KR20080021603A - 치환된 아릴피라진 - Google Patents

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Abstract

인간 CRF1 수용체를 포함하는, CRF1 수용체와 고도의 친화성과 고도의 선택성으로 결합할 수 있는 아릴피라진을 포함하는, 아릴피라진 화합물이 제공된다. 따라서 본 발명은 CNS-관련 장애와 질병, 특히 감정성 장애와 질병, 및 급성 및 만성 신경학적 장애나 질병을 포함하는 CRF1 수용체와 관련된 장애나 질병의 치료 방법을 포함한다.

Description

치환된 아릴피라진{Substituted arylpyrazines}
본 출원은 2000년 2월 16일에 출원된 미국 임시 출원 제 60/182,934 호와 2000년 5월 22일에 출원된 미국 임시 출원 제 60/206,455 호를 기초로 우선권을 주장하며, 그것들의 교시는 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명은 CRF 수용체를 포함하는 세포 수용체에 결합하는 약리학적으로 유용한 특성을 갖는 신규의 아릴피라진 화합물에 관한 것이다. 특정의 이들 화합물은 상기 수용체에 결합하고 그의 활성을 조절할 수 있다. 중요하게는, 본 발명의 화합물은 고도의 선택성 및/또는 고도의 친화성으로 CRF1 수용체(부신피질 자극 호르몬 방출 인자 유형 1 수용체; Corticotropin Releasing Factor type 1 Receptors)에 결합하는 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고 예를 들어, 심각한 우울증, 불안-관련 질병, 후-외상성 스트레스 질병, 핵상 마비와 영양 질병을 포함하는 정신의학적 질병과 신경학적 질병의 치료뿐만 아니라, 면역적, 심장혈관적 또는 심장-관련 질병과 신경병리학적인 동요와 스트레와 연관된 대장 과민증의 치료에서 약제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 조직 절편에서 세포 수용체의 국소화(localization)에 대한 프로브로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
41개의 아미노산 펩티드인 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF)는 뇌하수체 전엽선으로부터의 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 유도 펩티드 분비의 주요한 생리학적 조절제이다. 뇌하수체 선에서의 내분비 역할 외에도, CRF의 면역조직화학적 국소화는 호르몬이 중앙 신경계에서 넓은 외시상하부 분포를 갖고, 뇌에서의 신경전달자 또는 신경조절자 역할과 일치하는 다양한 범위의 자율신경적, 전기생리학적 및 행동적 효과를 생성하는 것을 설명한다. 생리학적, 심리학적, 및 면역학적 스트레스 자극에 대한 면역계의 반응을 통합하는데 있어서 중요한 역할을 한다는 증거가 또한 있다.
임상 데이터는 CRF가 우울증, 불안-관련 질병과 영양 질병을 포함하는 신경의학적 질병과 신경학적 질병에서의 역할을 수행하는 증거를 제공한다. 중앙 신경계에서의 CRF 뉴런의 기능장애와 관련있는 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 진행성 핵상 마비와 근위축성 측삭 경화증의 병인학과 병리생리학에서 CRF의 역할이 또한 가정되었다.
정서적 질병이나 심각한 우울증에서, CRF의 농도는 약물을 복용하지 않은 개인의 뇌척수액(CSF)에서 현저히 증가된다. 또한, CRF 수용체의 밀도는 자살한 희생자의 전방 피질에서 CRF의 과다분비와 일치하여, 현격히 감소하였다. 또한, 우울증 환자에서 관찰되는 CRF(정맥내 투여됨)에 대한 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 반응은 둔화된다. 래트와 비인간 영장류에서 전임상 연구는 CRF의 과다분비는 인간 우 울증에서 보여진 증상과 관련될 수 있다는 가설에 대한 추가적인 증거를 제공한다. 트리사이클릭 항우울제는 CRF 수준을 변경할 수 있고 따라서 뇌에서 CRF 수용체의 수를 조절할 수 있는 예비적인 증거가 또한 있다.
CRF는 또한 불안-관련 질병의 병리학에도 관련된다. CRF는 동물에서 불안생성 효과를 생성하고 벤조디아제핀/비-벤조디아제핀 항불안제와 CRF 간의 상호작용은 다양한 행동 불안 모델에서 설명되었다. 다양한 행동 유형에서 추정되는 CRF 수용체 길항제-나선형 양의(helical ovine) CRF(9-41)를 사용하는 예비적인 연구는 길항제가 정성적으로 벤조디아제핀과 유사한 "불안해소와 같은" 효과를 생성하는 것을 설명한다. 신경화학적, 내분비 및 수용체 결합 연구는 이러한 질병에 CRF의 연관에 대한 추가적인 증거를 제공하는 CRF와 벤조디아제핀 항불안제 간의 상호작용을 보여주었다. 클로르디아제폭사이드는 래트에서 충돌 시험과 청각적 놀래킴 시험 모두에서 CRF의 "불안생성" 효과를 감소시켰다. 움직이는 충돌 시험에서 행동 활성이 없는, 벤조디아제핀 수용체 길항제 Ro 15-1788은 복용량에 기초한 방법으로 CRF의 활성을 전환시키는 반면, 벤조디아제핀은 효능제 FG 7142로 증진된 CRF의 작용을 역전시킨다.
CRF는 또한 고혈압, 빈맥, 울혈성 심부전, 발작과 골다공증과 같은 특정의 면역학적, 심장혈관 또는 심장-관련 질병 뿐만 아니라, 조산, 정신사회적 소인증, 스트레스-유도 발열, 궤양, 설사, 심리병리학적 동요와 스트레스와 관련된 후-작용 장폐색과 대장 과민반응의 병리에 관련된다.
작용의 기작과 위치는 통상적인 항불안제와 항우울제가 그들의 치료학적 효 과를 생성하는 것을 통하여 완전히 설명된다. 하지만 그것들이 이들 질병에서 관찰되는 CRF 과다분비의 억제에 관련되는 것이 가정되었다. 다양한 행동 유형에서 CRF 수용체 길항제 펩티드(α-나선 CRF9-41)의 효과를 심사하는 예비적인 연구가 CRF 길항제가 정성적으로 벤조디아제핀과 유사한 "항불안제-유사" 효과를 생성하는 것을 보여주느 것이 특히 흥미롭다.
CRF 관련 질병의 치료를 위한 특정 소분자 화합물은 문헌[for a review see J. McCarthy et al. Curr. Pham. Des. 5:289(1999)]에 개시되어 있다. 하지만, 이들 화합물 모두 아릴피라진 구조를 갖지 않는다.
콕스 등(Cox et al.)은(WO 98/38174) 중앙 신경계 질병의 치료에서 나트륨 채널 차폐제로서의 사용을 위한 특정의 아릴 피라진 유도체를 개시하였다. 콕스 출원서는 아릴피라진 화합물이 2개의 아미노 또는 아미노 그룹으로 치환되는 것을 요구한다.
발명의 요약
우리는 고도의 친화성과 고도의 선택성으로 인간 CRF1 수용체를 포함하는 CRF1 수용체에 결합할 수 있는 아릴피라진을 포함하는 신규의 아릴피라진 화합물을 발명하였다. 따라서 본 발명은 CNS-관련 장애나 질병, 특히 감정적 장애나 질병과, 급성과 만성 신경학적 장애와 질병을 포함하는 CRF1과 관련된 장애와 질병의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 아릴피라진 화합물은 바람직하게는 2-환 위치에서 페닐, 나프틸 등과 같은 카보사이클릭 아릴 그룹이나, 특히 피리딜, 피리미디닐 등과 같은 질소 환 원를 갖는 헤테로아로메틱 그룹에 의해 치환된다. 본 발명의 아릴피라진 화합물은 또한 바람직하게는 5-환 위치에서(아릴 치환체에 대한 para) 비수소 치환체, 특히 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 등과 같은 비방향성 그룹, 바람직하게는 아미노알킬과 알콕시에 의해 치환된다. 바람직하게는 본 발명의 피라진 화합물의 3-환 위치는 비치환되거나(즉, 수소) 아미노(-NH2) 또는 알킬아미드(-NHC(=O)알킬, 특히 -NHC(=O)C1-4알킬 또는 -NHC(=O)C3-7사이클로알킬) 외의 것에 의해 치환되고/거나, 본 발명의 피라진 화합물의 5-환 위치가 수소, 알킬, 아미노알킬 또는 질소-포함 헤테로알리사이클릭 화합물 외의 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다:
Figure 112007083384311-PAT00001
상기 식에서:
Ar은 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸이거나 임의로 치환된 1 내지 3개의 환과 각 환마다 3 내지 8개의 환 원과 여기에 1 내지 약 3개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬아미노, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐이거나 임의로 치환된 알킬설포닐이고;
R2는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알킬아미노, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐이거나 임의로 치환된 알킬설포닐이고;
단, 만약 Ar이 할로겐으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 할로겐으로 치환된 나프틸인 경우, R3가 수소 또는 아미노인 화합물은 제외된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 하기의 화학식 ⅠA의 화합물이나 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112007083384311-PAT00002
상기 식에서:
R1은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐, CN, C1-4 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬) 및 S(O)n(C1-4 알킬)으로부터 선택되고;
R2는 -XRA와 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -X, RA 및 Y는 하기에서 정의되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)과 -S(O)n(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -XRA와 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R4는 없거나 산소 원자이고;
Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이거나
Ar은 각각 비치환되거나 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 나프틸, 피리딜, 피리도닐, 피리미디닐 및 티오페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
단, 만약 Ar이 할로겐으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 할로겐으로 치환된 나프틸인 경우, R3가 수소인 화합물은 제외되고;
RA와 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소와 각각이 옥소, 하이드록시, 할로겐, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(=O)(C1-4 알킬), -NHS(O)n(C1-4 알킬), -S(O)n(C1-4 알킬), -S(O)nNH(C1-4 알킬), -S(O)nN(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) 및 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
RC는 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노와 임의로 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-4 알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7 사이클로알킬)C1-4 알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -O(C1-4 알킬), 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-4 알킬), 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -XRA 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
RD는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 모폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 티오모폴리노, 피페라지노, 4-하이드록시피페리디노, -S(O)n(C1-4 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -XRA 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1-4알킬)2-n-, 및 -NRBS(O)n-으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
Y와 Z는 독립적으로 포화, 불포화이거나 방향성이고, 할로겐, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -S(O)n(C1-4 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 7 원의 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹이고, 상기 3 내지 7 원의 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 결합점은 탄소나 질소이고;
n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 아릴피라진은 하기의 화학식 ⅠB의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112007083384311-PAT00003
상기 식에서:
Ar은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-피리미딜으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 각각의 Ar은 임의로 1 내지 5의 R6 그룹으로 치환되고, 단, 피라진 환 시스템에 대한 Ar의 결합점에 대해 하나 이상의 위치 ortho 또는 para가 치환되고;
R1은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, (C3-6 사이클로알킬)C1-4 알킬, 할로겐, CN, C1-4 할로알킬, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬) 및 -S(O)b(C1-4 알킬)으로부터 선택되고, 여기서 b는 0, 1, 또는 2이고;
R2는 -XR4와 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -X, R4 및 Y는 하기에서 정의되고;
X는 독립적으로 -CH2-, -CHR5-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR5-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR5-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR5-, -NHC(=O)-, -NR5C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR5S(O)n-으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고(여기서 n은 0, 1, 또는 2이다);
Y와 Z는 독립적으로 포화, 불포화이고, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 결합점은 탄소나 질소인(적절하게) 3 내지 7 원의 헤테로사이클로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그것은 또한 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -S(O)a(C1-4 알킬)(여기서 a는 0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추 가로 치환될 수 있고;
R3는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4 알킬)과 -S(O)C(C1-4 알킬)(여기서 c는 0, 1 또는 2), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -XR4와 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, -X, R4와 Y는 하기에서 정의하는 바와 같고;
R4와 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 및 각각이 옥소, 하이드록시, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(O)(C1-4 알킬), -NHS(O)m(C1-4 알킬), -S(O)m(C1-4 알킬), -S(O)mNH(C1-4 알킬), -S(O)mN(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(여기서 m은 0, 1, 또는 2이다) 및 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Z는 상기에서 정의한 바와 같고;
R6는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노와 임의로 0 내지 2개의 R7로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R7로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 R7로 치환된 C1-4 알키닐, 0 내지 2개의 R7로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 0 내지 2개의 R7로 치환된 (C3-6 사이클로알킬)C1-4 알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -O(C1-4 알킬), 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-4 알킬), 각각 독립적으로 0 내지 2개의 R7로 치환된 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -XR4, 시아노 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 모폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 티오모폴리노, 피페라지노, 4-하이드록시피페리디노, -S(O)p(C1-4 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -XR4 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -X, R4 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고 p는 0, 1 또는 2이고;
바람직하게는 만약 Ar이 할로겐, 나프틸로 치환된 페닐이거나 할로겐으로 치환된 나프틸인 경우, 1) R3가 수소, 아미노(-NH2) 또는 알킬아미드 특히 -NHC(=O)C1-4 알킬 또는 -NHC(=O)C3-7 사이클로알킬 및/또는 2) R2가 수소, 알킬아미드 특히 -NHC(=O)C1-4 알킬 또는 -NHC(=O)C3-7 사이클로알킬, 1 내지 2개의 알킬 특히 C1-4 알킬에 의해 치환된 아미노, 또는 질소-포함 6-원의 환인 화합물은 제외한다.
상기 화학식 Ⅰ, ⅠA, 및 ⅠB와 하기에서 특정되는 화학식 Ⅰa부터 Ⅰe까지, Ⅱ, Ⅱa부터 Ⅱi까지, Ⅲ, Ⅲa 부터 Ⅲe까지 및 Ⅳ에서, 바람직한 Ar 그룹이 2,4- 디클로로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시-2,6-디메틸페닐, 4-시아노-2,6-디메틸페닐, 2-메톡시-4,6-디메틸페닐, 2-메톡시-4,6-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,6-디클로로-4-메톡시페닐, 2-(2-(1-모폴리노)에톡시)-4,6-디메틸페닐, 2-(2-(4-하이드록시-1-피레리디노)에톡시)-4,6-디메틸페닐, 2-메틸-4-(디메틸아미노)-3-피리딜, 및 2-클로로-4-디메틸아미노-3-피리딜, 2-메톡시-4,6-디메틸-3-피리딜을 포함한다.
상기 화학식 Ⅰ, ⅠA, 및 ⅠB와 하기에서 특정되는 화학식 Ⅰa부터 Ⅰe까지, Ⅱ, Ⅱa부터 Ⅱi까지, Ⅲ, Ⅲa 부터 Ⅲe까지 및 Ⅳ에서, 바람직한 R1 그룹은 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 요오드, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디메틸아미노 및 티오메톡시를 포함한다.
상기 화학식 Ⅰ, ⅠA, 및 ⅠB와 하기에서 특정되는 화학식 Ⅰa부터 Ⅰe까지, Ⅱ, Ⅱa부터 Ⅱi까지, Ⅲ, Ⅲa 부터 Ⅲe까지 및 Ⅳ에서, 바람직한 R2 그룹은 디프로필아미노, 비스(2-메톡시에틸)아미노, 4-메틸-1-피페라지노, 3-펜틸아미노, 4-헵틸아미노, 1,3-디메톡시-2-프로필아미노, 1-(디메틸아미노)-2-펜틸아미노, 1-(3-피리딜)-2-부틸아미노, (2-메톡시-5-피리딘)아미노, 3-펜틸옥시, 4-헵틸옥시, 1-메톡시-2-부틸옥시 및 1,3-디메톡시-2-프로필옥시를 포함한다.
상기 화학식 Ⅰ, ⅠA, 및 ⅠB와 하기에서 특정되는 화학식 Ⅰa부터 Ⅰe까지, Ⅱ, Ⅱa부터 Ⅱi까지, Ⅲ, Ⅲa 부터 Ⅲe까지 및 Ⅳ에서, 바람직한 R3 그룹은 메틸, 에틸, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 티오메톡시, 메탄설포닐, (1-모폴리노)메틸1,2-(1-피롤리디노)에틸, (2-메톡시)에톡시를 포함한다.
본 발명의 바람직한 아릴피라진은 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석, 특히 하기의 실시예 96에서 특정되는 분석에서 양호한 활성을 보인다. 본 발명의 특히 바람직한 아릴피라진은 상기 정의된 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서 약 1.5 마이크로몰 이하의 IC50, 보다 더욱 바람직하게는 상기 정의된 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서 약 100 나노몰 이하의 IC50, 더욱더 바람직하게는 약 10 나노몰 이하 또는 1 나노몰 이하의 IC50을 갖는다.
본 발명의 바람직한 아릴피라진은 표준 시험관내 나트륨 채널 기능 분석, 특히 하기의 실시예 99에서 특정되는 분석에서 활성을 보이지 않는다. 본 발명의 특히 바람직한 아릴피라진은 정의된 표준 시험관내 나트륨 채널 기능 분석에서 p<0.05 유의수준에서 통계적으로 유의적인 활성을 보이지 않는다.
본 발명은 유효 용량의 본 발명의 화합물로 특정 장애나 질병으로 고통받거나 민감한(즉, 예방적 치료) 환자를 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 환자는 인간이나 다른 영장류와 같은 동물일 수 있다. 특정 병으로 고통받는 인간, 집에서 기르는 애완동물이나 가축 동물을 유효 용량의 본 발명의 화합물로 치료하는 것이 본 발명의 범위에 포함된다.
또한 본 발명은 조직 절편에서 수용체의 국소화를 위한 프로브로서의 본 발명의 CRF1 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 CNS 질병 특히 감정적 질병, 불안 질병, 스트레스-관련 질병, 식사 질병 및 물질 남용의 치료에 유용하다. 감정적 질병은 모든 유형의 우울증, 양극성 장애, 순환성 기분장애, 경우울증을 포함한다. 불안 질병은 일반적인 불안증, 공황, 공포 및 강박성 장애를 포함한다. 스트레스 관련 질병은 후-외상성 스트레스 장애, 출혈 스트레스, 스트레스 유도 정신적 삽화, 정신사회적 소인증, 스트레스 두통, 스트레스 유도 열과 같은 스트레스 유도 면역계 장애와 스트레스 관련 수면 장애를 포함한다. 식사 질병은 신경성 식욕 결여증, 신경성 과식증, 비만을 포함한다. 이러한 질병은 본 명세서 아래에서 1차 CRF-관련 CNS 질병이라고 언급된다.
본 발명의 아릴피라진 화합물(화학식 Ⅰ, ⅠA, 및 ⅠB와 하기에서 특정되는 화학식 Ⅰa부터 Ⅰe까지, Ⅱ, Ⅱa부터 Ⅱi까지, Ⅲ, Ⅲa 부터 Ⅲe까지 및 Ⅳ의 화합물을 포함함)은 또한 다양한 핵상 마비를 포함하는 신경학적 질병, AIDS 관련 치매, 다중경색 치매, 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병과 같은 신경퇴행성 장애, 머리 외상, 척수 외상, 빈혈 뉴런 손상, 근위축성 측삭 경화증, 섬유근육통과 간질과 같은 고통 인지 장애의 치료에서도 유용하다. 이러한 질병은 본 명세서 아래에서 2차 CRF-관련 CNS 질병이라고 언급된다.
본 발명의 아릴피라진 화합물은 G-단백질이 연관된 수용체 기능의 조절제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 아릴피라진 화합물은 많은 위장의, 심장혈관의, 호로몬의, 자동면역과 염증성 증상의 치료에서 CRF 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 증 상은 염증성 내장 증후군, 궤양, 크론 병, 경련성 결장, 설사, 수술후 장골 및 심리생리학적 동요나 스트레스와 관련된 결장성 과민증, 고혈압, 빈약, 울혈성 심부전, 불임, 갑상선 기능 이상 신드롬, 류마토이드 관절염과 골관절염에 의해 영향 받는 염증 증상, 고통, 천식, 건선과 알레르기를 포함한다. 이러한 질병은 본 명세서 아래에서 비-CNS CRF-관련 질병이라고 언급된다.
본 발명의 아릴피라진 화합물은 비정상적인 CRF 수준과 관련된 동물 질병의 치료에 있어서 CRF1 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 질병은 돼지 스트레스 증후군, 소 적재 열병, 말 발잘적 세동과 닭을 가둠으로써 유발되는 기능장애, 양에서의 회피 스트레스 또는 개에서 인간-동물 상호작용과 관련된 스트레스, 정신사회적 소인증과 저혈당을 포함한다. 이러한 동물 질병은 본 명세서 아래에서 CRF-관련 동물 질병이라고 언급된다.
또 다른 면에 따라, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 아릴피라진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 특히 1차 CNS 질병, 2차 CNS 질병, 비-CNS CRF-관련 질병이나 CRF-관련 동물 질병 중의 어느 하나의 치료에서의 사용을 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 면에 따라, 본 발명의 아릴피라진 화합물(및 본 발명의 특히 표지된 화합물)은 CRF 수용체와 결합하는 잠재적 약물의 능력을 결정하는데 있어서 표준과 시약으로서 유용하다.
본 발명의 다른 면들은 하기에서 개시된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112007083384311-PAT00004
상기 식에서:
R1은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐, CN, C1-4 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬) 및 S(O)n(C1-4 알킬)으로부터 선택되고;
R2는 -XRA와 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -X, RA 및 Y는 하기에서 정의되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)과 -S(O)n(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -XRA와 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고
R4는 없거나 산소 원자이고;
Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이거나
Ar은 각각 비치환되거나 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 나프틸, 피리 딜, 피리도닐, 피리미디닐 및 티오페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
단, 만약 Ar이 할로겐으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 할로겐으로 치환된 나프틸인 경우, R3가 수소인 화합물은 제외되고;
RA와 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 및 각각이 옥소, 하이드록시, 할로겐, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(=O)(C1-4 알킬), -NHS(O)n(C1-4 알킬), -S(O)n(C1-4 알킬), -S(O)nNH(C1-4 알킬), -S(O)nN(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) 및 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
RC는 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노와 임의로 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-4 알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7 사이클로알킬)C1-4 알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -O(C1-4 알킬), 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-4 알킬), 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬 ), -XRA 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
RD는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 모폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 티오모폴리노, 피페라지노, 4-하이드록시피페리디노, -S(O)n(C1-4 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -XRA 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1-4알킬)2-n-, 및 -NRBS(O)n-으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
Y와 Z는 독립적으로 포화, 불포화이거나 방향성이고, 할로겐, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -S(O)n(C1-4 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 7 원의 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹이고, 상기 3 내지 7 원의 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 결합점은 탄소나 질소이고;
n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
화학식 Ⅰa의 바람직한 화합물은:
R4가 없고 Ar이 RC로 모노-, 디- , 또는 트리-치환된 페닐이고 R1 및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 에톡시 및 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물이다.
이러한 화합물을 화학식 Ⅰb의 화합물이라고 본 명세서에서 언급한다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은:
R4가 없고 Ar이 RC로 모노-, 디- , 또는 트리-치환된 페닐이고; RA 및 RB가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 하나 이상의 이중이나 삼중 결합을 포함할 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹인 화학식 Ⅰa의 화합물이다.
이러한 화합물을 화학식 Ⅰc의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은:
R4가 없고 Ar이 RC로 모노-, 디- , 또는 트리-치환된 페닐이고; RA 및 RB가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 하나 이상의 이중이나 삼중 결합을 포함할 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; R1과 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 에톡시 및 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화학식 Ⅰa의 화합물이다.
이러한 화합물을 화학식 Ⅰd의 화합물이라고 언급한다.
하기 화학식인 화학식 Ⅰa의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112007083384311-PAT00005
상기 식에서 A는 NRA 또는 O이다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅰe의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 보다 더 바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물이다:
Figure 112007083384311-PAT00006
화학식Ⅱ
상기 식에서
RX와 RY는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) 및 임의로 치환된 페닐으로 추가로 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고 R1과 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 에톡시 및 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱa의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
R1와 R3는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시이고;
Ar은 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시) 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐이다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱb의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
RX 는 수소이고:
RY 는 하나 이상의 이중이나 삼중 결합을 포함할 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 그룹으로부터 선택되고;
R1와 R3는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시이고;
Ar은 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시) 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 선택되는 치환체 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐이다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱc의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
RX 는 수소이고:
RY 는 하나 이상의 이중이나 삼중 결합을 포함할 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 그룹으로부터 선택되고;
R1와 R3는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시이고;
Ar은 하기 화학식의 페닐 그룹이다:
Figure 112007083384311-PAT00007
여기서 L은 화학식 A에서의 피라진 환에 대한 결합을 나타내고;
페닐 그룹이 2, 4 및 6 위치 중 1개, 2개 또는 3개에서 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱd의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
RX는 수소이고;
RY는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1과 R3가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
Ar이 하기 화학식의 페닐 그룹이고:
Figure 112007083384311-PAT00008
여기서 L은 화학식 A에서의 피라진 환에 대한 결합을 나타내고;
페닐 그룹이 2 및 4 위치에서 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱe의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Figure 112007083384311-PAT00009
상기 식에서:
R1과 R3가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
Ar이 하기 화학식의 페닐 그룹이고:
Figure 112007083384311-PAT00010
여기서 L은 화학식 A에서의 피라진 환에 대한 결합을 나타내고;
페닐 그룹이 2, 4 및 6 위치 중 1개, 2개 또는 3개에서 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱf의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Figure 112007083384311-PAT00011
상기 식에서:
R이 수소, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로 구성되는 그 룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1과 R3가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱg의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Ar이 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
RX와 RY가 동일하거나 상이하고, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1과 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸. 에틸. 에톡시 및 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱh의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Figure 112007083384311-PAT00012
여기서 RX와 RY는 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나; NRXRY가:
Figure 112007083384311-PAT00013
(여기서 Z는 0 또는 1이다) 이다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅱi의 화합물이라고 언급한다.
다른 매우 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물이다:
Figure 112007083384311-PAT00014
상기 식에서:
RX는 각각이 독립적으로
(a) 하이드록시, 할로겐, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) 및
(b) 포화, 불포화이거나 방향성이고, 할로겐, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 3 내지 7 원의 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 결합점은 탄소 나 질소인 3 내지 7 원의 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹인 3 내지 7 원의 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹
으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅲ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
RX는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 그룹으로부터 선택되고;
R1과 R3가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
Ar이 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅲa의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅲ의 화합물과 그의 약 제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Ar이 하기 화학식의 페닐 그룹이고:
Figure 112007083384311-PAT00015
여기서 L은 화학식 Ⅲ에서의 피라진 환에 대한 결합을 나타내고;
페닐 그룹이 2, 4 및 6 위치 중 1개, 2개 또는 3개에서 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅲb의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅲ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Ar이 하기 화학식의 페닐 그룹이고:
Figure 112007083384311-PAT00016
여기서 L은 화학식 Ⅲ에서의 피라진 환에 대한 결합을 나타내고;
페닐 그룹이 2 및 4 위치에서 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알 킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅲc의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅲ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
Figure 112007083384311-PAT00017
상기 식에서:
R1과 R3가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
Ar이 하기 화학식의 페닐 그룹이고:
Figure 112007083384311-PAT00018
여기서 L은 화학식 B에서의 피라진 환에 대한 결합을 나타내고;
페닐 그룹이 2, 4 및 6 위치 중 1개, 2개 또는 3개에서 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시(C1-4 알콕시), 모노- 또는 디(C1-4)아미노(C1-4 알콕시), 및 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅲd의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (상기의) 화학식 Ⅲ의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다, 상기 식에서:
R1과 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸. 에틸, 에톡시 및 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
이러한 화합물을 본 명세서에서 화학식 Ⅲe의 화합물이라고 언급한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 2-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-3-에틸-6-메틸아미노-5-(1-에틸프로폭시)-피라진과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 화합물 구조는 하기와 같다:
Figure 112007083384311-PAT00019
정의
본 명세서에서 기술되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 중앙이나 평면을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예를 들어 라세미 형태(라세메이트)의 용해에 의해서, 비대칭적 합성에 의해서, 또는 광학 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의 해서와 같이 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 본 분야에서 주지이다. 라세미이트의 용해는 예를 들어, 용해제의 존재 하에서 결정화 또는 예를 들어 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토크래피와 같은 통상적인 방법에 의해서 수행된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하학적 이성질체는 본 명세서에서 기술하는 화합물에 또한 존재할 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체들은 본 발명에서 고려된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체는 기술되고 이성질체의 혼합물로서 또는 별개의 이성질 형태로 분리될 수 있다. 특이적인 입체화학이나 이성질체 형태가 특이적으로 지시되지 않으면, 구조의 모든 키랄(에난티오머의 및 디아스테레오머의), 및 라세미 형태 뿐만 아니라 기하하적 이성질 형태가 의도된다.
본 발명에 의해 제공되는 CRF 길항제 화합물과 그의 표지된 유도체는 CRF 수용체에 결합하는 잠재적인 약제학적 능력을 결정하는 표준 및 시약으로서 또한 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 CRF 길항제 화합물과 그의 표지된 유도체는 양전자 방출 단층 X선 사진법(positron emission tomography;PET) 영상화를 위해서 또는 단일 광자 방출 컴퓨터화 단층 X선 사진법(single photon emission computerized tomography;SPECT)을 위한 방사능추적자로서 또한 유용하다.
본 명에서에서 사용하는 용어 "치환된"은 지명된 원자의 보통의 원자가보다 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성한다면, 지명된 원자상의 어떤 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 치환된는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =0)인 경우이면, 원자상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환체는 방 향성 부위에서는 존재하지 않는다. 본 발명은 본 발명에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 다른 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 일반적인 예이고 제한이 없는 것으로, 수소의 동위원소는 트리튬과 듀테륨을 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다.
어떤 변이체가 화합물에 대한 구성체나 화학식에서 한 번 이상 발생하는 경우, 매 발생에서의 그것의 정의는 그것의 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 그룹이 0-2 R*로 치환된 것으로 나타나는 경우에 상기 그룹은 임의로 2개 까지의 R* 그룹으로 치환될 수 있고, 각 경우에서의 R*은 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
상기에서 나타난 바와 같이, 화학식Ⅰ의 Ar, R1, R2 및 R3와 화학식 Ⅰa 등과 같은 서브-화학식에서 언급된 치환체를 포함하는, 다양한 화학식의 다양한 치환체는 "임의로 치환된다". 치환되는 경우, 그 치환체들은(Ar, R1, R2 및 R3) 하나 이상의 이용가능한 위치, 특히 1 내지 3 또는 4 위치에서, 본 명세서에서 개시된 것과 같은 하나 이상의 적절한 그룹으로 수소가 치환될 수 있다. "치환된" Ar, R1, R2 및 R3 그룹이나 다른 치환체 상에 존재할 수 있는 적절한 그룹은 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드와 같은 할로겐; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일 그룹과 같은 알카노일; 카복스아미도; 1 내지 약 12개의 탄소 원자나 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함하는 알킬 그룹; 하나 이상의 불포화 결합과 2 내지 약 12 탄소 또는 2, 3, 4, 5, 또는 6 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함하는 알케닐 및 알키닐 그룹; 하나 이상의 산소 결합과 1 내지 약 12 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함하는 알콕시 그룹; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 약 12 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬티오 그룹; 하나 이상의 설피닐 결합과 1 내지 약 12 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬설피닐 그룹; 하나 이상의 설포닐 결합과 1 내지 약 12 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬설포닐 그룹; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 약 12 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 그룹과 같은 아미노알킬 그룹; 6 이상의 탄소를 갖는 카보사이클릭 아릴, 특히 페닐(예를 들어, Ar 그룹이 치환되거나 비치환된 비페닐 부위); 벤질이 바람직한 그룹인, 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 환과 6 내지 약 18 탄소 환 원자를 갖는 아랄킬; O-벤질이 바람직한 그룹인, 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 환과 6 내지 약 18 탄소 환 원자를 갖는 아랄콕시; 또는 환마다 3 내지 약 8개의 원 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 갖는 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 환을 갖는 헤테로아로메틱 또는 헤테로알리사이클릭 그 룹, 예를 들어 쿠마리닐, 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤일, 티엔일, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 인돌일, 벤조푸라닐, 벤조티아졸일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모포리노 및 피롤리디닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 페닐 환 상의 치환체의 치환 위치는 화학적 화합물의 잔여부분에 대한 페닐 그룹의 결합점에 따라 페닐 환에 대한 치환체의 결합점에 기초한다. 예를 들어, L은 화학적 화합물의 잔여부분에 대한 페닐 환의 결합점을 나타낸다. 수 2, 3, 4, 5 및 6은 치환체가 결합될 수 있는 개별적인 환 원자를 표시한다.
Figure 112007083384311-PAT00020
본 명에서에서 사용하는 "알킬"은 특이적인 수의 탄소 원자를 갖는, 측쇄 및 직쇄 모두의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸을 포함하지만 그것으로 제한되지는 않는다. 바람직한 알킬 그룹은 C1~C6 알킬 그룹이다. 특히 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-펜틸이다.
본 명세서에서 사용하는 "사이크로알킬"은 특이적인 수의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 포화 환 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 사이클로알킬 그룹은 특히 3 내지 약 8개의 환 원를 가질 것이다.
상기에서 정의된 용어 "(C3-6 사이클로알킬)C1-4 알킬"에서, 결합점은 알킬 그룹 상에 있다. 이 용어는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실메틸을 포함하지만, 그것으로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용하는 "알케닐"은 에텐일과 프로펜일과 같이, 직선 또는 가지형의 탄화수소 쇄와 쇄를 따라 안정점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐 그룹은 특히 2 내지 약 12 탄소 원자를, 보다 특히 2 내지 약 12 탄소 원자를 가질 것이다.
본 명세서에서 사용하는 "알키닐"은 에티닐과 프로피닐과 같이, 직선 또는 가지형의 탄화수소 쇄와 쇄를 따라 안정점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐 그룹은 특히 2 내지 약 16 탄소 원자를, 보다 특히 2 내지 약 12 탄소 원자를 가질 것이다.
본 명세서에서 사용하는 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐(예를 들어 -CVFW 여기서 v = 1 내지 3 및 w = 1 내지 (2v+1))으로 치환된, 특이적인 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸을 포함하지만, 그것으로 제한되지는 않는다. 전형적인 할로알킬 그룹은 1 내지 약 16 탄소 원자를, 보다 특히 1 내지 약 12 탄소 원자를 가질 것이다.
본 명세서에서 사용하는 "알콕시"는 지시된 수의 산소 브리지를 통해 결합된 탄소 원자를 갖는 상기에서 정의된 알킬 그룹을 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥소시, 2-헥소시, 3-헥소시, 및 3-메틱펜톡시를 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다. 알콕시 그룹은 특히 1 내지 약 16 탄소 원자를, 보다 특히 1 내지 약 12 탄소 원자를 가질 것이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "알킬티오"는 하나 이상의 티오에테르 결합과 적절히 1 내지 약 16 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 약 12 탄소 원자, 보다 더욱 특히 1 내지 약 6 또는 8 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "알킬설피닐"은 하나 이상의 설폭사이드 (SO) 결합 그룹과 적절히 1 내지 약 16 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 약 12 탄소 원자, 보다 더욱 특히 1 내지 약 6 또는 8 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "알킬설포닐"는 하나 이상의 설포닐(SO2) 결합 그룹과 적절히 1 내지 약 16 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 약 12 탄소 원자, 보다 더욱 특히 1 내지 약 6 또는 8 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 아민 그룹과 적절히 1 내지 약 16 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 약 12 탄소 원자, 보다 더욱 특히 1 내지 약 6 또는 8 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드로 언급되고; "카운터-이온"은 클로라이드, 브로마이드, 하이드록사이드, 아세테이트, 설페이트 등과 같은 작고, 음으로 전화된 종들을 나타내는 것으로 사용된다.
본 명세서에서 사용하는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릭 잔류물"은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향성일 수 있는 어떤 안정한 3- 내지 7-원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 7- 내지 13-원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]비사이클로옥탄, [4.3.0]비사이클로데칸, [2.2.2]비사이클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 불포화(방향성)일 수 있는 안정한 5- 내지 7-원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 7- 내지 10-원의 비사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 의미하는 것으로 의도되고, 그것은 탄소 원자와 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자와 상기에서 정의된 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환과 융합된 어떤 비사이클릭 그룹으로 구성되는 그룹으로 구성된다. 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 생성하는 어던 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그것의 펜던트 그룹에 결합될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 헤테로사이클릭 환은 생성 화합물이 안정하다면 탄소나 질소로 치환된 수 있다. 헤테로사이클의 질소는 임의로 4기화(quaternize)될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S와 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자가 서로 이웃하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S와 O 원자의 총 수가 1이하인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "방향성 헤테로사이클릭 시스템" 이나 "헤테로아릴"과 같은 유사한 용어는 탄소 원자와 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5- 내지 7-원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 7- 내지 10-원의 비사이클릭 헤테로사이클릭 방향성 환을 의미하는 것으로 의도된다. 방향성 헤테로사이클 내의 S와 O의 총 수는 1 이하인 것이 바람직하다. 헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈트리아졸일, 벤즈테트라졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸일, NH-카바졸일, 카보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸일, 1H-인다졸일, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌일, 3H-인돌일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸일, 이소인돌리닐, 이소인돌일, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸일, 이속사졸일, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸리디닐, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트로리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸일, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤일, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 티안스레닐, 티아졸일, 티엔일, 티에노티아졸일, 티에노옥사졸일, 티에노이미다졸일, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일 및 잔테닐을 포함하지만 그것에 제한되지는 않는다.
바람직한 헤테로사이클은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤일, 피라졸일, 피롤리디닐, 이미다졸일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 1H-인다졸일, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸일, 벤즈이속사졸일, 옥신돌일, 벤즈옥사졸리닐, 및 이사티노일을 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기의 헤테로사이클을 포함하는 융합 환이나 나선 화합물이 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "카보사이클릭 아릴"은 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 환과 환 원가 없는, 6 내지 약 18개의 환 원자를 포함하는 그룹을 포함한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 그룹은 페닐과 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸을 포함한다.
구 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의료적 판단의 범위 내에서, 합리적 인 이익/위험율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응이나 다른 문제나 합병증이 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 복용 형태를 언급하는 것으로 사용된다. 본 명세서에서 사용하는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 그의 산이나 염기의 염의 제조에 의해 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산 잔기의 염기 또는 유기 염을 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염이나 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 설퍼릭, 설파믹, 포스포릭, 니트릭 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염과; 아세틱, 프로피오닉, 석시닉, 글리콜릭, 스테아릭, 락틱, 말릭, 타타릭, 시트릭, 아스코르빅, 파모익, 말레픽, 하이드록시말레익, 페닐아세틱, 글루마믹, 벤조익, 살리실릭, 설파닐릭, 2-아세톡시벤조익, 푸마릭, 톨루엔설포닉, 메탄설포닉, 에탄 디설포닉, 옥살릭, 이세티오닉, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서 n은 0 내지 4이다) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기나 산 부위를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은 물 내에서 또는 유기 용매 내에서 또는 이 둘의 혼합물에서(일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다), 이 러한 화합물들의 유리 산이나 염기 형태를 스토이치오메트릭한 양의 적절한 염기나 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418(1985)]에서 발견되고, 그것의 개시는 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
"전구약물(prodrugs)"은 그것이 포유 동물에게 투여되는 경우 생체 내에서 화학식 Ⅰ에 따른 활성의 모 약물을 방출하는 어떤 공유결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 전구약물은, 변경이 통상적 조작이나 생체 내에서 모 화합물로 분리되는 방법으로 화합물에 존재하는 작용 그룹을 변경함으로써 제조된다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이 전구약물이나 화학식 Ⅰ의 화합물이 포유류에게 투여되는 경우 분리되어 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노, 또는 유리 설피닐 그룹을 형성하는 어떤 그룹과 결합하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 포르메이트와 알콜과 화학식 Ⅰ의 화합물에서의 아민 작용 그룹의 벤조에이트 유도체 등을 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다.
치환체 및/또는 변이체의 조합은 이런 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물이나 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 정제를 분리하고 유효한 치료제로 제제화하는 과정에서 생존할 정도로 충분히 강한 화합물을 암시하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 용어 "치료학적 유효량"은 비정상적인 수준의 CRF를 길항하거나 숙주에서 감정성 질병, 불안증 또는 우울증을 치료하기에 유효한 양을 의미한다.
일반식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트와 운반체를 포함하는 복용 단위 제제로 흡입이나 스프레이나 직장으로에 의해서 경구로, 국소적으로, 비경구로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 용어 비경구로는 피하 주사, 정맥, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 일반식 Ⅰ의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제제가 제공된다. 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트 및 원한다면 다른 활성 성분과 연관되어 존재할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 구내정, 박하드롭스, 수성이나 유성 현탁액, 분산가능한 분말이나 입자, 유제, 경질이나 연질 캡슐, 또는 시럽이나 엘릭서제와 같은 경구 용도에 적합한 형태일 수 있다.
경구 용도로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조의 분야에서 공지인 어떤 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 약제학적으로 우아하고 맛있는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제와 방부제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성성분을 포함한다. 이런 부형제는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘이나 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 녹말이나 알긴산과 같은 입자화나 분해제; 예를 들어 녹말, 젤라틴이나 아카시아와 같은 결합제; 및 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산이나 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 비코팅일 수 있거나 위장에서 분 해와 흡수를 지연시키고 따라서 긴 시간동안 지속되는 작용을 제공하기 위하여 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트나 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구 용도의 제제는 또한 활성 성분이 탄산칼슘, 인산캄슘이나 카올린과 같은 불활성고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐이나 활성 성분이 땅콩유, 액체 파라핀이나 올리브유와 같은 수성이나 유성 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 이런 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로 프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아일 수 있고; 분산 또는 습윤제는 레시틴과 같은 자연적으로 생성되는 인지질, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산을 갖는 알킬렌 옥시드의 농축 생성물, 또는 헵타데카에틸렌옥시세타놀과 같은 긴 쇄 지방속 알콜을 갖는 에티렌 옥시드의 농축 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르를 갖는 에틸렌 옥시드의 농축 생성물, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 지방산과 헥시통 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르를 갖는 에티렌 옥시드의 농축 생성물이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸이나 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제와 수크로즈와 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유나 코코넛유에서 또는 액체 파라핀과 같은 광물유에서 활성 성분을 현탁시켜서 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀이나 세틸 알콜과 같은 비후제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 상기의 감미제와 향미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이런 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말이나 입자는 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합한 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기의 것에 의해서 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어 감미, 향미 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유중수(oil-in-water) 유제일 수 있다. 오일의 양상은 식물유, 예를 들어 올리브유나 아라키스유, 또는 광물유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 그들의 혼합일 수 있다. 적절한 유제는 자연적으로 생성되는 검, 예를 들어 검 아카시아나 컴 트라가칸트, 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들어 콩, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르, 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노리에이트, 및 에틸렌 옥시드를 갖는 상기 부분적 에스테르의 농축 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노리에이트일 수 있다. 유제는 감미 및 향미제를 또한 포함할 수 있다.
시럽과 엘럭서제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈로 제형화될 수 있다. 이런 제제는 또한 진통제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 살균한 주사가능한 수성이나 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 이러한 현탁액은 상기의 적합한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균의 주사가능한 제제는 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 또한 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제나 용매 중의 무균의 주사가능한 용액이나 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 적합하다. 또한, 무균의, 비휘발성 오일이 용매나 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적을 위하여 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 어떤 자극이 없는 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 사용된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이런 조성물은 보통 온도에서는 고체이지만 직장내의 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 적합한 비자극의 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 무균 배지에서 비경구로 투여될 수 있다. 사용되는 운반체와 농도에 따라, 약물은 운반체에 현탁되거나 용해될 수 있다. 편리하게는, 국소 마취제와 같은 애쥬번트, 방부제 및 완충제가 운반체에 용해될 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 전형적인 대상은 포유류, 특히 영장류, 특히 인간이다. 수의학적 적용을 위하여, 다양한 대상, 예를 들어 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금; 및 가축 특 히 개와 고양이와 같은 애완동물이 적합할 것이다. 진단이나 연구의 적용을 위하여, 설치류(예를 들어 마우스, 랫트, 햄스터), 토끼, 영장류 및 근친교배 돼지와 같은 돼지 등을 포함하는 다양한 동물이 적합한 대상일 것이다. 또한, 시험관내 진단 및 연구의 적용과 같은, 시험관내 적용을 위하여, 포유류, 특히 인간과 같은 영장류의 혈액, 오줌이나 조직 샘플, 또는 수의학적 적용을 위한 상기 동물의 혈액, 오줌이나 조직 샘플과 같은 상기 대상의 채액과 세포 샘플이 사용에 적합할 것이다.
1일당 몸무게 1kg당 본 발명의 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 140 mg의 복용 수준이 상기 지시된 증상의 치료에 유용하다(환자당 1일당 약 0.5 mg 내지 약 7 g). 단일의 복용 형태를 생성하기 위한 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 숙주와 투여의 툭정 유형에 따라 다르다. 복용 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함할 것이다.
복용의 빈도는 사용되는 화합물과 치료하는 특정 질병에 따라 다를 수 있다. 하지만, 대부분의 CNS 질병을 치료를 위하여, 매일 4번 이하의 복용이 바람직하다. 스트레스와 우울증 치료를 위하여 매일 1 내지 2회의 복용이 특히 바람직하다.
하지만, 어떤 특정 환자에 대한 특이적인 복용 수준은 사용되는 특이적인 화합물의 활성, 나이, 몸무게, 일반적인 건강, 성, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로와 분비율, 약물 조합과 치료를 하고 있는 특정 질병의 정도를 포함하는 다양한 요인에 기초할 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정 약리학적 특성을 가질 것이다. 이런 특성 은 경구 생체이용률, 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 원하는 시험관내 및 생체내 반감기를 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다. CNS 질병을 치료하기 위해 사용하는 화합물의 혈액 뇌 장벽의 침투는 필요하지만, 말초 질병을 치료하기 위해 사용하는 화합물의 낮은 뇌 수준이 종종 바람직하다.
이러한 원하는 약리학적 특성을 예측하기 위해 분석이 사용될 수 있다. 생체이용률을 예측하는데 사용되는 분석은 카코-2 세포(Caco-2 cell) 단일층을 포함하는, 인간 장 세포 단일층을 통과하는 수송을 포함한다. 배양된 간세포에 대한 독성은 화합물 독성을 예측하기 위하여 사용될 수 있다. 인간에서 화합물의 혈액 뇌 장벽의 침투는 정맥내로 화합물을 투여받은 실험 동물에서 화합물의 뇌 수준으로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석으로부터 예측될 수 있다. 이런 분석은 오라브코바 등(Oravcova et al.)의 리뷰(Journal of Chromatography B(1996) 677권, 1-27 페이지)에서 기술되어 있다.
화합물의 반감기는 화합물의 복용 빈도에 반비례한다. 화합물의 시험관내 반감기는 쿤즈 및 지스켄(Kuhnz and Gieschen)(Drug Metabolism and Disposition, (1998) 26권, 1120-1127페이지)에 의해 기술되는 마이크로좀 반감기의 분석으로부터 예측될 수 있다. 또한, 화합물의 반감기는 실시예 99b에서 주어진 바와 같은 시험관내 마이크로좀 분석으로부터 예측될 수 있다.
본 발명은 또한 수용체를 발현하는 세포를 유효 용량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 CRF 수용체의 활성을 변경하는 방법에 관한 것이고, 여 기서 화합물은 시험관내에서 고수준의 CRF1 수용체를 발현하는 세포에서 CRF에 반응하는 신호 전달 활성을 특이적으로 변경시키기에 충분한 농도로 용액내에 존재한다. 본 방법은 예를 들어, 시험관내에서 고수준의 CRF1을 발현하는 세포에서 CRF에 반응하는 신호 전달 활성을 변경시키기에 충분한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여받은 환자에서, 생체내의 CRF 수용체의 신호 전달 활성의 변경을 포함한다. CRF 수용체에 반응하는 신호 전달 활성을 변경시키기에 충분한 화합물의 양은 CRF의 세포 표면 CRF 수용체에의 결합이 리포터 유전자 발현에서 변화를 생성하는 분석과 같은, CRF 매개 신호 전달 분석을 통하여 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 C5a 수용체 조절에 반응하는 질병, 예를 들어 식사 질병, 우울증이나 스트레스를 치료하기 위한 포장된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 포장된 약제학적 조성물은 상기의 치료학적 유효 용량의 적어도 하나의 CRF1 수용체 조절제를 갖는 용기와 환자에서 CRF1 수용체 조절에 반응하는 질병을 치료하기 위해 사용하는 지시를 포함한다.
아릴피라진의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 숙련된 기술자에게 주지인 많은 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지인 합성 방법이나 본 분야의 숙련된 기술자가 이해할 수 있는 그의 변이와 함께, 하기의 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기의 방법들을 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다. 아래에서 언급하는 각 참고문헌은 본 명세서에 참고로 인 용된다. 본 발명 화합물의 바람직한 제조 방법은 개략도Ⅰ, 개략도Ⅱ, 및 개략도Ⅲ에 기술된 것을 포함하지만, 그것에 제한되지는 않는다. 본 분야에서 숙련된 기술자들은 출발 물질이 다를 수 있고 본 발명의 범위의 화합물을 생성하기 위해 추가의 공정이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에서 언급하는 모든 참고문헌은 전문이 본 명세서에 참고로 인용된다. 하기의 약어가 본 명세서에서 사용된다:
AcOH 아세트산
DMF N,N-디메틸포름아미드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
NaH 소듐 하이드리드
NaHMDS 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
THF 테트라하이드로푸란
EX# 실시예 번호
개략도Ⅰ(방법 A)
Figure 112007083384311-PAT00021
R1과 R3가 화학식Ⅰ에서 정의한 것과 같고 Hal은 할로겐 원자, 적절히는 염소나 브롬을 나타내는 일반적인 방법 A에 따라, Ⅵ의 할리드는 아민이나 (티오)알콕시드 친핵성물질로 치환될 수 있다. 따라서, 아미노피라진은 실온에서 100℃ 까지 범위의 온도에서 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 적절한 전이 금속 촉매, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프닐, 디사이클로헥실(2-비페닐)포스핀, 트리사이클로헥실포스핀이나 트리-tert-부틸포스핀을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 리간드, 톨루엔, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 디글리메, DMF나 N-메틸피롤리디논을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 불활성 용매 중의 나트륨이나 칼슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에서 Ⅵ과 아민으로부터 제조될 수 있다. (티오)알콕시피라진은 실온에서 또는 사용되는 용매의 끓는점까지의 상승된 온도에서 THF, DMF, N-메틸피롤리디논이나 메틸 설폭시드와 같은 불활성 용매에서 Ⅵ을 알콜 또는 티올의 나트륨이나 칼슘 염으로 처리하여 제조할 수 있다. 할로겐화는 디클로로메탄, 아세트산이나 메틸 설폭시드를 포함하지만 그것에 제한되지 않는 용매 내에서 N-클로로석신이미드, 브로민, N-브로모석신이미드, 피리디늄 트리브로 마이드, 트리페닐포스핀 디브로마이드, 요오딘 및 N-요오도석신이미드로 처리하는 것을 포함하는, 본 분야에서 공지인 다양한 방법에 의해 완성될 수 있다. 브로모피라진은 메탈로아릴 시약(Ar-[M])과의 전이 금속-촉매의 결합 반응에 의해 아릴피라진 Ⅶ으로 전환될 수 있다. 보다 통상적으로 사용되는 시약/촉매 쌍은 아릴 붕산/팔라듐(0) (Suzuki reaction; N. Miyaura and A. Suzuki, Chemical Review 1995, 95, 2457), 아릴 트리알킬스탄난/팔라듐(0) (Stille reaction; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803), 아릴진크/팔라듐(0) 및 아릴 그리그나드/니켈(Ⅱ)를 포함한다. 팔라듐(0)은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트/트리(o-톨일)포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)/트리-tert-부틸포스핀 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(0)을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 다양한 조합의 금속/리간드 쌍으로부터 만들어진 촉매 시스템을 나타낸다. 니켈(Ⅱ)는 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈(Ⅱ)와 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(Ⅱ)와 같은 니켈-포함하는 촉매를 나타낸다. X가 NH인, 아릴피라진Ⅶ은 N-알킬화에 의해 Ⅷ로 추가로 변형될 수 있다. N-H 그룹은 THF, DMF나 메틸 설폭시드를 포함하지만 그것에 재한되지 않는 불활성 용매에서 알칼리 금속 하이드리드, 알칼리 금속 아미드나 알칼리 금속 알콕시드를 포함하지만 그것에 제한되지 않는 강염기에 의해 탈양성자화된다. 알킬화는 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 알킬 할리드, 적절히는 브롬이나 요오드를 사용하여 수행될 수 있다.
개략도Ⅱ (방법 B)
Figure 112007083384311-PAT00022
다른 방법에서, 화학식Ⅶ의 화합물은 개략도Ⅱ에 나타낸 바대로 제조될 수 있다. 방법 A에서 서술한 할로 피라진Ⅵ의 전이 금속-촉매 결합은 중간산물 Ⅷ을 제공할 수 있다. 입체적으로 덜 방해되는 질소의 산화는 m-클로로페록시벤조산, 트리플루오로페라세트산, 수소 페록시드 및 모노페록시프탈산을 포함하는 본 분야에서 공지인 다양한 산화제를 사용하여 영향을 줄 수 있다. N-옥시드는 실온에서 100℃까지의 온도에서 포스포러스 옥시클로라이드의 반응으로 클로로피라진Ⅸ을 생성하는 재배열을 수행할 수 있다. 방법A에서 기술한 염소를 질소, 산소 또는 황 친핵체로 치환하는 것은 화학식Ⅶ의 화합물을 생성할 수 있다.
개략도Ⅲ (방법 C)
Figure 112007083384311-PAT00023
하지만 화학식Ⅶ의 화합물의 다른 제조 방법이 개략도Ⅲ에 예시되어 있다. 화학식Ⅹ의 화합물, 3,6-디알킬-2,5-디클로로피라진은 공지의 문헌 방법(Ref: Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan 1979, 27, 2027)에 따라 2-알킬글 리신으로부터 제조될 수 있다. 방법 A에서 서술한, 한 염소의 친핵성 치환과 다음의 다른 염소에서의 스즈키-유형 결합은 화학식Ⅶ의 화합물을 제공할 수 있다.
개략도Ⅳ (방법 D)
Figure 112007083384311-PAT00024
화학식Ⅶ의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 개략도Ⅳ에 예시되어 있다. 상업적으로 이용가능한 2,6-디클로로피라진은 질소, 산소 또는 황 친핵체로 단일치환을 할 수 있고 ⅩⅠ을 생성한다. 따라서, Ⅹ는 0℃에서 용매의 끓는점 까지의 온도 범위에서 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, N-메틸피롤리디논, 메틸 설폭시드, 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 용매 내에서 아민과 반응할 수 있다. 또한, Ⅹ는 0℃에서 실온까지의 온도 범위에서 THF, DMF, N-메틸피롤리디논이나 메틸 설폭시드를 포함하지만 그것에 제한되지 않는 불활성 용매 내에서 나트륨이나 칼슘 (티오)알콕시드와 반응할 수도 있다. 생성된 모노클로로피라진ⅩⅠ은 방법 A에서 기술된 조건을 사용하여 할로겐화될 수 있고 따라서 레지오이소머 브로마이드 ⅩⅡa 및 ⅩⅡb의 혼합물을 생성한다. 방법 A에서 기술한 ⅩⅡa의 전이 금속-촉매된 (헤테로)아릴-아릴 결합과 다음의 다른 할로겐화는 전이 금속 촉매의 존재나 부존재 하에서, 동일하거나 상이한, 하나 또는 양쪽 할로겐 원자를, 연속적으로 또는 동시에, 다양한 친핵체(R1[M] 및 R3-[M])로 치환함으로써 추가로 Ⅶ로 전환될 수 있는 Ⅶ (R1 = Hal, R3 = Cl)을 제공할 수 있다. 상기 친핵체는 나트륨이나 칼슘 (티오)알콕시드, 알킬아미드, 및 알킬 그리그나트 시약, 알킬붕산이나 그의 에스테르, 또는 알킬스탄난을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 유기금속 시약을 포함할 수 있다. 상기의 전이 금속 촉매는 방법A에서 기술한 팔라듐 또는 니켈 촉매를 나타낼 수 있다. 다른 레지오이소머 브로마이드 ⅩⅡb는 변형 절차의 순서를 변경함으로써 Ⅶ로 또한 전환될 수 있다. 본 분야에서 숙련된 기술자들은 중간물 ⅩⅢ을 거쳐 화학식 Ⅶ의 화합물을 제조하기 위하여 변형 순서를 추가로 바꿀 수 있는 것을 또한 이해할 것이다.
상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 아릴피라진은 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석, 특히 하기의 실시예 96에서 특정된 분석에서 양호한 활성을 보인다. 본 명세서의 "표준 시험관내 수용체 결합 분석"은 하기의 실시예 96에서 정의된 그 프로토콜을 말하는 것으로 의도된다. 본 발명의 일반적으로 바람직한 화합물 바람직한 아릴피리미딘은 하기의 실시예 96에 의해 예시되는 정의된 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서 약 10마이크로몰 이하의 IC50, 더욱 바람직하게는 약 100 나노몰 이하의 IC50, 보다 더욱 바람직하게는 약 10 나노몰이하나 1 나노몰 이하의 IC50을 갖는다.
본 발명 화합물의 제조는 하기의 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 발명의 범위와 취지를 그것에 기술된 특정의 방법과 화합물에 한정하려는 것은 아니다.
상업적인 시약은 추가의 정제없이 사용되었다. 실온은 20 내지 25℃를 말한다. 진공에서의 농축은 회전 증발기의 사용을 암시한다. TLC는 박층 크로마토그래피를 말한다. 양성자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼 데이터는 300 또는 400 MHz에서 얻었다. 질량 스펙트럼 데이터는 CI 또는 APCI 방법에 의해 얻었다.
실시예 1
[N-(1-에틸)프로필]-5-(2,4-디메톡시페닐)-3,6-디메틸피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디메톡시페닐; R2=-N-(1-에틸)프로필; R1=R3=CH3]
A. 질소 하에서 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(2 mL) 중의 2-클로로-3,6-디메틸피라진 (0.83 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2 mol%), 및 BINAP (6 mol%)의 혼합물에 1-에틸프로필아민 (1.0 mmol)을 첨가하고 이어서 소듐 tert-부톡시드 (1.25 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 70~80℃에서 교반하고, 수성 염화암모늄으로 희석하고, 1:1 헥산-Et2O로 추출한다. 배합된 추출물은 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(10:1 내지 4:1 헥산-EtOAc 용출액) 아미노피라진을 수득하였다.
B. 디클로로메탄 (20 mL) 중의 N-(1-에틸)프로필-3,6-디메틸피라진-2-아민 (0.72 g; 3.7 mmol)용액을 0℃로 냉각하고 N-브로모석신이미드 (0.72 g; 4.1 mmol)을 부분적으로 첨가한다. 첨가 후에, 혼합물을 실온까지 가온하면서 1시간 동안 추가로 교반한다. 다음 혼합물을 진공에서 작은 부피로 농축하고, 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 여과물을 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 브로마이드 (1.07 g)을 수득한다.
C. 2,4-디메톡시벤젠붕산(1.76 mmol)과 소듐 카보네이트 (1.0M, 4 mL)의 수용액을 차례로 첨가하면서, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(8 mL) 중의 5-브로모-[N-(1-에틸)프로필]-3,6-디메틸피라진-2-아민 (0.40g; 1.47 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33 mg; 21 mol%)의 혼합 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 75℃까지 가열하고, 다음 0.1N 소듐 하이드록시드로 희석하고 1:1 헥산-에틸 에테르로 두번 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(4:1 내지 1:1 헥산-EtOAc) 표제 화합물(0.50 g)을 수득하였다.
Figure 112007083384311-PAT00025
표 Ⅰ에 있는 실시예 2~20a는 실시예 1에서 설명한 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007083384311-PAT00026
Figure 112007083384311-PAT00027
Figure 112007083384311-PAT00028
실시예 21
[N-(1-에틸)프로필]-3,6-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4,6-트리메틸페닐; R2=-N-(1-에틸)프로필; R1=R3=CH3]
실온에서 THF (4 mL) 중의 실시예 1B 에서 수득된 5-브로모-[N-(1-에틸)프로필]-3,6-디메틸피라진-2-아민 용액(200 mg)에 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(Ⅱ) (40 mg)을 첨가한다. 10분 후에, 2,4,6-트리메틸페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1.0M, 4 mL)를 천천히 적가한다. 혼합물을 1일동안 실온에서 교반하고, 밤새도록 환류시킨다. 생성된 어두운 용액을 수성 염화암모늄에 붓고 에테르로 두번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여 원하는 생성물(87 mg)을 수득한다:
Figure 112007083384311-PAT00029
실시예 22
3-에틸-[N-(1-에틸)프로필]-6-메틸-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4,6-트리메틸페닐; R2=-N-(1-에틸)프로필;R1=CH2CH3; R3=CH3]
0℃에서 THF (2 mL) 중의 [N-(1-에틸)프로필]-3,6-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피라진-2-아민 용액(74 mg; 0.24 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M, 0.24 mmol)을 첨가한다. 10분 후에 0℃에서, 요오드메탄(0.020 mL)을 첨가한다. 혼합물 을 10분동안 0℃에서 교반하고, 수성 염화암모늄에 붓고 Et2O로 추출한다. 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 잔류물을 예비의 TLC로 정제하여(헥산 중의 10% EtOAc, 향상된 3번) 표제 화합물 (17 mg)을 수득한다:
Figure 112007083384311-PAT00030
실시예 23
3,6-디에틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-[N-(1-에틸프로필)]피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디메톡시페닐; R2=-N(1-에틸)프로필;R1=R3=CH2CH3]
2-클로로-3,6-디에틸피라진 (Chem. Pharm. Bull. Jap., 27, 2027 (1979))은 실시예 1에서 기술한 방법을 따라서 원하는 생성물로 전환된다:
Figure 112007083384311-PAT00031
표 Ⅱ에 있는 실시예 24~48은 실시예 23에서 설명한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007083384311-PAT00032
Figure 112007083384311-PAT00033
Figure 112007083384311-PAT00034
Figure 112007083384311-PAT00035
Figure 112007083384311-PAT00036
Figure 112007083384311-PAT00037
Figure 112007083384311-PAT00038
Figure 112007083384311-PAT00039
Figure 112007083384311-PAT00040
Figure 112007083384311-PAT00041
Figure 112007083384311-PAT00042
실시예 48a
3,6-디에틸-5-(2,4-디에톡시)페닐-[N-(1-에틸프로필)]피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디에톡시페닐; R2=-N(1-에틸)프로필; R1=R3=CH2CH3]
A. -78℃에서 클로로메탄 중의 3,6-디에틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-[N-(1-에틸프로필)]피라진-2-아민 (910mg, 2.54mmol)(실시예 23에서 수득함)의 용액에 BBr3(1N, 6ml)를 첨가한다. 혼합물을 10분간 교반하고 다음 실온까지 점차로 가온하고 3시간동안 교반하고 얼음물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고 잔여물을 칼럼(헥산 중의 20% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 오일의 3,6-디에틸-5-(2,4-디하이드록시페닐)-[N-(1-에틸프로필)]피라진-2-아민을 수득한다(590mg, 71%).
Figure 112007083384311-PAT00043
B. 상기 황색 오일(60mg, 0.182mmol)을 DMF(2ml)에 용해하고 75℃에서 2시간 동안 K2CO3(125mg)의 존재하에서 요오드에탄(0.072ml, 0.9mmol)으로 알킬화하였다. 다음 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추춤루을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고 잔류물을 칼럼(디클로로메탄 중의 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 오일의 표제 화합물을 수득하였다(49mg, 70%):
Figure 112007083384311-PAT00044
실시예 48b - 48k는 실시예 48a에서 설명한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007083384311-PAT00045
Figure 112007083384311-PAT00046
Figure 112007083384311-PAT00047
실시예 48o:
[N-(1-에틸)프로필]-5-[(2-디메틸아미노-4-메틸)피리딘-5-일]-3,6-디에틸피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=(2-디메틸아미노-4-메틸)피리딘-5-일; R2=-N(1-에틸)프로필; R1=R3=CH2CH3]
실시예 23에서 수득된 5-브로모-3,6-디에틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민은 실시예 21에서와 같은 [(2-디메틸아미노-4-메틸)피리딘-5-일]마그네슘 브로마이드를 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112007083384311-PAT00048
실시예 49
[N-(1-에틸)프로필]-5-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2-메톡시-4,6-디메틸페닐; R2=-N(1-에틸)프로필; R1=R3=CH3]
A. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (30mL) 중의 2-클로로-3,6-디메틸피라진(0.71 g, 5.0 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (140 mg, 2.5 mol%)의 용액에 2-메톡시-4,6-디메틸벤젠붕산 (1.08 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 1M의 수성 소듐 카보네이트 용액 (15 mL)를 첨가한다. 혼합물을 70~75℃에서 밤새 도록 교반하고, 냉각하고, 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 희석하고, Et2O로 두번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 짧은 패드의 실리카겔을 통하여 여과시켜 정제하여 조 생성물 1.4g을 수득한다.
B. 상기에서 수득한 조 물질을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하고, m-클로로페록시벤조산(70%, 1.2g)을 조금 첨가한다. 실온에서 4시간 뒤에, 혼합물을 n-헥산(20 mL)으로 희석하고 1M 수성 소듐 하이드록시 용액으로 세척한다. 분리된 유기상을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 추가의 정제없이 다음 공정에서 곧바로 사용한다.
C. 조 N-옥시드를 포스포러스 옥시클로라이드(10 mL)에 용해하고 용액을 80℃에서 밤새도록 가열하였다. 포스포러스 옥시클로라이드를 증발하고 잔류물을 통상의 수성 워크업하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 2-아릴-5-클로로-3,6-디메틸피라진 (0.76 g)을 수득하였다.
D. 톨루엔(10 mL) 중의 C에서 수득한 클로로피라진(260mg, 0.94mmol)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (11mg)의 용액에 톨루엔(10 mL) 중의 트리-tert-부틸포스핀 용액 0.2M을 첨가하였다. 실온에서 15분 후에, 1-에틸프로필아미드(0.14 mL)와 칼슘 t-부톡시드(THF 중의 1.0M, 1.4 mL)을 연속적으로 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에테르로 희석하고, 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조하고(소듐 설페이 트), 여과하고, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체의 원하는 생성물(250mg)을 수득하였다:
Figure 112007083384311-PAT00049
실시예 50~53은 실시예 49에서 서술한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 50
N-벤질-5-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3,6-디에틸피라진-2-아민 [화학식Ⅰ: Ar=2-메톡시-4,6-디메틸페닐; R2=-NHCH2C6H5; R1=R3=CH2CH3]MS(CI)376.
실시예 51
5-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3,6-디에틸피라진-[N-(1-페닐-2-메틸)프로필]-2-아민 [화학식Ⅰ: Ar=2-메톡시-4,6-디메틸페닐; R2=-NHCH(C6H5)CH(CH3)CH3; R1=R3=CH2CH3]MS(CI)418.
실시예 52
5-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3,6-디에틸피라진-[N-(1-프로필)부틸]-2-아민 [화학식Ⅰ: Ar=2-메톡시-4,6-디메틸페닐; R2=-NHCH(CH2CH2CH3)2; R1=R3=CH2CH3]MS(CI)384.
실시예 53
[N-(1-메톡시)-2-부틸]-5-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3,6-디에틸피라진-2-아민 [화학식Ⅰ: Ar=2-메톡시-4,6-디메틸페닐; R2=-NCH(CH2OCH3)CH2CH3; R1=R3=CH2CH3]MS(CI)372.
실시예 54
5-(2-메톡시-2,4-디메틸페닐)-3,6-디메틸-2-(3-펜틸옥시)피라진
[화학식Ⅰ: Ar=2-메톡시-4,6-디메틸페닐; R2=-OCH(CH2CH3)2; R1=R3=CH3]
DMF(0.5 mL) 중의 NaH(광물유 중의 60%, 40mg)의 현탁액에 3-펜탄올(0.1mL)를 첨가한다. 수소 방출이 멈출 때가지 혼합물을 실온에서 교반한다. 생성된 알콕시드 용액에 실시예 49C에서 수득한 2-아릴-5-클로로-3,6-디메틸피라진(0.5 mL 용매 중의 20 mg)의 N-메틸피롤리디논 용액을 첨가한다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 1시간 동안 70℃까지 가열하고 냉각하고 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 희석하고 Et2O로 두번 추출한다. 배합된 유기물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색오일인 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다:
Figure 112007083384311-PAT00050
표 Ⅲ에 있는 실시예 55~62는 실시예 54 및 63에서 설명한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007083384311-PAT00051
Figure 112007083384311-PAT00052
Figure 112007083384311-PAT00053
Figure 112007083384311-PAT00054
Figure 112007083384311-PAT00055
Figure 112007083384311-PAT00056
Figure 112007083384311-PAT00057
실시예 63
[N-(1-에틸)프로필]-3,6-디메틸-5-{2-[2-(4-모폴리노)에틸]옥시-4,6-디메틸페닐}피라진-2-아민 [화학식Ⅰ: Ar=2-[2-(4-모폴리노)에틸]옥시-4,6-디메틸페닐; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R1=R3=CH3]
A. 디클로로메탄 중의 2-클로로-3,6-디메틸-5-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라진의 용액(180mg)을 0℃까지 냉각시키고 보론 트리브로마이드(0.1 mL)를 천천히 적가한다. 첨가후에, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반학, Et2O로 희석하고, 포화된 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고 진공에서 농축한다. 잔류물은 추가의 정제없이 다음 공정에서 사용된다.
B. DMF (4 mL) 중의 조 페놀과 칼슘 카보네이트(400 mg)의 현탁액에 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드(200 mg)을 조금 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 밤새도록 추가로 교반한 후에, 혼합물을 수성 소듐 비카보네이트에 붓고 Et2O-헥산으로 두번 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고 실리카 상에서 크로마토그래피하여(용출액 1:1 EtOAc - 헥산 중의 5% 트리에틸아민) 무색 오일의 생성물을 수득하였다(160 mg).
C. 클로로피라진은 실시예 49D에서와 같은 동일한 방법을 따라서 대응하는 아미노피라진으로 전환된다:
Figure 112007083384311-PAT00058
표 Ⅳ에 있는 실시예 67~74는 실시예 63에서 설명한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007083384311-PAT00059
Figure 112007083384311-PAT00060
Figure 112007083384311-PAT00061
실시예 75
3-브로모-6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민 [화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=Br; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=Cl]
A. EtOH(10mL) 중의 2,6-디클로로피라진(2.2g)과 1-에틸프로필아민(5mL)의 용액을 테플론-봉합된 시험관에서 140℃까지 가열시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고 헥산-에틸 에테르로 두번 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 진고에서 농축하고, 실리카겔 짧은 패드를 통하여 여과시켰다. 여과물을 농축하여 세워서 응고시키는 갈색 오일의 2-(3-펜틸아미노)-6-클로로피라진을 수득하였다.
B. 클로로프롬 (80 mL) 중의 상기 아민(4.09g; 20.48mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고 N-브로모석신이미드(3.65g; 20.48mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 추출물을 물과 간수로 연속적으로 세척하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산 중의 6% EtOAc) 부수 생성물로서 원하는 3-브로모피라진(0.53g; 9%)와 주요 이소머로서 6-클로로-5-브로모-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민(4.37g; 77%)를 수득한다.
C. 상기에서 수득한 5-브로모피라진을 실시예 1C에서의 방법을 따라서 2,4-디클로로벤젠붕산과 함께 스즈키 결합을 수행하여 6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 수득한다.
D. 아릴 피라진을 실시예 75B에서 기술한 바와 같이 N-브로모석신이미드를 사용하여 브롬화하여 원하는 생성물을 수득한다:
Figure 112007083384311-PAT00062
실시예 76
6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]-3-(2-프로페닐)피라진-2-아민[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=CH2CH=CH2; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=Cl]
실시예 75에서 수득한 브로모피라진을 실시예 1C에서와 같은 동일한 방법을 따라서 알리붕산을 사용하여 원하는 생성물로 전환한다:
Figure 112007083384311-PAT00063
실시예 77
6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-3-에틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=CH2CH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=Cl]
실시예 75에서 수득한 브로모피라진을 실시예 1C에서와 같은 동일한 방법을 따라서 에탄붕산을 사용하여 원하는 생성물로 전환한다:
Figure 112007083384311-PAT00064
실시예 78
5-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=H; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=CH2CH3]
A. 실시예 75A에서 수득한 6-클로로-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민과 실시예 21에서와 같이 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 6-에틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 수득하였다.
B. 상기 아민을 각각 실시예 75B와 75C에서 기술한 것과 동일한 방법을 따라서 브롬화하고 2,4-디클로로벤젠붕산과 결합시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112007083384311-PAT00065
실시예 79
3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=Br; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=CH2CH3]
실시예 78의 생성물을 실시예 75B에서와 같이 브롬화시켜 표제 화합물을 수 득한다:
Figure 112007083384311-PAT00066
표 Ⅴ에 있는 실시예 80~82는 표에 표시된 대응하는 할로겐화제를 사용하여 실시예 79에서 설명한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007083384311-PAT00067
실시예 83
5-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-[N-(1-에틸)프로필]-3-메톡시피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=OCH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=CH2CH3]
N-메틸피롤리디논 중의 소듐 메톡시드의 1N 용액에 실시예 79에서 수득한 3-브로모-6-에틸-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 6시간동안 가열하고 다음 냉각하고 물로 희석하고 반응 혼합물을 헥산 중의 20% EtOAc로 추출한다. 배합된 추출물을 물로 세척하고, 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다:
Figure 112007083384311-PAT00068
실시예 84
5-(2,4-디클로로페닐)-3-에틸-6-메틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=CH2CH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=H3]
A. THF(30 mL) 중의 2-(3-펜틸아미노)-6-클로로피라진 (4.26g, 21.3mmol)(실시예 75에서 수득함)의 용액에 실온에서 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(Ⅱ)(540mg)을 첨가한다. 10분 후에, 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3.0M, 15.7mL)를 천천히 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 짙은 용액을 수성 염화암모늄에 붓고 에테르로 두번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여 밝은 갈색 오일의 원하는 생성물을 수득한다(98%).
B. 클로로포름(60mL) 중의 상기 오일 용액을 0℃까지 냉각하고 N-브로모석신이미드 (3.8g)을 부분적으로 첨가한다. 첨가후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하면서 1시간 동안 추가로 교반한다. 다음 혼합물을 진공에서 작은 부피로 농축하고, 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 여과물을 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산 중의 8% 에틸 아세테이트 용출) 5-브로모-[N-(1-에틸)프로필]-6-메틸피라진-2-아민(92%)를 수득하였다.
C. 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(60 mL) 중의 상기 브로마이드(1.2g; 4.65mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4mol%)의 혼합 용액을 실온에서 15분동안 교반하면서, 2.4-디클로로벤젠붕산(1.3g, 7mmol)과 소듐 카보네이트(1.0M, 12 mL)의 수성용액을 차례로 첨가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 75℃까지 가열하고, 다음 0.1N 소듐 하이드록시드로 희석하고 1:1 헥산-에틸 에테르로 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피하여(4:1 헥산-EtOAc) 황색 오일의 5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 수득한다:
Figure 112007083384311-PAT00069
D. 클로로포름(40mL) 중의 상기 오일(1.27g, 3.92mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고 N-브로모석신이미드(770mg)을 부분적으로 첨가한다. 첨가후에, 혼합물을 실온까지 가온되도록 하면서 1시간 동안 추가로 교반한다. 다음 혼합물을 진공에서 작은 부피로농축하고, 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 여과물을 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산 중의 3% 에틸 아세테이트 용출) 3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민 (1.56g, 98%)를 수득한다.
E. 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 (25mL) 중의 3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민(960mg; 2.38mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4mol%)의 혼합 용액을 실온에서 15분 동안 교반하면서, 에탄붕산(1.0g)과 소듐 카보네이트(1.0M, 8.5mL)를 차례로 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 75℃까지 가열하고, 다음 0.1N 소듐 하이드록시드로 희석하고 1:1 헥산-에틸 에테르로 두번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(10:1 헥산-EtOAc) 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다(460mg, 55%):
Figure 112007083384311-PAT00070
실시예 84a
5-(2,4-디클로로페닐)-3-에톡시-6-에틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=OCH2CH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=CH2CH3]
소듐 에톡시드와 실시예 83에서와 같은 동일한 반응을 하여 표제 화합물을 수득한다:
Figure 112007083384311-PAT00071
실시예 85
5-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-[N-(1-에틸)프로필]-3-메틸피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=CH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=CH2CH3]
실시예 21에서와 같은 동일한 방법에 따라 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 79에서 수득한 3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 표제 화합물로 전환한다:
Figure 112007083384311-PAT00072
실시예 86
3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]-6-메톡시피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=Br; R2=-NHCH(CH2CH3)2; R3=OCH3]
실시예 83에서 사용된 것과 동일한 방법에 따라 실시예 75C에서 수득한 60클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 5-(2,4-디크로로페닐)-6-메톡시-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민으로 전환하고, 그것은 추가로 실시예 79에서 사용한 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물로 전환된다:
Figure 112007083384311-PAT00073
실시예 86a
5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]-3,6-디메톡시피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=R3=OCH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2]
1-메틸-2-피롤리디논(5ml) 중의 3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]-6-메톡시피라진-2-아민(0.8mmol, 실시예 86에서 수득함) 용액에 소듐 메톡시드(3.0mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 다음 3일 동안 80℃까지 가열한다. 다음 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 추출물을 물, 다음 간수로 완전히 세척하고 건조한다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔 칼럼에 의해서 정제하여(헥산 중의 3% EtOAc로 용출) 밝은 황색 오일의 표제 화합물을 수득한다(65% 수득률).
Figure 112007083384311-PAT00074
실시예 86b
3-에틸-5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]-6-디메톡시피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=CH2CH3; R3=OCH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2]
A: 실온에서 1-메틸-2-피롤리디논(15mL)중의 2-(3-펜틸아미노)-6-클로로피라진 (3.3g, 16.5mmol)의 용액에 메탄올(5.0M, 10ml) 중의 소듐 메톡시드 요액을 첨가한다. 생성된 용액을 20시간 동안 50℃까지 가열하고 다음 증발하고 물에 붓고 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 두번 추출한다. 배합된 출출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체의 N-(1-에틸)프로필-6-메톡시피라진-2-아민을 수득한다(98%).
B: 클로로포름(60 mL) 중의 상기 고체의 용액을 0℃까지 냉각하고 N-브로모석신이미드(3.0g)을 부분적으로 첨가한다. 첨가한 후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 1시간동안 추가로 교반한다. 다음 혼합무을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 물, 간수로 세척하고, 건조하고, 여과한다. 여과물을 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(디클로로메탄/헥산 1:1 용출) 황색 오일의 3-브로모-[N-(1-에틸)프로필]-6-메톡시피라진-2-아민을 수득한다(35%).
Figure 112007083384311-PAT00075
C: THF(30 mL) 중의 상기 3-브로모-[N-(1-에틸)프로필]-6-메톡시피라진-2-아민 (1.27g, 4.63mmol) 용액에 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(Ⅱ)을 첨가한다. 10분 후에, 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1.0M, 9.7mL)를 0℃에서 첨첨히 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 짙은 용액을 수성 염화암모늄에 붓고 에테르로 두번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고 크로마토그래피하여(2.5% MeOH/CH2Cl2) 밝은 황색 오일의 원하는 생성물 3-에틸-[N-(1-에틸)프로필]-6-메톡시피라진-2-아민을 수득한다(55%).
D: 클로로포름(10mL) 중의 상기 오일(0.55g, 2.46mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 N-브로모석신이미드(445mg)을 부분적으로첨가한다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 30분동안 추가로 교반한다. 다음 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 용출) 5-브로모-3-에틸-6-메톡시-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 수득하였다(85%).
E: 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(3mL) 중의 상기 브로마이드 (100mg; 0.33mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5mol%)의 혼합 용액을 15분동안 실온에서 교반하면서, 2,4-디클로로벤젠붕산(95mg)과 소듐 카보네이트(1.0M, 0.75mL)의 수성 용액을 차례로 첨가한다. 혼합물을 15시간 동안 교반하면서 75℃까 지 가열하고, 물로 희석하고 1:1 헥산-에틸 에테르로 두번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피하여(헥산 중의 6% 에틸 아세테이트) 황색 오일의 표제 화합물을 수득한다(121 mg, 99%):
Figure 112007083384311-PAT00076
표 Ⅵ에 있는 실시예 86C~86D는 대응하는 페닐붕산을 사용하여 실시예 86b 또는 실시예 86e에서 설명한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007083384311-PAT00077
실시예 86f
3-에틸-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시페닐)-[N-(1-에틸)프로필]-6-메톡시피라진-2-아민
개략도 Ⅴ
Figure 112007083384311-PAT00078
A. (1-에틸-프로필)-(3-에틸-피라진-2-일)-아민. 압력 시험관에서, 2-클로로-3-에틸-피라진(1.4g, 10mmol), Pd2(dba)3(229mg, 0.25mmol)과 P(t-Bu)3(100L, 0.4mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-에틸-프로필아민(1.75mL, 15 mmol)과 KOt-Bu(THF 중의 1M, 15mmol, 15mL)를 첨가하고, 90분 동안 55℃(오일 베쓰 온도) 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 에틸 에테르(100mL)로 희석하고 간수(3×100mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 짙은 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 하여(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트에 대한 100% 헥산) 원하는 생성물을 수득하였다(710mg, 37%).
Figure 112007083384311-PAT00079
B. (5-브로모-3-에틸-피라진-2-일)-(1-에틸-프로필)-아민. 공정 1에서의 생성물(650mg, 3.4mmol)을 클로로포름(20 mL)에 용해하고 실온에서 N-브로모석신이미드(600mg, 3.5mmol)로 처리하였다. 5분 후에 혼합물을 클로로포름(100mL)로 희석하고 유기용액을 간수로(3×100mL) ㅅ척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 (5-브로모-3-에틸-피라진-2-일)-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다(700mg, 77%).
Figure 112007083384311-PAT00080
C. [3-에틸-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-(1-에틸-프로필)-아민. 압력 시험관에서, 톨루엔(10 mL), 에탄올(0.5 mL)과 수성 K2CO3(2M, 5mL) 중의 공정 2로부터의 생성물(700mg, 2.6mmol), 2-메톡시-4-트리플루오로메톡시붕산(1.0g, 4.2mmol) 및 Pd(PPh3)4(100mg)를 오일 베쓰에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 사에테이트로 희석하고, 유기 용액을 NaOH(2M, 50mL), 간수(3×100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물(헥산 중의 4% 에틸 아세테이트에 대한 100% 헥산)을 플래쉬 크로마 토그래피를 하여 오일의 원하는 생성물을 수득하였다(850mg, 85%).
Figure 112007083384311-PAT00081
D. [3-에틸-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-옥시-피라진-2-일]-(1-에틸-프로필)-아민. 공정 3에서 수득한 아미노피라진(370mg, 0.97mmol)을 디클로로메탄(15mL)에 용해하고 실온에서 고체 m-클로로페록시벤조산(374mg, 1.3eq)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응물을 디클로로메탄(50 mL)로 희석하고 NaOH 2M(25mL)와 간수(3×50mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에비적 박층 크로마토그래피로(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출) 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(55 mg, 14%).
Figure 112007083384311-PAT00082
E.[6-클로로-3-에틸-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-(1-에틸-프로필)-아민. 공정 4로부터의 N-옥시드(40mg, 0.1mmol)을 OPCl3(1.5 mL)에 용해하고 16시간 동안 80℃까지가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 에틸 에테르(100mL)로 희석하고 NaOH(2M, 50 mL), 간수(3×50mL)로 세척하고, 건조 하고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 원하는 클로로피라진을 수득하였다(40mg, 96%).
Figure 112007083384311-PAT00083
F.[3-에틸-6-메톡시-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-(1-에틸-프로필)-아민. 압력 시험관에서, 공정 5로부터의 클로로피라진(30mg)을 DMF(2mL)에 용해하고 120분 동안 80℃에서 소듐 메톡시드(100mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(50mL)로 희석하고 간수로 세척한다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(헥산 주으이 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 진정한 견본으로 tlc와 NMR에 의한 것과 동일한, [3-에틸-6-메톡시-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다(10mg, 33%).
실시예 87
6-클로로-[N-(1-에틸)프로필]-3-메톡시-5-(2,4-디클로로페닐)피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=OCH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2: R3=Cl]
A. 실시예 75B에서 부수 생성물로 수득한 3-브로모-6-클로로-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민(0.50g; 1.8mmol)의 DMF(2mL) 중의 용액을 DMF(3mL) 중의 소듐 메톡시드(메탄올 중의 90mg의 소듐 금속으로부터 갓 제조함; 3.9mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 다음 수성 염화암모늄 용액에 붓고 헥산-에틸 에테르로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-3-메톡시-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민(410mg)을 수득하였다.
B. 상기 물질을 실시예 79에서 사용한 것과 동일한 방법에 따라 브롬화하고 추가로 실시예 1C에서 사용한 것과 동일한 스즈키 결합 방법에 따라 표제 화합물로 전환한다:
Figure 112007083384311-PAT00084
실시예 88
5-(2,4-디클로로페닐)-[N-(1-에틸)프로필]-3-메톡시-6-메틸피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디클로로페닐; R1=OCH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2: R3=CH3]
A. 실시예 87A에서 수득한 6-클로로-3-메톡시-[N-(1-에틸)프로필]피라진-2-아민을 실시예 85에서 사용한 것과 동일한 방법에 따라 6-메틸 유도체로 전환시키고 추가로 실시예 79에서 사용한 것과 동일한 방법에 따라 브롬화한다.
B. 상기와 같이 수득한 5-브로모피라진을 실시예 1C에서 사용한 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물로 전환시킨다:
Figure 112007083384311-PAT00085
실시예 89-90은 실시예 88에서 기술한 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 89
[N-(1-에틸)프로필]-3-메톡시-5-(2,4-디메톡시페닐)-6-메틸피라진-2-아민
[화학식Ⅰ: Ar=2,4-디메톡시페닐; R1=OCH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2: R3=CH3]
Figure 112007083384311-PAT00086
실시예 90
[N-(1-에틸)프로필]-3-메톡시-5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸피라진-2-아민 [화학식Ⅰ: Ar=2-메틸-4-메톡시페닐; R1=OCH3; R2=-NHCH(CH2CH3)2: R3=CH3]
Figure 112007083384311-PAT00087
실시예 91
{4-[6-에틸-5-(에틸프로폭시)-3-메톡시피라진-2-일]-3-메톡시페녹시}트리플루오로메탄
Figure 112007083384311-PAT00088
A. 봉인된 시험관에서 2,6-디클로로피라진(25g, 0.167mmol)과 에탄올(120mL)의 교반된 용액에 4-메톡시벤질아민(68.6g, 0.5mol)을 첨가한다. 혼합물을 115℃까지 12시간동안 가열하고 냉각한다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 여과물을 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 2M 소듐 하이드록시드, 물, 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 유기물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 증발시켜 백색 고체의 (6-클로로피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민(35.5g)을 수득한다.
B. DMF(30 mL) 중의 (6-클로로피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민(5.0g, 20.0mmol)의 교반된 용액에 소듐 메톡시드(7.50g, 125.0mmol)를 첨가하였다. 혼합 물을 12시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL)로 분별한다. 층들을 분리하고 유기층을 물(3×100mL)로 세척한다. 배합된 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 증발하여 황색 고체의 [(4-메톡시페닐)메틸](6-메톡시피라진-2-일)아민(4.65g)을 수득하였다.
C. 클로로포름(50mL)중의 [(4-메톡시페닐)메틸](6-메톡시피라진-2-일)아민 (2.45g, 10.0mmol)을 0℃로 냉각하고 N-브로모석신이미드(1.8g, 10.0mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온까지 가온되도록 하면서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트, 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고 증발하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에테르로 용출)에 의해 정제하여 (5-브로모-6-메톡시피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민(1.1g)을 수득하였다.
D. 톨루엔(25mL) 중의 (5-브로모-6-메톡시피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민(0.80g, 2.50mmol)과 2-메톡시-4-트리플루오로메톡시벤젠붕산(1.75g, 7.5mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (100mg)과 포타슘 카보네이트(2.0M, 2.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 85℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, 2.0M 소듐 하이드록시드로 희석하고, 1:1 헥산-에틸 에테로로 두번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고 농축한다. 잔류물을 에테르 중의 60% 헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 하여 정제하여 {6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일}[(4-메톡시페닐)메틸]아민(967mg)을 수득한다.
E. 클로로포름(10 mL) 중의 {6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일}[(4-메톡시페닐)메틸]아민 (870mg, 2.0mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고 N-브로모석신이미드 (356mg, 2.0mmol)을 부분적으로 첨가한다. 첨가 후에, 혼합물을 실온까지 가온되도록 하면서 1시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트, 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 증발하여 황색 고체의 {3-브로모-6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일}[(4-메톡시페닐)메틸]아민 (920mg)을 수득한다.
F. 톨루엔(8mL) 중의 {3-브로모-6-메톡시-5-{2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)피라진-2-일}[(4-메톡시페닐)메틸]아민(514mg, 1.0mmol) 및 에틸붕산(219mg, 3.0mmol)의 교반한 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50mg) 및 포타슘 카보네이트(2.0M, 1.0mL)을 첨가한다. 혼합물을 8시간 동안 85℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 2.0M 소듐 하이드록시드로 희석하고 1:1 헥산-에틸 에테르로 두 번 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고 농축한다. 잔류물을 헥산 중의 20% 에테르 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 {3-에틸-6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일}[(4-메톡시페닐)메틸]아민 (430mg)을 수득한다.
G. 질소 분위기하에서 메탄올(3mL) 중의 {3-에틸-6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일}[(4-메톡시페닐)메틸]아민(115mg, 0.25mmol)에 에테르(2mL) 중의 1M 염산 및 탄소(40mg) 상의 10% 팔라듐을 첨가한 다. 다음 혼합물을 1 ATM에서 8시간 동안 수소화학, 셀리트(Celite)를 통하여 여과하고 증발하여 3-에틸-6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일아민 (80mg)을 수득한다.
H. 0℃에서 48% 브롬화수소(0.3mL) 중의 3-에틸-6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일아민(86mg, 0.25mmol)의 교반한 용액에 물(1mL) 중의 소듐 니트리트(21mg, 0.3mmol)의 용액을 첨가한다. 1.5시간 후에 브롬화 구리(43mg, 0.3mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 70℃까지 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고 농축하여 [4-(5-브로모-6-에틸-3-메톡시피라진-2-일)-3-메톡시페녹시]트리플루오로메탄(76mg)을 수득한다.
I. THF(1mL) 중의 3-펜탄올(88mg, 1 mmol)의 교반한 용액에 60% 소듐 하이드리드(12mg, 0.3mmol)을 첨가하고 0.5시간 후에 [4-(5-브로모-6-에틸-3-메톡시피라진-2-일)-3-메톡시페녹시]트리플루오로메탄(41mg, 0.1mmol)을 첨가한다. 혼합물을 50℃까지 12시간 동안 가열하고, 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 간에 분리한다. 유기층을 물, 간수로 세척하고, 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고 농축한다. 잔류물을 헥산 중의 50% 에테르로 용출하는 예비 TLC로 정제하여 무색 오일의 {4-[6-에틸-5-(에틸프로폭시)-3-메톡시피라진-2-일]-3-메톡시페녹시}트리플루오로메탄 (19mg)을 수득한다.
Figure 112007083384311-PAT00089
본 명세서에서 설명된 방법에 의해 제조되고 분석되는 추가의 화합물이 표 Ⅶ에 나타나 있다.
Figure 112007083384311-PAT00090
실시예 92
[3-에틸-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-6-메틸설파닐-피라진-2-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 합성.
Figure 112007083384311-PAT00091
테플론(Teflon)이 구비된 압력 시험관에서 O-환을 실시예 86e의 공정 E에서 수득한 [6-클로로-3-에틸-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-(1-에틸-프로필)-아민(100mg), NaSMe(200mg), THF(5mL) 및 DMF(3mL)와 배합하였다. 혼합물을 72시간 동안 80℃(오일 베쓰 온도)까지 가열하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL), 물로 희석하고, 유기상을 간수(3×100mL)로 세척하였다. 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 용매를 제건 후에, 예비 박층 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc) 하여 깨끗한 오일의 표제 화합물을 분리하였다. 50mg(49%)을 수득하였다.
Figure 112007083384311-PAT00092
실시예 93
2-sec-부틸설파닐-5-(2,4-디메톡시-페닐)-3,6-디에틸-피라진
Figure 112007083384311-PAT00093
NaH(60mg, 1.5mmol. 광물유 중의 60%)를 THF(5mL) 중의 부탄-2-티올(170㎕, 1.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 실시예 45, 공정 A~C에서 수득한 2-클로로-5-(2,4-디메톡시-페닐)-3,6-디에틸-피라진 (100mg, 0.33mmol)을 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 80℃(오일 베쓰 온도)에서 가열하였다. 추출 작업 후에, 예비 박층 크로마토그래피(헥산)을 하여 깨끗한 오일의 표제 화합물(60mg, 51%)를 수득하였다.
Figure 112007083384311-PAT00094
실시예 93a
2-Sec-부틸설파닐-5-(2,4-디클로로-페닐)-3,6-디에틸-피라진
실시예 49 공정 A~C에서 수득한 2-클로로-5-(2,4-디클로로-페닐-3,6-디에틸-피라진으로부터 출발하는 것을 제외한 동일한 방법에 의해, 2-Sec-부틸설파닐-5-(2,4-디클로로-페닐)-3,6-디에틸-피라진을 수득하였다.
Figure 112007083384311-PAT00095
실시예 93b
2-Sec-부틸설파닐-3-에틸-6-메톡시-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)피라진
실시예 49 공정 A~C에서 수득한 2-브로모-3-에틸-6-메톡시-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진으로부터 출발하는 것을 제외한 동일한 방법에 의해, 2-Sec-부틸설파닐-3-에틸-6-메톡시-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)피라진2-Sec-부틸설파닐-5-(2,4-디클로로-페닐)-3,6-디에틸-피라진을 수득하였다.
Figure 112007083384311-PAT00096
실시예 94
1-[3,6-디에틸-5-(2-메틸부틸)피라진-2-일]-2,4-디메톡시벤젠
Figure 112007083384311-PAT00097
THF 중의 2-메틸-1-부텐(210mg, 3.0mmol)의 용액에 THF(0.5M, 6.0mL, 3.0mmol) 중의 9-BBN(9-보라비사이클로[3.3.1]노난)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 질소분위기 하에서 12시간 동안 가열 환류하고 냉각한다. 용액에 실시예 49 공정 A~C에서 수득한1-(5-브로모-3,6-디에틸피라진-2-일)-2,4-디메톡시벤젠(664mg, 2.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 파라듐(0) (50mg) 및 소듐 하이드록시드(3.0m, 3.0mL, 3.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 가열하고 냉각한다. 30% 수소 페록시드(1mL)를 첨가하고, 용액을 1시간 도안 교반하고 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고 농축한다. 잔류물을 헥산 중의 40% 에테르로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-[3,6-디에틸-5-(2-메틸부틸)피라진-2-일]-2,4-디메톡시벤젠을 수득한다(393mg).
실시예 95
2-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-3-에틸-6-메틸아미노-5-(1-에틸프로폭시)-피라진
Figure 112007083384311-PAT00098
(6-클로로피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민은 실시예 91의 공정 A에 의해 제조된다.
A. 클로로포름(4 mL/mmol NBS) 중의 (6-클로로피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민의 용액을 0℃까지 냉각하고 반응 혼합물을 교반하면서 N-브로모석신이미드(1.05 당량)을 부분으로 첨가한다. 완전히 추가한 후에, 혼합물을 실온까지 가온되도록 하면서 1시간 동안 추가로 교반한다. 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 간수로 세척하고, 다음 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-브로모-6-클로로피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민을 수득한다.
B. 압력 시험관에서, 공정 A의 생성물(1 당량), 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐붕산(1.6 당량) 및 톨루엔(공정 A로부터의 생성물의 4ml/mmol), 에탄올(공 정 A로부터의 생성물의 .2ml/mmol) 상의 Pd(PPh3)4(0.04 당량), 수성 K2CO3(2M, 공정 A로부터의 생성물의 2ml/mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃까지 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기분획을 NaOH(2M, 공정 A로부터의 생성물의 20ml/mmol) 및 간수(공정 A로부터의 생성물의 3×20ml/mmol)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에서 용매를 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-클로로피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민을 수득한다.
C. (5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민은 2-클로로-3,6-디메틸피라진을 (5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민으로 치환함으로써 실시예 1, 공정 A의 방법에 의해 제조될 수 있다.
D. (5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진-2-일)아민은 {3-에틸-6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일}[(4-메톡시페닐)메틸]아민을 (5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민으로 치환함으로써 실시예 91, 공정 G의 수소화 방법에 의해 제조될 수 있다.
E. 2-브로모-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진은 {3-에틸-6-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일}아민을 (5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진-2-일)아민으로 치환함으로써 실시 예 91, 공정 H의 수소화 방법에 의해 제조될 수 있다.
F. 2-(3-펜톡시)-(5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진은 [4-(5-브로모-6-에틸-3-메톡시피라진-2-일)-3-메톡시페녹시]트리플루오로메탄을 2-브로모-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민으로 치환함으로써 실시예 91, 공정 I의 방법에 의해 제조될 수 있다.
G. 2-(3-펜톡시)-3-브로모-(5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진은 (6-클로로피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민을 2-(3-펜톡시)-3-브로모-(5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진으로 치환함으로써 본 실시예의 공정 A의 방법에 의해 제조될 수 있다.
H. 수소 하에서 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(2.4mL/mmol 기질) 중의 2-(3-펜톡시)-3-브로모-(5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진 (1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(2mol%), 및 1,1'-비나프틸-2,2'-디(디페닐포스핀)(BINAP)(6mol%)의 혼합물에 메틸아민(1.2 당량) 이어서 소듐 tert-부톡시드(1.5 당량)을 첨가한다. 혼합물을 약 2.5시간 동안 70~80℃에서 교반하고, 수성 염화암모늄으로 희석하고, 1:1 헥산-디에틸 에테르로 추출한다. 배합된 추출물을 건조하고(소듐 설페이트), 여과하고, 농축하고 다음 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-펜톡시)-3-(N-메틸아미노)-(5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-에틸피라진을 수득한다.
실시예 96
CRF 수용체 결합 활성 분석
위에서 논의한 바와 같이, 하기 분석은 본 명세서에서 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석으로 정의된다.
본 발명의 화합물의 약제학적인 유용성은 CRF1 수용체 활성을 위한 하기 분석에 의해 나타내어진다. CRF 수용체 결합은 Grigorialdis 및 De Souza(Methods in Neurosciences, Vol. 5, 1991)에 의해 설명되는 수정된 버젼의 분석을 사용하여 수행된다. 자연적으로 CRF1 수용체를 발현하는 IMR-32 인간 신경모세포종 세포, 세포주는 FBS를 함유하는 DMEM에서 합류(confluency)로 성장한다.
수용체를 함유하는 세포막을 제조하기 위하여 세포를 세척 버퍼(50mM 트리스 HCl, 10 mM MgCl2, 2mM EGTA, pH7,4)에서 균질화하고 4℃에서 10분 동안 48,000×g에서 원심분리한다. 펠렛은 세척 버퍼에서 재현탁되고 균질화와 원심분리 공정을 추가로 두 번 수행한다.
CRF 수용체를 함유하는 세포막 펠렛은 10 mM MgCl2, 2mM EGTA를 함유하는 50 mM 트리스 버퍼 pH 7.7에서 재현탁되고 48,000g에서 10분 동안 원심분리한다. 세포막을 다시 세척하고 결합 버퍼(0.1% BSA, 15 mM 바시트라신 및 0.01 mg/ml 아프로티닌을 갖는 상기 트리스 버퍼) 내에서 1500 mg/ml의 마지막 농축을 한다. 결합 분석을 위하여, 100ml의 세포막 제조물을 100ml의 125I-CRF(SA 2200 Ci/mmol, 최종 농도 100 pM) 및 50 ml의 시험 화합물을 함유하는 96 웰 마이크로튜브 플레이트에 첨가한다. 결합은 실온에서 2시간 동안 수행된다. 다음 플레이트는 브랜덜 96 웰 세 포 배양기에서 배양되고 왈락 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 카운터 상에서 감마 방출에 대하여 필터의 수를 센다. 비특이적인 결합은 1 mM의 차가운 CRF에 의해 정의된다. IC50 값은 프로그램 RS/1(BBN Software Products Corp., Cambridge, MA)를 사용하여 비선형 곡선으로 계산된다. IC50 값으로 표현되는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 결합 친화도는 일반적으로 약 0.5 나노몰에서 약 10 마이크로몰까지이다. 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 1.5 마이크로몰 이하의 IC50 값을 나타내고, 보다 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 500 나노몰 미만의 IC50 값을 나타내고, 보다 더욱 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 100 나노몰 미만의 IC50 값을 나타내고, 가장 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 10 나노몰 미만의 IC50 값을 나타낸다. 실시예 1~95 및 실시예 100~396에서 보인 화합물은 본 분석으로 검증되었고 1.5 마이크로몰 이하의 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 97
본 발명의 방사 표지된 프로브 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 방사 동위원소인 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체를 사용하는 합성을 수행하여 방사 표지된 프로브로서 제조된다. 방사 동위원소는 바람직하게는 적어도 하나의 탄소(바람직하게는 14C), 수소(바람직하게는 3H), 황(바 람직하게는 35S), 또는 용오드(바람직하게는 125I)로부터 선택된다. 이런 방사 표지된 프로브는 방사 표지된 프로브 화합물의 통상적인 합성을 담당하는 방사 동위원소 공급기에 의해 편리하게 합성된다. 이러한 공급기는 Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboroatories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; and Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA를 포함한다.
삼중수소 표지된 프로브 화합물은 삼중화된(tritiated) 아세트산에서의 백금-촉매된 교환, 삼중화된 트리플루오로아세트산에서의 산-촉매된 교환, 또는 삼중수소 기체와의 이질화-촉매된 교환을 통하여 촉매적으로 또한 편리하게 제조된다. 이런 제조는 또한 본 발명을 화합물을 기질로서 하용하여 상기 단락에서 예시한 어떤 공급기에 의한 통상적인 방사표지화로서 편리하게 수행된다. 또한, 특정의전구체는 삼중수소 기체로 삼중수소-할로겐 교환, 불포화 결합의 삼중수소 기체 환원, 또는 적절한 경우 소듐 보로트리티드를 사용한 환원을 수행할 수 있다.
실시예 98
수용체 방사선사진법
수용체 방사선사진법(수용체 맵핑)은 상기 실시예에서 설명한 바와 같이 제조한 본 발명의 방사 표지된 화합물을 사용하여, Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York에 희새 설명된 바와 같이 시험관내에서 수행된다.
실시예 99
바람직한 본 발명의 화합물의 추가적인 면
가장 바람직한 본 발명의 화합물은 인간 환자를 치료하는데 있어 약제학적 사용에 적합하다. 따라서, 이러한 바람직한 화합물은 비독성이다. 그들은 단일이나 다중의 복용 급성 또는 장기간 독성, 돌연변이 유도(예를 들어, 아메스 시험과 같은 박테리아 역 돌연변이 분석에서 결정되는 것과 같음), 기형 기인 물질 유도, 종양 생성 등을 보이지 않고 치료학적으로 유효 용량으로 투여하는 경우 반대 작용(부작용)을 생성하지 않는다.
바람직하게는, 이러한 바람직한 본 발명의 화합물을 특정 복용량(예를 들어, 생체내에서 치료학적으로 유요한 농도를 생성하는 복용량 또는 바람직하게는 비경구적으로나 바람직하게는 경구로 투여되는-- 10, 50, 100, 150, 또는 200 mg/kg-- 바람직하게는 150 mg/kg의 복용량)으로 투여하는 것은 심장 QT 간격의 연장을 초래하지 않는다(즉, 예를 들어 기니 돼지, 소돼지 또는 개에서 방사선사진법에 의해 결정되는 바와 같이). 5 내지 바람직하게는 10일 동안 매일 투여되는 경우, 이런 바람직한 화합물의 이런 복용량은 실험실 설치류(예를 들어, 마우스나 랫트)에서의 대응하는 대조구에 비해서 100% 초과의, 바람직하게는 75% 미만의 및 보다 바람직하게는 50% 미만의 간 대 몸무게 비율의 증가를 야기하는 간 확장을 야기하지 않는 다. 이러한 바람직한 화합물의 이런 복용량의 다른 면은 바람직하게는 개나 다른 비설치류 동물에서의 대응하는 미처리된 대조구에 비해서 50% 초과의, 바람직하게는 25% 미만의, 및 보다 바람직하게는 10% 미만의 간 대 몸무게 비율의 증가를 야기하는 간 확장을 또한 야기하지 않는다.
이런 바람직한 화합물의 이런 복용량의 또 다른 면은 바람직하게는 생체내에서 간세포로부터의 간 효소(예를 들어, ALT, LDH 또는 AST)의 방출을 또한 촉진하지 않는다. 바람직하게는 이러한 복용량은 실험실 설치류에서의 대응하는 미처리된 대조구에 비해서 100%, 바람직하게는 75%이하, 보다 바람직하게는 50% 이하로 이러한 효소를 또한 증가시키지 않는다. 유사하게, 2배, 바람직하게는 4배 및 가장 바람직하게는 10배의 최소한의 생체내 치료학적 농도와 등가인 농도(배양 배지 또는 시험관내에서 세포와 접촉하고 배양되는 다른 용액에서)는 시험관내에서 간세포로부터의 이런 어떤 간 효소의 방출을 야기하지 않는다.
부작용이 종종 원하지 않는 수용체 활성이나 길항작용에 기인하기 때문에, 본 발명의 바람직한 화합물은 높은 선택성으로 그들의 수용체-조절 작용을 수행한다. 이것은 그것들이 다른 특정의 수용체(즉, CRF 수용체 외의 것)에 높은 친화도로 결합하지 않지만, 이러한 다른 수용체의 작용을 활성화하거나 억제하기 위해 100 나노몰 초과, 바람직하게는 1 마이클로몰 초과, 보다 바람직하게는 10 마이크로몰 초과, 가장 바람직하게는 100 마이크로몰 초과의 친화 상수로 결합한다. 이러한 수용체는 바람직하게는 나트륨 이온 채널 수용체를 포함하는 이온 채널 수용체, 알파- 및 베타-흥분 수용체와 같은 신경전달자 수용체, 무사카린 수용체(특히 m1, m2, m3 수용체), 도파민 수용체, 및 메타보트로필 글루타메이트 수용체를 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 또한 히스타민 수용체 및 시토킨 수용체, 예를 들어, 인터루킨 수용체, 특히 IL-8 수용체를 포함한다. 바람직한 화합물이 높은 친화도로 견합하지 않는 다른 수용체 그룹은 GABAA 수용체, 생활성 펩티드 수용체(NPY 및 VIP 수용체를 포함), 뉴로키닌 수용체, 브라디키닌 수용체(예를 들어, BK1 수용체 및 BK2 수용체), 및 호르몬 수용체(티로트로핀 방출 호르몬 수용체 및 멜라닌세포-집중 호르몬 수용체)를 또한 포함한다.
실시예 99a
나트륨 이온 채널 활성의 부존재
본 발명의 바람직한 화합물은 나트륨 이온 채널 차폐제로서 활성을 보이지 않는다. 나트륨 채널 활성은 Brown et al.(J. Neurosci. (1986) 265: 17995-18004)에 의해 주어진 분석과 같은 표준 시험관내 나트륨 채널 결합에의해 측정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 4μM이하로 존재하는 경우 나트륨 채널 특이적인 리간드 결합의 15 퍼센트 미만의 억제, 그리고 보다 바람직하게는 10 퍼센트 미만의 억제를 보인다. 사용된 나트륨 이온 채널 특이적인 리간드는 표지된 바트라코톡시닌, 테트로도톡신, 또는 삭시톡신일 수 있다. 상기에서 언급한 Brown의 분석을 포함하는 이러한 분석은 CEREP, INC., Redmond, WA에 의해 상업적인 서비스로서 수행된다.
또한, 나트륨 이온 채널 활성은 항간질 활성의 분석으로 생체내에서 측정될 수 있다. 화합물의 항간질 활성은 상기의 최대 전기 충격 모델에서 후방 다리의 연장을 억제하는 화합물의 능력에 의해 측정될 수 있다. 수컷 한 위스타 랫트(150~200mg)에게 시험 2시간 전에 0.25% 중의 1 내지 20 mg의 시험 화합물의 현탁액을 복강 투여한다. 운동실조증의 존재를 위한 시험 직전에 시각적인 관찰이 수행된다. 200mA의 전류, 200 밀리초의 시간의 청각 전극의 사용이 적용되고 뒷 다리 연장의 존재 또는 부존재가 주시된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 학생의 T 테스트와 같은 통게적인 유의수준의 표준 매개변수 분석을 사용하여 측정되어지는 바와 같이 p<0.1 유의수준이나 보다 바람직하게는 p<0.05의 유의수준에서 유의적인 항간질성 활성을 보이지 않는다.
실시예 99b
최적의 시험관내 반감기
화합물 반감기 값 (t1/2 값)은 하기의 표준 간 마이크로좀 반감기 분석을 통하여 결정될 수 있다. 간 마이크로좀을 충혈된 간 샘플로부터 얻고 제조하여 P-450 효소 내용물은 대략 0.5 nmol/mg 단백질이다. 반응을 하기와 같은 5ml 웰 딥-웰 플레이트에서 수행한다: 인산염 버퍼: H3PO4와 함께 19 mL 0.1M NaH2PO4, 81mL 0.1 NaH2PO4, pH7.4. 공인자 혼합물: 4mL 100mM MgCl2 중의 16.2mg NADP, 45.4mg 글루코스-6-인산염. 글루코스-6-인산염 탈수소효소: 214.3㎕ 글루코스-6-인산염 탈수소효 소, 1285.7㎕ 희석수. 출발 반응 혼합물: 각각 25㎕의 마이크로좀을 함유하는 샘플 웰과 동일한 3mL 공인자 혼합물, 1.2mL 글루코스-6-인산염 탈수소효소 6, 5㎕의 시험 화합물(100μM 스탁으로부터), 및 399㎕ 0.1 M 인산염 버퍼, pH7.4를 제조한다. 25㎕ 마이크로좀, 399㎕ 0.1M 인산염 버퍼, pH 7.4, 및 5㎕의(100μM 스탁으로부터) 화합물,예를 들어 공지의 대사 특성을 갖는 디아제팜, 클로제핀을 함유하는 7번째 웰은 양성 대조구로서 사용된다. 반응은 39℃에서 10분 동안 예비배양된다. 71㎕ 출발 반응 혼합물을 6 반응 웰의 5 및 양성 대조구 웰에 첨가하고, 71㎕ 100 mM MgCl2를 음성 대조구로 사용되는 6번째 반응 웰에 첨가한다. 각 시간점에서(0, 1, 3, 5, 및 10분) 75㎕ 반응물을 75㎕ 얼음으로 차가운 아세토니트릴을 포함하는 96-웰 딥-웰 플레이트 반응에 피펫으로 첨가한다. 샘플을 보텍스하고 6000rpm(Sorval T 6000D rotor)에서 10분 원심분리한다. 각 반응 웰로부터 위에 뜨는 75㎕은 웰 당 150㎕의 내부 표준을 포함하는 96-웰 플레이트에 이전시킨다. 잔류 시험 화합물을 LCMS를 통하여 정량화하고 화합물 농도 대 시간의 표를 그리고 시험 화합물의 t1/2 값을 외삽하는데 사용하는 상업적으로 이용가능한 통계 소프트웨어를 사용한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 10분 초과 및 4시간 미만의 시험관내 t1/2 값을 나타낸다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 인간 간 마이크로좀에서 30분 및 1시간 사이의 시험관내 t1/2 값을 나타낸다.
실시예 99c
MDCK 독성
시험 화합물의 독성은 MDCK 세포에 의해 ATP 생성에 대한 화합물의 작용을 측정함으로써 평가될 수 있다.
MDCK 세포, 제품 번호 CCL-34는 ATCC, Manassas, VA로부터 구입하고 공급자의 제품 정보지에 설명된 방법에 의해 무균 상태를 유지할 수 있다. PACKARD BIOSCIENCE, (Groningen, The Netherlands) ATP-LITE-M Luminescent ATP 키트, 제품 번호 6016941은 MDCK 세포에서의 ATP 생성을 모니터링하기 위해 사용된다.
분석에 앞서 1㎕의 시험 화합물 또는 대조구 샘플을 PACKARD(Meriden, CT) 깨끗한 바닥 96-웰 플레이트로 피펫한다. 시험 화합물과 대조구 샘플을 DMSO에서 희석하여 분석에서 10 마이크로몰, 100 마이크로몰, 또는 200 마이크로몰의 최종 농도를 생성한다. 대조구 샘플을 공지의 독성 특성을 갖는 약물 화합물이다.
융합성 MDCK 세포를 따뜻한 ATCC 이글스 최소 필수 배지(카탈로그 번호 30-2003)에서 트립신화하고, 배양하고, 0.1×106 세포/ml의 농도로 희석한다. 세포가 없는 따뜻한 이글스 MEM(100㎕)을 5개의 웰 96-웰 플레이트에 피펫한다. 이들 웰은 표준 곡선을 결정하는데 사용된다. 이글스 MEM 내의 세포는(100㎕ 또는 10,000 세포) 96-웰 플레이트의 잔류 웰로 피펫한다. 모든 샘플을 계속적인 교반을 하면서 37℃ 카보전(95% O2, 5% CO2) 하에서 배양한다. 배양 후에 50㎕ 포유류 세포 용해 용액을 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하고, 웰은 Packard 탑실 스티커로 닫히고, 플레이트는 2분 동안 마이크로티터 교반기에서 약 700 rpm으로 교반한다.
배양 동안에, Packard ATP Lite-M 시약으로 실온으로 평형되게 한다. 평형되면 리오필라이즈된(lyophilized) 기질 용액은 5.5ml의 기질 버퍼 용액(키트로부터)에서 재구성된다. 리오필라이즈된 ATP 표준 용액은 탈이온수에서 재구성되어 10mM 스탁을 생성한다. 표준(10㎕), 희석하여 10㎕ 수적은 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 또는 12.5 nM의 최종 농도를 생성하고 이를 세포를 포함하지 않는 5개의 표준 곡선 웰의 각각에 첨가한다.
기질 용액(50㎕)을 모든 웰에 첨가한다. 웰은 Packard 탑실 스티커로 닫혀지고 플레이트는 2분 동안 마이크로티터에서 약 700 rpm으로 교반된다. 하얀 Packard 스티커는 각 플레이트의 바닥에 부착되고 샘플은 포일로 플레이트를 싸서 어둡게 하여 10분 동안 어두운 곳에 둔다. 다음 형광 측정기, 예를 들어 Packard TopCount Microplate Scintillation 및 Luminescence Counter 또는 Tecan Spectrafluor plus를 사용하여 22℃에서 정량화한다.
각 농도에서의 형광 값은 그 농도에 대한 표준 곡선으로부터 계산된 값과 비교된다. 바람직한 시험 화합물은 10 마이크로몰의 농도의 시험 화함물을 사용하는 경우, 표준의 80% 이상, 또는 바람직하게는 표준의 90% 이상의 형광 값을 보인다. 100 마이크로몰 농도의 시험 화합물을 사용하는 경우, 바람직한 시험 화합물은 표준의 50% 이상, 또는 보다 바람직하게는 표준의 80% 이상의 형광 값을 보인다.
실시예 100~396
실시예 1~95에서 보인 화합물에 대해 설명한 방법에 의해 제조되는 본 발명의 추가의 화합물을 표Ⅷ에서 보인다.
Figure 112007083384311-PAT00099
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Figure 112007083384311-PAT00147
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본 발명 및 그것을 제조하고 사용하는 방법과 공정은 그것이 속하는 분야에서 숙련된 자가 동일한 것을 제조하고 사용할 수 있도록 전부, 명확하게, 간결하고 정확한 용어로 설명된다. 상기는 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하고 청구항에서 청구한 바와 같이 본 발명의 취지나 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 변형물을 제조할 수 있음이 이해된다. 본 발명과 관련된 발명 주제를 특히 지적하고 명확히 청구하기 위하여, 하기 청구항으로 명세서의 결론을 내린다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007083384311-PAT00149
    상기 식에서,
    R1은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐, CN, C1-4 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬) 및 S(O)n(C1-4 알킬)으로부터 선택되고;
    R2는 -ORA, -NHRA, -NRARB, -NHC(=O)RA, -NRBC(=O)RA, -NHS(O)nRA, -NRBS(O)nRA 로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 및 -S(O)n(C1-4 알킬), 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -XRA 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 존재하지 않거나 산소 원자이고;
    Ar은 각각 비치환되거나 또는 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 피리딜, 피리도닐, 피리미디닐 및 티에닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    RA와 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 및 각각이 옥소, 하이드록시, 할로겐, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(=O)(C1-4 알킬), -NHS(O)n(C1-4 알킬), -S(O)n(C1-4 알킬), -S(O)nNH(C1-4 알킬), -S(O)nN(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) 및 Z로부터 선택되는 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    RC는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, 및 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6 알킬, 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6 알케닐, 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 C2-4 알키닐, 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7 사이클로알킬)C1-4 알킬, 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 -O(C1-4 알킬), 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-4 알킬), 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -XRA 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    RD는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 모폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 티오모폴리노, 피페라지노, 4-하이드록시피페리디노, -S(O)n(C1-4 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -XRA 및 Y로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1-4알킬)2-n-, 및 -NRBS(O)n-으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    Y와 Z는 각각 독립적으로 포화, 불포화이거나 방향성이고, 할로겐, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, -O(C1-4 알킬), -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) 및 -S(O)n(C1-4 알킬)로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 7 원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 상기 3 내지 7 원의 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 결합점은 탄소 또는 질소이고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
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