ES2247070T3 - Arilpirazinas sustituidas. - Google Patents

Arilpirazinas sustituidas.

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ES2247070T3 ES01910939T ES01910939T ES2247070T3 ES 2247070 T3 ES2247070 T3 ES 2247070T3 ES 01910939 T ES01910939 T ES 01910939T ES 01910939 T ES01910939 T ES 01910939T ES 2247070 T3 ES2247070 T3 ES 2247070T3
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Taeyoung Yoon
Ping Ge
Raymond F. Horvath
Stephane De Lombaert
Kevin J. Hodgetts
Dario Doller
Cunyu Zhang
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: R2 R1 se selecciona de H, alquilo C1, 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, CN, haloalquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1, 4)(alquilo C1-4), -O(alquilo C1-4), y S(On)(alquilo C1-4); R2 se selecciona del grupo constituido por -CH2RA, -CHRARB, -ORA, -C(=O)RA, -C(=O)NHRA, -C(=O)NRARB, -NHRA, -NRARB, e Y; R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1_4, -O(alquilo C C1-4), -S(O)n(alquilo C1-4), trifluorometilo y trifluorometoxi; Ar se selecciona del grupo constituido por: piridilo, piridonilo, pirimidinilo, y tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido con RC.

Description

Arilpirazinas sustituidas.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud U.S. Provisional No. de Serie 60/182.934 presentada el 16 de febrero de 2000 y de la Solicitud Provisional U.S. No. de Serie 60/206.455 presentada el 22 de mayo de 2000, cuyas doctrinas se incorporan en esta memoria por referencia.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de arilpirazina que tienen propiedades farmacológicas útiles en el sentido de que se fijan a receptores celulares, con inclusión de receptores de CRF. Algunos de estos compuestos pueden fijarse a y modular la actividad de dichos receptores. Es importante que los compuestos de la invención incluyen compuestos que se fijan con alta selectividad y/o alta afinidad a los receptores de CRF1 (receptores del Factor de Liberación de Corticotropina tipo 1). Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de dichos compuestos como agentes farmacéuticos, v.g., en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas, con inclusión de depresión profunda, trastornos relacionados con la ansiedad, trastorno de estrés post-traumática, parálisis supranuclear y trastornos de la alimentación, así como el tratamiento de enfermedades inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el corazón e hipersensibilidad del colon asociada con alteración psicopatológica y estrés. Adicionalmente, esta invención se refiere al uso de tales compuestos como sondas para la localización de receptores celulares en secciones tisulares.
Antecedentes de la invención
El factor de liberación de corticotropina (CRF), un péptido de 41 aminoácidos, es el regulador fisiológico primario de la secreción de péptidos derivados de propiomelanocortina (POMC) por la glándula hipófisis anterior. Además de su acción endocrina en la glándula hipófisis, la localización inmunohistoquímica del CRF ha demostrado que la hormona tiene una distribución extrahipotalámica amplia en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autonómicos, electrofisiológicos y conductuales consistentes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. Existen también pruebas de un papel importante en la integración de la respuesta del sistema inmunitario a los agresivos fisiológicos, psicológicos, e inmunológicos.
Datos clínicos proporcionan evidencia de que CRF tiene un papel en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas que incluyen depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos de la alimentación. Se ha postulado también un papel para CRF en la etiología y patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la parálisis supranuclear progresiva y la esclerosis lateral amiotrófica dado que todas ellas están relacionadas con la disfunción de neuronas CRF en el sistema nervioso central.
En el trastorno afectivo, o depresión profunda, la concentración de CRF está incrementada significativamente en el fluido cerebro-espinal (CSF) de los individuos sin tratamiento con fármacos. Adicionalmente, la densidad de receptores de CRF está significativamente disminuida en el córtex frontal de los suicidas, consistente con una hipersecreción de CRF. Asimismo, existe una respuesta mitigada de adrenocorticotropina (ACTH) al CRF (administrado por vía intravenosa) observada en los pacientes deprimidos. Estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan respaldo adicional a la hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar involucrada en los síntomas observados en la depresión humana. Existen también pruebas preliminares de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y modular con ello los números de receptores de CRF en el cerebro.
El CRF ha sido involucrado también en la etiología de los trastornos relacionados con la ansiedad. El CRF produce efectos ansiogénicos en los animales y se han demostrado interacciones entre los ansiolíticos benzodiazepina/no-benzodiazepina y el CRF en una diversidad de modelos conductuales de ansiedad. Estudios preliminares con utilización del supuesto antagonista de los receptores de CRF - CRF helicoidal de ovino (9-41) en una diversidad de paradigmas conductuales demuestran que el antagonista produce efectos "cuasi-ansiolíticos" que son cualitativamente similares a las benzodiazepinas. Estudios de fijación de agentes neuroquímicos, endocrinos y de receptores han demostrado todos ellos interacciones entre CRF y ansiolíticos de benzodiazepina que proporcionan pruebas adicionales de la implicación del CRF en estos trastornos. El clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF tanto en el ensayo de conflicto como en el ensayo de sobresalto acústico en las ratas. El antagonista de los receptores de benzodiazepina Ro 15-1788, que carecía de actividad relacionada con la conducta por sí solo en el ensayo de conflicto operativo, invertía los efectos de CRF de una manera dependiente de la dosis, mientras que el agonista inverso de benzodiazepina FG 7142 aumentaba las acciones de CRF.
El CRF ha sido involucrado también en la patogénesis de ciertas enfermedades inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el corazón tales como hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardíaca congestiva, derrame cerebral y osteoporosis, así como en el parto prematuro, enanismo psicosocial, fiebre inducida por estrés, úlcera, diarrea, íleo-post-operatorio e hipersensibilidad del colon asociada con alteración psicopatológica y estrés.
Los mecanismos y sitios de acción por los cuales los ansiolíticos y antidepresivos convencionales producen sus efectos terapéuticos siguen sin estar esclarecidos. Se ha emitido, sin embargo, la hipótesis de que aquéllos están implicados en la supresión de la hipersecreción de CRF que se observa en estos trastornos. Es particularmente interesante que estudios preliminares que examinan los efectos de un péptido antagonista de los receptores de CRF (CRF_{9-41} helicoidal \alpha) en una diversidad de paradigmas conductuales han demostrado que el antagonista del CRF produce efectos "cuasi-ansiolíticos" cualitativamente similares a las benzodiazepinas.
Ciertos compuestos de molécula pequeña para el tratamiento de trastornos relacionados con el CRF han sido descritos en la bibliografía [para una revisión véase J. McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 5: 289 (1999)]. Sin embargo, ninguno de estos compuestos tiene una estructura de arilpirazina.
Cox et al. (documento WO 98/38174) han dado a conocer ciertos derivados de aril-pirazina para uso como bloqueadores de los canales de sodio en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. La solicitud de Cos requiere que los compuestos de aril-pirazina estén sustituidos con dos grupos amino o amido.
Sumario de la invención
Se han descubierto ahora nuevos compuestos de aril-pirazina, que incluyen arilpirazinas que pueden fijarse con afinidad alta y selectividad alta a los receptores de CRF_{1}, con inclusión de receptores de CRF_{1} humanos. La invención incluye, así pues, métodos para el tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con los receptores de CRF_{1}, que incluyen trastornos y enfermedades relacionados con el CNS, particularmente trastornos y enfermedades afectivos(as),
y trastornos y enfermedades neurológicos(as) agudos y crónicos.
Los compuestos de arilpirazina de la invención están sustituidos preferiblemente en la posición del anillo 2 con un grupo heteroaromático, particularmente un compuesto heteroaromático que tiene un miembro de nitrógeno en el anillo tal como piridilo, pirimidinilo y análogos. Los compuestos de arilpirazina de la invención están sustituidos también preferiblemente en la posición 5 del anillo (para con respecto al sustituyente arilo) con un sustituyente distinto de hidrógeno, particularmente un grupo no aromático tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y análogos, preferiblemente aminoalquilo y alcoxi. Preferiblemente, la posición 3 del anillo de los compuestos de pirazina de la invención está insustituida (es decir, está ocupada por hidrógeno) o sustituida con un sustituyente distinto de amino (-NH_{2}) o alquilamida (-NHC(=O)alquilo, particularmente -NHC(=O)-alquilo C_{1-4} o -NHC(=O)cicloalquilo C_{3-7}), y/o la posición 5 del anillo de los compuestos de pirazina de la invención es distinta de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo o un compuesto heteroalicíclico que contiene nitrógeno.
Compuestos de la invención incluyen los de la fórmula IA siguiente:
Fórmula IA
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde:
R_{1}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, CN, haloalquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -O(alquilo C_{1-4}), y S(O_{n})(alquilo C_{1-4});
R_{2}
se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}R_{A}, -CHR_{A}R_{B}, -OR_{A}, -C(=O)R_{A}, -C(=O)NHR_{A}, -C(=O)NR_{A}R_{B}, -NHR_{A}, -NR_{A}R_{B}, e Y; y
R_{3}
se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo y trifluorometoxi;
Ar
se selecciona del grupo constituido por:
\quad
piridilo, piridonilo, pirimidinilo, y tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido con R_{C};
R_{A} y R_{B}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo constituido por: hidrógeno y grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos constituidos por 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})C(=O)(alquilo C_{1-4}), -NHS(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}NH(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y Z;
R_{C}
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, y alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con 0-2 R_{D}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R_{D}, alquinilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R_{D}, cicloalquilo C_{3-7}sustituido con 0-2 R_{D}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R_{D}, -O(alquilo C_{1-4}) sustituido con 0-2 R_{D}, -NH(alquilo C_{1-4}) sustituido con 0-2 R_{D}, -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}) sustituido cada uno independientemente con 0-2 R_{D}, -XR_{A}, e Y;
R_{D}
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), morfolino, pirrolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4-hidroxipiperidino, -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, CO(alquilo C_{1-4}), CONH(alquilo C_{1-4}), CON(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -XR_{A}, e Y;
X
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{B}-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)_{n}-, -NH-, -NR_{B}-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR_{B}-, -S(O)_{n}NH-, -S(O)_{n}NR_{B}-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NR_{B}C(=O)-, -NHS(O)_{n}-, -OSiH_{n}(alquilo C_{1-4})_{2-n}-, y -NR_{B}S(O)_{n}-; e
Y y Z se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo constituido por: grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que son saturados, insaturados, o aromáticos, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), y
\quad
dichos grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S, siendo el punto de unión carbono o nitrógeno; y
n
se selecciona independientemente en cada aparición de 0, 1, y 2.
En la Fórmula IA anterior, así como en las fórmulas Ia y Ie, II, IIi, III, IIIE y IV especificadas más adelante, grupos Ar preferidos incluyen 2-metil-4-(dimetilamino)-3-piridilo, y 2-cloro-4-dimetilamino-3-piridilo, y 2-metoxi-4,6-dimetil-3-piridilo.
En la fórmula anterior IA, así como en las fórmulas Ia y Ie, II, IIi, III, IIIE y IV especificadas más adelante, grupos R_{1} preferidos incluyen metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, metoxi, dimetilamino, y tiometoxi.
En la fórmula IA anterior, así como en las fórmulas Ia y Ie, II, IIi, III, IIIe y IV especificadas más adelante, grupos R_{2} preferidos incluyen dipropilamino, bis(2-metoxietil)amino, 4-metil-1-piperazino, 3-pentilamino, 4-heptilamino, 1,3-dimetoxi-2-propilamino, 1-(dimetilamino)-2-pentilamino, 1-(3-piridil)-2-butil-amino, (2-metoxi-5-piridina)amino, 3-pentiloxi, 4-heptiloxi, 1-metoxi-2-butiloxi, y 1,3-dimetoxi-2-propiloxi.
En la fórmula IA anterior, así como en las fórmulas Ia y Ie, II, IIi, III, IIIe y IV especificadas más adelante, grupos R_{3} preferidos incluyen metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, metoxi, tiometoxi, metanosulfonilo, (1-morfolino)metilo, 2-(1-pirrolidino)etilo, y (2-metoxi)etoxi.
Arilpirazinas preferidas de la invención exhiben una actividad satisfactoria en ensayos estándar de fijación de receptores de CRF in vitro, específicamente el ensayo que se especifica en el Ejemplo 96 que se da más adelante. Arilpirazinas particularmente preferidas de la invención tienen un valor CI_{50} en un ensayo estándar definido de fijación de receptores de CRF in vitro de aproximadamente 1,5 micromolar o menos, todavía más preferiblemente un valor CI_{50} de aproximadamente 100 nanomolar o menos, o todavía más preferiblemente un valor CI_{50} de aproximadamente 10 nanomolar o menos o incluso 1 nanomolar o menos en un ensayo estándar definido de fijación de receptores de CRF in vitro de este tipo.
Las arilpirazinas preferidas de la invención no exhiben actividad en un ensayo estándar funcional de canales Na in vitro, específicamente el ensayo que se especifica en el Ejemplo 99 que se da más adelante. Arilpirazinas particularmente preferidas de la invención no exhiben actividad alguna estadísticamente significativa en un ensayo estándar funcional definido de los canales Na in vitro 0 al nivel p < 0,05 de significación.
La invención comprende adicionalmente usos de un compuesto de la invención para tratamiento de pacientes que sufren o son propensos (es decir, tratamiento profiláctico) a ciertos trastornos o enfermedades. El paciente puede ser un humano u otro mamífero, tal como otros primates. El tratamiento de humanos, animales domésticos de compañía (mascotas) o animales de ganadería que sufren ciertos [sic] con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención está abarcado por la invención.
Adicionalmente, esta invención se refiere al uso de los compuestos CRF1 de la invención como sondas para la localización de receptores en secciones tisulares.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del CNS, particularmente trastornos afectivos, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos de la comida y abuso de sustancias. Trastornos afectivos incluyen todos los tipos de depresión, trastorno bipolar, ciclotimia, y distimia. Los trastornos de ansiedad incluyen trastorno de ansiedad generalizado, pánico, fobias y trastorno obsesivo-compulsivo. Trastornos relacionados con el estrés incluyen trastorno de estrés post-traumática, estrés hemorrágico, episodios
psicóticos inducidos por estrés, enanismo psicosocial, dolores de cabeza por estrés, trastornos del sistema inmunitario inducidos por estrés tales como fiebre inducida por estrés, y trastornos del sueño relacionados en el estrés. Trastornos de la comida incluyen anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, y obesidad. A estas afecciones se hace referencia en lo sucesivo como los trastornos primarios del CNS relacionados con CRF.
Los compuestos de arilpirazinas de la invención (que incluye compuestos de la Fórmula IA, así como de las fórmulas Ia y Ie, II, IIi, III, IIIe y IV especificadas más adelante) son útiles también en el tratamiento de una diversidad de trastornos neurológicos que incluyen parálisis supranuclear, demencias relacionadas con el SIDA, demencia por infartos múltiples, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, deterioro neuronal isquémico, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos de percepción del dolor tales como fibromialgia y epilepsia. A estas afecciones se hace referencia en lo sucesivo como los trastornos secundarios del CNS relacionados con CRF.
Los compuestos de arilpirazina de la invención son útiles como moduladores de la función de los receptores acoplados a la proteína G.
Adicionalmente, los compuestos de arilpirazina de la invención son útiles como moduladores del receptor del CRF en el tratamiento de numerosas afecciones gastrointestinales, cardiovasculares, hormonales, autoinmunológicas e inflamatorias. Dichas afecciones incluyen síndrome de colon irritable, úlceras, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea, íleo post-operatorio, hipersensibilidad del colon asociada con trastornos psicopatológicos o estrés, hipertensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, infertilidad, síndrome de enfermedad eutiroidea, afecciones inflamatorias causadas por artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias. A estas afecciones se hace referencia en lo sucesivo como los trastornos relacionados con CRF distintos del CNS.
Los compuestos de arilpirazina de la invención son útiles también como moduladores del receptor del CRF_{1} en el tratamiento de afecciones animales asociadas con niveles aberrantes de CRF. Estas afecciones incluyen el síndrome de estrés de los porcinos, la fiebre de transporte de los bovinos, la fibrilación paroxística de los equinos, y disfunciones inducidas por el confinamiento de los pollos, estrés de alejamiento ("sheering") en las ovejas o estrés relacionada con la interacción humano-animal en los perros, enanismo psicosocial e hipoglucemia. En lo sucesivo se hace referencia a estas afecciones animales como trastornos animales relacionados con el CRF.
De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de aril-pirazina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, particularmente para uso en el tratamiento de cualquiera de los trastornos primarios del CNS, trastornos secundarios del CNS, trastornos distintos del CNS relacionados con CRF, o trastornos animales relacionados con CRF.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la invención, los compuestos de arilpirazina de la invención (y especialmente los compuestos marcados de esta invención) son útiles como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un producto farmacéutico potencial para fijarse al receptor de CRF.
Otros aspectos de la invención se exponen más adelante.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención incluyen los de la fórmula Ia siguiente:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde:
R_{1}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, CN, haloalquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -O(alquilo C_{1-4}), y S(O_{n})(alquilo C_{1-4});
R_{2}
se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}R_{A}, -CHR_{A}R_{B}, -OR_{A}, -C(=O)R_{A}, -C(=O)NHR_{A}, -C(=O)NR_{A}R_{B}, -NHR_{A}, -NR_{A}R_{B}, e Y; y
R_{3}
se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo y trifluorometoxi;
Ar
se selecciona del grupo constituido por:
\quad
piridilo, piridonilo, pirimidinilo, y tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido con R_{C};
R_{A} y R_{B}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo constituido por: hidrógeno y grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos constituidos por 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})C(=O)(alquilo C_{1-4}), -NHS(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}NH(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y Z;
R_{C}
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, y alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con 0-2 R_{D}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R_{D}, alquinilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R_{D}, cicloalquilo C_{3-7}sustituido con 0-2 R_{D}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R_{D}, -O(alquilo C_{1-4}) sustituido con 0-2 R_{D}, -NH(alquilo C_{1-4}) sustituido con 0-2 R_{D}, -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}) sustituido cada uno independientemente con 0-2 R_{D}, -XR_{A}, e Y;
R_{D}
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), morfolino, pirrolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4-hidroxipiperidino, -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, CO(alquilo C_{1-4}), CONH(alquilo C_{1-4}), CON(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -XR_{A}, e Y;
X
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{B}-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)_{n}-, -NH-, -NR_{B}-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR_{B}-, -S(O)_{n}NH-, -S(O)_{n}NR_{B}-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NR_{B}C(=O)-, -NHS(O)_{n}-, -OSiH_{n}(alquilo C_{1-4})_{2-n}-, y -NR_{B}S(O)_{n}-; e
Y y Z se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo constituido por: grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que son saturados, insaturados, o aromáticos, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), y
\quad
dichos grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S, siendo el punto de unión carbono o nitrógeno; y
n
se selecciona independientemente en cada aparición de 0, 1, y 2.
Compuestos particularmente preferidos de la fórmula Ia son aquéllos en los cuales:
3
en donde A es NR_{A} o O.
En lo sucesivo se hace referencia en esta memoria a tales compuestos como compuestos de fórmula general Ie.
Compuestos todavía más preferidos de la invención son los de la fórmula general II:
Fórmula II
4
en la cual
R_{X} y R_{Y} son iguales o diferentes y son grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos seleccionados independientemente que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), y -N(alquilo C_{1-4})-(alquilo C_{1-4}).
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen los de la fórmula general II (anterior) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
5
en donde R_{X} y R_{Y} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-8}; o NR_{x}R_{y} es:
6
en donde Z es 0 ó 1.
A dichos compuestos se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula general IIi.
Otros compuestos muy preferidos son los de la fórmula general III:
7
en la cual:
R_{x}
se selecciona del grupo constituido por:
\quad
grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, que incluyen grupos (cicloalquil)alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales puede estar sustituido ulteriormente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
(a)
hidroxi, halógeno, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y
(b)
grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que son saturados, insaturados, o aromáticos, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), y -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}) y en los cuales dichos grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S, siendo el punto de unión carbono o nitrógeno.
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen los de la fórmula general III (anterior) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los cuales:
R_{1} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y me-
{}\hskip0,8cmtoxi.
A dichos compuestos se hace referencia en esta memoria como compuestos de la fórmula general IIIe.
Definiciones
Los compuestos descritos en esta memoria pueden tener uno o más centros o planos asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas, por ejemplo por resolución de formas racémicas (racematos), por síntesis asimétrica, o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. La resolución de los racematos puede realizarse, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna HPLC quiral. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y análogos pueden estar presentes también en los compuestos descritos en esta memoria, y la totalidad de dichos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Todas las formas quirales (enantiómeras y diastereoisómeras), y racémicas, así como todas las formas isómeras geométricas de una estructura se consideran, a no ser que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isómera específi-
ca.
Los compuestos antagonistas del CRF proporcionados por esta invención y derivados marcados de los mismos son útiles también como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un producto farmacéutico potencial para fijarse al receptor de CRF.
Los derivados marcados de los compuestos antagonistas de CRF proporcionados por esta invención son útiles también como radiotrazadores para formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o para tomografía computerizada de emisión de fotones simples (SPECT).
El término "sustituido", tal como se utiliza en esta memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado está(n) reemplazado(s) con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se sobrepase la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces están reemplazados dos hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. La presente invención tiene por objeto incluir todos los isótopos de los átomos existentes en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin carácter limitante, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen ^{11}C, ^{13}C, y ^{14}C.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o cualquier fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se indica que un grupo está sustituido con 0-2 R*, entonces dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente con hasta 2 grupos R* y, en cada aparición, R* se selecciona independientemente de la definición de R*. Asimismo, combinaciones de sustituyentes y/o variables son previsibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se ha indicado arriba, diversos sustituyentes de las diversas fórmulas están "opcionalmente sustituidos", con inclusión de Ar, R_{1}, R_{2}, y R_{3} de la fórmula I, y sustituyentes tales como los indicados en las sub-fórmulas tales como las fórmulas Ia y análogas. Cuando están sustituidos, dichos sustituyentes (Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}) pueden estar sustituidos con sustituyentes distintos de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1 a 3 ó 4 posiciones, con uno o más grupos adecuados tales como los descritos en esta memoria. Grupos adecuados que pueden estar presentes en un grupo Ar, R_{1}, R_{2}, y R_{3} "sustituido" u otro sustituyente incluyen v.g. halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo C_{1-6} tal como acilo y análogos; carboxamido; grupos alquilo, con inclusión de aquellos grupos que tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo con inclusión de grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que comprenden aquéllos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio con inclusión de aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo (v.g. un grupo Ar que es un resto bifenilo sustituido o insustituido); aralquilo que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, siendo bencilo un grupo preferido; aralcoxi que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, siendo O-bencilo un grupo preferido; o un grupo heteroaromático o heteroalicíclico que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos N, O o S, v.g. cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, la posición de sustitución de un sustituyente en un anillo fenilo depende del punto de unión del sustituyente al anillo fenilo con relación al punto de unión del grupo fenilo al resto del compuesto químico. Por ejemplo, L indica el punto de unión del anillo fenilo al resto del compuesto químico. Los números 2, 3, 4, 5 y 6 identifican los átomos de anillo individuales a los cuales pueden estar unidos sustituyentes.
8
Tal como se utiliza en esta memoria, "alquilo" tiene por objeto incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo. Los grupos alquilo tienen típicamente 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, más típicamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Grupos alquilo preferidos son grupos alquilo C_{1}-C_{6}. Grupos alquilo especialmente preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo y 3-pentilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, "cicloalquilo" tiene por objeto incluir grupos de anillos saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo tendrán típicamente 3 a aproximadamente 8 miembros de anillo.
En la expresión "(cicloalquil C_{3-6})alquilo C_{1-4}", tal como se ha definido arriba, el punto de unión se encuentra en el grupo alquilo. Esta expresión abarca, pero sin carácter limitante, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, y ciclohexilmetilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, "alquenilo" tiene por objeto incluir cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada con uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden encontrarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Los grupos alquenilo tendrán típicamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más típicamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, "alquinilo" tiene por objeto incluir cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada que contienen uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden existir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Los grupos alquinilo tendrán típicamente 2 a aproximadamente 16 átomos de carbono, más típicamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, "haloalquilo" tiene por objeto incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos (por ejemplo -C_{v}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin carácter limitante, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo. Grupos haloalquilo típicos tendrán 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, más típicamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, "alcoxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin carácter limitante, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. Los grupos alcoxi tienen típicamente 1 a 16 átomos de carbono, más típicamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquiltio" incluye aquellos grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y adecuadamente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, más típicamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y todavía más típicamente 1 a aproximadamente 6 ó 8 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilsulfinilo" incluye aquellos grupos que tienen uno o más restos de enlace sulfóxido (SO) y convenientemente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, más típicamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y todavía más típicamente 1 a aproximadamente 6 ó 8 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilsulfonilo" incluye aquellos grupos que tienen uno o más restos de enlace sulfonilo (SO_{2}) y convenientemente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, más típicamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y todavía más típicamente 1 a aproximadamente 6 ó 8 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilamino" incluye aquellos grupos que tienen uno o más grupos amino primarios, secundarios y/o terciarios y convenientemente de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, más típicamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y todavía más típicamente 1 a aproximadamente 6 ó 8 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en esta memoria hace referencia a fluoro, cloro, bromo, y yodo; y "contra-ión" se utiliza para representar una especie química pequeña, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y análogos.
Tal como se utiliza en esta memoria, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" tiene por objeto significar cualquier grupo estable de 3 a 7 miembros monocíclico o bicíclico o grupo bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]-biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclo-octano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "heterociclo" o "heterocicloalquilo" tiene por objeto significar un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que está constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O y S, incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en esta memoria pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes uno a otro. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sistema aromático heterocíclico " o expresión similar tal como "heteroarilo" tiene por objeto significar un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no sea mayor que 1. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin carácter limitante, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indol-izinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadi-azolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo.
Heterociclos preferidos incluyen, pero sin carácter limitante, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, e isatinoílo. Se incluyen también compuestos de anillos condensados y espiro-compuestos que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "arilo carbocíclico" incluye grupos que contienen 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de anillo, sin heteroátomos como miembros de anillo. Grupos arilo carbocíclicos específicamente preferidos incluyen fenilo y naftilo, con inclusión de 1-naftilo y 2-naftilo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuados para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesivos, compatibles con una relación razonable beneficio/riesgo. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a derivados de los compuestos descritos en los cuales el compuesto originario está modificado por producción de sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin carácter limitante, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y análogas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto originario formadas, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, cítrico y análogos; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es 0-4, y análogos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sinterizarse a partir del compuesto originario que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar por reacción de las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición 17ª, Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985), cuya descripción se incorpora en esta memoria por referencia.
Los "profármacos" tienen por objeto incluir cualesquiera portadores unidos covalentemente que liberan el fármaco originario activo de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando dicho profármaco se administra a un individuo mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan por modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, sea en manipulación rutinaria o in vivo, para dar el compuesto originario. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I en al cual un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco o compuesto de fórmula I se administra a un individuo mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero sin carácter limitante, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmula I, y análogos.
Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Debe entenderse que la expresión compuesto estable o estructura estable implica un compuesto que es suficientemente resistente para soportar el aislamiento con un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéuticamente eficaz. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de esta invención significa una cantidad eficaz para antagonizar el nivel anormal de CRF o tratar los síntomas de trastorno afectivo, ansiedad grupos eslabón o depresión en un hospedador.
Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o por pulverización o vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y portadores convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se utiliza en esta memoria, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, así como técnicas de inyección intraesternal o infusión. Adicionalmente, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general I pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, rótulas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción prolongada durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo sodio-carboximetil-celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como poli(monooleato de oxietilen-sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de poli(etilen-sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo aceite de parafina o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente, por ejemplo semilla de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de poli(oxietilen-sorbitán). Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave grupos eslabón con inclusión de mono- o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran aplicación en la preparación de inyectables.
Los compuestos de Fórmula general I pueden administrarse también en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Materiales de este tipo son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tampón.
Los individuos típicos a los cuales pueden administrarse los compuestos de la invención serán mamíferos, particularmente primates, y especialmente humanos. Para aplicaciones veterinarias, serán adecuadas una gran diversidad de individuos, v.g. ganado tal como bovino, ovejas, cabras, vacas, cerdos y análogos; aves de corral tales como pollos, patos, gansos, pavos y análogos; y animales domésticos, particularmente mascotas tales como perros y gatos. Para aplicaciones de diagnóstico o investigación, serán individuos adecuados una gran diversidad de mamíferos, con inclusión de roedores (v.g. ratones, ratas, hámsters), conejos, primates, y cerdos tales como lechones endogámicos y análogos. Adicionalmente, para aplicaciones in vitro, tales como aplicaciones de diagnóstico e investigación in vitro, fluidos corporales y muestras de células de los individuos anteriores serán adecuados para uso tales como muestras de sangre, orina, o tejidos de mamífero, particularmente primates tales como humanos, o muestras de sangre, orina, o tejidos de los animales mencionados para aplicaciones veterinarias.
Niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones arriba indicadas (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente y por día). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Formas unitarias de dosificación contendrán por regla general entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
La frecuencia de dosificación puede variar también dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para tratamiento de la mayoría de los trastornos del CNS, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento de estrés y depresión se prefiere particularmente un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se someta a terapia.
Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Dichas propiedades incluyen, pero sin carácter limitante, biodisponibilidad oral, toxicidad baja, baja fijación a las proteínas del suero y semi-vidas deseables in vitro e in vivo. La penetración de la barrera hemato-encefálica en el caso de los compuestos utilizados para tratar trastornos del CNS es necesaria, si bien se prefieren a menudo niveles bajos en cerebro de los compuestos utilizados para tratar trastornos periféricos.
Pueden utilizarse ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos utilizados para predecir la biodisponibilidad incluyen transporte a través de monocapas de células intestinales humanas, con inclusión de monocapas de células Caco-2. La toxicidad para los hepatocitos cultivados puede utilizarse para predecir la toxicidad de los compuestos. La penetración de la barrera hematoencefálica de un compuesto en humanos puede predecirse a partir de los niveles en cerebro del compuesto en animales de laboratorio a los que se administra el compuesto por vía intravenosa.
La fijación de las proteínas del suero puede predecirse a partir de ensayos de fijación de albúmina. Ensayos de este tipo se describen en una revisión realizada por Oravcová et al. (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27).
La semi-vida de los compuestos es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las semi-vidas in vitro de los compuestos pueden predecirse a partir de ensayos de semi-vida microsómica como ha sido descrito por Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127). Alternativamente, la semi-vida de los compuestos puede predecirse a partir de un ensayo microsómico in vitro tal como el ensayo dado en el Ejemplo 99b.
La presente invención se refiere también a métodos para alterar la actividad de los receptores de CRF, comprendiendo dicho método exponer células que expresan tales receptores a una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, en donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para alterar específicamente la actividad de transducción de señales en respuesta al CRF en células que expresan niveles altos de receptores de CRF1 in vitro. Este método incluye alterar la actividad de transducción de señales de los receptores de CRF in vivo, v.g., en un paciente dada una cantidad de un compuesto de fórmula I que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señales en respuesta al CRF en células que expresan niveles altos de CRF1 in vitro. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señales en respuesta a receptores de CRF puede determinarse por un ensayo de transducción de señales mediada por receptores de CRF, tal como un ensayo en el cual la fijación del CRF a un receptor de CRF de la superficie celular produce cambios en la expresión de genes informadores.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas envasadas para tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de un receptor C5a, v.g., trastornos de la comida, depresión o estrés. Las formulaciones farmacéuticas envasadas incluyen un envase que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un modulador de los receptores de CRF1 como se ha descrito arriba e instrucciones para el tratamiento del trastorno sensible a la modulación del receptor del CRF1 en el paciente.
Preparación de arilpirazinas
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas maneras bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica de síntesis, o variaciones de los mismos como será apreciado por los expertos en la técnica. Métodos preferidos incluyen, pero sin carácter limitante, los métodos descritos a continuación. Cada una de las referencias citadas a continuación se incorporan por la presente en esta memoria por referencia. Métodos preferidos para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin carácter limitante, los descritos en el Esquema I, Esquema II y Esquema III. Las personas que son expertas en la técnica reconocerán que los materiales de partida pueden modificarse y emplearse pasos adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente invención. Todas las referencias citadas en esta memoria se incorporan por la presente en su totalidad en esta memoria por referencia. Se utilizan en esta memoria las abreviaturas siguientes:
AcOH
Ácido acético
DMF
N,N-dimetilformamida
Et_{2}O
Dietil-éter
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
Etanol
NaH
Hidruro de sodio
NaHMDS
Bis(trimetilsilil)amiduro de sodio
THF
Tetrahidrofurano
EJ#
Número de Ejemplo
Esquema I (Método A)
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De acuerdo con el método general A, en el cual R_{1} y R_{3} son como se define para la Fórmula I y Hal representa un átomo de halógeno, convenientemente cloruro o bromuro, el haluro en VI puede ser desplazado por una amina o un nucleófilo de (tio)alcóxido. Así, se puede preparar la aminopirazina a partir de VI y una amina en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado tal como, pero sin carácter limitante, acetato de paladio(II) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), un ligando tal como, pero sin carácter limitante, 1,1'-bis(difenil-fosfina)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaf-tilo, diciclohexil(2-bifenil)fosfina, triciclohexilfosfina, o tri-terc-butilfosfina, y una base tal como terc-butóxido de sodio o potasio en disolventes inertes tales como, pero sin carácter limitante, tolueno, etilenglicol-dimetil-éter, diglima, DMF, o N-metilpirrolidinona a la temperaturas comprendidas entre la del ambiente y 100ºC. Las (tio)alcoxipirazinas se pueden preparar por tratamiento de VI con una sal de sodio o potasio de un alcohol o tiol en un disolvente inerte tal como THF, DMF, N-metilpirrolidinona, o metil-sulfóxido a la temperatura ambiente o a la temperatura elevada hasta el punto de ebullición del disolvente empleado. La halogenación puede realizarse por una diversidad de métodos conocidos en la técnica, que incluyen tratamiento con N-clorosuccinimida, bromo, N-bromosuccinimida, tribromuro de piridinio, dibromuro de trifenilfosfina, yodo, y N-yodosuccinimida en disolventes tales como, pero sin carácter limitante, diclorometano, ácido acético, o metil-sulfóxido. La bromopirazina se puede convertir en arilpirazina VII por una reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición con un reactivo de metaloarilo (Ar-[M]). Pares reactivo/catalizador empleados más comúnmente incluyen ácido aril-borónico/paladio(0) (reacción de Suzuki); N-Miyaura y A. Suzuki, Chemical Review 1995, 95, 2457), aril-trialquilestannano/paladio(0) (reacción de Stille; T.N. Mitchell, Synthesis, 1992, 803), arilcinc/paladio(0) y aril Grignard/níquel(II). El paladio(0) representa un sistema catalítico constituido por una combinación variable de pares metal/ligando que incluye, pero sin carácter limitante, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), acetato de paladio(II)/tri(o-tolil)fosfina, tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0)/tri-terc-butilfosfina y dicloro-[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(0). El níquel(II) representa un catalizador que contiene níquel tal como [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel(II) y [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel(II). La arilpirazina VII, cuando X es NH, puede transformarse ulteriormente en VIII por alquilación en N. El grupo N-H se desprotoniza por una base fuerte tal como, pero sin carácter limitante, hidruro de metal alcalino, amiduro de metal alcalino, o alcóxido de metal alcalino en disolventes inertes tales como, pero sin carácter limitante, THF, DMF, o metil-sulfóxido. La alquilación puede conducirse utilizando un haluro de alquilo, convenientemente bromuro o yoduro, a la temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC.
Esquema II (Método B)
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En una vía alternativa, los compuestos de fórmula VII se pueden preparar como se reseña en el Esquema II. El acoplamiento catalizado por metal de transición de la halo-pirazina VI como se describe en el método A puede proporcionar el compuesto intermedio VIII. La oxidación del nitrógeno menos impedido estéricamente puede efectuarse utilizando una diversidad de agentes oxidantes conocidos en la técnica, que incluye ácido m-cloroperoxibenzoico, ácido trifluoroperacético, peróxido de hidrógeno, y ácido monoperoxiftálico. El N-óxido puede sufrir transposición para dar la cloropirazina IX por la acción de oxicloruro de fósforo a la temperaturas comprendidas entre la del ambiente y 100ºC. El desplazamiento del cloruro con un nucleófilo de nitrógeno, oxígeno o azufre como se describe en el Método A puede proporcionar los compuestos de Fórmula VII.
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Esquema III (Método C)
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Otra vía adicional de preparación de compuestos de Fórmula VII se ilustra en el Esquema III. Los compuestos de Fórmula X, 3,6-dialquil-2,5-dicloropirazinas, se pueden preparar a partir de 2-alquilglicinas de acuerdo con un procedimiento conocido por la bibliografía (Ref: Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan 1979, 27, 2027). El desplazamiento nucleófilo de un cloruro seguido por acoplamiento de tipo Suzuki en el otro, como se describe en el Método A, puede proporcionar los compuestos de la fórmula VII.
Esquema IV (Método D)
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Otra vía adicional de preparación de compuestos de Fórmula VII se ilustra en el Esquema IV. La 2,6-dicloropirazina disponible comercialmente puede sufrir monosustitución con un nucleófilo de nitrógeno, oxígeno o azufre para dar XI. Así, X puede reaccionar con una amina en disolventes tales como, pero sin carácter limitante, diclorometano, acetonitrilo, THF, DMF, N-metilpirrol-idinona, metil-sulfóxido, metanol, etanol, e isopropanol a la temperaturas comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente. Adicionalmente, X puede reaccionar con un (tio)alcóxido de sodio o potasio en disolventes inertes tales como, pero sin carácter limitante, THF, DMF, N-metilpirrolidinona, o metil-sulfóxido a la temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente. La monocloropirazina resultante XI puede halogenarse utilizando las condiciones descritas en el Método A para dar una mezcla de bromuros regioisómeros XIIa y XIIb. El acoplamiento (hetero)arilo-arilo de XIIa catalizado por metales de transición, como se describe en el Método A, seguido por otra halogenación puede proporcionar VII (R_{1} = Hal, R_{3} = Cl) que puede convertirse ulteriormente en VII por desplazamiento de uno de los átomos de halógeno o ambos, sea secuencial o simultáneamente, con una diversidad de nucleófilos (R_{1}-[M] y R_{3}-[M]), iguales o diferentes, en presencia o ausencia de un catalizador de metal de transición. Los nucleófilos mencionados anteriormente puede incluir (tio)alcóxido de sodio o potasio, alquilamina, y reactivos organometálicos tales como, pero sin carácter limitante, reactivos de Grignard alquílicos, ácidos alquilborónicos o sus ésteres, o alquil-estannanos. El catalizador de metal de transición mencionado anteriormente puede representar catalizadores de paladio o níquel descritos en el Método A. El otro bromuro regioisómero XIIb puede convertirse también en VII cambiando el orden de la secuencia de transformación. Los expertos en la técnica reconocerán también que es posible cambiar ulteriormente el orden de las transformaciones para preparar los compuestos de Fórmula VII por medio del compuesto intermedio XIII.
Como se ha expuesto anteriormente, las arilpirazinas preferidas de la invención exhiben actividad satisfactoria en ensayos estándar de fijación de receptores de CRF in vitro, específicamente el ensayo que se especifica en el Ejemplo 96 que aparece más adelante. Las referencias en esta memoria a "ensayo estándar de fijación de receptores in vitro" tienen por objeto remitir a dicho protocolo como se define en el Ejemplo 96 que sigue. Compuestos generalmente preferidos de arilpirimidinas preferidas de la invención tienen un valor CI_{50} de aproximadamente 10 micromolar o menos, todavía más preferiblemente un valor CI_{50} de aproximadamente 100 nanomolar o menos, aún más preferiblemente un valor CI_{50} de aproximadamente 10 nanomolar o menos o incluso 1 nanomolar o menos en dicho ensayo estándar de fijación de receptores de CRF in vitro como se ilustra por el Ejemplo 96 que se da más adelante.
Ejemplos
La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra adicionalmente por los Ejemplos siguientes, que no deben interpretarse como limitantes de la invención en alcance o espíritu a los procedimientos y compuestos que se describen en ellos.
Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación ulterior. Temperatura de la sala o del ambiente hace referencia a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC. La concentración a vacío implica el uso de un evaporador rotativo. TLC hace referencia a cromatografía en capa delgada. Los datos de resonancia magnética nuclear del protón (^{1}H NMR) se obtuvieron a 300 ó 400 MHz. Los datos espectrales de masas se obtuvieron por métodos CI o APCI.
Ejemplo de Referencia 1
[N-(1-Etil)propil]-5-(2,4-dimetoxifenil)-3,6-dimetil-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-dimetoxifenilo; R_{2} = -N-(1-etil)propilo; R_{1} = R_{3} = CH_{3}]
A. A una mezcla de 2-cloro-3,6-dimetilpirazina (0,83 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (2% molar), y BINAP (6% molar) en etilenglicol-dimetil-éter (2 ml) bajo nitrógeno se añade 1-etilpropilamina (1,0 mmol) seguido por terc-butóxido de sodio (1,25 mmol). La mezcla se agita a 70-80ºC durante 2,5 h, se diluye con cloruro de amonio acuoso, y se extrae con 1:1 hexano-Et_{2}O. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían sobre gel de sílice (eluyente 10:1 a 4:1 hexano-EtOAc) para dar la aminopirazina.
B. Una solución de N-(1-etil)propil-3,6-dimetil-pirazina-2-amina (0,72 g; 3,7 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromosuccinimida (0,72 g; 4,1 mmol). Después de la adición, la mezcla se agita ulteriormente durante 1 h mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra luego a un pequeño volumen a vacío, se tritura con hexano, se filtra. se lava con hexano, y el filtrado se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice para dar el bromuro (1,07 g).
C. Una solución mixta de 5-bromo-[N-(1-etil)propil]-3,6-dimetilpirazina-2-amina (0,40 g; 1,47 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (33 mg; 2% molar) en etilenglicol-dimetil-éter (8 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 15 min, después de lo cual se añaden secuencialmente ácido 2,4-dimetoxibencenoborónico (1,76 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1,0M, 4 ml). La mezcla se calienta a 75ºC con agitación durante 1,5 h, se diluye luego con hidróxido de sodio 0,1N y se extrae dos veces con 1:1 hexano-éter etílico. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían sobre sílice (4:1 a 1:1 hexano-EtOAc) para dar el compuesto del título (0,50 g): 1H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (br d, 1H), 4,1 (br q, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H); MS (CI)
330.
Los Ejemplos de Referencia 2-20a en la Tabla I se pueden preparar siguiendo los métodos descritos en el Ejemplo de Referencia I.
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Ejemplo de Referencia 21
[N-(1-Etil)propil]-3,6-dimetil-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4,6-trimetilfenilo; R_{2} = -N-(1-etil)-propilo; R_{1} = R_{3} = CH_{3}]
A una solución de 5-bromo-[N-(1-etil)propil]-3,6-dimetilpirazina-2-amina (200 mg) obtenida como en el Ejemplo 1B en THF (4 ml) a la temperatura ambiente se añade [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel(II) (40 mg). Después de 10 min, se añade lentamente gota a gota bromuro de 2,4,6-trimetilfenilmagnesio (1,0M en THF, 4 ml). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 día, y se calienta luego a reflujo durante una noche. La solución oscura resultante se vierte en cloruro de amonio acuoso y se extrae dos veces con éter. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían para dar el producto deseado (87 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,0 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (br, 1H), 4,1 (br, 1H), 6,9 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia 22
3-Etil-[N-(1-etil)propil]-6-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenil)pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4,6-trimetilfenilo; R_{2} = -N(1-etil)propilo; R_{1} = CH_{2}CH_{3}; R_{3} = CH_{3}]
A una solución de [N-(1-etil)propil]-3,6-dimetil-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirazina-2-amina (74 mg; 0,24 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC se añade n-butil-litio (2,5M en hexano, 0,24 ml). Después de 10 min a 0ºC, se añade yodometano (0,020 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 10 min antes de verterla en cloruro de amonio acuoso y se extrae con Et_{2}O. El extracto se seca (sulfato de sodio), se filtra, se concentra y el residuo se purifica por TLC preparativa (10% EtOAc en hexano, revelado tres veces) para dar el compuesto del título (17 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,0 (t, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,9 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia 23
3,6-Dietil-5-(2,4-dimetoxifenil)-[N-(1-etilpropil)]-pirazina-2-amina
(Fórmula I: Ar = 2,4-dimetoxifenilo; R_{2} = -N(1-etil)propilo; R_{1} = R_{3} = CH_{2}CH_{3})
Se convierte 2-cloro-3,6-dietilpirazina (Chem. Pharm. Bull. Jap., 27, 2027 (1979)) en el producto deseado siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 1: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,45 (q, 2H), 2,65 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (br, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H). LC-MS: 358.
Los Ejemplos de Referencia 24-46 y 46d-46i; 47-47g, 47i-47l, 47o-47q, 47s-47w y 47g-48 y los Ejemplos 46a-46c, 46j, 46k, 47h, 47m, 47n, 47r y 47x en la Tabla II se pueden preparar siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo de Referencia 23.
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Ejemplo de Referencia 48a
3,6-Dietil-5-(2,4-dietoxi)fenil-[N-(1-etilpropil)]-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-dietoxifenilo; R_{2} = -N(1-etil)propilo; R_{1} = R_{3} = CH_{2}CH_{3}]
A: A una solución de 3,6-dietil-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-[N-(1-etilpropil)]pirazina-2-amina (910 mg, 2,54 mmol) (obtenida en el Ejemplo 23) en diclorometano se añadió BBr_{3} (1N, 6 ml) a -78ºC. La mezcla se agita durante 10 min, se calienta luego gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas antes de verterla en una mezcla de agua y hielo, y se extrae con diclorometano. La capa acuosa se basifica con NaHCO_{3} saturado y se extrae con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron y el residuo se purifica en columna (20% EtOAc en hexano) para dar 3,6-dietil-5-(2,4-dihidroxifenil)-[N-(1-etilpropil)]pirazina-2-amina como un aceite amarillo (590 mg, 71%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,94 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,86 (q, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,27 (d, 1H). LC- MS: 330 (M+1).
B: El aceite amarillo anterior (60 mg, 0,182 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y se alquiló con yodoetano (0,072 ml, 0,9 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (125 mg) a 75ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó) por cromatografía en columna (2,5% MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título como un aceite (49 mg, 70%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,96 (t, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,66 (q, 2H), 3,95-4,15 (m, 6H), 6,49 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,15 (d, 1H). LC-MS: 387 (M+1).
Los Ejemplos de Referencia 48b-48k se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 48a.
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Ejemplo 48o [N-(1-Etil)propil]-5-[(2-dimetilamino-4-metil)piridin-5-il]-3,6-dietilpirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = (2-dimetilamino-4-metil)piridin-5-ilo; R_{2} = -N(1-etil)-propilo); R_{1} = R_{3} = CH_{2}CH_{3}]
La 5-bromo-3,6-dietil-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina obtenida en el Ejemplo 23 reacciona con bromuro de [(2-dimetilamino-4-metil)piridin-5-il]magnesio como en el Ejemplo 21 para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,96 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,64 (q, 2H), 3,12 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). LC-MS: 356.
Ejemplo de Referencia 49
[N-(1-Etil)propil]-5-(2-metoxi-4,6-dimetilfenil)-3,6-dimetilpirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2-metoxi-4,6-dimetilfenilo; R_{2} = -N(1-etil)propilo; R_{1} = R_{3} = CH_{3}]
A. A una solución de 2-cloro-3,6-dimetilpirazina (0,71 g, 5,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 2,5% molar) en etilenglicol-dimetil-éter (30 ml) se añade ácido 2-metoxi-4,6-dimetilbencenoborónico (1,08 g, 6,0 mmol) seguido por adición de solución acuosa 1M de carbonato de sodio (15 ml). La mezcla se agita a 70-75ºC durante una noche, se deja enfriar, se diluye con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae dos veces con Et_{2}O. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, y se concentran a vacío. El residuo se purifica por filtración a través de un pequeño taco de gel de sílice para dar 1,4 g de producto bruto.
B. El material bruto obtenido arriba se disuelve en diclorometano (20 ml), se enfría a 0ºC, y se añade en porciones ácido m-cloroperoxibenzoico (70%, 1,2 g). Después de 4 horas a la temperatura ambiente, la mezcla se diluye con n-hexano (20 ml) y se lava con solución acuosa 1M de hidróxido de sodio. La fase orgánica separada se seca (sulfato de sodio), se filtra, se concentra a vacío, y el residuo se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación ulterior.
C. El N-óxido bruto se disuelve en oxicloruro de fósforo (10 ml) y la solución se calienta a 80ºC durante una noche. La evaporación del oxicloruro de fósforo y el tratamiento acuoso usual del residuo seguido por cromatografía sobre sílice proporcionan 2-aril-5-cloro-3,6-dimetilpirazina como un sólido blanco (0,76 g).
D. A una solución de la cloropirazina obtenida en C (260 mg, 0,94 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (11 mg) en tolueno (10 ml) se añade una solución 0,2 M de tri-terc-butilfosfina en tolueno (0,10 ml). Después de 15 min a la temperatura ambiente, se añaden sucesivamente 1-etilpropilamina (0,14 ml) y t-butóxido de potasio (1,0 M en THF, 1,4 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 4 horas. Se deja enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se diluye con éter, se lava con solución acuosa de cloruro de amonio, se seca (sulfato de sodio), se filtra, se concentra, y se cromatografía sobre sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (250 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (br d, 1H), 4,1 (br q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H).
Los Ejemplos de Referencia 50-53 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo de Referencia 49.
Ejemplo de Referencia 50
N-Bencil-5-(2-metoxi-4,6-dimetilfenil)-3,6-dietil-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2-metoxi-4,6-dimetilfenilo; R_{2} = -NHCH_{2}C_{6}H_{5}); R_{1} = R_{3} = CH_{2}CH_{3}] MS (CI) 376.
Ejemplo de Referencia 51
5-(2-Metoxi-4,6-dimetilfenil)-3,6-dietilpirazina-[N-(1-fenil-2-metil)propil]-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2-metoxi-4,6-dimetilfenilo; R_{2} = -NHCH(C_{6}H_{5})CH(CH_{3})CH_{3}; R_{1} = R_{3} = CH_{2}CH_{3}] MS (CI) 418.
Ejemplo de Referencia 52
5-(2-Metoxi-4,6-dimetilfenil)-3,6-dietilpirazina-[N-(1-propil)butil]-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2-metoxi-4,6-dimetilfenilo; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{1} = R_{3} = CH_{2}CH_{3}] MS (CI) 384.
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Ejemplo de Referencia 53
[N-(1-Metoxi)-2-butil]-5-(2-metoxi-4,6-dimetilfenil)-3,6-dietilpirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2-metoxi-4,6-dimetilfenilo; R_{2} = -NHCH(CH_{2}OCH_{3})CH_{2}CH_{3}; R_{1} = R_{3} = CH_{2}CH_{3}] MS (CI) 372.
Ejemplo de Referencia 54
5-(2-Metoxi-2,4-dimetilfenil)-3,6-dimetil-2-(3-pentil-oxi)pirazina
[Fórmula I: Ar = 2-metoxi-4,6-dimetilfenilo; R_{2} = -OCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{1} = R_{3} = CH_{3}].
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 40 mg) en DMF (0,5 ml) se añade 3-pentanol (0,1 ml). La mezcla se agita a la temperatura ambiente hasta que cesa el desprendimiento de hidrógeno. A la solución de alcóxido resultante se añade una solución de 2-aril-5-cloro-3,6-dimetilpirazina en N-metilpirrolidinona (20 mg en 0,5 ml de disolvente) obtenida como en el Ejemplo de Referencia 49C. Después de una hora a la temperatura ambiente, la mezcla se calienta a 70ºC durante una hora más antes de dejarla enfriar, y seguidamente se diluye con solución acuosa de cloruro de amonio y se extrae dos veces con Et_{2}O. Las fases orgánicas reunidas se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (15 mg): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,0 (t, 6H), 1,75 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 5,1 (quint, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H): MS(CI) 329, 259.
Los Ejemplos de Referencia 55-62y y el Ejemplo 62z en la Tabla III se pueden preparar siguiendo el procedimiento general descrito en los Ejemplos de Referencia 54 y 63.
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Ejemplo de Referencia 63
[N-(1-Etil)propil]-3,6-dimetil-5-{2-[2-(4-morfolino)-etil]oxi-4,6-dimetilfenil}pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2-[2-(4-morfolino)etil]oxi-4,6-dimetilfenilo; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{1} = R_{3} = CH_{3}]
A. Una solución de 2-cloro-3,6-dimetil-5-(2-metoxi-4,6-dimetilfenil)pirazina (180 mg) en diclorometano se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente gota a gota tribromuro de boro (0,1 ml). Después de la adición, la mezcla se agita ulteriormente a 0ºC durante 1,5 horas, se diluye con Et_{2}O, se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra a vacío. El residuo se utiliza en el paso siguiente sin purificación ulterior.
B. A una suspensión del fenol bruto y carbonato de potasio (400 mg) en DMF (4 ml) se añade hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (200 mg) en una sola porción, y la mezcla se agita a 60ºC durante 4 horas. Después de agitar ulteriormente a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se vierte en bicarbonato de sodio acuoso y se extrae dos veces con Et_{2}O-hexano. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran y se cromatografían sobre sílice (eluyente, 5% trietilamina en 1:1 EtOAc-hexano) para dar el producto como un aceite incoloro (160 mg).
C. La cloropirazina se convierte en la aminopirazina correspondiente siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 49D: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (m, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,7 (s, 1H); MS(CI) 427.
Los Ejemplos de Referencia 64-74 en la Tabla IV se pueden preparar siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo de Referencia 63.
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Ejemplo de Referencia 75
3-Bromo-6-cloro-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = Br; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = Cl]
A. Una solución de 2,6-dicloropirazina (2,2 g) y 1-etilpropilamina (5 ml) en EtOH (10 ml) se calienta a 140ºC en un tubo sellado con Teflón. La solución resultante se concentra a vacío, se diluye con agua, y se extrae dos veces con hexano-etil-éter. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran a vacío y el residuo se filtra a través de un pequeño taco de gel de sílice. El filtrado se concentra para dar 2-(3-pentilamino)-6-cloropirazina como aceite pardusco que solidifica al dejarlo en reposo (3,0 g).
B. Una solución de la amina anterior (4,09 g; 20,48 mmol) en cloroformo (80 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromosuccinimida (3,65 g; 20,48 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min, se vierte en NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrae con diclorometano. Los extractos reunidos se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (sulfato de sodio), y se concentran a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (6% EtOAc en hexano) para dar la 3-bromopirazina deseada como producto menor (0,53 g; 9%) junto con 6-cloro-5-bromo-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina (4,37 g; 77%) como el isómero principal.
C. La 5-bromopirazina obtenida como anteriormente se somete a acoplamiento de Suzuki con ácido 2,4-diclorobencenoborónico siguiendo los procedimientos del Ejemplo de Referencia 1C para dar 6-cloro-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina.
D. La aril-pirazina se somete de nuevo a bromación utilizando N-bromosuccinimida como se describe en el Ejemplo de Referencia 75B para dar el producto deseado: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H); MS(CI) 422.
Ejemplo de Referencia 76
6-Cloro-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-3-(2-propenil)pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = CH_{2}CH=CH_{2}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = Cl]
La bromopirazina obtenida en el Ejemplo de Referencia 75 se convierte en el producto deseado utilizando ácido alilborónico siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1C: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,93 (t, 6H), 1,50-1,71 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,22 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 1H); MS(CI) 384.
Ejemplo de Referencia 77
6-Cloro-5-(2,4-diclorofenil)-3-etil-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = CH_{2}CH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = Cl]
La bromopirazina obtenida en el Ejemplo de Referencia 75 se convierte en el producto deseado utilizando ácido etanoborónico siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 1C: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,96 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,33 (s, H), 7,48 (d, 1H); MS(CI) 372.
Ejemplo de Referencia 78
5-(2,4-Diclorofenil)-6-etil-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = H; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{2}CH_{3}]
A. La 6-cloro-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 75A reacciona con bromuro de etilmagnesio como en el Ejemplo 21 para dar 6-etil-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina.
B. La amina anterior se somete a bromación y se acopla con ácido 2,4-diclorobencenoborónico siguiendo el mismo procedimiento que se describe en los Ejemplos de Referencia 75B y 75C, respectivamente, para dar el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,74 (s, 1H); MS(CI) 338.
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Ejemplo de Referencia 79
3-Bromo-5-(2,4-diclorofenil)-6-etil-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = Br; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{2}CH_{3}]
El producto del Ejemplo de Referencia 78 se somete a bromación como en el Ejemplo de Referencia 75B para dar el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H); MS(CI) 416.
Los Ejemplos de Referencia 80-82 de la Tabla V se pueden preparar siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo de Referencia 79 utilizando el agente de halogenación correspondiente indicado en la tabla.
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Ejemplo de Referencia 83
5-(2,4-Diclorofenil)-6-etil-[N-(1-etil)propil]-3-metoxi-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = OCH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{2}CH_{3}]
A una solución 1N de metóxido de sodio en N-metilpirrolidinona se añade 3-bromo-6-etil-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina obtenida como en el Ejemplo de Referencia 79. La mezcla se calienta a 70ºC durante 6 horas antes de dejarla enfriar, y se diluye con agua, después de lo cual la mezcla de reacción se extrae con EtOAc al 20% en hexano. Los extractos reunidos se lavan con agua, se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran a vacío, y se cromatografían sobre gel de sílice para dar el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,40 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,48 (d, 1H); MS(CI) 368.
Ejemplo de Referencia 84
5-(2,4-Diclorofenil)-3-etil-6-metil-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = CH_{2}CH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{3}]
A. A una solución de 2-(3-pentilamino)-6-cloropirazina (4,26 g, 21,3 mmol) (obtenida en el Ejemplo 75) en THF (30 ml) a la temperatura ambiente se añade [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel(II) (540 mg). Después de 10 min, se añade lentamente gota a gota bromuro de metilmagnesio (3,0 M en dietil-éter, 15,7 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución oscura resultante se vierte en cloruro de amonio acuoso y se extrae dos veces con éter. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían para dar el producto deseado como un aceite pardo claro (98%).
B: Una solución del aceite anterior en cloroformo (60 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromosuccinimida (3,8 g). Después de la adición, la mezcla se agita ulteriormente durante 1 h mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra luego a vacío hasta un volumen pequeño, se tritura con hexano, se filtra, se lava con hexano, y el filtrado se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 8% en hexano) para dar 5-bromo-[N-(1-etil)propil]-6-metilpirazina-2-amina (92%).
C: Una solución mixta del bromuro anterior (1,2 g; 4,65 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (4% molar) en etilenglicol-dimetil-éter (60 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 15 min, durante cuyo transcurso se añaden sucesivamente ácido 2,4-diclorobencenoborónico (1,3 g, 7 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1,0 M, 12 ml). La mezcla se calienta a 75ºC con agitación durante 1,5 h, se diluye luego con hidróxido de sodio 0,1 N y se extrae dos veces con hexano/etil-éter 1:1. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían sobre sílice (hexano-EtOAc 4:1) para dar 5-(2,4-diclorofenil)-6-metil-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina como un aceite amarillo (1,46 g, 97%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 4,50 (br, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
D: Una solución del aceite anterior (1,27 g, 3,92 mmol) en cloroformo (40 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromosuccimida (770 mg). Después de la adición, la mezcla se agita ulteriormente durante 1 h mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra luego a un volumen pequeño a vacío, se tritura con hexano, se filtra, se lava con hexano, y el filtrado se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 3% en hexano) para dar 3-bromo-5-(2,4-diclorofenil)-6-metil-[N-(1-etil)-propil]pirazina-2-amina (1,56 g, 98%).
E: Una solución mixta de 3-bromo-5-(2,4-diclorofenil)-6-metil-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina (960 mg; 2,38 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (4% molar) en etilenglicol-dimetil-éter (25 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 15 min, durante cuyo transcurso se añaden secuencialmente ácido etanoborónico (1,0 g) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1,0 M, 8,5 ml). La mezcla se calienta a 75ºC con agitación durante 12 h, se diluye luego con hidróxido de sodio 0,1 N y se extrae dos veces con hexano/etil-éter 1:1. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían sobre sílice (hexano-EtOAc 10:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (460 mg, 55%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,28 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). LC-MS: 352 (M+1).
Ejemplo de Referencia 84a
5-(2,4-Diclorofenil)-3-etoxi-6-etil-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = OCH_{2}CH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{2}CH_{3}]
La misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 83 con etóxido de sodio da el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (q, 2H), 4,81 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H); MS(CI) 382.
Ejemplo de Referencia 85
5-(2,4-Diclorofenil)-6-etil-[N-(1-etil)propil]-3-metil-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = CH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{2}CH_{3}]
La 3-bromo-5-(2,4-diclorofenil)-6-etil-[N-(1-etil)-propil]pirazina-2-amina obtenida por el Ejemplo de Referencia 79 se convierte en el compuesto del título utilizando bromuro de metilmagnesio de acuerdo con el mismo procedimiento empleado en el Ejemplo 21: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H); MS(CI) 352.
Ejemplo de Referencia 86
3-Bromo-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-6-metoxi-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = Br; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = OCH_{3}]
La 6-cloro-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina obtenida en el Ejemplo 75C se convierte en 5-(2,4-diclorofenil)-6-metoxi-[N-(1-etil)propil]-pirazina-2-amina de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 83, que se convierte ulteriormente en el compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo de Referencia 79: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H); MS(CI) 418.
Ejemplo de Referencia 86a
5-(2,4-Diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-3,6-dimetoxi-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = R_{3} = OCH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}]
A una solución de 3-bromo-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-6-etoxipirazina-2-amina (0,8 mmol, obtenida en el Ejemplo de Referencia 86) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) se añadió metóxido de sodio (3,0 mmol). La mezcla resultante se calentó luego a 80ºC durante 3 días. La mezcla se diluyó después con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron concienzudamente con agua, y a continuación con salmuera, y se secaron. Después de eliminación del disolvente, el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice (eluida con EtOAc al 3% en hexano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (rendimiento 65%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (d, 1H); MS(CI) 370.
Ejemplo de Referencia 86b
3-Etil-5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-6-metoxi-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = CH_{2}CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}, R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}]
A: A una solución de 2-(3-pentilamino)-6-cloropirazina (3,3 g, 16,5 mmol) (obtenida en el Ejemplo de Referencia 75) en 1-metil-2-pirrolidinona (75 ml) a la temperatura ambiente se añade una solución de metóxido de sodio en metanol (5,0 M, 10 ml). La solución resultante se calentó a 50ºC durante 20 h, se evaporó luego, se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo/hexano (1:1). Los extractos reunidos se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron para dar N-(1-etil)propil-6-metoxipirazina-2-amina como un sólido amarillo claro (98%).
B: Una solución del sólido anterior en cloroformo (60 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromo-succinimida (3,0 g). Después de la adición, la mezcla se agita adicionalmente durante 1h mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se diluye luego con diclorometano, se lava con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera y se seca, después de lo cual se filtra. El filtrado se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano/hexano 1:1) para dar 3-bromo-[N-(1-etil)propil]-6-metoxipirazina-2-amina como un aceite amarillo (35%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,93 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,18 (s, 1H).
C: A una solución de la 3-bromo-[N-(1-etil)propil]-6-metoxipirazina-2-amina anterior (1,27 g, 4,63 mmol) en THF (30 ml) se añade [1,3-bis(difenilfosfino)propano]-dicloroníquel(II) (125 mg). Después de 10 min, se añade lentamente gota a gota bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 9,7 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución oscura resultante se vierte en cloruro de amonio acuoso y se extrae dos veces con éter. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían (2,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado, 3-etil-[N-(1-etil)propil]-6-metoxipirazina-2-amina como un aceite amarillo claro (55%).
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D: Una solución del aceite anterior (0,55 g, 2,46 mmol) en cloroformo (10 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromosuccinimida (445 mg). Después de la adición, la mezcla se agita ulteriormente durante 30 min mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra luego a sequedad a vacío, y se cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 5% en hexano) para dar 5-bromo-3-etil-6-metoxi-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina (85%).
E: Una solución mixta del bromuro anterior (100 mg; 0,33 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5% molar) en etilenglicol-dimetil-éter (3 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 15 min, durante cuyo transcurso se añaden secuencialmente ácido 2,4-diclorobenceno-borónico (95 mg) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1,0 M, 0,75 ml). La mezcla se calienta a 75ºC con agitación durante 15 h, se diluye luego con agua y se extrae dos veces con hexano/etil-éter 1:1. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran, y se cromatografían sobre sílice (acetato de etilo al 6% en hexano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (121 mg, 99%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (t, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (s, 1H). MS: 368.
Los Ejemplos de Referencia 86C-86D de la Tabla VI pueden prepararse siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo de Referencia 86b o el Ejemplo de Referencia 86e utilizando los ácidos fenilborónicos correspondientes.
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(Tabla pasa a página siguiente)
41 
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Ejemplo de Referencia 86f
3-Etil-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxifenil)-[N-(1-etil)-propil]-6-metoxipirazina-2-amina 
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42
A: (1-Etil-propil)-(3-etil-pirazin-2-il)-amina. En un tubo presurizado, se disolvieron 2-cloro-3-etil-pirazina (1,4 g, 10 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (229 mg, 0,25 mmol) y P(t-Bu)_{3} (100 ml, 0,4 mmol) en tolueno (15 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 1-etil-propilamina (1,75 ml, 15 mmol) y KOt-Bu (1M en THF, 15 mmol, 15 ml) y la solución oscura se agitó a 45ºC (temperatura del baño de aceite) durante 90 min. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con etil-éter (100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100 ml). Después de secar con MgSO_{4}, se eliminaron los disolventes a presión reducida y se obtuvo un aceite oscuro. La cromatografía súbita (100% hexanos a 20% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado (710 mg, 37%). H-1 NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9 Hz), 4,15 (br, 1H), 4,05 (quint, 1H), 2,6 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 194 (M+1, modo positivo) y 192 (M-1, modo negativo).
B: (5-Bromo-3-etil-pirazin-2-il)-(1-etil-propil)-amina. El producto del paso 1 (650 mg, 3,4 mmol) se disolvió en cloroformo (20 ml) y se trató a la temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (600 mg, 3,5 mmol). Después de 5 min, la mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml) y la solución orgánica se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir 5-bromo-3-etil-pirazin-2-il)-(1-etil-propil)-amina (700 mg, 77%). H-1 NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,94 (1H, s), 4,1 (br, 1H), 3,95 (quint. 1H), 2,60 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 274,1 (M+1, modo positivo) y 270,3 (M-1, modo negativo).
C. [3-Etil-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)pirazin-2-il]-(1-etil-propil)-amina. En un tubo de presión, la mezcla de producto del paso 2 (700 mg, 2,6 mmol), ácido 2-metoxi-4-trifluorometoxiborónico (1,0 g, 4,2 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4}
(100 mg) en tolueno (10 ml), etanol (0,5 ml) y K_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 5 ml) se calentó en un baño de aceite a 80ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la fracción orgánica se lavó con NaOH (2M, 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía súbita del residuo (100% hexanos hasta 4% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado como un aceite (850 mg, 85%). H-1 NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,53 (1H, s) 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,10 (quint, 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 384,3 (M+1, modo positivo) y 382,2 (M-1, modo negativo).
D: [3-Etil-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-4-oxi-pirazin-2-il]-(1-etil-propil)-amina. La aminopirazina obtenida en el paso 3 (370 mg, 0,97 mmol) se disolvió en diclorometano (15 ml) y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico sólido (374 mg, 1,3 eq) a la temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se continuó por dilución con diclorometano (50 ml) y lavado con NaOH 2M (25 ml) y salmuera (3 x 50 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos, lo que proporcionó el producto deseado (55 mg, 14%). NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) H-1: 7,86 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,81 (s, 1H), 4,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,08 (quint, 1H, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 2,9 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,5-1,75 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,6 Hz), C-13: 158,96, 154,43, 150,64, 142,56, 132,86, 132,47, 131,32, 119,15, 112,22, 104,58, 104,58, 56,01, 53,35, 26,96, 17,89, 10,04, 8,86. F-19 NMR: -58,04 (s). (MS: 400,3 (M+1, modo positivo) y 398,3 (M-1, modo negativo).
E. [6-Cloro-3-etil-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)pirazin-2-il]-(1-etil-propil)-amina. El N-óxido del paso 4 (40 mg, 0,1 mmol) se disolvió en OPCl_{3} (1,5 ml) y se calentó a 80ºC durante 16 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con etil-éter (100 ml) y se lavó con NaOH (2 M, 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar la cloropirazina deseada (40 mg, 96%). NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) H-1: 7,32 (1H, d J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (quint, 1H, J = 5,6 Hz), 3,82 (3H, s), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,5-1,75 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,2 Hz). C-13: 158,20, 150,91, 150,44, 143,80, 140,95, 134,30, 131,94, 126,07, 112,44, 104,58, 55,78, 53,01, 26,81, 25,75, 10,80, 10,02. F-19 NMR: -58,03 (s). (MS: 418,2 (M+1, modo positivo) y 416,2 (M-1, modo negativo).
F. [3-Etil-6-metoxi-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)pirazin-2-il]-(1-etil-propil)-amina. En un tubo de presión, la cloropirazina procedente del paso 5 (30 mg) se disolvió en DMF (2 ml) y se trató con metóxido de sodio (100 mg) a 80ºC durante 120 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil-éter (50 ml) y se lavó con salmuera. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada (15% acetato de etilo en hexanos para producir [3-etil-6-metoxi-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)pirazin-2-il]-(1-etil-propil)-amina (10 mg, 33%) idéntica por tlc y NMR a una muestra auténtica.
Ejemplo de Referencia 87
6-Cloro-[N-(1-etil)propil]-3-metoxi-5-(2,4-diclorofenil)pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = OCH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = Cl]
A. Se añade una solución en DMF (2 ml) de 3-bromo-6-cloro-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina (0,50g; 1,8 mmol) obtenida como producto menor en el Ejemplo de Referencia 75B a una solución de metóxido de sodio (recién preparado a partir de 90 mg de sodio metálico en metanol; 3,9 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante una noche, se vierte luego en solución acuosa de cloruro de amonio y se extrae dos veces con hexano/etil-éter. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran a vacío, y se cromatografían sobre gel de sílice para dar 6-cloro-3-metoxi-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina (410 mg).
B. El material anterior se somete a bromación de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo de Referencia 79 y se convierte ulteriormente en el compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento de acoplamiento de Suzuki utilizado en el Ejemplo de Referencia 1C: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,8 (br d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,3 (d, 1H).
Ejemplo de Referencia 88
5-(2,4-diclorofenil)-[N-(1-etil)propil]-3-metoxi-6-metil-pirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = OCH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{3}]
A. La 6-cloro-3-metoxi-[N-(1-etil)propil]pirazina-2-amina obtenida en el Ejemplo 87A se convierte en el derivado metilado en posición 6 de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo de Referencia 85 y se somete ulteriormente a bromación de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo de Referencia
79.
B. La 5-bromopirazina obtenida como anteriormente se convierte en el compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo de Referencia 1C: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,8 (br d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,45 (s, 1H); MS(CI) 356.
Los Ejemplos de Referencia 89-90 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo de Referencia 88.
Ejemplo de Referencia 89
[N-(1-etil)propil]-3-metoxi-5-(2,4-dimetoxifenil)-6-metilpirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2,4-diclorofenilo; R_{1} = OCH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{3}]
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (br d, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H); MS(CI) 346.
Ejemplo de Referencia 90
[N-(1-Etil)propil]-3-metoxi-5-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metilpirazina-2-amina
[Fórmula I: Ar = 2-metil-4-metoxifenilo; R_{1} = OCH_{3}; R_{2} = -NHCH(CH_{2}CH_{3})_{2}; R_{3} = CH_{3}]
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (br d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 (d, 1H); MS(CI) 330.
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Ejemplo de Referencia 91
{4-[6-Etil-5-(etilpropoxi)-3-metoxipirazin-2-il]-3-metoxifenoxi}trifluorometano
43
A. A una solución agitada de 2,6-dicloropirazina (25 g, 0,167 mol) y etanol (120 ml) en un tubo herméticamente cerrado se añade 4-metoxibencilamina (68,6 g, 0,5 mol). La mezcla se calienta a 115ºC durante 12 h y se deja enfriar. El sólido blanco se separa por filtración y se evapora el filtrado. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava sucesivamente con hidróxido de sodio 2M, agua y cloruro de sodio acuoso. Las fases orgánicas se secan (sulfato de magnesio), se filtran, y se evaporan para dar (6-cloropirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina (35,5 g), un sólido blanco.
B. A una solución agitada de (6-cloropirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina (5,0 g, 20,0 mmol) en DMF (30 ml) se añade metóxido de sodio (7,50 g, 125,0 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 12 h, se enfría y se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separan las capas y la capa orgánica se lava con agua (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se secan (sulfato de magnesio), se filtran, y se evaporan para dar [(4-metoxifenil)metil](6-metoxipirazin-2-il)amina (4,65 g), un sólido amarillo.
C. Una solución de [(4-metoxifenil)metil](6-metoxi-pirazin-2-il)amina (2,45 g, 10,0 mmol) en cloroformo (50 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromosuccinimida (1,8 g, 10,0 mmol). Después de la adición, la mezcla se agita ulteriormente durante 1 h mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía súbita, eluyendo con éter al 20% en hexanos para dar (5-bromo-6-metoxipirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]-amina (1,1 g).
D. A una solución agitada de (5-bromo-6-metoxipirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina (0,80 g, 2,50 mmol) y ácido 2-metoxi-4-trifluorometoxibenceno-borónico (1,75 g, 7,5 mmol) en tolueno (25 ml) se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (100 mg) y carbonato de potasio (2,0 M, 2,0 ml). La mezcla se calienta a 85ºC durante 8 h, se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con hidróxido de sodio 2,0 M y se extrae dos veces con hexano/etil-éter 1:1. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía súbita, eluyendo con hexanos al 60% en éter para dar {6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il}[(4-metoxifenil)-metil]amina (967 mg).
E. Una solución de {6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(tri-fluorometoxi)fenil]pirazin-2-il}[(4-metoxifenil)metil]-amina
(870 mg, 2,0 mmol) en cloroformo (10 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones N-bromosuccinimida (356 mg, 2,0 mmol). Después de la adición, la mezcla se agita ulteriormente durante 1 h mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. Se lava la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se evapora para dar {3-bromo-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)-fenil]pirazin-2-il}[(4-metoxifenil)metil]amina (920 mg), un sólido amarillo.
F. A una solución agitada de {3-bromo-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il}[(4-metoxi-fenil)metil]amina (514 mg, 1,0 mmol) y ácido etilborónico (219 mg, 3,0 mmol) en tolueno (8 ml) se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (50 mg) y carbonato de potasio (2,0 M, 1,0 ml). La mezcla se calienta a 85ºC durante 8 h, se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con hidróxido de sodio 2,0 M y se extrae dos veces con hexano/etil-éter 1:1. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía súbita, eluyendo con éter al 20% en hexanos para dar {3-etil-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il}[(4-metoxi-fenil)metil]amina (430 mg).
G. A {3-etil-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluoro-metoxi)fenil]pirazin-2-il}[(4-metoxifenil)metil]amina (115 mg,
0,25 mmol) en metanol (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se añade ácido clorhídrico 1M en éter 82 ml) y paladio al 10% sobre carbono (40 mg). La mezcla se hidrogena luego a 1 atm durante 18 h, se filtra a través de Celita y se evapora para dar 3-etil-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-ilamina (80 mg).
H. A una solución agitada de 3-etil-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-ilamina (86 mg,
0,25 mmol) en bromuro de hidrógeno al 48% (0,3 ml) a 0ºC se añade una solución de nitrito de sodio (21 mg, 0,3 mmol) en agua (1 ml). Después de 1,5 h, se añade bromuro de cobre (43 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se calienta a 70ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a la temperatura ambiente y se extrae con éter. Los extractos se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran para dar [4-(5-bromo-6-etil-3-metoxipirazin-2-il)-3-metoxifenoxi]tri-fluorometano (76 mg).
I. A una solución agitada de 3-pentanol (88 mg, 1 mmol) en THF (1 ml) se añade hidruro de sodio al 60% (12 mg, 0,3 mmol) y, después de 0,5 h, se añade [4-(5-bromo-6-etil-3-metoxipirazin-2-il)-3-metoxifenoxi]trifluoro-metano (41 mg, 0,1 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 12 h, se enfría y se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua, con salmuera, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por TLC preparativa eluyendo con éter al 50% en hexanos para dar {4-[6-etil-5-(etilpropoxi)-3-metoxipirazin-2-il]-3-metoxifenoxi}trifluorometano, un aceite incoloro (19 mg). NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) 0,98 (t, 6H), 1,22 (t, 3H), 1,78 (m, 4H), 2,80 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,05 (quintete, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,37 (d, 1H); MS 345 (M+1).
Compuestos de Referencia adicionales preparados y ensayados por los métodos descritos en esta memoria se muestran en la Tabla VII.
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(Tabla pasa a página siguiente)
44 
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Ejemplo de Referencia 92
Síntesis de [3-etil-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-6-metilsulfanil-pirazin-2-il]-(1-etil-propil)-amina
45
En un tubo a presión equipado con anillo en O de teflón se combinaron [6-cloro-3-etil-5-(2-metoxi-4-tri-fluorometoxi-fenil)pirazin-2-il]-(1-etil-propil)-amina (100 mg) obtenida en el paso E del ejemplo 86e, NaSMe (200 mg), THF (5 ml) y DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 80ºC (temperatura del baño de aceite) durante 72 h. La mezcla bruta se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml), y la fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 100 ml). Después de secado (MgSO_{4}), filtración y eliminación de los disolventes a presión reducida, se aisló el compuesto del título como un aceite claro por cromatografía preparativa en capa delgada (10% de EtOAc en hexanos). El rendimiento fue 50 mg (49%). NMR (CDCl_{3}, 400 MHZ) H-1: 7,32 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, m), 6,78 (s, 1H), 4,18 (1H, d), 4,07 (m, 1H), 3,78 (3H, s), 2,64 (2H, q), 2,24 (s, 3H), 1,5-1,75 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 0,96 (t, 6H). MS: 430,2 (M+1, modo positivo) y 428,4 (M-1, modo negativo).
Ejemplo de Referencia 93
2-sec-Butilsulfanil-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-3,6-dietil-pirazina
46
Se añadió NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60% en aceite mineral) a una solución de butano-2-diol (170 \mul, 1,5 mmol) en THF (5 ml). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota 2-cloro-5-(2,4-dimetoxifenil)-3,6-dietil-pirazina (100 mg, 133 mmol) obtenida como en el Ejemplo de Referencia 45, pasos A-C, en THF (1 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 h. Después de tratamiento extractivo, la cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite claro (60 mg, 51%). NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) H-1: 7,19 (1H, 9, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,60 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 3,99 (sext, 1H, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,58 (2H, br q, J = 6,8 Hz), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,2 Hz). C-13: 161,10, 157,86, 153,49, 151,79, 151,67, 144,47, 131,68, 121,18, 104,78, 98,60, 55,44, 55,33, 40,87, 29,65, 27,54, 27,08, 20,56, 12,43, 12,09, 11,51. MS: 414,2 (M+1, modo positivo) y 412,2 (M-1, modo negativo).
Ejemplo de Referencia 93a
2-sec-Butilsulfanil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3,6-dietil-pirazina
Por un procedimiento similar, pero partiendo de 2-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-3,6-dietil-pirazina obtenida como en el Ejemplo de Referencia 49, pasos A-C, se obtuvo 2-sec-butilsulfanil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3,6-dietil-pirazina. NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) H-1: 7,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,92 (1H, sext, J = 6,8 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, br), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz). C-13: 153,93, 152,40, 152,00, 143,69, 136,46, 134,73, 134,40, 131,94, 129,48, 127,24, 41,01, 29,56, 27,40, 27,10, 20,45, 12,48, 11,86, 11,51. MS: 369,2 (M+1, modo positivo).
Ejemplo de Referencia 93b
2-sec-Butilsulfanil-3-etil-6-metoxi-5-(2-metoxi-4-tri-fluorometoxi-fenil)pirazina
Por un procedimiento similar, pero partiendo de 2-bromo-3-etil-6-metoxi-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)pirazina obtenida como en el Ejemplo de Referencia 49, pasos A-C, se obtuvo 2-sec-butilsulfanil-3-etil-6-metoxi-5-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)pirazina. NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) H-1: 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, m), 6,80 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,89 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz). C-13: 158,43, 155,85, 150,32, 149,90, 146,33, 135,34, 133,73, 131,85, 124,81, 112,66, 104,85, 55,93, 53,57, 41,47, 29,61, 26,83, 20,61, 12,30, 11,54. F-19 NMR: -58,04 (s). MS: 417,2 (M+1, modo positivo).
Ejemplo de Referencia 94
1-[3,6-Dietil-5-(2-metilbutil)pirazin-2-il]-2,4-dimetoxi-benceno 
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47 
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A una solución de 2-metil-1-buteno (210 mg, 3,0 mmol) en THF se añade una solución de 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano) en THF (0,5M, 6,0 ml, 3,0 mmol). La mezcla se calienta a reflujo, en atmósfera de nitrógeno durante 12 h y se deja enfriar. Se añaden a la solución 1-(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)-2,4-dimetoxi-benceno (664 mg, 2,0 mmol), obtenido como en el Ejemplo de Referencia 49, pasos A-C, tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (50 mg) e hidróxido de sodio (3,0 M, 3,0 ml, 3,0 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 12 h y se deja enfriar. Se añade peróxido de hidrógeno al 30% (1 ml), se agita la solución durante 1 h y la mezcla de reacción se extrae con éter. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía súbita, eluyendo con éter al 40% en hexanos para dar 1-[3,6-dietil-5-(2- metilbutil)pirazin-2-il]-2,4-dimetoxibenceno (323 mg).
Ejemplo de Referencia 95
2-(2-Metoxi-5-trifluorometoxifenil)-3-etil-6-metilamino-5-(1-etilpropoxi)-pirazina
48
La (6-cloropirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina se prepara por el paso A del Ejemplo de Referencia 91.
A. Una solución de 6-(cloropirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina en cloroformo (4 ml/mmol NBS) se enfría a 0ºC y se añade N-bromosuccinimida (1,05 eq) en porciones mientras se agita la mezcla de reacción. Una vez completada la adición, la mezcla se agita ulteriormente durante 1 hora mientras se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se diluye luego con diclorometano, se lava con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, y se seca y filtra después. El filtrado se concentra y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para dar (5-bromo-6-cloropirazin-2-il)[(4-metoxi-fenil)metil]amina.
B. En un tubo de presión, una mezcla de producto del paso A (1 equivalente), ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metoxifenilborónico (1,6 equivalentes) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,04 equivalentes) en tolueno (4 ml/mmol de producto del paso A), etanol (0,2 ml/mol del producto del paso A) y K_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 2 ml/mmol) del producto del paso A) se calienta a 80ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la fracción orgánica se lavó con NaOH (2M, 20 ml/mmol del producto del paso A) y salmuera (3 x 20 ml/mmol del producto del paso A), se secó luego (MgSO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía del residuo proporcionó (3-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-cloropirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina.
C. Se puede preparar (5-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxifenil)-6-etilpirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]-amina por el método del Ejemplo de Referencia 1, paso A empleando (5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-cloro-pirazin-2-il)[(4-metoxifenil)etil]amina en sustitución 2-cloro-3,6-dimetilpirazina.
D. Se puede preparar (5-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-etilpirazin-2-il)amina por el método de hidrogenación del Ejemplo de Referencia 91, paso G, empleando (5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazin-2-il)-[(4-metoxifenil)metil]amina en sustitución de {3-etil-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il}[(4-metoxifenil)metil]amina.
E. Se puede preparar 2-bromo-5-(2-metoxi-5-tri-fluorometoxifenil)-6-etilpirazina por el método de halogenación del Ejemplo de Referencia 91, paso H, empleando (5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazin-2-il-amina en sustitución de {3-etil-6-metoxi-5-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il}amina.
F. Se puede preparar 2-(3-pentoxi)-(5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazina por el método del Ejemplo de Referencia 91, paso I, empleando 2-bromo-(5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina en sustitución de [4-(5-bromo-6-etil-3-metoxipirazin-2-il)-3-metoxifenoxi]trifluoro-metano.
G. Se puede preparar 2-(3-pentoxi)-3-bromo-(5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazina por el método del paso A del presente ejemplo empleando 2-(3-pentoxi)-3-bromo-(5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazina en sustitución de (6-cloropirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metil]amina.
H. A una mezcla de 2-(3-pentoxi)-3-bromo-(5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazina (1 equivalente), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (2% molar), y 1,1'-binaftil-2,2'-(difenilfosfina)(BINAP) (6% molar) en etilenglicol-dimetil-éter (2,4 ml/mmol sustrato) bajo nitrógeno se añade metilamina (1,2 equivalentes) seguido por terc-butóxido de sodio (1,5 equivalentes). La mezcla se agita a 70-80ºC durante aproximadamente 2,5 horas, se diluye con cloruro de amonio acuoso, y se extrae con hexano/dietil-éter 1:1. Los extractos reunidos se secan (sulfato de sodio), se filtran, se concentran y se purifican luego por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-(3-pentoxi)-3-(N-metilamino)-(5-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-etilpirazina.
Ejemplo 96 Ensayo para Actividad de Fijación de los Receptores de CRF
Como se ha expuesto anteriormente, el ensayo siguiente se define en esta memoria como un ensayo estándar de fijación de receptores de CRF in vitro.
La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención se indica por el ensayo siguiente para actividad de los receptores de CRF1. La fijación de los receptores de CRF se realiza utilizando una versión modificada del ensayo escrito por Grigoriadis y De Souza (Methods in Neurosciences, Vol. 5, 1991). Células de neuroblastoma humano IMR-32, una línea de células que expresa naturalmente el receptor del CRF1, se dejan crecer hasta confluencia en DMEM que contiene FBS.
Para preparar las membranas que contienen el receptor, las células se homogeneízan en tampón de lavado (Tris HCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM, pH 7,4) y se centrifugan a 48.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento se suspende de nuevo en tampón de lavado y se realizan dos veces más los pasos de homogenización y centrifugación.
Los pelets de membranas que contienen receptores de CRF se suspenden de nuevo en tampón Tris 50 mM de pH 7,7 que contiene MgCl_{2} 10 mM y EDTA 2 mM, y se centrifugan durante 10 minutos a 48.000 g. Las membranas se lavan de nuevo y se llevan a una concentración final de 1500 mg/ml en tampón de fijación (tampón Tris anterior con 0,1% de BSA, bacitracina 15 mM y 0,01 mg/ml de aprotinina). Para el ensayo de fijación, se añaden 100 ml de la preparación de membranas a placas de microtubos de 96 pocillos que contienen 100 ml de ^{125}I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, concentración final de 100 pM) y 50 ml del compuesto de ensayo. La fijación se lleva a cabo a la temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas se cosechan luego en un cosechador de células Brandel de 96 pocillos y los filtros se someten a recuento para emisiones gamma en un contador de centelleo de líquido Wallac 1205 Betaplate. La fijación inespecífica se define por CRF frío 1 mM. Se calculan los valores CI_{50} con el programa de ajuste de curvas no lineales RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA). La afinidad de fijación para los compuestos de fórmula I expresada como valor CI_{50} está comprendida por regla general entre aproximadamente 0,5 nanomolar y aproximadamente 10 micromolar. Compuestos preferidos de fórmula I exhiben valores CI_{50} menores que o iguales a 1,5 micromolar, compuestos más preferidos de fórmula I exhiben valores CI_{50} menores que 500 nanomolar, compuestos todavía más preferidos de fórmula I exhiben valores CI_{50} menores que 100 nanomolar, y los compuestos más preferidos de fórmula I exhiben valores CI_{50} menores que 10 nanomolar. Los compuestos que se muestran en los Ejemplos (de Referencia) 1-95 y Ejemplos (de Referencia) 100-396 se han ensayado de este modo y se ha encontrado que exhiben valores CI_{50} menores que o iguales a 1,5 micromolar.
Ejemplo 97 Preparación de compuestos de sonda radiomarcados de la invención
Los compuestos de la invención se preparan como sondas radiomarcadas por realización de su síntesis utilizando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona preferiblemente de al menos uno de carbono (preferiblemente ^{14}C), hidrógeno (preferiblemente ^{3}H), azufre (preferiblemente ^{35}S), o yodo (preferiblemente ^{125}I). Tales sondas radiomarcadas son sintetizadas convenientemente por un suministrador de radioisótopos que está especializado en síntesis por encargo de compuestos sonda radiomarcados. Dichos suministradores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; y Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Los compuestos sonda marcados con tritio se preparan también convenientemente por vía catalítica mediante intercambio catalizado por platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético tritiado, o intercambio por catálisis heterogénea con tritio gaseoso. Tales preparaciones son realizadas también convenientemente como radiomarcación por encargo por cualquiera de los suministradores enumerados en el párrafo anterior utilizando el compuesto de la invención como sustrato. Adicionalmente, ciertos precursores pueden someterse a intercambio tritio-halógeno con tritio gaseoso, reducción con tritio gaseoso de enlaces insaturados, o reducción utilizando borotritiuro de sodio, según sea apropiado.
Ejemplo 98 Autorradiografía de receptores
La autorradiografía de receptores (mapeado de receptores) se lleva a cabo in vitro como ha sido descrito por Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York, utilizando compuestos radiomarcados de la invención preparados como se describe en el Ejemplo anterior.
Ejemplo 99 Aspectos Adicionales de los Compuestos Preferidos de la Invención
Los compuestos más preferidos de la invención son adecuados para uso farmacéutico en el tratamiento de pacientes humanos. De acuerdo con ello, tales compuestos preferidos son no tóxicos. Los mismos no exhiben toxicidad aguda o a largo plazo en dosis simples o múltiples, mutagenicidad (v.g., tal como se determina en un ensayo bacteriano de mutación inversa tal como un ensayo Ames), teratogenicidad, tumorigenicidad, o análogos, y raramente desencadenan efectos adversos (efectos secundarios) cuando se administran a las dosis terapéuticamente eficaces.
Preferiblemente, la administración de tales compuestos preferidos de la invención a ciertas dosis (v.g., dosis que producen concentraciones in vivo terapéuticamente eficaces o preferiblemente dosis de 10, 50, 100, 150, ó 200 mg/kg - preferiblemente 150 mg/kg - administradas por vía parenteral o preferiblemente por vía oral) no da como resultado una prolongación de los intervalos cardiacos QT (es decir, tal como se determinan por electrocardiografía, v.g., en cobayos, lechones o perros). Cuando se administran diariamente durante 5 o preferiblemente 10 días, tales dosis de dichos compuestos preferidos no causan tampoco engrosamiento del hígado que dé como resultado un aumento de la relación en peso de hígado a cuerpo mayor que 100%, preferiblemente no mayor que 75% y más preferiblemente no mayor que 50% sobre controles apareados en roedores de laboratorio (v.g. ratones o ratas). En otro aspecto, tales dosis de dichos compuestos preferidos no causan tampoco preferiblemente un engrosamiento del hígado que dé como resultado un aumento de la relación en peso de hígado a cuerpo mayor que 50%, preferiblemente no mayor que 25%, y más preferiblemente no mayor que 10% sobre controles apareados sin tratar en perros u otros animales no roedores.
En otro aspecto adicional, tales dosis de dichos compuestos preferidos no promueven tampoco preferiblemente la liberación de enzimas hepáticas (v.g., ALT, LDH, o AST) por los hepatocitos in vivo. Preferiblemente, tales dosis no aumentan dichas enzimas en más de 100%, preferiblemente no más de 75% y más preferiblemente no más de 50% sobre controles sin tratar apareados en roedores de laboratorio. Análogamente, las concentraciones (en medios de cultivo u otras soluciones de este tipo que están en contacto y se incuban con células in vitro) equivalentes a dos veces, preferiblemente 5 veces, y muy preferiblemente 10 veces la concentración terapéutica mínima in vivo no causan liberación de ninguna de dichas enzimas hepáticas por los hepatocitos in vitro.
Dado que los efectos secundarios se deben a menudo a una activación o antagonismo de receptores indeseables, los compuestos preferidos de la invención ejercen sus efectos moduladores de receptores con alta selectividad. Esto significa que aquéllos no se fijan a algunos otros receptores (a saber, distintos de los receptores de CRF) con afinidad alta, si no que más bien se fijan únicamente a, activan, o inhiben la actividad de tales otros receptores con constantes de afinidad mayores que 100 nanomolar, preferiblemente mayores que 1 micromolar, más preferiblemente mayores que 10 micromolar y muy preferiblemente mayores que 100 micromolar. Tales receptores se seleccionan preferiblemente del grupo que incluye receptores de canales iónicos, con inclusión de receptores de canales de ion sodio, receptores de neurotransmisores tales como receptores alfa- y beta-adrenérgicos, receptores muscarínicos (particularmente receptores m1, m2 y m3), receptores de dopamina, y receptores metabotrópicos de glutamato; e incluyen también receptores de histamina y receptores de citoquinas, v.g., receptores de interleuquinas, particularmente receptores de IL-8. El grupo de otros receptores a los que no se fijan los compuestos preferidos con afinidad alta incluye también receptores GABA_{A}, receptores de péptidos bioactivos (con inclusión de receptores NPY y VIP), receptores de neuroquinina, receptores de bradiquinina (v.g., receptores BK1 y receptores BK2), y receptores de hormonas (que incluyen receptores de la hormona liberadora de tirotropina y receptores de la hormona concentradora de los melanocitos).
Ejemplo 99a Ausencia de Actividad de los Canales de Iones Sodio
Los compuestos preferidos de la invención no exhiben actividad como bloqueadores de los canales de iones sodio. La actividad de los canales de sodio puede medirse por ensayos estándar de fijación de canales de sodio in vitro tales como el ensayo publicado por Brown et al. (J. Neurosci. (1986) 265: 17995-1804). Los compuestos preferidos de la invención exhiben menos de 15% de inhibición, y más preferiblemente menos de 10% de inhibición, de la fijación de ligandos específicos de los canales de sodio cuando están presentes a una concentración de 4 \muM. El ligando específico de los canales iónicos de sodio utilizado puede ser batracotoxinina, tetrodotoxina, o saxitoxina marcadas. Tales ensayos, con inclusión del ensayo de Brown al que se ha hecho referencia anteriormente, son realizados como un servicio comercial por CEREP, INC., Redmond, WA.
Alternativamente, la actividad de los canales de iones sodio puede medirse in vivo en un ensayo de actividad anti-epiléptica. La actividad anti-epiléptica de los compuestos puede medirse por la capacidad de los compuestos para inhibir la extensión de los miembros posteriores en el modelo de electrochoque supra-máximo. Ratas macho Han Wistar (150-200 mg) se dosifican por vía intraperitoneal con una suspensión de 1 a 20 mg del compuesto de ensayo en metilcelulosa al 0,25% dos horas antes del ensayo. Se realiza una observación visual inmediatamente antes del ensayo respecto a la presencia de ataxia. Utilizando electrodos auriculares se aplica una corriente de 200 mA, con una duración de 200 milisegundos, y se anota la presencia o ausencia de extensión de los miembros posteriores. Los compuestos preferidos de la invención no exhiben actividad anti-epiléptica significativa al nivel de significación p < 0,1,
o más preferiblemente, al nivel p < 0,05 de significación tal como se mide utilizando un ensayo paramétrico estándar de significación estadística tal como un ensayo T de Student.
Ejemplo 99b Semi-vida óptima in vitro
Los valores de semi-vida de los compuestos (valores t_{1/2}) pueden determinarse por el ensayo estándar siguiente de semi-vida microsómica en el hígado. Se obtienen microsomas hepáticos a partir de muestras de hígado agrupadas y se preparan de tal manera que el contenido de enzima P-450 es aproximadamente 0,5 nmol/mg de proteína. Las reacciones se llevan a cabo en una placa de pocillos de 5 ml con pocillos profundos, como sigue:
Tampón de fosfato: 19 ml de NaH_{2}PO_{4} 0,1 M, 81 ml de Na_{2}HPO_{4} 0,1, pH 7,4 con H_{3}PO_{4}.
Mezcla de CoFactores: 16,2 mg de NADP, 45,4 mg de glucosa-6-fosfato en 4 ml de MgCl_{2} 100 mM. Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: 214,3 \mul de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, 1285,7 \mul de agua destilada.
Mezcla de Reacción Inicial: Se preparan 3 ml de Mezcla de Cofactores, 1,2 ml de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, 6 pocillos de muestras idénticos, cada uno de los cuales contiene 25 \mul de microsomas, 5 \mul del compuesto de ensayo (a partir de un stock 100 \muM), y 399 \mul del tampón de fosfato 0,1 M, pH 7,4. Como control positivo se utiliza un séptimo pocillo que contiene 25 \mul de microsomas, 399 \mul de tampón de fosfato 0,1 M, pH 7,4, y 5 \mul (a partir de un stock 100 \muM), de un compuesto, v.g. DIAZEPAM, CLOZEPINA, con propiedades metabólicas conocidas. Las reacciones se preincuban a 39ºC durante 10 minutos. Se añaden 71 \mul de la Mezcla de Reacción de Partida a 5 de los 6 pocillos de reacción y al pocillo de control positivo, se añaden 71 \mul de MgCl_{2} 100 mM al sexto pocillo de reacción, que se utiliza como control negativo. Para cada momento puntual (0, 1, 3, 5, y 10 minutos) se pipetean 75 \mul de la mezcla de reacción en un pocillo de reacción de una placa de 96 pocillos con pocillos profundos que contiene 75 \mul de acetonitrilo enfriado en hielo. Las muestras se agitan enérgicamente y se centrifugan durante 10 minutos a 6000 rpm (rotor Sorval T 6000D). El sobrenadante, 75 \mul de cada pocillo de reacción, se transfiere a una placa de 96 pocillos que contiene 150 \mul de patrón interno por pocillo. El compuesto de ensayo restante se cuantifica por vía LCMS y la concentración de compuesto en función del tiempo se representa gráficamente y se utiliza un soporte lógico estadístico disponible comercialmente para extrapolar hasta el valor t_{1/2} del compuesto de ensayo.
Los compuestos preferidos de la invención exhiben valores t_{1/2} in vitro mayores que 10 minutos y menores que 4 horas. Los compuestos más preferidos de la invención exhiben valores T_{1/2} in vitro comprendidos entre 30 minutos y 1 hora en microsomas hepáticos humanos.
Ejemplo 99c Toxicidad MDCK
La toxicidad de un compuesto de ensayo puede evaluarse por medida del efecto del compuesto sobre la producción de ATP por las células MDCK.
Células MDCK, producto No. CCL-34, se adquieren de ATCC (en Manassas, VA) y se mantienen en condiciones estériles por los métodos descritos en la hoja de información de la producción del suministrador. Para observar la producción de ATP en las células MDCK puede utilizarse el kit de detección de ATP Luminiscente ATP-LITE de PACKARD BIOSCIENCE (Groningen, Países Bajos) ATP-LITE-M, producto No. 6016941.
Antes del ensayo, se pipetea 1 \mul del compuesto de ensayo o muestra de control en placas de 96 pocillos con fondo claro PACKARD (Meriden, CT). Los compuestos de ensayo y las muestras de control se diluyen en DMSO para dar una concentración final en el ensayo de 10 micromolar, 100 micromolar, o 200 micromolar. Las muestras de control son compuestos fármaco que tienen propiedades de toxicidad conocidas.
Células MDCK confluentes se tripsinizan, cosechan y diluyen a una concentración de 0,1 x 10^{6} células/ml con Medio Esencial Mínimo ATCC de Eagle caliente (catálogo #30-2003). Se pipetea MEM caliente de Eagle sin células (100 \mul) en 5 pocillos de una placa de 96 pocillos. Estos pocillos se utilizan para determinar la curva estándar. Se pipetean células en MEM de Eagle (100 \mul o 10.000 células) en los pocillos restantes de las placas de 96 pocillos). Todas las muestras se incuban a 37ºC bajo carbogén (95% O_{2}, 5% CO_{2}) durante 2 horas con agitación constante mediante sacudidas. Después de la incubación, se añaden 50 \mul de solución de lisis de células de mamífero a los pocillos de las placas de 96 pocillos, se cubren las placas con rótulos engomados Packard de cierre por arriba, y se agitan las placas mediante sacudidas a aproximadamente 700 rpm en un agitador de sacudidas Microtiter durante 2 minutos.
Durante la incubación, se deja que los reactivos Packard ATP Lite-M alcancen el equilibrio a la temperatura ambiente. Una vez equilibrada, la solución sustrato liofilizada se reconstituye en 5,5 ml de solución tampón de sustrato (procedente del kit). La solución estándar de ATP liofilizada se reconstituye en agua desionizada para dar un stock de 10 mM. Se añade el patrón (10 \mul), diluido de tal manera que una parte alícuota de 10 \mul produce una concentración final de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, o 12,5 nM a cada una de los 5 pocillos de la curva estándar, que no contienen células.
Se añade solución sustrato (50 \mul) a todos los pocillos. Los pocillos se cubren con rótulos engomados Packard de cierre por arriba, y las placas se agitan mediante sacudidas a aproximadamente 700 rpm en un aparato de sacudidas Microtiter durante 2 minutos. Se fija un rótulo engomado Packard blanco al fondo de cada placa y las muestras se adaptan a la oscuridad envolviéndolas en papel metalizado y dejándolas en la oscuridad durante 10 minutos. Se cuantifica luego la luminiscencia a 22ºC utilizando un contador de luminiscencia, v.g. el Contador de Centelleo y Luminiscencia de Microplacas TopCount Packard o Tekan Spectrafluor Plus.
Los valores de luminiscencia para cada concentración se comparan con los valores calculados para dicha concentración a partir de la curva estándar. Los compuestos de ensayo preferidos exhiben valores de luminiscencia de 80% o más del patrón, o preferentemente 90% o más del patrón, cuando se utiliza una concentración 10 micromolar del compuesto de ensayo. Cuando se utiliza una concentración del compuesto de ensayo 100 micromolar, los compuestos de ensayo preferidos exhiben valores de luminiscencia de 50% o más del patrón, o más preferiblemente 80% o más del patrón.
Ejemplos 208 y 209
Compuestos adicionales de la invención preparados por los métodos descritos para los compuestos que se muestran en los Ejemplos (de Referencia) 1-95 se muestran en la Tabla VIII.
49

Claims (26)

1. Un compuesto de la fórmula:
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50 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde:
R_{1}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, CN, haloalquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -O(alquilo C_{1-4}), y S(O_{n})(alquilo C_{1-4});
R_{2}
se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}R_{A}, -CHR_{A}R_{B}, -OR_{A}, -C(=O)R_{A}, -C(=O)NHR_{A}, -C(=O)NR_{A}R_{B}, -NHR_{A}, -NR_{A}R_{B}, e Y;
R_{3}
se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo y trifluorometoxi;
Ar
se selecciona del grupo constituido por: piridilo, piridonilo, pirimidinilo, y tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido con R_{C};
R_{A} y R_{B}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo constituido por: hidrógeno y grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos constituidos por 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})C(=O)(alquilo C_{1-4}), -NHS(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}NH(alquilo C_{1-4}), -S(O)_{n}N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y Z;
R_{C}
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por halógeno, ciano, haloalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, y alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con 0-2 R_{D}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R_{D}, alquinilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R_{D}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-2 R_{D}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R_{D}, -O(alquilo C_{1-4}) sustituido con 0-2 R_{D}, -NH(alquilo C_{1-4}) sustituido con 0-2 R_{D}, -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}) sustituido cada uno independientemente con 0-2 R_{D}, -XR_{A}, e Y;
R_{D}
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), morfolino, pirrolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4-hidroxi-piperidino, -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, CO(alquilo C_{1-4}), CONH(alquilo C_{1-4}), CON(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), -XR_{A}, e Y;
X
se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{B}-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)_{n}-, -NH-, -NR_{B}-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR_{B}-, -S(O)_{n}NH-, -S(O)_{n}NR_{B}-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NR_{B}C(=O)-, -NHS(O)_{n}-, -OSiH_{n}(alquilo C_{1-4})_{2-n}-, y -NR_{B}S(O)_{n}-; e
Y y Z se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo constituido por: grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que son saturados, insaturados, o aromáticos, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y -S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), y
\quad
dichos grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S, siendo el punto de unión carbono o nitrógeno; y
n
se selecciona independientemente en cada aparición de 0, 1, y 2.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, de acuerdo con la fórmula:
\newpage
Fórmula A
51
en la cual
R_{X} y R_{Y} son iguales o diferentes y son grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos seleccionados independientemente que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), y -N(alquilo C_{1-4})-(alquilo C_{1-4}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual:
R_{1}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquil C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo, y trifluorometoxi y
R_{3}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo y trifluorometoxi.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual:
R_{X}
es hidrógeno;
R_{Y}
se selecciona del grupo constituido por:
\quad
grupos alquilo lineales, ramificados, o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples; y
R_{1}
se selecciona de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, y trifluorometoxi, y
R_{3}
se selecciona de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula:
52
en la cual:
R_{1}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquil C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), haloalquilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi, y
R_{3}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo y trifluorometoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
R_{X} y R_{Y}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo constituido por: grupo alquilo lineales, ramificados y cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples;
\quad
y
R_{1} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi, y metoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
53
en la cual
R_{X} y R_{Y} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-8}; o
NR_{X}R_{Y} es:
54
en donde z es 0 ó 1.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:
Fórmula B
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual:
R_{X}
se selecciona del grupo constituido por:
\quad
grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, con inclusión de grupos (cicloalquil)alquilo, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales puede estar sustituido ulteriormente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
(a)
hidroxi, halógeno, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquil C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y
(b)
grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que son saturados, insaturados, o aromáticos, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), y -N(alquil C_{1-4})(alquilo C_{1-4}), y en donde dichos grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S, siendo el punto de unión carbono o nitrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual:
R_{X}
se selecciona de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden contener uno o más enlaces dobles o triples; y
R_{1}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquil C_{1-4}) (alquilo C_{1-4}), haloalquilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi, y
R_{3}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo y trifluorometoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, de la fórmula
56 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R_{1}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquil C_{1-4}) (alquilo C_{1-4}), trifluorometilo, y trifluorometoxi, y
R_{3}
se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, -O(alquilo C_{1-4}), trifluorometilo y trifluorometoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual R_{1} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, etoxi y metoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
57 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual A es NR_{A} o O.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica para modular la función de los receptores de CRF.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o enfermedad del CNS.
15. El uso de la reivindicación 14 en el cual el trastorno o enfermedad del CNS es un trastorno de ansiedad, trastorno relacionado con el estrés, o trastorno de la comida.
16. El uso de la reivindicación 14, en el cual la enfermedad o trastorno del CNS es depresión o un trastorno bipolar.
17. El uso de la reivindicación 14, en el cual la enfermedad o trastorno del CNA es anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, u obesidad.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual el paciente es un humano.
19. Un método para localización de receptores del CRF en muestras de secciones titulares, que comprende:
poner en contacto con una muestra de tejido un compuesto de la reivindicación 1 marcado detectablemente en condiciones que permiten la fijación del compuesto a los receptores de CRF en la muestra de tejido;
lavar la muestra de tejido para eliminar el compuesto no fijado; y
detectar el compuesto fijado remanente.
20. Un método de inhibición de la fijación de CRF a un receptor del CRF1 que comprende:
poner en contacto una solución que comprende CRF y un compuesto de la reivindicación 1 con una célula que expresa el receptor, en donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para inhibir la fijación de CRF a las células IMR32 in vitro.
21. Un método para alterar la actividad de transducción de señales de un receptor del CRF1, comprendiendo el método poner en contacto células que expresan el receptor con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
22. Un método de modulación de la función de los receptores acoplados a la proteína G, comprendiendo el método exponer células que expresan un receptor acoplado a la proteína G a una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual el receptor acoplado a la proteína G es un receptor del CRF1.
24. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
25. Una composición farmacéutica envasada que comprende una composición farmacéutica de la reivindicación 24 en un envase e instrucciones para utilización de la composición para el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno de ansiedad, un trastorno relacionado con el estrés, o un trastorno de la comida.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, denominado
2-(2,4-diclorofenil)-5-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,6-dimetilpirazina;
2-(2,4-dimetoxifenil)-5-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,6-dimetilpirazina;
5-(2-metoxi-4-metilpirimidin-5-il)-3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina;
5-(2-metil-6-metoxipiridin-3-il)-3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina,
5-(2-dimetilamino-6-metoxipiridin-3-il)-3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina,
5-[5-(1-etilpropilamino)-3,6-dimetilpirazin-2-il]-6-metoxipiridin-2(3H)-ona,
3-[5-(1-etilpropilamino)-3,6-dimetilpirazin-2-il]-6-metoxipiridin-2-(3H)-ona,
5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3,6-dietil-N-(1-etil-propil)pirazin-2-amina,
3,6-dietil-N-(1-etilpropil)-5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)pirazin-2-amina,
3,6-dietil-N-(diciclopropilmetil)-5-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)pirazin-2-amina,
3,6-dietil-N-(1-etilpropil)-5-(2-amino-4-metilpirid-in-2-il)pirazin-2-amina,
3,6-dietil-N-(1-etilpropil)-5-(3-trifluorometil-5-cloropiridin-6-il)pirazin-2-amina.
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