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-[(2К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-Н-(2-диэтиламиноэтил)бензамида;
4- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метанола;
4- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенола;
4. Соединение по п.1, которое имеет формулу 1а где А2 представляет собой Сб-12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
5-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)никотинамида;
5- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)никотинамида;
6- {5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)никотинамида;
(5-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-пиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-илэтил)амида;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-((К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил)метанона;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
{5-[5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-ил}-(4-метилпиперазин-1 ил)метанона;
5- [5-амино-6-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиразин-2-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
5- [1-(2,б-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-2'-метокси-[3,3']-бипиридинил-б-иламина;
5-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-б'-(2-пирролидин-1-илэтокси)-[3,3']-бипиридинил-б-иламина; б'-амино-5'-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-[3,3']бипиридинил-б-она;
5- [1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-б'-(2-морфолин-4-илэтокси)-[3,3']-бипиридинил-б-иламина; б'-амино-5'-[1-(2,б-дихлор-3-фторфенил)этокси]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-[3,3']-бипиридинил- б-она;
5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5-бифенил-3 -ил-3-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5- (2-хлорфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5- (3-хлорфенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5- [(1-бензилпирролидин-3-иламино)метил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2иламина;
5-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-2-фторбензнитрила;
5- бензилокси-3-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,4']-бипиридинил-6-иламина;
5-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси] -[3,3'] -бипиридинил-6-иламина;
- 290 010727
5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-[1 -(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси] -[3,3'] -бипиридинил-6,6'-диамина;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-4-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6-амино-5-[1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-[3,4']-бипиридинил-2'-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
5-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-[3,3'] -бипиридинил-6,6'-диамина;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-4-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[2,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-5-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6'-амино-5'-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,3']-бипиридинил-6-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-[3,4']-бипиридинил-2'-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
5-(2,6-дихлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина;
5-(2,6-дихлорбензилокси)-[3,4']-бипиридинил-6-иламина;
5-(2,6-дихлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина; 5'-(2,6-дихлорбензилокси)-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[3,4']-бипиридинил-6-иламина;
5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
5'-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-(4-хлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина;
5-(4-хлорбензилокси)-[3,3'] -бипиридинил-6-иламина;
5'-(4-хлорбензилокси)-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-(2-хлорбензилокси)-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина;
5-(2-хлорбензилокси)-[3,3'] -бипиридинил-6-иламина;
5'-(2-хлорбензилокси)-[2,3'] -бипиридинил-6'-иламина;
5-бензилокси-[3,3']-бипиридинил-6,6'-диамина;
5-бензилокси-[3,3']-бипиридинил-6-иламина;
5'-бензилокси-[2,3']-бипиридинил-6'-иламина;
5-бром-3 -[ 1 -(2-хлор-3 -фторфенил)этокси] пиридин-2-иламина;
5-бром-3-(3-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)пиридин-2-иламина;
5-(4-аминофенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина; (4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты метилового эфира;
5-бром-3-(3-фтор-2-изопропоксибензилокси)пиридин-2-иламина; {4-[6-амино-5-(3-фтор-2-изопропоксибензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанона;
5-бром-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)этокси]пиридин-2-иламина; {4-[6-амино-5-(3-фтор-2-метоксибензилокси)пиридин-3-ил]фенил}-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин1-ил)метанона;
5-бром-3-(3-фтор-2-метокси-бензилокси)пиридин-2-иламина;
5- аминометил-3 -[ 1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси] пиридин-2-иламина;
(К)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты {6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}амида;
№{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}метансульфонамида; №{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}ацетамида;
№{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-илметил}-4-метилбензолсульфонамида;
5-бензо[Ь]тиофен-2-ил-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина;
5- (4-амино-фенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиразин-2-иламина;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)метанона;
5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты (2-пирролидин-1-этил)амида;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-(3,5-диметилпиперазин-
5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты (1-метилпиперидин-4-ил)амида;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1 -ил] метанона;
{5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанона;
5-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)пиридин-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)пиридин-2- кислоты кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси){4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифторбензилокси)кислоты {4-[6-амино-5-(2-хлор-3,6-дифториламина;
5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(нафталин-1-илметокси)пиридин-2-иламина;
5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(3-нитробензилокси)пиридин-2-иламина;
5-фенил-3-(2,3,6-трифторбензилокси)пиридин-2-иламина;
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-
{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-[(38)-3-аминопирролидин-1ил]метанона;
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2-морфолин-
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2-пирро- лидин-1-илэтил)амида;
{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-[(2К)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-ил]метанона;
{5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] метанона;
5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; {5-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
5- [6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира;
5-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина;
5-(2-бензилоксифенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина;
5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина;
5-(3-аминофенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина;
5- (4-аминофенил)-3-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-2-иламина;
Н-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамида;
Н-{4-[6-амино-5-(2,6-дихлорбензилокси)пиридин-3-ил]фенил}ацетамида;
5-12-членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СК, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил,
- 272 010727
Сб-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -ПК4С(О)К5 или -С(О)ПК4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3-12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, Сб-12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой Сб-12арил, 5-12-членный гетероарил, С3-12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С3-12циклоалкил, Сб-12арил,
5-12-членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -ΟΝ -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2 за исключением того, что:
5-12-членной гетероарильной группы; и любой атом водорода в К4, К5, К6 и К7 возможно заменен одной или более чем одной группой К8;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С2_12алкенил, С2_12алкинил, С3_12циклоалкил, С6_12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -СН -О-С1_12алкил, -О-(СН2)пС3_12циклоалкил, -О-(СН2)пС6_12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил) или -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил); и любой атом водорода в К8 возможно заменен одной или более чем одной группой К11;
А1 представляет собой -(СК9К10)п-А2;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, С3_12циклоалкил, С6_12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, ^К4С(О)К5 или -С(О^К4К5; К9 и К10 могут объединяться с образованием С3_12циклоалкильного, 3-12-членного гетероалициклического, С6_12арильного или 5-12-членного гетероарильного кольца; и любой атом водорода в К9 и К10 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
А2 представляет собой С6_12арил, 5-12-членный гетероарил, С3_12циклоалкил или 3-12-членный гетероалициклил, и А2 возможно замещен одной или более чем одной группой К3;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12алкил, С3_12циклоалкил, С6_12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -О-С1-12алкил, -О-(СН2)пС3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6_12арил, -О-(СН2)п(3-12-членный гетероалициклил), -О-(СН2)п(5-12-членный гетероарил) или -СН и любой атом водорода в К11 возможно заменен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -СН -С1_12алкила, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1_12алкил, который может быть частично или полностью галогенированным, и -8О2;
К12 представляет собой водород, галоген, -№2, -СН т равен 2;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 2;
где гетероарил и гетероалициклил представляют собой возможно конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо гидрат.
13. Соединение по п.12, которое имеет формулу 2а
ΝΗ2 где А2 представляет собой С6_12арил или 5-12-членный гетероарил, возможно замещенный одной или более чем одной группой К3.
14. Соединение по п.13, где К1 выбран из Сварила и 5-12-членного гетероарила и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
15. Соединение по п.13, где К1 выбран из С3_12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СН -Ν^, -8(О)тК4, -8О;\1Ск', -С(О)Ж4К5, -Ж4С(О)К5, ^^ΝΕ^Ν^Ε5, С1_8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
16. Соединение по п.13, где А2 замещен по меньшей мере одним атомом галогена.
17. Соединение по п.13, где К2 представляет собой водород, К9 и К10 независимо представляют собой С1_4алкил и А2 представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
18. Соединение по п.12, где К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
19. Соединение по п.12, где К1 представляет собой 8-12-членную конденсированную кольцевую гетероарильную группу, и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной груп
- 270 010727 пой К3.
20. Соединение по п.12, где К1 представляет собой группу -8Ο2ΝΚ4Κ5.
21. Аминогетероарильное соединение формулы 3
К1
ΝΗ2 где К1 выбран из С6-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СК6К7)ПК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СН -ΝΟ2, -8(О)тК4, ЛОЛкА, -С(О)т4К5, -т4С(О)К5, -Α=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К2 представляет собой водород, галоген, ^О2, -СЧ
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, С6-12арил,
5. Соединение по п.4, где К1 выбран из Сб-12арила и 5-12-членного гетероарила и любой из атомов водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
6. Соединение по п.4, где К1 выбран из С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СКбК7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СП, -ПО2, -8(О)тК4, -8О2ПК4К5, -С(О)ПК4К5, -ПК4С(О)К5, -С(=ПКб)ПК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой из атомов водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
7. Соединение по п.4, где А2 замещен по меньшей мере одним атомом галогена.
8. Соединение по п.4, где К2 представляет собой водород, К9 и К10 независимо представляют собой С1-4лкил и А2 представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
9. Соединение по п.1, где К1 представляет собой группу фурана, тиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, диоксолана, оксазола, тиазола, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразоли на, пиразолидина, изоксазола, изотиазола, оксадиазола, триазола, тиадиазола, пирана, пиридина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, триазина, тритиана или фенильную группу, и любой из атомов водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
10. Соединение по п.1, где К1 представляет собой 8-12-членную конденсированную кольцевую гетероарильную группу, и любой из атомов водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3.
11. Соединение по п.1, где К1 представляет собой группу -8О2ПК4К5.
12. Аминогетероарильное соединение формулы 2
ΝΗ2 где К1 выбран из Сб-12арила, 5-12-членного гетероарила, С3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероалициклила, -О(СКбК7)пК4, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -СП, -ПО2, -8(О)тК4, -8О2ПК4К5, -С(О)ПК4К5, -ПК4С(О)К5, -С(=ПКб)ПК4К5, С1-8алкила, С2-8алкенила и С2-8алкинила; и любой атом водорода в К1 возможно заменен одной или более чем одной группой К3;
К2 представляет собой водород, галоген, -ПО2, -СП;
К3 представляет собой галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С3-12циклоалкил, Сб-12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил, -8(О)тК4, -8О2ПК4К5, -8(О)2ОК4, -ПО2, -ПК4К5, -(СКбК7)пОК4, -СП, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СКбК7)пК4, -ПК4С(О)К5, -(СКбК7)пС(О)ОК4, -(СКбК7)пПСК4К5, -С(=ПКб)ПК4К5, -ПК4С(О)ПК5Кб, -ПК48(О)рК5 или -С(О)ПК4К5, любой атом водорода в К3 возможно заменен одной или более чем одной группой К8, и группы К3 на соседних атомах могут объединяться с образованием Сб-12арильной, 5-12-членной гетероарильной, С3-12циклоалкильной или 3-12-членной гетероалициклической группы;
- 2б9 010727 каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1_12алкил, С2_12алкенил, С2_12алкинил, С3_12циклоалкил, С6_12арил, 3-12-членный гетероалициклил, 5-12-членный гетероарил; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом азота, могут вместе с азотом, с которым они связаны, объединяться с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, возможно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут объединяться с образованием С3_12циклоалкильной, С6_12арильной, 3-12-членной гетероалициклической или
(6-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}-пиридин-3-ил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
EA200501236A 2003-02-26 2004-02-26 Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ EA010727B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44958803P 2003-02-26 2003-02-26
US54022904P 2004-01-29 2004-01-29
PCT/US2004/005495 WO2004076412A2 (en) 2003-02-26 2004-02-26 Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501236A1 EA200501236A1 (ru) 2006-04-28
EA010727B1 true EA010727B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=32930516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501236A EA010727B1 (ru) 2003-02-26 2004-02-26 Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7230098B2 (ru)
EP (2) EP2476667B1 (ru)
JP (1) JP4695588B2 (ru)
KR (1) KR101106905B1 (ru)
CN (1) CN103265477B (ru)
AP (1) AP2114A (ru)
AU (1) AU2004215428B2 (ru)
BR (1) BRPI0407827B8 (ru)
CA (1) CA2517256C (ru)
CY (2) CY1113837T1 (ru)
DK (2) DK1603570T5 (ru)
EA (1) EA010727B1 (ru)
EC (1) ECSP055988A (ru)
ES (2) ES2502490T3 (ru)
GE (1) GEP20084341B (ru)
HR (1) HRP20050714B1 (ru)
IL (1) IL170291A (ru)
IS (1) IS2910B (ru)
MA (1) MA27713A1 (ru)
ME (1) MEP52808A (ru)
MX (1) MXPA05009063A (ru)
NO (1) NO332188B1 (ru)
NZ (1) NZ541861A (ru)
OA (1) OA13151A (ru)
PL (1) PL216368B1 (ru)
PT (2) PT1603570E (ru)
RS (1) RS53118B (ru)
TN (1) TNSN05208A1 (ru)
WO (1) WO2004076412A2 (ru)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2114A (en) * 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CA2556025A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-09 Sugen, Inc. Method of treating abnormal cell growth using c-met and m-tor inhibitors
NZ547517A (en) 2004-02-27 2009-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine and pyrimidine derivatives for hepatocyte growth and tumour inihibition
JP2007531757A (ja) * 2004-03-30 2007-11-08 カイロン コーポレイション 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
PT1735278E (pt) * 2004-04-01 2010-03-09 Lilly Co Eli Agentes receptores h3 de histamina, sua preparação e utilizações terapêuticas
BRPI0514553A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir o receptor de histamina h3 em um mamìfero, para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso, para o tratamento de obesidade e para o tratamento de um distúrbio ou doença, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
GEP20104906B (en) * 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1784396B8 (en) * 2004-08-26 2011-04-20 Pfizer Inc. Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1791965A1 (en) * 2004-08-26 2007-06-06 Pfizer, Inc. Enantioselective biotransformation for preparation of protein tyrosine kinase inhibitor intermediates
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006094236A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
ES2434467T3 (es) * 2005-05-13 2013-12-16 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compuestos multicíclicos y métodos para su uso
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2007019417A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
NZ566793A (en) 2005-08-24 2010-03-26 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
BRPI0619424B1 (pt) * 2005-12-05 2022-02-08 Pfizer Products Inc Uso de inibidores c-met/hgfrs para a fabricação de medicamentos
EP1963302B1 (en) * 2005-12-05 2013-02-27 Pfizer Products Inc. Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
EP2004625B1 (en) * 2006-03-22 2009-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
HUE035732T2 (en) 2006-04-14 2018-05-28 Cell Signaling Technology Inc Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
MX2008014953A (es) * 2006-05-26 2009-03-05 Bayer Healthcare Llc Combinaciones de medicamentos con diarilureas sustituidas para el tratamiento de cancer.
US20110053931A1 (en) * 2006-06-08 2011-03-03 John Gaudino Quinoline compounds and methods of use
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
ES2375284T3 (es) 2006-08-23 2012-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma.
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
WO2008042867A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
GB0621607D0 (en) * 2006-10-31 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of c-Met
ME02372B (me) 2006-11-22 2016-06-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze
NZ577611A (en) 2006-12-14 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2008087736A1 (ja) * 2007-01-19 2008-07-24 Ube Industries, Ltd. アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法
EP2120578B1 (en) * 2007-01-19 2014-11-19 Xcovery, INC. Kinase inhibitor compounds
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
EP2134685B1 (en) 2007-04-16 2015-09-02 AbbVie Inc. 7-nonsubstituted indole derivatives as mcl-1 inhibitors
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
TW200916472A (en) * 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2008278966B2 (en) * 2007-07-26 2012-02-23 Novartis Ag Pyrimidine derivatives useful for the treatment of inflammatory or allergic conditions
JP5973131B2 (ja) 2007-09-13 2016-08-23 コデクシス， インコーポレイテッド アセトフェノンの還元のためのケトレダクターゼポリペプチド
NZ585103A (en) * 2007-10-23 2012-04-27 Allergan Inc Substituted lactams derivatives and their uses for glaucoma and ocullar hypertension
CA2704336A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
US20110009381A1 (en) * 2007-11-08 2011-01-13 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
WO2009073224A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Ambit Biosciences Corp. Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives
US20090227556A1 (en) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
AR070317A1 (es) 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
US20100311972A1 (en) * 2008-02-18 2010-12-09 Mitsuo Nagai Method for producing phenoxypyridine derivative
WO2009111644A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
FR2928923B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009151800A1 (en) * 2008-05-07 2009-12-17 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
TWI472529B (zh) 2008-05-21 2015-02-11 Incyte Corp ２－氟－Ｎ－甲基－４－〔７－（喹啉－６－基－甲基）－咪唑并〔１，２－ｂ〕〔１，２，４〕三－２－基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法
CN102098917B (zh) * 2008-06-19 2016-03-16 艾科睿控股公司 作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物
WO2010025414A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Genentech, Inc. Diagnostics and treatments for vegf-independent tumors
WO2010046780A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
US8592448B2 (en) * 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
WO2010077624A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
EA021424B1 (ru) 2008-12-19 2015-06-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Тиазолопиридиновые соединения, регулирующие сиртуин
CA3013000C (en) 2008-12-19 2022-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP2012102018A (ja) * 2009-03-03 2012-05-31 Astellas Pharma Inc アミド化合物
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
EP2531509B1 (en) 2010-02-03 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
WO2011138751A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
EP2569286B1 (en) * 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SG185524A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
JP6023062B2 (ja) 2010-10-08 2016-11-09 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー 置換ピリダジンカルボキサミド化合物
PT2646448T (pt) 2010-11-29 2017-10-04 Osi Pharmaceuticals Llc Inibidores macrocíclicos de cinases
GB201021103D0 (en) * 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
MX2013009551A (es) * 2011-02-24 2013-09-06 Jiangsu Hanson Pharmaceutical Co Ltd Compuestos que contienen fosforo como inhibidores de proteina cinasa.
US9145390B2 (en) 2011-03-03 2015-09-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
WO2012152741A1 (de) 2011-05-10 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclische (thio)carbonylamidine
JP2014513724A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 融合二環キナーゼ阻害剤
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9226923B2 (en) * 2011-07-27 2016-01-05 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Spirocyclic molecules as protein kinase inhibitors
KR20140041906A (ko) 2011-08-02 2014-04-04 화이자 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 크리조티닙
WO2013049726A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850491C (en) 2011-09-30 2020-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibiors
DK2822953T5 (en) 2012-03-06 2017-09-11 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
MX358818B (es) 2012-04-05 2018-09-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr) y terapias de combinacion de estos.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
RU2699546C2 (ru) 2012-04-13 2019-09-06 Эпизайм, Инк. Комбинированная терапия для лечения рака
CN103387535B (zh) * 2012-05-10 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 取代的炔基吡啶化合物及其使用方法和用途
WO2013177092A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted alkynyl pyridine compounds and methods of use
GB201211310D0 (en) 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
WO2014004376A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
CN104603620B (zh) 2012-09-24 2018-02-23 文塔纳医疗系统公司 使用间变性淋巴瘤激酶(alk)作为标志物鉴定治疗响应性非小细胞肺癌的方法
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014081816A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Fluoro-derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
ES2946360T3 (es) 2012-12-07 2023-07-17 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
JP6200520B2 (ja) * 2013-02-02 2017-09-20 正大天晴薬業集団股▲ふん▼有限公司 置換２−アミノピリジンプロテインキナーゼ阻害剤
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2015034729A1 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 Calitor Sciences, Llc Substituted pyridine compounds and methods of use
US20160214961A1 (en) * 2013-09-10 2016-07-28 Shilpa Medicare Limited Novel salts of crizotinib and their preparation
RU2550346C2 (ru) 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
AU2013402175B2 (en) 2013-09-30 2017-09-07 Handok Inc. Novel triazolopyrazine derivative and use thereof
EP3066118B1 (en) 2013-11-06 2020-01-08 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
RU2687276C2 (ru) 2013-12-06 2019-05-13 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы
EP3083583B1 (en) 2013-12-20 2020-11-18 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof
CN103755627B (zh) * 2014-01-09 2016-02-17 定陶县友帮化工有限公司 2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
EP3137074B1 (en) 2014-04-29 2020-08-05 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2015172747A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Zhaoyin Wang Spirocyclic molecules as mth1 inhibitors
LT3152212T (lt) 2014-06-05 2020-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
CN106661064B (zh) * 2014-08-07 2019-10-15 江苏豪森药业集团有限公司 一种抗癌化合物的新晶型及其制备方法和用途
JP6633618B2 (ja) 2014-08-21 2020-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
KR102569226B1 (ko) * 2014-10-13 2023-08-22 아트린 파마슈티컬스 엘엘씨 운동실조 모세혈관확장증 및 Rad3-관련 (ATR) 단백질 키나제 억제제
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
JP6902466B2 (ja) * 2014-11-07 2021-07-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ミオカルディン関連転写因子および血清応答因子（ｍｒｔｆ／ｓｒｆ）媒介性遺伝子転写の阻害剤ならびにその使用方法
AU2015355220B2 (en) 2014-12-02 2020-02-27 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
SG11201705767PA (en) 2015-01-13 2017-08-30 Univ Kyoto Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
MA41598A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016275764B8 (en) 2015-06-11 2021-03-04 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
US10405627B2 (en) * 2015-07-14 2019-09-10 Michael Charles Boland, III Luggage with fold out table
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
WO2017106492A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
WO2017161004A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 University Of South Florida PKCδ INHIBITOR FORMULATIONS AND USES THEREOF CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
US10301324B2 (en) 2016-04-12 2019-05-28 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (ATR) inhibitors and methods of their use
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2017201585A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Genea Ip Holdings Pty Ltd Modulators of dux4 for regulation of muscle function
TWI646094B (zh) 2016-06-01 2019-01-01 大陸商貝達藥業股份有限公司 Crystal form of inhibitory protein kinase active compound and application thereof
US11046683B2 (en) 2016-12-15 2021-06-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of TREK (TWIK RElated K+ channels) channels
CN106866627B (zh) * 2017-01-24 2021-09-14 南方医科大学 3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用
CN111093666A (zh) 2017-07-18 2020-05-01 诺维逊生物股份有限公司 1,8-萘啶酮化合物及其用途
AU2018302179A1 (en) 2017-07-18 2020-02-13 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
AU2018302170B2 (en) 2017-07-19 2024-02-29 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
EP3697390A1 (en) 2017-10-17 2020-08-26 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms
CN107794282B (zh) * 2017-11-20 2020-12-25 浙江工业大学 一种克唑替尼手性中间体的制备方法及菌株
WO2019154665A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Basf Se New pyridine carboxamides
SG11202008705TA (en) * 2018-03-15 2020-10-29 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd Heteroaryl compounds as kinase inhibitor
CN110372664A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 华东理工大学 选择性jak2抑制剂及其应用
WO2019206049A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Zhuhai Yufan Biotechnologies Co., Ltd Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
CN110396088B (zh) * 2018-04-25 2024-03-12 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂、制备方法及其应用
CN108947895B (zh) * 2018-08-22 2021-09-24 肇庆中彩机电技术研发有限公司 一种抗癌活性的化合物
WO2020150677A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
EP3911324A4 (en) 2019-01-18 2022-08-17 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
JP2022517419A (ja) * 2019-01-18 2022-03-08 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
EP3844166B1 (en) 2019-05-14 2023-07-12 Teligene Ltd Substituted macrocycles useful as kinase inhibitors
KR102426921B1 (ko) * 2019-09-24 2022-07-29 주식회사 이노보테라퓨틱스 헤테로아릴아미도피리딘올 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112552293A (zh) * 2019-09-25 2021-03-26 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种protac小分子化合物及其应用
KR102344185B1 (ko) * 2020-02-26 2021-12-27 계명대학교 산학협력단 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도
CN113493437B (zh) * 2020-04-03 2022-07-26 中国药科大学 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途
WO2021196655A1 (zh) * 2020-04-03 2021-10-07 中国药科大学 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途
WO2023086671A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-19 The Broad Institute, Inc. Compounds, compositions, and methods for inducing antimicrobial intracellular activity and for preventing and treating microbial infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000666A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Products Inc. 5-ht receptor ligands and uses thereof

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US4966849A (en) 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
WO1991015495A1 (en) 1990-04-02 1991-10-17 Pfizer Inc. Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
EP0586608A1 (en) 1991-05-29 1994-03-16 Pfizer Inc. Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
CA2140440A1 (en) 1992-08-06 1994-02-17 Ellen M. Dobrusin 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
RO119721B1 (ro) 1992-10-28 2005-02-28 Genentech Inc. Antagonişti ai factorului de creştere al celulelor vasculare endoteliale
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5521190A (en) * 1993-05-27 1996-05-28 Fmc Corporation Insecticidal pterdines and 8-deazapteridines
JPH07109260A (ja) * 1993-10-12 1995-04-25 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノ−２−ニトロピリジン誘導体及び２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造方法
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP3053222B2 (ja) 1995-04-20 2000-06-19 ファイザー・インコーポレーテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
SK21499A3 (en) 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
DE69817801T2 (de) 1997-02-03 2004-03-11 Pfizer Products Inc., Groton Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
BR9807824A (pt) 1997-02-07 2000-03-08 Pfizer Derivados de n-hidróxi-beta-sulfonil-propionamida e seu uso como inibidores de metaloproteinases de matriz
EP0960098A1 (en) 1997-02-11 1999-12-01 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
SE9700661D0 (sv) * 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
WO1998050356A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
HUP0100287A3 (en) 1997-11-11 2003-04-28 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
SE9801526D0 (sv) * 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
US20010002396A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-31 Charles Achkar Compositions and methods of treating skin conditions
OA11833A (en) 1999-02-11 2005-08-23 Pfizer Prod Inc Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents.
GB9908410D0 (en) 1999-04-13 1999-06-09 Pfizer Ltd Pyridines
JP2003523942A (ja) * 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
SK287142B6 (sk) 2000-02-15 2010-01-07 Sugen, Inc. Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
MXPA02007868A (es) 2000-02-16 2003-02-10 Neurogen Corp Arilpirazinas sustituidas.
AU2001271642B2 (en) 2000-07-07 2006-01-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
CA2423050A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
IL156872A0 (en) * 2001-02-12 2004-02-08 Hoffmann La Roche 6-substituted pyrido-pyrimidines
ATE447561T1 (de) 2001-11-21 2009-11-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte aryl 1,4-pyrazin derivate
AP2114A (en) * 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1784396B8 (en) 2004-08-26 2011-04-20 Pfizer Inc. Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US9697529B2 (en) 2012-03-13 2017-07-04 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000666A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Products Inc. 5-ht receptor ligands and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK2476667T3 (da) 2014-09-15
HRP20050714B1 (hr) 2016-07-15
EP1603570B9 (en) 2013-10-23
RS20050708A (en) 2007-06-04
ES2502490T3 (es) 2014-10-03
WO2004076412A2 (en) 2004-09-10
KR101106905B1 (ko) 2012-01-25
TNSN05208A1 (fr) 2007-06-11
AP2005003383A0 (en) 2005-09-30
CY1113837T1 (el) 2016-07-27
JP4695588B2 (ja) 2011-06-08
PT2476667E (pt) 2014-09-18
EP2476667A2 (en) 2012-07-18
GEP20084341B (en) 2008-03-25
EP1603570B1 (en) 2013-01-23
EP1603570A4 (en) 2008-05-21
HRP20050714A2 (en) 2006-03-31
US20050009840A1 (en) 2005-01-13
IS7990A (is) 2005-08-18
JP2006519232A (ja) 2006-08-24
NZ541861A (en) 2009-05-31
US20070072874A1 (en) 2007-03-29
CA2517256C (en) 2013-04-30
US7230098B2 (en) 2007-06-12
KR20050111604A (ko) 2005-11-25
EP1603570A2 (en) 2005-12-14
NO20054080D0 (no) 2005-09-01
NO332188B1 (no) 2012-07-23
MEP52808A (en) 2011-05-10
EP2476667A3 (en) 2013-01-02
CN103265477A (zh) 2013-08-28
WO2004076412A3 (en) 2004-12-29
BRPI0407827B8 (pt) 2021-05-25
DK1603570T3 (da) 2013-05-21
RS53118B (en) 2014-06-30
CN103265477B (zh) 2017-01-11
MA27713A1 (fr) 2006-01-02
BRPI0407827B1 (pt) 2020-01-07
CY1115472T1 (el) 2017-01-04
CA2517256A1 (en) 2004-09-10
AP2114A (en) 2010-03-04
OA13151A (en) 2006-12-13
ECSP055988A (es) 2006-01-16
AU2004215428A1 (en) 2004-09-10
EP2476667B1 (en) 2014-07-16
DK1603570T5 (da) 2013-12-09
US8106197B2 (en) 2012-01-31
PL378759A1 (pl) 2006-05-15
EA200501236A1 (ru) 2006-04-28
PL216368B1 (pl) 2014-03-31
IL170291A (en) 2012-08-30
IS2910B (is) 2014-11-15
NO20054080L (no) 2005-11-21
ES2401330T3 (es) 2013-04-18
PT1603570E (pt) 2013-03-26
MXPA05009063A (es) 2005-12-12
BRPI0407827A (pt) 2006-02-14
AU2004215428B2 (en) 2009-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010727B1 (ru) Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ
US20230076820A1 (en) Substituted Pyrazole Compounds and Methods of Using Them for Treatment of Hyperproliferative Diseases
CN110183422B (zh) 核转运调节剂及其用途
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
JP5764555B2 (ja) 治療組成物および関連する使用方法
KR102534962B1 (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
JP5642963B2 (ja) ピリジノニルｐｄｋ１阻害剤
TW202144345A (zh) Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
TW386991B (en) Indoloylguanidine derivatives
CN105308036A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CN106661056B (zh) 作为酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂的咪唑并哒嗪衍生物
CN102131390A (zh) 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
CN102131389A (zh) 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
TW201238950A (en) NAMPT and rock inhibitors
CN102933572A (zh) 吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
CN104837844B (zh) 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
CN107849012A (zh) 一类激酶抑制剂
CN108779117A (zh) 一类激酶抑制剂
CN112457306A (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
NO342001B1 (no) C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose.
WO2023078451A1 (zh) 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用
CA2747365A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20230043885A (ko) 트리시클릭 헤테로사이클
CN110407839A (zh) 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用
KR102344185B1 (ko) 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent