BG106968A - Заместени арилпиразини - Google Patents
Заместени арилпиразини Download PDFInfo
- Publication number
- BG106968A BG106968A BG106968A BG10696802A BG106968A BG 106968 A BG106968 A BG 106968A BG 106968 A BG106968 A BG 106968A BG 10696802 A BG10696802 A BG 10696802A BG 106968 A BG106968 A BG 106968A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- whose name
- group
- ethylpropyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 559
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 115
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 108091005471 CRHR1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 471
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 366
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 134
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 121
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 110
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 76
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 73
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 55
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 claims description 51
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 42
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 40
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 32
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 31
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 31
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 12
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 11
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FWALWHDJIBIZDE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical group N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC(F)(F)F)=C1CC FWALWHDJIBIZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YFIPDLXBDOAVAO-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC YFIPDLXBDOAVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VYZPZUJZDAHHRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-(2-ethylbutyl)-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical group N1=C(CC)C(CC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC VYZPZUJZDAHHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHYVVBVBDFCLMJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-(4-methoxy-2-methylphenyl)-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C NHYVVBVBDFCLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSKYMESYHOSCHL-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-heptan-4-yloxy-6-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CCC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC(F)(F)F LSKYMESYHOSCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRFAELKVMRDFGF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-pentan-3-yloxy-6-(2-propan-2-yloxy-4-propoxyphenyl)pyrazine Chemical group CC(C)OC1=CC(OCCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC KRFAELKVMRDFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXGITYIDSFZVCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC BXGITYIDSFZVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYRRAMMZXBNZHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical group N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C)=C1CC SYRRAMMZXBNZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVXHVVYEVCWZQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC LVXHVVYEVCWZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACXXNHMWXNDVDI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxy-2-chlorophenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical group ClC1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CCC)N=C1CC ACXXNHMWXNDVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSIRJPCJNLGAJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F CSIRJPCJNLGAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPJXHFXRLKYFRR-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-ylsulfanyl-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(SC(C)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC QPJXHFXRLKYFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPUQPHBDUCFMOJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[2-methoxy-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC(F)(F)F ZPUQPHBDUCFMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPWOVHNNMBKOFC-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C(F)(F)F ZPWOVHNNMBKOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQORDWFDJZSRLW-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-naphthalen-2-yl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LQORDWFDJZSRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXDAZDIDNULNFC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C YXDAZDIDNULNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLLMOVPGXDDHLP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1OC RLLMOVPGXDDHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADAZQMSUAWEMQU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-ethyl-6-methoxy-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]-3-methoxyphenol Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O)C=C1OC ADAZQMSUAWEMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIYHNDFRJNCQGN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1C RIYHNDFRJNCQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VDRMLMFCKUCYPK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-ethoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group ClC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(OC)=C(NC(CC)CC)N=C1C VDRMLMFCKUCYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAYXWHNXPOYBPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-pentan-3-yloxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(CC)CC)C=C1Cl RAYXWHNXPOYBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXJBBGBLHNIBBX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1Cl OXJBBGBLHNIBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDEFCCPFEHGDOR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=C(OC)C=C(Cl)C=C1OC WDEFCCPFEHGDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTQYQJWGNJYBNS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-6-methoxypyrazin-2-amine Chemical group COC1=CC(Cl)=CC(OC)=C1C1=NC=C(N)N=C1OC GTQYQJWGNJYBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAECUKNAQUIPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1OC AAECUKNAQUIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUBUGXITXCGDFU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1OC LUBUGXITXCGDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IWJRUYQGXUSVDV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C IWJRUYQGXUSVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHYHREIGFVRCSZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethoxy-2-methoxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group COC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(NC(CC)CC)N=C1OC GHYHREIGFVRCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRMRKRMGSAMLOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1OC BRMRKRMGSAMLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSHVTLMVDXKQIN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl OSHVTLMVDXKQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVNFMIAFIQALIE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Br)C=C1OC(F)(F)F PVNFMIAFIQALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIACCKNDSNVFAP-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F CIACCKNDSNVFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVTAVYVGYCXKBH-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-methoxy-5-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1OC FVTAVYVGYCXKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims description 3
- PMMFSHPEWKGEFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3-ethoxyphenoxy]-dimethylsilane Chemical group CCOC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC PMMFSHPEWKGEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XFFQPEYVHSNGRB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XFFQPEYVHSNGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 16
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 claims 13
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 4
- XYQKQPCULMKZFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC XYQKQPCULMKZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OHXPPNCJBUNNPO-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-[2-methoxy-4,6-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F OHXPPNCJBUNNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YSOSXWRQRKKNLC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-2-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(C)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YSOSXWRQRKKNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VXQWBWRDFSCLLK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-dimethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(C)C(OC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VXQWBWRDFSCLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NMUBIASTRDUCCV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-5-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,6-dimethylpyrazine Chemical group COCC1CCCN1C1=NC(C)=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C1C NMUBIASTRDUCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SCLSROTZQVKIJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,6-dimethylpyrazine Chemical group COCC1CCCN1C1=NC(C)=C(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)N=C1C SCLSROTZQVKIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XIZRTKWPFZIEBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-(2-ethyl-4-methoxyphenyl)pyrazine Chemical group CCC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(C(C)C)C(C)C)N=C1CC XIZRTKWPFZIEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LITUDNODZMTEBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazine Chemical group N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)Cl)=C1CC LITUDNODZMTEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PKIMSBDGZDRTDE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3,5-dimethylphenol Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1O PKIMSBDGZDRTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HXVSVHPEGZJEPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=C(OC)C=C(Cl)C=C1OC HXVSVHPEGZJEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BRRYDSWVIBHJPL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxy-2-methoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group COC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC BRRYDSWVIBHJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PMFIEYSDEWVREE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OCCF)C=C1Cl PMFIEYSDEWVREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FSIWMGIOWTZNQU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C(C(=C1)Cl)=CC=C1OCC1CC1 FSIWMGIOWTZNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QHMXFNOPGSWWGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical group N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QHMXFNOPGSWWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AEEOZZBOABUFLN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dimethoxy-4-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]propan-2-ol Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=C(OC)C=C(C(C)(C)O)C=C1OC AEEOZZBOABUFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- XNUQKEHOARAXIL-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(2-methoxy-4-methylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1OC XNUQKEHOARAXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MXBGXBKYWXNLGN-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1C MXBGXBKYWXNLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HFUMVSYUZMZPHJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1OC HFUMVSYUZMZPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UTJKWHBHHYMSMP-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC(F)(F)F UTJKWHBHHYMSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNTJFSQOBMTURI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(Br)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC DNTJFSQOBMTURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DPYMGXGZKWBSHB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-(2-ethyl-4-methoxyphenyl)-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CC DPYMGXGZKWBSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AVQAVHNWHISSIL-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F AVQAVHNWHISSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PSUFQBRCUSJTDO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC PSUFQBRCUSJTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMUFNQGYSHHZBY-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl JMUFNQGYSHHZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZEAZDUTNQRTLK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCCOC)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FZEAZDUTNQRTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NAFHLMTYDWWOPA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-N-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2-amine Chemical group C(C)C=1C(=NC(=C(N=1)C1=C(C=C(C=C1)OC)OC)CC)NC(COC)CC NAFHLMTYDWWOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CKPWIDRKSZQHRF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC CKPWIDRKSZQHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QIZHOWDQYOYIOX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylphenyl)-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1C QIZHOWDQYOYIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IKEZEOUYUZPFQP-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(Cl)C=C(OC)C=C1Cl IKEZEOUYUZPFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FFEINWSNCFJQRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl FFEINWSNCFJQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BLIPXCZCKBPYMX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-pentan-3-yloxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(CC)CC)C=C1Cl BLIPXCZCKBPYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PPZUFTJFLDCNCM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-pentan-3-yloxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(CC)CC)C=C1Cl PPZUFTJFLDCNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QCMYXKUBVFZJBM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-ethoxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group CCOC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC(CC)=C(NC(CC)CC)N=C1OC QCMYXKUBVFZJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DWKAGHIMWMJYRX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-ethoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group CCOC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC(OC)=C(NC(CC)CC)N=C1C DWKAGHIMWMJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEUCXJYXSSELRI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxyphenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CN(C)C VEUCXJYXSSELRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBQSTVGMPCLRTK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OCCOC)C=C1Cl NBQSTVGMPCLRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTZNAZXELGAZLN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl]-3,6-diethyl-n-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(COC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1Cl FTZNAZXELGAZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TVOCUYVQLJNZOO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl TVOCUYVQLJNZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DYEWAKFWLYDLAQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2,6-dimethoxyphenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=C(OC)C=C(C2OCCO2)C=C1OC DYEWAKFWLYDLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RIJVBILDIFOZIL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1-fluoroethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=C(OC)C=C(C(C)F)C=C1OC RIJVBILDIFOZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NLMUUAXABPFXSH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(difluoromethoxy)-2-methoxyphenyl]-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1OC NLMUUAXABPFXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BUVYYYUTAMVCDI-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(difluoromethoxy)-2-methoxyphenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1OC BUVYYYUTAMVCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ABSWEPFNSFFIGS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-n-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(COC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1C(F)(F)F ABSWEPFNSFFIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DDGJPFFNCDSFPH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-n-heptan-4-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CCC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1C(F)(F)F DDGJPFFNCDSFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYSLMPXIQWAIKJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F VYSLMPXIQWAIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BIMGLNCVKIPUDB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F BIMGLNCVKIPUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBSKOVHXNJMMOM-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-methoxy-5-(2-methoxy-6-methylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=CC=C1OC HBSKOVHXNJMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- IQWVEGXQPJETDK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-5-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-n-propylpyrazin-2-amine Chemical group N=1C(CC)=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C(CC)C=1N(CCC)CC1CC1 IQWVEGXQPJETDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMXYBLIVMGVJRS-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-yl-5-[2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl]-3,6-diethylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(C)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1Cl LMXYBLIVMGVJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 claims 2
- HRJSNMBDKQCMMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3-propan-2-yloxyphenoxy]-dimethylsilane Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1OC(C)C HRJSNMBDKQCMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- MCKSFHXNCFGTRS-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical group N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1OC MCKSFHXNCFGTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PEMJULLVJZGTSK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl]-3,6-diethyl-n-(2-methylpropyl)pyrazin-2-amine Chemical group N1=C(NCC(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)N(C)C)Cl)=C1CC PEMJULLVJZGTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000543375 Sideroxylon Species 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- QGRDLPAGIRDASQ-UHFFFAOYSA-N o-[3-chloro-4-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl] propylsulfanylmethanethioate Chemical compound ClC1=CC(OC(=S)SCCC)=CC=C1C1=NC(OC)=C(NC(CC)CC)N=C1C QGRDLPAGIRDASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 40
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 37
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=CC=N1 WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDENLGXFGWXTQI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound CCC1=NC=CN=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC HDENLGXFGWXTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UAOOJJPSCLNTOP-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyrazin-2-amine Chemical compound CC1=CN=CC(N)=N1 UAOOJJPSCLNTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOFWCIWHPNBGJI-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)C1=CN=C(N)C(OC)=N1 Chemical compound CCC(CC)C1=CN=C(N)C(OC)=N1 GOFWCIWHPNBGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 5
- WTSQENBZXGSGNT-UHFFFAOYSA-N 2-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound CCC(CC)OC1=CN=CC=N1 WTSQENBZXGSGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBZDFIDTUDUPNQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)C1=NC=C(OC)N=C1N SBZDFIDTUDUPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZEXEYDQZIHGIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(Br)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)=C1OC FZEXEYDQZIHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(Cl)=N1 NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGTBGNCWAGIMRT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)=C(OC)N=C1NCC1=CC=C(OC)C=C1 QGTBGNCWAGIMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGBYFYFDBIZTCF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=CC(Cl)=N1 XGBYFYFDBIZTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 3
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=NC=CN=C1C OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVONNGOKWRCOEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-(2-methylbutyl)pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(CC(C)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC YVONNGOKWRCOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFHOARWBAUYEMH-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-ylsulfanyl-3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(SC(C)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC LFHOARWBAUYEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLBCVEOGZKRWCU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methoxy-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC CLBCVEOGZKRWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- IVBLREXALSEQKQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(OC)=C(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)N=C1Br IVBLREXALSEQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IILHZQRENULZFT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(N)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)=C1OC IILHZQRENULZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGSPGPVBLWIHB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amine Chemical compound COC1=NC=C(C)N=C1N VCGSPGPVBLWIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHFINSWGYAZBOZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1C=O AHFINSWGYAZBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JUMMBRSZOMKTSP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=C(Br)C(OC)=N1 JUMMBRSZOMKTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKLUPGQUERQOIG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-methyl-3-pentan-3-yloxypyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(NC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC UKLUPGQUERQOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- UJERPVCVLGCVQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=CN=CC(Cl)=N1 UJERPVCVLGCVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXWDOAHWBRCHBJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=C(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)C(OC)=N1 JXWDOAHWBRCHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGFNVCMGUHJLRU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC1=CN=CC(N)=N1 YGFNVCMGUHJLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- LOCHFZBWPCLPAN-UHFFFAOYSA-N butane-2-thiol Chemical compound CCC(C)S LOCHFZBWPCLPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZMENTTXISCLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methoxy-2-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]ethanol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C(C)O YYZMENTTXISCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBSOCIIDPUSTE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methoxy-2-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]ethanone Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C(C)=O JUBSOCIIDPUSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004899 1-ethylpropylamino group Chemical group C(C)C(CC)N* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDGMTXQLFGBKR-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1OC SHDGMTXQLFGBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZZVPRZKZSFGU-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-(4-fluoro-2-methylphenyl)-6-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1C HYZZVPRZKZSFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASWACHVXLFDGT-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC(F)(F)F QASWACHVXLFDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJCODBWLRLOPP-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-[4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C(F)(F)F JEJCODBWLRLOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRJYMHCXPSQRA-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-heptan-4-yloxy-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CCC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC QCRJYMHCXPSQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRDVTATRDBJFT-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-hexan-3-yloxy-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC RRRDVTATRDBJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAXZANCSAGHZOK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-hexan-3-yloxy-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1OC VAXZANCSAGHZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRAXPCDHFKHWCY-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-hexan-3-yloxy-6-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC(F)(F)F ZRAXPCDHFKHWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPZFDACUWKLQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexylpropoxy)-5-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-dimethylpyrazine Chemical compound C1CCCCC1C(CC)OC(C(=N1)C)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl COPZFDACUWKLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFHSDXDPHWBIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloro-6-methylphenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl KJFHSDXDPHWBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULASOUFHHYWEGB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-(1-phenylpropoxy)pyrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)OC(C(=N1)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ULASOUFHHYWEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNDQJOSPPDHMM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-(2-methylpentan-3-yloxy)pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)C(C)C)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FTNDQJOSPPDHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWINYJKODMLEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-heptan-4-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CCC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WQWINYJKODMLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYFALZVMSQAAKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QYFALZVMSQAAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXMVVHDPJIJFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1CC QUXMVVHDPJIJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMMGGIMOYGJMP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2C)OC)=C1CC ICMMGGIMOYGJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXYWWAROQDMGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-(4-methoxy-2-methylphenyl)pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)C)=C1CC RJXYWWAROQDMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFPCCURZMLXSB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-[2-methoxy-4,6-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(=CC=2OC)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1CC VEFPCCURZMLXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDXQBOQUZVURU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)=C1CC CRDXQBOQUZVURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHSEPJDHVUNDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-[4-methyl-2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2)C(F)(F)F)=C1CC GHHSEPJDHVUNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUOIGSNFJPOCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-5-(2,4-dimethylphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=C1CC ZKUOIGSNFJPOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOMIYYKKCRWMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-5-(4-ethoxy-2-ethylphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound CCC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(C(C)C)C(C)C)N=C1CC QHOMIYYKKCRWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQUAAVCWUDNNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC CXQUAAVCWUDNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCIMFNRROBICZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC=CC=2OC)OC)=C1CC ORCIMFNRROBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJIYMQLZSNLKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-ethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OCC)C=C1Cl MJJIYMQLZSNLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMFKWNTJTZUHV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1Cl ACMFKWNTJTZUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSPQMWIPNQSPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-heptan-4-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CCC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl KQSPQMWIPNQSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMBNLYYUYXKLF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1Cl BSMBNLYYUYXKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULVKILJJMAPAIK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound COC1=C(C(=CC(=C1)C)C)C=1N=C(C(=NC1C)OC(CC)CC)C ULVKILJJMAPAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRHDWXZRJIOEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxy-2-chlorophenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound ClC1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC LGRHDWXZRJIOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKAALYWJSAQKO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=C(Cl)C=C1OC UXKAALYWJSAQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITDUVIGOKXAKS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound CC(C)OC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC CITDUVIGOKXAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOAIMWKTTJDEPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F NOAIMWKTTJDEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWPNYNSIMPFOU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1CC VQWPNYNSIMPFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOEZIYSQGLBLJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-5-(2-ethylbutyl)pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(CC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl KOEZIYSQGLBLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAHMLUHAJGNLNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl MAHMLUHAJGNLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POWWWPJMDFOFJU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)=C1CC POWWWPJMDFOFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- MYXBAXHFKUCDQN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(Br)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1CC MYXBAXHFKUCDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPRGCQXFLDPKA-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-ylsulfanyl-5-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(SC(C)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WBPRGCQXFLDPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBIYZFYKSYXPK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-ethylpyrazine Chemical compound CCC1=NC=CN=C1Cl JDBIYZFYKSYXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBMHULDIYIQPDP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(Cl)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1CC YBMHULDIYIQPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVROMJOGQVTAY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethylpyrazine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=NC(C)=C(Cl)N=C1C MTVROMJOGQVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCZGVYVGWVVNI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound CCC1=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C(CC)N=C1OC1CCCC1 OFCZGVYVGWVVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPFFSFFZKEPTP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(O)=O PAPFFSFFZKEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSXIWDPTFEOFF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O GZSXIWDPTFEOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXYSFBGMXNAIA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC1=CN=C(N)C(OC)=N1 OEXYSFBGMXNAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZXUXLGUNSLBF-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(2-methyl-4-phenylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C LRZXUXLGUNSLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWZVMBHCQXWAW-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F IOWZVMBHCQXWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUCTKQTICBGMS-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-naphthalen-1-yl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BAUCTKQTICBGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONIDJAEWRLWOO-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-n-pentan-3-yl-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1OC RONIDJAEWRLWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMRKBTAVYZGQDF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC=1C(=NC=CN=1)N YMRKBTAVYZGQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHIZCSYESLBOM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(Br)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC GSHIZCSYESLBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZPQGQARCYPKB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C=C[N]1 PIZPQGQARCYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKRYVAKYCCYNX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-diethylpyrazine Chemical compound CCC1=CN=C(CC)C(Cl)=N1 OHKRYVAKYCCYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLWOYOMYXCLFFH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)phenol Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O)C=C1Cl FLWOYOMYXCLFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOFOCUTJGSSBU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[3,6-diethyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O)C=C1Cl KBOFOCUTJGSSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJHBGBGAHGBIZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[3-ethyl-6-methoxy-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O)C=C1Cl WFJHBGBGAHGBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCFSMITPUOMKT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[6-ethyl-3-methoxy-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(O)C=C1Cl XNCFSMITPUOMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDYYLHXXLDFQV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1Cl WXDYYLHXXLDFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCYJBYTOXMXOI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-6-methylsulfanyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(SC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC IZCYJBYTOXMXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMBXURNSIBOKG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC CNMBXURNSIBOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKCRNOYEZGGCAV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-5-[4-methyl-2-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1C(F)(F)F CKCRNOYEZGGCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXBHNNYCJXGKU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=NC=CN=C1CC BUXBHNNYCJXGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOOZGSBRSLGGMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(2-methoxy-4-methylphenyl)-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(C)C=C1OC AOOZGSBRSLGGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBJMUVRZLCPOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC ALBJMUVRZLCPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOHKAIDUNQZGR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1OC NEOHKAIDUNQZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQSYXDSPJCOCJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[4-methoxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CN1CCOCC1 WYQSYXDSPJCOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVAQBLCJUZBY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[4-methoxy-2-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CN1CCCCC1 WFOVAQBLCJUZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZLKENPEXJWEG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C(F)(F)F PQZLKENPEXJWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJUGGPAHAGLHW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methyl-5-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C IGJUGGPAHAGLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYXOYNSKSYQFB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methyl-N-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)Nc1nc(C)cnc1OC LRYXOYNSKSYQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHARVVUSQUPGF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-yl-5-(2-propan-2-yloxy-4-propoxyphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound CC(C)OC1=CC(OCCC)=CC=C1C1=NC(OC)=C(NC(CC)CC)N=C1C QMHARVVUSQUPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTMGQKFGZHMTTK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC1=NC=CN=C1N MTMGQKFGZHMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VQPHZDDLWFHRHR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrazin-2-amine Chemical compound CC1=NC=CN=C1N VQPHZDDLWFHRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDEBAVJPMCDCOZ-UHFFFAOYSA-N 3-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)C1=NC=CN=C1N PDEBAVJPMCDCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFVTSCFMVZAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC(O)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC SXFVTSCFMVZAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKGWSTZYAZBBN-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3-propan-2-yloxyphenol Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O)C=C1OC(C)C JZKGWSTZYAZBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJRKMOVPMAPRB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3,5-dimethylphenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1OCCN1CCOCC1 YAJRKMOVPMAPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENPIXMXYWBMRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazin-2-yl]-3-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(C(C)C)C(C)C)N=C1CC LENPIXMXYWBMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHSHCHPCYOFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]-3-phenylmethoxyphenol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 UWHSHCHPCYOFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenol Chemical group OC1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJSCNQGWWUIOG-UHFFFAOYSA-N 4-oxidopyrazin-4-ium-2-amine Chemical compound NC1=C[N+]([O-])=CC=N1 RNJSCNQGWWUIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- XLUVAJCDSFXIDU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC XLUVAJCDSFXIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOBDQRSWPSVHU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1C PLOBDQRSWPSVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZJBQZHVENXSJI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=C(Cl)C=C(OC)C=C1Cl AZJBQZHVENXSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOXVIXVJBEDRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl OBOXVIXVJBEDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNUDGYRGYMQML-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC RRNUDGYRGYMQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFNRGMUMVXSGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-fluorophenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1Cl VWFNRGMUMVXSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRLFEXYCYBMFI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-fluorophenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1Cl HVRLFEXYCYBMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCQASIMEISBLNO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1Cl DCQASIMEISBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYUOCRADWPCGFS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-3,6-diethyl-N-methyl-N-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound C(C)C=1C(=NC(=C(N=1)C1=C(C=C(C=C1)OC)Cl)CC)N(C(CC)CC)C NYUOCRADWPCGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIZJLIFJASKFU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl XTIZJLIFJASKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNGNNSUPCYPDC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methylphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1Cl PCNGNNSUPCYPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZVNEONJYZAQR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(C)C=C1Cl PCZVNEONJYZAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZPESHRDFZMGE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methylphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1Cl HCZPESHRDFZMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGNOMPGPOHJDV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methylphenyl)-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1Cl GKGNOMPGPOHJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWGUWQFKIQTSA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1Cl XGWGUWQFKIQTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKMIALXJAOAHS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1Cl ZBKMIALXJAOAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWLKXVQWHGKIG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-4-methoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CC MDWLKXVQWHGKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCRRDHQAIWLGMH-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorothiophen-2-yl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(Cl)C=C(Cl)S1 GCRRDHQAIWLGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJEYFPGDVJOVLI-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorothiophen-2-yl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(Cl)C=C(Cl)S1 AJEYFPGDVJOVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMMVTZJDINKIE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=C(Cl)C=C1OC ONMMVTZJDINKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKNCSYLINRIRLU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=C(OC)C=C(Cl)C=C1OC BKNCSYLINRIRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOVCSHXEZBDLB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1OC JTOVCSHXEZBDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLIXCADWSQQUSN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C NLIXCADWSQQUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GILKFLIIFCVBRA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=C(C(C)(C)C)C=C1C GILKFLIIFCVBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCUOTOEZONDTL-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC(Br)=C(OC)C=C1OC JYCUOTOEZONDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDHMUBPFSXQOJC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-4-methoxy-2-methylphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC(Cl)=C(OC)C=C1C PDHMUBPFSXQOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZQIMWBORSMDR-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F DXZQIMWBORSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJDRVXKRDGYPT-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F OSJDRVXKRDGYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAAGIXRCDJQFP-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F LVAAGIXRCDJQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFAULPRKXIVHU-UHFFFAOYSA-N 5-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl SMFAULPRKXIVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFHNXVIFXTSJC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)-6-methoxypyridin-3-yl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)N=C1N(C)C JWFHNXVIFXTSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFPDNLJKUNPTE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OCCF)C=C1Cl OPFPDNLJKUNPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZFWGGMKIEFIZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1Cl HCZFWGGMKIEFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEUYYAFVEZMKCM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1Cl JEUYYAFVEZMKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNHQGVKOHMGHV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(difluoromethoxy)phenyl]-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1Cl VQNHQGVKOHMGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKAHAIUYWMATL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1Cl DRKAHAIUYWMATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVXZJIZAYKUPB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1Cl RBVXZJIZAYKUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAJHDJZWZUIGES-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl BAJHDJZWZUIGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLSZNPBYKBTC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl VNZLSZNPBYKBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAENTCKDXRXQQQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(difluoromethoxy)-2-methoxyphenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1OC MAENTCKDXRXQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQFFIIFQLNFIO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-N-(2-phenylethyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C(C)C=1C(=NC(=C(N=1)C1=C(C=C(C=C1)N(C)C)C(F)(F)F)CC)NCCC1=CC=CC=C1 IAQFFIIFQLNFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVDNKPKSFESSL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F CGVDNKPKSFESSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUZTAAADULAOA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=NC=C(Br)N=C1CC AUUZTAAADULAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPACMIVQUMMPIU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=C(Br)C(Cl)=N1 IPACMIVQUMMPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWNINYZPUFXAP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]benzaldehyde Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C=O CUWNINYZPUFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMXHXLMBHRLTII-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-ethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(Cl)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC UMXHXLMBHRLTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMIXBFMBYCNNP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C1=NC=C(N)N=C1Cl YTMIXBFMBYCNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKDTWOXKJRKTF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC JEKDTWOXKJRKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIIOKWIQAIIHM-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-methoxy-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC(F)(F)F VIIIOKWIQAIIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZXIAXPVXNLNFC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methyl-5-(4-methylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 KZXIAXPVXNLNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDPTPWNHFUIRX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methyl-5-[4-methyl-2-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1C(F)(F)F PPDPTPWNHFUIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCVPOZQEQEGJA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC GDCVPOZQEQEGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVURAYQYTSXNBT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(NC(CC)CC)=CN=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC TVURAYQYTSXNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJHPEYQZDBPEFO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1OC YJHPEYQZDBPEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000017916 BDKRB1 Human genes 0.000 description 1
- 108060003359 BDKRB1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSOBCFDKTXCJI-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=NC(=C(N=1)C1=C(C=C(C(=C1)Cl)C)C)CC)NC(CC)CC Chemical compound C(C)C=1C(=NC(=C(N=1)C1=C(C=C(C(=C1)Cl)C)C)CC)NC(CC)CC BQSOBCFDKTXCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBYPBKAOAWACB-UHFFFAOYSA-N C1=CN=CN=C1.Br.Br.Br Chemical compound C1=CN=CN=C1.Br.Br.Br WFBYPBKAOAWACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZSQEWASANBJE-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)NC1=CN=CC(OC)=N1 Chemical compound CCC(CC)NC1=CN=CC(OC)=N1 OHZSQEWASANBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVMIEBPUKZIRA-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(N=C(C(=N1)OC(CC)CC)CC)C2=C(C=C(C=C2)OC(F)(F)F)OC Chemical compound CCC1=C(N=C(C(=N1)OC(CC)CC)CC)C2=C(C=C(C=C2)OC(F)(F)F)OC FHVMIEBPUKZIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWODWRNRNVFBIG-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCC)OC1=CN=CC=N1 Chemical compound CCCC(CCC)OC1=CN=CC=N1 PWODWRNRNVFBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102100024484 Codanin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 101710137965 Cysteine dioxygenase type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016852 Foetal damage Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- YWMAPNNZOCSAPF-UHFFFAOYSA-N Nickel(1+) Chemical compound [Ni+] YWMAPNNZOCSAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004852 Thyrotropin-releasing hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001094 Thyrotropin-releasing hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000012088 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010075974 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- PZDNMFGRXYPDJA-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1B(O)O PZDNMFGRXYPDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKYCXMHRVEVCK-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-2-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CO RFKYCXMHRVEVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000755 benzodiazepine receptor inverse stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBQUMMFUJLOTQC-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;3-diphenylphosphanylpropyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBQUMMFUJLOTQC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940045189 glucose-6-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000011819 intense anxiety Diseases 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002449 isotope indicator Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JOWQNXIISCPKBK-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3,5-trimethylbenzene-6-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC(C)=[C-]C(C)=C1 JOWQNXIISCPKBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPVBTXASJVJURU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,6-diethyl-5-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2C)OC)=C(CC)N=C1NCC1=CC=CC=C1 YPVBTXASJVJURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSTWBLJWKAPCPX-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-5-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C(CC)N=C1NC1CCCC1 OSTWBLJWKAPCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUYAGGRSISSAY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-methoxy-3-propylpyrazin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC=C(OC)N=C1NCC PYUYAGGRSISSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XILNFFRMNPUVFR-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylformamide Chemical compound O=CNC1=CN=CC=N1 XILNFFRMNPUVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QGLVEAGMVUQOJP-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylboronic acid Chemical compound OB(O)CC=C QGLVEAGMVUQOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000000763 radioactive isotope labeling Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N saxitoxin Chemical compound NC(=O)OC[C@@H]1N=C(N)N2CCC(O)(O)[C@@]22N=C(N)N[C@@H]12 RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N saxitoxin hydrate Natural products NC(=O)OCC1N=C(N)N2CCC(O)(O)C22NC(N)=NC12 RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000003567 signal transduction assay Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N α-helical crf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до арилпиразинови съединения с формула@@в която заместителите имат значения, посочени в описанието, по-специално до арилпиразини, които могат да се присъединяват с голям афинитет и висока селективност към CRF1 рецептори, включително човешки CRF1 рецептори. Изобретението се отнася също до методи за лечение на разстройства и заболявания, свързани с CRF1 рецептори, включително такива, свързани с централната нервна система, по-специално маниакално-депресивни и остри и хронични неврологични разстройства и заболявания.
Description
ЗАМЕСТЕНИ АРИЛПИРАЗИНИ
Тази заявка защитава в полза на U. S. Provisional Application Serial No. 60/182,934 filed February 16, 2000 и U. S. Provisional Application Serial No. 60/206,455 filed May 22, 2000, чиито изследвания са включени тук за справка.
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до нови арилпиразинови съединения, които имат полезните фармакологични свойства, че те се присъединяват към клетъчни рецептори, ** включително CRF рецептори. Някои от тези съединения могат да се присъединяват към такива рецептори, и да модулират активността им. Важно е, че съединенията съгласно изобретението включват съединения, които се присъединяват с висока селективност и/или голям афинитет към CRF-ι рецептори (рецептори от тип 1 на освобождаващия кортикотропин фактор). Това изобретение също така се отнася до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения, и до използуването на такива съединения като фармацевтични средства, например, при лечение на психиатрични разстройства и неврологични заболявания, включително сериозна депресия, разстройства, свързани със силно безпокойство и страх, разстройства на пост-травматичен стрес, надядрена парализа и хранителни разстройства, така както и лечение на свързани с имунологични, сърдечносъдови, или сърдечни заболявания и свръхчувствителност на дебелото черво, свързано с психопатологично нарушение на функциите и стрес. Освен това, това изобретение се отнася до използуването на такива съединения като сонди за локализирането на клетъчни рецептори в области от тъкани.
f
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Освобождаващия кортикотропин фактор (CRF), пептид от амино киселинни пептиди, е първостепенен физиологичен регулатор на секретирането на проопиомеланокортин (РОМС) производен пептид от предните жлези с вътрешна секреция. Освен тази негова ендокринна роля върху жлезите с вътрешна секреция, имунохистохимическото локализиране на CRF е показало, че хормонът има широко екстрахипоталмично разпространение в централната нервна система, и продуцира широк спектър от автономни, електрофизиологични и бихейвиорални ефекти, състоящи се в на нервотрансмитерна, или невромодулаторна роля в мозъка. Има също така указания за значителна роля в интегрирането на отговорите на имунната система към физио-логични, психологични, и имунологични стресори.
Клинични данни предоставят указания, че CRF играе роля в психиатрични разстройства и неврологични заболявания, включително депресия, разстройства, свързани със силно безпокойство и страх, и хранителни разстройства. Роля на CRF също така е предварително условие в етиологията и патофизиологията на болестта на Алцхаймер, на Паркиносоновата болест, на болстта на Huntington, прогресивна над клетъчна пареза и амиотропна латерална склероза, тъй като те се свързват с разстройство във функцията на CRF неврони в централната нервна система.
При маниакално-депресивните разстройства, или сериозна депресия, концентрацията на CRF е значително повишена в церебрално спиналната течност (CSF) на неприемали лекарство индивиди. Освен това, плътността на CRF рецептори е значително понижена във фронталния кортекс на жертвите на самоубийство, състояща се в свръхсекретиране на CRF. Също така, има притъпен отговор на адренокортикотропин (АСТН) спрямо CRF (тоест, приложен) наблюдаван при депресирани пациенти. Предклинични изследвания върху плъхове и нечовешки примати предоставят допълнителна подкрепа за хипотезата, че свръхсекретирането на CRF може да се обхваща от симптомите, наблюдавани при депресия при човек. Има предварителна вероятност, че трицикпен антидепресант може да промени нивата на CRF, и по този начин да модулира броя на w CRF рецепторите в мозъка.
CRF също така е замесен в етиологията на разстройства, свързани с потиснатост. CRF продуцира анксиогенни ефекти при животни, и взаимодействие между бензодиазепинови/небензодиазепинови анксиолитици, и CRF е показан за множество бехейвиорални модели за потиснатост и безпокойство. Предварителни изследвания използуващи предполагаем антагонист на CRF рецептор -спираловиден овчи CRF(9 - 41) в множество поведенчески парадигми демонстрират, че антагонистът про-дуцира “анксиолитично-подобни” ефекти, които са качествено подобни на бензодиазепините. Неврохимични, ендокринни изследвания, и изследвания за свързване на рецептора, всички те демонстрират взаимодействие между CRF и бензодиазепинови анксиолитици, предоставящи също така вероятност за включването на CRF при тези разстройства. Хлордиазепоксид смекчава “анксиогенните ефекти на CRF както в изследване при сблъсък, така и при изследване с акустично изплашване при плъхове. Антагониста на бензодиазепиновия рецептор Ro 15-1788, който е без поведенческа активност самостоятелно в провежданото изследване при сблъсък, обръща ефектите на CRF по начин, зависещ от дозата, докато бензодиазепиновият обратен агонист FG 7142 усилва действията на CRF.
CRF също така е замесено в патогенезиса на някои свързани с имунологични, сърдечносъдови, или сърдечни заболявания, такива като високо кръвно налягане, тахикардия и конгестивна сърдечна недостатъчност, удар и остеопороза, така както и при преждевременно раждане, психосоциални ахондроплазия, индуцирана от стрес треска, язва, диария, след оперативен илеус (чревна непроходимост) и свръхчувствителност на дебелото черво, свързани с психопатологично смущение и стрес.
Механизмите и локализиранията на действието, чрез които конвенционалните анксиолитици и антидепресанти продуцират техните терапевтични ефекти остават напълно изяснени. Обаче се създаде хипотеза, че те са замесени в супресирането на свръхсекретирането на CRF. От особен интерес е, че предварителните проучвания, изследващи ефектите на пептида антагонист на CRF рецептора (α-спираловиден CRF9.4i) в множество бихейвиорални парадигми са показали, че антаг ониста на CRF продуцира “подобни на анксиолитици” ефекти, качествено подобни на бензодиазепините.
Някои малки молекули съединения за лечението на свързани с CRF разстройства са описани в литературата (за справка виж J. McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 5: 289 (1999)]. Обаче, нито едно от тези съединения няма арилпиразинова структура. Cox et al. (WO 98/38174) е описва някои арил пиразинови производни за използуване като блокери на натриевия канал при лечението на някои разстройства на нервната система. Приложението на Сох изисква арилпиразиновите съединения да са заместени с две -амино, или амидо групи.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Понастоящем ние открихме нови арилпиразинови съединения, включително арилпиразини, които могат да се свързват с голям афинитет и висока селективност с CRFt рецептори, включително човешки CRF-ι рецептори. Така че изобретението включва методи за лечение на разстройства и заболявания, свързани с CRFi рецептори, включително разстройства и заболявания, свързани с CNS, по-специално маниакалнодепресивни разстройства и заболявания, и остри и хронични неврологични разстройства и заболявания.
Арилпиразиновите съединения съгласно изобретението за предпочитане са заместени на мястото на 2-я пръстен с карбоциклуна арилова група, такава като фенилна, нафтилна и други подобни, или хетероароматна група, по-специално хетероароматна, имаща азотен член на пръстена, такъв като пиридил, пиримидил и други подобни. Арилпиразинови съединения съгласно изобретението също така за предпочитане са заместени на 5-място в пръстена (пара спрямо ариловия замес тител) със заместител не-водород, по-специално не-ароматна група, такава като алкилова, алкенилова, алкинилова, хетероалкилова, и други подобни, за предпочитане аминоалкилова и алкокси. За предпочитане, 3-тата позиция в пръстена на пиразинови съединения съгласно изобретението е незаместена (тоест, водород), или заместена с различна от амино група (-NH2), или алкиламидна група (-МНС(=О)алкил, по-специално NHC(=O)Ci.4anKHn, или NHC(=O)C3-7 циклоалкил), и/или 5-та позиция на пиразинови съединения съгласно изобретението са различни от водород, алкил, аминоалкил, или съдържащо азот хетероалициклено съединение.
Характерно предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези със следващата с формула I:
където:
Аг е заместена фенилна, по избор заместена нафтилна, или по избор заместена хетероциклена група, имаща от 1 до 3 пръстена, и от 3 до 8 членове на пръстена във всеки пръстен, и от 1 до 3 хетеро атоми;
Всеки един от Rt и R3 независимо е водород, халоген, циано, нитро, амино, по избор заместен алкил, по избор заместен алкенил, по избор заместен алкинил, по избор заместен моно, или диалкиламино, по избор заместен алкокси, по избор заместен алкилтио, по избор заместен алкилсулфинил, по избор заместен алкилсулфонил; и
R2 е халоген, циано, нитро, амино, по избор заместен алкил, по избор заместен алкенил, по избор заместен алкинил, по избор заместен алкил-амино, по избор заместен алкокси, по избор заместен алкилтио, по избор заместен алкилсулфинил, или по избор заместен алкилсулфонил;
При условие, че ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава съединенията, в които R3 е водород, или амино, се изключват.
Предпочитани съединения съгласно изобретението също така включват тези със следващата формула IA:
R. .Ro 3
Ri r4
Формула IA или техни фармацевтично приемливи соли, където:
Ri се избира от групата, състояща се от Н, Ci_4 алкил, С2.4 алкенил, С2_4 алкинил, халоген, CN, (Χ4 халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, -NH(Ci^ алкил), -NH(Ci_4 алкил)( Ci_4 алкил), -O(Ci_4 алкил), и S(O)n(Ci_4 алкил);
R2 се избира от групата, състояща се от -XRA и Y, където -X, RA и Y се дефинират по-долу; и
R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, Ci-4 алкил, -О(См алкил), -NH(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), и S(O)n(Ci-4 алкил), халогеноалкил, трифлуорметокси -XRa и Y;
R4 отсъствува, или е кислороден атом;
Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc, или
Ar се избира от групата, състояща се от: нафтил, пиридил, пиридонил, пиримидинил, и тиофенил, всеки един от които е незаместен, или моно-, ди-, или три- заместен с Rc;
При условие, че ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава съединенията, в които R3 е водород, се изключват.
Ra и Rb, които могат да са еднакви, или различни, във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: водород и алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, сътоящи се от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може също така да е заместена с един, или повече заместител (и), избрани от групата, състояща се от оксо, хидрокси, халоген, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci.4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(С1-4 алкил), -NHC(O)(Ci_4 алкил), -N(C-m алкил)С(=О)(С1_4 алкил), -NHS(O)n(Ci_4 алкил), -S(O)n(Ci_4 алкил), -S(O)nNH(Ci_4 алкил), -S(O)nN(Ci-4 алкил)(С1_4 алкил), и Z;
Rc във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино и См алкил по избор заместен с 0 - 2 RD, С2.6 алкенил заместен с 0 - 2 RD, Cv4 алкинил заместен с 0 - 2 RD, С3.7 циклоалкил, замес-тен 0-2 Rd, (С3_7 циклоалкил)С1_4 алкил заместен 0 - 2 RD, -O(Cv4 алкил) заместен 0 - 2 RD, -NH(Ci_4 алкил), заместен 0 - 2 RD, -N(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), всеки един независимо заместен 0 - 2 RD, XRa и Y;
Rd във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, См алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(См алкил), морфолино, пиролидино, пиперидино, тиоморфолино, пиперазино, 4-хидроксипиперидино, -S(O)n(Ci.4 алкил), трифлуорметин, трифлуорметокси, CO(Ci.4 алкил), CONH(Ci_4 алкил), CON(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), -XRA и Y;
X във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от -СН2-, -CHRB-, -0-, -С(=0), -0(=0)0-, -S(0)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH -, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C^алкил)2.п-, и -NRBS(O)n-; и
Y и Z във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: 3- до 7- членни карбоциклени и хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, халогеноалкил, оксо, хидрокси, амино, См алкил, -0(См алкил), -NH(Ci.4 алкил), -N(Ci-4 алкил)(См алкил), и -S(O)n(Ci.4 алкил), и посочените 3до 7- членни хетероциклени групи съдържат един, или повече хетероатом(и), избрани от групата, състояща се от N, 0 и S, като точката на присъединяването е или въглерод, или азот; и η във всеки случай се избира независимо от 0,1 и 2.
Особено предпочитани арилпиразини съгласно изобретението включват съединения със следващата формула IB:
IB където:
Аг се избира от групата, състояща се от фенил, 1-, или 2нафтил, 2-, 3-, или 4-пиридил, 2, 4, или 5-пиримидинил, всеки Аг по избор е заместен с 1 до 5 с R6 групи, при условие, че наймалко една от позициите орто, или пара в точката на свързването на Аг към пиразиновата пръстенова система е заместена;
Ri се избира от групата, състояща се от Н, См алкил, С2-4 алкенил, С2.4 алкинил, (С3.6 цеклаалкил)С1.4 алкил, халоген, CN, См халогеноалкил, -NH(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил)( См алкил), -0(См алкил), и S(O)b(Ci.4 алкил), където b е 0, 1, или 2;
R2 се избира от групата, състояща се от -XR4 и Y, където -X, R4 и Y са както се дефинират по-долу;
X се избира независимо от групата, състояща се от -СН2-, -CHRg-, -0-, -C(=O)n, -NH-, -NR5-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR5-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR5-, -NHC(=O)-, -NR5C(=O)-, -NHS(O)n-, и -NR5S(O)n- (където n e 0,1, или 2);
Y и Z се избират независимо от групата, състояща се от: 3- до 7- членни хетероциклени групи, наситени, или ненаситени, съдържащи един, или повече хетероатом(и), избрани от групата, състояща се от N, 0 и S, като точката на присъединяването е или въглерод, или азот (където е приложимо), и които освен това могат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, амино, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил, -N(Cm алкил)(См алкил), и -S(O)a(Ci_4 алкил)(където а е 0, 1, или 2);
R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Ci_4 алкил)(См алкил), и S(O)c(Ci-4 алкил)(където с е 0, 1, или 2), трифлуорметил, трифлуорметокси , -XR4 и Y, където -X, R4 и Y са както са дефинирани по-горе.
R4 и R5, които могат да са едни и същи, или различни, във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от:
водород и алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, сътоящи се от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може също така да е заместена с един, или повече заместител (и), избрани от групата, състояща се от оксо, хидрокси, халоген, -О(См алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci-4 ал-кил)( См алкил), -NHC(O)(Ci_4 алкил), -N(Ci_4 алкил)C(O)(Ci_4 ал-кил), -NHS(O)m(Ci-4 алкил), -S(O)m(Ci_4 алкил), -S(O)mNH(Ci_4 ал-кил), -S(O)mN(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил)(където m е 0,1, или 2), и Z, където Z е както е дефиниран по-горе;
R6 във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино и См алкил (по избор заместен с 0 - 2 R7, С2.6алкенил заместен с 0 - 2 R7, См алкинил заместен с 0 - 2 R7, Сз-б циклоалкил заместен с 0 - 2 R7, (С3.6 циклоалкил)См алкил заместен 0 - 2 R7, 0(См алкил) заместен с 0 - 2 R7, -NH(Cm алкил), заместен с 0 - 2 R7, -N(Cm алкил)(См алкил), всеки един независимо заместен с 0 - 2 R7, -XR4, циано и Y;
и
R7 във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил, -N(Ci-4 алкил)(См алкил), морфолино, пиролидино, пиперидино, тиоморфолино, пиперазино, 4-хидроксипиперидино, -S(0)p(Cm алкил), трифлуорметил, трифлуорметокси, С0(См алкил), CONH(Cm алкил), CON(Cm алкил)(См алкил), -XR4 и Y, където -X, R4 и Y;
и техни фармацевтично приемливи соли;
и за предпочитане, ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава изключването на съединенията, в които 1) R3 е водород, амино (-NH2), или алкиламид, по-специално -NHC(=O)Ci-4 алкил, или -NHC(=O)С3-7 циклоалкил, и/или 2) R2 е водород, алкиламид, по-специално -NHC(=O)C1_4 алкил, или -NHC(=O)C3-7 циклоалкил, амино заместен с един, или два алкил, по-специално См алкил, или азот-съдържащ 6-членен пръстен.
В горнита формули I, IA и IB, така както в по-долу спесифицираните формули la през le, II, На през III, III, Illa, през IV, предпочитаните групи Аг включват 2,4-дихлорфенил, 2,4диметоксифенил, 4-метокси-2-метилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 4-метокси-2,6-диметилфенил, 4-циано-2,6-диметилфенил, 2-метокси-4,6-диметилфенил, 2-метокси-4,6-бис(трифлуорометил)фенил, 2,6-дихлоро-4-метоксифенил, 2-(2-(1-морфолино)етокси)-4,6-диметилфенил, 2-(2-(4-хидрокси-1 -пиперидино)етокси)-4,6-диметилфенил, 2-метил-4-(диметиламино)-3-пиридил, и 2-хлоро-4-диметиламино-3-пиридил, 2-метокси-4,6-диметил-3-пиридил.
В горните формули I, IA, и IB, така както в по-долу спесифицираните формули le през II, На през Hi, III, Illa, през Hie и IV, предпочитаните групи Ri включват метил, етил, хлоро, бромо, йодо, трифлуорметил, метокси, диметиламино, и тиометокси.
В горнита формули I, IA и IB, така както в по-долу спесифицираните формули la през le, II, На през Hi, III, Illa, през IV, предпочитаните групи R2 включват дипропиламино, бис(2метоксиетил)амино, 4-метил-1-пиперазино, 3-пентиламино, 4-хептиламино, 1,3-диметокси-2-пропиламино, 1-(диметиламино)-2-пентиламино, 1-(3-пиридил)-2-бутиламино, (2-метокси-5пиридин)амино, 3-пентилокси, 4-хептилокси, 1-метокси-2-бутокси, и 1,3-диметокси-2-пропилокси.
В горнита формули I, IA и IB, така както в по-долу спесифицираните формули la през le, II, Па през Ili, III, Illa, през llle и IV, предпочитаните групи R3 включват метил, етил, хлоро, трифлуорметил, метокси, диметиламино, тиометокси, метансулфонил, (1-морфолино)метил, 2-(1-пиролидино)етил, и (2метокси)етокси.
Предпочитаните арилпиразини съгласно изобретението показват добра активност при стандартно изследване за свързване на in vitro CRF рецептор, специфично изследването е спесифицирано в пример 96, който следва. Особено предпочитани арилпиразини съгласно изобретението имат 1С5о в така дефинираното стандартно изследване за свързване на in vitro CRF рецептор от порядъка на приблизително 1,5 микромоларен, или по-малко, още по-предпочитано 1С5о от порядъка на приблизително 100 наномоларен, или по-малко, или даже още по-предпочитано 1С5о от порядъка на приблизително 10 наномоларен, или даже 1 наномоларен, или по-малко, в така дефинираното стандартно изследване за свързване на in vitro CRF рецептор.
Предпочитаните арилпиразини съгласно изобретението не показват добра активност при стандартно функционално изследване in vitro за Na канал, специфично изследването е спесифицирано в пример 99, който следва. Особено предпочитани арилпиразини съгласно изобретението не показват каквато и да е статистически значима активност в дефинираното стандартно функционално изследване in vitro за Na канал 0 при р < 0,05 степен на значимост.
Изобретението също така обхваща методи за лечение на пациенти, страдащи от, или податливи към (тоест, профилактично лечение) някои разстройства, или заболявания с ефективно количество от съединение съгласно изобретението. Паци14 ента може да е човек, или друг бозайник, такъв като примат. Лечение на хора, на домашни животни (любимци), или селскостопански животни, страдащи от някои заболявания, с ефективно количество от съединение съединение съгласно изобретението, се обхваща от изобретението.
Освен това, това изобретение се отнася до използуването на съединенията CRF1 съгласно изобретението, като сонди за локализирането на рецептори в области на тъкани.
Съединенията съгласно настоящето изобретение се използуват за лечението на CNS разстройства, по-специално маниакалнодепресивни разстройства, разстройства свързани с потиснатост и безпокойство, разстройства свързани със стрес, хранителни разстройства и злоупотреба със субстанции. Маниакално-депресивните разстройства включват всички видове депресия, двуполюсно разстройство, циклотимия, и дистимия. Разстройствата свързани с потиснатост и безпокойство включват генерализирана потиснатост и безпокойство, паника, фобии, и маниакално-натрапчиви разстройства. Свързани със стрес разстройства включват разстройства на пост-травматичен стрес, хеморагичен стрес, индуцирани от стрес психотични епизоди, психосоциални ахондроплазии, главоболие от стрес, индуцирони от стрес разстройства на имунната система, такива като индуцирона от стрес треска, и сварзани със стресови смущения на съня. Хранителните разстройства включват нервозна анорексия, нервозна булимия, и затлъстяване. Тези състояния тук по-долу се разглеждат като свързани с CRF първични CNS разстройства.
Арилпиразиновите съединения съгласно изобретението (които включват съединения с формули I, IA, и IB, така както подолу спесифицираните формули la през le, II, Па през Iii, III, Illa, през I Не и IV), също така се използуват при лечението на различни неврологични разстройства, включващи наднуклеарна парализа, свързани със СПИН демениции, мултиинфарктни деменции, невродегенеративни разстройства, такива като болестта на Алцхаймер, Паркинсонова болест, и болест на Huntington, травми на главата, травма на гръбначния стълб, исхемично невронно увреждане, амиотропна латерална склероза, разстройства с усещане на болка, такива като фибромиалгия (болка в мускулите) и епилепсия. Тези състояния тук по-долу се разглеждат като свързани с CRF вторични CNS разстройства.
Арилпиразиновите съединения съгласно изобретението (които включват съединения с формули също така се използуват модулатори на функциите на G-протеин свързан рецептор.
Освен това, арилпиразиновите съединения съгласно изобретението се използуват като модулатори на CRF рецептор при лечението на много гастроинтестинални, сърдечносъдови, хормонални, автоимунни и възпалителни състояния. Такива състояния включват синдрома на раздразнени черва, язви, болестта на Крон, еластичен колит, диария, следоперативен илиус и свръхчувствителност на дебелото черво, свързани с психопатологично нарушаване на функциите, или стрес, високо кръвно налягане, тахикардия, конгеетивна сърдечна недостатъчност, безплодие, тиреоиден болестен синдром, възпалителни състояния, ефектирани от ревматоиден артрит и остеоартрит, болка, астма, псориазис и алергии. Тези състояния тук подолу се разглеждат като не- CNS свързани с CRF разстройства.
Арилпиразиновите съединения съгласно изобретението също така се използуват като модулатори на CRFi рецептора при лечението на състояния при животни, свързани с отклоне16 ния в нивата на CRF. Тези състояния включват синдром на стрес при прасета, говежда треска при товарене на кораб, равноденствена пароксизмална фибрилация, и разстроени функции, индуцирани от държане в затворено състояние при пилета, абсолютен стрес при овце, или стрес при кучета, свързан с взаимодействие човек - животно, психосоциален дюарфизъм и хипогликемия. Тези състояния при животните се разглеждат тук по-долу като свързани с CRF разстройства при животните.
Съгласно още един друг аспект, настоящето изобретение предоставя фармацевтични състави, съдържащи едно, или повече арил пиразинови съединения съгласно изобретението, на негова фармацевтично приемлива сол, по-специално за използуване при лечението на които и да са първични CNS разстройства, вторични CNS разстройства, не CNS, свързани с CRF разстройства, или свързани с CRF разстройства при животни.
Съгласно още един друг аспект на изобретението, арилпиразиновите съединения съгласно изобретението (и по-специално белязаните съединения съгласно това изобретение), се използуват като стандартни образци и реактиви при определяне на способността на мощни фармацевтични средства да се свързват към CRF рецептора.
Други аспекти на изобретението се описват по-долу (infra).
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението предоставя съединения с формула I, показана по-горе. Предпочитаното съединение на изобретението включва това със следващата формула la:
la или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Ri се избира от групата, състояща се от Н, Ci_4 алкил, С2.4 алкенил, С2.4 алкинил, халоген, CN, Ci_4 халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, -NH(Ci_4 алкил), -N(CV4 алкил)(См алкил), -O(Ci_4 алкил), и S(O)n(Ci.4 алкил);
г R2 се избира от групата, състояща се от -XRA и Y, където
-X, RA и Y се дефинират по-долу; и
R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, См алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci.4 алкил)(С1.4 алкил), и S(O)n(Ci-4 алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, -XRa и Y;
R4 отсъствува, или е кислороден атом;
Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc, или
Аг се избира от групата, състояща се от:
нафтил, пиридил, пиридонил, пиримидинил, и тиофенил, всяка една от които е незаместена, или моно-, ди-, или три- заместена с Rc;
при условие, че ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава съединенията, в които R3 е водород, се изключват.
Ra и Rb, които могат да са еднакви, или различни, във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: водород и алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, сътоящи се от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може също така да е заместена с един, или повече заместител (и), избрани от групата, състояща се от оксо, хидрокси, халоген, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Cm алкил)( См алкил), -NHC(O)(Ci_4 алкил), -N(Cm алкил)С(=О)(Смалкил), -NHS(O)n(Ci_4 алкил), -S(O)n(Ci.4 алкил), -S(O)nNH(Ci.4алкил), -S(O)nN(Ci-4 алкил)(См алкил), и Z;
Rc във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино и См алкил по избор заместен с 0 - 2 RD, С2-е алкенил заместен с 0 - 2 Rp, См алкинил заместен с 0 - 2 RD, С3.7 циклоалкил заместен с 0 - 2 RD, (С3-7 циклоалкил)См алкил заместен 0 - 2 RD, -0(См алкил) заместен 0 - 2 RD, -NH(Ci_4 алкил), заместен 0 - 2 RD, -N(Cmалкил)(См алкил), всеки един независимо заместен 0 - 2 RD, -XRa и Y;
Rd във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, См алкил, -0(Смалкил), -NH(Cm алкил -N(Cm алкил)(См алкил), морфолино, пиролидино, пиперидино, тиоморфолино, пиперазино, 4-хидроксипиперидино, -S(0)n(CM алкил), трифлуорметил, трифлуорметокси, С0(См алкил), C0NH(Cm алкил), C0N(Cm алкил)(См алкил), -XRa и Y;
X във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от -СН2-, -CHRB-, -Ο-, -С(=0), -С(=0)0-, -S(0)n-, -NH-, -NRb-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRb-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1.4 алкил)2.п-, и -NRBS(O)n-; и
Y и Z във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: 3- до 7- членни карбоцикпени и хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които мо19 гат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, халогеноалкил, оксо, хидрокси, амино, См алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил, -N(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), и -S(O)n(Ci.4 алкил), и посочените 3до 7- членни хетероциклени групи съдържат един, или повече хетероатом(и), избрани от групата, състояща се от Ν, О и S, като точката на присъединяването е или въглерод, или азот; и η във всеки случай се избира независимо от 0,1 и 2.
Предпочитани съединения с обща формула la са тези, в които:
R4 отсъствува, а Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc, a Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула lb.
По-предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с обща формула la, където:
R4 отсъствува, а Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc, a RA и RB, които могат да са еднакви, или различни, независимо са алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имаща от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки,
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Ic.
Особено предпочитани са съединения с обща формула la, тези, където:
R4 отсъствува, а Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc, a RA и RB, които могат да са еднакви, или различни, във всеки случай независимо се избират от групата, състояща се от: алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, и
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Id.
Особено предпочитани са съединения с обща формула la, тези, където:
където А е NRa, или 0.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула le.
Други по-предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с обща формула II:
Rx
Κι
R
Формула II където
Rx и RY са еднакви, или различни, и се избират независимо от групата, състояща се от алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни
JUT връзки, всяка една от които може допълнително да е заместена с един, или повече заместител (и), независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, халоген, -0(0^4 алкил), -NH(Ci_4 алкил, -N(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), и по избор заместен фенил.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc; и R1 и R3ce избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Па.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rt и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, С-м алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; а
Аг е фенил,който е моно-, ди-, или три- заместен с един, или повече заместител (и), независимо избрани от групата, състояща се от:
халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, С^.4 алкил, С-м алкокси, Смалкокси(С1_4 алкокси), моно-, или ди(С1_4)амино(С1_4 алкокси), и моно-, или ди(С1_4 алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула ПЬ.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rx е водород;
Ry се избира от групата, състояща се от:
алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, Ci_4 алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(C14 алкил), -N(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; а w Аг е фенил, който е моно-, ди-, или три- заместен с един, или повече заместител(и), независимо избрани от групата, състояща се от:
халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci_6 алкил, См алкокси, Смалкокси(С1_4 алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Пс.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rx е водород:
Ry се избира от групата, състояща се от:
алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, Ci_4 алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Cm алкил), -N(Ci_4 ал кил) (См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; а
Аг е фенилна група с формулата
2_____
където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;
и фенилната група е заместена в една, две, или три от поw зициите 2, 4, и 6, със заместител (и), независимо избрани от от групата, състояща се от:
халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci_6 алкил, См алкокси, Смалкокси(С1_4 алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(С-|-4 алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула lid.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rx е водород;
Ry се избира от групата, състояща се от:
алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(CV4 алкил)(С1_4 алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; а
Ar е фенилна група с формулата
където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;
и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4, и 6, със заместител (и), независимо избрани от от групата, състояща се от:
халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(С1.4)амино(С1_4 алкокси), и моно-, или ди(С^4 алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Не.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
където:
R-ι и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm ал25 кил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; а
Аг е фенилна група с формулата
където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;
и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4, и 6, със заместител (и), независимо избрани от от групата, състояща се от:
халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci_6 алкил, См алкокси, Смалкокси(Сч-4 алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(С-|.4 алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Ilf.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
където:
R се избира независимо във всеки случай, от групата, състояща се от водород, халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci_6 алкил, С1-4 алкокси, См алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алк-окси), и моно-, или ди(См алкил)амино; и
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, и трифлуорметокси.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с w обща формула Ilg.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Аг е фенилна група, която може да е моно-, ди-, или тризаместена с Rc;
Rx и Ry, които могат да са еднакви, или различни, при всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от:
алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки; и
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси, и метокси.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула llh.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула II (по-горе):
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
където Rx и Ry независимо са водород, или Ci_8 алкил; или NRXRY е:
където ζ е 0, или 1.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Iii.
Други много предпочитани съединения са тези с обща формула III:
Rx
Ν
където
Rx се избира от групата, състояща се от:
алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, включително (циклоалкил)алкилови групи, имаща от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може също така да е заместена с един, или повече заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от (a) хидрокси, халоген, -O(Ci_4 алкил), -NH(Cm алкил), -N(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), и (b) 3- до 7- членни карбоциклени и хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, халогеноалкил, оксо, хидрокси, амино, См алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(C14 алкил), и -N(Ci_4 алкил)(С1.4 алкил), и където посочените 3- до 7- членни хетеро- w циклени групи съдържат един, или повече хетероатом(и), избрани от групата, състояща се от N, 0, и S, като точката на свързването може да е или въглерод, или азот.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула III (по-горе) и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rx се избира от групата, състояща се от алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, съдържащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;
л и:
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cmалкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, и трифлуорметокси; а
Аг е фенилна група , която е моно-, ди-, или три-заместена с един, или повече заместител (и), независимо избрани от от групата, състояща се от:
халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См алкокси(С1-4 алкокси), моно-, или ди(С1-4)амино(См алкокси), и моно-, или ди(С-|-4 алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Illa.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула III (по-горе) и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Аг е фенилна група с формулата е
където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула III;
и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4, и 6, със заместител (и), независимо избрани от от групата, състояща се от:
халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci-e алкил, С14 алкокси, Ci_4алкокси(С1_4 алкокси), моно-, или ди(С1_4)амино(С1_4 алкокси), и моно-, или ди(С14 алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула lllb.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула III (по-горе) и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Аг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула III;
и фенилната група е заместена в позициите 2 и 4 със заместители, независимо избрани от от групата, състояща се от халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула П1с.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула III (по-горе) и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, и трифлуорметокси; а
Аг е фенилна група с формулата
където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула В;
и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4 и 6 със заместител (и), независимо избрани от от групата, състояща се от: халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула IIId.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението включват тези с обща формула III (по-горе) и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
Такива съединения тук се разглеждат като съединения с обща формула Ше.
Още едни други съединения съгласно изобретението включват 2-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-3-етил-6-метиламино-5-(1-етилпропокси)-пиразин. и фармацевтически приемливи техни соли, структурата на съединението е:
ДЕФИНИЦИИ
Съединенията, описани тук, могат да имат един, или повече асиметрични центрове, или равнини. Съединенията съгласно настоящето изобретение, съдържащи асиметрично заместен атом, могат да се изолират като оптически активни, или рацемични форми. В областта на техниката е добре известно как да се получат оптически активни форми, така както чрез разделяне на рацемични форми (рацемати), чрез асиметрично синтезиране, или чрез синтезиране от оптически активни изходни продукти. Разделяне на рацематите може да се осъществи, например, чрез конвенционални методи, такива като изкристализиране в присъствие на разтварящ реактив, или хроматографиране, използувайки, например, хирална ВЕТХ колона. Много геометрични изомери на олефини, С = N двойни връзки, и други подобни, също така могат да присъствуват в съединенията, описани тук, и всички такива стабилни изомери се включват в настоящето изобретение. Цис и транс геометрични изомери на съединенията съгласно настоящето изобретение се описват, и могат да се изолират като смес от изомери, или под формата на разделени изомерни форми. Всички хирални (енантиомерни и диастереомерни), и рацемични форми, така както всички геометрични изомерни форми на структурата се подразбират, освен ако специфичната стереохимична, или изомерна форма се посочва специално.
Съединенията антагонисти на CRF, предоставени от това изобретение, и техните белязани производни също така се използуват като стандартни образци и реактиви при определяне на способността на потенциално фармацевтичен продукт да се присъединява към CRF рецептор.
Белязаните производни на съединенията антагонисти на CRF, предоставени от това изобретение, също така се използуват като изотопни индикатори за позитронно емисионно томографско (РЕТ) изображение, или за единична фотонно емисионна компютъризирана томография (SPECT).
Терминът “заместен”, така, както се използува тук, означава, че който и да е, или повече от обозначените водородни атоми е заместен със селекциониране от посочената група, при условие, че нормалната валентност на обозначения атом не се надвишава, и че заместването води до стабилно съединение. Когато заместването е кето (тоест, = 0), тогава 2 водорода се заместват. Кето заместители не присъствуват в ароматни остатъци. Настоящето изобретение е предназначено да обхване всички изотопи на атоми, явяващи се в насоящите съединения. Изотопи, включващи тези атоми, имащи същия брой атоми, но различни масови числа, посредством общи примери, и без да се ограничават от, изотопи на водород включват тритий и деутерий. Изотопи на въглерод включват 11С, 13С и 14С.
Когато дадена променлива присъствува повече от един път в която и да е съставна част, или формула на съединение, нейната сефиниция при всички случаи е независима от нейната дефиниция при всеки длуг случай. Така, например, ако за групата се посочва, че е заместена с 0-2 R*, тогава посочената група може по избор да се замести с до две R* групи и R* при всички случаи се избира независимо от дефиницията на R*. Също така, комбинации от заместители и/или променливи са позволени, ако такива водят до стабилни съединения.
Както се посочва по-горе, различни заместители на различните формули са “по избор заместени”, включително Ar, Ri,
R2, и R3, на формула I, и такива заместители както се посочва в под-формулите, такива като формули 1а и други подобни. Когато са заместени, тези заместители (Ar, R1t R2, и R3), могат да бъдат заместени с различни от водород в една, или повече възможни позиции, характерно 1 до 3, или 4 позиции, от една, или повече подходящи групи, такива като тези, описани тук. Подходящи групи, които могат да присъствуват в “заместени” Аг, R-ι, R2, и R3, групи, или други заместители включват, например, халоген, такъв като флуоро, хлоро, бромо, и йодо; циано; хидроксил; нитро; азидо; алканоил, такава като См алканоилна група, такава като ацилна, и други подобни; карбоксамидо; алкилови групи, включително тези групи, имащи 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, или 1, 2, 3, 4, 5, или 6 въглеродни атоми; алкенилна и алкинилна групи, включително групи, имащи една, или повече ненаситени връзки и от 2 до 12 въглерода, или 2, 3, 4, 5, или 6 въглеродни атоми; алкокси групи, имащи тези, които имат една, или повече кислородни връзки и от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, или 1, 2, 3, 4, 5, или 6 въглеродни атоми; арилокси, такива като фенокси; алкилтио групи, включително тези остатъци, имащи една, или повече тиоетерни връзки и от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, или 1, 2, 3, 4, 5, или 6 въглеродни атоми; алкилсулфинилни групи, включително тези остатъци, имащи една, или повече тиоетерни връзки и от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, или 1, 2, 3, 4, 5, или 6 въглеродни атоми; алкилсулфонилни групи, включително тези остатъци, имащи една, или повече тиоетерни връзки и от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, или 1,2,3, 4, 5, или 6 въглеродни атоми; аминоалкилови групи, имащи един, или повече N атоми и от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, или 1, 2, 3, 4, 5, или 6 въглеродни атоми; карбоциклен арил, имащ 6, или повече въглеродни атоми, особено фенилна (например, Аг група, която е заместен, или незаместен бифенилен остатък); аралкил, имащ от 1 до 3 отделени, или кондензирани пръстени, и от 6 до приблизително 18 пръстенови въглеродни атоми, с бензилова, която е предпочитана група; аралокси, имаща от 1 до 3 отделени, или кондензирани пръстени, и от 6 до приблизително 18 пръстенови въглеродни атоми, с О-бензилова, която е предпочитана група; или хетероароматна, или хетероал и циклена група, имаща от 1 до 3 отделени, или кондензирани пръстени, с 3 до 8 членове на пръстен, и един, или повече N, 0, или S атоми, например, кумаринил, хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пиролил, гиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, пиперидинил, морфолинил и пиролидинил.
Както се използува тук, позицията на заместването на заместителя във фенилния пръстен зависи от мястото на присъединяване на заместителя към фенилния пръстен спрямо точката на присъединяване на фенилната група към останалата част на химичното съединение. Например, L показва точката на присъединяване на фенилния пръстен към останалата част на химичното съединение. Числата 2, 3, 4, 5 и 6 идентифицират отделните пръстенови атоми, към които може да се присъединят заместители.
5
Както се използува тук, “алкил” е предназначен да включва групи на наситени алифатни въглеводороди както с разкло36 нена, така и с права верига, имащи специфицирания брой въглеродни атоми. Примерите за алкил включват, но не се ограничават от, метилова, етилова, n-пропилова, 1-пропилова, п-бутилова, s-бутилова, n-пентилова и s-пентилова групи. Алкиловите групи характерно имат от 1 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-характерно от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми. Предпочитани алкилови групи са СгС6 алкилови групи. Особено предпочитани алкилови групи са метилова, етилова, пропилова, бутилова, 3-пентилова.
Както се използува тук, “циклоалкил” е предназначен да включва наситени пръстенови групи, имащи специфицирания брой въглеродни атоми, такива като циклопропилова, циклопентилова, или циклохексилова. Циклоалкиловите групи характерно трябва да имат 3 до приблизително 8 членове на пръстена.
В термина “(C3.6 циклоалкил)СГ4 алкил”, както е дефинирано по-горе, точката на присъединяването е в алкиловата група. Този термин обхваща, но не се ограничава от, циклопропилметил, циклохексилметил, циклохексилметил.
Както се използува тук, “алкенил” е предназначен да включва въглеводородни вериги както с права, така и с разклонена конфигурация, и една, или повече ненаситени връзки въглерод-въглерод, които могат да се появят във всяка стабилна точка по дължината на веригата, такива като етенил и пропенил. Алкениловите групи характерно трябва да имат от 2 до приблизително 12 въглеродни атоми, по-халактерно от 2 до приблизително 12 въглеродни атоми.
Както се използува тук, “алкинил” е предназначен да включва въглеводородни вериги както с права, така и с разклонена конфигурация, и една, или повече тройни връзки въгле37 род-въглерод, които могат да се появят във всяка стабилна точка по дължината на веригата, такива като етинил и пропинил. Алкиниловите групи характерно трябва да имат от 2 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-халактерно от 2 до приблизително 12 въглеродни атоми.
Както се използува тук, “халогеноалкенил” е предназначен да включва наситени алифатни въглеводородни групи както с разклонена, така и с права верига, имащи спесифицирания брой въглеродни атоми, заместени с 1, или повече халогени (например, -CVFW, където ν = 1 до 3, a w = 1 до (2v + 1). Примерите за халогенолкил включва, но не се ограничава от, трифлуорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, и пентахлоретил. Характерно, халогеноалкиловите групи трябва да имат от 1 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-халактерно от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми.
Както се използува тук, “алкокси” представлява алкилова група както е дефинирана по-горе, с посочения брой въглеродни атоми, присъединена чрез кислороден мост. Примерите за алкокси включва, но не се ограничава от, метокси, етокси, ппропокси, l-пропокси, n-бутокси, 2-бутокси, t-бутокси, п-пентw окси, 2- пентокси, 3- пентокси, изопентокси, нео- пентокси, m-хексокси, 2-хексокси, 3-хексокси и 3-метилпентокси. Алкокси групите характерно имат от 1 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-халактерно от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми.
Както се използува тук, терминът “алкилтио” включва тези групи, имащи една, или повече тиоетерни връзки, и подходящо от 1 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-характерно от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, даже още по-характерно от 1 до приблизително 6, или 8 въглеродни атоми.
Чад*'
Както се използува тук, терминът “алкилсулфинил” включва тези групи, имащи една, или повече сулфоксидни (SO) свързващи групи, и подходящо от 1 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-характерно от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, даже още по-характерно от 1 до приблизително 6, или 8 въглеродни атоми.
Както се използува тук, терминът “алкилсулфонил” включва тези групи, имащи една, или повече сулфонилни (SO2) свързващи групи, и подходящо от 1 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-характерно от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, даже още по-характерно от 1 до приблизително 6, или 8 въглеродни атоми.
Както се използува тук, терминът “алкиламино” включва тези групи, имащи една, или повече първични, вторични, и/или терциерни аминови групи, и подходящо от 1 до приблизително 16 въглеродни атоми, по-характерно от 1 до приблизително 12 въглеродни атоми, даже още по-характерно от 1 до приблизително 6, или 8 въглеродни атоми.
Както се използуват тук, “халогено”, или “халоген”, както се използуват тук, се отнасят до флуоро, хлоро, бромо и йодо; а “противоположно натоварен йон” се използува, като представлява малки, отрицателно натоварени разновидности, такива като хлорид, бромид, хидроксид, ацетат, сулфат и други подобни.
Както се използува тук, “карбоцикъл”, или “карбоциклен остатък” означава който и да е стабилен 3- до 7-членен моноцикпен, или бициклен, или 7- до 13-членен бициклен, или трициклен, всеки от които може да е наситен, частично ненаситен, или ароматен. Примерите за такива карбоцикли включват, но не се ограничава от, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, и тетрахидронафтил.
Както се използува тук, “хетероцикъл”, или “хетероциклоалкил” означава стабилен 5- до 7-членен моноцикпен, или бициклен, или 7- до 10-членен бициклен хетероцикпен пръстен, който е наситен, частично ненаситен, или ненаситен (ароматен), и който се състои от въглеродни атоми и от 1 до 14 хетероатоми, независимо избрани от групата, състояща се от N, 0 и S, и включва всяка бициклена група, в която който и да е от погоре дефинираните хетероциклени пръстени е конденциран към пръстена на бензен. Азотните и серните хетероатоми по избор могат да са оксидирани. Хетероцикленият пръстен може да е прикрепен към негова висяща група към който и да е хетероатом, или въглероден атом, което води до стабилна структура. Хетероциклените пръстени, описани тук могат да са заместени при въглероден, или при азотен атом, ако полученото съединение е стабилно. Азотът в хетероцикъла може, по избор, да е кватернерен. Предпочита се, когато общият брой на S и 0 атоми в хетероцикъла надвишава 1, тогава тези хетероатоми да не са съседни един на друг. Предпочита се общият брой на S и 0 атоми в хетероцикъла да не е повече от 1. Както се използува тук, терминът “ароматна хетероциклена система”, или подобен термин, такъв като “хетероарил”, означава стабирен 5до 7-членен моноциклен, или бициклен, или 7- до 10-членен бициклен хетероцикпен ароматен пръстен, който се състои от въглеродни атоми и от 1 до 14 хетероатоми, независимо избрани от групата, състояща се от N, 0 и S. Предпочита се общият брой на S и 0 атоми в ароматния хетероцикъл да не е повече от 1. Примерите за хетероцикли включват, но не се ограничава от, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимизазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, цинолинил, декахидрохинолинил, 2Н, 6Н-1, 5, 2-дитиазинил, дихидрофуро[2,3Ь]тетрахидрофуран, фуран, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1 Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октахидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; -1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4- оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пиролидинил, пиролинил, 2Н-пиролил, пиролил, хиназолинил, ХИНОЛИНИЛ, 4Н-ХИНОЛИЗИНИЛ, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидрохинолинил, тетрахидроизохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, и ксантенил.
Предпочитаните хетероцикли включват, но не се ограничава от, пиридинил, фуранил, тиенил, пиролил, пиразолил, пиролидинил, имидазолил, индолил, бензимидазолил, 1Ниндазолил, оксазолидинил, бензотриазолил, бенизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил. Също така са включени кондензирани пръстени и спиро съединения, съдържащи, например, горните хетероцикли.
Както се използува тук, терминът “карбооциклен арил”, включва групи, които съдържат 1 до 3 отделни, или кондензирани пръстени, и образуватб до приблизително 18 пръстенови атоми, без хетеро атоми като членове на пръстена. Специално предпочитаните карбооциклени арилови групи включват фенил, и нафтил, включително 1-нафтил и 2-нафтил.
Изразът “фармацевтично приемлив” се използува тук и се отнася до тези съединения, продукти, състави, и/или единични форми за еднократно дозиране, които са, в обхвата на звученето от медицинска гледна точка, подходящи за използуване в контакт с тъканите на човешки същества и животни, без излишна токсичност, раздразнителност, алергичен отговор, или друг проблем, или усложнение, пропорционални на разумно съотношение полза/риск. Както се използува тук, “фармацевтично приемливи соли” се отнася до производни на описаните съединения, където изходното съединение е модифицирано, като се правят негови кисели, или алкални соли. Примерите за фарма** цевтично приемливи соли включват, но не се ограничава от, минерални, или органични кисели соли на основни остатъци, такива като амини; алкални, или органични соли на киселинни остатъци, такива като карбоксилни киселини; и други подобни. Фармацевтично приемливите соли включват конвенционални не-токсични соли, или кватернерни амониеви соли на изходното съединение, образувани, например, от не-токсични минерални, или органични киселини. Например, такива конвенционални не-токсични соли включват такова производно на минерални киселини, такива като хлороводородна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна, азотна, и други подобни; и солите, получени от органични киселини, такива като оцетна, пропионова, янтърна, гликолова, стеаринова, млечна, ябълчна, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутаминова, бензоена, салицилова, сулфанилова, 2-ацетоксибензоена, фумаринова, толуенсулфонова, метансулфонова, етан дисулфонова, оксалова, изетионова, НООС-(СН2)п-СООН, където η е 0 - 4, и други подобни. Фармацевтично приемливите соли съгласно настоящето изобретение могат да се синтезират от изходното съединение, което съдържа основен, или киселинен остатък, чрез конвенционални химични методи. Обикновенно, такива соли могат да се получат чрез взаимодействие на свободната киселина, или основа на тези съединения със стехиометрично количество от подходящата основа, или киселина във вода, или в органичен разтворител, или в смес от двете; обикновенно, неводни среди като етер, етирл ацетат, етанол, изопропанол, или ацетонитрил, се предпочитат. Списък на подходящи соли се намира в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985), чието описание е включено тук за справка.
* “Предлекарства” е предназначен да включва всякакви ковалентно свързани носители, които освобоздават активното изходно лекарство, съгласно формула I in vitro, когато такова предлекарство се прилага върху субект бозайник. Предлекарствата на съединение с формула I се получават чрез модифициране на функционалните групи, присъствуващи в съединението по такъв начин, че модификациите са се разцепват, било в рутинна манипулация, било in vitro, до изходното съединение. Пред лекарствата включват съединения с формула I, в които хидрокси, амино, или сулфхидрилна група е свързана към която и да е група, която, когато предлекарството, или съединението с формула I се прилага върху субект бозайник, разцепва се, като образува свободна хидроксилна, свободна амино, или свободна сулфхидрилна група, съответно. Примерите за предлекарства включват, но не се ограничава от, ацетатни, формиатни, и бензоатни производни на алкохолна и аминна функционални групи в съединенията с формула I, и други подобни.
Комбинации от заместители и/или променливи са позволени само, ако такива комбинации водят до стабилни съединения. Стабилно съединение, или стабилна структура означава да се подразбира съединение, което е достатъчно здраво, за да устои на изолиране в степен на чистота за използуване из реакционна смес, и лекарствена форма в ефективно терапевтично средство. Терминът “терапевтично ефективно количество” на съединение съгласно това изобретение означава количество, ефективно да е антагонист на ненормално ниво CRF, или да лекува симптомите на маниакалнодепресивни разстройства, безпокойство, или депресия на приемника.
Съединенията с обща формула I могат да се прилагат орално, локално, парентерално, чрез инхалация, или спрей, или ректално, под формата на еденечне фарме зя еднократно дозиране,съдържащи конвенционални не-токсични фармацевтично приемливи носители, помощни средства и вехикулуми. Терминът парентерално, както се използува тук, включва подкожно инжектиране, интравенозно, интрамускулно, интрастернално инжектиране, или инфузионни техники. Освен това, предоставя се фармацевтичен състав, съдържащ съединение с обща формула I и фармацевтично приемлив носител. Едно, или повече съединения с обща формула I могат да присъствуват в асоциация с един, или повече не-токсични фармацевтично приемливи носители и/или разредители, и/или помощни средства, и, при желание, други активни съставни части. Фармацевтичните състави, съдържащи съединения с обща формула I могат да са във форма, подходяща за орално използуване, например, като таблетки, хапове, бонбони, водни, или маслени суспензии, дисперсионни прахове, или гранули, емулсии, твърди, или меки капсули, или сиропи, или еликсири.
Съединения, предназначени за орално използуване могат да се получат съгласно който и да е от методите, известни в областта на техниката, за получаване на фармацевтични състави, и такива състави могат да съдържат едно, или повече средства, избрани от групата, състояща се от подслаждащи средства, средства за подобряване на вкуса, оцветители и консервиращи средства, с цел да се осигури фармацевтично елегантна и вкусна лекарствена форма. Таблетките съдържат активната съставна част всмес с не-токсични фармацевтично приемливи инертни пълнители, които са подходящи за получаването на таблетки. Тези инертни пълнители могат, например, да са инертни разредители, такива като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат, или натриев фосфат; гранулиращи и дезинтегриращи средства, например, царевично нишесте, или алгинова киселина; слепващи средства, например, нишесте, желатин, или акация, и омазняващи средства, например, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, или талк. Таблетките могат да са без обвивка, или те могат да са с обвивка, чрез известни техники, за да се предотврати дезинтегриране и абсорбиране в гастроинтестиналния тракт, и поради това се осигурява забавено действие в продължение на дълъг период от време. Например, продукт със забавено действие, такъв като глицерил моностеарат, или глицерил дистеарат може да се използува.
Лекарствени форми за орално използуване могат, също така, да са представени като твърди желатинови капсули, в които активната съставна част е смесена с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат, или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активната съставна част е смесена с вода, или маслена среда, например, фъстъчено масло, течен парафин, или маслинено масло.
Водните суспензии съдържат активната съставна част смесена с инертни пълнители, подходящи за получаването на водни суспензии. Такива инертни пълнители са суспендиращи средства, например, натриев карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидропропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, смола трагакант, и акациева смола; диспергиращи, или омокрящи средства могат да са съществуващи в природата фосфатиди, например, лецитин, или кондензационни продукти на алкилен оксид с мастни киселини, например, полиоксиетилен стеарат, или кондензационни продукти на етилен оксид салифатни алкохоли с дълга верига, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етилен оксид с частични естери производни на мастни киселини и хекситол, такива като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етилен оксид с частични естери производни на мастни киселини и хекситол анхидриди, например, полиетилен сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат, също така, да съдържат едно, или повече консервиращи средства, например, етил, или η-пропил р-хидроксибензоат, един, или повече оцветители, едно, или повече средства за подобряване на вкуса, и едно, или повече подслаждащи средства, такива като захароза, или захарин.
Маслени суспензии могат да се приготвят чрез суспендиране на активните съставни части в растително масло, например, фъстъчено масло, маслинено масло, сусамово масло, или в минерални масла, такива като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат уплътняващо средство, например, пчелен восък, твърд парафин, или цетилов алкохол. Подслаждащи средства, такива като тези, посочени по-горе, и средства за подобряване навкуса могат да се прибавят, за да се осигурят вкусни орални лекарствени форми. Тези състави могат да се консервират чрез прибавянето на антиоксидант, такъв като аскорбинова киселина.
Дисперсните прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия чрез прибавяне на вода осигуряват активна съставна част смесена с диспергиращо, или омокрящо средство, суспендиращо средство и едно, или повече консервиращи средства. Подходящи диспергиращи, или омокрящи средства и суспендиращо средства като примери, са тези, които вече се посочват по-горе. Помощни инертни пълнители, например, подсладители, средства за подобряване навкуса и оцветяващи средства, също така могат да присъствуват.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат, също така, да са под формата на емулсии масло-във вода. Маслената фаза може да е растително масло, например маслинено масло, или фъстъчено масло, или минерално масло, например, течен парафин, или смес от тях. Подходящите емулгиращи средства могат да са срещащи се в природата смоли, например, акациева смола, или смола трагакант, срещащи се в природата фосфатиди, например, соя, лецитин, и естери, или частични естери, производни на мастни киселини и хекситол, анхидриди, например, сорбитан моноолеат, и кондензационни продукти на посочените естери с етилен оксид, например, полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също така да съдържат подсладители и средства за подобряване навкуса.
Сиропи и еликсири могат да се приготвят с подслаждащи средства, например, глицерол, пропилен гликол, сорбитол, или захароза. Такива лекарствени форми могат, също така, да съдържат стабилизатори на емулсии, консервиращи средства и оцветяващи средства. Фармацевтичните състави могат да са под формата на стерилни инжектируеми водни, или масленоподобни суспензии. Тази суспензия може да се приготви като лекарствена форма съгласно известни в областта на техниката, използуващи тези подходящи диспергиращи, или омокрящи средства, и суспендиращи средства, които се посочват по-горе. Стерилната инжектируема лекарствена форма може, също така, да е стерилен инжектируем разтвор, или суспензия в нетоксичен приемлив разредител, или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутандиол. Измежду приемливите вехикулуми и разтворители, които могат да се използуват, са вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, стерилни, фиксирани масла се използуват конвенционално като разтвори, или суспендиращи среди. За тези цели всяко приятно фиксирано масло може да се използува, включително синтетични моно-, или диглицериди. Също така, мастни киселини, такива като олеинова киселина намират употреба при получаването на инжектируеми лекарствени форми.
Съединенията с обща формула I също така могат да се прилагат под формата на супозитории за ректално приложение на лекарството. Тези състави могат да се получат чрез смесва48 не на лекарството с подходящ ни-дразнещ инертен пълнител, който е твърд при обикновена температура, но течен при ректалната температура, и поради това се стопява в ректума, при което се освобождава лекарството. Такива продукти са какаово масло и полиетилен гликол.
Съединенията с обща формула I могат да се прилагат парентерално в стерилна среда. Лекарството, в зависимост от използувания носител и концентрация, може или да е суспендирано, или да е разтворено в носителя. Благоприятно, помощни средства, такива като местни анестетици, консерванти и буфериращи средства, могат да се разтварят в носителя.
Характерни субекти, върху които могат да се прилагат съединенията съгласно изобретението, са бозайници, по-специално примати, най-вече човек. За ветеринарно приложение, голямо разнообразие от субетки е подходящо, например, селскостопански животни, като едър рогат добитък, овце, кози, крави, свине и други подобни; домашни птици, такива като пилета, патици, гъски, пуйки, и други подобни; и домашни животни, поспециално любимци, такива като кучета и котки. За диагностициране, или научни изследвания, голямо разнообразие от бозайници е подходящо като субекти, включително гризачи (например, мишки, плъхове, хамстери), зайци, примати, и свине, такива като близкородствени прасета и други подобни.
Освен това, за приложение in vitro, като диагностициране in vitro, и научни изследвания, телесни течности и клетъчни проби от горните субекти са подходящи за използуване, като бозайници, по-специално примати, такива като човек, кръв, урина, или тъканни проби, или кръв, урина, или тъканни проби, от животните, посочени за ветеринарни приложения.
Дозиращи нива от порядъка на от приблизително 0,1 mg до приблизително 140 mg от съединение съгласно изобретението на килограм телесно тегло на ден се използуват при лечението на на горе-посочените състояния (приблизително 0,5 mg до приблизително 7 g на пациент на ден). Количеството на активната съставна част, което може да се комбинира с продуктите носители, за да се получи единична форма за еднократно дозиране, варира, в зависимост от приемника, който се лекува, и от специфичния начин на приложение. Единичните форми за еднократно дозиране обикновенно съдържат между W»· от приблизително 1 mg до приблизително 500 mg от активната съставна част.
Честотата на дозирането може също така да варира в зависимост от използуваното съединение и от специфичното заболяване, което се лекува. Обаче, за лечение на повечето CNS разстройства, схемата на дозиране от 4-пъти на ден, или по-малко, се предпочита. За лечението на стрес и депресия, схема на дозиране от 1 - 2 пъти дневно, е особено предпочитана.
Трябва, обаче, да се разбере, че специфичното ниво на дозиране за всеки отделен пациент зависи от голям брой фактори, включително активността на специфичното съединение, което се използува, от възрастта, от телесното тегло, от общото здравословно състояние, от пола, от хранителния режим, от времето на приложение, от начина на приложение, и от скоростта на екскретиране, от лекарствената комбинация и от това колко тежко е специалното заболяване, чието лечение зе предприема.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението имат някои фармакологични свойства. Тези свойства включват, но не се ограничава от, оралната бионаличност, ниска токсичност, слабо свързване на серумен протеин и желаният in vitro и in vivo полу-живот. Преминаването през кръвно мозъчната бариера на съединението, използувано за лечение на CNS разстройства е необходимо, докато ниски мозъчни нива на съединението, използувано за лечение на периферни разстройства често се предпочита.
Могат да се използуват изследвания, за да се установят предварително тези фармакологични свойства. Изследванията, използувани, за да се установи предварително бионаличността чм включват пренасяне през човешки интестинални клетъчни монослоеве, включително Сасо-2 клетъчни монослоеве. Токсичност спрямо културални хепатоцити може да се използува за да се установи предварително токсичността на съединението. Преминаването през кръвно мозъчната бариера на съединението в хуманоиди може да се установи предварително от мозъчните нива на съединението у лабораторни животни, на които съединението се дава интравенозно.
Свързване на серумен протеин може да се установи предварително от изследвания за свързан албумин. Такива изследвания са желателни, съгласно статията на Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 2 - 27).
Полу-живота на съединението е обратно пропорционален на честотата на дозиране на съединението. Полу-живота на съединенията In vitro може да се установи предварително чрез изследване на микрозомалния полу-живот, както е описан от Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120 - 1127). Алтернативно, полу-живота на съединенията може да се установи предварително чрез In vitro 'Чг' микрозомално изследване,такова като изследването, дадено в пример 99Ь.
Настоящето изобретение също така се отнася до методи за изменение на активността на CRF рецептори, като посочения метод се състои в излагане на експресиращи клетки, такива като рецептори, на действието на ефективно количество от съединение съгласно изобретението, където съединението присъствува в разтвор с концентрация, достатъчна, за да промени специфично активността на преминаването на сигнала в отговор на CRF в клетки експресиращи високи нива на CRF1 рецептори in vitro. Този метод включва промяна на активността на преминаването на сигнала на CRF рецептори in vivo, например, у пациент, на когото е дадено количество от съединение с формула I, което е достатъчно, за да промени активността на преминаването на сигнала на CRF в клетки експресиращи високи нива на CRF1 рецептори in vitro. Количеството на съединението, което би било достатъчно, за да промени активността на преминаването на сигнала в отговор на CRF рецептори може да се определи посредством изследване за медиирано от CRF рецептор преминаване на сигнала, такова като изследване, при което присъединяването на CRF към клетъчна повърхност на CRF рецептор предизвиква изменения в експресирането на репортер гена.
Настоящето изобретение също така се отнася до опаковките от фармацевтични състави за лечение на разстройства, отзивчиви към модулиране на С5 рецептора, например, хранителни разстройства, депресия, или стрес. Опаковките от фармацевтични състави включват контейнер, съдържащ терапевтично ефективно количество на най-малко един модулатор на CRF1 рецептор, както се описва преди това, и инструкции за използуване при лечението на разстройство, отзивчиво към модулиране на CRF1 рецептора у пациента.
ПОЛУЧАВАНЕ НА АРИЛПИРАЗИНИ
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат по различни начини, добре известни на специалистите в областта на органичния синтез. Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се синтезират, използувайки методите, описани по-долу, заедно със синтетични методи, известни в областта на химията на органичния синтез, или техни вариации, както отбелязват специалистите в областта на техниката. Предпочитани методи включват, но не се ограничават от, тези методи, описани по-долу. Всички литературни справки, цитирани по-долу, са включени тук за справка. Предпочитаните методи включват, но не се ограничават от, тези, описани в схема I, схема II и схема III. Специалистите в областта на техниката разбират, че изходните продукти могат варират, и да се използуват допълнителни етапи за получаване на съединения, обхванати от насотящето изобретение. Всички литературни справки, цитирани по-долу, са включени тук за справка. Следващите съкращения се използуваттук:
АсОН | оцетна киселина |
DMF | Ν,Ν-диметилформамид |
Et20 | диетилов етер |
EtOAc | етил ацетат |
EtOH | етанол |
NaH | натриев хидрид |
NaHMDS | натриев бис(триметилсилил)амид |
THF | тетрахидрофуран |
EX# | пример номер |
Схема I (метод A)
основа
VI
fX=NH,NRB,O,S j
Съгласно общия метод А, където RiH Ri са както са дефинирани за формула I, и Hal представлява халогенен атом, подходящо хлорид, или бромид, халидът в VI може да се измести от амин, или нуклеофилен (тио)алкоксид. Така, аминопиразин може да се получи от VI и амин в присъствие на подходящ преходен метален катализатор, такъв като, без да се ограничава от, паладиев(П) ацетат, или трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О), лиганда като, без да се ограничава от, 1,1’-бис(дифенилфосфин)фероцен, 2,2’- бис(дифенилфосфин)-1,1’-бинафтил, дициклохексил(2-бифенил)фосфин, трициклохексилфосфин, или три-трет.бутилфосфин, и основа, такава като натриев, или калиев трет-бутоксид, в инертни разтворители, такива като, без да се ограничава от, толуен, етиленгликол диметилов етер, диглим, DMF, или N-метилпиролидинон при температури в границите от обикновенна до 100°С. (Тио)алкоксипиразини могат да се получат, като се действува на VI с натриева, или калиева сол на алкохол, или тиол, в инертен разтворител, такъв като THF, DMF, N-метилпиролидинон, или метил сулфоксид при обикновенна температура, или при повишена температури, до точката на кипене на използувания разтворител. Халогениране може да се осъществи посредством различни методи, известни в областта на техниката, включително взаимодействие с Nхлорсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид, пиримидинов три бромид, трифенилфосфин дибромид, йод, и N-йодсукцинимид, в разтворители, такива като, но без да се ограничава от, дихлорметан, оцетна киселина, или метил сулфоксид. Бромпиразина може да се конвертира до арилпиразин VII чрез катализирана с преходен метал реакция на присъединяване с металоарилов реактив (Ar-[MJ). Най-често използуваната двойка реактив/катализатор включва арил борна киселина/паладий(О) (Suzuki reaction; N. Miyaura and A. Suzuki, Chemical Review 1995, 95, 2457), арил триалкилстанан/паладий(О) (Still reaction; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803), арилцинк/паладий(О) и арил Гринярдов реактив/никел(Н). Паладий(О) представлява каталитична система, създадена от различни комбинации на двойка метал/лиганада, която включва, но без да се ограничава от, тетракис(трифенилфосфин,)паладий(0), паладиев(П) ацетат/три(о-толил)фосфин, трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0)три-трет-бутилфосфин, и дихлоро-[1,1’-бис(дифенилфосфин)фероцен]паладий(0). Никел(И) представлява никел-съдържащ катализатор, такъв като [1,2- бис(дифенилфосфино)етан]дихлорникел(П) и [1,3- бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникел(Н). Арилпиразинът VII, когато X е NH, може след това да се трансформира в VIII чрез N-алкилиране. Групата N-Н е депротонирана чрез силна основа, такава като, но без да се ограничава от, хидрид на алкален метал, амид на алкален метал, или алкоксид на алкален метал, в инертни разтворители, такива като, но без да се ограничава от, THF, DMF, или метил сулфоксид. Алкилпрането може да протече, използувайки алкил халогенид, подходящо бромид, или йодид, при температури в границите от 0°С до 100°С.
(X=NH,NRB,O,S,)
Схема II (Метод В)
VIII
2)POCI3
F^XH
Съгласно алтернативен начин, съединения с формула VII могат да се получат както е скицирано в схема II. Присъединяването на халогено пиразина VI в присъствие на преходен метален катализатор, както се описва в метод А, може да доведе до междинното съединение VIII. Оксидиране на пространствено по-малко затруднен азот може да се осъществи, като се използуват различни оксидиращи средства, известни в областта на техниката, които включват т-хлорпероксибензоена киселина, трифлуорпероцетна киселина, водороден пероксид, и монопероксифталова киселина. N-оксида може да се подложи на прегрупиране, при което се получава хлорпиразин IX, под действието на фосфорен оксихлорид при температура в границите от обикновенна до 100°С. Заместването на хлорида с азотен, кислороден, или серен нуклеофил, както се описва в метод А, може да доведе до съединения с формула VII.
Схема III (метод С)
СО2Н
X метод А х
ra | ||
1)R*XH | 1)Аг-[М] | |
2)Аг-[М] | 2)FfXH | |
VII | ||
(X=NH,NR | :o,s,) |
Друг начин на получаване на съединения с формула VII е илюстриран на схема III. Съединения с формула X, 3,6-диалкил-2,5-дихлорпиразини, могат да се получат от 2-алкилглицин, съгласно известна литературна методика (справка: Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan 1979, 27, 2027). Нуклеофилно изместване на един хлорид, последвано от присъединяване от вид Suzuki на другия, както се описва в метод А, може да доведе до съединения с формула VII.
Схема IV (метод D)
ха/оГенира не
R -[М ] (кат.)
Xllla
/ 1)Rr[M], (кат.) / 2) ха/огенира не / 3)Аг-[М]кат.
4)Ry[M],(kaT.)
1) Аг-[М], кат.
2) хаЛ>Генира не
3) Rr[M],(kaT.)
4) R3-[M],(kaT.)
XIII
1) хал>Генира не
2) Аг-[М](кат.)
3) ха/оГенира не
4) Ri-[M](kaT.)
VII
И още един друг начин за получаване на съединения с формула VII се илюстрира в схема IV. Достъпният чрез търговската мрежа 2,6-дихлорпиразин може да се подложи на монозаместване с азотен, кислороден, или серен нуклеофил, при което се получава XI. Така, X може да взаимодействува с амин в разтворители, такива като, но без да се ограничава от, дихлорметан, ацетонитрил, THF, DMF, N-метилпиролидинон, метил сулфоксид, метанол, етанол, и изопропанол при темпера57 тура в границите от 0°С до точката на кипене на разтворителя. Освен това, X може да взаимодействува с натриев, или калиев (тио)алкоксид в инертни разтворители, такива като, но без да се ограничава от, THF, DMF, N-метилпиролидинон, или метил сулфоксид, при температура в границите от 0°С до обикновенна температура. Полученият монохлорпиразин XI може да се халогенира, като се използуват условията, описани в метод А, при което се получава смес от региоизомерни бромиди ХПа и ХПЬ. Катализирано от преходен метален-катализатор (хетеро)арил-арил присъединяване на ХНа, както се описва в метод А, последвано от друго халогениране, може да доведе до VII (Ri= Hal, R3 = Cl), който след това може да се конвертира до VII чрез заместване на един, или на двата от халогенните атоми, или последователно, или едновременно, с различни нуклеофили (Rt - [М], и Ri - [М],), еднакви, или различни, в присъствие, или отсъствие на преходен метал-катализатор. Горепосочените нуклеофили могат да включват натриев, или калиев (тио)алкоксид, алкиламин, и органометален реактив, такъв като, но без да се ограничава от, алкил Гринярдов реактив, алкилборни киселини, или техни естери, или алкилстанани. Горепосоченият преходен метален-катализатор може да представлява паладий, или никелов катализатор, описани в метод А. Другият региоизомерен бромид ХПЬ може също така да се конвертира до VII, като се промени реда на трансформиращата последователност. Специалистите в областта на техниката също така знаят, че всеки може след това да промени реда на трансформации за получаване на съединенията с формула VII чрез междинното съединение XIII.
Съгласно описаното по-горе, предпочитани арилпиразини съгласно изобретението показват добра активност при стан58 дартно in vitro изследване за свързване на CRF рецептор, поспециално както е специфицирано в пример 96, който следва по-нататък. Справките тук за “стандартно in vitro изследване за свързване на CRF рецептор” се отнасят до този протокол, съгласно описаното в пример 96, който следва по-нататък. Обикновенно предпочитани съединения за предпочитане арилпиримидини съгласно изобретението, имат 1С5о от приблизително 10 микромолар, или по-малко, още по-за предпочитане и 1С5о от приблизително 100 наномолара, или по-малко, даже по-за предпочитане 1С5о от приблизително 10 наномолара, или помалко, даже 1 наномолар, или по-малко, при така дефиниран стандартно in vitro изследване за свързване на CRF рецептор, както е дадено примерно в пример 96, който следва по-нататък.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Получаването на съединенията съгласно настоящето изобретение се илюстрира от следващите примери, които не трябва да се схващат като ограничаващи обхвата и духа на изобретението до специфичните методики и съединения, описани в тях.
Достъпните чрез търговската мрежа реактиви се използуват без да се пречистват повече. Стайна, или обикновенна температура е от 20 до 25°С. Концентриране във вакуум означава използуването на ротационен изпарител. TLC се отнася до тънкослойна хроматография. спектрални данни от протонен ядрено магнитен резонанс (1Н NMR) се получават при 300, или 400 MHz. Данни от мас спектрография се получават или чрез CI, или APCI методи.
Пример 1 [М-(1-етил)пропил]-5-(2,4-диметоксифенил)-3,6диметилпиразин-2-амин [формула I: Аг = 2,4-диметоксифенил;
R2= -М-(1-етил)пропил; Ri = R3=CH3]
A. Към смес от 2-хлоро-3,6-диметилпиразин (0,83 mmol), трис(трибензилиденацетон)дилаладий(0) (2 mol%), и BINAP (6 то1%) в етиленгликол диметилов етер (2 mL) в азот се прибавя 1-етилпропиламин (1,0 mmol), след това натриев трет-бутоксид (1,25 mmol). Сместа се разбърква при 70 - 80°С в продължение на 2,5 часа, разрежда се с воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира 1:1 с хексан - t2O. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират със силика гел (10:1 до 4:1 хексан - ЕЮАс елуент), при което се получава аминопиразин.
B. Разтвор от М-(1-етил)пропил-3,6-диметилпиразин-2-мин (0,37 д; 3,7 mmol) в дихлорметан (20 mL) се охлажда до 0 °C се прибавя на порции N-бромсукцинимид (0,72 д; 4,1 mmol). След прибавянето, сместа се разбърква в продължение на 1 час, като през това време се оставя да се загрее до стайна температура. След това сместа се концентрира до малък обем във вакуум, разпрашава се с хексан, филтрува се, промива се с хексан, и филтрата се концентрира и се хроматографира със силика гел, при което се получава бромида (1,07 д).
C. Смесен разтвор от 5-бромо-[1Ч-(1-етил)пропил]-3,6-диметилпиразин-2-амин (0,40 д; 1,47 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (33 mg; 2 mol%) в етиленгликол диметилов етер (8 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, като се прибавят последователно 2,4-диметоксибензенборна киселина (1,76 mmol) и воден разтвор на натриев карбонат (1 ,ΟΜρ 4 mL). Сместа се нагрява до 75°С при разбъркване в продължение на 1,5 час, след това се разрежда с 0,1 N натриев хидроксид, и се екстрахира двукратно с 1:1 хексан-етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират със силициев оксид (4:1 до 1:1 хексан - EtOAc елуент), при което се получава съединението съгласно заглавието (0,50 g): 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 0,95 (t, 6Н), 1,6 (m, 4Н), 2,2 (s, ЗН), 2,4 (s, ЗН), 3,75 (s, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 3,95 (br d, 1 Η), 4,1 (br q, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H);
MS (Cl) 330.
го m
—А | <0 |
Ф 1 | ч |
Ч | S |
Ϊ3 | |
Ь | □ |
□ | Ό |
Ό | о |
О | □ |
□ | S |
!□ | |
ь |
CD
у> - | ||
— | сг | |
J-Ί | ω 4 | |
,____ | Т г | |
ω | ||
I | ||
_х | ω | |
I | 00 |
ο σ Ω ω
го | 2 | φ | ω | Ю | 13 | φ | ω |
ώ | ф -ч | ч s | σ> | ώ | S | 4 5 | CD |
2 | о | Φ | Τί | 5 | :□ | ώ | |
S | Σ3 | S | S | ο | Ξ3 | S | |
I | ¢) | Ό | I | Ό | Ό | <* | |
S -Θ- ф I | Ο □ S чЧ | φ 4 5 Φ | -& Φ Ζ S | Ο □ S | φ 4 5 φ | ||
S ±1 | СП | ζ | σι | ζ | |||
□ | |||||||
η | Ю | —Α. | S | ΙΟ | —ь | ||
S σ | 1 | Ό ω | 1 | ||||
ω | φ | ω | |||||
ω | 4 | S | |||||
s | S | I | |||||
I | Φ | ί | |||||
κ |
Примерите 2-20-а в таблица I могат да се получат съгласно методите, описани в пример 1.
z—«4 | ||
I | ω | Q. Q. |
- | ω | |
CD | τ | —X |
CD | τ | |
Έ | co CO | ω |
σι | 4ь· | |
I | ζ—X | |
_ω | ω | |
'xl | co | ω |
k> | I | I |
Z—4. | - |
O
Ϊ3 ГО
Ο ТЗ &
Φ I
X
ь χ 2 φ -Η X 53 0)
X I ο
I
4ь
2 | 4ь | 13 | ΓΟ |
φ 4 | 2 | X X | 4b. |
X | Φ | 2J | |
Ϊ3 | 4 | Ο | |
θ· φ | X ο | Τ3 -8- | |
ζ | X | φ | |
S Ξι | ΓΟ | ИН | |
53 |
cd | 'ω' |
00 | - |
ω | |
ο. | X |
“* | |
V | |
I | ω |
ο | |
-ν| | Τη |
ο | |
,--4 | σ> |
ω | X |
—Α. | * |
I | ω |
-— | ω |
-4 | cl |
—A | |
_χ | |
CL | X |
—A | - |
X | 4ь |
k) on j3 X |
ω ω
X
ΓΟ ω σι ω~ ω χ ω οο σΤ ω χ
4ь ο
CL χ
4ь | Τη | -* |
Ю | ο | |
σι | ω | ζ— |
X | ||
3 | CD | |
_4. | ΓΟ | X |
X | ω | - |
σι | -х | |
ω | Τη | ώ |
00 | ω | —A |
3 | X | CD |
-L·' | ζ—*ч | |
ΓΟ X | ω 00 | _3 00 |
Х-*ч | X | |
-4 | ω | |
-Α. | ω | ΓΟ |
С1 | X | -ь |
ζ*~ν | ||
ω co | ω | |
X | ω | |
X | ||
Sz* | ||
CL | ||
ΓΟ | ||
—X | ΓΟ | |
X | ||
X—-- |
го
X
4b. σι jn _Х х го ω σι σ\ w
4b
Ο
CD ω
-tb σ>
ω Jb ΓΟ ω σ>
σ>
X
Τ3
0) ω
N3 ι
0) S X ζ & φ ζ X
ω σ>
I
X <: φ Η X 53 ι
Ζ ζ Τ3 ο
X
Ю I | X | 23 Τ3 | 3,6- | 4ь | ω CD | ГО | la s | 23 Τ3 | ω CD | ||
i | 1 | Σ3 тз | |||||||||
ω | 53 | Ο | ь | ω | φ | ο | ь | ώ | X | ο | 13 |
2 | ο | 23 | X | 2 | 4 | 23 | χ | 23 | X | ||
X | ο | X | г· | X | ο | X | 2 | ο | S | ||
ζ | Β φ ζ X | ±1 σι | Φ 4 | ζ | π ο | 53 σι | φ ч | Ζ | ТЗ -θ- | 5з σι | φ Η |
s | X φ | S -θ- | X | χ 53 | φ ζ | χ | X 53 | ||||
53 | 3 | Ζ | φ ζ | 3- | Ζ | S Ξ1 | 53^ |
σ\
LZl
Пример 21 [М-(1-етил)пропил]-3,6-диметил-5-(2,4,6триметилфенил)пиразин-2-амин [формула I: Аг = 2,4,6-триметилфенил; R2=-N-(1-eTnn)пропил; R-ι = R3=CH3]
Към разтвор на 5-бромо-[М-(1-етил)пропил]-3,6-диметилпиразин-2-амин (200 mg), получен както е в пример 1В в THF (4 mL) при стайна температура се прибавя [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникел(П) (40 mg). След 10 минути се прибавя бавно, на капки, 2,4,6-триметилфенилмагнезиев бромид (1,0М в THF, 4 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 ден, след това се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Полученият тъмен разтворсе излива във воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира двукратно с етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират, при което се получава желаният продукт (87 mg): 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,0 (t, 6Н), 1,5-1,7 (m, 4Н), 1,95 (s, ЗН), 2,1 (s, ЗН), 2,3 (s, ЗН), 2,35 (s, ЗН), 3,95 (brd, 1 Η), 4,1 (br, 1 Η), 6,9 (s, 2Η).
Пример 22
3-етил-[М-(1-етил)пропил]-6-метил-5-(2,4,6триметилфенил)пиразин-2-амин [формула I: Аг = 2,4,6-триметилфенил; R2=-N-(1-eTnn)пропил; Ri =СН2СН3; R3=CH3]
Към разтвор на [М-(1-етил)пропил]-3,6-диметилпиразин-2амин (200 mg, 0,24 mmol), в THF (2 mL) при 0°С се прибавя n-бутиллитий (2,5М в хексан, 0,24 mL). След 10 минути при 0°С се прибавя йодметан (0,020 mL). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 10 минути, преди да се излее във воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира с Et2O. Екстракта се суши (натриев сулфат), филтрува се, концентрира се, и остатъка се пречиства посредством препаративна TLC (10 % EtOAc в хексан, 3 пъти), при което се получава съединението съгласно заглавието (17 mg): 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 1,0 (t, 6Н), 1,25 (t, ЗН), 1,5-1,7 (m, 4Н), 1,95 (s, ЗН), 2,05 (s, ЗН), 2,3 (s, ЗН), 2,65 (q, 2Н), 4,05 (m, 2Н), 6,9 (s, 2Н).
Пример 23
3,6-диетил-5-(2,4,6-диметоксифенил)-[М-(1 -етилпропил] пиразин-2-амин [формула I: Аг = 2,4,6-диметоксифенил; R2=-N-(1-ewi)пропил; Rt = R3= СН2СН3]
2-хлоро-3,6-диетилпиразин (Chem. Pharm. Bull.Jap., 27, 2027 (1979)) се конвертирав желания продукт, съгласно методиките, описани в пример 1: 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0,95 (t, 6Н), 1,15 (t, ЗН), 1,5 - 1,7 (m, 4Н), 2,45 (q, 2Н), 2,65 (q, 2Н), 3,75 (s, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 4,0 - 4,2 (br, 2Н), 6,5 (s, 1 Η), 6,55 (d, 1H); 7,2 (d, 1Н). LC-MS: 358
23а | EX# | ||||||
I | XJ | ||||||
> | |||||||
Φ | —X | ||||||
4 | 1 | ||||||
X | |||||||
io | |||||||
□ | |||||||
Ό Ο | ΪΌ CD | ||||||
Π | |||||||
X | |||||||
io | |||||||
2 | -е | to | |||||
Φ -Η Ο | io Ο σ | мето | |||||
S | Ο | 7s | |||||
& | ο s | ||||||
φ X | -k | ||||||
X | 1 | > | |||||
io | n | ||||||
σ> | -tb | го | _χ | ο | |||
00 | -А | (D | σ> | ΓΟ | co | ||
CD | о | σ> | -j | 00 | CD | ||
а | ст | Jp | 3 | f·“*· | I | ||
I | го т | го I | Ю τ | ω I | cd I | z 2 | |
'Ч | Ξ“*’ | Ξ·'' | - | 7J | |||
ГО ^1 | σ> 4ι | ω 41 | Ю 4^ | σι “Ч | —A | O o | |
а | 00 | ΙΌ | CD | o | |||
уГ | 'сл | 3 | _3 | Г“¥ | ω | ||
I | ω | ΓΟ | Ю | ω | |||
I | τ | I | τ | T | |||
's— | |||||||
412 | Ο | MS | |||||
-& | N0 | ω | |||||
φ I | CD | ||||||
S | Φ | ja | |||||
io | Η | s | |||||
ο | Φ | ||||||
□ | ο | H s | |||||
Π | !□ | ||||||
ω | A | ||||||
ω S I ΓΟ | ~Ό S е | z 1 | I ω ω | ||||
ώ 2 S ΞΕ | io Ο Ό Φ 4 Ο 54 | етилпропи | от ω X s φ | ||||
Ω | |||||||
S | |||||||
σι 1 |
Примерите 24 - 48 в таблица II могат да се получат съгласно общата методика, описана в пример 23.
го | го | го | го | |||||||
ω | ω | ω | ω | |||||||
ф | Q. | о | σ | |||||||
I | I | I | I | |||||||
φ | ф | ф | ф | |||||||
Ч | _к | ч | __к | ч | ____к | ч | ......k | |||
s | 1 | X | 1 | X | 1 | X | 1 | |||
Ϊ3 | Ϊ3 | |||||||||
□ | Ζ] | Ζ1 | п | |||||||
ТЗ | ТЗ | ТЗ | ТЗ | |||||||
ο | о | о | о | |||||||
Ζ3 | ZJ | □ | =) | |||||||
X | X | X | X | |||||||
±1 | ±1 | ±1 | ||||||||
S | го | 2 | -е | -U | -е | го | S | -е | -U | |
CD Ч χ 1 & Φ | 2 Ф ч о ж | етилф | о ТЗ о | έ ф ч о X | етилф | *< о ТЗ о | έ ф ч о ж | етокси | :□ ч; О ТЗ о | έ φ ч ο ж |
о X | ф т | о X | ф т | О X | -Θ- | Ο X | ||||
X X :□ | К f | 1ИЛ | го | 1ИЛ | -U | ф X X | 1 |
ω — | 4 ТЗ | Ιο | ω |
a X I | X е | 1 2 φ | σ> ώ |
Ϊ1 | Η | X | |
·< | ο | φ | |
ο | τς | 4 | |
ТЗ | ο | X | |
2 | S 1 | Ϊ3 | |
φ ч | 1 | Ζ | |
X | |||
:□ | —Λ | ||
a | |||
φ | φ | ||
I | 4 | ||
X | X | ||
±1 | Ϊ3 | ||
— | Ζ3 |
х
I
X
ю ся
Ю ω (Q го ω
S ±1
CD ιό
OJ ιό
Ό | -4 | ΙΌ | -Λ | -1· | ο |
4b | ιό | σ> | CD | “γό | “co |
CD | σι | 4ь | -xl | 00 | σ> |
χ-*4 | ζ—4 | χ*<4 | 4 | ||
Q. | ο. | .ρ | 3 | τ* | ο* |
X | X | ΙΌ X | ΓΌ X | ω X | CD X |
-ο | _4b | ΙΌ | |||
ω ο | —Λ Ю | 4b ω | σι -ο | 4ь | |
α ο. | J3 | J3 | ·♦* | ||
_χ | ΓΌ | ΙΌ | ΙΌ | ω | |
τ | X | I | X | X |
Ό | ~ч | ΙΌ | -b |
4b | “γό | CD | CD |
-h. | ο | 4b | CO |
χ—->ч | ^—4 | ||
Q. | ω | p | 3 |
X | X | ΙΌ X | to X |
-ο | 4b | γό | |
ΙΌ ГО | O | 4b 4b | |
S | |||
CL | _3 | 3 | |
ΙΌ | ΙΌ | ||
X | X | X |
σ>
σ>
S ΙΌ ф
О 13
γό ω I х
4ь σ>
σ>
Τ II
I
I
I
I
ω го co ο го <D
го □ σ ο
ZJ
S
Ϊ1
Ό Ο ι ΓΟ ι
го ч ι
Ο го σ>
ЬО
4^
Ϊ3
S
ω co | co -ч | go σ> | ω сл | go | ω GO | |
I | X | X | X | X | ||
бензил | 1- фенилетил | 1- метилпропил | 1-метокси-2- бутил | 1- пропилбутил | 1- метилпропил | |
2,4-диметокси-фенил | 2,4-диметоксифенил | ю ώ s g ф —1 о X о S 1 в ф X S | 2,4-диметоксифенил | 2,4-диметокси-фенил | 4-метокси-2метилфенил | |
378 | 392 | 344 ..................i | 374 | 386 | 328 | |
3,6-диетил-1М-бензил-5-(2,4диметоксифенил) пиразин2-амин | 3,6-диетил-1М-(2-фенилетил )-5-(2,4диметоксифенил) пиразин- 2-амин | 3,6-диетил-1М-(1 -метилпропил)-5(2,4-диметоксифенил) пиразин2-амин | 3,6-диетил-М-(1-метокси-2-бутил)-5(2,4-диметоксифенил) пиразин- 2-амин | 3,6-диетил-М-(1-пропилбутил )-5-(2, 4-диметоксифенил) пиразин-2-амин | 3,6-диетил-М-(1-метилпропил)-5-(2метил-4- метоксифенил) пиразин2-амин | 2-амин |
-J N>
45.
45.
45. NJ
45.
45. Ο ω co
ΞΕ
-J
ю 1 | NJ | ω o | ПИ | NJ | ω σ> | □ X | NJ | W σ> | a X | NJ | OJ | 3 X |
CD | sL· | XJ | J | Ό | X | 1 | u | X | CD | Ό | ||
Q | b | ω | s | b | ω | Зз | 0) | 2 | G | ω | ||
x | o | s | ω | o | x | ω | o | X | ω | o | X3 | ω |
I | -Q | Φ | x | Q | CD | X | Ό | CD | X | “O | X | |
o 45. | тил | H-2- | o 45. | ТИЛ | X | O K | ТИЛ | h-2- | o 45. | CD 4 X | X 1 NJ | |
Ja X | ам | ώ x | z | NJ I ω | ώ X | z | •ам | ja X | -3 1 z | ΙΛΙΒ | ||
2 CD | Ϊ3- | ни | s CD | N) | ми | s CD | ни | 2 CD | —X | НИ | ||
4 x Ϊ3 | a CD | 4 s :□ | мет | I | X :□ | мет | -H X h | 1 Φ H | ||||
a Ф | s | ω <: | ИЛ1 | ω | ИЛ1 | ω | u> O | |||||
T | Ф | s | Σ1 | X | -J | X | X | |||||
s | I | TJ | X | TJ | X | 1 | ||||||
Ϊ3 | x | o | O | o | o | o | NJ | |||||
Z] | a CD | □ x | -a CD | □ s | -a (D | σι | ||||||
x | Ui | X | X | X | ||||||||
Ό 0) | X Ϊ3 | tn | X | cn | X | |||||||
ω | 4—/ | >*< | j | |||||||||
x | GI | |||||||||||
X | 1 |
45. NJ Ο
46f | 46e | 46d | 46с |
I | I | I | т |
1- етилпропил | 1- етилпропил | 1- етилпропил | 1- етилпропил |
cJ | 2,4-дихлоро-5метилфенил | 5-хлоро-2,4диметилфенил | / о \ |
5-[2,4-диетил-5-(2-морфолин- 4-илетокси)фенил]- 3,6-диетилN-(1 -етилпропил-пиразин-2-амин | 3,6-диетил-М-(1 -етилпропил)-5(2,4-диметил-5-метилфенил) пиразин-2-амин | 3,6-диетил-М-(1 -етилпропил)-5(2,4- диметил-5-хлорфенил) пиразин- 2-амин | 5-(2-диметиламино-6метоксипиридин-3-ил)-3,6-диетилN-(1-етилпропил) пиразин-2-амин |
-J
46j | 46i | 46h | σ> (Q |
I | I | I | I |
1- етилпропил | 1- етилпропил | 1- етилпропил | 1- етилпропил |
// 2C o | 2-метил-4хлорфенил | 2-метил-4метоксифенил | 2 го ф Jb. -1 ι о ь Ф S I ±1 § |
345 | 382 | 342 | |
5-(5-( 1 -етил пропиламино)-3,6диметилпиразин-2-ил]-6метоксипиридин-2(ЗН)-он | 3,6-диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2метил-4- хлорфенил) пиразин- 2-амин | 3,6-д иетил-ЬЦ 1 -етилпропил )-5-(2метил-4- метоксифенил) пиразин2-амин | 3,6-диетил-М-(1 -етилпропил )-5-(2,4диметил-5-метоксифенил) пиразин2-амин |
Ό
Ч Ο
-Ч σ
-θφ
ΓΌ
I s
4 | Ь | ω | ω | ΓΌ | -_Jk |
-Ъ | 00 | σ> | 4S- | -L | —X |
00 | σ> | 00 | ΓΌ | ω | |
Ζ-4. 3 | 2 | 3 | 2 | 2 | Г—4* |
—X | ΓΌ | σ> | ΓΌ | ω | |
I | I | X | ζ | X | X |
ζ*·-' | |||||
-4 | -U | ω | ΙΌ | _Λ | |
ω | σι σι | σι σ> | σ> σ> | ΓΌ CD | |
<«—*4 | -Ч | ||||
3 | 3 | 3 | 3 | ΓΗ· | |
ΙΌ | _Α | ΓΌ | ΙΌ | ω | |
I | τ | I | X | X | |
*4—' | «4— |
Ο) СЛ σι 2 —Α X ч
I
Λ | ω | ω | ω | ΓΌ | |
4 | 00 | σ> | Jb. | Ъ- | _α |
—i | ΓΌ | 0) | ο | -U | |
χ-4. | х-ч | χ— | χ—V | ||
3 | ω | 3 | ω | _3 | « I |
—L | 00 | ΙΌ | σ> | ΙΌ | ω |
X | X | X | X | X | X |
σ> | A | ω | ω | ΓΌ | _Λ |
σι ο | σι ΓΌ | σι 4 | σι ω | σ> 4 | ΓΌ σ> |
^-«ч, | |||||
2 | 3 | 2 | _3 | 3 | #—♦* |
_Α | _χ | ω | ΓΌ | ΙΌ | ω |
X | X | X | X | X | X |
ω co ο
-j
2 | N3 | Φ |
CD H | 1 | 4 s |
o | Ϊ1 | |
τς | Z3 | |
o | Ό | |
s | o | |
Φ | Z] | |
4 | s | |
s | Ϊ3 |
tl | ro | 2 |
s X | 1 | Φ 4 |
±1 | s | |
o | Z3 | |
Ό a | aφ | |
φ | X | |
X | s | |
3k | Ϊ3 | |
!□ |
l\3 | -A | o | |
-U | ю | CD | |
o | CO | 00 | |
z*~s | χ—4, | χ—.S | Z-~4 |
3 | 3 | J”*· | r* |
- | * | ω | CD |
N3 | N3 | X | X |
T | X | ||
- | —X | —X | |
N3 | N | CD | —X |
CD | —X | -4 | ro |
CD | ω | ||
χ—4, | z—s | 3 | |
3 | (Λ | ro | ω |
N3 X | ω X | X | X |
co co ο
CD CD CD | -X CD | ω CD 00 | co Ίχ N3 |
X— | 3 | X— | |
ω | 3 | ω | |
—1 | N3 | CD | |
X | X | X | X |
**—* | v—' | ||
CD 4 N3 | ~xl | X>. O | co CD |
O | ''“4 | ||
Td | 3 | Ί | |
Έ | 3 | ||
—X | N3 | ||
X | _X | X | CD |
X | y-' | X | |
-X co ю го
CD | co | CD | _л |
-xl | N3 | 00 | -ь |
Z~*4 | z—4 | x-^ | |
3 | ω | ω | |
N3 | co | ω | co |
X | X | X | X |
'Ч-х* | |||
N3 | N3 | N3 | _χ |
CD | CO | N3 | м |
CD | -0 | CD | CD |
з4 | r^ | ||
K3 | N3 | -X | co |
X | X | X | X |
4-** | ’ч—* | z | 'Ч—X |
487 |
-~J
I
0)
S X
έ
S Φ !□ d
JX I
00 | vj N |
I | Метил |
1- етилпропил | 1- етилпропил |
4-диметиламино- 2-(трифлуорметил)фенил | 2-хлоро-4метоксифенил |
443 | |
3,6-диетил-М-(2-фенилетил)-5- (2-трифлуорметил-4- диметиламинофенил) пиразин- 2-амин | : 3,6-диетил-М-метил-М-(1етилпропил)-5-(2-хлоро-4метоксифенил) пиразин-2-амин |
Пример 48а
3,6-диетил-5-(2,4-диетокси)фенил)-[М-(1-етилпропил)] пиразин-2-амин [формула I: Аг = 2,4-диетоксифенил; Р2=-М-(1-етил)пропил; Ri = R3= СН2СН3]
А: Към разтвор на 3,6-диетил-5-(2,4-диметоксифенил)-[М(1-етилпропил)] пиразин-2-амин (910 mg, 2,54 mmol) (получен в пример 23) в дихлорметан се прибавя BBr3 (1N, 6 mL) при -78°С. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути, след това постепенно се загрява до стайна температура, и се разбърква продължение на 3 часа, преди да се излее в лед - вода, и се екстрахира с дихлорметан. Водния слой се алкализира с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с дихлорметан. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и остатъка се пречиства посредством колона (20 % EtOAc в хексан), при което се получава 3,6диетил-5-(2,4-дихидроксифенил)-[М-(1 -етилпропил)] пиразин-2амин, под формата на жълто масло (590 mg, 71 %): 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 0,94 (t, 6Н), 1,30 (t, ЗН), 1,36 (t, ЗН), 1,57 (m, 2Н), 1,67 (m, 2Н), 2,62 (q, 2Н), 2,86 (q, 2Н), 4,15 (m, 2Н), 6,41 (d, 1Н); 6,51 (d, 1Н); 7,27 (d, 1Н). LC-MS: 330 (М + 1).
В. Горното жълто масло (60 mg, 0,182 mmol) се разтваря в DMF (2 mL) и се алкилира с йодетан (0,072 mL, 0,9 mmol) в присъствие на К2СО3 (125 mg), при 75°С в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с ЕЮАс. Екстрактите се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и остатъка се пречиства посредством колона (2,5 % МеОН в дихлорметан), при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на масло (49 mg, 70 %): 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 0,96 (t, 6Н),
1,13 (t, ЗН), 1,27 (m, 6H), 1,42 (t, ЗН), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,66 (q, 2H), 3,95 - 4,15 (m, 6H), 6,49 (s, 1 Η), 6,53 (d, 1H); 7,15 (d, 1H). LC - MS: 387 (M + 1).
Примери 48b - 48к могат да се получат съгласно общата методика, опикана в пример 48а.
Jb. | 4b. | 4b. | |||||||||||
~ч | -ч | ~ч | |||||||||||
zr | (Ω | ||||||||||||
X | I | b | |||||||||||
o | |||||||||||||
o | |||||||||||||
Zl | |||||||||||||
X | |||||||||||||
φ | _A | φ | 2 | X | JZ | ||||||||
ч χ b | 4 1 X b | φ ч s | TJ ο ο | X b | |||||||||
□ | Z3 | X | o | ||||||||||
Ό | Ю | ϊ] | 1 | ||||||||||
Ο | o | ||||||||||||
ΖΙ | Zl | ||||||||||||
χ | X | ||||||||||||
b | b | ||||||||||||
σ> 1 | S' Ό | to S | O % | ь X | ro 4b | ||||||||
ζ | s | 1 CH x | A | 1 | |||||||||
φ — | -8- | ο | |||||||||||
ο | ь | o 1 | / \ | Ю | |||||||||
X ο | Ό | Z\\ // | Ή φ I | ||||||||||
S | -8- | v 4/ | |||||||||||
θ' | φ | X | |||||||||||
<τ> | I | / | b | ||||||||||
I X | s b | o 4 | |||||||||||
ь | \ | ||||||||||||
~ч | ω | ΓΟ | o | 00 | 4b | Ю -> -> o | ~4 | ro | -b | _A | ο | o | |
ω | 00 | ΓΟ | го | co | IO | O | CD 4 ГО CO | ω | 00 | CD | —X | co | _A |
ω | CO | сл | 00 | —ь | ГО 00 00 4b | Jb | ω | сл | ro | ||||
S | S | S' | 5b | V> | S | S Г* -Г- | S' | 3 | 3 | з | 3 | ||
Τ | ω | ГО I | ω X | CD X | X | ω X | “ ω cd I I 3 3 | ro X | ro X | ro X | ω X | ω X | hJ |
-4 CD ο | 4ь ΓΟ | го σ> | го σ> 4ь | —X Ю | 4b —A Ю | f —A —A -ω N Tn -x J£ 4Ь QI CD | ~4 co | ω ω 4ь | ro CD σ | ω | ο σι | o 4b 00 | |
S X | 3~ ω τ | S го Τ | ? 4ь I | ω x | f го X | ” ? Ю ω 3 X г - | (s, 1H) | J3 ro X | го X | 3 ω X | 3 X | s' ro X | |
4 Ζ | — | — | |||||||||||
Jb | ω | ω | |||||||||||
CD | CD | co | |||||||||||
4b | -A | _x | |||||||||||
метоксифенил | σι s o -½ Ό X -8b *< o Ό | ω CD ώ s Φ 4 x b 1 Z 1 | 2-амин | φ ω cn s! CD ~ b ώ N Zl -tb g Φ ώ § i § ? Φ O -7 4 =1 i o s — | дихлорфенил) | (циклопропилгу | ω CD ώ X Φ 4 X b 1 z Ξ] | ||||||
Sk | —b | T5 -1· O | ζ | φ | Ό | ||||||||
ζι | Φ | Φ -4 | Φ 1 S | X | 4 | O | |||||||
s | ω 5 | ΊΟ | X | Zl | |||||||||
D | _x | s | ω | b | X | ||||||||
ω | b | T Ί2 | ω | ''Τ*' | b | ||||||||
ω χ | CD | □ Q | i S 2 | X I | σι 1 | 1 z | |||||||
I 1 ГО | o b X | X la X | 1 Μ 1 ω | Το 4ь | 1 | ||||||||
ω | b | I | 2 | ||||||||||
cn 1 | X | ||||||||||||
χ | σι 1 | τ | |||||||||||
I | X | ||||||||||||
To | 3 | ||||||||||||
1 | 1 |
ο
Μ '’W*'
4tb | m | ||||||||
00 | 00 | X | |||||||
o | CT | % | |||||||
o | o | x | |||||||
I | I | K> | |||||||
o | o | ZJ | |||||||
o | o | 4x | |||||||
I | I | ||||||||
N) | ω | ||||||||
o | |||||||||
I | |||||||||
Ю | |||||||||
S' | S | S -° | CD | A | ro | -> -> o | -A | ||
Ω. | - co co | CD | —X | 00 | CD GO CO | T | |||
го | Ю | IO 01 | CD | CD | 0) | Ό ~O CD | Z | ||
—X | I | I | x-*4 | X-—s Z-—N | |||||
I | X *·+ j-* | Q. | Z—4 | jQ | »—+- »“+ | ||||
CD СП | h> Ο | IO 00 -o | “ ω cd --21 T I CD | I | 3 ro | Ю I | ~ GO CD I 3 3 | R(C | |
CD CL I | 3~ ΙΟ I | S' Ю I | 1,30 (t, 3 1,42 (t, 3 r (m, 2H), | 7,31 (d, | I CD 4ь 00 | 00 00 ГО S' | N CD CO CD CD O -fb S 3 ~ | σ o | |
ό co ο | CD 4b. CD | 4b O СП | H), H), 1, , 2,62 | I | S CL | ω T | ro I | ||
CD | —X | ||||||||
CD | I | ||||||||
CO | GO | <* | |||||||
58 | 44 | ω | |||||||
o | |||||||||
+ | + | ” | |||||||
_X | _x | ||||||||
ro 1 CO | 3,6(2-x | Σ3 s Ό | 3,6(2-x | Наз | |||||
Si | S 14 | CO | S J3 | 00 | |||||
s | !□ s | ω | !□ s | 0) | |||||
X | σ q | s | Ό Q | X | |||||
o 2 | X | O 4 | s | ||||||
ИЛКСИ- | N5 1 0) | z; s § ? | CD | ||||||
s X | S Cx | ||||||||
ο φ | CD ж 4 CD | ||||||||
25 -Η | o -1 | ||||||||
2 s | 7s S | ||||||||
Ο Ϊ3 | |||||||||
& 31 | S ZJ | ||||||||
CD Ό | -© 2 | ||||||||
X o | CD | ||||||||
s 31 | T 31 | ||||||||
±1 S | s 5 | ||||||||
<4 | 3 V | ||||||||
5пирази | σι 1 | ||||||||
X |
Таблица Па
4^ —+|
4^
Φ ο ΞΓ ο ο I Π
го _χ σ>
S3 3 4^
CL ο ο Τ ο τ ω κΓ ο φ σι σ> τ υι ω ся ο 'З
- ω ιί σ> co
V
I I
-4 CD k) 4bοο σι σι σι ω
ιό +
X X | Ιό | ω |
Ό | έ | CD 1 |
0) ω X X 1 | Φ | 13 |
-4 Ο ?4 | X φ 4 | |
ΙΌ | Ο X | X :□ |
ώ 2 | i | 1 ζ |
X X | X X | 1 _χ |
13 | 1 | |
Ю | Φ | |
Ο | 4 | |
X | ||
Ο | ±1 | |
X | X | |
& φ X | Ό Ο χ | |
X J3 | X | |
σι |
ιό I ω s χ X
13 X | N3 | ω |
-& | X | σ> |
±] -< | X 13 | ώ X |
ο | Ό | φ |
Ό | Ο | 4 |
<: φ | ο X | X Ϊ3 |
4 ο | I 4^ | Ζ |
X | 1 | |
Ο | ||
X | 1 | |
е | φ -4 | |
φ | X | |
X | ±1 | |
X | Ζ3 | |
Χι | Ό | |
ο X Ό 0) | Ο η X | |
ω | 1 | |
X | σι | |
X | • |
ι
σι
I
4b.
43» φ» ζτ (Q o o X o X ω o o X o I ω o o X o X ω
o o X
Ю o X N) § 3 ? 3 ?
_a _» no κι оз oo ui
ΙΌ | ΙΌ | 03 | 00 | σι | ||
X | X | X | X | X | σ | |
оз | 43» | 43» | ΙΌ | η 03 | 03 X | |
43» | ω | Ο ΙΌ | 4b | σι σι | X | |
00 | -t» | 03 |
Ω.
X
ο. | Д Q- 3 | 3 3 | -Λ N3 | —X -U | |
—» | Κ | —Д. | N3 Μ | 00 | |
X | X | X | X 3 | ω | |
03 | 43» | 43» | ΙΌ 4 | ω — | X |
σι 43» | σι σι | —X ο | 03 5 сл | μ— | |
ο. _» X | 3 X | ω ω X |
03 | 43» | 43» |
σι 43» | σι (Ο | Ο N3 |
S | S' | |
Ο. | 3 | |
N3 | ||
—» | X | |
X | X | |
ΐ*' | - | 43» |
Ό | 03 | Ο |
_» | σι | 00 |
σι | —* |
cn σι
оз Φ» σι ο —» Ό S S'
N3
X ro cn
S' ro
X
ω
4b
O1 ω
4b
S' ω X
σι -Q σι ω X
ω ~ч ΙΌ +
ΙΌ 1 | |“·4 N3 | ω |
ω 4· | Φ» | σ> |
X S | I ο | 1 13 |
χ | X | X |
ο I | φ | |
Η | ||
Ιό I | X Ϊ3 | |
η | 1 | |
Ό | Ζ | |
Ο | I | |
Ξ3 | —» | |
ο | 1 φ | |
Ο | 4 | |
X | X | |
-& | X | |
φ | Ό | |
X | Ο | |
X | X | |
±1 | X | |
..........4 X | ||
X Ό 03 ω X X | ι σι I |
χ
X ι
ΙΌ ι
0)
S X
I φ»
7Г
-h. 00
Ο Ο ζ
ΙΌ ο I
Μ ο
I ο ο τ Π ο ο ζ Π ΙΌ
> ω ю Ο *χ! ~κ 00 СП Φ
σ> χΐ
-χΙ Ο | c_ | ζ | -Q | J3 | NJ | O CD |
-Ν | II | nj | NJ Z | 00 | CD | |
CL | -χ| -Ν | CD | Ζ | 1—► | ||
Ζ | Ζ N —λ | сл | фх -Λ | NJ Js. | ω z | CD Z |
ζ | c_ | σι | CD | V | ||
-χΙ | II | |||||
ω σι | ~χ| | 3 | p | σι | —X | |
-4 | σι | -xj | CD | |||
ο | ζ | NJ | NJ | ,____, | ||
2 | ω | N | Ζ | Z | 3 | ~r* |
~_χ | '— | ω | ||||
—χ | ζ | CD | NJ | NJ | T | |
ζ | —Λ. | ϊ-'' | -N | CD | Z | |
Τ | CD | 00 | ω | |||
- | CD σ | p | CD | |||
CO |
=) x | ω | |
TJ | X | CD |
0) ω x X | | s Ja T3 O | 1 la X CD 4 |
NJ I | ?s o | s X-, |
ω | s | —J 1 |
s X | CD o t; | z 1 —X |
O x | CD | |
> | 4 | |
-U | x | |
1 s | X X | |
CD | Ό | |
H | o | |
s | ZJ | |
Ϊ3 | x | |
a- CD | 5- 1 | |
X | U1 | |
x | 1 | |
±J |
X s Ό | N) >x | ω σ> |
0) ω | 1 O1 | За |
s | X | X |
X I | o 1 | CD -I |
NJ | ъ | |
1 | X | X |
0) S X X | a X >< o | 1 Z 1 —X |
Ό | cb | |
2 | 4 | |
CD | X | |
—1 | io | |
o | X | |
X | TJ | |
O X a | o X X | |
CD | 3 | |
X | f | |
X | σι | |
±1 | 1 |
I
4b
X
4ь
O O X w кГ' z o
I
o o I
N>
o
X o o
X
CL | CD 4| | 4b O |
—X | 4b | N3 |
X | ||
ω | cl | |
—X | ||
X | X | |
CD | 4ь | |
00 | —.X | |
ω | _.X | |
CL | 3 | |
__x | ||
X | ||
- | ||
•M | ||
_Jk. | ||
4b. |
X | S' | 3 |
N3 | 00 X | N3 X |
CD | * | Ό-' |
ω | N3 | N |
S' | 4b 00 | CD |
N3 | ,__„ | |
X | 3 | ω |
4· ^ | ||
N3 | CD | |
4b | X | X |
O | o— | Ό— |
O | N3 | N3 |
CD -4
CD ~xl
Ю K>
53 | GO |
1 3=1 | CD | |
x | 3=1 |
2 | x |
CD | CD |
-4 | 4 |
s | X |
X | io |
0) 2 | 1 z |
x | |
X | —b |
o CD | CD 4 |
-A O * | s X x |
s | Ю |
1 | o |
4ь | X |
1 | x X, 1 U1 |
s | 53 | 00 |
Ό | 1 2 | CD |
0) ω | CD | 3a |
-A | X | |
X I | O δ | CD 4 |
K3 1 | o | X |
Sk | !□ | |
03 | CD | |
2 X | 4 O ?ς O | Z 1 |
X | —b | |
X 1 | cb | |
4b | 4 | |
1 | X | |
2 | ±1 | |
Φ | X | |
4 | Ό | |
X | O | |
X | X | |
a CD | X ^x | |
X | 1 | |
X | CD | |
X | 1 |
I
I
Пример 48ο [М-(1-етил)пропил]-5-[(2-диметиламино-4-метил)пиридин5-ил]-3,6-диетилпиразин-2-амин [формула I: Аг = (2-диметиламино-4-метил)пиридин-5-ил; r2= -М-(1-етил)пропил; Ri = R3= СН2СН3]
5-бром-3,6-диетил-[М-(1-етил)пропил]-пиразин-2-амин, получен в пример 23, взаимодействува с [(2-диметиламино-4метил)пиридин-5-ил]магнезиев бромид както в пример 21, при което се получава съединението съгласно заглавието.
1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 0,96 (t, 6Н), 1,14 (t, ЗН), 1,28 (m, ЗН), 1,57 (m, 2Н), 1,67 (m, 2Н), 2,12 (s, ЗН), 2,48 (m, 2Н), 2,64 (q, 2Н), 3,12 (s, 6Н), 4,10 (m, 2Н), 6,43 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н). LC - MS: 356 .
Пример 49 [М-(1-етил)пропил]-5-[(2-метокси-4,6-диметилфенил)-3,6диметилпиразин-2-амин [формула I: Аг = (2-(метокси-4,6-диметилфенил;
R2= -1Ч-(1-етил)пропил; R1 = R3= СН3]
А. Към разтвор на 2-хлоро-3,6-диметилпиразин (0,71 д; w 5,0 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)лаладий(0) (140 mg,
2,5 mol %) в етилен гликол диметилов етер (30 mL) се прибавя 2-метокси-4,6-диметилбензенборна киселина (1,08 д; 6,0 mmol), след което се прибавя 1 М воден разтвор на натриев карбонат (15 mL). Сместа се разбърква при 70 - 75°С в продължение на една нощ, оставя се да се охлади, разрежда се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира двукратно с Et2O. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, и се концентрират във вакуум. Остатъка се пре чиства, като се филтрува през набивка от силика гел, при което се получават 1,4 g суров продукт.
B. Суровия продукт, получен по-горе, се разтваря в дихлорметан (20 mL), охлажда се до 0°С, и се прибавя на порции m-хлорпероксибензоена киселина (70 %, 1,2 д). След 4 часа при обикновенна температура, сместа се разрежда с п-хексан (20 mL), и се промива с 1 М воден разтвор на натриев хидроксид. Отделената органична фаза се суши (натриев сулфат), филтрува се, концентрира се във вакуум, и остатъка се използува директно в следващия етап, без да се пречиства повече.
C. Суровият N-оксид се разтваря във фосфорен оксихлорид (10 mL) и разтвора се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. След изпаряване на фосфорния оксихлорид и обичайната водна обработка на остатъка, последвано от хроматографиране със силика гел, се получава 2-арил-5-хлоро-3,6диметилпиразин, под формата на бял твърд продукт (0,76 д).
D. към разтвор на хлорпиразина, получен в С (260 mg, 0,94 mmol) и трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (11 mg) в толуен (10 mL), се прибавя 0,2 М разтвор на три-третбутилфосфин в толуен (0,10 mL). След 15 минути при обикновенна температура, се прибавят последователно 1-етилпропиламид (0,14 mL) и калиев t-бутоксид (1,0 М в THF, 1,4 mL), и реакционната смес се нагрява при 80 °C в продължение на 4 часа. Сместа се оставя да се охлади при стайна температура, разрежда се с етер, промива се с воден разтвор на амониев хлорид, суша се (натриев сулфат), филтрува се, и се хроматографира със силициев оксид, при което се получава желаният продукт, под формата на бял твърд продукт (250 mg):
1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,0 (s, ЗН), 2,4 (s, 6H), 3,7 (s, ЗН), 3,95 (br d, 1H), 4,1 (br q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H).
Примери 50 - 53 могат да се получат съгласно общата методика, описана в пример 49.
Пример 50
М-бензил-5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)-3,6диетилпиразин-2-амин [формула I: Аг = 2-(метокси-4,6-диметилфенил;
R2= -NHCH2C6H5); Ri = R3 = CH2CH3] MS (Cl) 376. Пример 51
5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)-3,6-диетилпиразин-[М-(1фенил-2-метил)пропил]-2-амин [формула I: Ar = 2-метокси-4,6-диметилфенил;
R2= -NHCH(C6H5)CH(CH3)CH3; R, = R3 = CH2CH3] MS (Cl) 418.
Пример 52
5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)-3,6-диетилпиразин-[М-(1(пропил)бутил]-2-амин [формула I: Ar = 2-метокси-4,6-диметилфенил;
R2= -NHCH(CH2CH2CH3)2; Ri = R3= CH2CH3] MS (Cl) 384. Пример 53 [М-(1-метокси)-2-бутил]-5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)3,6-диетилпиразин-2-амин [формула I: Ar = 2-метокси-4,6-диметилфенил;
R2= - NHCH(CH2OCH3)CH2CH3; Ri = R3 = CH2CH3]
MS (Cl) 372.
Пример 54
5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)-3,6-диметил-2-(3пентилокси)пиразин [формула I: Аг = 2-метокси-4,6-диметилфенил;
R2= -ОСН(СН2СН2)2; R1 = R3= СН3]
Към суспензия от NaH (60 % в минерално масло, (40 mg) в DMF (0,5 mL) се прибавя 3-пентанол (0,1 mL). Сместа се разбърква при обикновенна температура докато спре отделянето на водород. Към получения разтвор на алкоксид се прибавя N-метилпиролидинонов разтвор на 2-арил-5-хлоро-3,6-диметилпиразин (20 mg в 0,5 mL разтворител), получен както в пример 49С. След 1 час при стайна температура, сместа се нагрява до 70°С в продължение на още 1 час, преди да се остави да се охлади и да се разреди с воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира с Et2O. Комбинираните органични продукти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират със силициев оксид (4:1 до 1:1 хексан ЕЮАс елуент), при което се получава съединението съгласно заглавието (15 mg): 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 1,0 (t, 6Н), 1,75 (m, 4Н), 1,95 (s, ЗН), 2,15 (s, ЗН), 2,35 (s, ЗН), 2,45 (s, ЗН), 3,7 (s, ЗН), 5,1 (квинта, 1Н), 6,6 (s, 1Н), 6,7 (s, 1Н): MS (Cl) 329, 259.
Примери 55 - 62 в Таблица III могат да се получат съгласно общите методики, описани в примери 54 и 63.
''W'
59 | 58 | 57 | |
Me | Ме | Ме | |
'ί.; | |||
1 2,4-дихлорфенил | 2,4-дихлорфенил | 2,4-дихлорфенил | |
393 269 | 381 269 | 393 269 | |
3,6-диметил-2-(1циклобутилпропокси)-5(2,4-дихлорфенил) пиразин | 3,6-диметил-2-(1циклопентилпропокси)-5(2,4-дихлорфенил) пиразин | 3,6-диметил-2-(1циклохексилпропокси)-5(2,4-дихлорфенил)пиразин |
2 Е
4
la ΓΟ | la ΓΟ |
§ > | X E |
s | io 1 |
o | o |
Ό | Ό |
θ’ | & |
CD | Φ |
I | I |
X | x |
io | io |
\O co co co
GO co
Ю | ω | M | ω |
O) | co | CD | co |
CD | ω | co | co |
ΙΌ | 2 | ΓΟ | |
φ | 1 | Φ | 1 |
4 | Η | ΓΟ | |
X o | φ Η | X io | 1 2 |
X | Γ) | Чи* | φ |
o | ρς | φ | Η |
X | ο | Η | ο |
Я | S 1 | ο X | X ο |
Φ | 4χ | ο | X |
I | 1 | X | 1 |
X | 4 | *——* | — |
b. | Ό | ω | 1 |
D | X -& | σ> 1 | s' φ |
X | :□ | 13 | 4 |
Ό | >< | X | ο |
ω | ο | Φ | X |
ω | 73 | —1 | ο |
X | I | X | X |
I | io | 1 |
I CD
100
Ίχ —k т | 3 —X I | 1л ω I | ГО ю 3~ |
ч | 4 | ω | ГО I |
45 (Ο | Ю σ> | co 1 | ГО |
cl | Ή | 45 | ГО |
—1 | σι | ||
—X | |||
I | I | _3 | ω |
4 ω | 45 I | ω τ | |
ω | σι | Ю | |
σ> | 45 σ> |
ю ω σ> ω co co
го 45 σ> ο co ч
ο | _| | ь | Ν) |
X ο | φ | X | σι |
JS | —4 Ό | S | Зз |
□ X ΊΟ φ | ω X X 13 | ο ΊΟ -& Φ | X 2 φ 4 |
ω | ΊΟ | I | X |
S | Ο | X | |
I | -& 4 | 1 ω | |
ΊΟ ω | ά) | NJ | |
X | 45 |
ю ω σ> οο <ο nj no ω σ> ся co Μ ю ω cd cd co σ>
!□ | s | bi | NJ |
X | ZJ | χ | Д, |
CD | X | >—> | |
4 | o | ±1 | ω |
x tl | o ЧГ | o Ό | CD |
Σ3 Ό O | янЗЬ 1 ζ | -a Φ I | ώ x Z |
□ Ш I | ζ 1 | x | φ 4 x |
i | Z1 | ±1 f « R | |
ώ | s | CD | |
Ό | 1 | ||
x I | 0) ω x | NJ |
I ' I
NJ
Zl | ZJ | la | NJ |
X | x | x | U1 | |
Ό | □ | X | |
0) | Φ | ||
ω | Ό | o | X |
x | s | Ό | ? |
X | bl | -a | Φ |
x | φ | 4 | |
I | I | X | |
-N | X | !□ | |
1 X | GJ | ||
3- | ά) | NJ | |
6 7i | Jx |
Ο I s
-Ν.
γό ω σ> οι <0 ΓΌ
ο | 2 | Ъ | ΓΌ |
X ο | φ 4 | S X | σι |
S | X | 3 | !□ |
□ | ±1 | ο | S |
S | ζι | 73 | «? |
Ό | S | -8- | φ |
0) | Ό | φ | 4 |
ω | Ο | i | S |
S | Ϊ1 | s | ϊι |
I | S ь | ώ | |
X I | ά> 1 | 1 Ιό | |
I ω | 4b |
τ
ΙΌ ’ιό 4ь γό ω σ> σ> co σ>
γό ω σ> ся co ΓΌ γό ω σ> -гь co ο
σ> ΓΌ XJ σ> ΙΌ Ό σ> ΙΌ ο
ΓΌ | ΙΌ | ΓΌ |
-Ν | Ь | |
ώ | ώ | |
ИХЛ | s X 53 | s |
Ο | ο | Ο |
Ό | η | Ό |
у- | 2 | 2 |
CD | CD | CD |
I | I | I |
s | χ | χ |
±1 | ±1 | io |
2 | 4 | -L |
io | 'γό | |
-A | СЛ | ΙΌ |
I | X—» | |
a | -Q | |
—X | ΙΌ | |
X | X | |
i— | ί' | |
4 | σι | |
ω | —X | |
ω | ΙΌ | |
ο. | 3 | |
—X | ||
X | X | |
- | ||
2 | τ* | |
00 | —A |
ι
2 ΓΌ X | —A -A U «—+ |
ΙΌ | ω Τ |
CD | —X |
ω | ΓΌ |
ω | Ο) |
X | Г*· |
- | ω |
ΙΌ | X |
σι | |
-U | ΙΌ |
ω | Ο |
ω X | σι |
ιό ω σ> οο co ω γό ω Ο) οο co ω ιό ω σ> ω co οο
53 Τ5 ο | □ X Χ5 | 2 Φ | Φ 4 X |
=] | ω | X | 53 |
ω | ω | X | ΙΌ |
X ζ—X | X τ | 53 | |
Μ ω 4 | J·· 1 ΙΌ I X | ώ σ> 1 | σι 1 2 |
* - -· | 13 s | 2 | |
ο •χ | ώ | ||
в | φ | X | |
s | —1 | ||
»-4-* | X | 5з | |
1 | 53 | Ο | |
I | Ό |
σι з | 53 X Ό | 2 φ | Φ —1 X |
ω | ω | X | io |
X | ω | X | ω |
ο ω | X X | io I | 1 f——1 |
Ή | I ΙΌ | ω | σι ι |
I X | 2 ι | 2 | |
53 | 13 X | 2 1 | |
Ο X | 13 | ||
ο | φ | X | |
Η | X | ||
X | ±1 | ||
I | 53 I | ο Ό |
53 | Γ·· 1 | 13 | ΙΌ |
X | 2 | X | σι 1 |
Ό | X | X | |
ω | Ό | 53 | 13 |
ω | Ο | Ο | X |
X | 53 | Ό | г |
X | X | 2 | φ |
Ь | φ | 4 | |
X | τ | X | |
X | X | 53 | |
ώ | 53, | ώ | |
2 η | 2 1 | 1 2 2 |
7?
I
cd | CD | CD | CD | |||||||||||
ND | ND | ND | ND | |||||||||||
' | c | U) | -4 | |||||||||||
m | CD | m lf+* | Φ | |||||||||||
/ | I | l-f | \\ Z / | |||||||||||
\ | ||||||||||||||
1 \_ | -/ | |||||||||||||
Is | N3 | NJ | Is | ND | ND | |||||||||
x 2 | X x | -U 1 | X 2 | 1 2 | 4^ | |||||||||
Φ | !□ | Is | Ф | Φ | Is | |||||||||
4 x io | XD O X | x § | 4 X Zi | o j* | X | |||||||||
-&· Φ I | O x 4s. | o XD -Θ- | -8φ X | X 1 4^ | o XD -8- | |||||||||
x | Φ | X | CD | φ | ||||||||||
Z3 | 0) 1 | X | Zj | I | X | |||||||||
x | X | |||||||||||||
io | Zi | |||||||||||||
2,2 | 1-^· co X | o co | TP | J To | co X | o co | CD CD | 3s | N3 CO | i-+* | CD “co | 4 CD | N3 4s. | |
co | 00 | —X | 00 | 4 | CD | ND | CD | 00 τ | 00 | CD | N3 | 4^ | ||
z—%, | I | x— | N3 | x—*N | I | |||||||||
(Л | J-1 | 3 | CL | Г“*· | ω | I | OT | ГЧК | (Л | ω | ||||
co | N3 | CD X | _>A | 4x 4s. | CD | -A. | co | —X | CD | 4 | co | |||
JT | M J^ | X | TP | X | X | 4 CD | X | 4 CD | X | JX | “co N3 | I | ||
N3 CD з' | j3 JX X | —X ho r~H | 4 co NJ CL | ω X | 1,74 (m | CD 4 T7 | TP co X | N0 4s. 1з | f Jx X | -A | ~4 4i CD “2 | p X | N3 CD 4s. 'iP | |
N3 X NJ | ro | co | СЛ —A | 4s | —A | CD | ND | Zx | co I | N3 | ~4 | GO | ||
o TP | X | X -4 | —A 3 | X NJ | X | —X — | _L N3 CO | “co CD TP | —X Ю | X | ~JX CO CL | X CD | ||
GO | ND | 4^ | bo | GO | CD | |||||||||
ω | —A | 00 | —X | 4s. | _k | ω | —X | ω | ||||||
I | I | Х-“ч | X | X | I | |||||||||
(Л | X—·' | x»—' | ||||||||||||
ND | ω | ND | co | ND | OD | ND | CD | |||||||
4s. | CD | Jx | 00 | CD | CD | JX | ||||||||
co | 00 | CO | o | -4 | CD | 05 | ||||||||
Jx | Z1 | co | Is | Φ | co | is | 2 | Φ | CO | -X | la | N3 | ||
CD | X3 O | CD | x | H s | CD | x | Ф H | -J X | CD | 1 S | X X | CD | ||
ь | ZJ | 13 | o | Zi | 13 | Φ | o | io | ]L | ±1 | S | is | ||
s | o | S | □ | x | H | 7ч | Z3 | s | o | o | s | |||
<: | Φ | XD | XD | Ф | X | o | XD | Φ | XD | |||||
ф H x ZJ | o 1 σι 1 | X Zi 1 N3 | -8φ X x | O ZJ O X O | 4 s io 1 ND | Zl -8φ X | s -k 0) 1 | o ZJ o X o | 4 X io 1 ND | o ZJ | -8φ X X | Φ 4 X io | ||
fr Ф I x Jo | ТЗ | 1 | JO | JS | X io | JS | 1 | XD Φ ω X I | Zi | G3 | ||||
X x 13 XD | 1 Φ —I S | ZJ x XD 0) | CD ND | I | '□T s XD | CD NJ | 1 | CB 1 ΈΓ s | ND JX 1 | |||||
□ x XD ω <*) x | O X O X 1 | Ϊ3 J | ω x X | JX | ω ω X τ | XD X m X X | ||||||||
I |
106
62w | 62v | ||
m | m ft | ||
ι-С | 43 | ||
NJ 4N ώ s X ΪΙ o Ό -& (0 I s | |||
0,99 (t, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,99 (s, 3H) 2,25 m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,71 (s, 1H) | 0,99 (t, 6H), 1,16 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,75 (m, 4H), 2,5 (b, 3H) 2,82 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (s, 1H) | (m, 2Н), 5,14 (m, 1 Η), 6,4 (b, 1Η) 6,58 (s, 1 Η), 6,65 (s, 1Η) | |
456 386 | 367 297 | ||
3,6-диетил-2-(1етилпропокси)-5-[2,4диметил-6-(2-морфолин-4илетокси)фенил] пиразин | 3,6-диетил-2-(1етилпропокси)-5-(2,4дихлорфенил) пиразин |
107
109
Пример 63 [М-(1-етил)пропил]-3,6-диметил-5-{-[2-(4морфолино)етил]окси-4,6-диметилфенил}пиразин-2-амин [формула I: Аг = 2-[2-(4-морфолино)етил]окси-4,6-диметилфенил; R2= -NHCH(CH2CH3)2; Ri = R3= CH3]
A. Разтвор от 2-хлоро-3,6-диметил-5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)пиразин (180 mg) в дихлорметан се охлажда до 0°С и се прибавя бавно, на капки, борен трибромид (0,1 mL). След прибавянето, сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1,5 час, разрежда се с Et2O, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, сушаи се (натриев сулфат), филтрува се, концентрира се във вакуум. Остатъка се използува в следващия етап без да се пречиства повече.
B. Към суспензия от суровия фенол и калиев карбонат (400 mg) в DMF (4 mL) се прибавя 4-(2-хлоретил)морфолин хидрохлорид (200 mg) наведнъж, и сместа се разбърква при 60°С в продължение на 4 часа. След допълнително разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ, сместа се излива във воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира двукратно с Et2O - хексан. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират със силициев оксид (елуент 5 % триетиламин в 1:1 EtOAc - хексан), при което се получава съединението, под формата на безцветно масло (160 mg).
C. Хлоропиразина се конвертира до съответния аминопиразин съгласно същата методика, както в пример 49D: 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 0,95 (t, 6Н), 1,6 (m, 4Н), 2,0 (S, ЗН), 2,1 (s, ЗН), 2,3 (m, 4Н), 2,35 (s, 6Н), 2,6 (m, 2Н), 3,6 (m, 2Н), 3,9 (d, 1Н); 4,0 (m, 2Н), 4,05 (m, 1Н), 6,55 (s, 1 Η), 6,7 (s, 1Η):
MS (Cl) 427.
*»»
σ> Ч| σΤ
I
4^. О з~ | NJ CD | ω ω I | o co CD r-4- |
nj | NJ | NJ | CD |
Т | I | —Λ. | T |
- | -—- | ||
4ь. | ω | </) | |
NJ | CD | ω | ω |
CD | I | 1 | |
3 | j— | ||
з4 | NJ | CD | |
4^ | ω | ||
—а | I | 3 | |
I | J— | j3 | 00 |
CD | ω | —X | T |
00 | o | ||
CD | ся | I | NJ |
σΓ | CL | — | O |
4^ CD σι
I
o o Q ω
□
Ь | Ό | CD |
s 2 | O a | CD | |
Φ | X | la |
4 | io | S |
X | σι | 2 |
b I | Φ | |
CD | X | -4 s |
1 | io | Ϊ3 |
NJ | 1 | 1 |
g | cn 1 | Z I |
O Ό В | Г““Ч NJ | |
4x 1 | 1 | |
O | ||
io | ||
s | ||
I | ||
K |
0) I
Примери 64 - 74 в Таблица 1\/могат да се получат съгласно общите методики, описани в примери 63.
I σ> -ч cd σ>
η ТЗ ο ZJ X Ζι σ> сл
4b χ
ΙΌ ω Τη ω
X
ΙΌ ώ σι ρ
ΙΌ χ —λ
X X φ
X Ζι ζ Ο ο □I
Ζ3 Τ3
Ο ΖΙ X ±1
ΙΌ 4b σι ρ~ ω
X
ΓΌ σι σι
ΓΌ
X ω “γό 5
4b CD ся
ΙΌ | X | Φ | ||
Ζι | 13 | 4 | ω | |
ώ 2 | 3 ο | X 2 φ | X Ϊ3 ZJ | CD ώ |
s τ | X ο X | 4 X Ζι | Ό Ο ΖΙ | X φ Η |
¥ | CD | S ±1 | X Ζι | |
φ I S | 1 53 | I СЛ | 1 ζ | |
ζ^ | έ Ο | Το | 1 | |
Ζ1 | Ό | 4b | ||
X Ό ω ω | Όο ZJ | 1 | ||
X | X | |||
ζ | ζ | |||
1 | 4b |
X
-£
4b
CD CD 'от'
X | σι | 0) | |||
ΓΌ | Ζι | 13 | ω | ||
ώ | φ | X | ΙΌ | CD | X |
2 X ζ | Ο X ο | φ 4 | κ | 13 X 3» | τ |
σ> co σ» οο
σι χ in
I
Ο ZJ
*s | ГО | ГО | |
3 | 4ι | “co | 3 |
4*. | 1 | j/T | 4X |
X | ю | X | |
4Χ | co | co X | Ю |
Ο | =г | o | |
ro | |||
_3 | го I | Jb. | ω |
ΓΟ χ | co | 3 | co X |
CD | “го | ro X | JO |
CD | з~ | ro | to CD |
«Γ ω | -U X | CD σι | CT |
χ | .--s | -X | |
co | CT —> | X | |
CD | CD | ω | i ' |
4| | ro |
X
112 ω
to | X | 31 | |
in | la | 73 | |
ω X I | Φ | X | O |
4 o X o | 2 Φ 4 | □ X in 1 | |
X | io | CD 1 | |
Ό- | 1 CD | To | |
φ I X | 1 \5 1 | “-U 1 | |
in | 2 | ||
1—J | o | ||
ZJ | 73 | ||
X 73 0) ω | -a o ±1 | ||
X | X | ||
I | I | ||
1 | -k |
ΓΟ ι ω 2 χ I
ω •ό
N3 m
г1»
ГП
ZJ ТЗ ο □
X х
T3 O □
S' | Гb |
ω X | ω X |
- | |
го | го |
4b | ο |
3 | S' |
ГО X | ω X |
- | |
го | го |
CD CD | го CD |
S | ξΓ |
~5 | |
(Л | 4b |
— | X |
го | |
I | ГО |
co |
p | |
ω | -* |
X | S' |
ТЗ | |
_χ | ТЗ |
ο | CL |
CD | ГО |
1з | X |
— | — |
_Л | ο |
X | 4b |
CD | |
__λ | |
ω | |
—k | TJ |
Г-b | T3 |
-* | Cl |
ω | |
X | ro |
X | |
—b | “ |
ΓΟ | o co |
ω cd σ -ί ω σ> χ
4ь Ο σ
го
X
4b ГО
CD
ГО CD
CD
Έ —i
ГО
X
ГО o> S' ro
X ω
4b
S' ω
X
4b
^-«4 | Ю | |
0) | σ | |
T3 | CD | _“Ί |
T3 | CD | |
_—L | СЛ | |
r“h | cr | |
4b | ||
4ь | v> | X |
X | ||
ro | ||
X | M | |
4b | ||
O | ro | co |
J3 | CD _Q | ώ |
CO | co | |
Ю | X | |
X | X | |
ro | ||
4b | ω | |
00 | ||
Γ0 | CD CD | CD |
—k | ||
3 | _p | |
ro | ||
X | X | |
ΓΟ >
Ш x
X
ro | 31 | tJ | Φ | ω |
ώ | 3 o | X Φ | H X 31 | CD ώ |
X X | o 5Γ | 4 X | □ T3 | X φ |
31 | o | 4 | ||
§ | 1 CD | ZJ X | X 31 | |
Φ X | 1 To | p | 1 z | |
x 31 | 1 | CD | 1 | |
□ | o T3 | r·· 1 ro | i | |
X T3 ω ω | -Θo io | 4b | ||
X | X | |||
X | X | |||
1 | 4b |
ч -IX
ΓΠ | |
етил ι I | |
бензил |
-ο | оз | -X | S' | to | σ | -» | 03 | ω | N3 |
-X | -ο | X | сл | “Ч | Ο | Ό | 03 | 00 | |
σ | ХЗ | σ | ω | 1 | “4 | ||||
CL | ω | I | ω | σ | 3 | ||||
ω | ст | X | —Ά | ”Ί | |||||
хз | —A | Τ3 | “1 | I | ω | —X | ω | ||
τ | I | Ό | ω | ω | τ | N3 | |||
ρ | 03 | Χ3 | N3 | 3 | ' ' | X I | X | ||
Ό | N3 | S | X | ω | <Ω X | ||||
N3 σ | X | ω | N3 | S | X Ο | ω | |||
3 | аз | X | 00 | ω | Ю | X— | ζ—4 | ||
X | 03 S' | X X | Β Χ3 | X Χ3 | ο S' | σ* “1 τ | ρ Χ3 X | ||
Ό ω | X | Ο S -ι | χ ω | X 3 | ω X | 03 03 | ω ω | ||
Χ3 X | Χ3 τ | Χ3 σ | N3 X | 2,25 | S | ? | |||
—λ | |||||||||
τ | Χ3 | ||||||||
X | |||||||||
ч—* |
ся ο ω
ХЗ
I
0) 2 S I φ
ο
-& φ I S Σΐ
ΣΙ S
χ.
ω оз ώ s φ
Σι
I
Ζ
Φ -4 S ΣΙ ι ζ
I
I
115
Пример 75
3-бромо-6-хлоро-5-(2,4-дихпорфенил)-[М-(1ети л) п роп и л ] п и рази н-2-ам и н [формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил;
Ri = Br; R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3 = Cl)
A. Разтвор от 2,6-дихлорпиразин (2,2 д)и 1-етилпропиламин (5 mL) в EtOH (10 mL) се нагрява при 140°С в епруветка затворена с тефлон. Получения разтвор се концентрира във вакуум, разрежда се с вода, и се екстрахира два пъти с хексан - етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, във вакуум, и остатъка се филтрува през набивка от силика гел. Филтрата се концентрира, при което се получава 2-(3-пентиламино)-6-хлорпиразин, под формата на кафеникаво масло, което се втвърдява при стоене съединението съгласно заглавието (3,0 д).
B. Разтвор от горния амин (4,09 д; 20,48 mmol) в хлороформ (80 ml) се охлажда до 0°С и се прибавя на порции N-бромсукцинимид (3,65 g; 20,48 mmol). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути, излива се в наситен воден разтвор на NaHCO3, и се екстрахира с дихлорметан. Комбинираните екстракти се промиват последователно с вода и солна луга, сушат се (натриев сулфат), и се концентрират във вакуум. Остатъка се хроматографира със силика гел (6 % ЕЮАс в хексан), при което се получава желаният 3-бромпиразин, под формата на второстепенен продукт (0,53 д; 9 %), заедно с 6-хлоро-5-бромо-[М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин (4,37 д; 77 %), като главния изомер.
C. 5-бромпиразина, получен както по-горе, участвува в реакция на присъединяване Suzuki с 2,4-дихлорбензенборна киселина, съгласно методиките в пример 1С, при което се полу-
116 чава 6-хлоро-5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1 -етил)пропил]-пиразин2-амин.
D. Арил пиразина се бромира отново, като се използува N-бромсукцинимид, както е описано в пример 75В, при което се получава желаният продукт: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,00 (m, 1 Η), 5,20 (d, 1 Η), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H): MS (Cl) 422.
Пример 76
6-хлоро-5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]-пиразин2-амин.
[Формула I: Ar = 2,4-дихлорфенил; Ri = СН2СН = СН2;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= Cl.
Бромпиразина, получен в пример 75 се конвертира до желания продукт, като се използува алилборна киселина, съгласно същата процедура, както в пример 1С: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,93 (t, 6H), 1,50 - 1,71 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,22 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 1H): MS (Cl) 384.
Пример 77
6-хлоро-5-(2,4-дихлорфенил)-3-етил-[М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин.
[Формула I: Ar = 2,4-дихлорфенил; Ri = CH2CH3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= Cl],
Бромпиразина, получен в пример 75 се конвертира до желания продукт, като се използува етанборна киселина, съгласно същата процедура, както в пример 1С: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,96 (t, 6H), 1,30 (t, ЗН), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,08 (m, 1 Η), 4,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1 Η), 7,33 (s, Η), 7,48 (d, 1H): MS (Cl) 372.
117
Пример 78
5-(2,4-дихлорфенил)-6-етил-[1М-(1-етил)пропил]пиразин-2амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = Н;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= СН2СН3].
A. 6-хлоро-[М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин, получен в пример 75А взаимодейстнуна с етилмагнезиев бромид, както в пример 21, при което се получава 6-етил-[М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин.
B. Горния амин се бромира, и се присъединява с 2,4-дихлорбензенборна киселина, съгласно същата процедура, както в примери 75В и 75С, съответно, при което се получава съединението съгласно заглавието: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 1,13 (t, ЗН), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,45 (d, 1 Η), 7,25 (d, 1H), 7,30 (dd, Η), 7,48 (d, 1 Η), 7,74 (s, 1H): MS (Cl) 338.
Пример 79
3-бромо-5-(2,4-дихлорфенил)-6-етил-[М-(1етил)пропил]пиразин-2-амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = Вг;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= СН2СН3].
Продукта от пример 78 се бромира както в пример 75В, при което се получава съединението съгласно заглавието: 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 0,97 (t, 6Н), 1,14 (t, ЗН), 1,56 (m, 2Н), 1,65 (m, 2Н), 2,45 (m, 2Н), 4,02 (m, 1 Η), 5,00 (d, 1 Η), 7,25 (d, 1 Η), 7,30 (dd, -I Η), 7,46 (d, 1H): MS (Cl) 416.
80 | EX# | ||
-п | X | ||
(TM) | ω CD | Pea | |
o | |||
»—+· m | -4 s | ||
c | □0 | ||
o | |||
—4 | |||
o | |||
ω cd | _=l CD | OJ | |
ο ο | NJ ° | 0) | |
Ο | I 1 | ||
S A | Гк - N3 | CD I | |
3 I | O CD | -1. | —X I |
*ч| | 'S' K | z | |
Z3 T | ω | ||
00 NJ Ή | r-*ω | ZJ | |
-N | I | ||
T - | NJ | - | |
I | |||
356 | MS( | ||
o | |||
NJ | Ф nj d | CO | T |
QJ s s X | - s ώ =3 •S 73 X ° Q ZJ | -флуо | азван |
TJ | L_S | ||
O § | o | Ф | |
TJ o | CD | ||
& CD | 1 (D | ||
GJ i | Ή | ||
X | s | ||
s | ±J | ||
Z | |||
a | JL | ||
s | .—A. | ||
U | |||
0) | |||
ω | |||
s | |||
I 1 |
Примери 80 - 82 в Таблица \/могат да се получат съгласно общите методики, описани в пример 79, използувайки съответното халогениращо средство, посочено в таблицата.
ГО
*χ| | 4Ν | Ю | _χ | ο |
ω | CD | -Ν | СЛ | co |
ο | CD | ω | σι | χ! |
>—*4. | ||||
Q. ρ | ρ | _3 | 3“ | σ> |
-X | _χ | ΓΟ τ | NJ | ζ |
Ζ | ζ | Ζ | ||
«J' | —X | |||
~χ! | -Ν | “_χ | ||
>χ σ> | -ч | Ο Ο | __Χ σ> | -tx |
ρ | -N | з1 | οο | ω |
—Д. | Ή | 3” | ||
ζ | ζ | |||
-Λ | Μ | |||
ζ | ζ | |||
'χ—** | *—.·* |
~χ| | Jtx | ГО | -χ Ο |
ω | CD | φχ | σι ω |
ο | ω | CD | σι -χΐ |
>—*4 | χ. | ||
ο. ρ | ρ | _3 | CD |
—χ | _χ | ΙΟ τ | N0 3 |
Ζ | ζ | Ζ | |
’χ··** | ___. —X | ||
~-4 | 4Sx | ί-Χ | |
>χ | -χ| ΙΟ | ο σι | 4 |
ρ | fcx | 3 | ο ω |
-χ | ρ | _Jx | ? 3 |
^Ζ | ζ | ΓΟ | |
Ζ | ζ | ||
119
ω -xi ГО
ГО
I
0) 2 X X
X, ι σι
X ϊ]
X
Ο X
Ю 1 0) | 53 Α | Η 00 X ±1 § |
X X | 1 J3 | -ο ο |
X | X £ | ο 13 χ Ο |
ο | X ? | |
Ό | X—φ | |
-θφ | • -ί σι 5 ι r* | |
X | ϊ] 1 |
Ο ω ω χ χ
120
Пример 83
5-(2,4-дихлорфенил)-6-етил-[Н-(1-етил)пропил]-3метоксипиразин-2-амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = ОСН3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3 = СН2СН3].
Към 1 N разтвор на натриев метоксид в N-метилпиролидинон се прибавя 3-бромо-6-етил-5-(2,4-дихлорфенил)^-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин, получен както в пример 79. Сместа се нагрява до 70°С в продължение на 6 часа, преди да се остави да се охлади и да се разреди с вода, и реакционната смес се екстрахира с 20 % ЕЮАс в хексан. Комбинираните екстракти се промиват с вода, сушат се (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се във вакуум, и се хроматографират със силика гел, при което се получава съединението съгласно заглавието: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6Η), 1,12 (t, ЗН), 1,56 (m, 2Н), 1,65 (m, 2Н), 2,40 (q, 2Н), 3,92 (s, ЗН); 4,04 (m, 1 Η), 4,82 (d, 1 Η), 7,28 (m, 2Η), 7,48 (d, 1Н), : MS (Cl) 368.
Пример 84
5-(2,4-дихлорфенил)-3-етил-6-метил-[Н-(1-етил)пропил]-2амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = СН2СН3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= СН3].
А. Към разтвор на 2-(3-пентиламино)-6-хлорпиразин (4,26 д; 21,3 mmol) (получен в пример 75) в THF (30 ml) при стайна температура се прибавя [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникел(П) (540 mg). След 10 минути се прибавя бавно, на капки, при 0°С метилмагнезиев бромид (3,0 М в диетилов етер, 15,7 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Полученият тъмен разтвор се излива във воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира двукратно с
121 етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират, при което се получава желаният продукт, под формата на светло кафяво масло (98 %).
B. Разтвор от горното масло в хлороформ (60 mL) се охлажда до 0 °C, се прибавя на порции N-бромсукцинимид (3,8 д). След прибавянето, сместа се разбърква още 1 час, като се оставя да се загрее до стайна температура. След това сместа се концентрира до малък обем във вакуум, разпрашава се с хексан, филтрува се, промива се с хексан, и филтрата се концентрира, и се хроматографира със силика гел (елуиране с 8 % етил ацетат в хексан), при което се получава 56poMO-[N-(1етил)пропил]-6-метилпиразин-2-амин (92 %)..
C. Смесен разтвор от горния бромид (1,2 д; 4,65 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (4 mol%) в етиленгликол диметилов етер (60 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, когато се прибавят последователно 2,4-дихлорбензенборна киселина (1,3 g; 7 mmol) и воден разтвор на натриев карбонат (1,0 М, 12 ml). Сместа се загрява до 75°С при разбъркване в продължение на 1,5 час, след това се разрежда с 0,1 N натриев хидроксид, и се екстрахира двукратно с 1:1 хексан - етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират със силициев диоксид (4:1 хексан - EtOAc), при което се получава 5-(2,4-дихлорфенил)-6метил-М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин, под формата на жълто масло (1,46 д, 97 %): 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,22 (s, ЗН), 3,65 (m, 2H), 4,50 (br, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,76 (s, 1H)
122
D. Разтвор от горното масло (1,27 д; 3,92 mmol) в хлороформ (40 ml) се охлажда до 0°С, и се прибавя на порции N-бромсукцинимид (770 mg). След прибавянето, сместа се разбърква в продължение на 1 час, като се оставя да се загрее до стайна температура. След това сместа се концентрира до малък обем във вакуум, разпрашава се с хексан, филтрува се, промива се с хексан, и филтрата се концентрира, и се хроматографира със силициев диоксид (елуент 3 % етил ацетат в ексан), при което се получава 3-бромо-5-(2,4-дихлорфенил)-6метил-М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин (1,56 д; 98 %).
E. Смесен разтвор от 3-бромо-5-(2,4-дихлорфенил)-6метил-М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин (960 mg; 2,38 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (4 mol%) в етиленгликол диметилов етер (25 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, когато се прибавят последователно етанборна киселина (1,0 д) и воден разтвор на натриев карбонат (1,0 М, 8,5 mL). Сместа се загрява до 75°С при разбъркване в продължение на 12 часа, след това се разрежда с 0,1 N натриев хидроксид, и се екстрахира двукратно с 1:1 хексан - етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират със силициев диоксид (10:1 хексан - EtOAc), при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на жълто масло (460 mg, 55 %): 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,28 (t, ЗН), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,20 (s, ЗН), 2,65 (q, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). LC-MS: 352 (M+1).
123
Пример 84 a
5- (2,4-дихлорфенил)-3-етокси-6-етил-[М-(1-етил)пропил]-2- амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = ОСН2СН3,
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= СН2СН3].
Същата реакция както в пример 83 с натриев етоксид, дава съединението съгласно заглавието: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,10 (t, ЗН), 1,37 (t, ЗН), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 4,05 (m, 1 Η), 4,33 (q, 2H), 4,81 (d, 1 Η), 7,24 (d, 1H), 7,26 (dd, 1 Η), 7,46 (d, 1H); MS(CI): 382 .
Пример 85
5-(2,4-дихлорфенил)-6-етил-[М-(1-етил)пропил]-3метилпиразин-2-амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = СН3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= СН2СН3].
3-бромо-5-(2,4-дихлорфенил)-6-етил-[М-(1етил)пропил]пиразин-2-амин, получен от пример 79, се конвертира в съединението съгласно заглавието, използувайки метилмагнезиев бромид, съгласно същата методика, използувана в пример 21: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, ЗН), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (s, ЗН), 2,42 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H); MS(CI): 352 .
Пример 86 3-бромо-5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]-6метокси п и разин-2-ам и н [Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = Br;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= ОСН3].
6- хлоро-5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]пиразин2-амин, получен в пример 75С, се конвертира в 5-(2,4-дихлорфенил)-6метокси-М-(1 -етил)пропил]пиразин-2-амин, съгласно
124 същата методика, използувана в пример 83, който след това се конвертира в съединението съгласно заглавието, съгласно същата методика, използувана в пример 79: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,89 (s, ЗН), 3,92 (m, 1 Η), 4,98 (d, 1 Η), 7,27 (dd, 1H), 7,34 (d, 1 Η), 7,44 (d, 1H); MS(CI):418.
Пример 86a 5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]-3,6диметоксипиразин-2-амин.
[Формула I: Ar = 2,4-дихлорфенил; Ri = R3 = OCH3,
R2= -NHCH(CH2CH3)2;].
Към разтвор на 3-бромо-5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]-6-метоксипиразин-2-амин (0,8 mmol, получен в пример 86) в 1-метил-2-пиролидинон (5 ml), се прибавя натриев метоксид (3,0 mmole). След това получената смес се загрява до 80°С в продължение на 3 дена. След това сместа се разрежда с вода, и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните екстракти се промиват добре с вода, след това със солна луга, и се сушат. След отстраняване на разтворителя, суровият продукт се пречиства чрез колона със силика гел (елуиране с 3 % EtOAc в хексан), при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на светло жълто масло (добив 65 %). 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,86 (s, ЗН), 3,94 (s, ЗН), 3,95 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,40 (d, 1 Η), 7,44 (d, 1H); MS(CI): 370.
125
Пример 86b 3-етил-5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]-6метоксипиразин-2-амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = СН2СН3;
R3= ОСНз, R2= -NHCH(CH2CH3)2]
A. Към разтвор на 2-(3-фениламино)-6-хлорпиразин (3,3 д; 16,5 mmol) (получен в пример 75) в 1-метил-2-пиролидинон (15 ml) при стайна температура, се прибавя разтвор на натриев метоксид в метанол (5,0 М, 10 ml). Полученият разтвор се загрява до 50°С в продължение на 20 часа, след това се изпарява, и се излива във вода, и се екстрахира двукратно с етил ацетат/хексан (1:1). Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират, при което се получава М-(1-етил)пропил-6-метоксипиразин-2-амин, под формата на светло жълт твърд продукт (98 %).
B. Разтвор на горния твърд продукт в хлороформ (60 ml) се охлажда до 0°С, и се прибавя на порции N-бромсукцинимид (3,0 д). След прибавянето, сместа се разбърква в продължение на 1 час, като се оставя да се загрее до стайна температура. След това сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на NaHCO3, с вода, със солна луга, суши се, и се филтрира. Филтрата се концентрира, и се хроматографира на силика гел (елуиране с дихлорметан/хексан 1:1), при което се получава 3-бромо-[М-(1-етил)пропил]-6-метоксипиразин-2амин, под формата на жълто масло (35 %). 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,93 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,87 (s, ЗН); 3,92 (m, 1 Η), 4,85 (d, 1 Η), 7,18 (s, 1H).
C. Към разтвор на горния 3-бромо-[М-(1-етил)пропил]-6метоксипиразин-2-амин (1,27 д; 4,63 mmol) в THF (30 ml) се
126 прибавя [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникел(П) (125 mg). След 10 минути, се прибавя бавно, на капки, при 0°С, етилмагнезиев бромид (1,0 М в THF, 9,7 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Полученият тъмен разтвор се излива във воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира с етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират (2,5 % МеОН/СНгСЬ), при което се получава желаният продукт 3-етил-5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]6-метоксипиразин-2-амин, под формата на светло жълто масло (55 %).
D. Разтвор от горното масло (0,55 д; 2,46 mmol) в хлороформ (10 mL) се охлажда до 0°С, и се прибавя на порции N-бромсукцинимид (445 mg). След прибавянето, сместа се разбърква в продължение на 30 минути, като се оставя да се загрее до стайна температура. След това сместа се концентрира до сухо във вакуум, и се хроматографира на силика гел (елуент 5 % етил ацетат в ексан), при което се получава 5-бромо-3-етил-6-метокси-М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин (85 %).
E. Смесен разтвор от горния бромид (100 mg; 0,33 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (5 mol%) в етиленгликол диметилов етер (3 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, когато се прибавят последователно 2,4-дихлорбензенборна киселина (95 mg), и воден разтвор на натриев карбонат (1,0 М, 0,75 mL). Сместа се загрява до 75°С при разбъркване в продължение на 15 часа, след това се разрежда с вода, и се екстрахира двукратно с 1:1 хексан - етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и се хроматографират със силициев диоксид (6 % етил ацетат в хексан), при което се полу
127 чава съединението съгласно заглавието, под формата на жълто масло (121 mg, 99 %): 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 1,27 (t, ЗН), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 3,85 (s, ЗН), 4,00 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1 Η), 7,44 (s, 1H). MS: 368.
00 | ΓΠ | ||||
σ> | X | ||||
Ο | |||||
Ο | |||||
Ο | Ю | ||||
I | |||||
ο | 7) | ||||
ο | Κ) | ||||
I | |||||
ω | |||||
4ь | ω | ю | -X | ο | |
О | 00 | CD | CD | CD | |
го | ю | ГО | CD | CD | |
_ | |||||
3 | сл' | p | 3 | CD | |
го | ω | ГО | ro | X | |
т | I | X | X | I | |
“ | го | ζ | |||
σ> | ω | ω | Ό | Ξ | |
СЛ | 00 σι | <1 00 | Ό O | 1* | |
ω | |||||
S | S | j3 | χ | ||
_А | ω | ω | ro | ||
I | τ | X | X | ||
и* | |||||
360 | ω | ||||
ο | |||||
го | To | CD 4 | ω | I | |
0) 2 | A 1 la | b b Ό | CD 4 χ | азва | |
I | X | o | ±1 | X | |
S | b | σ> | X | ||
CD | X | CD | |||
-4 | b | <: | |||
o | CD | ||||
o X -Θ- | сл 1 | iTOKCI | |||
CD | χ | ||||
X X | Ζ | ||||
b | |||||
b | |||||
X | |||||
TJ | |||||
ω | |||||
ω | |||||
χ | |||||
I 1 |
Пример 86С - 86D в таблица VI могат да се получат съгласно общата методика, описана в пример 86Ь, или пример 86е, използувайки съответните фенилборни киселини.
00 σ> m | 86D | ||||||||
Ο | Ο | ||||||||
Ο | ο | ||||||||
I | τι | ||||||||
ω | ω | ||||||||
ο | ο | ||||||||
Π ω | CH | ||||||||
ω | |||||||||
ч д ω | ГО | —Λ | ο | CD | -U ω | ΓΟ | ο | CD | |
го οο | CD | СЛ | <£> | 00 | -» 00 | CD | СЛ | CD | U1 |
ч ω -ч | ω | 00 | CD | Ό | Ο CD | Ю | CD | Ό | CD |
X— | χ— | χ— | χ—4, | χ—ч. | |||||
Г> | χ-Ч | l_Q. | X-V χ*“···. | χ—·>, | -''“4 | Q_ | |||
“ 3 J75 | -P | 3 | σ> | Q. (Λ | ρ | 3 | CD | Q. | |
х _х ω | ro | ΓΟ | χ | X | -j- ω | ΓΟ | ro | X | |
I 3 ~ч| - | X | X | ~4 | X τ | X | X | - | X | |
-U _$ь. Ч -_ | ω | ΓΟ ч | ω | CD Ρ | ω | ΙΌ ~4 | Ό Μ | ||
о | CD | •ч | 00 Ο | 00 | Ό | CD | |||
CL CD | CD | ο | ο. | σ -k | ω | Ο | |||
ω | ω | Ω. | |||||||
т « 3 | jiT | 3 | X | X | «' 3' | ρ- | 3“ | X | _λ |
—Δ. -_к | ω | ro | _Λ | ω | Ю | X | |||
I X | X | χ | 3 τ | χ | X | ||||
S«—' | 4—* | 4—· | - 4— | 4—* | 4—* | ||||
ω | Φ» | ||||||||
CO | —Λ | ||||||||
00 | 4b. | ||||||||
X ч 3 Ό Т5 S | ϊο 1 г | φ 4 3 ±1 | ω 1 φ | ГО 1 ω | ΜΘΤ | Το 1 13 | φ -4 3 ±1 | ω φ | |
0) -βω ς s F о ГО Ό ώ I i 1 | Φ Η ο χ Ο X 1 4^ 1 | X Ό Ο X 3 I σι 1 | тил-6-мето | 3 X X | Ο χ Ο 3 Ή φ χ 3 Ϊ3 | 3 е χ *< ο Τ5 2 φ | X Τ5 Ο X 3 I σι I | 4 3 X 1 CD 1 2 φ Η ο | |
I 5 -a ω X X | χ Ο 3 I Ζ 1 | X 3 Χ5 0) co | —ι Ο χ Ο 3 1 4b. | Ω 3 Ζ | |||||
Ϊ3 | S | 1 | «Λ | ||||||
X 1 |
129
130
Пример 86f
3-етил-5-(2-метокси-4-триифлуорметоксифенил)-М-(1етил)пропил]6-метоксипиразин-2-амин.
Схема V
А. (1 -етил-пропил)-(3-етил-пиразин-2-ил)-амин
В реактивна епруветка, 2-хлоро-З-етил-пиразин (1,4 д; 10 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0,25 mmol) и P(t-Bu)3 (100 L, 0,4 mmol) се разтварят в толуен (15 ml), и се разбъркват при стайна температура в продължение на 30 минути. Прибавя се 1-етил-пропиламин (1,75 ml, 15 mmol) и Kot-Bu (1М в THF, 15 mmol, 15 ml), и тъмния разтвор се разбърква при 55°С (температура на маслена баня) в продължение на 90 минути. Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура, разрежда се с етилов етер (100 ml) и се промива със солна луга (3 х 100 ml). След сушене с MgSO4, разтворителите се отстраняват при понижено налягане, и се получава тъмно масло.
131
След флаш хроматографиране (100 % хексан до 20 % етил ацетат в хексан) се получава желания продукт (710 mg, 37 %). Н-1 NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,84 (1Н, J = 8,1 Hz), 7,68 (1Н, J = 9 Hz), 4,15 (br,1 Η), 4,05 (квинтет,1 Η), 2,6 (2H,q,J=7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 194 (M + 1, положителен начин) и 192 (Μ - 1, отрицателен начин).
В. (5-бромо-3-етил-пиразин-2-ил)-(1 -етил-пропил)-амин
Продукта от етап 1 (650 mg, 3,4 mmol), се разтваря в хлороформ (20 ml), и му се действува при стайна температура с N-бромсукцинимид (600 mg, 3,5 mmol). След 5 минути сместа се разрежда с хлороформ (100 ml), и органичния разтвор се промива със солна луга (3 х 100 ml), суши се ( MgSO4), филтрува се, и разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава 5-бромо-3-етил-пиразин-2-ил)-(1-етилпропил)-амин (700 mg, 77 %). Н-1 NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,94 (1Н, S), 4,1 (br, 1Н), 3,95 (квинтет, 1Н), 2,60 (2Н, q, J = 7,4 Hz), 1,4 - 1,6 (m, 4Н), 1,32 (t, ЗН, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 274,1 (M+1, положителен начин) и 270,3 (М-1, отрицателен начин).
С. [3-етил-5-(2-метокси-4-трифлуорметокси-фенил)пиразин-2-ил]-(1-етил-пропил)-амин.
В реактивна епруветка, смес от продукта от етап 2 (700 mg, 2,6 mmol), 2-метокси-4-трифлуорметоксиборна киселина (1,0 д; 4,2 mmol) и Pd(PPh3)4 (100 mg) в толуен (10 ml), етанол. (0,5 ml) и воден разтвор на К2СО3 (2 М, 5 ml) се нагряват на маслена баня при 80 °C в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда се с етил ацетат, и органичната фракция се промива с NaOH (2 М, 50 ml) и със солна луга (3 х 50 ml), суши се (MgSO4), филтрува се, и разтворителят се отстранява
132 при понижено налягане. След флаш хроматографиране на остатъка (100 % хексан до 4 % етил ацетат в хексан) се получава желания продукт, под формата на масло (850 mg, 85 %). Н-1 NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,53 (1Н, s), 7,91 (1Н, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1Н, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,10 (квинтет, 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 384,3 (M + 1, положителен начин) и 382,2 (Μ - 1, отрицателен начин).
D. [3-етил-5-(2-метокси-4-трифлуорметокси-фенил)-4окси-пиразин-2-ил]-(1-етил-пропил)-амин.
Аминопиразина, получен в етап 3 (370 mg, 0,97 mmol) се разтваря в дихлорметан (15 ml) и му се действува с твърда m-хлорпероксибензоена киселина (374 mg, 1,3 еквив.) при стайна температура. След 3 часа реакцията се третира чрез разреждане с дихлорметан (50 ml), и се промива с NaOH 2 М (25 ml) и със солна луга (3 х 50 ml). Органичния разтвор се суши (MgSO4), филтрува се, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография, елуира се с 30 % етил ацетат в хексан), при което се получава желания продукт, (55 mg, 14 %). NMR (CDCI3, 400 MHz) Н-1: 7,86 (1Н, S), 7,38 (1Н, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,81 (s, 1H), 4,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,08 (квинтет, 1H, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 2,9 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,5 - 1,75 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,6 Hz). C - 13: 158,96, 154,43, 150,64, 142,56, 132,86, 132,47, 131,32, 119,15, 112,22, 104,58, 104,58, 56,01, 53,35, 26,96, 17,89, 10,04, 8,86. F - 19 NMR: -58,04 (s). (MS: 400,3 (M + 1, положителен начин) и 398,3 (Μ -1, отрицателен начин).
133
E. [6-хлоро-3-етил-5-(2-метокси-4-трифлуорметоксифенил)-пиразин-2-ил]-(1-етил-пропил)-амин.
N-оксида от етап 4 (40 mg, 0,1 mmol), се разтваря в 0РС13 (1,5 ml), и се нагрява при 80 °C в продължение на 16 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда се с етилов етер (100 ml), и се промива с NaOH (2 М, 50 ml) и със солна луга (3 х 50 ml), суши се (MgSO4), филтрува се, и разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава желания хлорпиразин, (40 mg, 96 %). NMR (CDCI3, 400 MHz) H-1: 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (квинтет, 1H, J = 5,6 Hz), 3,82 (3H, S), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,5 - 1,75 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,2 Hz). C - 13: 158,20, 150,91, 150,14, 143,80, 140,95, 134,30, 131,94, 126,07, 112,44, 104,58, 55,78, 53,01, 26,81, 25,75, 10,80, 10,02, F - 19 NMR: -58,03 (s). (MS: 418,2 (M + 1, положителен начин) и 416,2 (M-1, отрицателен начин).
F. [3-етил-6-метокси-5-(2-метокси-4-трифлуорметоксифенил)-пиразин-2-ил]-(1-етил-пропил)-амин.
В реактивна епруветка, хпорпиразина от етап 5 (30 mg), се разтваря в DMF (2 ml), и му се действува с натриев метоксид (100 mg) при 80°С в продължение на 120 часа. Реакционната смес се разрежда се с етилов етер (50 ml), и се промива с със солна луга. Остатъка се пречиства посредством тънкослойна хроматография (15 % етил ацетат в хексан, при което се получава [3-етил-6-метокси-5-(2-метокси-4-трифлуорметоксифенил)-пиразин-2-ил]-(1-етил-пропил)-амин (10 mg, 33 %), идентифициран чрез tic и NMR като автентичен вид.
134
Пример 87 6-хлоро-[М-(1-етил)пропил]-3-метокси-5-(2,4дихлорфенил)пиразин-2-амин.
[Формула I: Аг = 2,4-дихлорфенил; Ri = ОСН3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= Cl].
A. Разтвор в DMF (2 ml), на 3-бромо-6-хлоро-[М-(1-етил)пропил]пиразин-2-амин (0,50 д; 1,8 mmol) получен като второстепенен продукт в пример 75В, се прибавя в разтвор на натриев метоксид (пресно приготвен от 90 mg метален натрий в метанол; 3,9 mmol) в DMF (3 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след това се излива във воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира двукратно с хексан - етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се във вакуум, и се хроматографират на силика гел, при което се получава 6-хлоро-З-метокси [М-(1-етил)пропил]-пиразин-2-амин (410 mg).
B. Горния продукт се бромира съгласно същата методика, използувана в пример 79, и след това се конвертира до съединението съгласно заглавието, по същата методика на присъединяване Suzuki, използувана в пример 1С: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, ЗН), 3,8 (s, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 3,95 (s, ЗН); 4,0 (m, 1H), 4,8 (br d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,3 (d, 1H).
Пример 88
5-(2,4-дихлорфенил)-[М-(1-етил)пропил]-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.
[Формула I: Ar = 2,4-дихлорфенил; Ri = OCH3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= ch3].
135
A. β-хлоро-З-метокси [М-(1-етил)пропил]-пиразин-2-амин, получен в пример 87А, се конвертира в 6-метилово производно, съгласно същата методика, използувана в пример 85, и след това се бромира, съгласно същата методика, използувана в пример 79.
B. 5-бромпиразина, получен както по-горе, се конвертира в съединението съгласно заглавието, съгласно същата методика, използувана в пример 1С: 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, ЗН), 3,9 (s, ЗН), 4,05 (m, 1 Η), 4,8 (brd, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,45 (s, 1H); MS (Cl) 356.
Примери 89 - 90 могат да се получат съгласно общата методика, описана в пример 88.
Пример 89 [М-(1-етил)пропил]-3-метокси-5-(2,4-диметоксифенил)-6метилпиразин-2-амин.
[Формула I: Аг = 2,4-диметоксифенил; Ri = ОСН3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= СН3].
1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, ЗН), 3,8 (s, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 3,95 (s, ЗН), 4,0 (m, 1H), 4,7 (brd, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1 Η), 7,2 (d, 1H); MS (Cl) 346.
Пример 90 [М-(1-етил)пропил]-3-метокси-5-(4-метокси-2метилфенил)-6-метилпиразин-2-амин.
[Формула I: Аг = 2-метил-4-метоксифенил; Ri = ОСН3;
R2= -NHCH(CH2CH3)2; R3= СН3].
1Н NMR (CDCIs, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6Η), 1,5-1,7 (m, 4Н), 2,15 (S, ЗН), 2,2 (s, ЗН), 3,8 (s, ЗН), 3,9 (s, ЗН), 4,0 (m, 1Н), 4,7 (brd, 1Н), 6,75 (d, 1Н), 6,8 (s, 1Н), 7,15 (d, 1Н); MS (Cl) 330.
136
Пример 91 {4-[6-етил-5-етилпропокси)-3-метоксипиразин-2-ил]-3метоксифенокси}трифлуорметан
ci PMBNH
PMBNH;
NaOMe
PMBNH^^N^OMe ΡΜΒΝΗ^Ν^,ΟΜθ Ц nbs_ XI XN N Br
А. Към разбъркван разтвор на 2,6-дихлорпиразин (25 g; 0,167 mol) и етанол (120 ml) в затворена епруветка се прибавя 4-метоксибензиламин (68,6 д; 0,5 mol). Сместа се загрява до 115 °C в продължение на 12 часа, и се охлажда. Белият твърд продукт се отстранява чрез филтруване, и филтрата се изпарява. Остатъка се разтваря в етилов етер, и се промива последователно с 2М натриев хидроксид, вода, и воден разтвор на нат
137 риев хлорид. Органичната част се суши (магнезиев сулфат), филтрува се, и се изпарява, при което се получава (6-хлорпиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)метил]амин (35,5 д), бял твърд продукт.
B. Към разбъркван разтвор на (6-хлорпиразин-2-ил)[(4метоксифенил)метил]амин (5,0 д; 20,0 mmol) в DMF (30 ml) се прибавя натриев метоксид (7,50 g; 125,0 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се,и се разделя между етил ацетат (100 ml) и вода (100 ml). Слоевете се разделят, и органичния слой се промива с вода (3 х 100 ml). Комбинираните екстракти се сушат (магнезиев сулфат), филтрува се, и се изпарява, при което се получава [(4-метоксифенил)метил](6-метоксипирен-2-ил)амин (4,65), под формата на жълт твърд продукт.
C. Разтвор от [(4-метоксифенил)метил](6-метоксипирен-2ил)амин (2,45 д; 10,0 mmol) в хлороформ (50 ml) се охлажда до 0°С, и се прибавя на порции N-бромсукцинимид (1,8 д; 10,0 mmol). След прибавянето, сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с воден разтвор на натриев хлорид, суши се (магнезиев сулфат), филтрува се, и се изпарява. Остатъка се пречиства посредством флаш хроматография, елуира се с 20 % етер в хексан, при което се получава (5-бромо-6-метоксипиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)метил]амин (1,1 д).
D. Към разбъркван разтвор на (5-бромо-6-метоксипиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)метил]амин (0,80 д; 2,50 mmol) и 2-метокси-4-трифлуорметоксибензенборна киселина (1,75 д; 7,5 mmol) в толуен (25 ml), се прибавя тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (100 mg) и калиев карбонат (2,0 М, 2,0 ml). Сместа се нагрява на 85°С в продължение на 8 часа, охлажда
138 се до стайна температура, разрежда се с 2,0 М натриев хидроксид, и се екстрахира двукратно с 1:1 хексан - етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, и се концентрират. Остатъка се пречиства посредством флаш хроматография, елуира се с 60 % хексан в етер, при което се получава {6-метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-ил}[(4метоксифенил)метил]амин (967 mg).
E. Разтвор от {6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-ил}[(4-метоксифенил)метил]амин (870 mg, 2,0 mmol) в хлороформ (10 ml) се охлажда до 0°С, и се прибавя на порции N-бромсукцинимид (356 mg; 2,0 mmol). След прибавянето, сместа се разбърква в продължение на 1 час, като се оставя да се загрее до стайна температура. Сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с воден разтвор на натриев хлорид, суши се (магнезиев сулфат), филтрува се, и се изпарява, при което се получава {З-бромо-6метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2ил}[(4-метоксифенил)метил]амин (920 mg), под формата на жълт твърд продукт.
F. Към разбъркван разтвор на {3-бромо-6-метокси-5-[2метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-ил}[(4-метоксифенил)метил]амин (514 mg, 1,0 mmol) и етилборна киселина (219 mg; 3,0 mmol) в толуен (8 ml), се прибавя тетракис-(трифенилфосфин)паладий(О) (50 mg) и калиев карбонат (2,0 М, 1,0 ml) Сместа се нагрява на 85°С в продължение на 8 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с 2,0 М натриев хидроксид, и се екстрахира двукратно с 1:1 хексан - етилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, и се концентрират. Остатъка се пречиства пое
139 редством флаш хроматография, елуира се с 20 % етер в хексан, при което се получава {3-етил-6-метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-ил}[(4-метоксифенил)метил]амин (430 mg).
G. Към {3-етил-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-ил}[(4-метоксифенил)метил]амин (115 mg, 0,25 mmol) в метанол (3 ml) в азотна атмосфера, се прибавя 1М хлороводородна киселина в етер (2 ml) и 10 % паладий върху въглен (40 mg). След това сместа се хидрогенира при 1 ATM в продължение на 18 часа, филтрува се през целит, и се изпарява, при което се получава З-етил-6-метокси5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-иламин (80 mg).
H. Към разбъркван разтвор на 3-етил-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-иламин (86 mg, 0,25 mmol) в 48 % бромоводород (0,3 ml) при 0°С се прибавя разтвор на натриев нитрил (21 mg, 0,3 mmol) във вода (1 ml). След 1,5 час се прибавя меден бромид (43 mg, 0,3 mmol), и сместа се нагрява на 70°С в продължение на 1 час. Сместа се охлажда до стайна температура, и се екстрахира с етер.
* Екстрактите се сушат (натриев сулфат), филтруват се, и се концентрират, при което се получава [4-(5-бромо-6-етил-3метоксипиразин-2-ил)-3-метоксифенокси]трифлуорметан (76 mg).
I. Към разбъркван разтвор на 3-пентанол (88 mg, 1 mmol) в THF (1 ml) се прибавя 60 % натриев хидрид (12 mg, 0,3 mmol), и след 0,5 час, се прибавя [4-(5-бромо-6-етил-3-метоксипиразин2-ил)-3-метоксифенокси]трифлуорметан (41 mg, 0,1 mmol). Сместа се нагрява на 50°С в продължение на 12 часа, охлажда
140 се, и се разделя между етил ацетат и вода. Органичния слой се промива с вода, със солна луга, суши се (натриев сулфат), филтрува се, и се концентрира. Остатъка се пречиства посредством препаративна TLC, елуира се с 50 % етер в хексан, при което се {4-[6-етил-5-(етилпропокси)-3-метоксипиразин-2-ил]-3метоксифенокси}трифлуорметан, безцветно масло (19 mg). 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 0,98 (t, 6Н), 1,22 (t, ЗН), 1,78 (m, 4Н), 2,80 (q, 2Н), 3,80 (s, ЗН); 3,88 (s, ЗН), 5,05 (квинтет, 1Н), 6,8 (s, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 7,37 (d, 1Н); MS 345 (М + 1).
го | X ю | |
| | о | |
За | ТЗ | σ> |
S | -8- | 1 ч |
X | ф | 73 |
X | S | |
о | S | |
ТЗ 1 | Ϊ3 |
co ”3 | О I ω | 2° | |||
0) | ω | ω | ω | ZJ | |
2 | 1 X | 2 | X | ΓΌ | |
S | ф | s | Φ | ||
X | X | X | X | ||
о | ч | ο | 4 | ||
S | X | ||||
±1 | ±] | ||||
О | Ο | Ζ3 | |||
I | ω | ||||
ω | |||||
— | Ζ1 | — | ΞΙ | ο | |
73 | 73 | φ | S | ||
S | 3 | 4 | X | ||
2 Ф | 2 φ | ο 13 | 4 φ | ||
ТЗ | 73 | S | |||
£ | |||||
Φ | |||||
X | |||||
го | -U | Ο | |||
00 | Ο | 00 | |||
=5 | ZJ | ързв | ZJ ω ro | ||
ω | |||||
X | |||||
φ |
Допълнителни съединения, получени, и изследвани чрез методите, описани тук, както показва таблица VII.
142
Пример 92
Синтезиране на [3-етил-5-(2-метокси-4-трифлуорметоксифенил)-6-метилсулфанил-пиразин-2-ил]-(1-етил-пропил)-амин.
В реактивна епруветка, оборудвана с тефлонов О-пръстен, се комбинират [6-хлоро-3-етил-5-(2-метокси-4-трифлуорметокси-фенил)-пиразин-2-ил]-(1-етил-пропил)-амин (100 ml), получен в етап Е на пример 86е, NaSMe (200 mg), THF (5 ml) и DMF (3 ml). Сместа се нагрява на 80°С (температура на маслена баня) в продължение на 72 часа. Суровата смес се разрежда с етил ацетат (40 ml) и вода (40 ml), и органичната фаза се промива със солна луга (3 х 100 ml). След сушене (MgSO4), филтруване и изпаряване на разтворителите при понижено налягане, съединението съгласно заглавието се изолира под формата на светло масло, посредством препаративна тънкослойна хроматография (10 % ЕЮАс в хексан). Добивът е 50 mg (49 %). NMR (CDCI3, 400 MHz) Н-1: 7,32 (1Н, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, m), 6,78 (s, 1H), 4,18 (1H, d), 4,07 (m, 1H), 3,78 (3H, s), 2,64 (2H, q), 2,24 (s, 3H), 1,5 - 1,75 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 0,96 (t, 6H). MS: 430,2,2 (M + 1, положителен начин) и
428,4 (М-1, отрицателен начин).
143
Пример 93
2-сек-бутелсулфанил-5-(2,4-диметокси-фенил)-3,6диетил-пиразин
NaH, DMF
SH
NaH (60 mg, 1,5 mmo, 60 % в минерално масло) се прибавя към разтвор на бутан-2-тиол (170 μΙ, 1,5 mmol) в THF (5 ml). След 10 минути, се прибавя на капки 2-хлоро-5-(2,4-диметоксифенил)-3,6-диетил-пиразин (100 mg, 0,33 mmol), получен както в пример 45, етапи А - С, в THF (1 ml), и сместа се нагрява на 80°С (температура на маслена баня) в продължение на 16 часа. След екстрахиране, препаративна тънкослойна хроматография (хексан), се получава съединението съгласно заглавието, под формата на бистро масло (60 mg, 51 %). NMR (CDCI3, 400 MHz) Н-1: 7,19 (1Н, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,60 (s, 1H, J = 2,4, Hz), 3,99 (секстет, 1H, d, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,58 (2H, br q, J = 6,8 Hz), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,2 Hz). C - 13: 161,10, 157,86, 153,49, 151,79, 151,67, 144,47, 131,68, 121,18, 104,78, 98,60, 55,33, 40,87, 29,65, 27,54, 27,08, 20,56, 12,43, 12,09, 11,51. MS: 414,2 (M+1, положителен начин) и 412,2 (Μ -1, отрицателен начин).
144
Пример 93b
2-сек-бутилсулфанил-3-етил-6-метокси-5-(2-метокси-4трифлуорметокси-фенил)-пиразин
По подобна методика, но с изходен продукт 2-бромо-Зетил-6-метокси-5-(2-метокси-4-трифлуорметокси-фенил)пиразин, получен както в пример 49 етапи А - С, се получава сек-бутилсулфанил-3-етил-6-метокси-5-(2-метокси-4-трифлуорметокси-фенил)-пиразин. NMR (CDCI3, 400 MHz) Н-Г. 7,37 (1Н, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1Н, m), 6,80 (1Н, s), 3,94 (ЗН, s), 3,89 (1H, m), 3,79 (ЗН, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,46 (3H, d, C J = 6,8 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz). C - 13:
158,43, 155,85, 150,32, 149,90, 146,33, 135,34, 133,73, 131,85,
124,81, 112,66, 104,85, 55,93, 53,57, 41,47, 29,61, 26,83, 20,61, 12,30, 11.54F-19 NMR: -58,04 (s). MS: 417,2 (M + 1, положителен начин).
Пример 94
1-[3,6-диетил-5-(2-метилбутил)пиразин-2-ил]-2,4диметоксибензен
Към разтвор на 2-метил-1-бутен (210 mg, 3,0 mmol) в THF се прибавя разтвор на 9-BBN (9-борабицикло[3.3.1]нонан) в THF (0,5 М, 6,0 ml, 3,0 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник, в азотна атмосфера в продължение на 12 часа, и се охлажда. Към разтвора се
145 прибавя 1 -(5-бромо-3,6-диетилпиразин-2-ил]-2,4-диметоксибензен (664 mg, 2,0 mmol), получен както в пример 49 етапи А С, тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) (50 mg), и натриева основа (3,0 М, 3,0 ml, 3,0 mmol). Сместа се нагрява при 50°С в продължение на 12 часа, и се охлажда. Прибавя се 30 % водороден пероксид (1 ml), разтвора се разбърква в продължение на 1 час, и реакционната смес се екстрахира с етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, и се концентрират. Остатъка се пречиства посредством флаш хроматография, елуира се с 40 % етер в хексан, при което се получава 1 -[3,6-диетил-5-(2-метилбутил)пиразин-2-ил]-2,4-диметоксибензен (393 mg).
Пример 95 2-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-3-етил-6метиламино-5-(1-етилпропокси)-пиразин
146
A. Разтвор на 6-(хпорпиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)метил]амин в хлороформ (4 ml/ mmol NBS) се охлажда до 0°С, и се прибавя на порции N-бромсукцинимид (1,05 екв.), при разбъркване на реакционната смес. След завършване на прибавянето, сместа се разбърква още 1 час, като се оставя да се загрее до стайна температура. След това сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на NaHCO3, вода, солна луга, и след това се суши, и филтрира. Филтрата се концентрира и се пречиства посредством хроматография със силика гел, при което се получава (5-бромо-6-хлорпиразин-2ил)[(4-метоксифенил)метил]амин.
B. В реактивна епруветка, смес от продукта от етап А (1 еквивалент), 2-метокси-5-трифлуорметоксифенилборна киселина (1,6 еквивалента) и Pd(PPh3)4 (0,04 еквивалента) в толуен (4 ml/mmol от продукта от егап А), етанол (.2 ml/mmol от продукта от етап А) и воден разтвор на К2СО3 (2М, 2 ml/mmol от продукта от етап А) се нагрява на 80°С в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с етил ацетат, и органичната фракция се промива с NaFK (2М, 20 ml/mmol от продукта от етап А) и солна луга (3 х 20 ml/mmol от продукта от етап А), след това се суши (MgSO4), филтрува се и разтворителят се отктранява при понижено налягане. След хроматографиране на остатъка, се получава (3-(2-метокси-5-трефлуорметоксифенил)-6-хлорпиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)метил]амин.
C. (5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)метил]амин може да се получи посредством метода на пример 1, етап А, чрез заместване на 2-хлоро-3,6-диметилпиразин с (5-(2-метокси-5-трифлуорметокси-фенил)-6-хлорпиразин-2-)[(4-метоксифенил)метил]амин.
147
D. (5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин-2-ил)амин може да се получи посредством метода за хидрогениране на пример 91, етап G, чрез заместване на {3-етил-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-ил}[(4-метоксифенил)метил]амин с (5-(2-метокси-5трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)-метил]амин.
E. 2-бромо-5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-6етилпиразин-2-ил)амин може да се получи посредством метода за халогениране на пример 91, етап Н, чрез заместване на {3-етил-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-ил}амин с (5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-6етилпиразин-2-ил)амин.
F. 2-(3-пентокси)-(5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин може да се получи посредством метода на пример 91, етап I, чрез заместване на [4-(5-бромо-6-етил-3метоксипиразин-2-ил)-3-метоксифенокси]трифлуорметан с 2бромо-(5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин2-ил)[(4-метоксифенил)-метил]амин.
G. 2-(3-пентокси)-3-бромо-(5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин може да се получи посредством метода от етап А на настоящия пример, чрез заместване на 2(3-пентокси)-3-бромо-(5-(2-метокси-5-трифлуорметоксифенил)6-етилпиразин с (6-хлорпиразин-2-ил)[(4-метоксифенил)-метил]амин.
H. Към смес от 2-(3-пентокси)-3-бромо-(5-(2-метокси-5трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин (1 еквивалент), трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) (2 mol %), и 1,1’-бинафтил2,2’-ди(дифенилфосфин)(В1МАР) (6 mol %), в етиленгликол диметилов етер (2,4 mL/mmol субстрат) в азот, се прибавя
148 метиламин (1,2 еквивалента), а след това и натриев третбутоксид (1,5 еквивалента). Сместа се разбърква при 70 - 80°С в продължение на приблозително 2,5 часа, разрежда се с воден разтвор на амониев хлорид, и се екстрахира с 1:1 хексан диетилов етер. Комбинираните екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се, концентрират се, и след това се пречистват посредством хроматография със силика гел, при което се получава 2-(3-пентокси)-3-(М-метиламино)-(5-(2-метокси-5трифлуорметоксифенил)-6-етилпиразин.
Пример 96
Изследване за активност на свързване на CRF рецептор Както се дискутира по-горе, следващото изследване се определя тук като стандартно in vitro изследване за свързване на CRF рецептор.
Фармацевтичната полза от съединения съгласно това изобретение се показва посредством следващото изследване за активност на CRF1 рецептор. Свързването на CRF рецептор се осъществява, като се използува модифицирана версия на изследването, описано от Grigoriadis and De Souza (Methods in Neurosciences, Vol. 5, 1991). IMR-32 човешки невробластомни клетки, клетъчна линия, която естествено експресира CRF1 рецептора, прорастват до сливане в DMEM, съдържаща FBS.
За да се получат мембрани, съдържащи рецептор, клетките се хомогенизират в буфер за промиване (50 mM Tris HCI, 10 тМ MgCI2, 2 тМ EGTA, pH 7,4) и се центрофугират при 48,000 х g в продължение на 10 минути при 4°С. Пелетите се суспендират отново в буфер за промиване, и етапите на хомогенизиране и центрофугиране се провеждат още два пъти допълнително.
149
Мембранните пелети, съдържащи CRF рецептори се суспендират отново в 50 mM Tris буфер pH 7,7, съдържащ 10 гпМ MgCI2 и 2 тМ EDTA, и се центрофугират в продължение на 10 минути при 48,000 х д. Мембраните се промиват отново и се довеждат до крайна концентрация 1500 mg/ml в свързващ буфер (горният Tris буфер с 0,1 % BSA, 15 тМ бацитрацин и 0,01 mg/ml апротин). За изследването за свързване се прибавят 100 ml от мембранната заготовка към 96 ямкови микро блюда, съдържащи 100 ml от 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, крайна концентрация от 100 рМ) и 50 ml от изследваното съединени, w Свързването се провежда при стайна температура в продължение на 2 часа. Прорастналия материал в блюдата след това се събира върху Brandel 96 well cell harvester и филтрите се проверяват с течен сцинтилационен брояч за гама лъчения Wallac 1205 Betaplate. Не-специфично свързване се определя посредством 1 тМ студен CRF. Стойности 1С50 се изчисляват с програма RS/1 (BBN software Products Corp., Cambridge, МА) снабдена с не-линейна крива. Афинитета към свързване на съединенията с формула I, представени като стойности 1С5о, обикновенно са в границите от приблизително 0,5 нанометра до приблизително 10 микромолар. Предпочитани съединения с формула I показват стойности 1С5о по-малки от, или равни на 1,5 микромолар, по-предпочитани съединения с формула I показват стойности 1С50 по-малки от 500 наномолар, още попредпочитани съединения с формула I показват стойности 1С5о по-малки от 100 наномолар, и най-предпочитани съединения с формула I показват стойности 1С5о по-малки от 10 наномолар. Съединенията, показани в примери 1 - 95 и примери 100 - 396, са изследвани съгласно това изследване, и е установено, че показват стойности 1С5о по-малки от 1,5 наномолар.
150
Пример 97
Получаване на белязани с радиоактивен изотоп сондисъединения, съгласно изобретението
Съединенията съгласно изобретението се получават под формата на белязани с радиоактивни изотопи сонди, като се осъществява синтезирането им, използувайки прекурсори, съдържащи най-малко един атом, който е радиоактивен изотоп. Радиоактивният изотоп за предпочитане се избира от най-малко един атом от групата, състояща се от въглерод (за предпочитане 14С), водород (за предпочитане 3Н), сяра (за предпочитане 35S), или йод (за предпочитане 1251). Такива белязани с радиоактивни изотопи сонди се синтезират удобно чрез доставчик, специализиран в захранване с радиоактивни изотопи при обичайното синтезиране на съединения сонди белязани с радиоактивни изотопи. Такива доставчици включват Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI Intrnational, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; and Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Съединения-сонди белязани c тритий също удобно се получават каталитично посредством катализирана с платина замяна в оцетна киселина с тритий, киселинно-катализирана замяна в трифлуороцетна киселина с тритий, или хетерогеннокатализирана замяна с газ тритий. Такива получавания също така се осъществяват удобно като обичайно белязане с радиоактивен изотоп, посредством който и да е от изброените доставчици в предшествуващия параграф, използувайки съединението съгласно изобретението като субстрат. Освен това, някои прекурсори могат да се подложат на тритий-халоген
151 замяна с газ тритий, редуциране с газ тритий на ненаситени връзки, или редуциране, използуващо натриев боротритид, както е подходящо.
Пример 98
Рецепторна авторадиография
Рецепторна авторадиография (картиране на рецептора) се осъществява in vitro, както се описва от Kuhar в секции 8.1.1 до 8.1.9 на Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, използувайки белязани c радиоактивни изотопи съедине-ния съгласно изобретението, получени както се описва в пред-шествуващия пример.
Пример 99
Допълнителни аспекти на предпочитани съединения съгласно изобретението
Най-предпочитаните съединения съгласно изобретението са подходящи за фармацевтично използуване при лечение на пациенти хора. Съгласно това, такива предпочитани съединения са не-токсични. Те не показват остра, или дълго-временна токсичност в единична, или мултиплена доза, мутагенност (например, както е определено при изследване за обратимо бактериално мутиране, такова като изследване на Ames), тератогенност (увреждане на плода), туморогенност, или други подобни, и рядко изстрелване на неблагоприятни ефекти (странични ефекти), когато се прилагат в терапевтично ефективни дозирания.
За предпочитане, приложение на такива предпочитани съединения съгласно изобретението в някакви дози (например, дози, даващи терапевтично ефективни in vivo конзентрации, или предпочитани дози от 10, 50, 100, 150, или 200 mg/kg - за предпочитане 150 mg/kg - приложени парентерално, или за
152 предпочитане орално) не водят до удължаване на сърдечните QT интервали (тоест, определено чрез електрокардиограма, например, у морски свинчета, minipigs, или кучета). Когато се прилагат ежедневно в продължение на 5, или за предпочитане десет дни, такива дози от такива предпочитани съединения също така не предизвикват увеличаване на черния дроб, водещо до повишаване на съотношението черен дроб към телесно тегло с повече от 100 %, за предпочитане не повече от 75 %, и по-предпочитано не повече от 50 % над подобни контроли у лабораторни гризачи (например, мишки, или плъхове). Съгласно друг аспект, такива дози от такива предпочитани съединения също така за предпочитане не предизвикват увеличаване на черния дроб, водещо до повишаване на съотношението черен дроб към телесно тегло с повече от 50 %, за предпочитане не повече от 25 %, и по-предпочитано не повече от 10 % над подобни нелекувани контроли при кучета, или други животни, които не са гризачи.
Съгласно още един друг аспект, такива дози от такива предпочитани съединения също така за предпочитане не предизвикват отделяне на чернодробни ензими (например, ALT, LDH, или AST) от хепатоцити in vivo. За предпочитане, такива дози не повишават такива ензими с повече от 100 %, за предпочитане не повече от 75 %, и по-за предпочитане, не с повече от 50 %, над подобни нелекувани контроли у лабораторни гризачи. По подобен начин, концентрации (в културална среда, или други такива разтвори, които контактуват, и се инкубират с клетки in vitro) еквивалентни на двукратно, за предпочитане пет-кратно, и най-предпочитано, десет-кратно минималната терапевтична концентрация in vivo не предизвиква
153 отделяне на каквито и да са такива чернодробни ензими от хепатоцити im vitro.
Понеже странични ефекти обикновенно често се дължат на нежелана активност на рецептора, или антагонизъм, предпочитани съединения съгласно изобретението упражняват техните рецептор-модулаторни ефекти с висока селективност. Това означава, че те не се свързват с някои други рецептори (тоест, различни от CRF рецептори) с висок афинитет, но поскоро се свързват към, активират, или инхибират активността на такива други рецептори с константи за афинитет по-големи от 100 наномоларни, за предпочитане по-големи от 1 наномоларни, по-предпочитано по-големи от 10 наномоларни, и найпредпочитано по-големи от 100 наномолара. Такива рецептори за предпочитане се избират от групата, включваща рецептори на йонен канал, включително канал на рецептори за натриев йонн, неутротрансмитерни рецептори, такива като алфа- и бета-адренергични рецептори, мускаринови рецептори (по-специално ml, m2, и m3 рецептори), допаминови рецептори, и метаборопик глутаматни рецептори; и също така включват хистаминови рецептори и цитокинни рецептори, например, интерлевкин рецептори, по-специално IL-8 рецептори. Групата на другите рецептори, към които предпочитаните съединения не се свързват с висок афинитет също включва GABAa рецептори, рецептори на биоактивни пептиди (включително NPY и VIP рецептори), неврокининови рецептори, брадикининови рецептори (например, ВК1 рецептори и В2 рецептори), и хормонни рецептори (включително тиротропин освобождаващи хормонни рецептори и меланоцити-концентриращи хормонни рецептори).
154
Пример 99а
Отсъствие на активност на канала на натриевия йон
Предпочитаните съединения съгласно изобретението не показват активност като блокери на канала на натриевия йон. Активността на канала на натриевия йон може да се измери чрез стандартно in vitro изследване за свързване на натриевия канал, такова като изследването, дадено от Brown et al. (J. Neurosci. (1986) 265: 17995 - 18004). Предпочитаните съединения съгласно изобретението показват по-малко от 15 процента инхибиране, и по-предпочитано по-малко от 10 процента инхибиране, на свързване на специфична лиганда на натриевия канал, когато присъсгвуват в концентрация от 4 иМ. Използуваният специфичен лиганд на канала на натриевия йон, може да е белязан батрахотоксинин, тетродоксин, или сакситоксин. Такива изследвания, включващи изследването на Brown отнасящо се до горното, се провеждат като търговски сервис от CEREP, INC, Redmond, WA.
Алтернативно, активността на канала на натриевия йон може да се измери in vivo в изследване на анти-епилептична активност. Анти-епилептичната активност на съединения може да се измери чрез способността на съединенията да инхибират екстензия на задния крайник при модил на свръх максимален електро шок.Мъжки Han Wistar плъхове (150 - 200 mg) се дозират, например, със суспензия от 1 до 20 mg от изследвано съединение в 0,25 % метилцелулоза 2 часа преди изследване. Визуално наблюдение се извършва непосредствено преди изследването за наличие на атаксия. Като се използуват орикуларни електроди, ток от 200 mA, продължителност 200 милисекунди, се прилага, и се отбелязва наличие, или отсъствие на екстензия на заден крайник. Предпочитани съеди
155 нения съгласно изобретението не показват значима анти-епилиптична активност при р< 0,1 ниво на значимост, или по-предпочитано, при р< 0,05 ниво на значимост, като се измерват, използувайки стандартно параметрично изследване на статистическа значимост, такава като ученически Т тест.
Пример 99Ь
Оптимален полу-живот in vitro
Стойностите за полуживота на съединението (стойности ti/2) могат да се определят посредством следващото стандартно чернодробно микрозомално изследване за полу-живот. Чернодробни микрозоми, получени от проби на черен дроб на пилета, и получени така, че Р - 450 ензимно съдържание да е приблизително 0,5 nmol/mg протеин. Реакциите протичат в 5ml ямка на микроблюдо с дълбоки ямки както следва:
Фосфатен буфер: 19 mL 0,1 М NaH2PO4, 81 mL 0,1 Na2HPO4, pH 7,4 c H3PO4.
Смес c Ко-Фактор: 16,2 mg NADP, 45,4 mg Глюкозо-6фосфат в 4 mL 100 mM MgCI2. Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа: 214,3 ul глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, 1285,7 ul дестилирана вода.
Начална реакционна смес: Приготвя се 3 mL Смес с КоФактор, 1,2 mL Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа 6 идентични проби в ямка, всяка една съдържаща 25 ul микрозоми, 5 ul от изследваното съединение (от 100 иМ на склад), и 399 ul 0,1 М фосфатен буфер, pH 7,4. Седмата ямка съдържаща 25 ul микрозоми, 399 ul 0,1 М фосфатен буфер, pH 7,4, и 5 ul (от 100 иМ на склад) от съединение, например, като позитивна контрола се използува Диазепам, Клозепин, с известни метаболитни свойства, се използува като положителна контрола. Реакциите се преинкубират при 39°С в продължение на 10
156 минути. Прибавят се 71 ul Начална реак-ционна смес към 5 от 6-те реакционни ямки, и към ямката на позитивната контрола, прибавят се 71 ul 100 mM Mg2CI към шестата реакционна ямка, която се използува като негативна контрола. Във всяка точка от време (0, 1, 3, 3 и 10 минути) се отпипетират по 75 ul реакция в реакционни ямки на 96-ямково микроблюдо с дълбоки ямки, съдържащи 75 ul изстуден с лед ацетонитрил. Пробите се поставят на vortex апарат, и се центрофугират 10 минути при 6000 rpm (Sorval Т 6000D rotor). Супернатантата, 75 ul от всяка реакционна ямка се прехвърля в 96-ямково микроблюдо, съдържащо 150 ul вътрешен стан-дартен образец на ямка. Останалото изследвано съединение се определя количествено посредством LCMS и се начертава крива концентрацията на съединението спрямо времето, и се използува статистически софтуеи, достъпен чрез търговската мрежа, за да се екстраполира до стойността t1/2 на изследва-ното съединение.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението показват in vitro tV2 стойности по-големи от 10 минути, и по-малки от 4 часа. Най-предпочитаните съединения съгласно изобретението показват in vitro tV2 стойности в границите от 30 минути до 1 час при човешки чернодробни микрозоми.
Пример 99 b
MDCK токсичност
Токсичността на изследваното съединение може да се изследва, като се измери ефекта на съединението върху продуцирането на АТР от MDCK клетки.
MDCK клетки, продукт no. CCL-34, се събират от АТССр Manassas, VA и се поддържат в стерилни условия чрез методите, описани в приложените листа с информация за получаването. PACKARD BIOSCIENCE, (Groningen, The Netherlands)
157
ATP-LITE-M Luminescent ATP decection kit, production no. 6016941, може да се използува за контролиране на продуцирането на АТР в MDCK клетки.
Преди изследването, 1 ul от изследвано съединение, или от контролна проба се отпипетира в 96-ямкови микроблюда с прозрачно дъно от типа PACKARD (Meriden, СТ). Съединенията и контролните проби се разреждат с DMSO, за да се получи крайна концентрация на изследването от 10 микромоларна, 100 микромоларна, или 200 микромоларна. Контролните проби са лекарствени съединения, имащи известни свойства за токсичност.
Слятите MDCK клетки се обработват с трипсин, събират се, и се разреждат до концентрация от 0,1 х 106 клетки/ml с горещ АТСС Eagle's Minimum Essential Medium (catalog # 30 - 2003). Горещ Eagle's MEM без клетки (100 ul), се отпипетра в пет ямки на 96-ямково микроблюдо. Тези ямки се използуват, за да се определи стандартната крива. Клетки от Eagle's MEM (100 ul, или 10,00 клетки) се отпипетра в останалите ямки на 96-ямково микроблюдо. Всички проби се инкубират при 37°С в карбоген (95 % О2, 5 % СО2| в продължение на 2 часа, при константно разклащане. След инкубирането по 50 ul разтвор на лизирани клетки на бозайник се прибавя към ямка на 96-ямково микроблюдо, ямките се покриват с Packard topseal stickers, и микроблюдата се разклащат при приблизително 700 rpm на микротитърен шейкър, в продължение на 2 минути.
По време на инкубирането реактивите Packard ATP Lite-M се оставят да се калибрират до стайна температура. След като се калибрира, лиофилизирания субстратен разтвор се реконституира в 5,5 mis от разтвор на субстратен буфер (от набора). Лиофилизирания разтвор на АТР стандартен образец се рекон
158 ституира в дейонизирана вода, при което се получава 10 тМ складов разтвор. Стандартен образец (10 ul), разреден така, че 10 ul аликвотни части дават крайна концентрация от 200 пМ, 100 пМ, 50 пМ, 25 пМ, или 12,5 пМ се прибавят към всяка от петте ямки за стандартната крива, които не съдържат клетки.
Субстратен разтвор (50 ul) се прибавя към всички ямки. Ямките се покриват с Packard topseal stickers, и микроблюдата се разклащат при приблизително 700 rpm на микротитърен шейкър, в продължение на 2 минути. Бял Packard sticker се прикрепва към дъната на всички микроблюда, и пробите се адаптират към тъмно, като микроблюдата се обвиват във фолио, и се поставят на тъмно в продължение на 10 минути. След това луминисценцията се определя количествено при 22°С, използувайки луминисцентен брояч, например, Packard TopCount Microplate Scintillation и Luminescence counter, или Tecan Spectrafluor plus.
Стойностите на луминесценция за всяка концентрация се сравняват със стойностите, изчислени от стандартната крива за концентрацията. Предпочитаните изследвани съединения показват стойности на луминесценция 80 %, или повече от стандартния образец, или за предпочитане, 90 % повече от стандартния образец, когато се използува 10 микромоларна концентрация от изследваното съединение. Когато се използува 100 микромоларна концентрация от изследваното съединение, предпочитаните изследвани съединения показват стойности на луминесценция 50 %, или повече от стандартния образец, или за предпочитане, 80 % повече от стандартния образец.
159
We*
Примери 100-396
Допълнителни съединения съгласно изобретението, получени чрез методите, описани за съединения, показани в примери 1 - 95, са показани в Таблица VIII.
160
EX# | Структура | Название | |
100 | -O | CH3 / o'·04· ΙΙΊ | 5-(2,4-диметоксифенил)-6βτπη-Ν-(1 -етилпропил)З-метоксипиразин-2-амин |
CHj | |||
101 | ψΗ | си, > П-СН> | 6-етил-Ь1-(1 -етилпропил)- 3-метокси-5-[2-метокси-4- |
Xi | 0 | (трифлуорметил)фенил]пир | |
I CH, | KF F | азин-2-амин | |
102 | CH, CH, o X) Br | сн3 /° 0-СНз yS | 3-бромо-5-(2,4диметоксифенил)-М-(1 етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
103 | CH, CH, X Y) 0 N I СНз | CH, F лл- T F Y1 ЧЛ0-СНз | 6-етил-1Ч-(1 -етилпропил)3-метокси-5-[4-метокси-2(трифлуорметокси)фенил] пиразин-2-амин |
104 | 4 yr | 5-[4-бромо-2(трифлуорметокси)фенил]3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин | |
Br |
161
105 | СНз <j4 ΎΥ °'СНз VUA | 6-θτηπ-Ν-(1 -етилпропил)-3метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]п иразин-2-амин |
106 | F--F F | 2,5-диетил-3-(1етилпропокси)-6-[4-метокси2-(трифлуорметокси) фенил]пиразин |
107 | V СН. Yx. X л^СНз Н3С^/ Ύ У ? АМ СНз 1 сн, | 5-(2,4-диметоксифенил)3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
108 | СНз СН3 ?Нз N. .N. .0 ^СН, XX X Vил | 3-етил-И-(1 -етилпропил)-6метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин |
109 | и г XXI 1 сн, | 5-(2,4-диметоксифенил)-М(1 -етилпропил)-3,6диметоксипиразин2-амин |
110 | сн. сн, γΛ т ”]М сн, >GAO^CH, | 5-(5-хлоро-4-метокси-2метилфенил)-6-етил-М-(1 етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
162
111 | CH, CH, 5/1 N P Vcf | 5-(5-хлоро-4-метокси-2метилфенил)-3,6-диетил-М(1 -етилпропил)пиразин2-амин |
112 | c CH, 'ψ^Ν NxJV'CH, gp a | 5- (4-хлоро-2-метилфенил)- 6- θτηπ-Ν-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
113 | С», VV N-SsJV-CH. V F-J F^F | 5-[2-хлоро-4- (трифлуорметил)фенил]3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
114 | CH, CH, c ch, XV CH, 0JO^0/CH, 1 CH, | 5-(5-бромо-2,4- диметоксифенил)-3-етил-М- (1-етилпропил)-6- метоксипиразин-2-амин |
115 | .CH, Ax0”. h>cXV| Ϊ* ^Yj α | 5-(2,4-дихлоро-6метилфенил)-3,6-диетил-М(1 -етилпропил)пиразин2-амин |
116 | N^sJV^CH, rif'0 0”’ | 3,6-диетил-1Ч-(1етилпропил)-5-(2,3,4триметоксифенил)пиразин2-амин |
163
117 | r“· fH, F^J F*^F | 5-[2-хлоро-4- (трифлуорметил)фенил]-6eTnn-N-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
118 | СИ, CH, γΖ vtOA I CH, | 5-[4-(дифлуорметокси)-2метоксифенил]-3,6-диетилN-(1 -етилпропил)пиразин-2амин |
119 | y< VJOv | 2-[2-хлоро-4- (трифлуорметил)фенил]- 3,6-диетил-5-(1- етилпропокси)пиразин |
120 | CH. CH. V xA X зАА/ | 2-[2,4-бис(трифлуорметил)фенил]-3,6-диетил-5-(1 етилпропокси)пиразин |
121 | cn, jA Ψχ F | 5-(2,4-(дифлуорфенил]-3,6диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
122 | CH, NX^CH’ Vl N^yK^CH, | 3,6-диетил-М-(1етилпропил)-5-(1нафтил)пиразин2-амин |
164
123 | .CH, CH, М^АСНз VS | 3,6-диетил-М-(1етилпропил)-5-(2нафтил)пиразин2-амин |
124 | xxL ? N jf4] F F | 6-θτππ-Ν-(1 -етилпропил)-3метокси-5-(4-метокси-2(трифлуорметил)фенил] пиразин-2-амин |
125 | *44 Q-v2 / X o-° | 5-(2,4-(диметоксифенил]- 3,6-диетил-М-(1етилпропил)-Мметилпиразин-2-амин |
126 | Г φχ . | 5-[4-хлоро-2- (трифлуорметил)фенил]3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
127 | CH, CH, o снз ?4 | 5-[2-хлоро-4(трифлуорметокси)фенил]3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
128 | Н/Ч^СН, i Ψ | 2-(2,4-дихлорфенил)-3,6диетил-5-(1 -изопропил-2метилпропокси)пиразин |
165
129 | r^-CH, оА/сн» σ° . α | 2-(2,4-дихлорфенил)-3,6диетил-5-(1етилбутокси)пиразин |
130 | н/Ч^сн. Νγγ^οΗ, | 2-(2,4-дихлорфенил)-3,6диетил-5-(1-етил-2метилпропокси)пиразин |
131 | н,с ИзСхДм Η,ο'^γ^Ν N^sJk^CH, fJ\ .ο. .0^ Y γΥ CH3 F Y/У | 3,6-диетил-И-(1етилпропил)-5-[2-метокси-6(трифлуорметокси)фенил] пиразин-2-амин |
132 | 'jYY'CH, | 2-(2,4-дихлорфенил)-3,6диетил-5-(1фенилпропокси)пиразин |
133 | N-^Y^CH, H.CxxA^N Ϊ | 2-(2,4-дихпорфенил)-3,6диетил-5-(1етилпентил)окси]пиразин |
134 | Λ Η,Ο-γ^Ν F'^F | 5-[2,6-дихлоро-4- (трифлуорметил)фенил]3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
166
135 | CH, CH, Q снз ХД | 5-(2-хлоро-4(метоксифенил)-б-етил-М(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
136 | CH, CH, V сн> сЛАл | 5-(2-хлоро-4(метоксифенил)-З.б-диетилМ-(1-етилпропил) пиразин2-амин |
137 | си, ,Α-'“· & F | 3,6-диетил-М-(1етилпропил)-5-[4-флуоро-2(трифлуорметил)фенил] пиразин-2-амин |
138 | A Ν^φΑχ/0Η> T F'^F | 5-[2,4-бис (трифлуорметил)· фенил]-3,6-диетил-М-(1 етилпропил)пиразин2-амин |
139 | .CH, сн, Д-''4 γΧ N^yJX/CH, a< JL .a | 5-(2,6-дихлоро-4(метоксифенил]-3,6-диетилN-(1 -етилпропил)пиразин2-амин |
T xch, | ||
140 | н.сДфД“’ σσ F-/-F | 5-[2-хлоро-4(трифлуорметил)фенил]-3етил-1М-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин- 2-амин |
167
141 | я | 2-[циклопропил(фенил) метокси-5-(2,4дихлорфенил)-3,6диетилпиразин |
142 | СНз СЧ ί3 γΖ U цОхХ снз | 5- [2-хлоро-4(трифлуорметокси)фенил]- 6- θτηπ-Ν-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин- 2-амин |
143 | .XL V. 0 | 3,6-диетил-М-(1етилпропил)-5-(3-метил1,1’бифенил-4-ил)пиразин2-амин |
144 | СН, СН, и V СН3 ?5оД' | 5-[2-хлоро-4(трифлуорметокси)фен ил]3,6-диетил-5-(1етилпропокси) пиразин |
145 | фг Y | 3,6-диетил-М-(1етилпропил)-5-[2-метил-4трифлуорметокси)фенил] пиразин-2-амин |
146 | г Ца 1JL·* фг Y | 6-θτηπ-Ν-(1 -етилпропил)-3метокси-5-[2-метил-4трифлуорметокси)фенил] пиразин-2-амин |
168
147 | CH, СН, | 5-[2,4-бис- (трифлуорметил)фенил]-6етил-И-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
148 | CH, CH, Q r 1 ’ «o CHj . JI MM Cr Q> CHj | 5-(2-хлоро-4-етоксифенил)3,6-диетил-М-(1етилпропил) пиразин2-амин |
149 | н,Сч,сн, vA С%^5^Х^'СН, KA^AzfN Д^^сн, | 2-(2,4-диметоксифенил)3,6-диетил-5-(1 -изопропил2-метилпропокси) пиразин |
CH, | ||
150 | H.C Η,Ο^Ο VxAJ άα a | 2-сек-бутокси-5-(2,4дихлорфенил)3,6диетилпиразин |
151 | H,C^ Η,Ο^Ο V. η^ΕΗ. | 2-(2,4-дилорфенил)-3,6диетил-5-(1 -метилбутокси) пиразин |
152 | нАуЛХ н,с^о О“ a | 2-(2,4-дихпорфенил)-5-(1,2диметилпропокси)-3,6диетилпиразин |
169
153 | A М^Чг^СН, σα α | 2-(2,4-дихлорфенил)-3,6диетил-5-(1-пропилбутокси)пиразин |
154 | Н^^СН, Ϊ /Ч/4», Гг°г Ч·/1 F Η,Α | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6-[4метокси-2- (трифлуорметокси)фенил]пиразин |
155 | о^си. Ϊ ^сн, NpY'^CH, H,cx^A^N н,с'° | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6-[4метокси-2- (трифлуорметокси)фенил]пиразин |
156 | О^Х0”· N'^Y^CH, α | 2-[4-хлоро-2(трифлуорметил)фенил]3,6-диетил-5-(1 -изопропил2-метилпропокси) пиразин |
157 | ΗΑγ·<4 „Az01· Υ c”. n^YY^ch, ^С'^Х=-Н фГ A | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6-[2метил-4- (трифлуорметокси)фенил]пиразин |
158 | «.с^^сн, Ϊ сн, н^ЧХ^сн, Vx/W1 Ϋ Н.С | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил2-метилпропокси)-6-(4метокси-2метилфенил)пиразин |
170
159 | ст, ст, VF ,. Yrf’ • ·χι. CH, | М-(1-етилпропил)-6метокси-5-[4-метокси-2(трифлуорметокси)фенил]6-метилпиразин-2-амин |
160 | ст, ст, cP '° Αχ I CH, | М-(1-етилпропил)-3метокси-5-[4-метокси-2(трифлуорметил)фенил]-6метилпиразин-2-амин |
161 | CH^CH, ~x:,i | 5-[4-хлоро-2(трифлуорметил)фенил]-М(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
162 | N. X ^CH, ΥΎ T’ AA F--F F | М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метил-5-[2метил-4(трифлуорметокси)фенил] пиразин-2-амин |
163 | AA0 F-]-F F | N-(1 -етилпропил)-3метокси-5-[2-метокси-4(трифлуормети л )фен и л]-6метилпиразин-2-амин |
164 | ρ VF T CH, | 3,6-диетил-М-(1етилпропил)-5-[4-метокси-2(трифлуорметил)фенил]пиразин-2-амин |
171
165 | СН, N'^4x'C^* , N<sJkx°S l/F I F φ | 6-N-(1 -етилпропил)-3метокси-5-[4-метил-2(трифлуорметил)фенил] пиразин-2-амин |
166 | N^sJk^CH, «.Сч^Ду-си. | 5- (4-трет-бути л-2,6диметилфенил)-3,6-диетилN-(1 -етилпропил)пиразин2-амин |
167 | CH, NX^CH’ v. NiyK^CH, α | 5-(4-хлоро-2(трифлуорметил)фенил]-6етил-М-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин- 2-амин |
168 | н3с сн3 ИзС^фф ?Нз т 0v V «СНз С|!кХхх | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6-(2метокси-4,6диметилфенил)пиразин |
169 | СН, СН, HjC^Y^CH, СН, 5¾. F F | 2-[2,4-бис- (трифлуорметил)фенил]3,6-диетил-5-(1 -изопропил2-метилпропокси)пиразин |
170 | снз 9¾ H.C'^Y^CH, CH* Λ% CH, О^СНз | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил2-метилпропокси)-6-(4метил-2-(трифлуорметил) фенил)пиразин |
172
171 | «РИз СНз т Ν -Ν- .О . X, | 3-етил-И-(1 -етилпропил)-6метокси-5-[2-метил-4(трифлуорметокси) фенил]пиразин-2-амин |
172 | СН, СН, V Р N- J\L J лч снз · Чхк СНз | 5-(2,4-диметилфенил)-3,6диетил-1Ч-(1 -етилпропил)пиразин-2-амин |
173 | СН, СН, Q >< снз кОд | 5- (2-хлоро-4-флуорфенил]- 6- етил-М-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
174 | СН, СН, V N. X X7U F>^^a F | 5-[4-хлоро-2(трифлуорметил)фенил]-3етил-И-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
175 | СНз ?Нз N. .N. J ΤΥ 1Нз Y^CHj | 5-(2,4-диметилфенил)-6етил-М-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
176 | СН, СН, V Ν. -N. J м СН3 к^Ар | 5-(2-хлоро-4-флуорфенил)3,6-диетил-М-(1етилпропил)-пиразин2-амин |
173
177 | СНз CH, СНз ?-1с. | 5- (2-хлоро-4-етоксифенил)- 6- θτι/ιη-Ν-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин- 2-амин |
178 | Ν. .Ν. ХН, χχλ cAA<f ι· Гт CH, F | М-(1-етилпропил)-3метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметил) фенил]-6 метилпиразин-2-амин |
179 | CH, СНз O CI'x^X<;i^O'^CH3 | 5-(2-хлоро-4-етоксифенил)М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин2-амин |
180 | CH, CH, V N. /N. .0 · ΊΓ ΊΓ ?Нз ' ιίι СНз О-СНз | 5-(2,4-диметилфенил)-6етил- М-(1-етилпропил)-6· метоксипиразин-2-амин |
181 | X. CH, ^^ СН, | 3-етил-М-(1 -етилпропил)-6метокси-5-[4-метил-2(трифлуорметил)фенил]пир азин-2-амин |
182 | . / q~\ /-c * 0-0 o--' | 3-хлоро-4-{5-[(1етилпропил)амино]-6метокси-З-метилпиразин-2ил}фенол |
174
ТИВ»*
183 | CH, CH, Ψ’ WCHa s сн, С|Л1ОА—с“ | О-(3-хлоро-4-5-[(1етилпропил)амино]-6метокси-З-метилпиразин-2ил}фенил (дитиокарбонат) |
184 | CH^JH, N. /Ьк /СНз ΧΙλ ? Ν χίΥ tF сн, X 3 СГ O F | 5-[2-хлоро-4(трифлуорметокси)фенил]-М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин2-амин |
185 | CH, CH, HjC^^jX'CH, 0. /^k γ γχ н>с^Ар. н,с^ XL^k. Λ | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6-[2метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин |
186 | CH, CH, J? j? Н,С ^< XH, Υχχ и, jCX | 2,5-диетил-3-(4-флуоро-3метоксифенил)-6-(1 изопропил-2метоксипропокси)пиразин |
187 | СНз V ?% °Ύ Ί KF ^cxAAA f F | 2.5- диетил-3-(1етилпропокси)-6-[2-метокси- 4.6- бис(трифлуорметил)фенил]пиразин |
188 | CH, CH, o ?T CH3 X’n CH, aA> | 5-(2,6-дихлорфенил)-3,6диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
175
189 | p CH, h3cXq. | CH, ) ^CH, ώ | 5-(2,6-диметоксифенил)- 3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
190 | CH, CHj | 5-(2,6-диметилфенил)-3,6- | |
V | CH, | диетил-М-(1- | |
w | ' СНз | етилпропил)пиразин- | |
AA | 2-амин | ||
Υί | |||
CH, | |||
HjC | |||
191 | CH, CH, o | ch. | 3,6-диетил-М-(1- етилпропил)-5-(4-флуоро-2- |
Yy | J 0,CH, | метоксифенил)пиразин- | |
А Д | 2-амин | ||
ΪΊ | |||
CH3 | UA | ||
192 | CH, CH, Ψ | СНз | 6-етил-М-(1 -етилпропил)-5(4-флуоро-2- |
Yx 0 4 | ) /СН3 ο | метоксифенил)-3- | |
Vy | метоксипиразин- | ||
I | ϋ Λ | 2-амин | |
193 | ’ vrij CH, CH, | 3-етил-М-(1 -етилпропил)-5- | |
Y | СНз | (4-флуоро-2- | |
ΆΝ·^ζ | X лхСНз | метоксифенил)-6- | |
Ο | метоксипиразин- | ||
ίΥ | η | 2-амин | |
CH, | LAF | ||
194 | tY | CH, | 3-етил-1Ч-(1 -етилпропил)-6метокси-5-[4- |
χ0 | (трифлуорметил)фенил] | ||
пиразин-2-амин | |||
YLxf | |||
176
195 | СНз СНз Т j”3 | 5-(2-хлоро-4-метилфенил)3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
196 | V т $** °γΝγ I N jTS V ^οΛ F | 2,5-диетил-3-(1етилбутокси)-6-[2-метокси4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин |
197 | V xc I N jP1 F CH, ΡΑ-Αχ/ I / F CH, F | 2,5-диетил-3-(1етилпропокси)-6-[2-метокси4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин |
198 | u I ?*= N. .N. J XXa ο A-A | 5- (2-хлоро-4-метилфенил)- 6- етил-1Ч-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
199 | CH, CH, ν Ν. .N. .CH, XlY ^CH. | 5-(2-хлоро-4-метилфенил)N-(1 -етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин2-амин |
200 | V fX CH3 qAAq I CH, | 5-(4-хлоро-2метоксифенил)-3,6-диетилN-(1 -етилпропил)пиразин2-амин |
177
201 | -γς-сн, Τ χγ j ο α I CH, | 5-(4-хлоро-2метоксифенил)-6-етил-М-(1 етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
202 | ν' Ν- .Ν, ,CH, XjC^ СН, /ХХ\ I CH, | 5-(4-хлоро-2метоксифенил)-М-(1 етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
203 | CH, CH, Q CK Ά.: 3 сг^о сн. | 5-(2-хлоро-4изопропоксифенил)-3,6диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
204 | CH, CH, Q χχζ. | О-(3-хлоро-4-{3,6-диетил-5[(1 -етилпропил)амино] пиразин-2-ил}фенил)8пропил (дитиокарбонат) |
205 | CH, СНз o ΎΎΎ °^N Tii н,<ДХ | 5-(2,6-диметилфенил)-М(1 етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
206 | C^CH, N^N CK ^CH, XXX ? N jfj СНз 0Л> I CH, | 5-(2,6-диметоксифенил)-М(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
178
207 | XXX AXA CH, 0^-a CH, | 5- (4-хлоро-2,6диметоксифенил)-М- (1 -етилпропил)-3-метокси- 6- метилпиразин-2-амин |
208 | A a\S (A^CI CH, | 5-(4-хлоро-2,6диметоксифенил)-3,6диетил-N- (1 -етилпропил)пиразин- 2-амин |
209 | V CH. A AVv Ah. XXa a' | 5-(3,5-дихлоротиен-2-ил)З.б-диетил-N- (1 -етилпропил)пиразин- 2-амин |
210 | ™3 <-4 CH, хД Ан. Д/“а СГ | 5-(3,5-дихлоротиен-2-ил)-6етил-N- (1-етилпропил)-3метоксипиразин2-амин |
211 | ..CH, V Τ' /¾ CH, | 2-(2,4-диметоксифенил)- 3,6-диетил-5- (1 -етилбутокси)пиразин |
212 | 9 r CH, CH, | 2-(циклопентилокси)-5-(2,4диметоксифенил)-3,6диетилпиразин |
179
Ч·*·
213 | гГ Ϊ Дх CH, F | 2,5-диетил-3-(1етилбутокси)-6-[2-метокси4-(трифлуорметил)фенил]пиразин |
214 | Ж ? си, | 2,5-диетил-3-(1етилбутокси)-6-[2-метокси2-(трифлуорметил)фенил]пиразин |
215 | сн, сн, т N- /Ν. /СН, YY А MAA W,C /Сн, н,с γ^ * CH, | 5-(4-трет-бутил)-2,6диметилфенил-М-(1 етилпропил)-(3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
216 | сн, сн, о ΝγΝγ°% и^оААА] JL /Дч /снз | 5-(2,6-дихлоро-4метоксифенил)-М- (1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин- 2-амин |
217 | сн, сн, о сн, ?Ьл | 5-[2-хлоро-4- (дифлуорметокси)фенил]3,6-диетил-М-(1етилпропил)пиразин2-амин |
218 | сн, сн, Ύγ»ν-ΟΗ, ^-оААА •*\ДА^ | 5-(2,6-диметокси-4метилфенил)-М(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин2-амин |
180
219 | ^СН, Μ A CH, in, | 2-(2-хлоро-4метоксифенил)-3,6-диетил5-(1-етилпропил) пиразин- |
220 | CH^JH, YaA ?ΑΑγθ CH, oU | 5- (4-1,3-диоксолан-2-ил)2,6-диметоксифенил]- N(1 -етилпропил)-3-метокси- 6- метилпиразин-2-амин |
221 | CH, СНз o ^%/снъ--сн> Υχ | N-(1 -етилпропил)-5-(4флуоро-4-метоксифенил)З-метокси-6-метилпиразин2-амин |
222 | CH, CH3 γ ΝγΝγο% | 5-(2-хлоро-4-(флуорфенил)З-метокси-6-метилпиразин2-амин |
223 | CH, CH, n^n^c^Lf У 1 F F F | 5- [2,4-бис(трифлуорметил) фенил]- N- (1-етилпропил)- 3-метокси· 6- метилпиразин-2-амин |
224 | СНз^СНз | 5-(4-хлоро-2-метилфенил) N-(1 -етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2амин |
181
225 | р Сн, Т сн> оАЛа сн. | 5-(4-хлоро-2метоксифенил)-3-етил-М(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
226 | <4 сн, Т х% сн> ηΥ · | 5-(2,4-диетоксифенил)-3етил-М-(1 -етилпропил)-6метокси п и рази н-2-ам и н |
227 | сн, сн, т ?ν ’ 0 0 сн, сн, | 5-(4-етокси-2метоксифенил)-3-етил-М-(1 етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
228 | СНл Сгц V N. X ,СН, /СН, Н.С ХХл ° Ύ | М-(1-етилпропил)-3метокси-5-(2-метокси-4метилфенил)-6метилпиразин-2-амин |
229 | ООСГ ;дЬ | 3-eiwi-N-(1 -етилпропил)-6метокси-5-(2-метокси-6метилфенил)пиразин2-амин |
230 | 9”з сн» л ΝγΝγ° АМ | 3-θτηπ-Ν-(1 -етилпропил)-6метокси-5-[4-метокси-2(тршфлуорметил)фенил] пиразин-2-амин |
182
231 | сн, снз Ο | 6-eTi/m-N-(1 -етилпропил)-3метокси-5-(2-метокси-6метилфенил)пиразин2-амин |
ΊΓ r5 | ||
ΝγΝγ | ||
cr | ||
232 | М-(1-етилпропил)-3метокси-5-(2-метокси-6- | |
N\/N. хСНз Ύ ? H,cA^ | метилфенил)пиразин- | |
2-амин | ||
233 | CH, CH, Ψ | 5-[4-(дифлуорметил)-2,6- |
диметоксифенил]- N- | ||
N. ^CH, ^CH, Ύ ΊΓ i 0>Uy CH, F | (1-етилпропил)- 3-метокси- | |
6-метилпиразин-2-амин | ||
234 | 1-(4-{5-[(1- етилпропил)амино]-6- | |
N. >N. Лк/4 YY i MAA | метокси-З-метилпиразин-2- | |
ил}-3,5- | ||
H,C^ >L^>L /0Н 3 o CH, | диметоксифенил)етанол | |
235 | CH, CH, o | 1 -(4-{5-[(1 -етилпропил)амино]-6-метокси-3- |
^oAAAi н.с;0ЛА^° CH, | метилпиразин-2-ил}-3,5- | |
диметоксифенил)етанон | ||
236 | V . | 5-(2-хлоро-4-етоксифенил]- N-(1 -етилпропил)-3-метокси |
''M&0 I CH, | 6-метилпиразин-2-амин |
183
237 | .CH, V ch, \AX\Z fA /S | 2-[2,4-бис(трифлуорметил) фенил]- 3,6-диетил-5(1 -етилбутокси)пиразин |
238 | CH, CH, HjC'^^y^CH, CH, xp 0 k | 2-(2-хлоро-4метоксифенил]- 3,6-диетил 5-(1-изопропил-2метилпропокси)-пиразин |
239 | CH3 CH, НзС-рАсн, CH, xc ι N jf4! f CH, AA / o 74 1 f F CH, F | 2,6-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6[метокси-4(трифлуорметил)фенил]пиразин |
240 | CH, CH, u снз Aq СНз | 5-(2-хлоро-4-етоксифенил]З.б-диетил-З-етил-N(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
241 | CH, CH, p oArV^ ch, a AXoAh, | 5-(2-хлоро-4изопрпоксифенил)-М- (1 -етилпропил)-3-метокси-6метоксипиразин-2-амин |
242 | CH, CH, u ηρ CH, YxL t JCXX Hj aAA(fp | 5-(2-хлоро-4изопрпоксифенил)-6-етилN-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
184
243 | сн, сн, ψ η,χ .JL JL 0 Ν Τι ИзСхоАА^ ИзС OH | 1-(4-{5-[(1етилпропил)амино]-6метокси-З-метилпиразин-2ил}-3,5-диметоксифенил)пропан-2-ол |
244 | ту A о^ СНз I : сн. | 2.5- диетил-3-(1- етилбутокси)-6-(2-метокси- 4.6- диметилфенил)пиразин |
245 | СН, Vk/ 1 ЪА °x/NkX ? 7% СН, о 1 СН, | 2,5-диетил-3-(1етилбутокси)-6-[4-метокси2-(трифлуорметокси)фенил] пиразин |
246 | сн, СН, Т Al сн’ оАЛС( н,А | 5-(4-хлоро-2еметоксифенил)-6-етил-М(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
247 | СН, СН, V ка н,с^ | 5-(4-хпоро-2еметоксифенил)-М- (1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
248 | «»% ч Ν. -О. V Υ СН, liA F н,с^оААхо-У-р F | З-етил-6-метокси- N(4-метоксибензил)-5-[2метокси-4(дифлуорметокси)фенил]пиразин- 2-амин |
185
Чие
249 | н,с_ ч ?лло^ CH, | 5-(2, -4-диметоксифенил)-3етил-б-метокси-N(4-метоксибензил)-пиразин2-амин |
250 | <7= О /—ο ух Ω Q | 2-(2,4-дихлоро-6метилфенил)- 3,6-диетил- 5-(1 -етилпропокси)пиразин |
251 | СН, СН, ?Η’ °γΝγ 0^ н.с^кЛХ σΆΑ^α ι СН, | 2-(4-хлоро-2,6диметоксифенил)-3,6диетил-5-(1етилпропокси)пиразин |
252 | СНз «ρ τ ΝγΝγ° |/СНз АЧ0-сНз | 3-етил-5-(2-етил-4метоксифенил)-М(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
253 | СН, СН, ο ΝγΝγΟίιζ^ *%AAA | 5-(2-етил-4-метоксифенил)М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2амин |
254 | CH, CH, Y j4 γ Y Г ^'cAnAA | 6-етил-5-(2-етил-4метоксифенил)-1Ч(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
186
255 | CH, X jPi - /Л-Q | 5- [4-(бензилокси)-2изопропоксифенил]- N(1-етилпропил)- 3-метокси- 6- метилпиразин-2-амин |
256 | CH, CH, V Xa CH, O/AAC, H,C^ · | 5-(4-хлоро-2-етоксифенил)- 3-етил-М-(1 -етилпропил)6метоксипиразин-2-амин |
257 | -CHf Cll, O'CH° XX-o P - .. x...... _. | М-(1-етилпропил)-3метокси-5-[2-метокси4(трифлуорметокси)фенил] пиразин-2-амин |
258 | ΐ' > У”з Уз Υ СЦ Ν^·Ν4^° си. α>ΕΑθΗ | 3-хлоро-4-{6-етил-5-[(1 етилпропил)амино]-3метоксипиразин-2-ил}фенол |
259 | сн, сн, и сн, ,?γ | 3-хлоро-4-{3-етил-5-[(1 етилпропил)амино]-6метоксипиразин-2ил}фенол |
260 | сн, сн, Ψ си. оЛА0Ац | 5-(2-хлоро-4изопропоксифенил)-3-етилN-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
187
261 | сн3 CH, Т ?Нз νχ С ДХсн, 3 СГ 0 | 5-(2-хлоро-4метоксифенил)-3-етил-М-(1 етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
262 | CH, CH, V СГ O F | 5-[2-хлоро-4(дифлуорметокси)фенил]-3етил-1Ч-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
263 | Ax? X AOX ’ Cl o F | 5-[2-хлоро-4(дифлуорметокси)фенил]-6етил-И-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
264 | CH, ch, o CH, yA °^N ιΓ^ Г CH3 | 5-[2-хлоро-4-(1етилпропокси)фенил]-6етил-И-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
265 | ch, ch, o ΝγΝγθ% | 5-[2-хлоро-4-(2флуоретокси)фенил]-М-(1 етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
266 | CH^CH, ΝΎΝΎ0Η3 | 5-[2-хлоро-4(дифлуорметокси)фенил)М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин2-амин |
188 %*><
267 | ψΗ3 ΝγΝγ0Η3 ?лАп г СН3 αΑχΑθ/Α/СНз | 5-[2-хлоро-4(метилпропокси)фенил]-М(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
268 | φ° о Νγγ°%> π-θ'-οΑΑΑ Ύ'Όη | 3-бензилокси-4-{5-[(1 етилпропил)амино]-6метокси-З-метилпиразин-2ил}фенол |
269 | сн, сн, Υ A ✓Ν. .СН, Υ Υ ί ^%ааа ™ | 5- [4-(бут-3-енилокси)-2хлорфенил]- N(1-етилпропил)- 3-метокси- 6- метилпиразин-2-амин |
270 | сн, сн, V Ν, .Ν. .0. ΙΧΑ H.C^hT'X^i Н,С. >1 ’ ХО ο 1 CHj | 5-[2,4-диметоксифенил]- N(1 -етилпропил)-6-метоксиЗ-метилпиразин-2-амин |
271 | сн, сн, Y C|-A>-CI | 5-[2,4-дихлорфенил]- N(1 -етилпропил)-6-метоксиЗ-метилпиразин-2-амин |
272 | <^сн, Y у -СН. Н3 сХ^Н!:>ЧХ'^| ^олл F+F F | N-(1 -етилпропил)-6метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]3- метилпиразин- 2-амин |
189
273 | сн^си, Ν. .N. X п ** JL J<^F cr η< F | 5-[2-хлоро-4(трифлуорметил)фенил]N-(1 -етилпропил)-6метокси-3- метилпиразин2-амин |
174 | ψ Ν. χΝ. -Ο. Άχ. F | 5-[2’-хлоро-4’,5-бис- (трифлуорметил)-1,1 ’-бифенил-2-ил]-М-(1етилпропил)-6-метокси-3метилпиразин-2-амин |
275 | сн^си, Ν. χΝ. .0. γ -ψ СН, F | N-(1 -етилпропил)-6метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметил)фенил]-3метилпиразин- 2-амин |
276 | CH, CH, Ν. ,Ν. /О^ IX щ ciA-Y^ch, | 5-(2-хлоро-4-метилфенил)N-(1 -етилпропил)-6метокси-3-метилпиразин2-амин |
277 | γ'ΧΧ y A, | М-(1-етилпропил)- 6метокси-3-метил-5-(4метилфенил)пиразин2-амин |
278 | Υγοχ vοα <ч | N-(1 -етилпропил)-5-(4флуоро-2-метоксифенил)6-метокси-З-метилпиразин2-амин |
190
279 | СН, СН, Ψ Ν. ,Ν. .Ο. IX Р | N-(1 -етилпропил)-6-3метил-5-[2-метил-4(трифлуорметокси)фенил] пиразин-2-амин |
280 | CH^J4 Ν. .Ν. .0. γ γ AH, Η3°/^Ν<ί|ΥΥ | 5-(2-етил)-4метоксифенил)-М-(1 етилпропил)-6-метокси-3метилпиразин-2-амин |
281 | j^JH, Ν^^Ν. .0. γ γ ч HjC^nX-AAs f F>f^cH, F | N-(1 -етилпропил)-6метокси-3-метил-5-[4метил-2-(трифлуорметил)фенил]пиразин-2-амин |
282 | C^JH, N. /N. _OX IX CH· Η,οΜΑ/Α HjcX^CHj | 5-(2,4-диметилфенил)-М(1 -етилпропил)-6-метоксиЗ-метилпиразин-2-амин |
283 | Ж I CH, | 5-(4-хлоро-2,6диметоксифенил)- N(1 -ети л пропи л)-6-метоксиЗ-метилпиразин-2-амин |
284 | Г3 r T AV0 o'“1. MAA MA | 5-(4-хлоро-2,6диметоксифенил)-3-етилN-(1 -етилпропил)-6-метокси пиразин-2-амин |
191
285 | CH, CH, h,cX^^ch, jx; Η,οΧ^Αθ I CH, | 2,5-диетил-3-метил-4метоксифенил)-6-(1 изопропил-2метилпропокси)пиразин |
288 | ch; ch; HjC^Y^CH, CH, °yY AAA • οΑ>>Αα • I CH, | 2-(4-хлоро-2,6диметоксифенил)-3,6диетил-5-(1 -изопропил)-2метилпропокси)пиразин2-амин |
287 | ch, ch, CH, N. /N- ^CH, A | 4-(5-((1 -етилпропил)амино- 6-метокси-З-метилпиразин- 2-ил}-3-изопропоксифенол |
288 | CH, CH, V χ ,=ΪΠ ' CH, ^^AqA'ch, | 5-(2,4диизопропоксифенил)- N(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
289 | ch, CH, ηΧ ch, N. /N. .CH, A h,c XX1 “ l'^rVv4 | N-(1 -етилпропил)-5-(2изопропокси-4пропоксифенил)- 3-метокси6-метилпиразин-2-амин |
290 | CH, CH, Yp CH, N- ^N. .CH, -XjQ | 5-(4-етокси-2изопропоксифенил)- N(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
192
291 | сн, сн, д Д | (3-хлоро-4-{5-[(1етилпропил)амино6-метокси-З-метилпиразин2-ил}фенокси)ацетонитрил |
292 | СН, V Ν, .N, /0^ IX 041 | 5-(2-хлоро-4-флуорфенил)- М-(1-етилпропил)-6Метокси-З-метилпиразин2-амин |
293 | тк СН, ----------------- V Г- ΝγΝγ° АД г сн, а_АА0Л/Сн, | 5-[2-хлоро-4-(1етилпропоксифенил]-3θτιλπ-Ν-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
294 | СН, сн, Q >< сн3 Ν, .N, /СН, /L Υ Τ 1 СНз Нз%лА\п | 5-[4-(циклопентилокси)-2изопропоксифенил]- Ν(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
295 | СН, СНз снз ν, АА ДИ,/Д -АД 4 | 5-[4-(алилокси)-2изопропоксифенил]- Ν(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин |
296 | 2-[2-хлоро-4(трифлуорметил)фенил]З.б-диетил-N- (1 -етилбутокси)пиразин |
193
297 | HjcAAh, c XX CH, I | Н» Y /^F F | 2-[2-хлоро-4(трифлуорметил)фенил]3,6-диетил-б(1-изопропил-2метилпропокси)пиразин |
298 | СИз СНз | 2-(4-хлоро-2-метилфенил- | |
НзС^у^сНз | CHj | 3,6-диетил-5-(1 -изопропил- | |
vx | 2-метилпропокси)пиразин | ||
х+χ | I ΙΙΊ | ||
CHj- | XXcl | ||
299 | CH, CH, o | N-(1 -етилпропил)-5-[4-(1 - | |
T | флуоретил)-2,6- | ||
CH, | диметоксифенил]-3-етокси- | ||
°^N AY | 6-метилпиразин-2-амин | ||
CH3 н3Сч0>\^ | X,f | ||
CH, | |||
300 | CH, CH, | 2-(2-хлоро-4-флуорфенил)- | |
СНз | 3,6-диетил-5- | ||
v> | ' a | (1-изопропил-2- | |
XI | метилпропокси)пиразин | ||
yS | |||
CH3 | UF | ||
301 | CHj CHj | 5-(2-хлоро-4-{[(2)-1 -флуоро- | |
Y | 2-йодоетенил)окси}фенил- | ||
ΎΥ | % | N-(1 -етилпропил)-3- | |
ΎΑ | Δ ? | метокси-6-метилпиразин- | |
2-амин | |||
UvV | |||
302 | 5-[2-хлоро-4-(2- | ||
V N. Л. ЛН. | метоксиетокси)фенил]- N- | ||
ACQl | (1-етилпропил)- 3-метокси- | ||
Q | t | 6-метилпиразин-2-амин | |
CH, |
194
303 | сн^сн, NX^NXXCH3 ? iT4] | 5- (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2метоксифенил)- N(1-етилпропил)- 3-метокси- 6- метилпиразин-2-амин |
304 | N. ^N. .CH, XIX oAM, ch, I · ch, | 4-(5-(( 1 -етилпропил)амино]- 6-метокси-З-метилпиразин- 2-ил}-3-метоксифенол |
305 | CH, CH, V ΝγΝγ^ ° jfY ί o^^oAf I CH, | 5- [4-(дифлуорметокси)-2метоксифенил]- N(1-етилпропил)- 3-метокси- 6- метилпиразин-2-амин |
306 | CH, CH, V °Υχ Ϊ LAf | 2-(2-хлоро-4-флуорфенил)- 3,6-диетил-5-(1етилпропокси)пиразин |
307 | ch, CH, Nx/NXXCH3 MO, oA γ CH, | 2-{5-[(1 -етилпропил)амино]- 6-метокси-З-метилпиразин2-ил}-5метоксибензалдехид |
308 | ^CH, xAX .V H,C CH, 3 | 5- {2-[(диметиламино)метил]-4-метоксифенил}-М(1-етилпропил)- 3-метокси- 6- метилпиразин-2-амин |
195
Лй».
V
St»»'
309 | ψ4 XX .N CH, ^cr | N-(1 -етилпропил)-3метокси-5-[4-метокси-2(морфолин-4илметил)фенил]-6метилпиразин-2-амин |
310 | CH, CH, •vV* XX 0 | М-(1-етилпропил)-3метокси-5-[4-метокси-2(пиперидин-1илметил)фенил]-6метилпиразин-2-амин |
311 | CH, CH, ΝγΧ 7X OH CH, | (2-{5-[(1 -етилпропил)амино]-6-метокси-3метилпиразин-2-ил}-5метоксифенил)метанол |
312 | CH, CH, X Νγ'4γ-“· ХОХ*. VxAAq он сн. | 1 -(2-{5-[(1 -етилпролил)амино]-6-метокси-3метилпиразин-2-ил}-5метоксифенил)етанол |
313 | сн, сн, Ψ \Λ/^ XX .yLAo O CH, | 1 -(2-{5-[(1 -етилпропил)амино]-6-метокси-3метилпиразин-2-ил}-5метоксифенил)етанон |
314 | V X I CH, | 5-[4-(дифлуорметокси)-2метоксифенил]-3-етил-М(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин |
196 w
315 | сн, сн, “γ11 | γΎ | 3-хлоро-4-[3,6-диетил-5- (1 -етилпропокси)пиразин-2ил]фенол |
316 | сн, сн, г J | 2-(2-хлоро-4-етоксифенил)- | |
Υ | 94 | 3,6-диетил-5- | |
°уч | p ci | (1 -етилпропокси)пиразин | |
ΙΙΊ | |||
сн, | |||
0 ^CH, | |||
317 | СНз сн. | 2-(2-хлоро-4- | |
Υ | C4 | пропоксифенил)-3,6- | |
I C1 | диетил-5- | ||
X.j | ΐίΊ | (1 -етилпропокси)пиразин | |
сн, | |||
318 | сн, сн, I I | 2-(2-хлоро-4- | |
Ύ | CH, | изопропоксифенил)-3,6- | |
I cl | диетил-5-(1- | ||
Χζ | XX 94 | етилпропокси)пиразин | |
I сн. | XAoY | ||
319 | CH, CH, | 2-(2-хлоро-4- | |
Y „ | CH, | изобутоксифенил)-3,6- | |
ΥΪ | диетил-5-(1- | ||
(AA | yS- | етилпропокси)пиразин | |
CH, | |||
CH, | |||
320 | 94 ch, | 2-[2-хлоро-4- | |
Y | 94 | (цикпопропилметокси) | |
a | фенил]-3,6-диетил-5- | ||
iAA | Yl | (1 -етилпропокси)пиразин | |
CH, |
197
321 | СН, | ch, A a | 2-(4-бутокси-2-хлорфенил)- 3,6-диетил-5-(1- етилпропокси)пиразин |
322 | CH, сн. | {3-хлоро-4-[3,6-диетил-5-(1 - | |
Y | ch. | етилпропокси)пиразин-2- | |
jA C|. | ил]фенокси}ацетонитрил | ||
(Xj | ΐίΊ | ||
CH, | |||
323 | CH^JH, | сн. | 2-[2-хлоро-4-(2- флуорфенокси)фенил]-[3,6- |
V> | I Cl | диетил-5-(1 -етилпропокси)- | |
AJ | пиразин | ||
AN | |||
CH, | Uvx/F | ||
324 | СНз CH, | 2-[2-хлоро-4-(2- | |
V | CH, | метоксиетокси)фенил]-[3,6- | |
’°v\ | r H | диетил-5-(1 -етилпропокси)- | |
Xj | пиразин | ||
V | ΤΊ | ||
CH, | ДДх /Х/°х хсн, | ||
325 | Ch, ch, Y hL | сн, ,0 | 4-{6-етил-5-[(1етилпропил)амино-3- |
XX | метоксипиразин-2-ил}- | ||
Лл | Ή | 3-метоксифенол | |
0 | VAqH | ||
CH | 3 | ||
326 | ςτ | 5-(4-етокси-2- | |
,сн, | метоксифенил)- N(1-етилпропил)- 3-метокси- | ||
Xi | |||
V | 6-метилпиразин-2-амин | ||
Χ^Χη/Xpu | |||
0 1 | CH, | ||
CH, |
198
327 | сн. сн, V ΧΪ 0 N СН, . 0 I сн | сн, | N-(1 -етилпропил)-5-(4изопропокси-2метоксифенил)-3-метокси6-метилпиразин-2-амин | |
о | o' 1 | |||
328 | уи» | 3-θτππ-Ν-(1 -етилпропил)-5- | ||
1 .. | (4-изопропокси-2- | |||
Т Г | 0 | метоксифенил)-6- | ||
CH, | метилпиразин-2-амин | |||
СН· о I- | М | |||
сн, | ||||
329 | сн, СН, | 2-(4-{[трет-бутил(диметил)- | ||
т Ο N | силил]окси}- | |||
у Ύ мг 1' | Άη, | 2-изопропоксифенил)-3,6- | ||
а | снТфн, ___s’Ach, | диетил-5-(1 -етилпропокси)- | ||
ох л | 0 CH, | пиразин | ||
Н,С | сн, | |||
330 | сн, сн, 1 J | 2-[2-хлоро-4- | ||
Υ | сн, I 4 | (дифлуорметокси)фенил]- | ||
VX | > | 3,6-диетил-5- | ||
X J | (1 -етилпропокси)пиразин | |||
A n | 71 | A F | ||
а | JU | X o A -n | ||
331 | СН, сн, | 2-[4-(дифлуорметокси)-2- | ||
V | fH, | метоксифенил]-3,6-диетил- | ||
°т¥ | 5-(1 -етилпропокси)пиразин | |||
[АА | F | |||
Ч ох | Q | |||
сн. | ||||
332 | 4-[3,6-диетил-5-(1- | |||
V | r1 | етилпропокси)пиразин-2- | ||
Υϊ | J | ил]- 3-метоксифенол | ||
XX | ||||
сн, пх | ||||
0 1 | OH | |||
сн, |
199
333 | р СН,- А 04 АХ СН, | 2-[4-етокси)-2метоксифенил]-3,6-диетил5-(1 -етилпропокси)пиразин |
334 | V г χΖ С\ХХа СН, | 2,5-диетил-3-(1етилпропокси)-6-(4изопропокси-2метоксифенил)пиразин |
335 | Г /СН, X Аа | 2,5-диетил-3-(1етилбутокси)-6-(4-флуоро2-метилфенил)пиразин |
336 | СНз р НзС-ЧЧ-СНз СН, А | 2,5-д иети л-3-(4-флуоро-2метилфенил)-6-(1изопропил-2-метилпропокси)пиразин |
337 | Ч О 1 СН, | 2-(2,6-диметоксифенил)- 3,6-диетил-5- (1 -етилпропокси)пиразин |
338 | лн, АX Ϊ СН, | 2-(2,6-диметоксифенил)- 3,6-диетил-5- (1 -етилбутокси)пиразин |
200
339 | Лм c*. JLJ 0 I CH, | 2-(2,6-диметоксифенил)3,6-диетил-5-(1изопропил-2метилпропокси)пиразин |
340 | АСО, сА^Чн HjC'^CH, | 4-[3,6-диетил-(1етилпропокси)пиразин-2ил]-3-изопропоксифенол |
341 | CH, CH, V p X 0 X^ OH CH, | 4-{3-етил-5-[(1 -етилпропил)амино]-6-метоксипиразин-2ил}-3-метоксифенол |
342 | зГ/“2 0-0 O--f | 5-[4-(дифлуорметокси)-2метоксифенил]-6-етил-М(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
343 | <j*3 1*3 ?x 4 O X^ O'^CH, CH, | 5-(4-етокси-2метоксифенил)-6-етил-М(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин |
344 | Ал CH, | 6-етил-М-(1 -етилпропил)-5(4-изопропокси-2метоксифенил)-3метоксипиразин-2-амин |
201
345 | сн, сн, СН, 0АА0АСН1 HjC^CH, | 2-(2,4-диизопропилфенил)- 3,6-диетил-5- (1 -етилпропокси)пиразин |
346 | 9 Ν. .N. | М-циклопентил-5-(2,4дихлорфенил)-3,6диетилпиразин-2-амин |
347 | сн. сн, Ψ с. Al I сн, | 2,5-диетил-3-(2-етил)-4метоксифенил)-6-(1 етилпропокси)пиразин |
348 | СНз CH, нсААн, v-r- Υόα | 4-[3,6-диетил-5-(1изопропил-2метилпропокси)пиразин-2ил]-3-етилфенол |
349 | г Γ HjC-y^CH, XX γ сн, H>C--ANA^| | 2-(4-етокси-2-етилфенил)3,6-диетил-5-(1 -изопропил2-метилпропокси)пиразин |
350 | сн, сн, Η,οΥ^ΟΗ, °х. /N-x XX. V YA н,с. Jt сн, Изс\ Ак<Ах А. | 2,5-диетил-3-(2-етил)-4изопропоксифенил)-6-(1 изопропил)-2метилпропокси)пиразин |
202
351 | СН, СН, р д? | 2-[4-(циклопентил)-2етилфенил]-3,6-диетил-5(1-изопропил-2метоксипропокси)пиразин |
352 | сн^си, Ο. -N. ΥΥ^ οΎ^Ο^ΟΗ, HjC^CH, | 2-(4-етокси-2изопропоксифенил)-3,6диетил-5-(1 -етилпропокси)пиразин |
353 | н,с. /СН, А 0Д^<0 I I сн, сн, | 2-(2,4-диметоксифенил)- З.б-диетил-5- (1 -пропилбутокси) пиразин |
354 | н,с сн, . Да СИз аД<А0 I сн, | 2-(2-хлоро-4метоксифенил)-3,6-диетил5-(1 -пропилбутокси) пиразин |
355 | LL |>Mj· | 3-етил-И-(1 -етилпропил)5-[4-флуоро-2(трифлуорметил)фенил-бметоксипиразин-2-амин |
356 | СН, СНз Р4» Y. | 3-хлоро-4-{3,6-диетил-5[(1 -етилпропил)амино]пиразин-2-ил}фенол |
203
357 | ТТ CH, Ύ Ί L nmTSl CH, FJ/TT/F F F F | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6-[2метокси-4,6-бис(трифлуорметил)фенил]пиразин |
358 | СКз CH, HjC^Y^CH, CH, ?Y | 2,5-диетил-3-(1 -изопропил- 2-метилпропокси)-6мезитилпиразин |
359 | CH, CH, Η,Υ^γ^ΥΗ, CH, xA CH, O-CH, | 2-(2,4-Диметилфенил)-3,6диетил-5-(1 -изопропил-2метилпропокси)пиразин |
360 | W> CH, t r· XA | 2,5-диетил-3-(1етилпропокси)-6мезитилпиразин |
361 | v ., V YX СИз kX0 I CH, | 2,5-диетил-3-(1етилпропокси)-6-[4-метокси2-(трифлуорметил)фенил]пиразин |
362 | V °\/N. J +¾ CH, CH, | 2,5-диетил-3-(1етилпропокси)-6-[4-метокси2-метилфенил]пиразин |
204
5-[2,4-бис(трифлуорметил)фенил]-3-етил-М-(1етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин
5-[4-хлоро-2-метилфенил)3-етил-И-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин
2,5-диетил-3-[2-метокси-4(трифлуорметокси)-фенил]6-(1 -пропилбутокси)пиразин
2,5-диетил-3-[4метокси-2(трифлуорметокси)фенил]6-(1 -пропилбутокси)пиразин
2,5-диетил-3-(4-флуоро-2метилфенил]-6-(1пропилбутокси)пиразин
2,5-диетил-3-(2-метокси-4(трифлуорметил)фенил]6-(1 -пропилбутокси)пиразин
205
369 | H.N. .Ν. .Cl ” jQ 0 0 c ч Λ | 6-хлоро-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин |
370 | CH, w Yxy H,C^ XLYx 3 CH, | 2-(2,4-диметилфенил)-3,6диетил-5-(2-метилбутил)пиразин |
371 | CH, X/ T Y CH, cr ch, | 2-(2-хлоро-4-етоксифенил)- 3,6-диетил-5-(1- етилбутокси) пиразин |
372 | CH, Vj- XV, r <*3 аЛАЛн, | 2-(2-хлоро-4изопропоксифенил)-3,6диетил-5-(1 -етилбутокси) пиразин |
373 | „ ^СНз Υ... | 2-(4-бутокси-2-хлорфенил)- 3,б-диетил-5-(1- етилбутокси) пиразин |
374 | /СН, X, :ъ | 5-[2-хлоро-4(циклопентилокси)фенил]3,6-диетил-5-(1етилбутокси)пиразин |
206
375 | /СН, rr Μ сн> aAA0A.F | 5-[2-хлоро-4(дихлорметокси)фенил]3,6-диетил-5-(1етилбутокси)пиразин |
376 | Сн, сн, 'Ά сн, Αν сн, | М-(1-етилпропил)-6метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]п иразин-2-амин |
377 | сн, сн, Ау сн, Ал сн, | 3-6poMO-N-(1 -етилпропил)6-метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин |
378 | мм, н.<\ А А. 3 0 0 с л | 3-етил-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин |
379 | о. /А А ΥΥΑ | 2-етил-3-(1 -етилпропокси)5-метокси-6-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин |
380 | Y fA Μ A H.C—SI--сн, сн, Сн, | 2-(4-{[трет-бути л (диметил)силил]окси}-2етоксифенил)-3,6-диетил5-(1 -етилпропокси)пиразин |
207
381 | CH, CHj ο д СН3 | СН3 ?Нз Ya ХЛ | )H | 4-[3,6-диетил-5-(1етилпропокси)пиразин-2ил]-3-етоксифенол |
382 | сн, СН, | 2-(2,4-диметоксифенил)- | ||
Υ | сн, 9Нз | 3,6-диетил-5-(1- | ||
°ду | о> | етилпропокси)пиразин | ||
ДЛ | ΪΊ | |||
СН, | U-0- | Ύη, | ||
383 | СН, СН, 1 J | 2-(2-етокси-4- | ||
Υ | сн3 9¾ | изопропоксифенил)-3,6- | ||
W | J o'* | диетил-5-(1- | ||
дЧ | CH, | етилпропокси)пиразин | ||
1 СН, | aY^o^ch, | |||
384 | ιίΥγ 0 А А N | /А сн, | 6-метокси-5-[2-метокси-4- | |
аАд | (трифлуорметокси)фенил]- | |||
Н,С^ 3 0 | Хд | ) | пиразин-2-илформамид | |
Y | ||||
385 | 3-етил-И-(1 -етилпропил)- | |||
5-[2-метокси-4- | ||||
ν X Ύγ о Ч. | η*™ γ. | (трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин 4-оксид | ||
F+F F | ||||
386 | 6-хлоро-3-етил-И-(1 етилпропил)-5-[2-метокси-4- | |||
А /А /Ο Ύ Y | AH, | (трифлуорметокси)фенил]- | ||
н.с. Дч <Д. | А | пиразин-2-амин | ||
F——F F |
208
387 | сн, сн, Ас ИзМА /° н,с | ''CH, XV | 2,5-диетил-3-(2-етилбутил)- 6-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил]пиразин |
388 | <4 лх | -π | 2-[2-хлоро-4(трифлуорметил)фенил]3,6-диетил-5-(2етилбутил)пиразин |
389 | р Р сн, сн3 Q и. Τ' ΎΎΧ | 2-(2-етокси-4пропоксифенил)-3,6диетил-5-(1 -етилпропокси)пиазин | |
I N I сн3 * | |||
390 | CH, CH, Y сн, θχΥ x^CH1 | 2,5-диетил-3-(1етилпропокси)-6-(2изопропокси-4пропоксифенил)пиразин | |
391 | ^°γΝγΝ 0 4 | ч^С| п^сн, ϊ I | Ν-[6-χπορο-5-(4-χπορο-2,6диметоксифенил)пиразин2-ил]ацетамид |
н,с. | III | ||
392 | ΥγΥ η.%ΑΑ„ H~F F | 2-(сек-бутилтио)-3-етил-6метокси-5-[2-метокси-4(трифлуорметокси)фенил] пиразин |
209
393 | Y' r Μ, | 2-(сек-бутилтио)-5(2,4дихлорфенил)-3,6-диетилпиразин |
394 | CH. Д“· Τ'· 5γ Д • ifS сн, ДА0 I СН, | 2-(сек-бутилтио)-5(2,4диметоксифенил)-3,6диетилпиразин |
395 | ххХ н,с.оЛЛо F—1—F F | 3-етил-!Ч-(1 -етилпропил)-5[2-метокси-4(трифлуорметил)фенил]-6(метилтио)пиразин-2-амин |
396 | СН. HYY о сн. IXX N АД о Д| сн, | 5-(4-хлоро-2,6диметоксифенил)-6метоксипиразин-2-амин |
210
Изобретението, и начина и метода на получаване, и на използуването му, сега се описват с такива пълни, ясни, сбити и точни термини, така че да улеснят всички специалисти в областта на техниката, за които то е предназнечено, да получават и да използуват същите. Трябва да се разбере, че по-горе се описват предпочитани варианти за изпълнение на настоящето изобретение, и че на тях могат да се направят модификации, без да се отклонява от духа, или обхвата на настоящето изобретение, както се посочва ясно в претенциите. За да се подчертае, и да се защити ясно същността на въпроса, разглеждан като изобретение, следващите претенции приключват тази заявка.
Claims (162)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение с формулата:или негова фармацевтично приемлива сол, където:Аг е заместена фенилна, по избор заместена нафтилна, или по избор заместена хетероциклена група, имаща от 1 до 3 пръстена, и от 3 до 8 членове на пръстена във всеки пръстен, и от 1 до 3 хетеро атоми;Всеки един от R1 и R3 независимо е водород, халоген, циано, нитро, амино, по избор заместен алкил, по избор заместен алкенил, по избор заместен алкинил, по избор заместен моно, или диалкиламино, по избор заместен алкокси, по избор заместен алкилтио, по избор заместен алкилсулфинил, или по избор заместен алкилсулфонил; иR2 е халоген, циано, нитро, амино, по избор заместен алкил, по избор заместен алкенил, по избор заместен алкинил, по избор заместен алкиламино, по избор заместен алкокси, по избор заместен алкилтио, по избор заместен алкилсулфинил, или по избор заместен алкилсулфонил;При условие, че ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава съединенията, в които R3 е водород, или амино, се изключват.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:212Ar е заместена фенилна, по избор заместена нафтилна, или по избор заместена хетероциклена група, имаща най-малко един азотен пръстенов атом, или най-малко един серен пръстенов атом.
- 3. Съединение с формулата:или негова фармацевтично приемлива сол, където:Ri се избира от групата, състояща се от Н, См алкил, С2-4 алкенил, С2.4 алкинил, халоген, CN, См халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, -NH(Cm алкил), -NH(Cm алкил)( См алкил), -О(См алкил), и S(O)n(Ci_4 алкил);R2 се избира от групата, състояща се от -XRA и Y, където-X, RA и Y се дефинират по-долу; иR3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -NH(Cm алкил)(Смалкил), и S(O)n(CM алкил), халогеноалкил, трифлуорметокси-XRa и Y;R4 отсъствува, или е кислороден атом;Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc, илиАг се избира от групата, състояща се от:нафтил, пиридил, пиридонил, пиримидинил, и тиофенил, всеки един от които е незаместен, или моно-, ди-, или три- заместен сRc;213 при условие, че ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава съединенията, в които R3 е водород, се изключват.Ra и Rb, които могат да са еднакви, или различни, във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: водород и алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, сътоящи се от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може също така да е заместена с един, или повече заместител(и), избрани от групата, състояща се от оксо, хидрокси, халоген, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), -NHC(O)(Ci_4 алкил), -N(Ci_4 алкил)С(=О)(С1_4алкил), -NHS(O)n(Ci_4 алкил), -S(O)n(Ci_4 алкил), -S(O)nNH(Ci_4алкил), -S(O)nN(Ci.4 алкил)(См алкил), и Z;Rc във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино и См алкил по избор заместен с 0 - 2 RD, С2.6 алкенил заместен с 0 - 2 RD, Смалкинил заместен с 0 - 2 RD, С3.7 циклоалкил, заместен 0 - 2 RD, (С3.7 циклоалкил)С1_4 алкил заместен 0 - 2 RD, -О(См алкил) заместен 0 - 2 RD, -NH(Cv4 алкил), заместен 0 - 2 RD, -N(Ci_4алкил)(См алкил), всеки един независимо заместен 0 - 2 RD, -XRa и Y;Rd във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), морфолино, пиролидино, пиперидино, тиоморфолино, пиперазино, 4-хидроксипиперидино, -S(O)n(Ci_4 алкил), трифлуорметин, трифлуорметокси, С0(См алкил), C0NH(Cm алкил), C0N(Cm алкил)(См алкил), -XRA и Y;214X във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от -СН2-, -CHRB-, -Ο-, -С(=О), -С(=О)О-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRb-, -S(O)nNH -, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(Ci.4алкил)2.п-, n-NRBS(O)n-; иY и Z във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: 3- до 7- членни карбоциклени и хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, халогеноалкил, оксо, хидрокси, амино, CV4 алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(С-|.4 алкил), и -S(O)n(Ci_4 алкил), и посочените 3- до 7- членни хетероциклени групи съдържат един, или повече хетероатом(и), избрани от групата, състояща се от N, 0 и S, като точката на присъединяването е или въглерод, или азот; и η във всеки случай се избира независимо от 0,1 и 2.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е фенил.
- 5. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, а Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc.
- 6. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, и Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc, a Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
- 7. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, и Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc, a RA и RB, които могат да са еднакви, или раз215 лични, независимо са алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки.
- 8. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, и Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc; Ra и Rb, които могат да са еднакви, или различни, във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки; иRi и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
- 9. Съединение съгласно формулата:формула А където:Rx и RY са еднакви, или различни, и се избират независимо от групата, състояща се от алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може допълнително да е заместена с един, или повече заместител (и), независимо избрани от гру216 пата, състояща се от хидрокси, халоген, -О(См алкил), -NH(Ci.4 алкил, -N(0^4 алкил)(См алкил), и по избор заместен фенил.
- 10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че Аг е фенил, моно-, ди-, или три-заместен с Rc; и Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
- 11. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от, халоген, См алкил, -O(Ci.4 алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci_4алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, и трифлуорметокси; иАг е фенил, моно-, ди-, или три-заместен с един, или повече заместител (и), независимо избрани от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.
- 12. . Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Rx е водород;Ry се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; а217Ar е фенил, който е моно-, ди-, или три-заместен със заместител (и), независимо избрани от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci_6 алкил, См алкокси, С-малкокси(С1-4 алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(С-|-4 алкил)амино.
- 13. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Rx е водород;Ry се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci.4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(С1_4 алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4, и 6, със заместител(и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci.6 алкил, С-м алкокси, См218 алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(С-|-4 алкил)амино.
- 14. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Rx е водород;Ry се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;и фенилната група е заместена в позиции 2 и 4 със заместители, независимо избрани от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.219
- 15. Съединение съгласно претенция 9 с формулата:характеризиращо се с това,че:Ri и R3 във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cmалкил), -N(Ci_4 алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил и трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4 и 6 със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, С14 алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(С1_4)амино(С1_4 алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.220
- 16. Съединение съгласно претенция 9 с формулата:характеризиращо се с това, че:R се избира независимо във всеки случай, от групата, състояща се от водород, халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амиHo(Ci_4 алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино; иRi и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cmалкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил и трифлуорметокси.
- 17. Съединение съгласно претенция 9 характеризиращо се с това, че Аг е фенилна група, която може да е моно-, ди-, или три- заместена с Rc;Rx и Ry, които могат да са еднакви, или различни, се избират независимо от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки; иRi и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси, и метокси.221
- 18. Съединение съгласно претенция 3, с формулата:характеризиращо се с това, че Rx и Ry независимо са водород, или Ci-8 алкил; илиNRXRY е:където ζ е 0, или 1.
- 19. Съединение с формулата:формула В къдетоRx се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, включително (циклоалкил)алкилови групи, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двой-ни, или тройни връзки, всяка една от които може също222 така да е заместена с един, или повече заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от (a) хидрокси, халоген, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Ci.4 алкил)(См алкил), и (b) 3- до 7- членни карбоциклени и хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, халогеноалкил, оксо, хидрокси, амино, СГ4 алкил, -О(См алкил), -NH(Ci_4 алкил), и -N(Cmалкил)(См алкил), и където посочените 3- до 7- членни хетероциклени групи съдържат един, или повече хетероатом(и), избран(и) от групата, състояща се от N, 0, и S, като точката на свързването може да е или въглерод, или азот
- 20. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че:Rx се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, включително (циклоалкил)алкилови групи, съдържащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;и;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cmалкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, и трифлуорметокси; иАг е фенил, който е моно-, ди-, или три-заместен със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См223 алкокси(С-|.4 алкокси), моно-, или ди(С1-4)амино(С1.4 алкокси), и моно-, или ди(С1_4 алкил)амино.
- 21. Съединение съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че:Аг е фенилна група с формулата вкъдето L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула В;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4 и 6 със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci^ алкил, Ci_4 алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(С1_4 алкокси), и моно-, или ди^ч алкил)амино.
- 22. Съединение съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че:Аг е фенилна група с формулата от:където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула В;и фенилната група е заместена в позиции 2 и 4, със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се224 халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(С-|-4 алкил)амино.
- 23. Съединение съгласно претенция 19, с формулата:характеризиращо се с това,че:Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Ci_4алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил и трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула В;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4 и 6 със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См225 алкокси(С1-4 алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(С-|-4 алкил)амино.
- 24. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.
- 25. Съединение съгласно претенция 3 с формулата:характеризиращо се с това, че А е NRA, или 0.
- 26. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С5о помалка, или равна на 1 микромолар.
- 27. Метод за модулиране на функциите на CRF рецептора, характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова модулиране, се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
- 28. Метод за лечение на CNS разстройство, или заболяване, характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
- 29. Методът съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е безпокойство, свързано със стрес разстройство, или хранителни разстройство.226
- 30. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че при стандартното функционално изследване in vitro за натриевия канал, съединението не показва каквато и да е статистически значима активност при р < 0,05 степен на значимост.
- 31. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е депресия, или двуполюсно разстройство.
- 32. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е анорексия нервоза, булимия нервоза, или затлъстяване.
- 33. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С5о по-малка, или равна на 1 микромолар.
- 34. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С5о по-малка, или равна на 100 микромолар.
- 35. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С5о по-малка, или равна на 10 микромолар.
- 36. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че пациентът е човек.
- 37. Метод за локализиране на CRF рецептори в секции на тъканни проби, характеризиращ се с това, че се състои в:контактуване на тъканни проби с откриваемо-белязано с радиоактивен изотоп съединение съгласно претенция 1 в усло227 вия, които позволяват свързване на съединението към CRF рецептори в тъканната проба;промиване на тъканната проба, за отстраняване на несвързано съединение; и откриване на оставащото свързано съединение.
- 38. Метод за инхибиране на свързването на CRF към CRF рецептор, характеризиращ се с това, че се състои в:контактуване на разтвор, съдържащ CRF и съединение съгласно претенция 3 с клетката рецептор, където съединението присъствува в разтвора в концентрация, достатъчна да инхибира свързването на CRF към клетки IMR32 in vitro.
- 39. Метод за изменение на сигнално-трансдуктивната активност на CRF1 рецептор, характеризиращ се с това, че методът се състои в контактуване на клетки, експресиращи рецептора, със съединение съгласно претенция 3.
- 40. Метод за модулиране на функцията на свързан с G-протеин рецептор, характеризиращ се с това, че методът се състои в излагане на клетки, експресиращи свързан с G-протеин рецептор, на действието на ефективно количество от съединение съгласно претенция 3.
- 41. Метод съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че свързаният с G-протеин рецептор е CRF1 рецептор.
- 42. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемливо носител и съединение на съединение съгласно претенция 1.
- 43. Пакетиран фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен състав съгласно претенция 42 в контейнер, и инструкции за използуване на състава за лечение на пациент, страдащ от разстройство свързано с безпо228 койство, разстройство свързано със стрес, или хранително разстройство.
- 44. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4диметоксифенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2амин.
- 45. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4бромо-2-(трифлуорметокси)фенил]-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)пиразин-2-амин.
- 46. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3-етил-М-(1-етилпропил)-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин.
- 47. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-метоксифенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2-амин.
- 48. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(трифлуорметил)фенил]-6-етил-М-(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин.
- 49. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2,4бис(трифлуорметил)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.
- 50. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-нафтил)пиразин-2-амин.
- 51. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4хлоро-2-(трифлуорметил)фенил]-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)пиразин-2-амин.
- 52. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-[2-метокси-6-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин.229
- 53. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2хлоро-4-метоксифенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2-амин.
- 54. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,6дихлоро-4-метоксифенил)-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)пиразин2-амин.
- 55. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6д иетил-И-(1 -етил пропил)-5-(3-метил-1,1 ’-бифенил-4ил)пиразин2-амин.
- 56. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4бис(трифлуорметил)фенил]-6-етил-М-(1-етилпропокси)-3метоксипиразин-2-амин.
- 57. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2,4дихлорфенил)-3,6-диетил-5-(1-метилбутокси)пиразин.
- 58. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-изопропил-2-метилпропокси)-6-[4-метокси-2(трифлуорметокси)фенил]пиразин.
- 59. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-изопропил-2-метилпропокси)-6-[2-метил-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин.
- 60. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4хлоро-2-(трифлуорметил)фенил]-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.
- 61. Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-3-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]-6-метилпиразин-2-амин.
- 62. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4хлоро-2-(трифлуорметил)фенил]-6-етил-М-{1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин.230
- 63. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3етил-М-(1-етилпропил)-6-метокси-5-[2-метил-4-(трифлуорметокси)фенил]-пиразин-2-амин.
- 64. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4диметилфенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2амин.
- 65. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2хлоро-4-етоксифенил)-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6-метилпиразин-2-амин.
- 66. Съединение съгласно претенция 3, чието име е О-(3хлоро-4-{5-[(1-етилпропил)амино]-6-метокси-3-метилпиразин-2ил}фенил) S-пропил (дитиокарбонат).
- 67. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-етилпропокси)-6-[2-метокси-4,6-бис(трифлуорметил)фенил]пиразин.
- 68. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-1\1-(1-етилпропил)-5-(4-флуоро-2-метоксифенил)пиразин-2-амин.
- 69. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-метилфенил)-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)-пиразин-2амин.
- 70. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-метоксифенил)-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)-пиразин2-амин.
- 71. Съединение съгласно претенция 3, чието име е О-(3хлоро-4-{3,6-диетил-5-[(1-етилпропил)амино]пиразин-2-ил}фенил) S-пропил (дитиокарбонат).
- 72. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2,6-диметоксифенил)-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.231
- 73. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2,4диметоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.
- 74. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4(1,3-диоксолан-2-ил)-2,6-диметоксифенил]-М-(1 -етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2-амин.
- 75. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4етокси-2-метоксифенил)-3-етил-М-(1-етилпропил)-6-метоксипиразин-2-амин.
- 76. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 6етил-М-(1-етилпропил)-3-метокси-5-(2-метокси-6-метилфенил)пиразин-2-амин.
- 77. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2хлоро-4-метоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-изопропил-2-метилпропокси)пиразин.
- 78. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4{5-[(1-етилпропил)амино]-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил}-3,5диметоксифенил)пропан-2-ол.
- 79. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-етоксифенил)-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6-метилпиразин-2-амин.
- 80. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3етил-5-(2-етил-4-метоксифенил)-М-(1-етилпропил)-6-метоксипиразин-2-амин.
- 81. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-етоксифенил)-3-етил-М-(1-етилпропил)-6-метоксипиразин-2-амин.
- 82. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2хпоро-4-изопропоксифенил)-3-етил-М-(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин.232
- 83. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(1 -етилпропокси)фенил]-6-етил-М-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин.
- 84. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(1 -етилпропокси)фенил]-М-(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.
- 85. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4дихлорфенил)-М-(1-етилпропил)-6-метокси-3-метилпиразин-2амин.
- 86. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2’хлоро-4’,5-бис(трифлуорметил)-1,1’-бифенил-2-ил]-М-(1-етилпропил)-6-метокси-3-метилпиразин-2-амин.
- 87. Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-5-(4-флуоро-2-метоксифенил)-6-метокси-3метилпиразин-2-амин.
- 88. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4диметилфенил)-М-(1-етилпропил)-6-метокси-3-метилпиразин-2амин.
- 89. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(2-етил-4-метоксифенил)-6-(1-изопропил-2метилпропокси)пиразин.
- 90. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4етокси-2-изопропоксифенил)-М-(1-етилпропил)пиразин-3метокси-6-метилпиразин2-амин.
- 91. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(1 -етилпропокси)фенил]-3-етил-М-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин.
- 92. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2хлоро-4-(трифлуорметил)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.233
- 93. Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-5-[4-(1-флуоретил)-2,6-диметоксифенил]-3метокси-6-метилпиразин-2-амин.
- 94. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(2-метоксиетокси)фенил]-М-(1-етилпропил)-3-метокси6-метилпиразин-2-амин.
- 95. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4(дифлуорметокси)-2-метоксифенил]-М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2-амин.
- 96. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-{2[(диметиламино)метил]-4-метоксифенил}-М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2-амин.
- 97. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-{5[(1-етилпропил)амино]-6-метокси-6-метокси-3-метилпиразин-2ил}-5-метоксифенил)метанол.
- 98. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4(дифлуорметокси)-2-метоксифенил]-3-етил-М-(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин.
- 99. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2хлоро-4-пропоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-изопропокси)пиразин.
- 100. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2хлоро-4-(циклопропилметокси)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.
- 101. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2хлоро-4-(2-флуоретокси)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.
- 102. Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-5-(4-изопропокси-2-метоксифенил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.234
- 103. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-изопропоксифенил)-3,6диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.
- 104. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4етокси-2-метоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.
- 105. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2,6-диметоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.
- 106. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 4-{3етил-5-[(1-етилпропил)амино]-6-метоксипиразин-2-ил}-3метоксифенол.
- 107. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 6етил-М-(1-етилпропил)-5-(4-изопропокси-2-метоксифенил)-3метоксипиразин-2-амин.
- 108. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 4[3,6-диетил-5-(1-изопропил-2-метилпропокси)пиразин-2-ил]-3етилфенол.
- 109. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3етил-М-(1-етилпропил)-5-[4-флуоро-2-(трифлуорметил)фенил]6-метоксипиразин-2-амин.
- 110. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-изопропил-2-метилпропокси)-6-мезитилпиразин.
- 111. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-етилпропокси)-6-(4-метокси-2-метилфенил)пиразин.
- 112. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-[4-метокси-2-(трифлуорметокси)фенил]-6-(1-пропилбутокси)пиразин.
- 113. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 6хлоро-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин.
- 114. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4бутокси-2-хлорфенил)-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.235
- 115. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3бромо-М-(1-етилпропил)-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин.
- 116. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-етоксифенил)-3,6-диетил-5(1 -етилпропокси)пиразин.
- 117. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-илформамид.
- 118. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(2-етилбутил)-6-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин.
- 119. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-етилпропокси)-6-(2-изопропокси-4-пропоксифенил)пиразин.
- 120. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(сек-бутилтио)-5-(2,4-диметоксифенил)-3,6-диетилпиразин.
- 121. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2,6-диметоксифенил)-6-метоксипиразин-2-амин.
- 122. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метил-4-хлорфенил)пиразин-2амин.
- 123. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метил-4-флуорфенил)пиразин-2амин.
- 124. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М,М-(2-метоксиетил)-5-(2,4-дихлорфенил)пиразин-2амин.
- 125. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-пропил-М-(циклопропилметил)-5-(2,4дихлорфенил)пиразин-2-амин.236
- 126. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-2-(1-етилпропокси)-5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)пиразин
- 127. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диметил-2-(1-етилпропокси)-5-(2,4-дихлорфенил)пиразин.
- 128. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-2-(1-етилпропокси)-5-(2-хидрокси-4,6-диметилфенил)пиразин
- 129. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-2-(1-етилпропокси)-5-(2,4-дихлорфенил)пиразин
- 130. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метокси-2-бутил)-5-(2,4-диметоксифенил)пиразин2-амин.
- 131. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(2,4-дихлорфенил)-5-[2-(метоксиметил)пиролидин-1-ил]-3,6диметилпиразин.
- 132. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(2,4-диметоксифенил)-5-[2-(метоксиметил)пиролидин-1-ил]-3,6диметилпиразин.
- 133. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-[2-(метил-4-хлорфенил)пиразин-2амин.
- 134. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-трифлуорметокси-4-метоксифенил)пиразин-2-амин.
- 135. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-трифлуорметил-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.237
- 136. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метокси-4-трифлуорметилфенил)пиразин-2-амин.
- 137. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-трифлуорметил-4-метоксифенил)пиразин-2-амин.
- 138. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метокси-4-метилфенил)пиразин2-амин.
- 139. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метокси-2-бутил)-5-(2-хлоро-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.
- 140. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метилпропил)-5-(2-хлоро-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.
- 141. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(2-метилпропил)-5-(2-хлоро-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.
- 142. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(2-фенилетил)-5-(2-хлоро-4-диметилфенил)пиразин2-амин.
- 143. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-пропилбутил)-5-(2-трифлуорметил-4-диметиламино-фенил)пиразин-2-амин.
- 144. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метокси-2-бутил)-5-(2-трифлуорметил-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.
- 145. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(2,6-диметокси-4-хлоро-фенил)-6-етил-5-(1-етилпропокси)-3метоксипиразин.238
- 146. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2метокси-5-трифлуорметоксифенил)-3-етил-6-етиламино-5-(1етилпропокси)пиразин.
- 147. Метод за лечение на CNS разстройство, или заболяване, характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, се прилага между 0,1 до 140 mg на kg телесно тегло на ден от съединение съгласно претенция 3.
- 148. Методът съгласно претенция 147, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е безпокойство, свързано със стрес разстройство, или хранително разстройство.
- 149. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемливо носител и съединение на съединение съгласно претенция 3.
- 150. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С5о помалка, или равна на 1 микромолар.
- 151. Метод за модулиране на функциите на CRF рецептора, характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова модулиране, се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 3.
- 152. Метод за лечение на CNS разстройство, или заболяване, характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 3.
- 153. Методът съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е безпокойство, свързано със стрес разстройство, или хранително разстройство.239
- 154. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че при стандартното функционално изследване in vitro за натриевия канал, съединението не показва каквато и да е статистически значима активност при р < 0,05 степен на значимост.
- 155. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е депресия, или двуполюсно разстройство.
- 156. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е анорексия нервоза, булимия нервоза, или затлъстяване.
- 157. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С5о по-малка, или равна на 1 микромолар.
- 158. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност ICso по-малка, или равна на 100 микромолар.
- 159. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С50 по-малка, или равна на 10 микромолар.
- 160. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че пациентът е човек.
- 161. Метод за локализиране на CRF рецептори в секции на тъканни проби, характеризиращ се с това, че се състои в:контактуване с тъканни проби на откриваемо-белязано с радиоактивен изотоп съединение съгласно претенция 3 в усло240 вия, които позволяват свързване на съединението към CRF рецептори в тъканната проба;промиване на тъканната проба, за отстраняване на несвързано съединение; и откриване на оставащото свързано съединение.
- 162. Пакетиран фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен състав съгласно претенция 149 в контейнер, и инструкции за използуване на състава за лечение на пациент, страдащ от разстройство свързано с безпокойство, разстройство свързано със стрес, или хранително разстройство.2111. Съединение с формулата:ПАТЕНТНИ претенции ρΧ 0/ /j?. ΰΐ или негова фармацевтично приемлива сол, където:Аг е заместена фенилна, по избор заместена нафтилна,С или по избор заместена хетероциклена група, имаща от 1 до 3 пръстена, и от 3 до 8 членове на пръстена във всеки пръстен, и от 1 до 3 хетеро атоми;Всеки един от Ri и R3 независимо е водород, халоген, циано, нитро, амино, по избор заместен алкил, по избор заместен алкенил, по избор заместен алкинил, по избор заместен моно, или диалкиламино, по избор заместен алкокси, по избор заместен алкилтио, по избор заместен алкилсулфинил, или по избор заместен алкилсулфонил; иR2 е халоген, циано, нитро, амино, по избор заместен w алкил, по избор заместен алкенил, по избор заместен алкинил, по избор заместен алкиламино, по избор заместен алкокси, по избор заместен алкилтио, по избор заместен алкилсулфинил, или по избор заместен алкилсулфонил;При условие, че ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава съединенията, в които R3 е водород, или амино, се изключват.2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:212Ar е заместена фенилна, по избор заместена нафтилна, или по избор заместена хетероцикпена група, имаща най-малко един азотен пръстенов атом, или най-малко един серен пръстенов атом.3. Съединение с формулата:или негова фармацевтично приемлива сол, където:Ri се избира от групата, състояща се от Н, Ci_4 алкил, С2-4 алкенил, См алкинил, халоген, CN, Смхалогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, -NH(CM алкил), -NH(Cm алкил)( См алкил), -O(Ci.4 алкил), и S(O)n(Ci_4 алкил);R2 се избира от групата, състояща се от -XRA и Y, където -X, RA и Y се дефинират по-долу; иR3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -NH(Cm алкил)(Смалкил), и S(O)n(CM алкил), халогеноалкил, трифлуорметокси -XRa и Y;R4 отсъствува, или е кислороден атом;Аг е фенил, моно-, ди-, или три- заместен с Rc, илиАг се избира от групата, състояща се от: нафтил, пиридил, пиридонил, пиримидинил, и тиофенил, всеки един от които е незаместен, или моно-, ди-, или три- заместен с Rd213 при условие, че ако Аг е фенил заместен с халоген, нафтил, или нафтил заместен с халоген, тогава съединенията, в които R3 е водород, се изключват.Ra и Rb, които могат да са еднакви, или различни, във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: водород и алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, сътоящи се от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може също така да е заместена с един, или пове_ че заместител(и), избрани от групата, състояща се от оксо, хидрокси, халоген, -О(С-м алкил), -NH(Ci.4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(С1-4 алкил), -NHC(O)(C-i_4 алкил), -N(Ci.4 алкил)С(=О)(С1_4алкил), -NHS(O)n(Ci-4 алкил), -S(O)n(Ci-4 алкил), -S(O)nNH(Ci_4алкил), -S(O)nN(C1^ алкил)(С1_4 алкил), и Z;Rc във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино и Ci_6 алкил по избор заместен с 0 - 2 RD, С2.6 алкенил заместен с 0 - 2 RD, С1-4алкинил заместен с 0 - 2 RD, С3.7 циклоалкил, заместен 0 - 2 RD, (С3_7 циклоалкил)См алкил заместен 0 - 2 RD, -О(См алкил) заместен 0 - 2 RD, -NH(Ci.4 алкил), заместен 0 - 2 Ro, -N(Ci_4алкил)(С1_4 алкил), всеки един независимо заместен 0 - 2 RD, -XRa и Y;RD във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, С-м алкил, -0(0^ алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(С-|_4 алкил), морфолино, пиролидино, пиперидино, тиоморфолино, пиперазино, 4-хидроксипиперидино, -S(0)n(Ci_4 алкил), трифлуорметин, трифлуорметокси, СО(С^ алкил), C0NH(Ci-4 алкил), C0N(Ci_4 алкил)(С-|.4 алкил), -XRA и Y;214X във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от -СН2-, -CHRB-, -Ο-, -С(=О), -С(=О)О-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH -, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(CMалкил)2.п-, и -NRBS(O)n-; иY и Z във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: 3- до 7- членни карбоциклени и хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, халогеноалкил, оксо, хидрокси, амино, С-м алкил, -О(С-|.4 алкил), -ΝΗ(^_4 алкил), -N(Ci_4 алкил)(См алкил), и -S(O)n(Ci.4 алкил), и посочените 3- до 7- членни хетероциклени групи съдържат един, или повече хетероатом(и), избрани от групата, състояща се от N, 0 и S, като точката на присъединяването е или въглерод, или азот; и η във всеки случай се избира независимо от 0,1 и 2.4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е фенил.5. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, а Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc.6. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, и Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc, a R-! и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.7. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, и Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc, a RA и RB, които могат да са еднакви, или раз215 лични, независимо са алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки.8. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 отсъствува, и Аг е фенил, моно-, ди-, или тризаместен с Rc; Ra и Rb, които могат да са еднакви, или различни, във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от: алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки; иRi и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.9. Съединение съгласно формулата:RxК|R формула А където:Rx и RY са еднакви, или различни, и се избират независимо от групата, състояща се от алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки, всяка една от които може допълнително да е заместена с един, или повече заместител(и), независимо избрани от гру216 пата, състояща се от хидрокси, халоген, -О(См алкил), -NH(Ci_4 алкил, -N(Ci-4 алкил)(См алкил), и по избор заместен фенил.10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че Аг е фенил, моно-, ди-, или три-заместен с Rc; и Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.11. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от, халоген, См алкил, -O(Ci_4 алкил), -NH(Ci_4 алкил), -N(Ci_4алкил)(С1_4 алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, и трифлуорметокси; иАг е фенил, моно-, ди-, или три-заместен с един, или повече заместител(и), независимо избрани от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, Ci.4 алкокси, Смалкокси(С1.4 алкокси), моно-, или ди(См)амино(С1.4 алкокси), и моно-, или ди(С1_4 алкил)амино.12. . Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Rx е водород;Ry се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Ci_4 алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; а217Аг е фенил, който е моно-, ди-, или три-заместен със заместител (и), независимо избрани от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Сч_6 алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.13. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Rx е водород;Ry се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4, и 6, със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См218 алкокси(См алкокси), моно-, или ди(С1_4)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.14. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:Rx е водород;Ry се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cm алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;и фенилната група е заместена в позиции 2 и 4 със заместители, независимо избрани от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и Ci-б алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.21915. Съединение съгласно претенция 9 с формулата:характеризиращо се с това,че:Ri и R3 във всеки случай се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cmалкил), -N(Cm алкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил и трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула А;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4 и 6 със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.22016. Съединение съгласно претенция 9 с формулата:характеризиращо се с това, че:R се избира независимо във всеки случай, от групата, състояща се от водород, халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино; иRi и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cmалкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил и трифлуорметокси.17. Съединение съгласно претенция 9 характеризиращо се с това, че Аг е фенилна група, която може да е моно-, ди-, или три- заместена с Rc;Rx и Ry, които могат да са еднакви, или различни, се избират независимо от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки; иRi и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси, и метокси.22118. Съединение съгласно претенция 3, с формулата:Rx характеризиращо се с това, че Rx и Ry независимо са водород, или Ci-е алкил; илиNRXRY е:където ζ е 0, или 1.19. Съединение с формулата:Rx формула В къдетоRx се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, включително (цикпоалкил)алкилови групи, имащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двой-ни, или тройни връзки, всяка една от които може също222W·' така да е заместена с един, или повече заместител(и), независимо избран(и) от групата, състояща се от (a) хидрокси, халоген, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Ci-4 алкил)(См алкил), и (b) 3- до 7- членни карбоциклени и хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат да са заместени с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, халогеноалкил, оксо, хидрокси, амино, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), и -N(Cmалкил)(См алкил), и където посочените 3- до 7- членни хетероциклени групи съдържат един, или повече хетероатом(и), из- fбран(и) от групата, състояща се от N, 0, и S, като точката на свързването може да е или въглерод, или азот20. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че: ‘ гRx се избира от групата, състояща се от:алкилови групи с прави, разклонени, или циклични вериги, включително (циклоалкил)алкилови групи, съдържащи от 1 до 8 въглеродни атоми, които могат да съдържат една, или повече двойни, или тройни връзки;и;Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -0(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cmалкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил, и трифлуорметокси; иАг е фенил, който е моно-, ди-, или три-заместен със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См223 алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.21. Съединение съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че:Аг е фенилна група с формулата вкъдето L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула В;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4 и 6 със заместител(и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.22. Съединение съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че:Аг е фенилна група с формулата от:където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула В;и фенилната група е заместена в позиции 2 и 4, със заместител (и), независимо избран(и) от групата, състояща се224 халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, Смалкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.23. Съединение съгласно претенция 19, с формулата:характеризиращо се с това,че:Ri и R3 се избират независимо от групата, състояща се от халоген, См алкил, -О(См алкил), -NH(Cm алкил), -N(Cmалкил)(См алкил), халогеноалкил, трифлуорметил и трифлуорметокси; аАг е фенилна група с формулата където L показва връзка към пиразиновия пръстен във формула В;и фенилната група е заместена в една, две, или три от позициите 2, 4 и 6 със заместител(и), независимо избран(и) от групата, състояща се от:халоген, циано, халогеноалкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, амино, и См алкил, См алкокси, См225 алкокси(См алкокси), моно-, или ди(См)амино(См алкокси), и моно-, или ди(См алкил)амино.24. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че R-i и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, метил, етил, етокси и метокси.25. Съединение съгласно претенция 3 с формулата:характеризиращо се с това, че А е NRA, или 0.26. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност 1С5о по- малка, или равна на 1 микромолар.^торат^арактеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова-модулиране, се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.28. Метод за лечение на CNS разстройство, или заболяване, характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.29. Методът съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването^ безпокойство,свързано със стрес разстройство, или хранителни раз- ^етройстаот226Х30л Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че при стандартното функционално изследване in vitro за натриевия канал, съединението не показва каквато и да е статистически значима активност при р < 0,05 степен на значимост.или двуполюсно разстройство.Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с разстройството, или заболяването е анорексия X нервоза, или затлъстяване.33. Метод съгласно претенцияу28, характеризиращ се сX у yf това, че при стандартно изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединеното показва стойност 1С5о по-малка, или равна на 1 микромолар.34. Метод съгласно претен ия 28 това, че при стандартното изследвай CRF рецептора, съединението показва или равната 100 микромолар.Зб^Метод съгласно претенция 28, това/че при стандартното изследване inF рецептора, съединението показва стойност IC50 или равна на 10 микромолар.36. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ с -4:евагчелтаЦй^нтът е’чб!5Г^“ ' 'Метод за локализиране на CRF рецептори в секции на тъканни проби, характеризиращ се с това, че се състои в: контактуване на тъканни проби с откриваемо-белязано с радиоактивен изотоп съединение съгласно претенция 1 в услотова, че С нервоза, булим характеризиращ се с vitro за свързване на рйност 1С5о по-малка, характеризиращ се с vitro за беьрзване на -малка,227 вия, които позволяват свързване на съединението към CRF рецептори в тъканната проба;промиване на тъканната проба, за отстраняване на несвързано съединение; и откриване на оставащото свързано съединение.Ж. Метод за инхибиране на свързването на CRF към CRF рецептор, характеризиращ се с това, че се състои в:контактуване на разтвор, съдържащ CRF и съединение съгласно претенция 3 с клетката рецептор, където съединението присъствува в разтвора в концентрация, достатъчна да инхибира свързването на CRF към клетки IMR32 in vitro.3® Метод за изменение на сигнално-трансдуктивната активност на CRF1 рецептор, характеризиращ се с това, че методът се състои в контактуване на клетки, експресиращи рецептора, със съединение съгласно претенция 3.3^ ЗД. Метод за модулиране на функцията на свързан с G-протеин рецептор, характеризиращ се с това, че методът се състои в излагане на клетки, експресиращи свързан с G-npoтеин рецептор, на действието на ефективно количество от съединение съгласно претенция 3.32^34. Метод съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че свързаният с G-протеин рецептор е CRF1 рецептор.33 Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемливо носител и съединение на съединение съгласно претенция 1.34 *3.· Пакетиран фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен състав съгласно претенция 42 в контейнер, и инструкции за използуване на състава за лечение на пациент, страдащ от разстройство свързано с безпо228 койство, разстройство свързано със стрес, или хранително разстройство.,33^*44 Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4диметоксифенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2амин.3G Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4бромо-2-(трифлуорметокси)фенил]-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)пиразин-2-амин.<3^46·. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3-етил-М-(1-етилпропил)-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-метоксифенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2-амин.39 48. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(трифлуорметил)фенил]-6-етил-М-(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин.43. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2,4бис(трифлуорметил)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.•4V 5Θ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-нафтил)пиразин-2-амин.54. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4хлоро-2-(трифлуорметил)фенил]-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)пиразин-2-амин.53 52 Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-[2-метокси-6-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин.229 θδ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2хлоро-4-метоксифенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2-амин.45*М Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,6дихлоро-4-метоксифенил)-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)пиразин2-амин.5$. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6д иетил-М-(1 -етилпропил)-5-(3-метил-1,1 ’-бифенил-4ил)пиразин2-амин.56. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2,4бис(трифлуорметил)фенил]-6-етил-М-(1-етилпропокси)-3метоксипиразин-2-амин.5/. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2,4дихлорфенил)-3,6-диетил-5-(1-метилбутокси)пиразин.№ 58. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-изопропил-2-метилпропокси)-6-[4-метокси-2(трифлуорметокси)фенил]пиразин.50 59. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-изопропил-2-метилпропокси)-6-[2-метил-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин.54 Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4хлоро-2-(трифлуорметил)фенил]-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-3-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]-6-метилпиразин-2-амин.53 62. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4хлоро-2-(трифлуорметил)фенил]-6-етил-М-(1-етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин.230Ьз. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3етил-М-(1-етилпропил)-6-метокси-5-[2-метил-4-(трифлуорметокси)фенил]-пиразин-2-амин.64. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4диметилфенил)-6-етил-М-(1-етилпропил)-3-метоксипиразин-2амин.5ζ θδ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2хлоро-4-етоксифенил)-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6-метилпиразин-2-амин.ζ'Ψ 66. Съединение съгласно претенция 3, чието име е О-(3хлоро-4-{5-[(1-етилпропил)амино]-6-метокси-3-метилпиразин-2ил}фенил) S-пропил (дитиокарбонат).Ό7. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-етилпропокси)-6-[2-метокси-4,6-бис(трифлуорметил)фенил]пиразин.ЗТ 6§^ Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(4-флуоро-2-метоксифенил)пиразин-2-амин.60. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-метилфенил)-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)-пиразин-2амин.7Ό. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-метоксифенил)-3,6-диетил-М-(1-етилпропил)-пиразин2-амин.6Х М. Съединение съгласно претенция 3, чието име е О-(3хлоро-4-{3,6-диетил-5-[(1-етилпропил)амино]пиразин-2-ил}фенил) S-пропил (дитиокарбонат).£3 72. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2,6-диметоксифенил)-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.2317$. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2,4диметоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.63* 74. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4(1,3-диоксолан-2-ил)-2,6-диметоксифенил]-М-(1 -етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2-амин.76. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4етокси-2-метоксифенил)-3-етил-М-(1-етилпропил)-6-метоксипиразин-2-амин.6? 7& Съединение съгласно претенция 3, чието име е 6етил-М-(1-етилпропил)-3-метокси-5-(2-метокси-6-метилфенил)пиразин-2-амин.G& 77.. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2хлоро-4-метоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-изопропил-2-метилпропокси)пиразин.@2 7S. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4{5-[(1-етилпропил)амино]-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил}-3,5диметоксифенил)пропан-2-ол.тЮ 7Q. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-етоксифенил)-М-(1-етилпропил)-3-метокси-6-метилпиразин-2-амин.80. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3етил-5-(2-етил-4-метоксифенил)-М-(1-етилпропил)-6-метоксипиразин-2-амин.9^ Н. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2-етоксифенил)-3-етил-М-(1-етилпропил)-6-метоксипиразин-2-амин.^3 82, Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2хлоро-4-изопропоксифенил)-3-етил-М-(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин.232S3. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(1 -етилпропокси)фенил]-6-етил-М-(1 -етилпропил)-3метоксипиразин-2-амин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(1 -етилпропокси)фенил]-М-(1 -етилпропил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.85. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4дихлорфенил)-М-(1-етилпропил)-6-метокси-3-метилпиразин-2амин.86. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2’хлоро-4’,5-бис(трифлуорметил)-1,1 ’-бифенил-2-ил]-М-(1 -етилпропил)-6-метокси-3-метилпиразин-2-амин.87. Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-5-(4-флуоро-2-метоксифенил)-6-метокси-3метилпиразин-2-амин.¥9 88. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(2,4диметилфенил)-М-(1-етилпропил)-6-метокси-3-метилпиразин-2амин.ίθ Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(2-етил-4-метоксифенил)-6-(1-изопропил-2метилпропокси)пиразин.9Q. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4етокси-2-изопропоксифенил)-М-(1-етилпропил)пиразин-3метокси-6-метилпиразин2-амин.$4. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(1 -етилпропокси)фенил]-3-етил-М-(1 -етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин.92. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2хлоро-4-(трифлуорметил)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.233 /У 98. Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-5-[4-(1-флуоретил)-2,6-диметоксифенил]-3метокси-6-метилпиразин-2-амин./5* 94. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2хлоро-4-(2-метоксиетокси)фенил]-М-(1 -етилпропил)-3-метокси6-метилпиразин-2-амин.96. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4(дифлуорметокси)-2-метоксифенил]-М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2-амин.96. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-{2[(диметиламино)метил]-4-метоксифенил}-М-(1-етилпропил)-3метокси-6-метилпиразин-2-амин.97. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-{5[(1-етилпропил)амино]-6-метокси-6-метокси-3-метилпиразин-2ил}-5-метоксифенил)метанол.РЗ Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[4(дифлуорметокси)-2-метоксифенил]-3-етил-М-(1-етилпропил)-6метоксипиразин-2-амин.Ро 99. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2хлоро-4-пропоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-изопропокси)пиразин.0% Ж). Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2хлоро-4-(циклопропилметокси)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.3Ζ/ Ж. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-[2хлоро-4-(2-флуоретокси)фенил]-3,6-диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.^3 1Ό2. Съединение съгласно претенция 3, чието име е N-(1етилпропил)-5-(4-изопропокси-2-метоксифенил)-3-метокси-6метилпиразин-2-амин.234ТОЗ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-изопропоксифенил)-3,6диетил-5-(1-етилпропокси)пиразин.λΥΤΘ4. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4етокси-2-метоксифенил)-3,6-диетил-5-(1 -етилпропокси)пиразин.9$ ΤΘ5. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2,6-диметоксифенил)-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 4-{3етил-5-[(1-етилпропил)амино]-6-метоксипиразин-2-ил}-3метоксифенол.у/ Т07. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 6етил-М-(1-етилпропил)-5-(4-изопропокси-2-метоксифенил)-3метоксипиразин-2-амин.99 ϊθδ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 4[3,6-диетил-5-(1-изопропил-2-метилпропокси)пиразин-2-ил]-3етилфенол.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3етил-М-(1-етилпропил)-5-[4-флуоро-2-(трифлуорметил)фенил]6-метоксипиразин-2-амин.НО. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-изопропил-2-метилпропокси)-6-мезитилпиразин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-етилпропокси)-6-(4-метокси-2-метилфенил)пиразин./0JH2. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-[4-метокси-2-(трифлуорметокси)фенил]-6-(1-пропилбутокси)пиразин.409 КЗ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 6хлоро-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин./05ΊΊ4. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4бутокси-2-хлорфенил)-3,6-диетил-5-(1-етилбутокси)пиразин.235H5. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3бромо-М-(1-етилпропил)-6-метокси-5-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-амин./$£ 146. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-етоксифенил)-3,6-диетил-5(1-етилпропокси)пиразин./0/147. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-[2метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин-2-илформамид./0^148. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(2-етилбутил)-6-[2-метокси-4-(трифлуорметокси)фенил]пиразин.44® Tt9. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2,5диетил-3-(1-етилпропокси)-6-(2-изопропокси-4-пропоксифенил)пиразин.444 4S0. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(сек-бутилтио)-5-(2,4-диметоксифенил)-3,6-диетилпиразин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 5-(4хлоро-2,6-диметоксифенил)-6-метоксипиразин-2-амин.^3 +22- Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метил-4-хлорфенил)пиразин-2амин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метил-4-флуорфенил)пиразин-2амин.445Т2А. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М,М-(2-метоксиетил)-5-(2,4-дихлорфенил)пиразин-2амин.у^Т25. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-пропил-М-(циклопропилметил)-5-(2,4дихлорфенил)пиразин-2-амин.236 ΐ26· Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-2-(1-етилпропокси)-5-(2-метокси-4,6-диметилфенил)пиразинТ27. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диметил-2-(1 -етилпропокси)-5-(2,4-дихлорфенил)пиразин.$4$ Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-2-(1-етилпропокси)-5-(2-хидрокси-4,6-диметилфенил)пиразин <2-0 T2Q. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-2-(1-етилпропокси)-5-(2,4-дихлорфенил)пиразин w 4^^130. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метокси-2-бутил)-5-(2,4-диметоксифенил)пиразин2-амин.4Z2.Т31. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(2,4-дихлорфенил)-5-[2-(метоксиметил)пиролидин-1-ил]-3,6диметилпиразин.42$ Ψ32. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(2,4-диметоксифенил)-5-[2-(метоксиметил)пиролидин-1-ил]-3,6диметилпиразин.ТЗЗ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-[2-(метил-4-хлорфенил)пиразин-2амин.^5^1-34, Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-трифлуорметокси-4-метоксифенил)пиразин-2-амин.#X^t35. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-И-(1 -етилпропил)-5-(2-трифлуорметил-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.237136. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метокси-4-трифлуорметилфенил)пиразин-2-амин./2Z137. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-трифлуорметил-4-метоксифенил)пиразин-2-амин.№?138. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-етилпропил)-5-(2-метокси-4-метилфенил)пиразин2-амин.ΐθΘ. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метокси-2-бутил)-5-(2-хлоро-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.Ό/ 14& Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метилпропил)-5-(2-хлоро-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-1М-(2-метилпропил)-5-(2-хлоро-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин./33442. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(2-фенилетил)-5-(2-хлоро-4-диметилфенил)пиразин2-амин./Х/Т43. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-пропилбутил)-5-(2-трифлуорметил-4-диметиламино-фенил)пиразин-2-амин.Съединение съгласно претенция 3, чието име е 3,6диетил-М-(1-метокси-2-бутил)-5-(2-трифлуорметил-4-диметиламинофенил)пиразин-2-амин.Т45. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2(2,6-диметокси-4-хлоро-фенил)-6-етил-5-(1-етилпропокси)-3метоксипиразин.238146. Съединение съгласно претенция 3, чието име е 2-(2метокси-5-трифлуорметоксифенил)-3-етил-6-етиламино-5-(1 етилпропокси)пйразин.х-<^^4Т~МетодАзаапечениепта^\§1тазстройство7-или-заболя--, ване, Характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, се прилага между 0,1 .до'140 mg на kg телесно тегло на ден от съединение съгласно претенция 3.Λ**·'·...,.148. Методът съгласно претенция 147, характеризиращ се с това, че CNS разстройството, или заболяването е безпокойство, свързано със стрес разстройство, или хранително^раз-етройгсгво: “ ~~—————— — ™_—4££ Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемливо носител и съединение на съединение съгласно претенция 3.УЗР 'Ж). Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност IC50 по малка, или равна на 1 микромолар.\ у ра, характеризиращ се с това, че върху пациент, нуждаещ сеот такова модулиране, се прилага ефективно количествоЪт съединение съгласно претенция 3.152. Метод за лечение, на CNS разстройство, или заболя- ване, характеризиращ се с това^чс върху пациент, нуждаещ се Х^ от такова лечение, се прилага ефективно^количество от съединение съгласно претенция 3А'153. Методът съгласно претенция 152, характеризиращ се м х с това, че CNS разстройството, или заболяването е безпокойм ствО| свързано със стрес разстройство, или хранително раз-кX ______X >4t-pohgtbo7—----------------239W.. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че при стандартното функционално изследване in vitro за натриевия канал, съединението не показва каквато и да е статистически значима активност при р < 0,05 степен на значимост.155_Метод съгласно_дретенцияЛ52т^рактеризиращхеис.. че CNS разстройството, или заболяването е депреси/ вуполюсно разстройство. f . Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с /S разстройството, или заболяването е ганорексия /---, - J ---------|- ----, ---157. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на у·CRF рецептора, съединението показва стойност 1С50 по-малка, \ / или равна на 1 микромолар/ /158. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro за свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност IC50 по-малка, или равна на 100 микромолар.159. Метод съгласно претенция 152, Характеризиращ се с това, че при стандартното изследване in vitro^3 свързване на CRF рецептора, съединението показва стойност I или равна на 10 микромолар./160. Метод съгласно претенция 152, характеризиращ4ова, -че-пац^е! 1тъъс човек—---— . __________141 ЧМ- Метод за локализиране на CRF рецептори в секции че това, нервоза, булилия нервоза, или затлъстяване.по-малка, на тъканни проби, характеризиращ се с това, че се състои в:контактуване с тъканни проби на откриваемо-белязано с радиоактивен изотоп съединение съгласно претенция 3 в усло240 вия, които позволяват свързване на съединението към CRF рецептори в тъканната проба;промиване на тъканната проба, за отстраняване на несвързано съединение; и откриване на оставащото свързано съединение.Т62. Пакетиран фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен състав съгласно претенция 149 в контейнер, и инструкции за използуване на състава за лечение на пациент, страдащ от разстройство свързано с безпокойство, разстройство свързано със стрес, или хранително разстройство.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18293400P | 2000-02-16 | 2000-02-16 | |
US20645500P | 2000-05-22 | 2000-05-22 | |
PCT/US2001/005264 WO2001060806A2 (en) | 2000-02-16 | 2001-02-16 | Substituted arylpyrazines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG106968A true BG106968A (bg) | 2003-04-30 |
Family
ID=26878562
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106968A BG106968A (bg) | 2000-02-16 | 2002-07-31 | Заместени арилпиразини |
BG110174A BG110174A (bg) | 2000-02-16 | 2002-07-31 | Заместени арилпиразини |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG110174A BG110174A (bg) | 2000-02-16 | 2002-07-31 | Заместени арилпиразини |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6995161B2 (bg) |
EP (1) | EP1255740B1 (bg) |
JP (1) | JP2004500383A (bg) |
KR (2) | KR20030031886A (bg) |
CN (1) | CN1231473C (bg) |
AP (1) | AP2002002620A0 (bg) |
AT (1) | ATE307121T1 (bg) |
AU (1) | AU783915B2 (bg) |
BG (2) | BG106968A (bg) |
BR (1) | BR0108363A (bg) |
CA (2) | CA2398937A1 (bg) |
CR (1) | CR6735A (bg) |
CZ (1) | CZ20022739A3 (bg) |
DE (1) | DE60114153T2 (bg) |
DK (1) | DK1255740T3 (bg) |
DZ (1) | DZ3293A1 (bg) |
EA (1) | EA006938B1 (bg) |
EE (1) | EE200200453A (bg) |
ES (1) | ES2247070T3 (bg) |
HK (1) | HK1051191A1 (bg) |
HR (1) | HRP20020747A2 (bg) |
HU (1) | HUP0301573A3 (bg) |
IL (1) | IL151020A0 (bg) |
IS (1) | IS2192B (bg) |
MA (1) | MA26874A1 (bg) |
MX (1) | MXPA02007868A (bg) |
NO (1) | NO324473B1 (bg) |
NZ (1) | NZ520484A (bg) |
OA (1) | OA12178A (bg) |
PL (1) | PL365238A1 (bg) |
SK (1) | SK11542002A3 (bg) |
TW (1) | TWI232215B (bg) |
WO (1) | WO2001060806A2 (bg) |
YU (1) | YU61002A (bg) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1330452T3 (da) | 2000-09-20 | 2009-03-16 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Pyrazinderivater som modulatorer af tyrosinkinaser |
MXPA03010692A (es) * | 2001-05-22 | 2004-07-01 | Neurogen Corp | 5-sustituidas-2-arilpiridina como moduladores del factor 1 de liberacion de corticotropina. |
EP1399428A1 (en) * | 2001-06-12 | 2004-03-24 | Neurogen Corporation | 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators |
SE0102439D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
US6852737B2 (en) * | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
AU2002343557A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Pharmacia And Upjohn Company | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
US6964965B2 (en) | 2002-04-26 | 2005-11-15 | Pharmacia & Upjohn | Substituted pyrazine derivatives |
US7015227B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-03-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
CA2496197A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors |
EP1539736A1 (en) * | 2002-09-12 | 2005-06-15 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Substituted 1,4-pyrazine derivatives |
CA2499133A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyrazine compounds as crf modulators |
SE0203753D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0203754D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
DK2476667T3 (da) | 2003-02-26 | 2014-09-15 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer |
CA2524519A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds as crf1 receptor antagonists |
MXPA05012081A (es) | 2003-05-09 | 2006-02-22 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Derivados de pirimidina sustituidos. |
CN1812981A (zh) * | 2003-06-27 | 2006-08-02 | 万有制药株式会社 | 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物 |
CA2543644A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof |
US20060211710A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
US20070078135A1 (en) * | 2005-04-18 | 2007-04-05 | Neurogen Corporation | Substituted heteroaryl CB1 antagonists |
SI1963302T1 (sl) * | 2005-12-05 | 2013-04-30 | Pfizer Products Inc. | Polimorfne oblike inhibitorja c-met/hgfr |
ATE488237T1 (de) * | 2005-12-05 | 2010-12-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum |
SG157264A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-29 | Inzign Pte Ltd | A golf tee and method of producing a golf tee |
US7932256B2 (en) * | 2008-07-31 | 2011-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | (S)-4-(1-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-(6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile: a pyrazinone modulator of corticotropin-releasing factor receptor activity |
ES2702205T3 (es) | 2014-02-14 | 2019-02-27 | Takeda Pharmaceuticals Co | Moduladores pirazínicos de GPR6 |
WO2016105118A2 (ko) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | 주식회사 엘지생명과학 | Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체 |
EP4302834A2 (en) | 2016-07-12 | 2024-01-10 | Revolution Medicines, Inc. | 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors |
BR112019014527A2 (pt) | 2017-01-23 | 2020-02-27 | Revolution Medicines, Inc. | Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos |
WO2018136265A1 (en) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors |
RU2672470C1 (ru) * | 2017-07-10 | 2018-11-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Способ получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина |
KR20200070295A (ko) | 2017-10-12 | 2020-06-17 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물 |
EP3724189B1 (en) | 2017-12-15 | 2023-10-04 | Revolution Medicines, Inc. | Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors |
AU2019256719A1 (en) * | 2018-04-20 | 2020-11-05 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Oxadiazolopyrazines and oxadiazolopyridines useful as mitochondrial uncouplers |
US20220340546A1 (en) * | 2019-06-14 | 2022-10-27 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
GB202006076D0 (en) * | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Interleukin inhibitors |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2425355A1 (de) | 1974-05-25 | 1975-12-04 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von pyrazinen |
SE421695B (sv) * | 1975-04-21 | 1982-01-25 | Merck & Co Inc | Sett att framstella piperazinylpyraziner |
FR2398738A1 (fr) * | 1977-06-22 | 1979-02-23 | Lilly Co Eli | Preparation de benzoylurees |
US4293552A (en) * | 1978-02-27 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas |
US4211870A (en) * | 1979-04-06 | 1980-07-08 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted 2-aminopyrazines |
JPS59144772A (ja) * | 1983-02-08 | 1984-08-18 | Ube Ind Ltd | 液晶性ピラジン誘導体およびその製法 |
JPS625970A (ja) * | 1985-03-15 | 1987-01-12 | Terumo Corp | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
JPH0739398B2 (ja) * | 1986-10-04 | 1995-05-01 | 宇部興産株式会社 | 液晶性ピラジン誘導体 |
NZ227684A (en) * | 1988-01-30 | 1991-07-26 | Merck Sharp & Dohme | Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPH0348666A (ja) | 1989-07-17 | 1991-03-01 | Rasa Kogyo Kk | 芳香族ジアミン化合物の製造方法 |
DE3940477A1 (de) * | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Hetaryl-substituierte pyridinylpyrimidin-derivate |
GB2272216A (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Merck Patent Gmbh | Liquid crystalline di-, tri- and tetra-fluorinated phenylpyrazines |
JP3398152B2 (ja) * | 1993-10-12 | 2003-04-21 | ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 1n−アルキル−n−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体 |
AU7095496A (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Pyrazole compounds, process for preparing the same, and agrohorticultural bactericide |
US6159980A (en) * | 1996-09-16 | 2000-12-12 | Dupont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
MA26473A1 (fr) * | 1997-03-01 | 2004-12-20 | Glaxo Group Ltd | Composes pharmacologiquement actifs. |
BE1011077A3 (fr) | 1997-03-28 | 1999-04-06 | Univ Catholique Louvain | Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes. |
TR200002225T2 (tr) | 1998-01-28 | 2000-12-21 | Shionogi & Co., Ltd | Yeni trisiklik bileşimler |
GB9818881D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2000045800A2 (en) | 1999-02-02 | 2000-08-10 | K.U. Leuven Research & Development | Immunosurpressive effects of pteridine derivatives |
-
2001
- 2001-02-16 OA OA1200200251A patent/OA12178A/en unknown
- 2001-02-16 US US09/788,315 patent/US6995161B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 HU HU0301573A patent/HUP0301573A3/hu unknown
- 2001-02-16 KR KR1020027010403A patent/KR20030031886A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 KR KR1020077027017A patent/KR20080021603A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 DZ DZ013293A patent/DZ3293A1/fr active
- 2001-02-16 AT AT01910939T patent/ATE307121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 MX MXPA02007868A patent/MXPA02007868A/es active IP Right Grant
- 2001-02-16 DK DK01910939T patent/DK1255740T3/da active
- 2001-02-16 NZ NZ520484A patent/NZ520484A/en unknown
- 2001-02-16 EE EEP200200453A patent/EE200200453A/xx unknown
- 2001-02-16 PL PL01365238A patent/PL365238A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 JP JP2001560191A patent/JP2004500383A/ja active Pending
- 2001-02-16 IL IL15102001A patent/IL151020A0/xx unknown
- 2001-02-16 EA EA200200766A patent/EA006938B1/ru unknown
- 2001-02-16 TW TW090103566A patent/TWI232215B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 SK SK1154-2002A patent/SK11542002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 WO PCT/US2001/005264 patent/WO2001060806A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-16 CA CA002398937A patent/CA2398937A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-16 AP APAP/P/2002/002620A patent/AP2002002620A0/en unknown
- 2001-02-16 EP EP01910939A patent/EP1255740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 BR BR0108363-5A patent/BR0108363A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 DE DE60114153T patent/DE60114153T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 CA CA002651825A patent/CA2651825A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-16 CZ CZ20022739A patent/CZ20022739A3/cs unknown
- 2001-02-16 ES ES01910939T patent/ES2247070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 YU YU61002A patent/YU61002A/sh unknown
- 2001-02-16 CN CNB018051316A patent/CN1231473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 AU AU38494/01A patent/AU783915B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-29 IS IS6488A patent/IS2192B/is unknown
- 2002-07-31 BG BG106968A patent/BG106968A/bg unknown
- 2002-07-31 BG BG110174A patent/BG110174A/bg unknown
- 2002-08-13 MA MA26774A patent/MA26874A1/fr unknown
- 2002-08-15 NO NO20023869A patent/NO324473B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 CR CR6735A patent/CR6735A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-11 HR HRP20020747 patent/HRP20020747A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103353A patent/HK1051191A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-15 US US11/107,148 patent/US7202250B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-16 US US11/675,648 patent/US20070225287A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG106968A (bg) | Заместени арилпиразини | |
US20050176721A1 (en) | 2,5-Diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylprimidines | |
US20070043056A1 (en) | 5-Substituted-2-arylpyrazines | |
US6943173B2 (en) | 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones | |
BG108490A (bg) | 5-заместени-2-арилпиридини като модулатори на crf1 | |
US20020072521A1 (en) | 5-substituted arylpyrimidines | |
EP1500653A1 (en) | Substituted arylpyrazines | |
AU2002310117A1 (en) | 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as CRF1 receptor modulators |