MXPA02007868A - Arilpirazinas sustituidas. - Google Patents

Arilpirazinas sustituidas.

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Abstract

Se proporcionan compuestos de arilpirazina, que incluyen arilpirazinas que se pueden unir con alta afinidad y alta selectividad a receptores CRF1, que incluyen receptores CRF1 humanos. De esta manera la invencion incluye metodos para tratamiento de desordenes y enfermedades relacionados con receptores de CRF1, que incluyen desordenes de enfermedades relacionadas con el SNC, particularmente desordenes y enfermedades afectivos, y desordenes y enfermedades neurologicos agudos y cronicos.

Description

*.
ARILPIRAZINAS SUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de arilpirazina que tienen propiedades- farmacológicas útiles en la medida en que se pueden unir a receptores celulares, que incluyen receptores CRF. Algunos de estos compuestos se pueden unir a, y moderar la actividad de tales receptores. De manera importante, los compuestos de la invención incluyen compuestos que se pueden unir con alta selectividad o alta afinidad a receptores CRF1 (receptores de tipo 1 de factor de liberación de corticotropina) . Bsta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y con el uso de tales compuestos como agentes farmacéuticos, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológícas, que incluyen depresión mayor, desórdenes relacionados con ansiedad, desorden de estrés post- traumático, parálisis supranuclear y desórdenes en la alimentación, así como el tratamiento de enfermedades inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el corazón de hipersensibilidad del colon asociada con alteración psicopatológica y estrés. Adicionalmente, esta invención se relaciona con el uso de tales compuestos como Ref: 140999 sondas para la localización de receptores celulares " *en cortes de tejido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor liberador de corticotropina (CRF, ' tpor sus siglas en inglés) , un péptido de 41 aminoácidos, es el u regulador fisiológico primario de la secreción de péptido derivado de propiomelanocortina (POMC) desde la adenohipófisis . Además de su papel endocrino en la hipófisis, la localización inmunohistoquímica de CRF ha demostrado que la hormona tiene una distribución extrahipotalámica amplia en el sistema nervioso central y produce una amplia gama de efectos autónomos, electrofisiológicos y de comportamiento consistentes con un neurotransmisor o el papel de un neuromodulador en el cerebro. También hay evidencia de un papel importante en la integración de la respuesta del sistema inmunitario a factores estresantes fisiológicos, psicológicos e inmunológicos. Los datos clínicos proporcionan datos de que el CRF tiene un papel en desórdenes psiquiátricos y enfermedades neurológicas que incluyen depresión, desórdenes relacionados con la ansiedad y desórdenes en la alimentación. También se ha postulado el papel de CRF en la - J s etiología y fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, pará3#i^is supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotróf-isa* dado que se relacionan con una disfunción de las neuronas CRF en el sistema nervioso central . En un trastorno afectivo, o depresión mayor, la concentración de CRF aumenta significativamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de individuos libres de drogas. Además, la densidad de los receptores de CRF disminuye significativamente en la corteza frontal de víctimas de suicidio, consistente con una hipersecreción de CRF. Además, existe una respuesta cerrada de adrenocorticotropina (ACTH) a CRF (administrada i.v.) que se observa en pacientes deprimidos. Los estudios clínicos previos en ratas y primates no humanos proporcionan fundamento adicional para la hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar relacionada con los síntomas que se observan en la depresión humana. También existen datos preliminares de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar las concentraciones de CRF y de ésta manera modular el número de receptores de CRF en cerebro. También se ha relacionado a CRF en la etiología de desórdenes relacionados con la ansiedad. CRF produce efectos ^fnsiogénicos en animales y se han demostrado interacciones *' *£- X entre benzodiazepina/ansiolíticos diferentes de benzodiazepina y CRF en diversos modelos de comportamiento de ansiedad. Los estudios preliminares utilizando antagonistas del receptor de CRF supuestos - CRF ovino helicoidal (9-41) en diversos modelos de comportamiento demuestran que el antagonista produce efectos "pseudoansiolíticos" que son cualitativamente similares a las benzodiazepinas. Los estudios neuroquímicos, endocrinos y de unión de receptor han mostrado todos interacciones 10 entre CRF y ansiolíticos de benzodiazepina lo que proporciona un dato adicional de la relación del CRF en estos desórdenes. El clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" de CRF tanto en las pruebas de conflicto como en pruebas de sobresalto acústico en ratas. El antagonista 15 receptor de benzodiazepina Ro 15-1788, el cual se encuentra sin actividad de comportamiento solo en la prueba de conflicto operante, invierte los efectos de CRF de una manera dependiente de la dosis, mientras que la benzodiazepma invierte al agonista FG 7142 mejorando las" 20 acciones de CRF. También se ha relacionado a CRF en la patogenia de algunas enfermedades inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el corazón tales como hipertensión, taquicardia y fallo cardíaco congestivo, apoplejía y 25 osteoporosis, así como en nacimiento prematuro, enanismo líi "ry * 1 * : Jpsicosocial , fiebre inducida por estrés, úlcera, diarrea, íleo postoperatorio e hipersensibilidad de colon relacionada con alteraciones psicopatológicos y estrés. Aun están por aclararse completamente los mecanismos y sitios de acción a través de los cuales los ansiolíticos y antidepresivos convencionales producen sus íefectos terapéuticos. Sin embargo, se ha establecido la hipótesis de que están relacionados en la supresión de la hipersecreción de CRF que se observa en estos desórdenes. Es de interés particular que en estudios preliminares que examinan los efectos de un péptido antagonista receptor de CRF (a-helicoidal CRF9-?) han demostrado diversos modelos de comportamiento en donde el antagonista de CRF produce efectos "pseudoansiolíticos" cualitativamente similares a los de benzodiazepinas. Se han descrito en la literatura algunos compuestos de moléculas pequeñas para el tratamiento de desórdenes relacionados con CRF [para una revisión véase J. McCarthy et al. Curr. Pharm. Des . 5:289 (1999)]. Sin embargo, ninguno de estos compuestos tiene una estructura de arilpirazina. Cox et al. (WO 98/38174) han descrito algunos derivados de arilpirazina para uso como bloqueadores de canal de sodio en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central. La solicitud de Cox requiere que los compuestos de arilpirazinas estén sustituidos con dos grupos amino o amido.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto ahora compuestos novedosos de arilpirazina, que incluyen arilpirazinas que se pueden unir con alta afinidad y alta selectividad a receptores CRFa, incluyendo receptores CRFi humanos. De esta manera, la invención incluye métodos para el tratamiento de desórdenes y enfermedades relacionadas con receptores CRFi, incluyendo desórdenes y enfermedades relacionadas con el SNC, particularmente desórdenes y enfermedades afectivas así como desórdenes y enfermedades neurológicas agudas y crónicas. Los compuestos de arilpirazina de la invención preferiblemente están sustituidos en la posición 2 del anillo por un grupo arilo carbocíclico tal como fenilo, naftilo y similar, o un grupo heteroaromático, particularmente un heteroaromático que tiene un miembro de anillo nitrógeno tal como piridilo, pirimidinilo y similar. Los compuestos arilpirazina de la invención también están sustituidos preferiblemente en la posición 5 del anillo (para con respecto al sustituyente arilo) por un sustituyente que no es hidrógeno, particularmente un grupo no aromático tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, *v heteroalquilo y similar, preferiblemente aminoalquilo y alcoxi. Preferiblemente, la posición 3 del anillo de los compuestos pirazina de la invención está no sustituida (es tdecir, hidrógeno) o sustituida por otro diferente e aínino <-NH2) o alquilamida ( -NHC (=0) alquilo, partícular ente ßUHC(=0) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o •NHC (=0) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono), o la ¡bo?ición 5 del anillo de los compuestos pirazma de la invención son diferentes de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo o un compuesto heteroalicíclico que contenga nitrógeno. Los compuestos de la invención preferidos típicamente incluyen aquellos de la siguiente fórmula I: en donde : Ar es fenilo sustituido, naftilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, y 3 a 8 miembros del anillo en -cada anillo y 1 a aproximadamente 3 heteroátomos; Ri y R3 son cada uno independientemente hidrógeno,*• halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo opcionalaienta sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido; y R2 es halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente' sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltío opcionalmente sustituido, alquilsulfiniló opcionalmente sustituido o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido; con la condición de que si Ar es fenilo sustituido con halógeno, naftilo o naftilo sustituido con halógeno, entonces se excluyen los compuestos en donde R3 es hidrógeno o amino . Los compuestos preferidos de la invención también incluyen los de la siguiente fórmula IA: Fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 10 Ri se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, CN, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, NHC (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 15 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , - ©(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y S (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; R2 se selecciona del grupo que consiste de -XRA e Y, en donde -X, RA e Y se definen a continuación; y 20 R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y 25 -S (0) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -XRA e Y; R está ausente o es un átomo de oxígeno; Ar es fenilo, monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc, o 5 Ar se selecciona del grupo que consiste de: naftilo, piridilo, piridonilo, pirimidinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; con la condición de que si Ar es fenilo sustituido 10 con halógeno, naftilo o naftilo sustituido con halógeno, entonces se excluyen los compuestos en donde R3 es hidrógeno,- RA y RB, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: hidrógeno y grupos 15 alquilo cíclicos lineales o ramificados que consisten de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan de oxo, hidroxi, halógeno, -O (alquilo de 1 a 4 20 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC(O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) C (=0) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), 25 -NHS (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0) n (alquilo Í ?* :* " ? •*» »? -«8 35™ de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0)nNH(alquilo *de 1 a 4 átOjrpos' *• de carbono), -S (O) N(alquilo de 1 a 4 átomoá de carbono) ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y Z; Rc se selecciona independientemente, cada vez que* Se presenta, del grupo que consiste de halógeno, ciano, haloalquílo, trifluorometilo, trífluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 0-2 de RD, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, (cicloalquil de 3 •a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Sustituido con 0-2 de RD, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de RD, -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de RD, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno sustituido independientemente con 0-2 de RD, -XRA, ® Y; RD se selecciona independientemente, cada vez que se presenta del grupo que consiste de halógeno, hidroxí, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , morfolino, pirrolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4-hidroxipiperidino, -S (O) n (alquilo * m f de 1 a 4 átomos de carbono) , trifluorometilo, trifluorometoxi, CO (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono}, CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CON (alquil de 1 a. 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , 5 -XRA e Y; X se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, del grupo que consiste de -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -S(0)n-, -NH-, -NRB-, -C(=0)NH-, C(=0)NRB-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRB-, -0C(=S)S-, -NHC(=0)-, 10 -NRBC(=0)-, -NHS(0)n-, -0SiHn (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2-n- y -NRBS(0)n-; e Y y Z se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: grupos ¿ carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros los cuáles 15 están saturados, insaturados o son aromáticos y los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se .seleccionan de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), 20 -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, 0 25 y S, en donde el punto de unión es un carbono o un ;*.s ;*•*- nitrógeno; y n se selecciona independientemente, cada vez que 'ße presenta de 0, 1 y 2. Las arilpirazmas preferidas particularmente de la 5 invención incluyen compuestos de la siguiente fórmula IB: 10 IB en donde : Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, 2-p?r?dilo, 3-pir?dilo o 4-p?ridilo, 15 2-p?r?m?dm?lo, 4-pirimidm?lo o 5-p?r?midm?lo, cada Ar está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R6, con la condición de que por lo menos una de las posiciones orto o para respecto al punto de unión de Ar del sistema de anillo pirazina esté sustituida; 20 Ri se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, CN, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH (alquilo de 1 a 4 25 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (O) b (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde b es 0, 1 ó 2 ; R2 se selecciona del grupo que consiste de -XR4 e Y, en donde X, R4 e Y son como se definen en lo siguiente; X se selecciona independientemente cada vez que se presente, del grupo que consiste de -CH2-, -CHR5-, -O-, -S(0)n-, -NH-, -NR5-, -C(=0)NH-, -C(=0)NR5-, -S(0)nNH-, - S(0)nNR5-, -NHC(=0)-, -NR5C(=0)-, -NHS(0)n-, y -NR5S(0)n- (en donde n es 0, 1 o 2) ; Y y Z se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de heterociclos de 3 a 7 miembros, saturados o insaturados que contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, con el punto de unión ya sea en el carbono o en el nitrógeno (cuando sea aplicable) , y el cual se puede sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, oxo, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y - 5 (O) a (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde a es 0, 1 o 2) ; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y. í -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos' !4e carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0 , 1 o 2) , 5 tpfluorometilo, trifluorometoxi, -XR4 e Y, en donde -X, R e Jf son como se define en lo anterior. R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente, cada vez jue ,&e presentan, del grupo que consiste de: 10 hidrógeno, grupos alquilo, lineales, ramificados o cíclicos que consisten de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan de oxo, 15 hidroxi, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NHC(O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) C(0) (alquilo de 1 a 4 átomos de 20 carbono), -NHS (O) m (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S (O) m (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (O) mNH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0)mN (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (en donde m es 0, 1 o 2) , y Z, en donde Z es como se define en lo r ••-» • R6 se selecciona independientemente, cada ez- que se presenta, de halógeno, trifluorometilo, trifluorometíosii, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 0-2 de R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R7, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R7, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R7, O (alquilo de 1 a 10 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de R , -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de R7, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno sustituido independientemente con 0-2 de R7, -XR4, ciano e Y; y 15 R7 se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de 20 carbono) , morfolino, pirrolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4-hidroxipiperidino, -S (O) p (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , trifluorometilo, trifluorometoxi, CO (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CON (alquil de 1 a 4 átomos de 25 carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -XR4 e Y, en ,* donde X, R4 e Y son como se definen en lo anterior y p es 0, 1 o 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; 5 y preferiblemente si Ar es fenilo sustituido con halógeno, naftilo o naftilo sustituido con halógeno, entonces se excluyen los compuestos en donde 1) R3 sea hidrógeno, amino (-NH2) o alquilamida, particularmente -NHC (=0) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o 10 NHC(=0) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o 2) R2 es hidrógeno, alquilamida particularmente -NHC (=0) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NHC (=0) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arrimo sustituido por uno o dos de alquilo, particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un 15 anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno. En las fórmulas anteriores I, IA y IB, así como en las fórmulas especificadas en lo siguiente la a le, II, lía a Ili, III, Illa a lile y IV, los grupos Ar preferidos incluyen 2 , 4-diclorofenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 4-metoxi-2- 20 metilfenilo, 2 , 4 , 6-trimetilfenilo, 4-metox?-2 , 6- dimetilfenilo, 4-ciano-2, 6-dimetilfenilo, 2-metoxi-4 , 6- dimetilfenilo, 2-metoxi-4 , 6-bis (trifluorometil) fenilo, 2,6- dicloro-4 -metoxifenilo, 2- (2- (1-morfolino) etoxi) -4,6- dimetilfenilo, 2- (2- (4 -hidroxi-1-piperidin) etoxi) -4,6- 25 dimetilfenilo, 2-metil-4- (dimetilammo) -3-piridilo y 2- re¬ doro-4 -dimetilamino-3 -piridilo, 2 -metoxi -4, 6-dimetil -3-piridilo. En las fórmulas I, IA y IB anteriores, así como en las fórmulas especificadas en lo siguiente, le, II, lia a Ili, III, Illa a lile y IV, los grupos Ri preferidos incluyen metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, trifluororaetilo, metoxi, dimetilamino y tiometoxí. En las fórmulas I, IA y IB anteriores, así como en las fórmulas especificadas en lo siguiente la a le, II, lía a Ili, III, Illa a lile y IV, los grupos R2 preferidos incluyen dipropilamíno, bis (2-metoxietil) amino, 4-metil-1-piperazino, 3 -pentilamino, 4-heptilamino, 1, 3-dimetoxi-2-propilamino, 1- (dimetilamino) -2-pentilamino, 1- (3-piridil.) -2-but?lamino, (2-metoxi-5-p?ridin) amino, 3-pentiloxi, 4-heptiloxi, l-metoxi-2-butiloxi y 1 , 3-dimetoxi-2-propiloxi . En las fórmulas I, IA y IB anteriores, así como en las fórmulas especificadas en lo siguiente la a le, II, lia a Ili, III, Illa a lile y IV, los grupos R3 preferidos incluyen metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, metoxi, dimetilamino, tiometoxi, metansulfonilo, (1-morfolino) metilo, 2- (1-pirrolidino) etilo y (2 -metoxi) etoxi . Las arilpirazinas preferidas de la invención muestran buena actividad en los ensayos de unión de receptor CRF estándar in vitro, específicamente el ensayo como se especifica en el ejemplo 96 que sigue. Las arilpirazinas particularmente preferidas de la invención tieten una CIS0 «ejn cada ensayo de unión de receptor CRF in vitro estándiar definido de esta manera de aproximadamente 1.5 µM o meno^, de manera aún más preferible una CI50 de aproximadamente 100 nM, o menos, o incluso de manera mucho más preferible una CIso de aproximadamente 10 nM o menos, o incluso 1 nM o menos *^n tal ensayo de unión de receptor CRF in vitro estándar definido. Las arilpirazinas preferidas de la invención no ?nuestran actividad en el ensayo funcional de canal de Na in vitro estándar, específicamente el ensayo como se especifica en el ejemplo 99 que sigue. Las arilpirazinás particularmente preferida de la invención no muestran ninguna actividad estadísticamente significativa en el ensayo funcional de canal de Na in vitro estándar definido 0 a un nivel de significancia de p <0.05. La invención comprende además métodos para tratar pacientes que padecen y que son susceptibles (es decir, tratamiento profiláctico) de ciertos desórdenes o enfermedades con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El paciente puede ser un humano u otro mamífero tal como otros primates. Se abarca por la invención el tratamiento de humanos, animales de compañía domesticados (mascotas) o animales de ganado que padezcan de cierta cantidad efectiva de un compuesto de la invención. , . t Adicionalmente, esta invención se relaciona con el uso de los compuestos CRF1 de la invención como sondas para la localización de receptores en cortes de tejido. Los compuestos de la presente invención son útiles . 5 para el tratamiento de desórdenes del SNC, particularmente desórdenes afectivos, desórdenes de ansiedad, desórdenes relacionados con estrés, desórdenes en la alimentación y abuso de sustancias. Los desórdenes afectivos incluyen todos •los tipos de depresión, desórdenes bipolares, ciclotimia o -10 distimia. Los desórdenes de ansiedad incluyen desorden de ansiedad generalizada, pánico, fobias y desórdenes obsesivos-conpulsivos . Los desórdenes relacionados con estrés incluyen desorden de estrés post-traumático, estrés hemorrágico, episodios sicóticos inducidos por estrés, 15 enanismo psicosocial, cefaleas por estrés, desórdenes del sistema inmunitario inducidos por estrés y fiebre inducida por estrés, así como desórdenes en el sueño relacionados con estrés. Los desórdenes de la alimentación incluyen anoréxía nerviosa, bulimia nerviosa y obesidad. Estas condiciones se 20 denominan en la presente como los desórdenes del SNC primarios relacionados con CRF. Los compuestos de arilpirazina de la invención (los cuales incluyen compuestos de las fórmulas I, IA y IB, así como las fórmulas especificadas en lo siguiente la a le, 25 II, lia a Ili, III, Illa a lile y IV), también son útiles en í??y' el tratamiento de diversos desórdenes neurológicos que incluyen parálisis supranuclear, demencia relacionada con" SIDA, demencia por infartos múltiples, desórdenes neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheifrier, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, trauma craneoencefálico, trauma en la médula espinal, daño neuronal isquémico, esclerosis lateral amiotrófica, desórdenes de percepción del dolor tales como fibromalgía y epilepsia. Estas condiciones de denominarán en lo siguiente como desórdenes del SNC secundarios relacionados con el CRF. Los compuestos de arilpirazina de la invención son útiles como moduladores de la función del receptor acoplado a proteína G. Adicionalmente, los compuestos de arilpirazina de la invención son útiles como moduladores del receptor de CRF en el tratamiento de muchas condiciones gastrointestinales, cardiovasculares, hormonales, autoinmunitarias e inflamatorias. Tales condiciones incluyen síndrome de intestino irritable, úlceras, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea, íleo postoperatorio e hipersensibilidad del colon asociada con alteraciones psicopatológicas o estrés, hipertensión, taquicardia, fallo cardíaco congestivo, infertilidad, síndrome de malestar eutiroide, condiciones inflamatorias y llevadas a cabo por artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y - alergias. Estas condiciones de denominan en lo siguiente co o desórdenes relacionados con CRF que no son del SNC. Los compuestos de arilpirazina de la invención también son útiles como moduladores del receptor CRFi en el tratamiento de condiciones en animales asociadas con concentraciones alteradas de CRF. Estas condiciones incluyen síndrome de estrés porcino, fiebre de embarque bovino, fibrilación paroxística equina y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, tensión por muda en borregos o estrés relacionado con la interacción humano/animal en perros, enanismo psicosocial e hipoglucemia. Bstas condiciones animales se denominan en lo siguiente como desórdenes animales relacionados con CRF. De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de arilpirazina de la invención de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, particularmente para uso en el tratamiento de cualquiera de los desórdenes del SNC primarios, desórdenes del SNC secundarios, desórdenes relacionados con CRF que no son del SNC, o desórdenes en animales relacionados con CRF. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los compuestos de arilpirazina de la invención (y especialmente los compuestos marcados de esta invención) son útiles como estándares y reactivos para determinar la capacidad de una sustancia farmacéutica potencial para unirse al receptor de CRF. Otros aspectos de la invención se describen en lo siguiente : DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de fórmula I mostrada antes. El compuesto preferido de la invención1' 10 incluye aquellos de las siguientes fórmulas la: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ri se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alqumilo de 20 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, CN, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -. -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y S (0)n (alquilo de 1 a 25 4 átomos de carbono) ; - AS - R2 se selecciona del grupo que consiste de -XRA e Y, en donde -X, RA e Y se definen a continuación; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 5 -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -XRA e Y; 10 R4 está ausente o es un átomo de oxígeno; Ar es fenilo, monosustituido, disustítuido o trisustituido con Rc, o Ar se selecciona del grupo que consiste de: naftilo, piridilo, piridonilo, pirimidinilo y 15 tiofenilo, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; con la condición de que si Ar es fenilo sustituido con halógeno, naftilo o naftilo sustituido con halógeno, entonces se excluyen los compuestos en donde R3 es hidrógeno; 20 RA y RBr los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: hidrógeno y grupos alquilo cíclicos lineales o ramificados que consisten de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más 25 dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan de oxo, hidroxi, halógeno, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC(O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (=0) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS (0) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0)nNH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (O)N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y Z; Rc se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, del grupo que consiste de halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 0-2 de RD, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de RD, -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de RD, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno sustituido independientemente con 0-2 de RD, -XR , e Y; RD se selecciona independientemente, cada vez que se presenta del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1, a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , morfolino, pirrolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4-hidroxipipepdino, -S (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , trifluorometilo, trifluorometoxi, CO (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -XRA e Y; X se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, del grupo que consiste de -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(pO)-, -C(=0)0-, -S(0)n-, -NH-, -NRB-, -C(=0)NH-, C(=0)NRB-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=0)-, ~NRBC(=0)-, -NHS(0)n-, -OSiHn (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2-n- y -NRBS(0)n-; e Y y Z se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros los cuales están saturados, insaturados o son aromáticos y los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, aminó, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carto®no) , -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) n (alquilo de 1 a 4 átomps @ carbono) , y los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, 0 y S, en donde el punto de unión es un carbono o un nitrógeno; y n se selecciona independientemente, cada vez que se presenta de 0, 1 y 2. Los compuestos preferidos de fórmula general la son aquellos en donde: R4 está ausente y Ar es fenilo, monosústituido,^ disustituido o trisustituido con Rc, y i y R3 se seleccionan' independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi. Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general Ib. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de la fórmula general la en donde: R4 está ausente y Ar es fenilo, monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc, y RA y RB, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son independientemente grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces. Tales compuestos se denominan como compuestos de fórmula le. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general la que sean aquellos en los que: R está ausente y Ar es fenilo monosustituido, dísustituido o trisustituido con Rc; RA y RB, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; y Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi . Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general Id. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general la en los que: en donde A es NRA u 0. Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general le. Los compuestos incluso más preferidos de la invención son aquellos de la fórmula general II: Fórmula II en donde Rx y Ry son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo, lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales • 1 1 4 pueden contener uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, halógeno, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo opcionalmente sustituido. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: Ar es fenilo, monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; y R? y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi. Tales compuestos se denominan en la presente como Compuestos de fórmula general lia. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trif|uorometils y 'trifluorometoxi; y Ar es fenilo, el cual está monosustituido, disustituido o trisustituido con uno o más sustituyentes que 5 se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , mono 10 o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . Tales compuestos se denominan en la presente como , compuestos de la fórmula general IIb. 15 Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y Sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que: Rx es hidrógeno; Ry se elige del grupo que consiste de: 20 grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 4 25 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), !»! * } -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es fenilo, el cual está monosustituido, disustituido o trisustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ammo . Tales compuestos se denominan en la presente cofno compuestos de la fórmula general lie. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y ¡fales farmacéuticamente aceptables de los mismos en ^os que: Rx es hidrógeno; Ry se elige del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 ¡jf átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L índica un enlace al anillo pirazina en la fórmula A; y el grupo fenilo está sustituido en una, dos o tres de las posiciones 2, 4 y 6 con uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxide 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general lid. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que: Rx es hidrógeno; Ry se elige del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula A; y el grupo fenilo está sustituido en las posiciones 2 y 4 con sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), wprt - . t> di (de 1 a 4 átomos de carbono) amíno (alcoxi de 1 a 4 átb?tpf&,„ de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general lie. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y .sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que: en donde : Ri y R3 se eligen independientemente, cada vez que se presentan, de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquílo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: . en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula A; y el grupo fenilo está sustituido en una, dos o 10 tres de las posiciones 2, 4 y 6 con uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, ammo y alquilo de 1 a 6 átomos dé carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 15 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono- o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . Tales compuestos se denominan en la presente como 20 compuestos de la fórmula general Ilf. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que: 25 en donde R se selecciona independientemente, cada vez qíie se presenta, del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hídroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono- o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino; y Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi . Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general Ilg. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que : Ar es fenilo, el cual está monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; Rx y Ry, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; y Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi . Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general Ilh. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general II (anterior) y @ales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: d-C 10 en donde Rx y Ry son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o NRxRy es : ao en donde z es 0 o 1. Tales compuestos se denominan en la presente corao compuestos de la fórmula general Ili. Otros compuestos altamente preferidos son aquellos de la fórmula general III: 25 JH. en donde : Rx se elige del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que incluyen grupos (cicloalquil) alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más "dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de: (a) hidroxi, halógeno, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y (b) grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros los cuales están saturados, insaturados o son aromáticos, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de * * ** ,~ r" ( * carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -N (alquil de 1 a 4 átomos de* carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, con el punto de unión siendo el carbono o nitrógeno. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general III (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los-que : Rx se selecciona de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; y Rx y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es fenilo, el cual está monosustituido, disustituido o trisustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4--átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono-o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general Illa. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general III (anterior) y ales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula III; y el grupo fenilo está sustituido en una, dos o tres de las posiciones 2, 4 y 6 con el o los sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 -* . átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de- carbono) amino . Tales compuestos se denominan en la presente co o compuestos de la fórmula general IIIb. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general III (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que: Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L indica un enlace al anillo pirazina en -la fórmula III; y el grupo fenilo está sustituido en las posiciones 2 y 4 con sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, ciano, haloalquíló, ?t ifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi , amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , mono- o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 5" Y ^¡^ átomos de carbono) amino. Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general IIIc. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general I?I (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que : 15 Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, tpfluorometílo y 20 trifluorometoxi ; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: 25 ~-,'Xr * en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula B; y el grupo fenilo está sustituido en una, dos o tres de las posiciones 2, 4 y 6 con el o los sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxí, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (aleo^i de 1 a 4 átomos de carbono) , mono o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino. Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de la fórmula general IIId. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula general III (anterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo *que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y etoxi . Tales compuestos se denominan en la presente como *»,«•, compuestos de la fórmula general lile. Otro compuesto preferido de la invención incluye 2- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -3-etil-6-metilamino-5- (1-etilpropoxi) -pirazina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la estructura del compuesto es: DEFINICIONES Los compuestos que se describen en la presente pueden tener uno o más centros o planos asimétricos. Los compuestos de la presente invención contienen un átomo sustituido asimétricamente y se pueden aislar en formas ópticamente activa o racémica. Es bien conocido en la técnica la manera de preparar formas ópticamente activas, por ejemplo por separación de formas racémicas (racematos), por síntesis asimétrica o por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos. La separación de los racematos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por XX métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente separador, o cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna de CLAP quiral . También pueden estar presentes en los compuestos que se describen en la presente muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares, y la totalidad de tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de la estructura están incluidas, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica. Los compuestos antagonistas de CRF que se proporcionan por esta invención y los derivados marcados de ios mismos también son útiles como estándares reactivos para determinar la capacidad de una sustancia farmacéutica potencial para unirse al receptor CRF. Los derivados marcados de los compuestos antagonistas de CRF que se proporcionan por esta invención también son útiles como radiomarcadores para formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o para tomografía computarizada de l¥- emisión de fotones únicos (SPECT, por sus siglas en inglés) . El término "sustituido", como se utiliza en la presente, significa que cualquiera de uno o más hidrócjsna-s- en el átomo designado está sustituido con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución resulta en un compuesto estable. Cuando el sustituyente es ceto (es decir, =0) , entonces se sustituyen los 2 hidrógenos del átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en porciones aromáticas. La presente invención se pretende que incluya todos los isótopos de átomos que se presenten en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero números de masa diferentes. A manera de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen X1C, 13C y 14C. Cualquiera de las variables se produce más de una vez en cualquier constituyente de la fórmula para un compuesto, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición cuando se presenta otra vez. Así, por ejemplo, si se muestra un grupo como sustituido con 0-2 R* , entonces tal grupo opcionalmente puede estar sustituido con hasta dos grupos R* y R* , cada vez que se presente, se selecciona independientemente de la definición de R* . Además, son permisibles combinaciones de -sustituyentes o variables únicamente si tales combinaciones --" Jresultan en compuestos estables. Como se indica en lo anterior, diversos sustituyentes de las diversas fórmulas están "opcionalraente 5 sustituidos", e incluyen Ar, Ri, R2 y R3 en la fórmula I, y sußtituyentes los cuales, como se mencionan en 1-as subfórmulas tales como las fórmulas la y similares. Cuando están sustituidos, estos sustituyentes (Ar, Rl t R2 y R3) pueden estar sustituidos por otra cosa además de hidrogenó 10 en una o más posiciones disponibles, típicamente 1 a 3 o 4 posiciones, por uno o más grupos adecuados tales como los que se describen en la presente . Los grupos adecuados que pueden estar presentes sobre los grupos "sustituidos" de ?r, i R2 y R3 u otros sustituyentes incluyen, por ejemplo, 15 halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido, alcanoilo tal como un grupo alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal " como acilo y similar; carboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos grupos que tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, 20 o l, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo que incluyen grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos, o 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen aquellos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a 25 aproximadamente 12 átomos de carbono, o l, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellas porciones que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellas porciones que tienen uno o más enlaces sulfmilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellas porciones que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como los grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, un grupo Ar que está sustituido o no sustituido por una porción bifenilo) ; aralquilo que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, con bencilo como un grupo preferido; aralcoxi que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, con 0-fcencilo como el grupo preferido; o un grupo heteroaromático O heteroalicíclico que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo, y uno o más átomos de N, 0 o S, por ejemplo cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, 3irrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazdlilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrsfurarlilo, terahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Como se utiliza en la presente, la posición de 5 sustitución de un sustituyente en un anillo fenilo depende del punto de unión del sustítuyente al anillo fenilo en relación al punto de unión del grupo fenilo al resto del compuesto químico. Por ejemplo, L indica el punto de unión del anillo fenilo al resto del compuesto químico. Los 10 números 2, 3, 4, 5 y 6 identifican los átomos del anillo individuales a los cuales se pueden unir los sustituyentes.
Como se utiliza en la presente, se pretende que "alquilo" incluya tanto a las formas ramificadas como a las de cadena lineal de grupos de hidrocarburos alifáticos 20 „ saturados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se. limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s- butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. Los grupos alquilo típicamente tienen de 1 a aproximadamente 16 átomos de 25 carbono, de manera más típica de 1 a aproximadamente 12 •srísr ..alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alqui ón preferidos especialmente son metilo, etilo, propilo, bu ilo *v y 3-pentilo. 5 Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se pretende que incluya grupos de anillo saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Los grupos cicloalquilo típicamente tendrán de 3 a 10 aproximadamente 8 miembros en el anillo. En el término " (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", como se define en lo anterior, el punto de unión está sobre el grupo alquilo. Este término abarca, pero no se limita a 15 ciclopropilmetilo, ciciohexilmetilo y ciciohexilmetilo. Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se pretende que incluya cadenas de hidrocarburos ya sea de. configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces * insaturados carbono-carbono los cuales se pueden presentar 20 en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. Los grupos alquenilo típicamente tendrán de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de manera más típica de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono . 25 Como se utiliza en la presente, "alquinilo1^ se * -._ •#- pretende que incluya cadenas de hidfocarburos da configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono los cuales se pueden presentar en «> cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales corao. etinilo y propinilo. Los grupos alquinílo típicamente tendrán de 2 a aproximadamente 16 átomos de carbono, y de manera más típica de 2 a aproxiraadamente 12 átomos de carbono . Como se utiliza en la presente, "haloalquilo" se pretende que incluya los grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena lineal que tengan el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con * uno o más de halógeno (por ejemplo -CVFW en donde v = 1 a 3 y ) = 1 a (2v+l) . Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. Los grupos haloalquilo típicos tendrán 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, de manera más típica 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "alcoxi" representa un grupo alquilo como se define en lo anterior con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n- fcutoxi, 2 -butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2 -pentoxi, 3 -pentoxi, ísopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3- metilpentoxi. Los grupos alquilo típicamente tendrán de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, de manera más típica de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente el término "alquiltio" incluye aquellos grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y adecuadamente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, de manera más típica de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono y de manera aún más típica de aproximadamente 6 a 8 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente el término "alquilsulfinilo" incluye aquellos grupos que tienen uno o más grupos de enlace sulfóxido (SO) y adecuadamente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, de manera más típica 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y de manera aún más típica 1 a aproximadamente 6 u 8 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente el término "alquilsulfonilo" incluye aquellos grupos que tienen uno o más grupos de enlace sulfonilo (S02) y adecuadamente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, de manera más típica 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y de manera aún más típica de 1 a aproximadamente 6 u 8 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente el término "alquilamino" incluye aquellos grupos que tienen uno o más grupos amina primaria, secundaria o terciaria y adecuadamente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, . de manera más típica 1 a aproximadamente 12 átomos de ?• carbono, y de manera aún más típica de 1 a aproximadamente 6 u 8 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a flüoro, cloro, bromo y yodo; y se utiliza un "contraión" para representar una especie cargada negativamente, peque'ña tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares . Como se utiliza en la presente, se pretende que "carbociclo" o "residuo carbocíclico" signifiquen un monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros estable o bien bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, ciclooctilo, {3.3.0]biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0]-biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluore ilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Como se utiliza en la presente el término •'heterociclo" o "heterocicloalquilo" se pretende que signifique un monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros estable, o un anillo bicíclico heterocíclico de 7 a 10 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o «c- . insaturado (aromático) y el cual consiste de átomos de arbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, 0 y S e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de 5 los anillos heterocíclicos definidos en lo anterior se fusione a un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente se pueden oxidar. El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo pendiente en -cualquier heteroátomo o átomo de carbono el cual resulte en 10 una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir sobre el átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. El nitrógeno en el heterociclo opcionalmente puede formar un compuesto cuaternario. Se prefiere que cuando el número 15 total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1 , entonces estos heteroátomos no deben estar adyacentes entre Si . Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Como se utiliza en la presente, el término "sistema heterocíclico aromático" o un 20 término similar tal como "heteroarilo" se pretende que signifique un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros estable o bicíclico o heterocíclico de 7 a 10 miembros el cual consista de átomos de carbono y de 1 a 4 -heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo 25 que consiste de N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático no sea mayor ide *" 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, J benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolílo, bencisoxazolilo, bencisotioazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, 4 furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-índazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-índolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isomdolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, óctahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3 -oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo; 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidínilo, pirimidinílo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotíazínilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, fteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinílo, pirazolidinilo, pirazolinilo pirazolilo, piridazinílo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinílo, pipdilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-jpirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinílo, tetrahídrofuranilo, tetrahidroísoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1, 3 , 4-triazolilo y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo e isatinoilo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contengan, por ejemplo, los heterociclos anteriores. Como se utiliza en la presente el término "arilo carbocíclico" incluye grupos que contienen 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Los grupos arilo carbocíclicos preferidos específicamente incluyen fenilo y naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo. La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance del juicio médico correcto .adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin que se presente una cantidad excesiva de toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, conmensurado con la relación 5 razonable de beneficio/riesgo. Como sé utiliza en la presente, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto original se modifica al generar sales de ácido o de base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente 10 aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos o residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o sales 15 de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, 20 nítrico y similares, y las sales que se preparan a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléfico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2- 25 acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, -*-: «tandisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC- (CH2) n-COOH en ([ donde n es 0 a 4, y similares. Las sales aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original las cuales contienen una 5 porción básica o acida por métodos químicos convencionales o habituales. De manera general, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas libres de ácido o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico 10 o en una mezcla de los dos, generalmente se prefieren en medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, ísopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985) , cuya 15 descripción se incorpora en la presente como referencia. Se pretende que los "precursores" incluyen Cualquier portador unido covalentemente que libere a% medicamento original activo de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando tal precursor se administra a un sujeto 20 mamífero. Los precursores de un compuesto de fórmula I se preparan al modificar grupos funcionales que estén presentes en el compuesto de manera tal que las modificaciones 'áe separen, ya sea por manipulación habitual o bien in vivo, del compuesto original . Los precursores incluyen compuestos 25 de fórmula I, en donde el grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo *-A * está unido a cualquier grupo que, cuando el precuráor o compuesto de fórmula I se administra a un sujeto mamí^er ', se separa para formar un grupo libre hidroxilo, amiao o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de precursores 5 incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmula I y similares. Son permisibles combinaciones de sustituyentes o variables únicamente si tales combinaciones resultan en 10 compuestos estables. Un compuesto estable o una estructura estable significa que implica un compuesto que es suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico efectivo. El 15 término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de esta invención significa una cantidad eficaz para antagonizar el nivel anormal de CRF o para tratar los síntomas de desorden afectivo, ansiedad o depresión en un huésped. 20 Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o aspersión o rectalmente en formulaciones de dosificación unitaria gue contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El 25 término parenteral como se utiliza en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes uno o más compuestos de la fórmula general I asociados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos o diluyentes o adyuvantes, y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves o jarabes o elíxires. Las composiciones diseñadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la elaboración de ^X tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejércelo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón d ' maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o goma acacia, y agentes lubricantes por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material de retardo en tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o en un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son - agentes que mejoran la suspensión, por ejemplo, 'XS-a ?:arboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, fiídroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, olivmilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes los cuales pueden ser fosfátidos que se presenten de manera natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato' de polioxietíleno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, po ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de ondensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender los ingredientes activos en aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafms dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes" edulcorantes tales como los que se indican antes, y agentes' '* -saborizantes para proporcionar preparaciones orales 5 '^agradables al paladar. Estas composiciones se pueden Conservar con la adición de algún antioxídante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua O que se proporciona al ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente mejorador de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes adecuados 'dispersantes o humectantes se ejemplifican por aquellos ya -mencionados antes. También pueden estar presentes 5 excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser aceite vegetal, por ejemplo aceite 0 de oliva o aceite de cacahuate o bien aceite mineral, por # emplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se presenten de manera natural, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presenten de manera natural, 5 por ejemplo lecitma de soya y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbítaño y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión estéril acuosa u oleaginosa inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes que mejoren la suspensión los cuales se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden utilizar están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se utilizan convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se Utilizan en la preparación inyectable ácidos grasos tales» como ácido oleico. Los compuestos de la fórmula general I también seJ pueden administrar en forma de supositorios para 5 administración rectal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura habitual pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. 10 Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la fórmula general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El medicamento, en base en el vehículo y concentración utilizado puede suspenderse o disolverse en el vehículo. 15 Ventajosamente, adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores se pueden disolver en el vehículo. Los sujetos típicos a los cuales se les, administrará la invención serán mamíferos, particularmente 20 primates, especialmente humanos. Para aplicaciones veterinarias son adecuados una amplia variedad de sujetos, por ejemplo animales de grasa como ganado, borregos, chivos, vacas, cerdos y similares; aves de corral tales como gallinas, patos, gansos, pavos y similares; y animales 25 -domesticados particularmente mascotas tales como perros y X , .£* y? gatos. Para aplicaciones de diagnóstico o de investigación serán adecuadas una amplia variedad de mamíferos sujetos gue "incluyen roedores (por ejemplo ratones, ratas, hámster), conejos, primates y cerdos tales como cerdos endogámicos y similares. Adicionalmente, para aplicaciones in vi tro tales como aplicaciones de diagnóstico y de investigación irí vi tro, los fluidos corporales y muestras de células de los sujetos anteriores serán adecuados para uso, tales como mamíferos, particularmente primates tales como humanos, sangre, orina o muestras de tejido o bien sangre, orina o muestras de tejido de los animales mencionados para aplicaciones veterinarias. Los niveles de dosificación del orden de¡ • aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas antes (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día) . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosificación única variará en base en el huésped tratado y en el modo particular de administración. "Las formas de dosificación unitarias generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. La frecuencia de dosificación también puede variar -y en base en el compuesto utilizado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayor parjte de los desórdenes del SNC, se prefiere un régimen -de dosificación de cuatro veces al día o menos. Para el 5 tratamiento de estrés y depresión se prefiere particularmente un régimen de dosificación de una o dos veces diariamente. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de 10 diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, vía de administración y velocidad de excreción, la combinación con otros medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular 15 bajo terapia. Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a biodisponibilidad oral, baja toxicidad, poca unión a proteínas séricas y vidas medias ín 20 vi ro e in vivo deseables. Es necesario la penetración de la barrera hematoencefálica para los compuestos utilizados para tratar desórdenes del SNC, mientras que con frecuencia se prefieren bajos niveles en cerebro de compuestos utilizados para tratar desórdenes periféricos. 25 Los ensayos se pueden utilizar para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos utilizados para predecir biodisponibilidad incluyen transporte a través de las monocapas de células intestinales humanas que -incluyen las monocapas de células Caco-2. Se puede utilizar la toxicidad a hepatocitos cultivados para predecir la ; toxicidad del compuesto. Se puede predecir la penetración de la barrera hematoencefálica de un compuesto en humanos a partir de los niveles en cerebro del compuesto en animales de laboratorio al administrar el compuesto por vía intravenosa. Se puede predecir la unión a proteínas séricas a partir de los ensayos de unión de albúmina. Tales ensayos se describen en una revisión de Oravcová, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27) . La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Se pueden predecir vidas medias in vi tro de compuestos a partir de ensayos de vida media microsómica, como se describe por Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127) . Alternativamente, se puede predecir la vida media del compuesto a partir de un ensayo microsómico in vitro tal como el ensayo que se proporciona en el ejemplo 99b. La presente invención también pertenece a métodos para alterar la actividad de receptores CRF, tal método comprende exponer las células que expresan tales receptores-a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención", en donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para alterar específicamente la actividad de transducción de señal en respuesta a CRF en células que expresan altos niveles de receptores CRF1 in vi tro . Este método incluye alterar la actividad de transducción de señal de los receptores CRF in vivo, por ejemplo en un paciente al que se le proporciona una cantidad de un compuesto de fórmula I que puede ser suficiente para alterar la actividad de transducción de señal en respuesta a CRF en células que expresan altos niveles de CRF1 in vi tro. Se puede determinar la cantidad de un compuesto que puede ser suficiente para alterar la actividad de transducción de señal en respuesta a receptores CRF por medio de un ensayo de transducción de señal mediado por receptor CRF, tal cotno un ensayo en donde la unión de CRF a un receptor de CRF de superficie celular produce un cambio en la expresión de un gen indicador. La presente invención también pertenece a composiciones farmacéuticas envasadas para tratar desórdenes que responden a la modulación del receptor C5a, por ejemplo trastornos en la alimentación, depresión o estrés. Las composiciones farmacéuticas empacadas incluyen un recipiente que mantiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por * *- Ap \ lo menos un modulador receptor de CRF1 como se describe ^ antes e instrucciones para utilizar el tratamiento para el desorden en respuesta a la modulación del receptor CRF1 env- el paciente.
PREPARACIÓN DE ARILPIRAZINAS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de muchas maneras bien conocidas por aquellos 0 expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica de Síntesis, o variaciones de la misma, como se apreciará por 5 aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a aquellos métodos descritos en lo siguiente. Cada una de las referencias mencionadas a continuación se incorpora en la presente corao referencia. Los métodos preferidos para la preparación de compuestos de 0 la presente invención incluyen, pero no se limitan a los descritos en el Esquema de Reacción I, Esquema de Reacción ?I y Esquema de Reacción III. Los expertos en la técnica reconocerán que los materiales iniciales pueden variar y que se pueden utilizar etapas adicionales para producir 5 .compuestos abarcados por la presente invención. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan aquí ér su totalidad como referencia. Se utilizan las siguientes abreviaturas en la presente: AcOH ácido acético DMF N,N-dimet?lformamida Et20 dietiléter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol NaH hidruro de sodio NaHMDS bis (trimetilsilil) amida de sodio THF tetrahidrofurano EX# número de ejemplo Esquema de Reacción 1 (Método A) Ar-[M] ccaafetalizador Base (X = NH, NRß, O, S) VI VI I I I *V l *H - & De acuerdo con el método general A, en donde i y R3 son como se definen para la fórmula I y Hal represent un átomo de halógeno, de manera adecuada cloruro o bromuro, ei haluro VI se puede desplazar por una amina o un nucleófilo (tío) alcóxido. De esta manera, se puede preparar la aminopirazina a partir de VI en una amina, en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado tal como, pero sin limitarse a acetato de paladio (II) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , un ligando tal como "pero sin limitarse a 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferroceno, 2,2' -bis (difenilfosfina) -1,1' -binaftilo, diciclohexil (2- bifenil) fosfina, triciclohexilfosfma o triterbutilfosfína, y una base tal como terbutóxido de sodio o de potasio en solventes inertes tales como, pero sin limitarse a tolueno, etilenglicol, dimetiléter, diglima, DMF o N- metilpirrolidinona a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 100°C. Se pueden preparar (tio) alcoxipirazinas al tratar VI con una sal de sodio o potasio de un alcohol o tiol en un solvente inerte tal como THF, DMF, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de metilo a temperatura ambiente o a temperatura elevada, hasta la temperatura de ebullición del solvente utilizado. Se puede llevar a cabo la halogenación por diversos métodos conocidos en la técnica que incluyen el tratamiento con N- clorosuccinimida, bromo, N-bromosuccinimida, tribromuro de piridinio, dibromuro de trifenilfosfina, yodo y -yodosuccinimida en solventes tales como, pero sin limitarse a diclorometano, ácido acético o sulfóxido de metilo. La bromopirazina se puede convertir a arilpirazina VII por una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición con un reactivo metaloarilo (Ar- [M] ) . Los pares de reactivo/catalizador utilizados más comúnmente inluyen ácido arilborónico/paladío(0) (reacción de Suzuki; N. iyaura y A. Suzuki, Chemical Review 1995, 9_5, 2457), ariltrialquilestanano/paladio (0) (reacción de Stille; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803), arilzinc/paladio (0) y aril Grignard/níquel (II) . El paladio (0) representa un sistema catalítico elaborado de varias combinaciones de pares metal/ligando que incluyen, pero que no se limitan a tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , acetato de paladio (II) /tri (o-tolil) fosfina, tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) /triterbutilfosfina y dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferroceno] paladio (0) . El níquel (II) representa un catalizador que contiene níquel tal como [1,2-bis (difenilfosfino) etan] dicloroníquel (II) y [1,3-bis (difenilfosfino) propan] dicloroníquel (II) . La arilpirazína VII, cuando X es NH, se puede transformar adicionalmente a VilI por N-alquilación. Se desprotona el grupo N-H por una base fuerte tal como, pero sin limitarse a un hidruro de metal alcalino, amida de metal alcalino o alcóxido de metal »** alcalino en solventes inertes tales como, pero sin lirait a THF, DMF o sulfóxido de metilo. La alquilacíón se llevar a cabo utilizando haluro de alquilo, de ma eja^ adecuada bromuro o yoduro, a temperaturas que varían de OPC a 100°C. ?-squema de Reacción II (Método B) VIII Base Vil IX (X = NH, NRB, 0, S) De una manera alternativa, se pueden preparar los compuestos de fórmula VII como se indica en el Esquema de Reacción II. El acoplamiento catalizado por metal de transición de la halopirazina VI como se describe en el método A proporciona el intermediario VIII. Se puede lleva a cabo la oxidación del nitrógeno estéricamente menos *— *í25l impedido mediante la utilización de diversos agentes, oxidantes conocidos en la técnica, los cuales incluyen ácido m-cloroperoxibenzoico, ácido trifluoroperacético, peróxido de hidrógeno y ácido monoperiftálico. El N-óxido puede experimentar rearreglo para proporcionar la cloropirazina IX ante la acción de oxicloruro de fósforo a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 100°C. El desplazamiento del cloruro con un nucleófilo de nitrógeno, oxígeno o azufre como se describe en el método A puede proporcionar los 10 compuestos de fórmula VII.
Esquema de Reacción III (Método C) 20 Otra manera adicional de preparar los compuestos de fórmula VII se ilustra en el esquema de reacción III. Los Compuestos de fórmula X, 3, 6-dialquil-2 , 5-dicloropirazinas, se pueden preparar a partir de 2-alquilglicina de cuerdo con un procedimiento conocido en la literatura (Referencia: 25 Chemical and Pharmaceutical Bulletín of Japan 1979, 27, 2027) . El desplazamiento nucleofílico de un cloruro seguíd por acoplamiento de tipo Suzuki en el otro, cómo se describe en el método A, puede proporcionar los compuestos de fórmula VII.
Esquema de Reacción IV (Método D) 4) R,-[M], (catalizador) XI I I VI I Otra manera adicional para preparar compuestos de fórmula VII se ilustra en el Esquema de Reacción IV. La 2 , 6- dicloropírazina disponible comercialmente puede experimentar monosustitución con un nucleóficlo de nitrógeno, oxíge&o o azufre para proporcionar XI. De esta manera, X pfiede reaccionar con una amina en solventes tales como, pero sin limitarse a diclorometano, acetonitrilo, THF, DMF, N-^ metilpírrolidinona, sulfóxido de metilo, metanol, etanol e- isopropanol a temperaturas que varían de 0°C hasta la temperatura de ebullición del solvente. Además, X puede reaccionar con (tio) alcóxido de sodio o de potasio en Solventes inertes tales como, pero sin limitarse a THF, )MF, í?-metilpirrolidinona o sulfóxido de metilo a temperaturas que varían desde 0°C hasta la temperatura ambiente. La á&onocloropirazina XI resultante se puede halogenar mediante la utilización de las condiciones descritas en el método A para proporcionar los bromuros regioisoméricos XIla y XIIb. El acoplamiento de (hetero) aril-arilo catalizado por metal de transición de Xlla, como se describe en el método A, seguido por otra halogenación, puede proporcionar VII (Rx = «*ilal, R3 = Cl) , el cual se puede convertir adicionalmente a Vil al desplazar uno o ambos átomos de halógeno, secuencial o simultáneamente, con diversos nucleófilos (Rx- [M] y R3- ÍM] ) , iguales o diferentes, en presencia o ausencia de un catalizador de metal de transición. Los nucleófilos !*>*{" -í ', 1 mencionados en lo anterior pueden incluir (tio) alcóxido de sodio o potasio, alquilamina y un reactivo organometálico tal, pero sin limitarse a reactivo de alquil Grignard, ácidos alquilborónicos o su éster o alquilestananos . Los catalizadores de metal de transición mencionados antes ,pueden representar catalizadores de paladio o níquel descritos en el método A. El otro bromuro regioisomérico Xllb también se puede convertir a VII al cambiar el orden de la secuencia de transformación. Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que uno puede cambiar adicionalmente el orden de las transformaciones para preparar los compuestos de fórmula VII por medio del intermediario XIII. Como se discute antes, las arilpirasinas preferidas de la invención muestran buena actividad en ensayos de unión de receptor CRF in vi tro estándar, específicamente el ensayo como se específica en el ejemplo 96, que sigue. Se pretende que las referencias en la presente a "ensayo de unión de receptor in vi tro estándar" se refieran a un protocolo como se define en el ejemplo 96 que se presenta posteriormente. Los compuestos preferidos generalmente son arilpirimidinas preferidas de la invención que tienen un CI50 de aproximadamente 10 µM o menos, de manera aún más preferible un CI50 de aproximadamente 100 nM o incluso menos, de manera más preferible un CI50 de i 1, 4 í SÍ! , aproximadamente 10 nM o menos, e incluso 1 nM o menos en tal "ensayo de unión de receptor CRF in vi tro estándar definido, -como se ejemplifica en el ejemplo 96 que se presenta..- posteriormente .
EJEMPLOS La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos los cuales no se deben considerar como limitantes de la invención en cuanto a alcance o ámbito para los procedimientos específicos y compuestos que se describen en la misma. Se utilizan reactivos comerciales sin purificación adicional, la temperatura ambiente se refiere a temperatura 20 a 25°C. La concentración al vacío implica el uso de un evaporador giratorio. CCD se refiere a cromatografía en capa delgada. Los datos espectrales de resonancia magnética nuclear del protón (RMN XH) se obtienen a 300 o 400 MHz. Los datos de masa espectral se obtienen ya sea por métodos Cl o APCI.
Ejemplo 1 fN- (l-etil)propil] -5- (2, 4-dimetoxifenil) -3, 6- dimetilpiperazina-2 -amina {Fórmula I: Ar = 2 , 4-dimetoxifenil ; R2 = -N- (1-etil) propil ,- Ri = R3 = CH J A. A una mezcla de 0.83 mmoles 2-cloro-3,6- dimetilpirazma, 2 moles % de tris (dibencilidenacetona) - dipaladio (0) , 6 moles % de BINAP en 2 ml de etilenglícol'- dimetiléter bajo nitrógeno se agrega 1.0 mmol de 1- étilpropilamina seguido por 1.25 mmoles de terbutóxido de sodio. La mezcla se agita a 70-80°C durante 2.5 h, se diluye con cloruro de amonio acuoso y se extrae con hexano-Et20 1:1, Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se someten a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexano-EtOAc 10:1 a 4:1) paira proporcionar la aminopirazina.
B. Se enfría a 0°C una solución de N-(l- etil)propil-3, 6-dimetilpirazin-2-amina (0.72 g; 3.7 mmole?) n 20 ml de diclorometano, y se agrega en porciones Nt bromosuccinimida (0.72 g; 4.1 mmoles). Después de la adición la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h mientras" se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente. La mezcla después se concentra al vacío hasta un volumen -pequeño, se tritura con hexano, se filtra, se lava con hexano y el filtrado se concentra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 1.7 g del bromuro.
C. Una solución mixta de 5-bromo- [N- (l- etíl) propil] -3, 6-dimetilpirazin-2-amina (0.40 g; 1.47 mmóles) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (33 mg; 2 moles %) en 8 ml de etileglicoldímetiléter se agita a temperatura ambiente durante 15 min, y después se agregan secuencialmente 1.76 mmoles de ácido 2,4- dimetoxibencenborónico y una solución acuosa de carbonato de "sodio (1.0 M, 4 ml) . La mezcla se calienta a 75°C con agitación durante 1.5 h, después se diluye con hidróxido de sodio O.lN y se extrae dos veces con hexano-éter etílico 1:1. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtra, se concentran y se someten a cromatografía sobre sílice (hexano-EtOAc 4:1 a 1:1) para proporcionar 0.50 g del ompuesto del título: RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.95 (t, 6H) , " 1.6 (m, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (d amplio, ÍH) , 4.1 (c * amplio, ÍH) , 6.5 (s, JH) , 6.55 (d, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) ; EM (Cl) 330. -?já*4-£ . i -- Af" ,u-« <*í. <ÍHh . 10 15 ..£-. í SÍ - i- iE ei ?o 21 [N- (1-etil) propil] -3 , 6 -dimetil- 5- (2 , 4 , 6-trimetilf enil) pirazin-2 -amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 , 6 -trif luorof enil ; R2 -N- Íl- etil ) propil ; Ri = R3 = CH3j A una solución de 200 mg de 5-bromo- [N- (1- IO etíl) ropil] -3, 6-d?metilpirazin-2-amina que se obtiene como én el ejemplo IB en 4 ml de THF a temperatura ambiente se agregan 40 mg de [1,3- bis (difenilfosfino) propan] dicloroníquel . Después de 10 min, se agregan lentamente bromuro de 2 , 4-6-tpmetilfenilmagnesío 15 (1.0M en THF, 4 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 día, y después se somete a reflujo «durante la noche. La solución oscura resultante se vierte en cloruro de amonio acuoso y se extrae dos veces con éter. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se 20 filtran, se concentran y se someten a cromatografía para proporcionar 87 mg del producto deseado: RMN 1H (CDC13, 400 »z) d 1.0 (t, 6H) , 1.5 - 1.7 (m, 4H) , 1.95 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.35 (sm 3H) , 3.95 (amplio, ÍH) , 4.1 (amplio, ÍH) , 6.9 (s, 2H) . 25 ft>. • 89 A .*- 3,6-dietil-5- (2,4-dimetoxifenil) - [N- (1-etilpropil) ]pirazín 2 -amina [Fórmula I:Ar = 2 , 4-d?metoxifenilo; R2 = -N (1-etil) propilo; Ri =R3 =CHCH3] La 2-cloro-3 , 6-dietilp?razma ( Chem. Pharm. Bull . 10 Jap. , 27, 2027 (1979)) se convierte al producto deseado siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo 1: RMN XH (CDC13, 300 MHz): 0.95 (t, 6H) , 1.15 (t, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 1.5-1.7 (m, 4H) , 2.45 (c, 2H) , 2.65 (c, * H) , 3.75 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 4.0-4.2 (s amplio, 2H) , 6.5 15 (s, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) , EM-CL: 358 1 í «*-- r 10 15 20 25 30 ...3a.?, j7¿¿k.yj?-íi Jim, .¿i¿is?síU«j JAÉ-?L, ^ 10 15 20 25 30 f.g f 10 15 20 25 30 í.r r , • X- f» k . < -! ,-' »-ii-A.|.,:S? -víí-----ái- í-^-8---4-3^--¿-^?-.^-^^ í' 1 10 15 20 25 30 1 * í i. **lS-fc --?. k&r, ^ tteß ®L ' -fe - MI. Lrr.ll, tí. ?ÉU ± «fe*- ifei -tí^ߣ..$íl, <<ÉrSfotá&¿t&rll¡- ÍL '. **«-.»««.«*& I-i-ß ¡»í& -¡---*jí? -íM *.£ -t >.Al . l *-. «-B-lfc------? ¿ß»?*- ¿--1 * ?iii, ttf *í¡ , '. - «1--------- ^^-» k 10 15 o o 20 25 30 L, S i! * A O 20 105 v A$A¿ *% «Ejemplo 48a 3, 6-dietil-5- (2, 4-dietoxi) fenil- [N- (1-etilpropd.l) ]pirazin-2- amina [Fórmula I: Ar = 2 , 4-dietoxifenil ; R2 = -N (1-etil) propino; Ri = R3 = CHCH3] A: A una solución de 3, 6-dietil-5- (2,4- diraetoxifenil) - [N- (1-etilpropil) ] pirazin-2-amina (910 mg, 2.54 mmoles) (que se obtiene en el Ejemplo 23) en diclorometano, se agrega BBr3 (1 N, 6 ml) a -78°C. La mezcla se agita durante 10 min y después se calienta gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 3 h « antear de verterse en agua con hielo y se extrae con diclorometano. La capa acuosa se basifica con NaHC03 saturado y se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se secan, (sulfato de sodio) , se filtran, se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc 20% en hexano) para proporcionar 3 , 6-dietil-5- (2 , 4-dihidroxifenil) - [N- (1-etilpropil) ] pirazina-2 -amina como un aceite amarillo (590 mg, 71%): RMN XE (CDC13, 400 MHz) d 0.94 (t, 6H) , 1.30 (t, 3H) , 1.36 (t, 3H) , 1.57 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 2.62 (c, 2H) , 2.86 (c, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 6.41 (d, ÍH) , 6.51 (d, ÍH) , 7.27 (d, ÍH) . EM CL : 330 (M++l) .
B: El aceite amarillo anterior (60 mg, 0.182 mmoles) se disuelve en 2 ml de DMF y se alquil^ cor yodoetano (0.072 ml , 0.9 moles) en presencia de 125 p¡g ;dé" K2C03 a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción despiiéfs "Sé diluye con agua y se extrae con EtOAc. Los extractos : se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran y ¡el residuo se purifica por cromatografía en columna (MeOH: 2.5% en diclorometano (para proporcionar el compuesto del título- como un aceite (49 mg, 70%): RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.96 (t, 6H) , 1.13 (t, 3H) , 1.27 (m, 6H) , 1.42 (t, 3H) , 1.57 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 2.47 (m, 2H) , 2.66 (c, 2H) , 3.95-4.15 (m, ¡6H), 6.49 (s, ÍH) , 6.53 (d, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) . EM-CL: 387 (M++l) .
Los Ejemplos 48b-48k se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 48a. #5 o V, O CN CN cn A. A una solución de 2-cloro-3 , 6-dimetilpira^ina ,1 (0.71 g, 5.0 mmoles) y tetrakis (trifenilfos£ina)pala i ( ) -"(140 mg, 2.5 moles%) en 30 ml de etilenglicol dimetilétßr se •agrega ácido 2-metoxi-4 , 6-dimetilbencenborónico (1.08 , g, * 6.0 mmoles), seguido por adición de 15 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 1 M. La mezcla se agita a 70- 75 °C durante la noche, se permite que se enfríe, se diluye, 'con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con Et20. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por filtración a través de una almohadilla corta de gel de sílice para proporcionar 1.4 cf del producto crudo.
B. El material crudo que se obtiene en lo anterior se disuelve en 20 ml de diclorometano, se enfría a 0°C y se agrega en porciones ácido m-cloroperoxiben2oico (70%, 1.2 g) . Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye en 20 ml de n-hexano y se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La fase orgánica que se separa se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío, y el residuo se utiliza directamente eß la siguiente etapa sin purificación adicional.
El N-óxido crudo se disuelve en 10 ml de oxicloruro de fósforo y la solución se calienta a 80°C durante la noche. La evaporación de oxicloruro de fósf'oíro y el tratamiento acuoso habitual del residuo seguido por cromatografía en sílice proporciona 0.76 g de 2-aril-5-cloro-3 , 6-dimetilpirazina como un sólido blanco.
D. A una solución de la cloropirazina que se obtiene en el inciso C (260 mg, 0.94 mmoles) y 11 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) en 10 ml de tolueno se agrega una solución 0.2 M de tri-terbutilfosfina en 0.10 ml de tolueno. Después de 15 min a temperatura ambiente, se agregan sucesivamente 0.14 ml de 1-etilpropilamina y t-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 1.4 ml) y la mezcla 'de reacción se calienta a 80 °C durante 4 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se diluye con éter, se lava con una solución acuosa de cloruro de amonio, se seca con sulfato de sodio, se filtra y concentra y se somete a cromatografía sobre sílice para proporcionar 250 mg del producto deseado como un sólido blanco: RMN H (CDC13, 400 MHz) d 0.95 (t, 6H) , 1.5-1.7 (m, 4H) , 2.0 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 2,4 (s, 6H) , 3.7 (s, 3H) , 3.95 (d amplio, 1H) , 4.1 (c amplio, ÍH) , 6.6 (s, ÍH) , 6.7 (s, ÍH) .
Los Ejemplos 50-53 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento general que se describe en el ? X Jj emplo 50 5 ÍT-bencil-5- (2-metoxi-4, 6-dimetilfenil) -3, 6-dietilpirazin-S- .amina [Fórmula I : Ar = 2-metoxi-4 , 6-d?met?lfen?lo; R2 = -NHCH2CßHs) ; Ri = R3 = CH2CH3] EM (Cl) 376. 10 Ejemplo 51 5- (2-metoxi-4, 6-dimetilfenil) -3, 6-dietilpirazin- [N- (1-fenil- 2-metil) propil] -2-amina 15 [Fórmula I: Ar = 2-metox?-4 , 6-d?met?lf enilo; R2 = NHCH(C6H5)CH(CH3) ; Rx = R3 = CH2CH3] EM (Cl) 418.
Ejemplo 52 20 5- (2-metoxi-4, 6-dimetilfenil) -3, 6-dietilpirazin- [N- (1- propil) butil] -2-amina [Fórmula I: Ar = 2-metox?-4 , 6-d?met?lf enilo; R2 25 , -NHCH(CH2CH2CH3)2; Ri = R3 = CH2CH3] EM (Cl) 384. 10 15 20 25 30 »?"! . , , .„ lí *» -** <¡¿t .! <,. J • ¿%es*»-- 1 U ,. J-Í/ ?¡?»L J&.., Ji--i.l-.Ji. i., '^/r, r. 621 Me 2,4-diclorofenilo 352, 2,5-dimetil-3-(2,4- 269 diclorofen?l)-6-(piperid?n-3- il)oxi]pirazina 62m Me 2,4-diclorofenilo 1.16 (t, 3H), 2.1 (. ÍH), 2.24 (s, 3H), 366, 2,5-dimetil-3-(2,4- 10 2.3-2.6 (m, 4H), 246 (s, 3H), 2.8 (m, 269 d?clorofenil)-6- [( 1 - 2H), 3.0 (m, ÍH), 5.5 (m, ÍH), 7.26 etilpirrolidin-3-il)oxi]pirazina (d, ÍH), 7.32 (d, ÍH), 7.48 (s, ÍH) 15 62n Me / 2,4-diclorofenilo 352, 2,5-dimetil-3-(2,4- 269 diclorofenil)-6-[(l- metilpirrolid?n-3- w il)oxi]pirazina 20 v»\ S 62o Me • NH 2,4-diclorofenilo 338, 2,5-dimetil-3-(2,4- 25 269 diclorofen?l)-6-[(pirrolidin-3- il)oxi]pirazina w 30 62p Me 2,4-diclorofenilo 383, 3-{ [5-(2,4-d?clorofenil)-3,6- 269 dimetilpirazin-2- il]oxi}butanoato de etilo 4,' „'í 10 15 20 25 30 Ejemplo 63: [N- (l-etil)propil] -3, 6-dimetil-5-{2- [2,4- (4- orfolino) etil] oxi-4, 6-dimetil£enil}pirazin-2-amina Fórmula I: Ar = 2- [2- (4-morfolino) etil] oxi-4 , 6- di etilfemlo; R2 =-NHCH (CH2CH3) 2; Ri = R3 = CH3] A. Una solución de 180 mg de 2-cloro-3,6- dimetil-5- (2 -metox?-4, 6-dimetilfenil) pirazina en diclorometano se enfría a 0°C y se agrega lentamente a gotas 0.1 ml de tribromuro de boro. Después de la adición, la , mezcla se agita adicionalmente a 0°C durante 1.5 horas, se diluye con Et20, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de sodio,, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. B. A una suspensión del fenol crudo y 400 mg e carbonato de potasio en 4 ml de DMF se agregan 200 mg de clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolma en una porción y la mezcla se agita a 60 CC durante 4 horas. Después de agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se vierte en bicarbonato de sodio acuoso y se extrae dos veces con Et20 - hexano. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se i *** aüA . fes* «í f 10 15 20 25 30 & k'< ? empllo 75 a -brtomo- S-cloro- B- (2 , 4-diclorof enil) - [N- (1- retil) propil] pirazin-2 -amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 diclorofenilo ; Ri = Br; R2 -NHCH (CH2CH3 ) 2 ; R3 = Cl] A. Una solución de 2.2 g de 2 , 6-dicloropíra2Í?a y 5 ml de 1-etilpropilamina en 10 ml de EtOH se calienta 'a 140 °C en un tubo sellado con teflón. La solución resultante, se concentra al vacío, se diluye con agua y se extrae dos * veces con hexano-etiléter . Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacío, y el residuo se filtra a través de una almohadilla corta de géj. de sílice. El filtrado se concentra para proporcionar 3.0 g de 2- (3 -pentilamino) -6-clorpirazina como un aceite parduzCF que solidifica al dejar reposar.
B. Una solución de la amina anterior (4.09 g; 20.48 mmoles) en 80 ml de cloroformo se enfría a 0°C y se agrega en porciones N-bromosuccinimida (3.65 g; 20.48 mmoles) . La mezcla se agita 0°C durante 30 min, se vierte en NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se lavan ? ^^ . sucesivamente con adftta y salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se somete a .scromatografía en gel de sílice (EtOAc 6% en hexano) para proporcionar la 3-bromopirazina deseada como un producto menor (0.53 g; 9%) junto con 6-cloro~5-brom?- [N- (1- etil) propil] pirazm-2-amina (4.37 g; 77%) como el isómero principal .
C. La 5-bromop?razina que se obtiene comp se indica en lo anterior experimenta acoplamiento de Suzuki con ácido 2 , 4-diclorobencenborónico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 1C para proporcionar 6 -cloro-5- (2 ,4- diclorofenil) - [N- (1-etil) propil]pirazin-2-amina .
D. La arilpirazina se broma nuevamente mediante la utilización de N-bromosuccinimida como se describe en el Ejemplo 75B para proporcionar el producto deseado: RMN ^ll (CDC13, 400 MHz) d 0.97 (t, 6H) , 1.58 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 4.00 (m, ÍH) , 5.20 (d, ÍH) , 7.30 (s, 2H) , 7.50 (s, ÍH) ; EM (Cl) 422.
Ejemplo 76 6-cloro-S- (2, 4 -diclorofenil) - IN- (l-etil)propil] -3- (2- propenil) pirazin-2 -amina ^* ^y f ^ * JFórfrtula I : Ar = 2 , 4 -diclorof enilo ; Rx = CH2 CH = CH2 ; *R2 » "VNHCH (CH2CH3 ) 2 ; Rs = Cl ] La bromopirazina que se obtiene en el Ejemplo *75 se convierte al producto deseado al utilizar ácido arilborónico siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1C: RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.93 (t, 6H) , 1.50 - 1.71 (m, 4H) , 10 3.50 (d, 2H) , 4.05 ( , ÍH) , 4.55 (d, 1H) , 5.22 (m, 2H) , 5.92 (m, ÍH) , 7.34 (m, 2H) , 7.48 (m, ÍH) ; EM (Cl) 384.
Ejemplo 77 15 6-eloro-5- (2, -diclorofenil) -3-etil- [N- (1- etil) propil] pirazin-2-amina [Fórmula I: Ar = 2 , 4 -diclorofenilo; Ri = CH2CH3; R2 = -NHCH(CH2CH3)2; R3 =Cl] 20 La bromopirazina que se obtiene en el Ejemplo 75 se convierte al producto deseado utilizando ácido etanborónico siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1C: RMN XH (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (t, 6H) , 1.30 (t, 3H) , 1.56" * -¿ t ¡aplo 79 3 -bromo- 5- (2, 4 -diclorof enil) -6 -etil- [N- (1-- etil) propil] pirazin-2 -amina [Fórmula I: Ar = 2 , 4 -diclorof enilo; Ri = Br; R2 -NHCH(CH2CH3)2; R3 = CH2CH3] El producto del Ejemplo 78 se broma como en el Ejemplo 75B para proporcionar el compuesto del título: RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.97 (t, 6H) , 1.14 (t, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 4.02 (m, ÍH) , 5.00 (d, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.30 (dd, ÍH) , 7.46 (d, ÍH) ; EM (Cl) 416. x? » ,,r y? ^ _-£_.- £ XX.. " " «,»J»,»-kl?Í-J. -. 1-r.
„ Ejr^mplo 83 5- (2 , 4 -diclorofenil) - 6 -etil- [N- ( l-etil) propil] -3 - metoxipirazin-2 -amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 -diclorof enilo ; Ri = OCH3 ; <-2 = ^ -NHCH (CH2CH3) 2 ; R3 = CH2CH3] A una solución ÍN de metóxido de sodio en N- metilpirrolidinona se agrega 3-bromo-6-etil-5- (2 ,4- diclorofenil) - [N- (l-etil)propil] pirazin-2-amina que se obtiene como en el Ejemplo 79. La mezcla se calienta a 70 *C durante 6 h antes de permitir que se enfríe y se diluye con * agua y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc 20% en ^ hexano. Los extractos combinadose se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran al "vacío, y se someten a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título: RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.97 (t, 6H) , 1.12 (t, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 2.40 (c, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.04 (m, ÍH) , 4.82 (d, ÍH) , 7.28 (m, 2H) , 7.48 (d, ÍH) ; EM (Cl) 368» Ejemplo 84 5- (2/4*diclorofenil) -3-etil- [N- (l-etil)propil]pirazin-2- amina [Fórmula I: Ar = 2 , 4-diclorofenilo; Ri = CH2CH3; R2 = -NHCH(CH2CH3)2; R3 = CH3] A: A una solución de 2- (3 -pentilamino) -6- cloropirazina (4.26 g, 21.3 mmoles) (que se obtiene en el Ejemplo 75) en 30 ml de THF a temperatura ambiente sé agregan 540 mg de [1,3- bis (difenilfosfino) propan] diclorníquel (II) . Después de 10 min, se agregan lentamente a gotas, a 0°C, bromuro de metilmagnesio (3.0 M en dietiléter, 15.7 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La solución oscufa resultante se vierte en cloruro de amonio acuoso y se extrae dos veces con éter. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se someten a . cromatografía para proporcionar el producto deseado como un aceite café claro (98%) .
B. Una solución del aceite anterior en 60 ml *de cloroformo se enfría a 0°C y se agrega en porciones de 3.8 g de N-bromosuccinimida. Después de la adición, la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h mientras se permite que se caliente a temperatura ambiente. La mezcla después sé <S concentra al vacío hasta un volumen pequeño, se tritura óoñ .--"hexano, se filtra, se lava con hexano y el fitlrado se concentra y somete a cromatografía sobre gel de sílice (elución de acetato de etilo 8% en hexano) para proporcionar 5 5-bromo- [N- (1-etil) propil] -6-metilpirazin-2-amina (92%).
C . Una solución mixta del bromuro anterior (1.2 g; 4.65 mmoles) y 4 moles% de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en 60 ml de etilenglicol 0 dimetiléter se agita a temperatura ambiente durante 15 min, y se agregan secuencialmente ácido 2 , 4-diclorobencenborónico (1.3 g, 7 mmoles) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1.0 M, 12 ml) . La mezcla se calienta a 75°C con agitación durante 1.5 h, después se diluye con hidróxido de 5 - sodio 0.1 N y se extrae dos veces con hexano-etiléter 1:1. «Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se someten a cromatografía sobre sílice (hexano-EtOAc 4:1) para proporcionar 5-<2,4- diclorofenil) -6-met?l- [N- (1-etil) propil] pirazin-2 -amina como & * un aceite amarillo (1.46 g, 97%) : RMN XH (CDC13, 400 MHZ) d 0.97 (t, 6H) , 1.54 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 3.65 (m, ÍH) , 4.50 (amplio, ÍH) , 7.27 * (d, ÍH) , 7.31 (dd, 1H) , 7.48 (d, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) . 5 D. Una solución del aceite anterior (1.27 g. 3.92 mmoles) en 40 ml de cloroformo se enfría a 0°C y se agregan en porciones 770 mg de N-bromosuccinimida. Después de la adición, la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h mientras se permite que se caliente hasta la temperatura " ambiente. La mezcla después se concentra al vacío hasta un volumen pequeño, se tritura con hexano, se filtra, se lava con hexano y el filtrado se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice (elución de acetato de etilo 3% en hexano) para proporcionar 3-bromo-5- (2,4- diclorofenil) -6-metil- [N- (1-etil) propil] pirazín-2 -amina (1.56 g, 98%) .
E. Una solución mixta de 3-bromo-5- (2 , 4- diclorofenil) -6-metil- [N- (l-etil)propil] pirazin-2 -amina (960 g; 2.38 mmoles) y 4 moles% de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en 25 ml de etilenglicol dimetiléter se agita a temperatura ambiente durante 15 mín, y después se agregan secuencialmente 1.0 g de ácido etanborónico y una solución acuosa de carbonato de sodio (1.0 M, 8.5 ml) . La mezcla se calienta a 75°C con agitación durante 12 h, después se diluye con hidróxido de sodio 0.1 N y se extrae dos veces con hexano-etiléter 1:1. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se someten a cromatografía en sílice (hexano- EtOAc 10:1 para proporcionar el compuesto del título como un ceite amarillo (460 mg, 55%): ' XH (CDC13, 400 MHz) d 0.95 (t, 6H) , 1.28 (t, 3H) , 1.54 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.65 (c , 2H) , 4.13 ( , 2H) , 7.27 (d, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) . EM-CL: 352 (M+l) .
Ejemplo 84 5- (2,4-diclorofenil) *3-etoxi-6-etil- [N- (1- etil) propil] pirazin-2-amina [Fórmula I: Ar = 2 , 4-d?clorofenilo; Ri = OCH2CH3; R2 = -NHCH(CH2CH3)2; R3 = CH2CH3] La misma reacción que en el Ejemplo 83 con etóxido de sodio proporciona el compuesto del título: RMN *H (CDC13, 400 MHz) d 0.95 (t, 6H) , 1.10 (t, 3H) , 1.37 (t, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 4.05 (m, ÍH) , 4.33 (c, 2H) , 4.81 (d, ÍH) , 7.24 (d, ÍH) , 7.26 (dd, ÍH) , 7.46 (d, ÍH) ; EM (Cl) 382.
Ejemplo 85 5- (2,4-diclorofenil) -6-etil- [N- (l-etil)propil] -3-,metilpirazin-2 -amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 -diclorof enilo ; R ~ CH3 ; R2 -NHCH (CH2CH3) 2 ; R3 = CH2CH3] La 3-bromo-5- (2 , 4-diclorofenil) -6-etil- [N- (etil) propil] pirazin-2 -amina que se obtiene del Ejemplo 79 se convierte al compuesto del título mediante la utilización de bromuro de etilmagnesio de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 21: RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.97 (t, 6H) , 1.12 (t, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.42 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 7.25 (d, ÍH) , 7.29 (dd, ÍH) , 7.46 (d, ÍH) ; EM (Cl) 352.
Ejemplo 86 3 -bromo-5- (2, 4-diclorofenil) - [N- (1-etil) propil] -6-metoxipirazin-2 -amina [Fórmula I: Ar = 2 , 4-d?clorofenilo; Rx Br; R2 -NHCH(CH2CH3)2; R3 = OCH3] La 6-cloro-5- (2 , 4-diclorofenil) - [N- (1-etil) propil] p?razin-2-amina obtenida en el Ejemplo 75C se convierte a 5- (2 , 4-diclorofenil) -6-metoxi- [N- (1-etil) propil] pirazin-2 -amina de acuerdo con el mismo p K procedimiento utilizado en el Ejemplo 83, el cual se convierte adicionalmente al compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 79: " RiVU XH (CDC13, 400 MHz) d 0.97 (t, 6H) , 1.60 ( , 2H) , 1.70 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.92 (m, ÍH) , 4.98 (d, ÍH) , 7.27 (dd, ÍH) , 7.34 (d, ÍH) , 7.44 (d,l H) ; EM (Cl) 418.
Ejemplo 86a 5- (2,4-diclorofenil) - [N- (l-etil)propil] -3, 6-dimetoxipirazin- 2-amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 -diclorofenil ; Rx = R3 = 0CR3, R2 = - NHCH(CH2CH3)2] A una solución de 3-bromo-5- (2 , 4-diclorofenil) - [N* (l-etil)propil] -6-metoxipirazin-2-amina (0.8 mmoles, que se obtiene en el ejemplo 86) en 5 ml de 1-metil-2 -pirrolidinona se agregan 3.0 mmoles de metóxido de sodio. La mezcla resultante después se calienta a 80°C durante 3 días. La mezcla después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan profundamente con agua después con salmuera y se secan. Después de que se separa el solvente, el material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con EtOAc 3% en hexano) para proporcionar el compuesto del título como* un aceite amarillo claro (rendimiento, 65%) . RMN ^? (CDCl3, 400 MHz) d 0.97 (t, 6H) , 1.56 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 3.95 (m, ÍH) , 4.82 (d, ÍH) , 7.27 (dd, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , EM (Cl) 370.
Ejemplo 86b 3-Etil-5- (2,4-diclorofenil) - [N- (l-etil)propil] -6-metoxipirazin-2 -amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 -diclorofenil , Rx = CH2CH3; R3 = 0CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2] A una solución de 2- (3 -pentilamino) -6-cloropirazina (3,3 g, 16.5 mmoles) (que se obtiene en el ejemplo 75) en 15 ml de l-metil-2-pirrolidinona a temperatura ambiente se agrega una solución de metóxido de sodio en metanol (5.0M, lOml) . La solución resultante se calienta a 50 °C durante 20 h y después se evapora y se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo/hexano (1:1). Los extractos combinados se secan (sulfato de sodio) se filtran, se concentran y se someten a cromatografía para proporcionar N- (l-etil)propíl-6-metoxipirazm-2 -amina como un sólido amarillo claro (98%) . B: Una solución del sólido anterior en 60 ml de cloroformo se enfría a 0°C y se agrega en porciones 3.0 g de .r* *<!?* N-bromosuccinimida. Después de la adición, la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h mientras se permite que se callente a temperatura ambiente. La mezcla después se diluye con diclorometano, se lava con NaHC03 saturado, agua, salmuera, y se seca y se filtra. El filtrado se concentra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (elución de diclorometano/hexano 1:1) para proporcionar 3 -bromo [N- (1- et?l)prop?l] -6-metox?p?razm-2-am?na como un aceite amarillo (35%). RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.93 (t, 6H) , 1.56 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.24 (m, ÍH) , 4.85 (d, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) C: A una solución de la 3-bromo [N- (1-et?l) propil] - 6-metox?p?razm-2 -amina (1.27 g, 4-63 mmoles) en 30 ml de THF se agregan 125 mg de [1 , 3-b?s (difenllfosfino) - propan] dicloroníquel (II) . Después de 10 mm, se agregan lentamente a gotas, a 0°C, bromuro de etilmagnesio (1.0 M en -THF, 9.7 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La solución obscura resultante se vierte ea- *? cloruro de amonio acuoso y se extrae dos veces con éter. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y someten a cromatografía (2.5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado, 3-et.l- [N- (1-et?l) propil] -6-metox?p?raz?n-2-amma, como un aceite amarillo claro (55%) . D. Una solución del aceite anterior (0.55 g 2.46 ¿* .%t mmoles) en 10 ml de cloroformo se enfría a 0°C y se agrega en porciones 445 mg de N-bromosuccinimida. Después de la adición, la mezcla se agita adicionalmente durante 30 miii mientras se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente. La mezcla después se concentra a sequedad al vacío, y se somete a cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo 5% en elución en hexano) para proporcionar 5-bromo-3-etil-6-metoxi- [N- (l-etil)propil]pirazin-2-amina (85%) . E. Una solución mixta del bromuro anterior (100 mg, 0.33 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfma) paladio (0) (5 moles%) en 3 ml de etilenglicoldimetiléter se agita a temperatura ambiente durante 15 min, después se agregan en secuencia 95 mg de ácido 2 , 4-diclorobencenborón?co y una solución acuosa de carbonato de sodio (1.0M, 0.75 ml) . a mezcla se calienta a 75°C con agitación durante 15 h, después se diluye con agua y se extrae dos veces con he ano-etiléter 1:1. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se someten a cromatografía sobre sílice (6% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título c mo un aceite amarillo (121 mg, 99%): RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.97 (t, 6H) , 1.27 (t,3H), 1.56 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 2.62 (c, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.00 (m, ÍH) , 4.18 (d, ÍH) , 7.28 (d, ÍH) , 7.38 (d, ÍH) , 7.44 (s, ÍH) . EM: 368. *3*.- --. A. *-*-*.& *? -i- (ÍS?=MMÜ .
Ejemplo 86f 3-Etil-5- (2 -metoxi-4-trifluorometoxifenil) - [N- (1-etil) gßropil] -6 -metoxipirazin-2-amina Esquema de reacción V A. (1 -etil -propil) - (3 -etil -pir azin- 2-il) -amina . E un tubo a presión, se disuelve 2-cloro-3-etil-p?razina (1.4 g, 10 mmoles), Pd2 (dba)3 (229 mg, 0.25 mmoles) y P (t-Bu) 3 (100 1, 0.4 mmoles) en 15 ml de tolueno y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se agrega 1-etil-propilamina (1.75 ml , 15 mmoles) y KOt-Bu (ÍM en THF, 15 íBinoles, 15 ml) y la solución obscura se agita a 55°C !«%- ^temperatura del baño de aceite) durante 90 min. Se permite < ae la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente, Se diluye con 100 ml de etiléter y se lava con salmuera (3 x 100 ml) . Después de secar con MgS04, los solventes se separan J>ajo presión reducida y se obtiene un aceite obscuro. La cromatografía instantánea (hexano 100% a 20% de acetato de tilo en hexanos) genera el producto que se desea (710 mg, 37%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) 7.84 (ÍH, d, J=8.1Hz), 7.68 (ÍH, , J=9Hz) , 4.15 (amplio, ÍH) , 4.05 (quinteto, ÍH) , 2.6 (2H, C, J=7.4HZ), 1.4-1.6 (m, 4H) , 1.32 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, ?Ü, J=7.4Hz). EM: 194 (M+l, modo positivo) y 192 (M-l, modo negativo) . B. (5-Bromo-3 -etil -plrazin-2-il) - (1 -etil -propil) -amina . Se disuelve el producto de la etapa 1 (650 mg, 3.4 rtrtoles) en 20 ml de cloroformo y se trata a temperatura atfibiente con N-bromosuccinimida (600 mg, 3.5 mmoles). Después de 5 min, la mezcla se diluye con 100 ml de cloroformo y la solución orgánica se lava con salmuera (3 x 100 ml) , se seca Con MgS0 , se filtra y el solvente se separa bajo presión reducida para producir 5-bromo-3-etil-pirazin-2-il) - (1-etil-p?opil) -amina (700 mg, 77%). RMN H (CDC13, 400 MHz) 7.94 (ÍH, s) , 4.1 (s amplio, ÍH) , 3.95 (quinteta, ÍH) , 2.60 (2H, c, J*7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H) , 1.32 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 6H, J=7.4Hz). EM: 274.1 (M+l, modo positivo) y 270.3 (M-l, «€5do negativo) . f « '-•4 C. [3 -Etíl -5- (2 -metoxi -4 - tri f luorometoxi - fenil ) -pirazin-2-il] - (1 -etil -propil) -amina . En un tubo a presión una mezcla del producto de la etapa 2 (700 mg, 2.6 mmoles}, ácido 2-metoxi-4-triflurometoxiborónico (1.0 g, 4.2 mmoles) y 100 mg de Pd(PPh3)4 en 10 ml de tolueno, 0.5 ml de etanol y ,K2C03 acuoso (2M, 5 ml) se calienta en un baño de aceite a *8"0°C durante 16 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo y la fracción orgánica se lava con NaOH (2M, 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml) , se seca con MgS04, se filtra y el solvente se separa bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (100% de hexanos hasta 4% de acetato de etilo en hexanos) proporciona el -producto deseado como un aceite (850 mg, 85%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) 8.53 (ÍH, s) , 7.91 (ÍH, d, J=8.8Hz), 6.93 (ÍH, d, J=8.8Hz), 6.80 (s, ÍH) , 4.18 (ÍH, d, J=8.2Hz), 4.10 (quinteta, ÍH, J=5.8Hz), 3.88 (3H, s) , 2.6 (2H, c, J=7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H) , 1.37 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 6H, J=7.4Hz). EM: 384.3 (M+l, modo positivo) y 382.2 (M-l, modo negativo) . D. [3 -Etil -5- (2 -metoxi - 4 - tri i 'luorometoxi -fenil) -4 -oxi -pirazin-2-il] - (1 -etil -propil ) -amina . La aminopirazina que se obtiene en la etapa 3 (370 mg, 0.97 mmoles) se disuelve en 10 ml de diclorometano y se trata con ácido m-cloroperoxibenzoico sólido (374 mg, 1.3 equivalentes) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se trabaja a# diluir con 50 ml de diclorometano y se lava con 25 ml de NaOH 2M y salmuera (3 x 50 ml) la solución orgánica se seca -aon MgS04, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía preparativa en capa delgada eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos, lo que proporciona el producto que se desea (55 mg, 14%). RMN U (CDCl3, 400 MHz) 7.86 (ÍH, s) , 7.38 (1H, d, J=8.4Hz), 6.89 (ÍH, d, J=7.2Hz), 6.81 (s, 1H) , 4.21 (ÍH, d, J=8.0Hz), 4.08 (quinteta, ÍH, J=6.0Hz), 3.81 (3H, s) , 2.9 (2H c, J=7.6Hz), 1.5-1.75 (m, 4H) , 1.23 (t, 3H, J=7.2Hz), . 96 (t, 6H, J=7.6Hz). 13C: 158.96, 154.43, 150.64, 142.56, 132.86, 132.47, 131.32, 119.15, 112.22, 104,58, 104.58, 56.01, 53-35, 26.96, 17. &9, 10.04, 8.86. F-19 RMN: 58.04 (s) . EM: 400.3 (M+l, modo positivo) y 398.3 (M-l, modo negativo) . E. [6-Cloro-3 -etil -5- (2-metoxi -4 - trífluorometsxi -fenil) -pirazin-2-il] - (1 -etil -propil) -amina . El N-óxido de la etapa 4 (40 mg, 0.1 mmoles) se disuelve en 1.5 ml de OPCl3 y se calienta a 80 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 100 ml de etiléter y se lava con NaOH (2M, 50 ml) y salmuera \$ x 50 ml) , se seca con MgS0 , se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar la loropirazina deseada (40 mg, 96%) . RMN XH (CDC13, 400 MHz) H 1:7.32 (ÍH, d, J=8.4Hz), 6.89 (ÍH, d, J=7.2Hz), 6.80 (s, ÍH) , 1.26 (ÍH, d, J=8.4Hz), 4.07 (quinteta, ÍH, J=5.6Hz), 3.82 J (3H, s) , 2.64 (2H, c, J=7.6Hz), 1.5-1.75 (m, 4H) , 1.29 (t, , J=7.6Hz), 0.96 (t, 6H, J=7.2Hz). 13C : 158.20, 150.91, 1 150.14, 143.80, 140.95, 134.30, 131.94, 126.07, 112.44, 104,58, 55.78, 53.01, 26.81, 25.75, 10.80, 10.02 19F RMvf:-58.03 (s) . (EM) : 418.2 (M+l, modo positivo) y 416.2 (M-l, modo negativo) . F. [3 -Etil -6 -metoxi -5- ( 2 -metoxi -4 - trí f 'luorometoxi -fenil) -pirazin-2-il] - (1 -etil -propil) -amina . En un tubo a presión, 30 mg de la cloropirazina de la etapa 5 se disuelve en 2 ml de DMF y se trata con 100 mg de metóxido de sodio a 80°C durante 120 h. la mezcla de reacción se diluye con 50 ml <*-,£ etiléter y se lava con salmuera. El residuo se purifica por cromatografía preparativa en capa delgada (acetato de etilo 15% en hexanos) para producir [3-etil-6-metox?-5- (2-metox?-4-trifluorometoxi -fenil) -pirazin-2-il] - (1-et?l-propil) -amina (10 mg, 33%) idéntico por CCD y RMN a la muestra auténtica.
Bfemplo 87 6-cloro- [N- (l-etil) propil] -3-metoxi-5- (2 , 4-diclorofenil) pirazin-2 -amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 -diclorof enil ; Ri = OCH3 ; R2 HHCH (CH2CH3 ) 2 ; R3 = Cl ] A> A. una solución de 2 ml de DMF de 3-bromo-6~úlorcf- PKT- (l-etíl) propil] -pirazina-2-amma (0.50 g; 18 mmoles) que se btiene como un producto menor en el ejemplo 75B se agrea' a una solución de metóxido de sodio (recién preparado a 5 partir de 90 mg de sodio metálico en metanol; 3.9 mmoles) en f ml de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente "?ferante la noche, después se vierte en una solución acuosa de ?rjoruro de amonio y se extrae dos veces con hexano-etiléter. 1- s extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se 10 iiltran, se concentran al vacío y se someten a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 410 mg de 6-cloro-3- mttoxi- [N- (l-etil)propil]pirazin-2-amina. B. El material anterior se broma de acuerdo con el procedimiento utilizado en el ejemplo 79 y se convierte 15 ó?eUcionalraente el compuesto del título, de acuerdo con el mismo procedimiento de acoplamiento de Suzuki utilizado en el ejemplo 1C; RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 0.95 (t, 6H) , 1.5-1.7 ( , 4H) , 2.15 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 s, 3H) , 4.0 (m, ÍH) , 4.8 (d amplio, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.55 (d, 20 1H) , 7.3 (d, ÍH) .
Ejemplo 88 5- (2, 4-diclorofenil) - [N- (l-etil)propil] -3-metoxi-6- ri- 25 E--etilpirazin-2-amina {fórmula I: Ar = 2, 4 -diclorofenil ; Ri = 0CH3; R2 -NHCH (CH2CH3) 2 ; R3 = CH3] A. La 6-cloro-3-metoxi- [N- (1-etil) propil] pirazin-2-amina que se obtiene en el ejemplo 87A se convierte al derivado 6-metilo, de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el ejemplo 85 y se broma adicionalmente de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el ejemplo 79. B. La 5-bromopirazina que se obtiene como en lo anterior, se convierte al compuesto del título, de acuerdo £on el mismo procedimiento utilizado en el ejemplo 1C: RMN 1H (CDC13, 400 MHz) d 0.95 (t,- 6H) , 1.5-1.7 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 4.05 (m, ÍH) , 4.8 (d amplio, ÍH) , 7.3 (s, 2H) , 7.45 (s, ÍH) , EM (Cl) 356. ®s Ejempos 89-90 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento general que se describe en el ejemplo 88. ß^emplo 89 iN- (l-etil)propil] -3 -metoxi-5- (2 , 4 -dime toxi fenil) -6-Hiétilpirazin-2-amina [Fórmula I : Ar = 2 , 4 -dimetoxif enil ; R = OCH3 ; R2 -HHCH (CH2CH3 ) 2 ; R3 = CH3] Í- ix- RMN XH (CDCI3, 400 MHz) d 0.95 (t, 6H) , 1.5-1.7 (m, m) , 2.15 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H> , 4.0 (m, ÍH) , 1.7 (d amplio, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 6.55 (d, 1H) , 7.2 (d, ÍH) ; EM (Cl) 346.
Ejemplo 90 fK- (l-etil)propil] -3-metoxi-5- (4-metoxi-2-metilfenil) -6- faetilpirazin-2-amina 10 [Fórmula I: Ar = 2-metíl-4-metoxif enil ; Rx = 0CH3; R2 = -NHCH(CH2CH3)2; R3 = CH3] RMN XH (CDCI3, 400 MHz) d 0.95 (t, 6H) , 1.5-1.7 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 4.0 15 (m, ÍH) , 4.7 (d amplio, ÍH) , 6.75 (d, 1H) , 6.8 (s, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) ; EM (Cl) 330. i^ emplo 91 20 {4- [6-Etil-5- (etilpropoxi) -3-metoxipirazin-2-il] -3 í¡ toxi fenoxi] trif luorometano --í-s-r-ti.
A. A una solución agitada de 2 , 6-diclorop?razína (25 g, 0.167 moles) y 120 ml de etanol en un tubo sellado se agrega 4-metoxibenzilamina (68.6 g, 0.5 moles). La mezcla se calienta a 115°C durante 12 h y se enfría. El sólido blanco se separa por filtración y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava sucesivamente con r&* *--* .
Júdróxido de sodio 2M, agua y cloruro de sodio acuoso. 'Las fracciones orgánicas se secan con sulfato de magnesio, se filtran y evaporan para proporcionar 35.5 g de (6- cloropirazin-2-il) [ (4-metoxifenil) metil] amina, como un sólido illanco. B. A una solución agitada de (6-cloropirazin-2- il) [ (4-metoxifenil) metil] amina (5.0 g, 20.0 mmoles) en 30 ml de DMF se agrega metóxido de sodio (7.50 g, 125.0 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo durante 12 h, se enfría y se divide entre 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3 x 100 ml) . Los extractos combinados se secan con sulfato de magnesio, se filtran y evaporan para proporcionar 4.65 g de I (4-metoxifenil) metil] (6-metoxipiran-2-il) amina como un sólido amarillo. C. Una solución de [ (4-metoxifenil) metil] (6- metoxipiran-2-il) amina (2.45 g, 10.0 mmoles) en 50 ml de cloroformo se enfría a 0°C y se agrega en porciones N- bromosuccínimida (1.8 g, 10.0 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h mientras se permite que se caliente a temperatura ambiente. La mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de áodio acuoso, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ?-< éluyendo con éter 20% en hexanos para proporcionar 1.1 g de (5-bromo-6-metoxipirazin-2-il) [ (4-metoxifenil) metil] amina . D. A una solución agitada de (5-bromo-ß- metoxipirazin-2-il) [ (4-metoxifenil) metil] amina (0.80 g, 2.50 5 jamóles) y ácido 2-metoxi-4-tr?fluorometoxibencenborónico (1.75 g, 7.5 mmoles) en 25 ml de tolueno se agregan 100 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de potasio (2.0 M, 2.0 ml) . La mezcla se calienta a 85°C durante 8 h, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con hidróxido de 0 sodio 2.0M y se extrae dos veces con hexano-etiléter 1:1. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran. l residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con hexanos 60% en éter para proporcionar 967 mg de {6-metoxi-5- [2-metoxi-4-5 (trxfluorometoxi) fenil]pirazin-2-il} [ (4 -metoxifenil) - reptil] amina. E. Una solución de {6-metoxi-5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-il} [ (4 -metoxifenil) metil] - amina (870 mg, 2.0 mmoles) en 10 ml de cloroformo se enfría a 0 0°C y se agrega en porciones N-bromosuccinimida (356 mg, 2.0 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h mientras se permite que se caliente a temperatura ambiente. La mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio 5 acuoso, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra y se evapora £*&«. ** *& 77>, . i « *>. T- ra proporcionar 920 mg de {3-bromo-6-metoxi-5- {2 -metoxi-4J trífluorometoxi) fenil] pirazin-2-il} [ (4 -metoxi enil) metil] - afana, como un sólido amarillo. F. A una solución agitada de {3 -bromo-6-metoxi'-5-5 f2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil]pirazin-2-il} (4- m@toxifenil) metil] amina (514 mg 1.0 mmoles) y ácido efcilborónico (219 mg, 3.0 mmoles) en 8 ml de tolueno se agregan 50 mg de tetrakis (trifenifosfina) paladio (0) y carbonato de potasio (2.0 M, 1.0 ml) . La mezcla se calienta a 0 85°C durante 8 h, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con hidróxido de sodio: 2.0 M y se extrae dos veces con aexano-etiléter 1:1. Los extractos combinados se secan con Sulfato de sodio, se filtran y concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con éter 20% 5 ®n hexanos para proporcionar 430 mg de {3-etil-6-metoxi-5- [2- msdtoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-il} [ (4- ftetoxifenil) metil] amina. G. A {3-etil-6-metoxi-5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil]pirazin-2-?l} [ (4-metoxifenil) -0 roetil]amina (115 mg, 0.25 mmoles) en 3 ml de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega ácido clorhídrico ÍM en 2 ml de éter y 40 mg de paladio 10% en carbón. La mezcla después se hidrogena a 1 ATM durante 18 h, se filtra a través de Celite y se evapora para proporcionar 80 mg de 3-et?l-6- M 4¡fetox?-5- [2 -metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-ilamina . H. A una solución agitada de 3-etil-6-metoxí-5- [2 -metox?-4- (trifluorometoxi) fenil] p?razin-2-?lamina (86 rag, 0.25 mmoles) en 0.3 ml de bromuro de hidrógeno 48% a 0°C se atjrega una solución de nitrito de sodio (21 mg, 0.3 mmoles) en 1 ml de agua. Después de 1.5 h, se agrega bromuro de cobre (43 mg, 0.3 mmoles) y la mezcla se calienta a 70°C durante 1 . La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se extrae con éter. Los extractos se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran para proporcionar 76 mg de [4- (5-bromo-6-etil-3- etox?pirazin-2-il) -3-metoxijEenoxi] trifluorometano. I. A una solución agitada de 3-pentanol (88 mg, 1 mmoles) en 1 ml de THF se agrega hidruro de sodio 60% (12 mg. 0.3 mmoles) y, después de 0.5 h, se agrega [4- (5-bromo-6-et?l-3-metoxipirazm-2-il) -3 -metoxifenoxi] trifluorometano (41 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se calienta a 50°C durante 12 h, se enfría y se divide entre acetato de etilo y agua. La capa Orgánica se lava con agua, salmuera, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CCD preparativa eluyendo con éter 50% en hexanos para proporcionar 19 mg de {4- [6-etil-5- (etilpropoxi) -3-metox?pirazm-2-il] -3-metoxifenoxi}trifluorometano, como un aceite incoloro. s i.
X .
RMN XH (CDCI3, 400 MHz) 0.98 (t, 6H) , 1.22 (t, 3HJ , 1.78 (m, 4H) , 2.80 (c, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 5.05 (qumteta, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 6.90 (d, ÍH) , 7.37 (d, ÍH) ; Sft 345 (M+l) .
X f ^ XjOllL J.titt.Mllá. 4» «?»i ??«.. «.Jlí ^^ ejemplo 92 1_Sntesis de [3-etil-5- (2-metoxi-4-trifItiotoraetoxi-fenil) -6- Wetilsulfanil-pirazin-2-il] - (1-etil-propil) -amina.
En un tubo de presión equipado con un anillo fcoroidal de teflón se combinan 100 mg de [6-cloro-3-etil-5- 15 -{2-metoxi-4-trifluorometox?-fenil) -p?raz?n-2-?l] - (1-et?l- -amina que se obtiene en la etapa E del ejemplo 96e, 200 mg de NaSMe, 5 ml de THF y 3 ml de DMF. La mezcla se calienta a 80°C (temperatura del baño de aceite) durante 72 " . La mezcla cruda se diluye con 40 ml de acetato de etilo y 20 40 ml de agua, y la fase orgánica se lava con salmuera (3 x 100 ml) . Después de secar con MgS04, filtración y eliminación dle los solventes a presión reducida, se aisla el conpuesto título como un aceite transparente por cromatografía preparativa en capa delgada (EtOAc 10% en hexanos) . El 25 Rendimiento es de 50 mg (49%) . -?*4 « RMN (CDCI3, 400 MHz) XH: 7.32 (ÍH, d, U=8.4Hz), 6.8¿ (1H, m) , 6.78 (s, ÍH) , 4.18 (ÍH, d) , 4.07 (m, 1H) , 3.78 (3U, s) , 2.64 (2H, c) , 2.24 (s, 3H) , 1.5-1.75 (m, 4H) , 1.25 (t,, 3H) , 0.96 (t, 6H) , EM: 430.2 (M+l, modo positivo) y 428.4 (MJ 5 1, modo negativo) .
Ejemplo 93 2-sec-butilsulfanil-5- (2, 4-dimetoxi-fenil) -3, 6-dietil- 10 pirazina Se agrega NaH (60 mg, 1.5 mmoles, 60% en aceite mineral) a una solución de butano-2-tiol (170 µl, 1.5 mmoles) 20 en 5 ml de THF. Después de 10 minutos, se agrega a gotas 2- cloro-5- (2,4-dimetoxi-fenil) -3, 6-dietil-pirazina (100 mg, 0.33 mmoles) que se obtiene como en el ejemplo 45, etapas A-C en 1 ml de THF, y la mezcla se calienta a 80°C (temperatura del baño de aceite) durante 16 h. Después el tratamiento de 2& extracción, la cromatografía preparativa en capa delgada *?í>*. (hexanos) proporciona el compuesto del título como un aceite transparente (60 mg, 51%). RMN (CDC13, 400 MHz) XH: 7.19 (1H, d, J=8.4Hz), 6.58 (ÍH, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.60 (s, ÍH, J*2.4H2), 3.99 (sexteto ÍH, J=6.8Hz), 3.85 (3H, s) , 3.75 (3H, S) , 2.81 (2H, c, J=7.4Hz), 2.58 (2H, c amplio, J=6.8Hz), 1.6-1.9 (m, 4H) , 1.44 (3H, d, J=6.4Hz), 1.28 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz) ?3 161.10, 157.86, 153.49, 151.79, 151.67, 144.47, 131.68, 121.18, 104.78, 98.60, 55.44, 55.33, 40.87, 29.65, 27.54, 27.08, 20.56, 12.43, 12.09, 11.51 EM: 414.2 (M+l, modo positivo) y 412.2 (M-l, modo negativo).
Ejemplo 93a 2*Sec-butilsulfanil-5- (2, 4-dicloro-fenil) -3, 6-dietil-pirazina.
Por un procedimiento similar, pero comenzando a partir de 2-cloro-5- (2 , 4-d?cloro-feníl) -3 , 6-d?et?l-p?raz3.na que se obtiene como en el ejemplo 49, etapas A-C, se obtiene 2-sec-but?lsulfan?l-5- (2 , 4-d?cloro-fenil) -3 , 6-dietil -pArazma. RMN (CDC13, 400 MHz) 1E : 7.719 (ÍH, d, J=2.0H2;), 7.26 (ÍH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.18 (ÍH, d, J=8.0Hz), 3.92 (1H, Sexteto, J=6.8Hz), 2.72 (2H, c, J=7.6Hz), 2.58 (2H, amplio), '-?- , 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.36 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.12 (3H, t, J=7.6Hz), 0.98 (t, 3H, J=7.6Hz). 43C: 153.93, 152.40, 152.00, 143.69, 136.46, 134.73, 134.40, 131.94, 129.48, 127.24, 41.01, 29.56, 27.40, 27.10, 20.45, 5 12.48, 11.86, 11.51. E : 369.2 (M+l, modo positivo) .
Ejemplo 93b 2-Sec-butilsufanil-3-etil-6-metoxi-5- (2 -metoxi-4- 10 fctifluorometoxi- fenil) -pirazina.
Mediante un procedimiento similar, pero comenzando a partir de 2-bromo-3-etil-6-metoxi-5- (2-metoxi-4- trifluorometoxi-fenil) -pirazma que se obtiene como en el 15 ejemplo 49, etapas A-C, se obtiene 2-sec-butilsulfanil-3- etil-6-metoxi-5- (2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -pirazina. RMN (CDC13, 400 MHz) XH: 7.37 (1H, d, J=8.4Hz), 6.91 (1H, m) , 6.80 (ÍH, s) , 3.94 (3H, s) , 3.89 (ÍH, m) , 3.79 (3H, S), 2.78 (2H, c, J=7.6Hz), 1.7-1.9 (m, 4), 1.46 (3H, d{ 20 J 6.8HZ), 1.27 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.07 (3H, t, J=7.2Hz). 1C : 158.43, 155.85, 150.32, 149.90, 146.33, 135.34, 133.73, 131.85, 124.81, 112.66, 104.85, 55.93, 53.57, 41.47, 29.61, 26.83, 20.61, 12.30, 11.54 RMN 19F : -58.04 (s) , EM: 417.2 (M+l, modo positivo) . 25 x p J$* r ^*S» íPj einplo 9*4 1- [3 , 6 -dietil- 5 - (2 -metilbutil) pirazin-2 -il] -2 , 4- dimetoxibenceno A una solución de 2-met?l-l-buteno (210 mg, 3.0 remóles) en THF se agrega una solución de 9-BBN (9>- borabiciclo [3.3.l]nonano) en THF (0.5 M, 6.0 ml , 3.0 mraole^) . 15 S»a mezcla se calienta a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h y se enfría. A la solución se agrega X- (5-bromo-3 , 6-dietilpirazin-2-?l) -2 , 4-dimetoxibenceno (664 g, 2.0 mmoles), que se obtiene como en el ejemplo 49, etapas A-C, 50 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) e hidróxído 20 § sodio (3.0 M, 3.0 ml , 3.0 mmoles). La mezcla se calienta a 50°C durante 12 h y se enfría. Se agrega 1 ml de peróxido de hidrógeno 30%, la solución se agita durante 1 h y la mezcla de reacción se extrae con éter. Los extractos combinados Se secan con sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El 2 ?f^aduo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendf J *~"~ iSt ? . ' "*,*«*, ** - -, con éter 40% en hexanos para proporcionar 393 mg de l-{3,6- dietil-5- (2-met?lbut?l) p?razm-2-il] -2, 4-dimetoxibenceno.
B emplo 95 2* (2-metoxi-5-trif luorometoxif enil) -3-etil-6-metilamonio-5- (l-etilpropoxi) -pirazina (6-Cloropirazin-2-il) [ (4-metoxifenil) metil] amina se prepara por la etapa A del ejemplo 91. A. Una solución de 6- (cloropirazin-2-il) [ (4- 0 metoxifenil) metil] amina en cloroformo (4 ml/mmol de NBS) se enfría a 0°C y se agrega en porciones 1.05 equivalentes de N- ?Sromosuccinimida mientras se agita la mezcla de reacción, después de adición completa, la mezcla se agita a?licionalmente durante 1 hora mientras se permite que se 5 cfaliente a temperatura ambiente. La mezcla después se diluye con diclorometano, se lava con NaHC03 saturado, agua, almuera y después se seca y se filtra. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía en gel de sílice para Proporcionar (5-bromo-6-cloropirazin-2-il) [ (4-metox?fenil) - 0 itíetil] amina. B. En un tubo a presión, una mezcla del producto de 1 equivalente de la etapa A, 1.6 equivalentes de ácido 2- etoxi-5- rifluorometoxifenilborónico y 0.04 equivalentes dé Pd(PPh3)4 en tolueno (4 ml/mmoles del producto de la etapa A), " ßfcanol (0.2 ml/mmoles del producto de la etapa A) y K2COa acuoso (2M, 2 ml/mmol del producto de la etapa A) se calienta a 80°C durante 16 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo y la fracción orgánica se lava con NaOH (2M, 20 ml/mmol del producto de la etapa A) y salmuera (3 x 20 ml/mmol del producto de la etapa A) , después se seca con MgS04, se filtra y el solvente se separa bajo presión reducida. La cromatografía del residuo proporciona (3- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -6-cloropirazin-2-il) [ (4-metoxifenil) metil] amina. C. La (5- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -6-et?lpirazm-2-?l) [ (4-metoxifenil) metil] amina se puede preparar por el método del ejemplo 1, etapa A al sustituir la 2-cloro-3, 6-d?metilpirazina por (5- (2-meto?i-5-trifluorometoxifenil) -6-clorop?razin-2-il) { (4-metoxifenil) metil] amina . D. Se puede preparar la (5- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -6-etilpirazín-2-il) amina por el mé-todo de hidrogenación del ejemplo 91, etapa G, al sustituir {3-et?l-6-metoxi-5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pírazin-2-11} [ (4-metox?fen?l) metil] amina por (5- (2-metoxi-5-tpfluorometoxifenil) -6-etilp?razm-2-?l) [ (4-metox?fenil) -metil] amina. E. Se puede preparar 2-bromo-5- (2-metoxi-S-trifluorometoxifenil) -6-etilpirazm por el método de halogenación del ejemplo 91, etapa H al sustituir {3-etil-6- • t ~?y * tíetox?-5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) feníl}pírazin-2- í?X}amina por (5- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -6- tilpirazin-2-il) amina. F. Se puede preparar 2- (3-pentoXi) -5- (2-metoxi-5- 5 -'fcrifluorometoxifenil) -6-etilpirazina por el método del ejemplo 91, etapa 1 al sustituir [4- (5-bromo-6-etil-3- metoxipirazin-2-?l) -3 -metoxifenoxi] trifluorometano por 2- btromo- (5- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -6-etílpirazm-2- i% ) i (4-metoxifenil) metil] amina. 10 G. Se puede preparar 2- (3-pentox?) -3-bromo- (5- (2- met?xi-5-trifluorometoxífenil) -6-etilpirazina por el método la etapa A del presente ejemplo al sustituir (6- cloropírazin-2-il) [ (4-metoxifenil) metil] amina por 2-(3- pentoxi) -3-bromo- (5- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -6- 15 etilpirazina. H. A una mezcla de 1 equivalente 2- (3-pentoxi) -3- bromo- (5- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -6-et?lpíra2ina, 2 ífi¡ les% de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y 6 moles^ de 1,1' -binaftil-2, 2 'di (dífenilfosfina) (BINAP) en 50 efcilenglicoldimetiléter (2.4 ml/mmol de sustrato) bajo nitrógeno se agregan 1.2 equivalentes de metilamma seguido por 1.5 equivalentes de ter-butóxido de sodio. La mezcla se agita a 70-80°C durante 2.5 horas, se diluye con cloruro de amonio acuoso y se extrae con hexano-dietiléter 1:1. Los ^5 * '^¡fe actos combinados se secan con sulfato de sodio, se »H. filtran, se concentran y después se purifican p&T cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-1(3-pentoxi) -3- (N-metilamino) - (5- (2-metoxi~5-trifluorometoxifenil) -6-etilpirazina.
Ejemplo 96 íkisayo para determinar la actividad de unión de receptor CRF Como se discute en lo anterior, el siguiente ensayo se define en la presente como un ensayo de unión de receptor CRF estándar in vitro. La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención se indica por el siguiente ensayo para la actividad { de receptor CRFl. La unión del receptor CRF se realiza utilizando una versión modificada del ensayo que se describe por Grigoriadis y De Souza (Methods in Neurosciénces, Vol. 5, 1991) . Se hacen crecer hasta confluencia células de • neuroblastoma humano IMR-32, una línea de células que expresa de manera natural el receptor CRFl, en DMEM que contiene FBS. Para preparar células de membrana que contienen r-eceptor, se homogeneízan en amortiguador de lavado (Tris HCl SO mM, MgCl2 10 M, EGTA 2 M, pH 7.4) y se centrifugan a 48,000 x g durante 10 min a 4°C. El sedimento se resuspende "í . *<&* . en amortiguador de lavado y se llevan a cabo las etapáé <jle laomogeneización y centrifugación dos veces adicionales. Los sedimentos de membrana que contienen receptores * €RF se resuspenden en amortiguador Tris 50 mM pH 7.7 que 5 contiene MgCl2 10 mM y EDTA 2 mM y se centrifuga durante 10 minutos a 48,000 g. Las membranas se lavan nuevamente y sé * llevan a una concentración final de 1500 mg/ml en amortiguador de unión (amortiguador Tris anterior con BSA, 0.1%, bacitracina 15 mM y 0.01 mg/ml de aprotinina). Para el 10 ensayo de unión, se agregan 100 ml de preparación de membrana a placas de microtubo de 96 pozos que contienen 100 ml de |S5I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, , concentración final de 100 pM) y 5.0 ml de compuesto de prueba. La unión se lleva a cabb a temperatura ambiente durante 2 horas . Las placas después se 15 cosechan en un cosechador de células Brandel de 96 pozos '-y los filtros se cuentan para determinar emisiones ? en un Contador de centelleo líquido Wallac 1205 Betaplate. La unión 3 específica se define por 1 mM de CRF frío. Los valores CISQ e calculan con el programa de ajuste de curva no lineal RS/1! 20 ff-BN Software Products Corp., Cambridge, MA) . La afinidad de unión para los compuestos de la fórmula I se expresan co -mo valores CI50 y varía generalmente de aproxiraadamente 0.5 n-M a aproximadamente 10 µM. Los compuestos preferidos de fórmula I muestran valores CI50 menores que o iguales a 1.5 µM, de 25 manera más preferible los compuestos de fórmula I muestran " valores CI50 menores de 500 nM, y de manera « ún más preferible los compuestos de fórmula I muestran valores CIS0 menores de 100 nM, y de manera más preferible el compuesto de fórmula I muestra valores CIS0 menores de 10 nM. Los compuestos que se muestran en los ejemplos 1 a 95 y los ejemplos 100 a 396 se han probado en este ensayo y se ha encontrado que presentan valores CI50 menores o iguales a 1.5 µM.
Bjemplo 97 Preparación de compuestos de la invención con sonda radiomarcada Los compuestos de la invención se preparan como sondas radiomarcadas al llevar a cabo su síntesis utilizando precursores que comprenden por lo menos un átomo que es un radionúclido . El radionúclido preferiblemente se selecciona de por lo menos uno de carbono (preferiblemente a 14C) , hidrógeno (preferiblemente a 3H) , azufre (preferiblemente a 35S) o yodo (preferiblemente a 125I) . Tales sondas radiomarcadas se sintetizan convenientemente por un proveedor de radionúclidos que se especializa en síntesis adaptada de compuestos de sonda radiomarcada. Tales proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Is tope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRl International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, cki ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabete Chemicals, Inc., St . Louis, Mo; y Moravek Bíochemicals Inct, Brea, CA. Los compuestos con sonda marcada con tritio también se preparan convenientemente por medio catalítico vía intercambio catalizado por platino en ácido acético tritiado, un intercambio catalizado por ácido en ácido trífluoroacétiso tritiado, o un intercambio catalizado heterogéneamente con 10 tritio gaseoso. Tales preparaciones también se llevan a cabo convenientemente como un radiomarcado adaptado por cualquiera de los proveedores indicados en el párrafo precedente utilizando el compuesto de la invención como sustrato. Además, algunos precursores se pueden someter a un 15 intercambio de tritio halógeno con tritio gaseoso, reducción Ofn tritio gaseoso de enlaces insaturados, o reducción utilizando borotrituro de sodio, según sea apropiado. tem lo 98 20 ASIto-rradiografia del receptor Se lleva a úabo la autorradiografía del recepto^ (mapeo del receptor) in vitro, como se describe por Kuhar en 15 las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in t i * . » , | • - Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, utilizán4o © mpuestos radiomarcados de la invención que se preparan Gomo ffe describen en el ejemplo precedente.
-Ejemplo 99 Invención Los compuestos más preferidos de la invención son adecuados para uso farmacéutico en el tratamiento de pacientes humanos. En consecuencia, tales compuestos preferidos no son tóxicos. No muestran toxicidad aguda o largo plazo en dosis únicas o múltiples, mutagenicidad (por ejemplo, determinada en un ensayo de mutación inversa bacteriana tal como la prueba de Ames) , teratogenicidad, ttímopgenicidad o similar y raramente activan efectos adversos (efectos colaterales) cuando se administran como dosificaciones terapéuticamente efectivas. Preferiblemente, la administración de tales compuestos preferidos de la invención a ciertas dosis (por ejemplo dosis que proporcionan concentraciones m vivo terapéuticamente efectivas, o preferiblemente dosis de 10, 50, 100, 150 ó 200 mg/kg -preferiblemente 150 mg/kg) adfaínistradas parenteralmente o preferiblemente por vía oral) y. I .1 ' no resultan en prolongación de intervalos cardíacos QT (es decir, determinados por electocardiografía, por ejemplo en cobayos, cerdos pequeños o perros) . Cuando se administra diariamente durante 5 o preferiblemente 10 días, tales dosis de tales compuestos preferidos tampoco causan hepatomegalia que resulte en un aumento del hígado respecto a la relación de peso corporal en más de 100%, preferiblemente no mayor de 75%, y de manera más preferible no mayor de 50% sobre controles pareados en roedores de laboratorio (por ejemplo ratones o ratas) . En otro aspecto, tales dosis de compuestos preferidos también preferiblemente no provocan hepatomegalia que resulte en un aumento de la relación del peso de hígado respecto al cuerpo de más de 50%, preferiblemente no mayor de 25% , y de manera más preferible no mayor de 10% sobre controles pareados no tratados en perros u otros animales que nó sean roedores . En otro aspecto adicional tales dosis de |.os compuestos preferidos k manera preferible tampoco promueve la liberación de enzimas hepáticas (por ejemplo ALT, LDH, o A0T) , de hepatocitos in vivo. Preferiblemente, tales dosis no ei,evan tales enzimas en más de 100%, preferiblemente no más de 75%, y de manera más preferible no más de 50% sobre los controles pareados no tratados en roedores de laboratorio. De manera similar, las concentraciones (en medio de cultivo o además de tales soluciones que se ponen en contacto y que se incuban con células in vitro) equivalente a dos veces, preferiblemente 5 veces, y de manera más preferible 10 veces el mínimo de la concentración terapéutica in vivo que no provoca liberación de ninguna de las enzimas hepáticas de hepatocitos ín vitro. Debido a que los efectos colaterales con frecuencia se deben a activación de receptor indeseable o antagonismo, los compuestos preferidos de la invención ejercen sus efectos moduladores de receptor con alta selectividad. Esto significa que no se unen a algunos otros receptores (es decir, diferentes a los receptores CRF) con alta afinidad, sino que más bien sólo se unen, activan o inhiben la actividad de tales receptores adicionales con constantes de afinidad faayores de 100 nM, preferiblemente mayores de 1 µM, y de manera más preferible mayores de 10 µM, y de manera más preferible mayores de 100 µM. Tales receptores preferiblemente se seleccionan del grupo que incluye receptores de canal de ion que incluyen receptores de canal de ion sodio, receptores neurotransmisores tales como receptores a-adrenérgicos y ß-adrenérgicos, receptores pttiscarínicos (particularmente receptores ml, m2 y m3) , receptores de dopamina y receptores de glutamato metabotrópico,- y también incluyen receptores de histamina y receptores de citocina, por ejemplo receptores de ínterleucina, particularmente receptores de IL-8. El grupo de a-tros receptores a los cuales los compuestos preferidos no %Xmen con alta afinidad también incluyen receptores GAfeA&, receptores de péptidos bioactivos (que incluyen receptares Í3PY y VIP) , receptores de neurocinina, receptores de feradicinina (por ejemplo receptores BKl y receptores BK2) y receptores de hormona (que incluyen receptores y hormona liberadora de tirotropina y receptores de hormona concentradoras de melanocitos) . ejemplo 99a Ausencia de Actividad del Canal de Ion de Sodio Los compuestos preferidos de la invención no 15 muestran actividad como bloqueadores del canal de ion sodio. Se puede medir la activad del canal sodio con ensayos de J, unión de canal sodio in vitro estándar tales como el ensayo f}e se proporciona por Brown et al. (J. Neurosci. (1986) 265: 17995-18004). Los compuestos preferidos de la invención ,0 isuestran menos de 15% de inhibición, y de manera más preferible menos de 10% de inhibición de la unión de ligando específico del canal de sodio cuando están presentes a una Concentración de 4 µM. El ligando específico de canal de ion sodio utilizado puede ser marcado con batracotoxinína, 25 o saxitoxina. Tales ensayos, que incluyen el ~ , - * se 1 * "*- * sayo de Brown al que se mencionó antes, se realizan como uh servicio comercial por CEREP, INC., Redmond, WA. Alternativamente, se puede medir in vivo la actividad del canal de ion sodio en un ensayo de actividad antiepiléptica. La actividad antiepiléptica de los compuestos ée puede medir por la capacidad de los compuestos para inhibir la extensión de las extremidades posteriores en el modelo de electrochoque supramáximo. Se dosifica por vía i.p. a ratas machos Han Wístar (150-200 mg) con una suspensión de 1 a 20 mg del compuesto de prueba en metilcelulosa 0.25% 2 h antes de la prueba. Se lleva a cabo una observación visual justo antes de la prueba para determinar la presencia de ataxia. Utilizando electrodos auriculares se aplica una corriente de 200 mA con una duración de 200 milisegundos y se observa la presencia o ausencia de extensión de las extremidades posteriores. Los compuestos preferidos de la "invención no muestran actividad antiepiléptica importante a un nivel de significancia p<0.1 o más preferiblemente a un nivel de significancia p<0.05 medida utilizando un ensayo paramétrico estándar de significancia estadística tal como la prueba t de students.
Ejemplo 99b Vida Media Óptima in vitro Se pueden determinar los valores de vida medía -del' compuesto (valores t?/2) por medio del ensayo de vida ipédia microsómico hepático estándar. Los microsomas hepáticos que se obtienen de muestras de hígado acumuladas áe preparan de manera que el contenido de enzima P-450 sea aproximadamente de 0.5 nmol/mg de proteína. Las reacciones se llevan a cabo en una placa con pozos con una profundidad de pozo de 5 ml, como sigue: Amortiguador fosfato: 19 ml de NaH2P04, 01.1 M, 81 ml de Na2HP04 0.1 M, pH 7.4 con H3P04. Mezcla de cofactor: 16.2 mg de NADP, 45.4 mg de giucosa-6-fosfato en 4 ml de MgCl2 100 mM. Glucosa-6- osfato deshidrogenasa : 214.3 µl de glucosa-6-fosfato de deshidrogenasa, 1285.7 µl de agua destilada. Mezcla de reacción inicial: 3 ml de mezcla CoFactor, 1.2 ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 6 muestras idénticas de pozos, cada uno con 25 µl de microsomas, 5 µl de compuesto de prueba (a partir de un concentrado de 100 µM) y 399 µl de amortiguador fosfato 0.1 M, pH 7.4 se preparan. Un séptimo pozo que contiene 25 µl de m4cromosomas, 399 µl de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4 y 5 µl (a partir de un concentrado 100 µM) de un compuesto, pox ejemplo DIAZEPAM, CLOZEPINE, con propiedades metabólicas conocidas se utiliza como un control positivo. Las reacciones f * t*l se preincuban a 39°C durante 10 minutos. Se agregan 71 µl de la mezcla de reacción inicial a 5 de los 6 pozos de reaúcíén y al pozo de control positivo, se agregan 71 µl de MgCl2 100 raM al sexto pozo de reacción, el cual se utiliza como un control negativo. En cada punto del tíempo (0, 1, 3, 5 y 10 minutos) se pipetean 75 µl de reacción en un pozo de reacción de una placa con pozos profundos de 96 pozos que contiene 75 µl de acetonitrilo enfriado con hielo. Las muestras ?e someten a remolino y se centrifugan 10 minutos a 6000 rpm (rotor Sorval T 6000D) . El sobrenadante, 75 µl de cada pozo de reacción, se transfiere a una placa de 96 pozos que contiene 150 µl de estándar ,interno por pozo. El compuesto de prueba remanente se cuantifica vía LCMS y se realiza una gráfica de la concentración del compuesto contra el tiempo y se utiliza los programas estadísticos disponibles comercialmente para extrapolar al valor t /2 del compuesto de prueba . Los compuestos preferidos de la invención muestran valores t /2 in vitro mayores de 10 minutos y menos de 4 horas. Los compuestos más preferidos de la invención muestran valores tx/2 in vitro de entre 30 minutos y 1 hora en raicrosomas hepáticos humanos. ««* fJ? Hj'einplo 99c toxicidad a MDCK 5 Se puede determinar la toxicidad de un compuesto de prueba al medir el efecto del compuesto en la producción de ATP por células MDCK. Células MDCK, producto no. CCL-34, se adquieren de ATCC, Manassas, VA y se mantienen en condiciones estériles 10 ?r los métodos que se describen en la hoja de información de producción del proveedor. Se utiliza el equipo de PACKARD BIOSCIENCE, (Groningen, Países Bajos) ATP-LITE-M Luminessent jTP, producto no. 6016941 para determinar la producción de ATP en células MDCK. 15 Antes del ensayo se pipetea 1 µl del compuesto de prueba o la muestra control en el equipo PACKARD (Meriden, ' CT) de las placas de 96 pozos de fondo transparente. Los mpuestos de prueba y las muestras control se diluyen en DMSO para proporcionar una concentración final en el ensayo '20 dé 10 µM, 100 µM o 200 µM. Las muestras de control son compuestos de medicamento que tienen propiedades de toxicidad conocidas . Las células MDCK confluentes se tripsinizan, se cosechan y diluyen hasta una concentración de 0.1 x 106 »-'«.*•? #30-2003) . Se pipetea MEM de Eagle tibio sin células (100 µl) en 5 pozos en una placa de 96 pozos. E tos pozos se utÍ}.Í2 * para determinar la curva estándar. Las células en MEM^ de Eagle (100 µl o 10,000 células) se pipetean en los p<|2©s 5 remanentes de las placas de 96 pozos. Todas las muestran Se incuban a 37°C bajo carbogen (02 95%, C02 5%) durante 2 horas, Con agitación constante. Después de la incubación, se agregan al pozo 50 µl de solución de lisis celular de mamífero de las placas de 96 pozos, los pozos se cubren con tapones topseal 10 Packard y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador de microtitulación durante 2 minutos. Durante la incubación, se permite que los reactivos Jpackard ATP Lite-M se equilibren hasta la temperatura ambiente. Una vez equilibrada, la solución de sustrato 15 ^Xiofilizada y reconstituida en 5.5 ml de solución de amortiguador de sustrato (del equipo) . La solución estándar de ATP liofilizada se reconstituye en agua disionizada para proporcionar un concentrado 10 mM. El estándar (10 µl) se diluye de manera que las alícuotas de 10 µl proporcionan una 20 ancentración final de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25nM o 12.5 nM • t <j e se agregan a cada una de los cinco pozos de la curva standar, la cual no contiene células. La solución de sustrato (50 µl) se agrega a todos los pozos . Los pozos se cubren con tapones topseal Packard y 25 las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador 4¡k. de microtitulación durante 2 minutos. Se une un tapón Packard Lanco al fondo de cada placa y las muestras se adaptan a \a oscuri ad al envolver las placas en lámina delgada y colocarlas en obscuridad durante 10 minutos. Después se Cuantifica la luminiscencia a 22°C utilizando un contador ?e luminiscencia, por ejemplo los equipos Packard TopCount Microplate Scintillation y Luminescense Counter o bien Tecan fípectrafluor plus. Los valores de luminiscencia a cada concentración se comparan con los valores calculados a partir de la curva estándar para esa concentración. Los compuestos de prueba preferidos muestran valores de luminiscencia 80% o mayores del estándar, o preferiblemente 90% mayores del estándar, cuando se utiliza una concentración 10 µM del compuesto de fürueba. Cuando se utiliza una concentración 100 µM del compuesto de prueba, los compuestos de prueba preferidos ¿A & muestran valores de luminiscencia 50% o mayores del estándar, y de manera más preferible 80% o mayores del estándar. °" ejemplos 100 a 396 Los compuestos adicionales de la invención preparados por los métodos que se describen para los compuestos que se muestran en los ejemplos 1 a 95 se muestran en la tabla VIII. - 115 5- (2,4-dicloro-6-metilfenil) -3,6- dietil-W- (1-etilpropil )pira2in-2- amina 116 3,6-dietil-W- (1-etilpropil) -5- (2,3, 4-trimetoxifenil)pirazin-2- aminA 117 5- [2-cloro-4- trifluorometil) fenil] -6-etil-2V- (1 -etilpropil) -3-metoxipirazin-2- amina •mis 5- (4- (difluorometoxi) -2- metoxifenil] -3,6-dieti.l-N- (1- etilpropoxi) pi? zina-2-amina 119 2- [2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] -3,6- dietil-5- (l-etilpropoxi)piraaina 120 2- [2 , 4-bis (triflurometil)fenil] 3,6-dietil-5- (1- etilpropoxi) pirazina 121 5- (2 ,4 -difluorofenil) -3, 6-dietil- N- (l-etilpropil)pirazin-2-am?na *5fc - 128 2- (2,4-diclorofenil) -3,6-dietil- 5- (l-isopropil-2- metilpropoxi) pirazina [129 2- (2, 4 -diclorof enil) -3, 6 -dietil - 5- (l-etilbutoxi)pirazma 130 2- (2,4-d?clorofenil) -3, 6-dietil- 5- (1-etil-2 -metilpropoxi) pirazina - - 131 3 , 6-ftíe-tíl-JV- (l-et?lprop?l) -S-'[2- metoxi-6- (triflurometoxi) fenil}priazin-2- amina 132 2- (2,4-diclorofenil) -3, 6-dietil- 5- (1-fenilpropoxi) irazina 133 2- (2, 4 -diclorofenil) -3, 6-die il- 5-] (l-etilpentil)oxi]pirazina 10 15 20 - - rt46 6-et±l-N- (l-etilpropil) -3-metccx- 5-{2-metil-4- trif luorometox?) fenil] p?razin-2- amina 147 5- [2, 4 -bis (trifíuorometil) enil] 6-etil-W- (l-etilpropil) -3- metoxipirazin-2 -amina 148 5- (2-cloro-4-etoxifenil) -3, 6- dxetil-W- (l-etilpropxl)pirazin-2- amina - - 2- (2, 4-d clorofenil) -5- (1,2- dimetilpropoxi) -3,6- dietilpirazina 2- (2, 4-diclorofenil) -3, 6-dietil' 5- (1-propilbutoxi) pirazina 2, 5-dietil-3- (1-isopropil-2- metxlpropoxi) -6- [4-metoxi-2- (trifluorometoxi) fenil]pirazina 158 2, 5-dietil-3- (l-xsopropil-2- metilpropoxi) -6- (4-metoxx-2- etilfenil) pirazina 159 N- (l-etilpropil) -3-metoxi-5- metoxi-2- (trifluorometoxi) fenil] 6- metilpirazxn-2-amina 160 N- (1-etxlpropxl) -3-metoxi-5- [4- metoxi-2- (trifluorometil) fenil] - 6-metilpirazin-2-amina 161 5- [4 -cloro-2 - (trif luorometil) fenil] -N- etilpropil) -3 -metoxi -6- metilpirazin-2 -amina 162 N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6- metil-5- [2-metil-4- (trifluorometoxi) fenil] pxrazin-2- amina 163 N- (l-etxlpropxl-3-metox?-5- [2- metoxi-4- (trxfluorometoxi) fenil] 6-metilpirazin-2-amina - 164 3,6-dieti?JÑ- (l-etilpropil) -5-J4- metil-2- (trif luorometil) fenil [pira2in-2- amina i 165 6-etil-N- (l-etilpropil) -3-raetoí -»"" 5- [4-metil-2- (trifluorometil) fenilJ irazin-2- amina 166 5- (4-ter-butilo-2, 6- dimetilfenil) -3 , 6-dietil-N- (1- etilpropil)pirazina-2 -amina - 167 5 - [4 -cloro-2 - (trifluorometil) fenil) -6-et?l-N- (l-etilpropil) -3-metoxipirazin-2- amina 168 2,5-dietil-3- (l-isopropil-2- metilpropoxi) -6- (2 -metoxi-4, 6- dimetilfenil)pirazina 169 2- [2, 4 -bis (trifluorometil) fenil] 3 , 6-dietxl-5- (l-isopropxl-2- metilpropoxi)pxrazina Í?70 2, 5 -dietil -3- (l-isopropil-2- metilpropoxi) -6- [4-metil-2- (trifluorometil) fenil] pxrazxna 171 3-etil-N- (1-etilpropxl) -6-metoxi- 5- [2-metil-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2- amina J72 5- (2,4-dimetilfenil) -3,6-dietil- N- (l-etilpropil)pirazin-2-amina 173 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -6-etil- N- (1-etxlpropil) -3-metoxipiraZin- 2 -amina 74 5 - [4 -cloro-2 - (trifluorometil) fenil] -3-etil-Ñ- (1-etilpropil) -6-metoxxpirazin-2 - amina 175 5- (2,4-dimetilfenil) -6-etil-N- (1- etilpropil) -3-metoxipirazin-2- amina 176 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -3 , 6- dietil-N- (l-etilpropil)pirazin- 2 - amina 177 5- (2-cloro-4-etoxifenil) -6-etil- N- (l-etilpropil) -3-metoxipirazin- 2-amina - 3 -cloro-4 - {5 - í (1- etilpropil) amxno] -6-metoxi-3 - metilpxrazxn- 2 -il} fenol (ditxocarbonato) de O- (3-cloro~4- {5- [ (etilpropil) amino] -6-metoxi- 3-metilpirazin-2-xl}fenil) S- propilo 5- [2-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil] -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpxrazin-2 -amxna 2, 5-dxetil-3- (l-isopropil-2- metilpropoxx) -6- [2-metoxi-4- (trxfluorometoxi) fenil] piraziná 186T 2,5-dietil-3- (4-fluoro-2- metoxifenil) -6- (l-isopropil-2- metilpropoxi)pirazxna 187 2, 5-dietil-3- (1-etilpropo?i) -6- [2-metoxi-4, 6- bis (trifluorometil) fenil] pirazina 188 5- (2, 6-dxclorofenil) -3, 6-dietil- N- (l-etilpropil)pirazin-2-amina 189 5- (2 , 6-dxmetoxifenil) -3 , 6-dietil- N- (l-etilpropil) pirazin-2-amina 190 5- (2, 6 -dimetilfenil) -3, 6 -dietil - N- (l-etilpropxl)pirazin-2-amina 191 3,6-d?etil-N- (l-etilpropil) -5- (4- fluoro-2 -metoxifenil) irazin-2 - amina 192 6-etil-N- (l-etilpropil) -5- (4- fluoro-2 -metoxifenil) -3- metoxipirazin-2-amxna 193 3-etil-N- (l-etilpropil) -5- (4- fluoro-2 -metoxifenil) -6- metoxipirazin-2 -amina - N98 5- (2-cloro-4-metxlfenxl) -6-etil- N- (1-etxlpropil) -3-metoxxpirazxn- 2-amina 199 5- (2-cloro-4-metilfenil) -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina 200 5- (4-cloro-2-metoxxfenil) -3,6- dietil-N- (l-etilpropil)pirazin-2- amina 201 5- (4-cloro-2-metoxifenil) -6-etil- N- (l-etilpropil) -3-metoxxpirazxn- 2-amxna w t-t~r 5- (4-cloro-2-metoxxfenil) -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazxn- -amina 201 5- (2-cloro-4-isopropoxifenil) 3,6-dietil-N- (1- etilpropxl)pirazxn-2 -amina 204 ditxocarbonato de O- (3-cloxo-4- {3,6-dxetil-5- [(1- etilpropil) amino] pxrazin-2- il}fenil) S-propilo 205 5- (2,6-dimetilfenil) -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina - 206 5- (2,6-dimetoxifen?l) -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina 207 5- (4-cloro-2, 6-dimetoxifenil) -N- (1-etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina 208 5- (4-cloro-2, 6-dimetoxifenil) - 3,6-dietil-N- (1- etilpropil) irazin-2 -amina 209 5- (3, 5-dxclorotien-2-il) -3,6- dietil-N- (l-etilpropil)?irazin-2- amina - m- 2,5-dxetil-3- (1-etxlbutoxi) -€-Í4- metoxi-2- (trifluorometil) fenil]pira ina 215 5- (4-terbutxl-2, 6-dimetilfenil) N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina 216 5- (2, 6-dxcloro-4 -metoxifenil) -N- (1-etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina 217 5- [2-cloro-4- (difluorometoxx) fenil] -3, 6- dietil-N- (l-etxlpropil)pirazin-2- amina - S18 5- (2, 6-dimetoxi-4-metil enil) T- (l-etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina 1219 2- (2-cloro-4 -metoxifenil) -3,6- dietil-5- (1-etilbutoxi) pirazina 220 5- [4- (l,3-dioxolan-2-il) -2,6- dimetoxifenil] -N- (l-etilpropil) - 3-metoxi-6-metilpirazin-2-amina 221 N- (l-etilpropil) -5- (4-fluoro-2- metoxifenil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina «30 3-etil-N- (1-etilpropil) -6-metoxx- 5- [4-metoxx-2- ( tri fluorometil) fenil]pirazxn-2- amina 231 6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metoxi- 5- (2-metoxi-6-metilfenil)pirazin- 2 -amina 232 N- (l-etilpropil) -3-metoxi-5- (2- metoxi-6-metilfenil)pirazin-2- amina 1 33 5- [4- (dxfluorometil) -2, 6- dimetoxifenil] -N- (l-etilpropil) - 3-metoxi-6-metilpirazxn-2-amina 1- (4-{5- [ (1-etifpropxi- a?tnoi *6- metoxi-3-meitilpirazin-2-il}-3 , 5- dimetoxif enil) etsanol 235 1- (4-{5- [ (l-etilpropil) amino) -6- metoxi-3-metilpirazin-2-il} -3,5- dimetoxifenil) etanona 236 5- (2-cloro-4-metoxifenil) -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina 237 2- [2, 4 , bis (trxf luorometil) fenil] - 3,6-dietil-5- (1- etilbutoxi) pirazina 1538 2- (2-cloro-4-metoxxfenil) -3 , 6- dietil-5- (l-isopropil-2- metilpropoxx) pirazxna 239 2, 5-dietil-3- (l-isopropil-2- metilpropoxi) -6- [2-metoxi-4- (trifluorometil) fenil] pirazina 240 5- (2-cloro-4-etoxifenil) -3-e il- N- (1-etilpropxl) -6-metoxipirazin- 2-amina 241 5- (2-cloro-xsopropoxxfenil-N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina - - 5- (4-clo-ro-2-etoxifenil) -6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metoxipirazxn-2-araxna 247 5- (4-cloro-2-etoxifenil) -N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6-metilpirazin -2 -amina 248 3-etil-6-metoxi-N- (4- metoxibenzil) -5- [2-metoxx-4- (trifluorometoxi) fenil] pxrazxn-2-amina je» " l t! i» 249 5- (2 , 4-dimetoxifenil) -3- etil-6-metoxi-N- (4- metoxibenzil) pirazin-2 - amxna 250 2- (2,4-dicloro-6- metilfenil) 3, 6-dietil-5- (1-etilpropoxi) pirazina 251 2- (4-cloro-2, 6- dimetoxifenil) -3,6-dietil- 5- (l-etilpropoxi)pira2ina 3-etil-5- (2 -etí 1-4 -metoxif ejiil) - N- (l-etilpropil) -6-metoxxpxra2in- 2 -amina 5- (2-etxl-4-metoxifenil) -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazxn-2 -amina 6-etxl-5- (2-etil-4-metoxife??il) - N- (l-etilpropil) -3-metoxip?razin- 2 -amina 5- [4- (benciloxi) -2-propoxifenil] N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina 5- (4-cloro-2-efc xifeni'l) *-3-etil- N- (1-et?lpropil) -6-metoxipira2?n- 2 -amina N- (l-etilpropil) -3-metoxi-5- [2- metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2- amina 3-cloro-4-{6-etil-5- [ (1- etilpropil) amino] -3- metoxipirazin-2 -il } fenol 3-cloro-4-{3-etil-5- [ (1- etilpropil) amino] -6- metoxipirazin-2 -il } fenol 264 5- [2-cloro-4-(l- etilpropoxi) fenil] -6-etxl-N- (1- etilpropil) -3-metoxxpirazxn-2- amina 265 5- [2-cloro-4- (2- fluoroetoxi) fenil] -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina 266 5- [2-cloro-4- (difluorometoxi) fenil] -N- <1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpxrazxn-2 -amina 267 5- [2-cloro-4- (1- etxlpropoxx) fenil] -N- (1- etilpropxl) -3-metoxi-6- metxlpirazin-2-amina - 3- (benciloxi) -4-{5- [ (1- etilpropil) amino) -6-metoxi-3-metxlpirazin -2-il}fenol 269 5- [4- (but-3-eniloxi) -2- clorofenil] -N- (l-etilpropil) -3 -metoxi-6-metilpirazin -2-amina 270 5- (2,4-dimetoxifenil) -N- (1- etilpropil) -6-metoxi-3- metilpirazin-2 -amina 271 5- (2,4-diclorofenil) -N- (1- etilpropil) -6-metoxi-3- metilpirazin-2-amina N- (l-etilpropil) -6-metoxi-5- [2- metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] 3-metilpirazin-2-amina 5- [2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] -N- (1- etilpropil) -6-metoxi-3- metilpirazin-2 -amina 5- [2' -cloro-4' ,5- bis (trifluorometil) -1,1' -bifenil- 2-il] -N- (l-etilpropil) -6-metoxi- 3-me ilpirazin-2-amina - - - 9 N- (1 -etilptopil) metoxi -3 -medil'-5 - [2 -metil-4 - (trxfluorometoxi) fenxl] pira.zin-2- amxna 280 5- (2-etxl-4-metoxifenil) -N- (1- etilpropxl) -6-metoxx-3- metxlpxrazin-2 -amina [281 N- (l-etilpropil) -6-metoxi-3- metil-5- [4-metxl-2- (trifluoromrtil) fenil]pirazin-2- amxna 282 5- (2,4-dxmetilfenil) -N- (1- etxlpropil) -6-metoxi-3- metxlpirazxn-2 -amina ?¡ ?f-§ r 4-{5- [ (1-etxlpropil) amino] -6-metOxx-3 - metilpxrazin-2-il} -3- xsopropoxifenol 8 5- (2 , 4-dxxsopropoxifenil) -N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6-metxlpirazxn -2-amxna 9 N- (1-etxlpropil) -5- (2-isopropoxx-4- propoxxfenil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amxna 5- (4-etoxx-2- isopropoxi fenil) -N- (1-etxlpropxl) -3-metoxx-6-metxlpirazin -2-amxna I?g (3 -cloro-4 - { S'- (l - etilpropil) amijio) -6-metoxi -3 - metilpirazin-2- il} fenoxi) acetonitrilo 292 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- etilpropil) -6-metoxi-3- metilpirazin-2-amina 293 5- [2-cloro-4- (1- etilpropoxi) fenil] -3-etil-N- (1- etilpropil) -6-metoxipirazin-2- amina 294 5- [4- (ciclopentiloxi) -2- isopropoxifenil] -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina - - 5- [4- (aliloxi) -2- isopropoxifenil] -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2-amina 296 2- [2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] -3,6-dietil-5- (1- etilbutoxi) pirazina 297 2- [2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] -3,6-dietil-5- (l-isopropil-2- metilpropoxi)pirazina 298 2- (4-cloro-2-metilfenil) -3,6-dietil-5- (l-isopropil-2- metilpropoxi) pirazina n-f299 N- (1-etilpropJ.D -S- [4- (1- f luoroetll) -2, 6-dimetoxifen?l] -3- metoxi-6-metilpirazin-2-amina 300 2- (2 -cloro-4 -fluorofenil) -3,6- dietil-5- (l-isopropil-2- metilpropoxi) pirazina 1301 5- (2-cloro-4-{ [ (Z) -l-fluoro-2- yodoetenil] oxi}fenil) -N- (1- etilpropil) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina 302 5- [2-cloro-4- (2- metoxietoxi) fenil] -N- (1- etilpropil) -3-metoxx-6- metilpxrazxn-2-amina - 306 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -3,6- dietil-5- (l-etilpropoxi)pirazi?l 307 2- {5- [ (l-etilpropil) amino] -6- metoxi-3-metilpirazin-2-il} -5- metoxibenzaldehxdo 308 5- {2- [ (dimetilamino) metil] -4- metoxifenil} -N- (l-etilpropil) -3- metoxi-6-metilpirazin-2-amina 809 N- (l-etilpropil) -3 -metoxx-5 - [4 - metoxi-2 - (morfolin-4 - ilmetil) fenil] -6-metilpirazin-2- amina 310 N- (l-etilpropil) -3-metoxi-5- (4- metoxi-2- (p?peridin-1- ilmetil) fenil] -6-metilpira2in-2- amina 311 (2 {5- [etilpropil) amino] -6-metoxi- 3-metxlpirazin-2-il} -5- metoxifenxl) metanol -ff?2~ l- (2- {5- [ (l-etilpropil) amino] -6- metoxi -3 -metilpirazin-2 -il } -5- metoxif enil) etanol 313 1- (2-{5- [ (l-etilpropil) amino] -6- metoxi-3-metilpirazin-2-il} -5- metoxi fenil) etanona P314 5- [4- (difluorometoxi) -2- metoxifenil] -3-etil-N- (1- etilpropil) -6-metoxipirazin-2- amina , J3 3-cloro-4- [3 , 6-dietil -5- (etilpropoxi)'pirazin-2- il] enol 316 2- (2-cloro-4-etoxifenil) -3,6-dietil-5- (1- etilpropoxi) pirazina 317 2- (2-cloro-4-propoxifenil) -3,6-dietil-5- (1- etilpropoxi)pirazina 318 2- (2-cloro-4-isopropoxifenil) 3,6-dietil-5- (1- etilpropoxi) pirazina 319 2- (2-clorp-4- isobutoxifenil) -3,6- dietil-5- (1- etilpropoxi) pirazina 320 2- [2-cloro-4- (ciclopropilmetoxi) fenil] - 3,6-dietil-5- (1- etilpropoxi) pirazina 321 2- (4-butoxi-2-clorofenil) 3,6-dietil-5- (1- etilpropoxi) pirazina - fl§6~ 5- (4-etoxi-2-metoxifenil) -JJ- (1-etilpropíl) -3-metoxi-6- metxlpirazxn-2 -amina 327 N- (l-etilpropil) -5- (4-isopropoxi-2- metoxifenxl) -3-metoxi-6- metilpirazin-2 -amina 328 3-etil-N- (l-etilpropil) -5- (4- isopropoxx-2-metoxifenil) -6- metoxipxrazxn-2-amina - - 335 2, 5-dietil-3- (l-etilbutOxí),-6- (4- fluoro-2 -metilfenil) pirazina 336 2,5-dietil-3- (4-fluoro-2- metilfenil) -6- (l-isopropil-2- metilpropoxi) pirazina 337 2- (2, 6-dimetoxifenil) -3, 6-dietil- 5- (1-etilpropoxi) pirazina 1338 2- (2, 6-dxmetoxífenxl) -3 , 6 -?xet l* 5- (l-et?lbutoxi)pxrazxna [ 339 2- (2, 6-dimetoxifenil) -3, 6-dietil- 5- (l-isopropil-2- metilpropoxi) pirazina Í340 4- [3,6-dxetxl-5- (1- etilpropoxi)pirazin-2-il] -3- isopropoxifenol - - 2,5-dietil-3- (2-etil-4- metoxífenil) -6- (1- etilpropoxi)pirazina OT" 4- [3, 6-dietil-5- (l-isopropil-2- metilpropoxi)pirazin-2-il] -3- etilfenol 349 2- (4-etoxi-2-etilfenil) -3,6- dietil-5- (l-isopropil-2- metilpropoxi)pirazina 2,5-dietil-3- (2-etil-4- isopropoxifenil) -6- (1-isopropil'- 2 -metilpropoxi) pirazina 2- [4- (cxclopentxloxi) -2- etilfenil] -3 , 6-dietil-5- (1- isopropil-2 -metilpropoxi) pirazina 2- (4-etoxx-2-xsopropoxifenil) 3,6-dietxl-5- (1- etxlpropoxi ) pirazina 353 2- (2, 4-dimetoxifenil) -3 , 6-dietil- 5- (l-propilbutoxi)pirazina 354 2- (2 -cloro-4-metoxifenil) -3,6- dietil-5- (1-propilbutoxi) pirazina 355 3-etil-N- (l-etilpropil) -5- [4- fluoro-2 - (trifluorometil) fenil] 6-metoxipirazin-2-amina '356 3-cloro-4-{3,6-dietil-5- (' *.- etilpropil) amj.no] pxrazin-2- il} fenol 357 2, 5-dietxl-3- (l-isopropil-2- metilpropoxi) -6- [2 -metoxi -4, 6- bis (trifluorometil) fenil] irazrna 358 2, 5-dxetil-3- (l-isopropil-2- metilpropoxi) -6-mesitilpirazina - 359 2- (2,4-dimetilfenil) -3 , 6-diertilA, 5- (l-isopropil-2- metilpropoxi) pirazina 360 2, 5 -dietil -3- (1-etilpropoxi) -6- mesitilpirazina 361 2, 5-dietxl-3- (1-etilpropoxi) -6- [4 -metoxi -2- (trifluorometil) fenil] pirazina Jfei: - - 2, 5-dietil-3- (2-met9Xx-4- (trifluorometoxx) fenil] -6- (1- propilbutoxi)pirazina 2 , 5-dietil-3 - [4-metoxi- 2 (trifluorometoxi) fenil] -6- (1- propilbutoxx) pirazina 2, 5-dietil-3- (4-fluoro-2- metilfenil) -6- (1- propilbutoxi) pirazina - - - -fífi" 2 - (2-cloro-4 -etoxifenil) -3 , 6- dietil-5- (l-etilbutoxi)pxrazxna 1372 2- (2-cloro-4-isopropoxifenil) 3,6-dietil-5- (1- etilbutoxi) pirazina 373 2- (4-butoxx-2 -clorofenil) -3,6- dxetil-5- (1-etilbutoxi) pirazina 374 2 - [2 -cloro-4 - (ciclopentiloxi) fenil] -3,6- dietil-5- (l-etilbutoxi)piraziha 375 2- [2-cloro-4- (difluorometoxi) fenil] -3,6- dietil-5- (l-etilbutoxi)pirazina 376 N- (1-etilprop?l) -6-metoxx-5- [2- metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2- amina ***%»«, 377 3 -bromo -N- (l-etilpropil) -6-metoxi-5- [2 -metoxx-4- [ (trif luoromefcoxi) (trxfluorometpxi) fenil] piaáazíá -2-amxna 378 3-etil-6-metoxx-5- [2-metQXÍ-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2» amina 379 2-etil-3- (1-etilpropoxi) -5- metoxi-6- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazina F386 6-cloro-3-etil-N- (l-etilpropil) - 5- [2 -metoxi -4- (trif luorometoxi) fenil] pirazin-2- amina 387 2,5-dietil-3- (2-etilbutil) -6- [2- metoxi-4- (trifluorometoxi) feniljpirazina ¡388 2- [2-cloro-4- (trif luorometil) fenil] -3,6- dietil-5- (2-etilbutil)pirazina - 1389 2- (2-etoxi-4-propoxxfenxl) -3,6- dietil-5- (1-eti?propoxi) pirazina 390 2 , 5-dietil-3- (l-etilpropoxi-6- (2- isopropoxi-4- propoxifenil) pirazina 391 N- [6-cloro-5- (4-cloro-2, 6- dxmetoxifenil)pirazxn-2 - il] acetamida 392 2- (sec-butiltio) -3-etil-6-metoxi- 5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazina 396 5- (4-clsro-2, 6-dimefcoxif'ef t) metoxipirazin-2-amxna La invención y la manera y procedimiento para su elaboración y uso ahora se han descrito de manera completa, clara, concisa y en términos exactos de manera que permiten a una persona experta en la técnica, a la que pertenece realizar y utilizar la misma. Se entiende que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden realizar modificaciones de la misma sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Para resaltar particularmente y de manera distintiva reclamar la materia objeto considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. -$¿ REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención corao antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido, naftilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, y 3 a 8 miembros del anillo *erl< cada anillo y 1 a aproximadamente 3 heteroátomos; Ri y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido o alquilsulfonilo opcionalmente * ^ -*** . sustituido; y R es halógeno, ciano, nitro, ammo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmei?te sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido o alquilsulfonilo opcionaltnente sustituido; con la condición de que si Ar es fenilo sustituido con halógeno, naftilo o naftilo sustituido con halógeno, entonces se excluyen los compuestos en donde R3 es hidrógeno o amino. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido, naftilo opcionalmente naftilo sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene por lo menos un átomo en el anillo de nitrógeno o por lo menos un átomo en el anillo de azufre. 3. El compuesto de la fórmula: » - o una sal farmacéuticamente aceptable del mi>srao, caracterizada porque: Ri se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 5 *2 a 4 átomos de carbono, halógeno, CN, haloalquilo de 1 a 4 '-átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, UH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , - O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y S (0)n(alquilo de 1 a 10 4 átomos de carbono) ; R2 se selecciona del grupo que consiste de -XRA e Y, en donde -X, RA e Y se definen a continuación; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 15 -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquilo de 1 a 4 átomos de' carbono) , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), haloalquíllo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -XRA e Y; 20 R4 está ausente o es un átomo de oxígeno; Ar es' fenilo, monosustituido, disustituicSo o trisustituido con Rc, o Ar se selecciona del grupo que consiste de: naftilo, piridilo, piridonilo, pirimidinilo y 25 tiofenilo, cada uno de los cuales está no sustituido o ?nonosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; con la condición de que si Ar es fenilo sustituido con halógeno, naftílo o naftilo sustituido con halógeno, entonces se excluyen los compuestos en donde R3 es hidrógeno; A y RB, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: hidrógeno y grupos alquilo cíclicos lineales o ramificados que consisten de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan de oxo, hidroxi, halógeno, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 'átomos de carbono), -NHC(O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) C (=0) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS (0)n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0)n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0) nNH (alquilo de 1 a 4 átomos 'de carbono), -S (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y Z; Rc se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, del grupo que consiste de halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 0-2 de RD, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, (cicloalquil 'de 3 a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 de RD, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de RD, -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con 0-2 de RD, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , * cada uno sustituido independientemente con 0-2 de RD, -XRA e Y; RD se selecciona independientemente, cada vez que se presenta del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , morfolmo, pirrolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4-h?drox?p?per?dino, -S (O) n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , tpfluorometlio, trifluorometoxi, CO (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -XRA e Y; X se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, del grupo que consiste de -CH2-, -CHRB-, -O-, 4 *£ JiA i, - -C(=0)-, -C(=0)0-, -S(0)n-, -NH-, -NRB-, -C(=0)NH-, C(=0)NRB-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=0)-, -NHS(0)n-, -OSiHn (alquilo de 1 a 4 átomos de cairbono) 2_n- y -NRBS(0)n-; e Y y Z se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros los cuales están saturados, insaturados o son aromáticos y los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que S'e seleccionan de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 .átomos de carbono) y -S (0)n (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, en donde el punto de unión es un carbono o un nitrógeno; y n se selecciona independientemente, cada vez que se presenta de 0 , 1 y 2. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque R4 está ausente y Ar , es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R está ausente y Ar * es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido dqn Rc; y Ri y 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi . 7. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque R4 está ausente y Ar .-es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido con' Rc; RA y RB los cuales pueden ser iguales o diferentes, se. seleccionan independientemente, de grupos alquilo lineales,, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de- carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 está ausente y Ar es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; RA y RB , los cuales pueden ser iguales o diferentes-^ ,sß -'seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, Jdel grupo que consiste de: grupos alquilo line'ales, ramificados y cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o t - t?. triples enlaces, y Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etojxi y metoxi . 9. El compuesto de la fórmula: Fórmula A caracterizado porque: 15 Rx y Ry son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo, lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno 20 o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, halógeno, -0(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 "átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo opcionalmente sustituido. 25 10. El compuesto de conformidad con la reivmdisación 9, caracterizado porque: Ar es fenilo, tnonosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; y Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi. 5 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 10 -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 * átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es fenilo, el cual está monosustituidoy disustituido o trisustituido con uno o más sustituyentes que 15 se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 4 * átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , mono 20 o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: 25 Rx es hidrógeno; ?iütí ?%0F • f Ry se elige del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es fenilo, el cual está monosustituido, disustituido o trisustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de «carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 atoraos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: Rx es hidrógeno; Ry se elige del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos ** *& t«< que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales preci contener uno o más dobles o triples enlaces; Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L indica un enlace al anilio pirazina en la fórmula A; y el grupo fenilo está sustituido en una, dos o tres de las posiciones 2, 4 y 6 con uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometílo, trífluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de -V* *oarbono) amino . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: Rx es hidrógeno; Ry se elige del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados o cíclico-s Que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pue en contener uno o más dobles o triples enlaces; Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 ^átomos de carbono) , haloalquilo, tpfluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L indica un enlace al anillo pirazina en ía fórmula A; y el grupo fenilo está sustituido en las posiciones 2 y 4 con sustituyentes que se seleccionan independientemente de : halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono-o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amíno . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es de la fórmula: én donde : Ri y R3 se eligen independientemente, cada vez que Se presentan, de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -?H(alquil? de 1 a 4 átomos de carbono), -? (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, trífluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: t flJ en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula A; y el grupo fenilo está sustituido en una, dos o' tres de las posiciones 2, 4 y 6 con uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halógeno, c ano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono-o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es de la fórmula: -Jf£ 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ar es fenilo, el cual está monosustituido, disustituido o trisustituido con Rc; Rx y Ry, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos que tienen de 1 a 8 atoraos de carbono y los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces; y 10 Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es de la fórmula: 15 ^ 0 en donde Rx y Ry son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o 25 NRxRy es: f f en donde z es 0 o 1. 19. El compuesto de la fórmula Fórmula B caracterizado porque: Rx se elige del grupo que consiste de: grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que incluyen grupos (cicloalquil) alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o triples enlaces, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de: (a) hidroxi, halógeno, -O (alquilo de 1 a 4 átomos 7 *» 5»* « l de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y (b) grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 5 7 miembros los cuales están saturados, insaturados o son aromáticos, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, faloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH(alquilo 10 de 1 a 4 átomos de carbono) , -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y en donde los grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, con el punto de Unión siendo el carbono o nitrógeno. 15 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: Rx se selecciona de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que contienen de 1 a 8 átomos de *~ carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles o 20 triples enlaces; y Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), *'"N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 25 átomos de carbono) , haloalquilo, trifluorometilo y va trifluorometaxi ; y Ar es fenilo, el cual está monosus- itlic|Q, disustituido o trisustituido con uno o más su-?tituyentefel .que- se seleccionan independientemente de: 5 halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono- o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos 10 de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque: Ar es un grupo fenilo de la fórmula: 15 2o en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula B; y el grupo fenilo está sustituido en una, dos o tres de las posiciones 2, 4 y 6 con el o los sustituyentes 2fi que se seleccionan independientemente de: - -:-»,(# —-• -r?V/ «4 halógeno, ciano, haloalcfullo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , mono o di (de 1 a 4 átomos de carbono) ammo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque: Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula B; y el grupo fenilo está sustituido en las posiciones 2 y 4 con sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), mono- o di (de 1 a 4 átomos de carbono) amino(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o di (alquil de 1 a 4 ¡r f i * átomos de carbono) amino. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es de la fórmula: en donde: Ri y R3 se eligen independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , haloalquilo, tpfluorometilo y trifluorometoxi; y Ar es un grupo fenilo de la fórmula: en donde L indica un enlace al anillo pirazina en la fórmula B; y el grupo fenilo está sustituido en una, cjf? o tres de las posiciones 2, 4 y 6 con el o los sustituyeles jue se seleccionan independientemente de: halógeno, ciano/ .Jialoalquilo, tpfluorometilo, trífluorometoxi , hidroxi, 5 ámino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atoraos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , mono o di (de 1 a 4 átomos de^r Carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y mono- o * -di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino . 10 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi. 25. El compuesto de conformidad con la 15 ^.reivindicación 3, caracterizado porque es de la fórmula: 20 en donde A es NRA u O. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque en un ensayo " de unión de receptores CRF estándar ín vitro, el compuesto muestra un valor CI50 menor que o igual a 1 µM. 27. Un método para regular la función del receptor CRF, caracterizado porque comprende administr r a 5 tin paciente en necesidad de tal regulación una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 28. Un método para tratar un desorden >o "enfermedad del SNC, caracterizado porque comprende l , administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el desorden o 15 enfermedad del SNC es un desorden de ansiedad, desorden relacionado con estrés o desorden en la alimentación. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque en un ensayo funcional de canal de sodio in vitro estándar el compuesto -20 no muestra ninguna actividad estadísticamente significativa a un nivel de significancia p < 0.05. 31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la enfermedad o desorden del SNC es depresión o un desorden bipolar. 25 32. El método de conformidad con la .-i « rf- Reivindicación 28, caracterizado ademáis porque la enfermedad O desorden del SNC es anorexia nerviosa, bulimia nerviosa u obesidad. 33. El método de conformidad con la* 5 reivindicación 28, caracterizado además porque en un ensayo de unión de receptor CRF estándar in vitro el compuesto muestra un valor CI50 menor que o igual a 1 µM. 34. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque en un ensayo 10 jie unión de receptor CRF estándar in vitro el compuesto muestra un valor CI5o menor que o igual a 100 nM. 35. El método de conformidad con la* reivindicación 28, caracterizado además porque en un ensayo de unión de receptor CRF estándar in vitro, el compuesto 15 muestra un valor CI50 menor que o igual a 10 nM. 36. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el paciente és un humano . 37. Un método para localizar receptores de CRF en 20 muestras de corte de tejido, caracterizado porque comprende: poner en contacto con una muestra de tejido un , compuesto marcado detectablemente de conformidad con la reivindicación 1 bajo condiciones que permitan la unión del Compuesto a receptores CRF dentro de la muestra de tejido; 25 lavar la muestra de tejido para eliminar el Jcortipuesto no unido; y y<-i:¿?- detectar el compuesto unido remanente . 38. Un método para inhibir la unión de CRF $ un? 'receptor CRFl, caracterizado porque comprende: x '.M ' poner en contacto una solución que comprendé CRF. y; -el compuesto de conformidad con la reivindicación 3 e© te. receptor celular, en donde el compuesto está presente eñ • ?X J-iolución en una concentración suficiente para inhibir lax -unión de CRF a células IMR32 in vitro. 0 39. Un método para alterar la actividad transductora de señal de un receptor CRFl , el método está .:. /caracterizado porque comprende poner en contacto las célµiá? ' que expresan el receptor con un compuesto de conformidad con f; la reivindicación 3. - 5 40. Un método para regular la función receptora; acoplada a proteína G, el método está caracterizado porqu Comprende exponer las células que expresan un receptor acoplado a proteína G a una cantidad efectiva de un Compuesto de conformidad con la reivindicación 3. 0.. '?7 41. El método de conformidad con la "reivindicación 40, caracterizado porque el receptor de proteína acoplado a G es un receptor CRFl . 42. Una composición farmacéutica, caracterizada JjSorque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y 5 un compuesto de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 3. Una composición farmacéutica empacada, caracterizada porque comprende: una composición farmacéutica de conformidad con la 5 reivindicación 42 en un recipiente e instrucciones para uso de la composición para tratar a un paciente que padece de un desorden de ansiedad, un desorden relacionado con estrés o un desorden en la alimentación. 44. El compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2,4- dimetoxifenil) -6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metoxipiperazin-2- amina . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [4-bromo-2- 15 (trifluorometoxi) fenil] -3 , 6-dietil -N- (l-etilpropil) pirazin- 2 -amina. 46. El compuesto de conformidad con la? reivindicación 3, caracterizado porque es 3-etil-N*- (1- etilpropil) -6-metoxi-5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenill - 20 pirazin-2 -amina. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (4-cloro-2- metilfenil) -6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metoxipiperazin-2- -amina. 25 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado o qu es 5- [2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] -6-etil-N- (l-etilpropil) -3- t?etoxip?razin-2 -amina . 49. El compuesto de Conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2-[2<,4- bis (trifluorometil) fenil] -3 , 6-dietil-5- (1- etilpropoxi)pírazina. í 50. El compuesto de conformidad con ia reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1- etilpropil) -5- (2-naftil)pirazin-2-amina. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [4-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -3 , 6-dietil-N- (1-et?lproprl) pirazin-2- , amina . ' 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1- etilpropil) -5- [2-metoxi-6- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2- amina . 53. El compuesto de conformidad con la r ivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2-cloro-4- metoxifenil) -6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metoxipirazin-2- amina . 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2 , 6-dicloro-4- metoxifenil) -3 , 6-dietil-N- (1-et?lpropil) p?razin-2-amma. * - 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1-etilpropil) -5- (3 -metil-1, 1 ' -bifenil -4-il) pirazin-2 -amina. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [2,4-bis (trifluorometil) fenil] -6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metoxipirazin-2 -amina . 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (2,4-díclorofenil) -3, 6-dietil-5- (1-metilbutoxi) pirazina. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2, 5-dietil-3- (1-isopropíl -2 -metilpropoxi) -6- [4-metoxi-2- (trifluorometoxi) - enil] pirazma. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2, 5-dietil-3- (1-ísopropil-2 -metilpropoxi) -6- [2-metil-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazina. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [4-cloro-2- (trifluororaetil) fenil] -N- (1-et?lpropil) -3-metoxi-6-metilpirazin-2-amina . 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es N- (1-etilpropíl) -3-metox?-5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] -6- rf ?** *? 4netilpirazin-2-amina. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [4-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -6-etil-N- (l-etilpropil) -3- metoxipirazin-2-amina. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3-etil-N-(l- étilpropil) -6-metoxi-5- [2-metil-4- (trifluorometoxi) fenil]pirazin-2-amina. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2,4- dimetílfenil) -6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metox?pirazin-2- araina . 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2-cloro-4- etoxifenil) -N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6-metilpiRazin-2- amina . 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es ditiocarbonato de 0- (3 -cloro-4- {5- [ (1-et?lprop?l) amino] -6-metox?-3- metilpirazm-2-il} fenil) -S-propilo 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2 , 5-dietil-3- (1- etilpropoxi) -6- [2-metoxi-4 , 6-bis (trifluorometil) fenil] - pirazina. ^ J 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N<- (1- etilpropil) -5- (4-fluoro-2 -metoxifenil) pirazin-2 -amina. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2-cloro-4- metilfenil) -3,6-dietil-N- (l-etilpropil) pirazin-2-amina. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5(4-cloro-2- metoxifenil) -3, 6-dietil -N- (l-etilpropil) pirazin-2 -amina. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es ditiocarbonato de ^ 0- (3-cloro-4-{3 , 6-dieti1-5- [ (l-etilpropil) amino] pirazin-2- il}fenil) -S-propilo 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (4-cloro-2, 6- dimetoxifenil) -N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6-metilpirazin-2- amina . 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2-(2,4- dimetoxifenil) -3 , 6 -dietil -5- (1-etilbutoxi) pirazma. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5-[4-(l,3- dioxolan-2-il) -2 , 6-dimetoxifenil] -N- (l-etilpropil) -3-metoxi- 6-metilpírazin-2 -amina . 75. El compuesto de conformidad con la X '- reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (4-eto?i-2-* .#etoxifenil) -3-etil-N- (l-etilpropil) -6-metoxipirazin~2- ?t?ina . 76. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 3, caracterizado porque es 6-etil-N-(l- etilpropil) -3-metoxi-5- (2-metoxi-6-metilfenil)pirazin-2- amina . 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (2^cloro-4-0 metoxifenil) -3 , 6-dietil-5- (l-isopropíl-2-met?lpropoxi) - pirazina. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (4- {5- [ {}.- etilpropil) amino] -6-metoxi-3-metilpirazm-2-?l} -3,5-5 -dimetoxífenil) propan-2-ol . 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (4-cloro-2- , í-etoxifenil) -N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6-metilpirazin-2- amina . 0 80. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 3-et?l-5- (2-etil- 4-raetoxifenil) -N- (l-etilpropil) -6-metoxipirazin-2-amina. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (4-cloro*2* * toxifenil) -3-etil-N- (l-etilpropil) -6-metoxip?razin-2-amina. 82. El compuesto de conformidad con la «reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2-cloro-4- isopropoxifenil) -3-etil-N- (l-etilpropil) -6-metoxipirazin-2- -> amina . 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [2-cloro-4- (1- etilpropoxi) fenil] -6-etil-N- (l-etilpropil) -3-metoxipirazin- 2 -amina. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [2-cloro-4- (1- etilpropoxi) fenil] -N- (1-et?lpropil) -3-metox?-6-met?lpirazin~ 2 -amina . 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2,4- diclorofenil) -N- (1-et?lpropil) -6-metoxi-3-metilp?razm-2- amina . 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [2 ' -cloro-4 • , 5- bis (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-il] -N- (l-etilpropil) -6- metoxi-3-metilp?razin-2-am?na . 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es N- (l-etilpropil) - 5- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -6-metoxi-3-metilpirazin-2-amina. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (2,4- Xy --¿»* * ?r - 4t - .«dimetilfenil) -N- (l-etilpropil) -6-metoxi-3-raetilpirazin-2- .amina. 89. El compuesto de conformidad con reivindicación 3, caracterizado porque es 2, S-dietil-3- 5 etil-4-metoxifenil) -6-81-isopropil-2-raetilpropoxi) pirazina. 90. El compuesto de conformidad con la "*t' reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (4-etoxi-2- JA isopropoxifenil) -N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6-metilpirazin-2- amina. 10 91. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [2-cloro-4- (1- etilpropoxi) fenil] -3-etil-N- (l-etilpropil) -6-metoxipirazin- ' 2-amina . 92. El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 3, caracterizado porque es 2- [2-cloro-4- (trifluorometilfenil] -3, 6-dietíl-5- (1-etilbutox?) pirazina. 93. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es N- (l-etilpropil) - 5- [4- (1-fluoroetil) -2, 6-d?metoxifenil] -3-metoxi-6- 0' metilpirazin-2-amina. 94. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [2-cloro-4- (2- raetoxietoxi) fenil] -N- (l-etilpropil) -3-metoxi-6-metilpirazín- 2-amina. 25 95. El compuesto de conformidad con la ííá& J5*** ej "Reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [4- (dífluorometoxi) -2-metoxifenil] -N- (l-etilpropil) -3 -metoxi-6,- * lmetilpirazin-2 -amina. 96. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 5-{2- [ (dimetilamino) metil] -4 -metoxifenil } -N- (l-etilpropil) -3- tnetoxi-6-metilp?razin-2-amina. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es (2-{5-[(l- etílpropil) amino] -6-metoxi-3-metilpirazin-2-il} -5- metoxifenil) metanol - 98. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 5- [4- (difluorometoxi) -2 -metoxifenil] -3-etil-N- (l-etilpropil) -6- meto?ip?razin-2 -amina. 99. El compuesto de conformidad con la , reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (2-cloro-4- propoxifenil) -3 , 6-dietil-5- (1-etilpropoxi) pirazina. 100. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- [2-cloro-4- (ciclopropílmetoxi) fenil] -3 , 6-d?etil-5- (1- etilpropoxi ) pirazina . 101. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caRacterizado porque es 2- [2-cloro-4- (2- £luoroetoxi) fenil] -3, 6-dietil-5- (1-etilpropoxi) pirazina. i. i. 102. El compuesto de conformidad con la» X reivindicación 3, caracterizado porque es N- (1-etilpropf.l?. - 5- (4-isopropóxi-2 -metoxifenil) -3-metoxi-6-metilpirazin-2- amina. 103. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (4-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi} -2-isopropoxifenil) -3 , 6-dietil-5~ (1- ¡. ftilpropoxi) pirazina . 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (4-etoxi-2- metoxifenil) -3 , 6-d?etil-5- (1-etilpropoxi) pirazma . 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (2/6- dimetoxifenil) -3 , 6-dietil-5- (l-etilbutoxi)pirazina. 106. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 4- {3-etil-5- [ (1-^etilpropíl) amino] -6-metoxipirazin-2-il} -3-metoxífenil . 107. El compuesto de conformidad con Xa reivindicación 3, caracterizado porque es 6-etil-N*(l- etilpropil) -5- (4-?sopropox?-2-metox?fenil) -3-metox?p?razin-"2 -amina . 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 4- [3, 6-dietil-5- (1-isopropil-2 -metilpropoxi) pirazin-2-il] -3 -etilfenol . 109. El compuesto de conformidad con la X - --7 y" ?» Reivindicación 3, caracterizado porque es 3-etil-N l- étilpropil) -5- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] - 6 - wetoxipirazin-2 -amina . 110. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 3, caracterizado porque es 2, 5-dietil-3- (1- isopropil-2-metilpropoxi) -6-mesitilpirazina. 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2 , 5-dietil-3- (1- étilpropoxi) -6- (4-metoxi-2-metilfenil)pirazina. 0 112. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2 , 5-dietil-3- [4- metoxi-2- (tpfluorometoxi) fenil] -6- (1-propilbutoxi) pirazina. 113. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 6-cloro-5* [2 ~ 5 metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-amina. 114. El compuesto de conformidad con la ,reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (4-butoxl-2- .ßlorofenil) -3, 6-dietil-5- (1-etilbutoxi) pirazina. 115. El compuesto de conformidad con la 0 reivindicación 3, caracterizado porque es 3-bromo-N- (1- etilpropil) -6-raetoxi-5- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] - pirazin-2 -amina. 116. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (4^ 5 { [terbutil (diraetil) silil] oxi} -2-etilfenil) -3, 6-dietil-5- (1- --. %; -&>* - tilpropoxi)pirazina. 117. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 6-metoxi-5- [2- etoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-ilformamida. 118. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 2 , 5-dietil-3- (2- ^etilbutil) -6- [2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazina . '- 119. El compuesto de conformidad con la ^reivindicación 3, caracterizado porque es 2, 5-dietil-3- (1- etilpropoxi) -6- (isopropoxi-4-propoxifenil) pirazina. 120. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (sec-butiltio) - 5- (2 , 4-dimetoxifenil) -3 , 6-dietilpirazina. 121. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 5- (4-cloro-2, 6- dimetoxifenil) -6-metoxipirazin-2-amina . 122. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N* (1- etilpropil) -5- (2-metil-4-clorofenil) pirazin-2 -amina. 123. El compuesto de conformidad con la -reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1- etilpropil) -5- (2-metil-4-fluorofenil)pirazin-2-amina. 124. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N,N- (2- metoxietil) -5- (2, 4-diclorofenil)pirazin-2-amina. 1 ÍX 125. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- propíl-N- (ciclopropilmetil) -5- (2 , 4-diclorofenil) p?razin-2-i mina . 126. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-2- (1- etilpropoxi) -5- (2-metox?-4, 6-dimetilfenil) pirazina. 127. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dimetil-2- (1- etilpropoxi) -5- (2 , 4-diclorofenil) pirazina. 128. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-2- (1- etilpropoxi) -5- (2-h?droxi-4 , 6-dimetilfenil) pirazina. 129. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-2- (1- etilpropoxi) -5- (2, 4-d?clorofenil)pirazina. 130. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dimetil-N- (1- metox?-2-butil) -5- (2,4-dimetoxifenil)pirazin-2-amina. 131. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque es 2-(2,4-' iclorofenil) -5- [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] -3,6- dimetilpirazma . 132. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2-(2,4- "*?»?*' .:- 1 * r »diraetoxifenil) -5- [2- (metoximetil) pirrolldin-1-íl] -3,6- . dimetilpirazina . 133. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , ß-dimetil-N- (1- „ '5 tetilpropil) -5- (2-metil-4-clorofenil)pirazin-2-amina. 134. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dimetil-N- (1-* etilpropil) -5- (2-trifluorometil-4-dimetilaminofenil) pirazin- 2 -amina. 10 135. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1- etilpropil) -5- (2-trifluorometoxi-4-metoxifenil) pirazin-2- amina . 136. El compuesto de conformidad con la 15 -reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-NÍ- (1-- etilpropil) -5- (2-metoxi-4-trifluorometilfenil)pirazin~2- amina . 137. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es X, 6-dietíl-N- (1- 20 etilpropil) -5- (2-trifluorometil-4-metoxifenil) irazin-2- amina. 138. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1- etilpropil) -5- (2-metoxi-4-metilfenil)pirazin-2~amina. 25 >e 139. El compuesto de conformidad con la, rí '& reivindicación 3, caracterizado porque es 3, 6-dietil-N- (1-metoxi-2-butil) -5- (2-cloro-4-dimetilaminofenil)pirazin-2- amina . 140. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1-metilpropil) -5- (2-cloro-4-dimetilaminofenil) pirazin-2-ami??a. - 141. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (2-metilpropil) -5- (2-cloro-4-dimetilaminofenil)pirazin-2-amina. 142. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (2- ,feniletil) -5- (2-cloro-4-dimetilfenil) pirazin-2 -amina. 143. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N- (1-propilbutil) -5- (2-trifluorometil-4- dimetilaminofenil) p?razin-2-amina. 144. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 3 , 6-dietil-N-,(l- metoxi-2-butil) -5- (2-trifluorometíl-4-dimetilaminofenil) - p?razin-2-amina. 145. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2- (2 , 6-dimeto?i-4- clorofenil) -6-etil-5- (1-et?lpropox?) -3-metoxip?razina. 146. El compuesto que es 2- (2-meto?i-5- trifluorometoxifenil) -3-etil-6-metilamino-5- (l-etilpropos€i) - pirazma. 147. Un método para tratar un desorden o enfermedad del SNC, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, . „¿ f J A* 5 entre 0.1 y 140 mg por kg de peso corporal al día de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3. 148. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque el desorden o enfermedad del SNC es un desorden de ansiedad, un desorden 10 relacionado con estrés o un desorden en la alimentación. 149. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable de \?n compuesto de conformidad con la reivindicación 3., 150. El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 3, caracterizado además porque en un ensayo de unión de receptor CRF estándar in vitro, el compuesto muestra un valor CI50 menor que o igual a 1 µM. 151. Un método para modular la función del receptor CRF, caracterizado porque comprende administrar a 20 un paciente en necesidad de tal modificación una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3. 152. Un método para tratar un desorden o enfermedad del SNC, caracterizado porque comprende 25 administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento Jij a cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la "reivindicación 3. 153. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado además porque el desorden í 5 o enfermedad del SNC es un desorden de ansiedad, desorden Relacionado con estrés o desorden en la alimentación. 154. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque en el ensayo funcional de canal de sodio in vitro estándar, el compuesto 0 no muestra ninguna actividad estadísticamente significativa a un nivel de significancia p < 0.05. 155. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado además porque la enfermedad o desorden del SNC es depresión o un desorden > 6 bipolar. 156. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado además porque la enfermedad o desorden del SNC es anorexia nerviosa, bulií?a nerviosa u obesidad. 0 157. El método de conformidad con la 'Reivindicación 152, caracterizado además porque, en un ensayo de unión de receptor CRF estándar in vitro, el compuesto muestra un valor CI50 menor que o igual a 1 µM. 158. El método de conformidad con la 5 reivindicación 152, caracterizado además porque en un ensayo fie unión de receptor CRF estándar in vitro' el coiaptífj&ssfco i. "nu stra un valor CI50 menor que o igual a 100 nM. 159. El método de conformidad con la ^reivindicación 152, caracterizado además porque en un ensayo, de unión de receptor CRF estándar in vitro el compuesto nuestra un valor CI50 menor que o igual a 10 nM. 160. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado además porque el paciente .és un humano. .. 161. Un método para localizar receptores CRI? en muestras de corte de tejido, caracterizado porque comprende: poner en contacto con una muestra de tej ido µn compuesto marcado detectablemente de conformidad con la reivindicación 3 bajo condiciones que permiten la unión del " compuesto a receptores de CRF dentro de la muestra de tejido; lavar la muestra de tejido para separar el - compuesto no unido; y detectar el compuesto unido remanente. 162. Una composición farmacéutica empacada, -caracterizada porque comprende una composición farmacéutica * de conformidad con la reivindicación 149 en un recipiente, e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que padece de un desorden de ansiedad, un desorden -relacionado con estrés o un desorden en la alimentación.
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