SK11542002A3 - Substituované arylpyrazíny - Google Patents

Substituované arylpyrazíny Download PDF

Info

Publication number
SK11542002A3
SK11542002A3 SK1154-2002A SK11542002A SK11542002A3 SK 11542002 A3 SK11542002 A3 SK 11542002A3 SK 11542002 A SK11542002 A SK 11542002A SK 11542002 A3 SK11542002 A3 SK 11542002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
compound
methoxy
amine
groups
Prior art date
Application number
SK1154-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Taeyoung Yoon
Ping Ge
Raymond F. Horvath
Lombaert Stephane De
Kevin J. Hodgetts
Dario Doller
Cunyu Zhang
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Publication of SK11542002A3 publication Critical patent/SK11542002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

Substituované arylpyraziny
Oblasť techniky
Táto prihláška si nárokuje výhodu predbežnej prihlášky USA so sériovým číslom 60/182 934, podanej 16. februára 2000 a predbežnej prihlášky USA so sériovým číslom 60/206 455, podanej 22. mája 2000, ktorých obsahy sú tu zahrnuté v odkazoch.
Predložený vynález sa týka nových arylpyrazínových zlúčenín, ktorých užitočné farmakologické vlastnosti spočívajú v tom, že sa viažu na bunkové receptory, ktoré zahŕňajú receptory faktora regulujúceho výdaj kortikotropného hormónu (CRF receptory); Určité zlúčeniny z tejto skupiny sa môžu viazať na tieto receptory a modulovať ich aktivitu. Dôležité je, že zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sa s vysokou selektivitou a/alebo vysokou afinitou viažu na receptory CRF1 (receptory faktora regulujúceho výdaj kortikotropného hormónu typu 1). Tento vynález sa tiež týka farmaceutických činidiel, napr. v liečbe duševných porúch a neurologických ochorení, v ktorých je zahrnutá hlboká depresia, poruchy spojené s úzkostnými stavmi, posttraumatická stresová porucha, supranukleáma paralýza a poruchy prijímania potravy, rovnako ako liečenie imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových ochorení a hypersenzitivity hrubého čreva spojené s psychopatologickou poruchou a stresom . Tento vynález sa naviac týka použitia týchto zlúčenín ako sond pre lokalizáciu bunkových receptorov v tkanivových rezoch.
Doterajší stav techniky
Faktor regulujúci výdaj kortikotropného hormónu (CRF), peptid zo 41 aminokyselín, je primárny fyziologický regulátor vylučovanie peptidu odvodeného od proopiomelanokortínu (POMC) z predného laloku hypofýzy. Naviac, k jeho endokrinnej úlohe v hypofýze ukázala imunohistochemická lokalizácia CRF, že tento hormón má širokú distribúciu v centrálnej nervovej sústave mimo hypofýzy a že má Široké spektrum autonómnych, elektrofyziologických a behaviorálnych účinkov, ktoré sú v súlade s neurotransmiterovou alebo neuromodulačnou úlohou v mozgu. Tiež sa dokázala jeho dôleýitá úloha pri zjednocovaní odpovede imunitného systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory.
Klinické údaje poskytujú dôkaz, že CRF hrá úlohu v duševných poruchách a neurologických chorobách, v ktorých je zahrnutá depresia, poruchy spojené so stavmi úzkosti a poruchy prijímania potravy. Úloha CRF sa tiež predpokladá v etiológii a patofyziológii Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntintonovej choroby, progresívnej supranukleámej paralýzy a amyotrofickej laterálnej sklerózy, pretože tieto sa vzťahujú k porušenej funkcii CRF neurónov v centrálnej nervovej sústave (CNS).
Pri afektívnej poruche alebo hlbokej depresii je u jedincov neužívajúcich liek významne zvýšená koncentrácia CRF v mozgomiešnom moku (CSF). Naviac u obetí samovrážd je významne znížená hustota CRF receptorov vo frontálenej mozgovej kôre, čo je v súlade s hypersekréciou CRF. Naviac je u pacientov, ktorí sú v depresii, sa pozoruje utlmená adenokortikotropinová (ACTH) odozva na CRF (podaného vnútrožilovo). Preklinické štúdie na krysách a primátoch, ktorými neboli ľudia, poskytli ďalšiu podporu pre hypotézu, že za symptómy pozorované pri depresii u ľudí môže byť spoluzodpovedná hypersekrécia CRF. Existuje tiež predbežný dôkaz, že tricyklické antidepresíva môžu meniť hladiny CRF a tiež modulovať množstvo CRF receptorov v mozgu.
CRF sú tiež zapojené v etiológii porúch spojených so stavmi úzkosti. CRF má anxiogénne účinky na zvieratá a v rôznych behaviorálnych modeloch stavov úzkosti sa preukázali interakcie medzi benzodiazepínovými/ne benzodiazepínovými anxiolytikami. Predbežné štúdie využívajúce predpokladaného antagonistu CRF receptora (a-helikálneho ovčieho CRF9.41) v rôznych behaviorálnych príkladoch ukazujú, že antagonista vykazuje účinky podobné anxiolytikám, ktoré sú kvalitatívne podobné benzodiazepínom. Všetky nerochemické štúdie a štúdie naväzovania receptora preukázali interakcie medzi CRF a benzodiazepínovými anxiolytikami, čím poskytli ďalší dôkaz zapojenia CRF do týchto porúch. Chlórdiazepoxid zosilňuje anxiogénne účinky CRF, a to ako pri konflitnom teste, tak aj pre akustickom teste plašenia krýs. Antagonista benzodiazepínového receptora Ro 15-1788, ktorý samotný nemal pri priebehu konfliktného testu žiadnu behaviorálnu aktivitu, otočil dávkovo závislým spôsobom účinky CRF, zatiaľčo benzodiazepínový inverzný agonista FG 7124 účinky CRF zväčšil.
CRF sú tiež zapojené do patogenézy určitých imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových ochorení ako je vysoký tlak, tachykardia a zlyhanie srdca dôsledkom nahromadenia krvi, mŕtvica a osteoporóza, rovnako ako predčasného pôrodu, psychosociálnej zakrpatenosti, stresom indukovanej horúčky, vredu, hnačky, pooperačných črevných nepriechodností a hypersenzitivite hrubého čreva spojenej s psychopatologickým nekľudom a stresom.
Mechanizmy a miesta účinku, prostredníctvom ktorých bežné anxiolytiká a antidepresíva vykazujú svoje terapeutické účinky, ešte nie sú úplne objasnené. Ale vznikli už hypotézy, že sú zapojené do potlačenia hepersekrécie CRF, ktorá sa pozoruje pri týchto poruchách. Zvláštny záujem si zaslúžia štúdie skúmajúce účinky peptidového antagonistu CFR raceptora (α-helikálny CRF9.41) v rôznych behaviorálnych pokusoch, ktoré preukázali, že antagonista CRF má anxiolytické účinky kvalitatívne podobné benzodiazepínom.
V literatúre boli popísané určité zlúčeniny s malou molekulovou hmotnosťou pre liečenie porúch spojených s CRF (viď článok J. McCarthy et al., Curr. Pharm. Des. 5, 289 (1999)). Žiadna z týchto zlúčenín však nemá arylpyrazínovú štruktúru.
Cox et al. (WO 98/38 174) popísali určité arylpyrzínové deriváty použitých ako blokátory sodíkových kanálikov pre liečbe porúch centrálnej nervovej sústavy. Coxova prihláška však vyžaduje, aby arylpyrazínové zlúčeniny boli substituované dvoma aménovými alebo amidovými skupinami.
Podstata vynálezu
Prihlasovatelia objavili nové arylpyrazínové zlúčeniny zahŕňajúce arylpyrazíny, ktoré sa môžu s vysokou afinitou a vysokou selektivitou viazať na CRF1 receptory, ktoré zahŕňajú CRF1 receptory u ľudí. Vynález tiež zahŕňa spôsoby liečenia porúch a ochorení spojených s CRF1 receptormi, čo zahŕňa poruchy a ochorenia spojené s CNS, konkrétne afektivne poruchy a ochorenia a akútne a chronické neurologické poruchy a ochorenia.
Arylpyrazínové zlúčeniny vynálezu sú s výhodou substituované v polohe 2 kruhu karbocyklickou arylovou skupinou ako je fenylová, naftylovaá skupina a podobne alebo heteroaromatickou skupinou, konkrétne heteroaromatickou skupinou obsahujúcou dusík ako súčasť kruhu, ako je pyridylová, pyrimidinylová skupina a podobne. Arylpyrazínové zlúčeniny vynálezu sa tiež s výhodou substituujú v polohe 5 kruhu (v polohe para vo vzťahu k arylovému substituentu) substituentom, ktorým nie je vodík, konkrétne nearomatickou skupinou ako je alkylová, alkenylová, alkinylová, heteroalkylová skupina a podobne, s výhodou aminoalkylová skupina a alkoxyskupina. Poloha 3 kruhu pyrazinových zlúčenín vynálezu je s výhodou nesubstituovaná (t.j. je to vodík) alebo substituovaná inou skupinou ako je aminoskupina (-NH2) alebo alkylamidová skupina (-NHC(=O)alkylová skupina, konkrétne -NHC(=O)Ci až C4 alkylová skupina alebo -NHC(=0)C3 až C7 cykloalkylová skupina) a/alebo je poloha 5 pyrazinových zlúčenín vynálezu iná ako je vodík, alkylová, aminoalkylová skupina alebo heteroalicyklická skupina obsahujúca dusík.
Zvýhodnenými zlúčeninami vynálezu sú typicky zlúčeniny všeobecného vzorca I,
r3
Ar kde Ar je substituovaná fenylová skupina, výhodne substituovaná naftylová skupina alebo výhodne substituovaná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 kruhy a 3 až 8 členov kruhu v každom kruhu a 1 až 3 heteroatómy,
Ri a R3 sú každá nezávisle vodík, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodne substituovaná alkylová skupina, výhodne substituovaná alkenylová skupina, výhodne substituovaná alkinylová skupina, výhodne substituovaná monoalkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina, výhodne substituovaná alkoxyskupina, výhodne substituovaná alkyltioskupina, výhodne substituovaná alkylsulfinylová skupina alebo výhodne substituovaná alkylsulfonylová skupina a
R2 je halogén, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodne substituovaná alkylová skupina, výhodne substituovaná alkenylová skupina, výhodne substituovaná alkinylová skupina, výhodne substituovaná alkylaminoskupina, výhodne substituovaná alkoxyskupina, výhodne substituovaná alkyltioskupina, výhodne substituovaná alkylsulfinylová skupina alebo výhodne substituovaná alkylsulfonylová skupina, pod podmienkou, že keď Ar je fenylová skupina substituovaná halogénom, naftylová skupina alebo naftylová skupina substituovaná halogénom, potom zlúčeniny, kde R3 je vodík alebo aminoskupina, sú vylúčené.
Zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca la, r2X,n^.r3 ^X ^x
Ri N Ar
R4 (la) kde Rj sa vyberie z vodíka, Cj až C4 alkylovej skupiny, C2 až C4 alkenylovej skupiny, C2 až C4 alkinylovej skupiny, halogénu, kyanoskupiny, Ci až C4 halogénalkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -NH(C| až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -O(Ci až C4 alkylovej) a -S(O)n(Ci až C4 alkylovej) skupiny, R2 sa vyberie zo skupiny obsahujúcej -XRa a Y, kde -X, RA a Y sú definované nižšie a
R3 sa vyberie z vodíka, C] až C4 alkylovej skupiny, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(C| až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) a -S(O)n(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny a -XRa a Y,
Ra nie je prítomná alebo je to atóm kyslíka,
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupina alebo sa '
Ar sa vyberie zo skupiny obsahujúcej naftylové, pyridylové, pyridonylové, pyrimidinylové a tiofenylové skupiny, z ktorých sú všetky nesubstituovaná alebo monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubtituované skupinou Rc pod podmienkou, že keď Ar je fenylová skupina substituovaná halogénom, naftylová skupina alebo naftylová skupina substituovaná halogénom, potom zlúčeniny, kde R3 je vodík alebo aminoskupina, sú vylúčené.
Ra a Rb, ktoré môžu byť rôzne alebo rovnaké, sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny obsahujúcej vodík a lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylová skupiny obsahujúce 1 až 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Cj až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -NHC(O)(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 a!kyl)C(=O)(Ci až C4 alkylovej) a -NHS(O)n(Ci až C4 alkylovej), -S(O)n(Ci až C4 alkylovej), -S(O)nNH(Ci až C4 alkylovej), -S(O)nN(Ci až C4 alkyl)(C3 až C4 alkylovej) skupiny a Z,
Rc sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej halogén, kyanoskupinu, halogénalkylovú, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a Ci až Có alkylovú skupinu výhodne substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, C2 až Cô alkenylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, Ci až C4 alkinylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, C3 až C7 cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, (Cj až C4 cykloalkyl), Ci až C4 alkylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -O(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -NH(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovú) skupinu, každé nezávisle substituované 0 až 2 skupinami Rd, -XRa a Y,
Rd sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Cj až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, morfolínovej, pyrrrolidínovej, piperidinovej, tiomorfolínovej, piperazínovej, 4-hydroxypiperidinovej skupiny, -S(O)n(Ci až
C4 alkylovej), trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -CO(C] až C4 alkylovej), CONH(Ci až C4 alkylovej), -CON(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, -XRA a Y,
X sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej skupiny -CH2-, -CHRu-, 0-, -C(=0), -S(0)n-, -NH-, NRb-, -C(=0)NH-, -C(=0)NRb-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRB-, OC(=S)S-, -NHC(=0)-, -NRbC(=0)-, -NHS(0)n-, -0SiHn(Ci až C4 alkylovú)2-n- skupinu a NRBS(0)n- a
Y a Z sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z trojčlenných až sedemčlenných karbocyklických a heterocyklických skupín, ktoré sú nasýtené, nenasýtené alebo aromatické, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, halogénalkylovej skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(C] až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, -S(O)n(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a uvedené trojčlenné až sedemčlenné heterocyklické skupiny obsahujú jeden alebo viac heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry a miesto väzby je alebo na uhlíku alebo dusíku a index n sa nezávisle vyberie pri každom výskyte z O, 1 a 2 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Zvlášť zvýhodnené arylpyrazíny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca lb,
(lb) kde Ar sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zfenylovej, 1-naftylovej alebo 2-naftylovej, 2pyridylovej, 3-pyridylovej alebo 4-pyridylovej, 2-pyrimidinylovej, 4-pyrimidinylovej alebo 5pyrimidinylovej skupiny, každá Ar je pripadne substituovaná 1 až 5 skupinami Ró pod podmienkou, že aspoň jedna z orto alebo para polôh k polohe naviazania Ar k pyrazínovému kruhovému systému je substituovaná,
Ri sa vyberie z vodíka, Ci až C4 alkylovej skupiny, C2 až C4 alkenylovej skupiny, C2 až C4 alkinylovej skupiny, (C3 až Ce cykloalkyl)Ci až C4 alkylovej skupiny,halogénu, kyanoskupiny, Ci až C4 halogénalkylovej skupiny, -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -O(Ci až C4 alkylovej) a -S(O)b(Ci až C4 alkylovej) skupiny, kde index b je O, 1 alebo 2,
R.2 sa vyberie zo skupiny obsahujúcej -XR4 a Y, kde X, IL; a Y sú definované nižšie,
X sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej skupiny -CH2-, -CHR5-, 0-, -S(0)n~, -NH-, NRj-, -C(=0)NH-, -C(=0)NR5-, -S(0)nNH-, -S(0)nNR5-, -NHC(=0)-. NRsC(=())-, -NHS(0)n- a -NR5S(0)n-, kde index n je O, 1 alebo 2,
Y a Z sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z trojčlenných až sedemčlenných heterocyklov, nasýtených alebo nenasýtených obsahujúcich jeden alebo viac heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry a miesto väzby je alebo na uhlíku alebo dusíku (kde prichádza do úvahy) a ktoré môžu byť ďalej substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylovej skupiny, -O(Ci až C4 alkylovej) skupiny, -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a -S(O)a(Ci až C4 alkylovej) skupiny, kde index a je O, 1 alebo 2,
Ra sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, halogénu, C] až C4 alkylovej skupiny, -O(Ci až C4 alkylovej) skupiny, -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a -S(O)c(C] až C4 alkylovej) skupiny, kde index c je O, 1 alebo 2, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -XR4 a Y, kde -X, K» a Y sú definované vyššie.
R4 a Rs, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť výhodne ďalej substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -NHC(0)(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)C(O)(Ci až C4 alkylovej), -NHS(0)m(Ci až C4 alkylovej), -S(O)m(Ci až C4 alkylovej), -S(0)mNH(Ci až C4 alkylovej), -S(0)mN(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, kde index m je O, 1 alebo 2 a Z, kde Z je definované vyššie,
Ré sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej halogén, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a Ci až Cô alkylovú skupinu (výhodne substituovanú O až 2 skupinami R7), C 2 až C& alkenylovú skupinu substituovanú O až 2 skupinami R7, Ci až C4 alkinylovú skupinu substituovanú O až 2 skupinami R7, C3 až C7 cykloalkylovú skupinu substituovanú O až 2 skupinami R7, (C3 až Có cykloalkyl)(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú O až 2 skupinami R7, -0(C] až C4 alkylovú) skupinu substituovanú O až 2 skupinami R7, -NH(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú O až 2 skupinami R7, -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovú) skupinu, každé nezávisle substituované O až 2 skupinami R7, -XR4 a Y a
R.7 sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa z halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, morfolínovej, pyrrrolidínovej, piperidinovej, tiomorfolínovej, piperazínovej, 4-hydroxypiperidínovej skupiny, -S(O)p(Ci až C4 alkylovej), trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -CO(Ci až C4 alkylovej), -CONH(Ci až C4 alkylovej), CON(C] až C4 alkyl)(C] až C4 alkylovej) skupiny, -XIG a Y, kde X, IG a Y sú definované vyššie a index p je 0, 1 alebo 2 a ich farmaceutický prijateľnej soli a Ar je s výhodou fenylová skupina substituovaná halogénom, naftylová skupina alebo naftylová skupina substituovaná halogénom, potom sa vylúčia zlúčeniny, kde 1) R3 je vodík, aminoskupina (-ΝΉ2) alebo alkylamidoskupina, konkrétne -NHC(=O)Ci až C4 alkylová skupina alebo -NHC(=O)C3 až C7 cykloalkylová skupina a/alebo 2) R2 je vodík, alkylamidová skupina, konkrétne -NHC(=O)Ci až C4 alkylová skupina alebo -NHC(=O)C3 až C7 cykloalkylová skupina, aminoskupina substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, konkrétne Ci až C4 alkylovou skupinou alebo šesťčlenný kruh obsahujúci dusík.
Vo vyššie uvedených vzorcoch I, la a lb, rovnako ako v nižšie špecifikovaných vzorcov la až Ie, II, Ha až Iii, III, Hla až Ille a IV, zahŕňajú zvýhodnené Ar skupiny 2,4dichlórfenylovú, 2,4-dimetoxyfenylovú, 4-metoxy-2-metylfenylovú, 2,4,6-trimetylfenylovú, 4-metoxy-2,6-dimetylfenylovú, 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú, 2-metoxy-4,6-dimetylfenylovú, 2-metoxy-4,6-bis(trifluórmetyl)fenylovú, 2,6-dichlór-4-metoxyfenylovú, 2-(2-( 1 morfolíno)etoxy)-4,6-difenylovú, 2-(2-(4-hydroxy-1 -piperidíno)etoxy)-4,6-dimetylfenylovú, 2-metyl-4-(dimetylamino)-3-pyridylovú a 2-chlór-4-dimetylamino-3-pyridylovú, 2-metoxy4,6-dimetyl-3-pyridylovú skupinu.
Vo vyššie uvedených vzorcoch I, la a lb, rovnako ako v nižšie špecifikovaných vzorcov la až Ie, II, Ha až Iii, III, Hla až Ille a IV, zahŕňajú zvýhodnené skupiny Rj metylovú, etylovú skupinu, chlór, bróm, jód, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu a tiometoxyskupinu.
Vo vyššie uvedených vzorcoch I, la a lb, rovnako ako v nižšie špecifikovaných vzorcov la až Ie, II, Ha až Iii, III, Hla až Ille a IV, zahŕňajú zvýhodnené skupiny R2 dipropylaminoskupinu, bis(2-metoxyetyl)aminoskupinu, 4-metyl-l-piperazínovú skupinu, 3pentylaminoskupinu, 4-heptylaminoskupinu, l,3-dimetoxy-2-propylaminoskupinu, 1(dimetylamino)-2-pentylaminoskupinu, 1 -(3-pyridyl)-2-butylaminoskupinu, (2-metoxy-5pyridín)aminoskupinu, 3-pentyloxyskupinu, 4-heptyloxyskupinu, l-metoxy-2butyloxyskupinu a l,3-dimetoxy-2-propyloxyskupinu.
Vo vyššie uvedených vzorcoch I, la a lb, rovnako ako v nižšie špecifikovaných vzorcov la až Ie, II, Ha až Iii, III, Hla až Ille a IV, zahŕňajú zvýhodnené skupiny R3 metylovú, etylovú skupinu, chlór, bróm, jód, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, tiometoxyskupinu, metánsulfonylovú, (l-morfolíno)metylovú, 2-(lpyrrolidíno)etylovú skupinu a (2-metoxy)etoxyskupinu.
Zvýhodnené arylpyraziny vynálezu majú dobrú aktivitu v in vitro štandardných testoch naväzovania na CRF receptor, konkrétne v teste popísanom v príklade 96, ktorý nasleduje. Zvlášť zvýhodnené arylpyraziny vynálezu majú IC50 v tomto definovanom štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor asi 1,5 μΜ alebo menej, ešte výhodnejšie majú IC50 100 nM alebo menej alebo dokonca ešte výhodnejšie majú IC50 10 nM alebo menej alebo dokonca 1 nM alebo menej v tomto definovanom štandarde in vitro testu naväzovania na CRF receptor.
Zvýhodnené arylpyraziny vynálezu nevykazujú aktivitu pri štandardnom in vitro funkčnom teste sodíkových kanálikov, konkrétne teste špecifikovanom v príklade 99, ktorý nasleduje. Zvlášť zvýhodnené arylpyraziny vynálezu nevykazujú na hladine významnosti p < 0,05 žiadnu štatisticky významnú aktivitu v štandardnom in vitro funkčnom teste 0 sodíkových kanálikov.
Vynález ďalej zahŕňa spôsoby liečenia pacientov trpiacich určitými poruchami alebo chorobami alebo pacientov náchylných na (to jest v profylaktickom pôsobení) určité poruchy alebo ochorenia, a to účinným množstvom zlúčeniny vynálezu. Pacientom môže byť človek alebo iný cicavec ako sú ostatné primáty. Vo vynáleze je zahrnuté liečenie ľudí, domestifikovaných spoločenských zvierat (domácich zvierat) alebo dobytka, trpiacich určitou poruchou alebo ochorením, účinným množstvom zlúčeniny vynálezu.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sú vhodné na liečenie porúch CNS, najmä afektivnych porúch, porúch spojených so stavmi úzkosti, porúch spojených so stresom, porúch prijímania potravy a zneužitia látky. Afektívne poruchy zahŕňajú všetky typy depresie, bipolámu poruchu, cyklotýmiu adystýmiu. Poruchy spojené so stavmi úzkosti zahŕňajú všeobecnú poruchu spojenú so stavmi úzkosti, paniku, fóbiu a obsedantne-kompulzívnu poruchu. Poruchy spojené so stresom zahŕňajú posttraumatickú stresovú poruchu, hemoragický stres, stresom indukované psychotické epizódy, psychosociálnu zakrpatenosť, stresové bolesti hlavy, stresom indukované poruchy imunitného systému ako je stresom indukovaná horúčka a so stresom spojené poruchy spánku. Poruchy prijímania potravy zahŕňajú poruchu anorexia nervosa, bulímia nervosa a obezitu. Tieto stavy sú ďalej uvádzané ako primáme poruchy CNS spojené s CRF.
Arylpyrazínové zlúčeniny vynálezu (ktoré zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, la a Ib, rovnako ako nižšie špecifikovaných vzorcov la až Ie, II, Ha až Iii, III, Hla až Ille a IV) sú tiež užitočné v liečbe rôznych neurologických porúch zahŕňajúcich supranukleárnu paralýzu, demenciu spojenú s AIDS, demenciu po viacnásobnom infarkte, neurodegeneratívne poruchy ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntigtonová choroba, poranenia hlavy, poranenia miechy, ischemické neurónové poškodenie, amyotrofyckú laterálnu sklerózu, poruchy vnímania bolesti ako je fibromyalgia a epilepsia. Tieto stavy sú tu ďalej uvádzané ako sekundárne poruchy CNS spojené s CRF.
Arylpyrazínové zlúčeniny vynálezu sú užitočné ako modulátory s G-proteínom spriahnuté receptorové funkcie.
Arylpyrazínové zlúčeniny vynálezu sú ďalej užitočné ako modulátory CRF receptora pri liečení mnohých gastrointestinálnych, kardiovaskulárnych, hormonálnych, autoimunitných a zápalových stavov. Tieto stavy zahŕňajú syndróm iritabilného čreva, vredy, Crohnovu chorobu, spastické hrubé črevo, hnačku, pooperačnú črevnú nepriechodnosť a hypersenzitivitu hrubého čreva spojenú s psychopatologickým nekľudom alebo stresom, vysoký tlak, tachykardiu, zlyhanie srdca v dôsledku nahromadenia krvi, neplodnosť, eutyreoidný syndróm nevoľnosti, zápalové stavy spôsobené reumatickou artritídou a osteoartritídou, bolesť, astmu, psoriázu a alergiu. Tieto stavy sú ďalej uvádzané ako poruchy spojené s CRF, ktoré nie sú zviazané s CNS.
Arylpyrazínové zlúčeniny vynálezu sú tiež užitočné ako modulátory CRF1 receptora pri liečení stavov u zvierat, ktoré sú spojené s aberujúcimi hladinami CRF. Tieto stavy zahŕňajú syndróm stresu u prasiat, prepravnú horúčku hovädzieho dobytka, záchvatovú fibriláciu u koňov a dysfunkciu u kurčiat, indukované obmedzeným priestorom, stres zo strihania u oviec alebo stres u psov spojený s interakciou človeka so zvieraťom, psychosociálnu zakrpatenosť a hypoglykémiu. Tieto stavy sa ďalej uvádzajú ako poruchy u zvierat spojené s CRF.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich jednu alebo viac arylpyrazínových zlúčenín vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, najmä pre použitie v liečení ktorejkoľvek z primárnych porúch CNS, sekundárnych porúch CNS, porúch spojených s CRF, ktoré sa neviažu s CNS alebo porúch u zvierat, ktoré sú spojené s CRF.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú arylpyrazínové zlúčeniny vynálezu (a najmä značené zlúčeniny tohto vynálezu) vhodné ako štandardy a činidlá pri určovaní schopnosti potenciálneho liečiva viazať sa na CRF receptor.
Ďalšie aspekty vynálezu sú popísané ďalej.
Podrobný popis vynálezu
Vynález sa týka vyššie popísaných zlúčenín všeobecného vzorca 1. Zvýhodnená zlúčenina vynálezu má všeobecný vzorec la, R-\/N^/R 3 I I
r4 kde Rj sa vyberie z vodíka, Ci až C4 alkylovej skupiny, C2 až C4 alkenylovej skupiny, C2 až C4 alkinylovej skupiny, halogénu, kyanoskupiny, Ci až C4 halogénalkylovej skupiny,· trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -O(Ci až C4 alkylovej) a -S(O)n(Ci až C4 alkylovej) skupiny, R2 sa vyberie zo skupiny obsahujúcej -XRa a Y, kde -X, RA a Y sú definované nižšie a
R3 sa vyberie z vodíka, Ci až C4 alkylovej skupiny, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) a -S(O)n(C] až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny a -XRa a Y,
R4 nie je prítomná alebo je to atóm kyslíka,
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupina alebo sa
Ar sa vyberie zo skupiny obsahujúcej naftylové, pyridylové, pyridonylové, pyrimidinylové a tiofenylové skupiny, z ktorých sú všetky nesubstituované alebo monosubstituované, disubstituované alebo trisubtituované skupinou Rc pod podmienkou, že keď Ar je fenylová skupina substituovaná halogénom, naftylová skupina alebo naftylová skupina substituovaná halogénom, potom zlúčeniny, kde R3 je vodík alebo aminoskupina, sú vylúčené.
Ra a Rb, ktoré môžu byť rôzne alebo rovnaké, sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny obsahujúcej vodík a lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými, z oxoskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(C] až C4 alkylovej), -N(C; až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -NHC(O)(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)C(=O)(Ci až C4 alkylovej) a -NHS(O)n(Ci až C4 alkylovej), -S(O)n(Ci až C4 alkylovej), -S(O)nNH(Ci až C4 alkylovej), -S(O)nN(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a Z,
Rc sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej halogén, kyanoskupinu, halogénalkylovú, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a Cj až Có alkylovú skupinu výhodne substituovanú 0 až 2 skupinami RD, C 2 až Có alkenylová skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, C i až C4 alkinylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, C3 až C7 cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, (Ci až C4 cykloalkyl), Ci až C4 alkylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -O(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -NH(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovú) skupinu, každé nezávisle substituované 0 až 2 skupinami RD, -XRa a Y,
Rd sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylovej) skupiny, morfolínovej, pyrrrolidínovej, piperidínovej, tiomorfolínovej, piperazínovej, 4-hydroxypiperidínovej skupiny, -S(O)n(Ci až C4 alkylovej), trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -CO(Ci až C4 alkylovej), CONH(Ci až C4 alkylovej), -CON(Cj až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, -XRa a Y,
X sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej skupiny -CH2-, -CHRb-, 0-, -C(=0), -S(0)n-, -NH-, NRb-, -C(=0)NH-, -C(=0)NRb-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRB-, OC(=S)S-, -NHC(=0)-, -NRbC(=0)-, -NHS(0)n-, -OSiHn(Ci až C4 alkylovú)2-n- skupinu a NRBS(0)n- a Y a Z sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z trojčlenných až sedemčlenných karbocyklických a heterocyklických skupín, ktoré sú nasýtené, nenasýtené alebo aromatické, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, halogénalkylovej skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, -S(O)n(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a uvedené trojčlenné až sedemčlenné heterocyklické skupiny obsahujú jeden alebo viac heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry a miesto väzby je alebo na uhlíku alebo dusíku a index n sa nezávisle vyberie pri každom výskyte z O, 1 a 2 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Zvýhodnené zlúčeniny všeobecného vzorca la sú tie zlúčeniny, kde R4 nie je prítomná a Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstiuovaná alebo trisubstituovaná fenylová skupina a Ri a R3 sa nezávisle vyberú so skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny.
Tieto zlúčeniny sú tu uvádzané ako zlúčeniny všeobecného vzorca lb.
Zvýhodnenejšími zlúčeninami vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde
R4 nie je prítomná a Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná fenylová skupina a RA a Ru, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca lc. Zvlášť zvýhodnené sú zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde
R4 nie je prítomná a Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubtituovaná alebo trisubstituovaná fenylová skupina aRA aRc, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb aRi aR3 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Id.
Zvlášť zvýhodnené sú zlúčeniny všeobecného vzorca la,
Rf N Ar kde A je skupina NRa alebo O.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Ie.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II,
(U) kde Rx a Ry sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle sa vyberú z lineárnych, rozvetvených alebo cyklických alkylových skupín obsahujúcich 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratých z hydroxyskupiny, halogénu, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)( C] až C4 alkylovej) skupiny a výhodne substituovanej fenylovej skupiny.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie), kde
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná alebo tri substituovaná fenylová skupina a Ri a R3 sa vyberú nezávisle zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, metylovú, etylovú skupinu, etoxyskupinu a metoxyskupinu a ich farmaceutický prijateľné soli. Tieto zlúčeniny sú tu uvádzané ako zlúčeniny všeobecného vzorca Ha.
V e
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie), kde
Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(C] až C4 alkylovej), -N(Ci až G4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny aAr je fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými spomedzi halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4alkoxy)skupiny, monoalebo di(Cj až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Ilb.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie), kde
Rx je vodík,
Ry sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb,
Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Cj až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
Ar je fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými spomedzi halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(C) až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca líc.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie), kde
Rx je vodík,
Ry sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb,
Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(C| až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca
G kde L označuje väzbu na pyrazinový kruh vo vzorci II a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom (substituentami) nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Cj až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Ild.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie), kde Rxje vodík,
Ry sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb,
Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Cj až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci II a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2 a 4 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ct až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ct až C4)amino(Ci až C4 alkoxyjškupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyljaminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Íle.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie),
kde
R-i a R.3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca
kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci II a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom (substituentami) nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Cč alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Cj až C4 alkyljaminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Uf.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie),
kde R sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Cď alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a
Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca líg.
v
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie), kde
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná fenylová skupina,
Rx a Ry sú rovnaké alebo rôzne a pri každom výskyte sa nezávisle vyberú z lineárnych, rozvetvených alebo cyklických alkylových skupín obsahujúcich 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb a
Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Ilh.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II (vyššie), kde
Rx
N
Ar
Rx a RY sú nezávisle vodík alebo Cj až Cg alkylová skupina alebo skupina -NRxRv je /ch2)2 !\ /(C‘12)z (CH2)/ kde index z je 0 alebo l a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Iii.
Ďalšie vysoko zvýhodnené zlúčeniny sú zlúčeniny všeobecného vzorca III,
Tx
Rf'-'^N^Ar (m) kde Rx sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny, zahŕňajúc (cykloalkyl)alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z
a) hydroxyskupiny, halogénu, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a
b) trojčlenných až sedemčlenných karbocyklických a heterocyklických skupín, ktoré sú nasýtené, nenasýtené alebo aromatické, ktoré môžu byť substituované jednými alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, halogénalkylovej skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylovej, -O(Cj až C4 alkylovej), -NH(C] až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a kde uvedené trojčlenné až sedemčlenné heterocyklické skupiny obsahujú jeden alebo viac heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka, síry, s miestom napojenia alebo na uhlíku alebo na dusíku.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca III (vyššie), kde
Rx sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny, obsahujúce I až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb
Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
Ar je fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná substituentom (substituentami) nezávisle vybranými spomedzi 'halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Illa.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca 111 (vyššie), kde
Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci III a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom (substituentami) nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Ce alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Illb.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca III (vyššie), kde
Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci III a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2 a 4 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a C] až Cď alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkylaminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Hlc.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca III
(Hlc) kde Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca
kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci III a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom (substituentami) nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až Cô alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkylaminoskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Illd.
Ďalšie zvýhodnené zlúčeniny vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca III (vyššie), kde
Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sa tu uvádzajú ako zlúčeniny všeobecného vzorca Ille.
Ďalšou zvýhodnenou zlúčeninou vynálezu je 2-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-3etyl-6-metylamino-5-(l-etylpropoxy)pyrazín a jej farmaceutický prijateľné soli, pričom táto zlúčenina má nasledujúcu štruktúru.
Definícia
Tu popísané zlúčeniny môžu mať jedno alebo viac asymetrických centier alebo rovín. Zlúčeniny predloženého vynálezu obsahujúce asymetricky substituovaný atóm možno izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. V odbore je dobre známe, ako možno pripraviť opticky aktívne formy, rozdelením racemických foriem (racemátov), asymetrickou syntézou alebo syntézou z opticky aktívnych východzích materiálov. Rozdelenie racemátu možno uskutočniť napríklad bežnými metódami ako je kryštalizácia v prítomnosti rozlišovacieho činidla alebo chromatografiou použitím napríklad chirálnej HPLC kolóny. Mnohé geometrické izoméry olefínov, C=N dvojitých väzieb a podobe môžu byť v tu popísaných zlúčeninách tiež prítomné a všetky takéto stabilné izoméry sú zahrnuté v predloženom vynáleze. Popísané sú cis a trans geometrické izoméry zlúčenín predloženého vynálezu a možno ich izolovať ako zmes izomérov alebo ako oddelené izomérne formy. Pokiaľ nie je konkrétne popísaná špecifická stereochémia alebo izomérna forma, uvažuje sa tu o všetkých chirálnych (enantiomérnych a diastereoizomérnych) a racemických formách, rovnako ako o všetkých geometrických izomémych formách štruktúr.
CRF antagonistické zlúčeniny popísané týmto vynálezom a ich označené deriváty sú tiež užitočné ako štandardy a činidlá pri určovaní schopnosti potenciálneho liečiva viazať sa na CRF receptor.
Označené deriváty CRF antagonistických zlúčenín popísaných týmto vynálezom,sú tiež užitočné ako radiačné indikátory pre zobrazovanie pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) alebo pre jednofotónovú emisnú počítačovú tomografiu (SPECT).
Termín substituovaný tak, ako sa tu používa, znamená, že ktorýkoľvek jeden alebo viac vodíkov na určenom atóme sa nahradí výberom z uvedenej skupiny za predpokladu, že nie je prekročená normálna valencia určeného atómu a že výsledkom substitúcie je stabilná zlúčenina. Ak je substituentom ketoskupina (to jest skupina =0), potom sa na atóme nahradia 2 vodíky. Ketosubstituenty nie sú na aromatických skupinách. Predložený vynález zahŕňa všetky izotopy atómov vyskytujúcich sa v predložených zlúčeninách. Izotopy zahŕňajú tie atómy, ktoré majú rovnaké protónové číslo, ale rôznu molekulovú hmotnosť. Ako všeobecný, ale nelimitujúci príklad sú uvedené izotopy vodíka, ktoré zahŕňajú trítium a deutériu. Izotopy uhlíka zahŕňajú HC, 13C a 14C.
Ak sa akákoľvek premenná objaví viac než jedenkrát v ktorejkoľvek zložke alebo vzorci zlúčeniny, je jej definícia pri každom výskyte nezávislá od jej definície v každom ďalšom výskyte. Tak napríklad ak sa má skupina substituovať 0 až 2 skupinami R*, potom môže byť uvedená skupina voliteľne substituovaná až dvoma skupinami R* a skupina R* sa pri každom výskyte nezávisle vyberie z definície R*. Tiež sú možné kombinácie substituentov a/alebo premenných, ale len ak výsledkom týchto kombinácií sú stabilné zlúčeniny.
Ako je uvedené vyššie, rôzne substituenty rôznych vzorcov sú výhodne substituované, čo zahŕňa Ar, Rj, R2 a R3 všeobecného vzorca I a tieto substituenty sú citované v podvzorcoch ako u všeobecných vzorcov la a podobne. Keď sú zlúčeniny vynálezu substituované, môžu byť tieto substituenty (Ar, Ri, R2 aR3) substituované inak ako vodíkom v jednej alebo viacerých polohách, ktoré sú k dispozícii, typicky 1 až 3 alebo 4 polohách, a to jednou alebo viacerými vhodnými skupinami, ako sú tu popísané skupiny. Vhodné skupiny, ktoré môžu byť prítomné na substituovanej skupine Ar, Ri, R2 aR3 alebo inom substituente, zahŕňajú napríklad halogén ako je fluór, chlór, bróm a jód, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, alkanoylovú akupinu ako je Cl až C6 alkanoylová skupina ako je acylová skupina a podobne, karboxamidoskupinu, alkylové skupiny zahŕňajúce skupiny obsahujúce 1 až 12 uhlíkových atómov alebo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkových atómov, alkenylové a alkinylové skupiny zahŕňajúce skupiny obsahujúce jednu alebo viac nenasýtených väzieb a 2 až 12 uhlíkových atómov alebo 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupiny zahŕňajúce skupiny obsahujúce jednu alebo viac kyslíkových skupín a 1 až 12 uhlíkových atómov alebo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkových atómov, aryloxyskupiny ako je fenoxyskupina, aryltioskupiny zahŕňajúce skupiny obsahujúce jednu alebo viac tioesterových skupín a 1 až 12 uhlíkových atómov alebo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkových atómov, alkylsulfinylové skupiny zahŕňajúce skupiny obsahujúce jednu alebo viac sulfinylových skupín a 1 až 12 uhlíkových atómov alebo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkových atómov, alkylsulfonylové skupiny zahŕňajúce skupiny obsahujúce jednu alebo viac sulfonylových skupín a 1 až 12 uhlíkových atómov alebo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkových atómov, aminoalkylové skupiny zahŕňajúce skupiny obsahujúce jednu alebo viac dusíkových atómov a 1 až 12 uhlíkových atómov alebo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkových atómov, karbocyklickú arylovú skupinu obsahujúcu 6 alebo viac uhlíkov, konkrétne fenylovú (napr. Ar skupina, ktorou je substituovaná alebo nesubstituovaná bifenylová skupina), aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 samostatné alebo kondenzované kruhy a 6 až 18 uhlíkových kruhových atómov, pričom zvýhodnenou je benzylová skupina, aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 samostatné alebo kondenzované kruhy a 6 až 18 uhlíkových kruhových atómov, pričom zvýhodnenou je O-benzylová skupina alebo heteroaromatickú alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 samostatné alebo kondenzované kruhy s 3 až 8 členmi na kruh a jedným alebo viacerými atómmi dusíka, kyslíka alebo síry, ako je napr. kumarinylová, chinolinylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidylová, fúrylová, pyrrolylová, tienýlová, tiazolylová, oxazolylová, imidazolylová, indolylová, benzo fúranylová, benzotiazolylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydropyranylová, piperidinylová, morfolínová a pyrrolidinylová skupina.
Substitučná poloha substituentu na fenylovom kruhu, ako sa používa tu, závisí na bode pripojenia substituentu na fenylový kruh vzhľadom k bodu pripojenia fenylovej skupiny ku zvyšku chemickej zlúčeniny. Napríklad L označuje bod pripojenia fenylového kruhu ku zvyšku chemickej zlúčeniny. Čísla 2, 3, 4, 5 a 6 identifikujú jednotlivé kruhové atómy, ku
ktorým možno pripojiť substltuenty. 2 3
L- Ό4 6 5
Termín alkylová skupina tak, ako sa tu uvádza, zahŕňa rozvetvené, aj lineárne reťazce neasýtených alifatických uhľovodíkových skupín, ktoré majú špecifikovaný počet atómov uhlíka. Príklady alkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie sú na tieto skupiny limitované, metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, se^-butylovú, n-pentylovú a se£-pentylovú skupinu. Alkylové skupiny majú typicky 1 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 1 až 12 uhlíkových atómov. Zvýhodnenými alkylovými skupinami sú Ci až Cô alkylové skupiny. Zvlášť zvýhodnenými alkylovými skupinami sú metylová, etylová, propylová, butylová, 3pentylová skupina.
Termín cykloalkylová skupina tak, ako sa tu uvádza, zahŕňa nasýtené cyklické skupiny obsahujúce špecifický počet uhlíkových atómov, ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina. Cykloalkylové skupiny budú typicky mať 3 až 8 členov kruhu.
V termíne (C3 až Ce cykloalkyl)Ci až C4 alkylová skupina, ako je definované vyššie, je miesto pripojenia na alkylovej skupine. Tento termín zahŕňa, ale nie je na tieto skupiny obmedzený, cyklopropylmetylovú, cyklohexylmetylovú skupinu.
Termín alkenylová skupina tak, ako sa tu uvádza, zahŕňa uhľovodíkové reťazce lineárne, rozvetvené a jednu alebo viac nenasýtených väzieb uhlik-uhlík, ktoré môžu byť v akomkoľvek stabilnom mieste pozdĺž reťazca, ako je etenylová a propenylová skupina. Alkenylové skupiny budú typicky mať 2 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 2 až 12 uhlíkových atómov.
Termín alkinylová skupina tak, ako sa tu uvádza, zahŕňa uhľovodíkové reťazce lineárne, rozvetvené a jednu alebo viac trojitých väzieb uhlik-uhlík, ktoré môžu byť v ktoromkoľvek stabilnom mieste pozdĺž reťazca, ako je etinylová a propinylová skupina. Alkinylové skupiny budú typicky mať 2 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 2 až 12 uhlíkových atómov.
Termín halogénalkylovú skupina tak, ako sa tu uvádza, zahŕňa rozvetvené, aj lineárne reťazce nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín obsahujúcich špecifikovaný počet uhlíkových atómov, substituované 1 alebo viacerými halogénmi (napríklad -CVFW, kde index v = 1 až 3 a index w = 1 až (2v+l)). Príklady halogénalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie sú na tieto skupiny obmedzené, trifluórmetylovú, trichlórmetylovú, pentafluórmetylovú a pentachlóretylovú skupinu. Typické halogénalkylové skupiny budú mať 1 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 1 až 12 uhlíkových atómov.
Termín alkoxyskupina tak, ako sa tu uvádza, označuje alkylovú skupinu definovanú vyššie s vyznačeným počtom uhlíkových atómov pripojených cez kyslíkový mostík. Príklady alkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie sú na tieto skupiny obmedzené, metoxyskupinu, etoxyskupiny, n-propoxyskupinu, izo-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, 2-butoxyskupinu, rerc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, 2-pentoxyskupinu, 3-pentoxyskupinu, izopentoxyskupinu, neopentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, 2-hexoxyskupinu, 3 -rhexoxyskupinu a 3-metylpentoxyskupinu. Alkoxyskupiny majú typicky 1 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 1 až 12 uhlíkových atómov.
Termín alkyltioskupina tak, ako sa tu uvádza, zahŕňa skupiny obsahujúce jednu alebo viac tioéterových skupín a vhodne 1 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 1 až 12 uhlíkových atómov, ešte typickejšie 1 až 6 alebo 8 uhlíkových atómov.
Termín alkylsulfinylová skupina tak, ako sa tu uvádza, zahŕňa skupiny obsahujúce jednu alebo viac sulfoxidových (SO) väzbových skupín a vhodne 1 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 1 až 12 uhlíkových atómov, ešte typickejšie 1 až 6 alebo 8 uhlíkových atómov.
Termín alkylsulfonylová skupina tak, ako sa tu používa, zahŕňa skupiny obsahujúce jednu alebo viac sulfonylových (SO2) väzbových skupín a vhodne 1 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 1 až 12 uhlíkových atómov, ešte typickejšie 1 až 6 alebo 8 uhlíkových atómov.
Termín alkylaminoskupina tak, ako sa tu používa, zahŕňa skupiny obsahujúce jednu alebo viac primárnych, sekundárnych a/alebo terciámych amínových skupín a vhodne 1 až 16 uhlíkových atómov, typickejšie 1 až 12 uhlíkových atómov, ešte typickejšie 1 až 6 alebo 8 uhlíkových atómov.
Termín halo alebo halogén tak, ako sa tu používa, zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód a protiión sa používa pre označenie malej, záporne nabitej skupiny ako je chlorid, bromid, hydroxid, octan, síran a podobne.
Termín karbocyklický alebo karbocyklický zvyšok tak, ako sa tu používa, označuje akýkoľvek stabilný trojčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický systém alebo sedemčlenný až trinásťčlenný bicyklický alebo tricyklický systém, z ktorých ktorýkoľvek môže byť nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický. Príkladmi takýchto uhlíkatých cyklov sú, aj keď týmito skupinami nie sú limitované, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cekloheptylová, adamantylová, cyklooktylová, [3.3. OJbicyklooktánová, [4.3. OJbicyklononánová, [4.4. OJbicyklodekánová, [2.2.2]bicyklooktánová, fluorenylová, fenylová, naftylová, indanylová, adamtylová a tetrahydronaftylová skupina.
Termín heterocyklická alebo heterocykloalkylová skupina tak, ako sa tu používa, označuje stabilný päťčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický systém alebo sedemčlenný až desaťčlenný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý sa skladá z uhlíkových atómov a 1 až 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru a zahŕňajúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný k benzénovému kruhu. Heteroatómy dusíka a síry môžu byť voliteľne oxidované. Heterocyklický kruh môže byť pripojený ku svojej pripojovacej skupine akýmkoľvek hetroatómom alebo uhlíkovým atómom, ktorého výsledkom je stabilná štruktúra. Tu popísané heterocyklické kruhy môžu byť substituované na uhlíkovom alebo dusíkovom atóme, ak je výsledná zlúčenina stabilná. Dusík v heterocykle môže byť voliteľne v kvartémej forme. Zvýhodnené je, že ak celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocykle prekročí jedna, potom tieto heteroatómy spolu navzájom nesusedia. Zvýhodnené je, aby celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocykle nebol väčší než 1. Termín aromatický hetrocyklický systém alebo podobný termín heteroaromatický tak, ako sa tu používa, označuje stabilný päťčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický alebo sedemčlenný až desaťčlenný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, ktorý sa skladá z uhlíkových atómov a 1 až 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru. Zvýhodnené je, aby celkový počet atómov síry a kyslíka v aromatickom hetrocykle neprevýšil 1. Príklady heterocyklov zahŕňajú, ale nie sú nimi limitované, akridinylovú, azocinylovú, benzimidazolylovú, benzofuranylovú, benzotiofuranylovú, benzotiofenylovú, benzoxazolylovú, benztiazolylovú, benztriazolylovú, benztetrazolylovú, benzisoxazolulovú, benzizotiazolylovú, benzimidazolinylovú, karbazolylovú skupinu, ΝΉ-karbazolylovú, karbolinylovú, chromanylovú, chromenylovú, cinnolinylovú, dekahydrochinolinylovú, 2//,6//-l,5,2-ditiazinylovú, dihydroíuro[2,3bjtetrahydrofurávovú, furanylovú, furazanylovú, imidazolidinylovú, imidazolinylovú, 1Hindazolylovú, indolenylovú, indolinylovú, indolizinylovú, indolylovú, 3//-indolylovú, izobenzofuranylovú, izochromanylovú, izoindazolylovú, izoindolinylovú, izoindolylodú, izochinolinylovú, izotiazolylovú, izoxazolylovú, morfolinylovú, naftyridinylovú, oktahydroizochinolinylovú, oxadiazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,4-ozadiazolylovú, 1,2,5-oxadiazolylovú, 1,3,4-oxadiazolylovú, osxazolidinylovú, oxazolylovú, oxazolidinylovú, pyrimidinylovú, fenantridinylovú, fenantrolinylovú, fenazinylovú, fenotiazinyylovú, fenoxationylovú, fenoxazinylovú, ftaliazinylovú, piperazinylovú, piperidinylovú, pteridinylovú, purinylovú, pyranylovú, pyrazinylovú, pyrazolidinylovú, pyrazolinylovú, pyrazolylovú, pyridazinylovú, pyridooxazolovú, pyridoimidazolodú, pyridotiazolovú, pyridinylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrrolidinylovú, pyrrolidylovú, 2Z/-pyrrolylovú, pyrrolylovú, chinazolinylovú, 4//-chinolizinylovú, chinoxalinylovú, chinuklidinylovú, tetrahydrofuranylovú, tetrahydroizchinolinylovú, tetrahydrochinolinylovú, 6//-1,2,5tiadiazinylovú, 1,2,3-tiadiazolylovú, 1,2,4-tiadiazolylovú, 1,2,5-tiadiazolylovú, 1,3,4tiadiazolylovú, tiantrenylovú, tiazolylovú, tienylovú, tienotiazolylovú, tienooxazolovú, tienoimidazolylovú, tiofenylovú, triazinylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, 1,2,5triazolylovú, 1,3,4-triazolylovú a xantenylovú skupinu.
Zvýhodnené heterocykly zahŕňajú, ale nie sú nimi limitované, pyridinylovú, furanylovú, tienylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, pyrrolidinylovú, imidazolylovú, indolylodú, benzimidazolylovú, ///-indazolylovú, oxazolidinylovú, benzotriazolylovú, benzizoxazolylovú, oxindolylovú, benzoxazolinylovú a izatinoylovú skupinu. Zahrnuté sú tiež kondenzované kruhové zlúčeniny a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie uvedené heterocykly.
Termín karbocyklická arylová skupina tak, ako sa tu používa, zahŕňa skupiny, ktoré obsahujú 1 až 3 oddelené alebo kondenzované kruhy a 6 až 18 kruhových atómov bez heteroatómov ako členov kruhu. Konkrétne zvýhodnené karbocyklické arylovú skupiny zahŕňajú fenylovú a naftylovú skupinu, čo zahŕňa aj 1-naflylovú a 2-naftylovú skupinu.
Fráza farmaceutický prijateľný sa tu používa k odkazu na tie zlúčeniny, materiály, prípravky a/alebo dávkovacie formy, ktoré sú v rámci riadneho lekárskeho posúdenia vhodné pre použitie v kontakte s ľudskými a živočíšnymi tkanivami bez zvýšenej toxicity, dráždenia, alergickej reakcie alebo iného problému alebo komplikácie, so zodpovedajúcim pomerom zisku k riziku. Termín farmaceutický prijateľné soli tak, ako sa tu používa, sa týka derivátov popísaných zlúčenín, kde materská zlúčenina sa modifikuje vytvorením jej soli s kyselinou alebo zásadou. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú, ale nie sú na ne limitované, soli minerálne alebo organické kyseliny zásaditých zvyškov ako sú amíny, alkalické alebo organické soli kyslých zvyškov ako sú karboxylovú kyseliny a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú bežné netoxické soli alebo kvartéme amóniové soli materskej zlúčeniny vzniknuté napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Takéto bežné netoxické soli zahŕňajú napríklad soli odvodené od anorganických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobne a soli pripravené z organických kyselín ako je octová, propionová, jantárová, glykolová, steárová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, l,ľ-metylén-bis(2hydroxy)-3-naftoová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanylová, 2-acetoxybenzoová, fumárová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etándisulfónová, šťaveľová, izotionová kyselina, H00C-(CH2)n-C00H, kde index n je 0 až 4 a podobne. Farmaceutický prijateľné soli predloženého vynálezu možno syntetizovať bežnými chemickými spôsobmi z materskej zlúčeniny, ktorá obsahuje zásaditú alebo kyslú skupinu. Tieto soli možno všeobecne pripraviť reakciou voľných kyslých alebo zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej zásady alebo kyseliny vo vode alebo organickom rozpúšťadle alebo v zmesi obidvoch, všeobecne sú zvýhodnené nevodné prostredia ako éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznamy vhodných solí sa nachádzajú v práci Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, str. 1418 (1985), ktorá je tu zahrnutá v odkazoch.
Termín proliečivá označuje akékoľvek kovalentne viazané nosiče, ktoré in vivo uvoľňujú aktívne materské liečivo všeobecného vzorca I, keď sa takéto proliečivo podá cicavčiemu subjektu. Proliečivá zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine, a to takým spôsobom, že tieto modifikácie sa na materskú zlúčeninu štiepia buď rutinnou manipuláciou alebo in vivo. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je hydroxyskupina, aminoskupina alebo sulfhydrylová skupina naviazaná na akúkoľvek skupinu, ktorá sa, ak sa proliečivo alebo zlúčenina všeobecného vzorca I podá cicavčiemu subjektu, štiepi v uvedenom poradí za vzniku voľnej hydroxylovej skupiny, aminoskupiny alebo voľnej sulfhydrylovej skupiny. Príklady proliečiv zahŕňajú, ale nie sú na ne limitované, octanové,. mravčanové a benzoátové deriváty alkoholických a amínových funkčných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca I a podobne.
Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú možné len vtedy, ak tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny. Stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra je taká zlúčenina, ktorá je dostatočne pevná, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi na vhodný stupeň čistoty a prípravu účinného terapeutického činidla. Termín terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny tohto vynálezu znamená množstvo, ktoré je účinné v pôsobení proti abnormálnej hladine CRF alebo v pôsobení na symptómy afektívnej poruchy, úzkosti alebo depresie u príslušného jedinca.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať orálne, topicky, parenterálne, inhaláciou alebo rozprašovaním alebo rektálne v dávkových jednotkových prípravkov obsahujúcich bežné netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky avehikulá. Termín parenterálný tak, ako sa tu používa, zahŕňa podkožné injekcie, vnútrožilovú, vnútrosvalovú, intrastemálnu injekciu alebo infuzne techniky. Ďalej je popísaný farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. V spojení s jedným alebo viacerými netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo riediacimi zložkami a/alebo pomocnými látkami a ak sa to požaduje, ďalšími aktívnymi zložkami, môže byť prítomná jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I. Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme vhodnej pre orálne použitie, napríklad ako tablety, pilule, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergované prášky alebo granule, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsle alebo sirupy a elixíry.
Prípravky pre orálne použitie možno pripraviť akýmkoľvek spôsobom, ktorý je známy v odbore výroby farmaceutických prípravkov a tieto prípravky môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel vybraných zo skupiny skladajúcej sa zo sladiacich činidiel, prichuťovacích činidiel, farbiacich činidiel a konzervačných činidiel, aby sa získali farmaceutický príjemné a prijateľné prípravky. Tablety obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickými, farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, ktoré sú vhodné pre výrobu tabliet. Týmito pomocnými látkami môžu byť napríklad inertné riediace látky ako je uhličitan sodný, granulačné a uvoľňovacie činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo alginová kyselina, viazacie činidlá, napríklad škrob, želatína alebo arabská guma a lubrikačné činidlá, napríklad stearát horečnatý, steárová kyselina alebo liadok. Tablety môžu byť neobalené alebo môžu byť poťahované známymi technikami, aby sa oneskoril rozpad a absorpcia v gastrointestinálnom trakte, a tak sa získal predĺžený účinok počas dlhšej časovej periódy. Napríklad možno použiť brzdiaci materiál ako je glycerylmonostearáta alebo glyceryldistearát.
Prípravky pre orálne použitie môžu byť tiež tvrdú želatínové kapsle, kde sa aktívna zložka zmiesi s inertnou pevnou riediacou látkou, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo mäkké želatínové kapsle, kde sa aktívna zložka zmiesi s vodou alebo olejovitým materiálom, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.
Vodné suspenzie obsahujú aktívne materiály v zmesi s pomocnými látkami vhodnými pre výrobu vodných suspenzií. Týmito pomocnými látkami sú suspendujúce činidlá, napríklad karboxzmetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidón, tragantová guma a arabská guma, dispergujúcimi alebo zmáčacími činidlami môžu byť prírodné sa vyskytujúci fosfatid, napríklad lecitín alebo kondenzačné produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín ahexitolu ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jedno alebo viac konzervačných činidiel, napríklad etyl- alebo n-propyl-phydroxybenzoát, jedno alebo viac sladiacich činidiel ako je sacharóza alebo sacharín.
Olejové suspenzie možno vyrobiť suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, napríklad podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji alebo v minerálnom oleji ako je kvapalný parafínový olej. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovacie činidlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. V záujme získania príjemných orálnych prípravkov možno pridať sladiace činidlá ako sú činidlá uvedené vyššie a činidlá na prichutenie. Tieto prípravky možno konzervovať prídavkom antioxidantu ako je kyselina askorbová.
Dispergované prášky a granule vhodné pre prípravu vodnej suspenzie prídavkom vody poskytnú aktívnu zložku v zmesi s dispergacným alebo zmáčacím činidlom, suspendujúcim činidlom a jedným alebo viacerými konzervačnými činidlami. Vhodné dispergačné alebo zmáčacie činidlá a suspendujúce činidlá sú uvedené v príkladoch týchto činidiel, o ktorých je zmienka vyššie. Môžu byť prítomné tiež doplnkové pomocné látky, napríklad sladidlá, prichuťovacie a farbiace činidlá.
Farmaceutické prípravky vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo podzemnicový olej alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafínový olej alebo ich zmesi. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce sa fosfatidy, napríklad zo sójových bôb, iecitín a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a hexitolu, anhydridy, napríklad sorbitanmonooleát a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladiace a prichuťovacie činidlá.
Sirupy a elixíry môžu obsahovať sladiace činidlá, napríklad glycerol, propylénglykol, sorbitol alebo sacharózu. Tieto prípravky môžu tiež obsahovať ukľudňujúci prostriedok, konzervačné a prichuťovacie a farbiace činidlá. Farmaceutické prípravky môžu byť vo forme sterilnej, injektovanej, vodnej alebo olejnatej suspenzie. Táto suspenzia môže obsahovať podľa spôsobov, ktoré sú v odbore známe, použitím vhodných dispergujúcich alebo zmáčacích činidiel a suspendujúcich činidiel, o ktorých bola zmienka vyššie. Sterilným injektovateľným prípravkom môže byť tiež injektovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickej, parenterálne prijateľnej riediacej látke alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré možno použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce činidlo sa naviac bežne použijú sterilné anetuhnúce oleje. Pre tento účel možno použiť ktorýkoľvek nedráždivý netuhnúci olej, čo zahŕňa syntetické monoglyceridy alebo diglyceridy. Pri príprave injektovateľných prípravkov ďalej nachádzajú použitie mastné kyseliny ako je kyselina olejová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno tiež podávať vo forme čípkov pre rektálne podávanie liečiva. Tieto prípravky možno pripraviť zmiesením liečiva s vhodnou nedráždivou, pomocnou látkou, ktorá je pri izbovej teplote pevná, ale kvapalná pri teplote rekta, a preto sa bude v rekte topiť pri súčasnom uvoľňovaní liečiva. Takýmito materiálmi sú kokosové maslo a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať parenterálne v sterilnom prostredí. Liečivo možno vo vehikule alebo suspendovať alebo rozpustiť, a to v závislosti od vehikulá a použitej koncentrácie. Vo vekikule možno výhodne rozpustiť pomocné látky ako sú lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a pH tlmiace činidlá.
Typickými objektmi, ktorým možno podávať zlúčeniny vynálezu, budú cicavce, konkrétne primáty, najmä ľudia. Pre veterinárne použitie bude vhodná široká paleta subjektov, napr. hospodárske zvieratá ako je hovädzí dobytok, ovce, kozy, kravy, ošípané a podobne, hydina ako sú kurčatá, kačice, husi, morky a podobne a domestifikované zvieratá, konkrétne domáce zvieratá ako sú psy a mačky. Pre diagnostické alebo výskumné použitie bude vhodná Široká paleta cicavcov, čo zahŕňa hlodavce (napr. myši, krysy, škrečkovia), králiky, primáty a prasce ako sú domáce prasce a podobne.
Ďalej pre použitie pri in vitro aplikáciách, ako sú in vitro diagnostické a výskumné aplikácie, budú vhodné telesné tekutiny a bunkové vzorky vyššie uvedených subjektov, ako od cicavcov, konkrétne od primátov ako je človek, a to vzorky krvi, moču a tkanív alebo vzorky krvi, moču alebo tkanivá od živočíchov spomenutých u veterinárnej aplikácie.
V liečbe vyššie uvedených stavov sú vhodné dávkovacie hladiny rádovo 0,1 až 140 mg zlúčeniny vynálezu na kilogram telesnej hmotnosti na deň (0,5 až 7 g na pacienta na deň). Množstvo účinnej zložky, ktoré možno kombinovať s materiálmi nosiča pre získanie jednotlivej dávkovacej formy, bude závisieť na liečenom jedincovi a konkrétnom spôsobe podávania. Dávkovacie jednotkové formy budú všeobecne obsahovať 1 až 500 mg aktívnej látky.
Počet dávok sa môže líšiť v závislosti od použitej zlúčeniny a konkrétneho liečeného ochorenia. Pre liečenie väčšiny porúch CNS je však zvýhodnený dávkovací režim štyrikrát denne alebo menejkrát. Pre liečenie stresu a depresie je zvlášť zvýhodnený dávkovací režim jedenkrát alebo dvakrát denne.
Je však jasné, že konkrétna hladina dávky pre ktoréhokoľvek konkrétneho pacienta bude závisieť od rôznych faktorov zahŕňajúcich aktivitu konkrétnej použitej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, výživu, dobu podávania, cestu podávania a rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiva a závažnosť konkrétneho ochorenia, na ktoré sa pôsobí.
Zvýhodnené zlúčeniny vynálezu budú mať určité farmakologické vlastnosti. Tieto vlastnosti zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, orálnu biodostupnosť, nízku toxicitu, malé viazanie sérovým proteínom a žiadané in vitro a in vivo polčasy. Pre zlúčeniny užité na liečbu porúch CNS je nutná priestupnosť krvnou mozgovou bariérou, pričom v mozgu sú často zvýhodnené nízke hladiny zlúčenín použitých v liečení periferálnych porúch.
Na predpovedanie týchto požadovaných farmakologických vlastností možno použiť test. Testy používané na predpovedanie biodostupnosti zahŕňajú transport cez monovrstvy ľudských črevných buniek, čo zahŕňa monovrstvy buniek Caco-2. Na predpovedanie toxicity zlúčeniny možno použiť toxicitu ku kultivovaným hepatocytom. Penetráciu zlúčeniny krvnou mozgovou bariérou u ľudí možno predpovedať z mozgových hladín zlúčeniny u laboratórnych zvierat, ktorým sa zlúčenina podala vnútrožilovo.
Viazanie na sérový proteín možno predpovedať z testov naviazania albumínu. Tieto testy sú popísané v prehľadnom článku Oravcová et al., J. Chromatography B zväzok 677, strany 1 až 27 (1996).
Polčas zlúčeniny je nepriamo úmerný početnosti dávkovania zlúčeniny. Polčasy zlúčenín in vitro možno predpovedať z testov mikrozomálneho polčasu, ako je popísané v práci Kuhnz a Gieschen, Metabolizmus liečiva a dispozície (Drug Metabolism and Disposition), zväzok 26, strany 112 až 1127 (1998). Alternatívne možno predpovedať polčas zlúčeniny z in vitro mikrozomálneho testu ako je test popísaný v príklade 99b.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobov zmeny aktivity CRF receptorov, pričom uvedený spôsob zahŕňa vystavenie buniek, ktoré uskutočňujú expresiu týchto receptorov, účinnému množstvu zlúčeniny vynálezu, kde zlúčenina je v roztoku prítomná v dostatočnej koncentrácii, aby táto špecificky zmenila aktivitu prenosu signálu v odpovedi na CRF v bunkách vylučujúcich vysoké hladiny CRF1 receptorov in vitro. Tento spôsob zahŕňa zmenu aktivity prenosu signálu CRF receptorov in vivo, napr. u pacienta, ktorému sa podalo také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý by bolo dostatočné k zmene aktivity prenosu signálu v odpovedi na CRF u buniek vylučujúcich vysoké hladiny CRF1 in vitro. Množstvo zlúčeniny, ktoré by bolo dostatočné na zmenu aktivity prenosu signálu v odpovedi na CRF receptory, možno určiť pomocou testu CRF receptorom sprostredkovaného prenosu signálu, ako je test, kde naviazanie CRF na CRF receptor povrchu bunky ovplyvni zmeny v expresii reportérového génu.
Predložený vynález sa týka tiež balených farmaceutických prípravkov pre liečbu porúch citlivých na moduláciu C5a receptora, napr. porúch prijímania potravy, depresiu alebo stres. Balené farmaceutické prípravky zahŕňajú balenie s terapeuticky účinným množstvom aspoň jedného modulátora CRF1 receptora, ako je popísané ďalej a návody na použitie pri liečení pacientovej poruchy citlivej na moduláciu CRF1 receptora.
Príprava arylpyrazínov
Zlúčeniny predloženého vynálezu možno pripraviť množstvom spôsobov, ktoré sú odborníkovi v odbore organickej syntézy dobre známe. Zlúčeniny predloženého vynálezu možno syntetizovať použitím spôsobov popísaných ďalej, spoločne so syntetickými spôsobmi známymi v odbore syntetickej organickej chémie alebo ich variáciami, ako to poznajú odborníci v odbore. Zvýhodnené spôsoby zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, spôsoby popísané ďalej. Každý z odkazov citovaných ďalej je tu zahrnutý v odkazoch. Zvýhodnené spôsoby prípravy zlúčenín predloženého vynálezu zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, spôsoby popísané v schéme I, schéme II a schéme III. Odborníci v odbore vedia, že pre získanie zlúčenín zahrnutých v predloženom vynáleze, sa môžu líšiť východzie materiály i použité doplnkové kroky. Všetky tu citované odkazy sú vo svojej úplnosti zahrnuté v odkazoch. V texte sú použité nasledujúce skratky.
AcOH kyselina octová
DMF Ν,Ν-dimetylfbrmamid '
EtíO dietyléter
EtOAc etylacetát
EtOH etanol
NaH hydrid sodný.
NaHMDS bis(trimetylsilyl)amid sodný
THF tetrahydrofurán
EX číslo príkladu
Schéma I (Spôsob A)
Haly N Ra RAXH R* 1 lalogenácia ΧγΝ0 Ar-[M] 5ĺT í R, N'Tkr 1 ! Báza pA RB-Hal » N N R r8,N N R3 (X = NH)
R<V (Kat) J. Jl R^N^Hal Kai.
Báza VI (X = NH. NRe. O. S) VII II
Podľa všeobecného spôsobu A, kde Ri a R3 sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a Hal je atóm halogénu, výhodne chlorid alebo bromid, môže byť halogenid v látke VI nahradený amínovým alebo (tio)alkoxidovým nukleofilom. Aminopyrazín tak možno pripraviť z látky VI a amínu v prítomnosti vhodného katalyzátora prechodného kovu, ako je octan paládnatý alebo tris(dibenzylidenacetón)dipaládium(O), ale bez obmedzenia na ne, ligandu ako je 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocén, 2,2'-(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl, dicyklohexyl(2-bifenyl)fosfin, tricyklohexylfosfín alebo tri-Zerc-butylfosfin, ale bez obmedzenia na ne a bázy ako je Zerc-butoxid sodný alebo draselný v inertných rozpúšťadlách ako je toluén, etylénglykoldimetyléter, bis(2-metoxy-etyl)éter, DMF alebo Nmetylpyrolidinón, ale bez obmedzenia na ne, pri teplotách v rozsahu od laboratórnej teploty do 100 °C. (Tio)alkoxypyrazíny možno pripraviť pôsobením na látku VI, a to sodnou alebo draselnou soľou alkoholu alebo tiolu v inertnom rozpúšťadle ako je THF, DMF, Nmetylpyrolidinón alebo metylsullbxid pri laboratórnej teplote alebo zvýšenej teplote do bodu varu použitého rozpúšťadla. Halogenáciu možno uskutočniť rôznymi, v odbore známymi spôsobmi, čo zahŕňa pôsobenie N-chlórsukcinimidom, brómom, N-brómsukcínimidom, pyridíniumtribromidom, trifenylfosfinodibromidom, jódom a N-jódsukcinimidom v rozpúšťadlách ako je dichlórmetán, kyselina octová alebo metylsulfoxid, ale bez obmedzenia na ne. Brómpyrazin možno previesť na arylpyrazín VII pomocou reakcie s metaloarylovým činidlom (Ar-[MJ), ktorá je spojená s katalýzou prechodným kovom. Bežnejšie používané páry činidlo/katalyzátor zahŕňajú arylborónovú kyselinu/paládium(O) (Suzukiho reakcie, N. Miyaura a A. Suzuki, Chemical Review 95, 2457 (1995)), aryltrialkylstannán/paládium(O) (Stilleho reakcia, T.N. Mitchell, Synthesis 803 (1992)), zinok s naviazanou arylovou skupinou/paládium(0) a Grignardove činidlo s arylovou skupinou/nikel(II). Paládium(O) predstavuje katalytický systém vytvorený z rôznych kombinácií páru kov/ligand, ktorý zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, tetrakis(trífenylfosfino)paládium(0), octan paládnaty/tri(o-tolyl)fosfin, tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(0)/tri-/erc-butylfosfin a dichlór [ 1,1'-bis(difenylfosfíno)ferocén]paládiu(0). Nikelnatá zlúčenina predstavuje katalyzátor obsahujúci nikel ako sú dichlorid [l,2-bis(difenylfosfino)etán]nikelnatý a dichlorid [l,3-bis(difenylfosfino)propánjnikelnatý. Arylpyrazín VII, kde X je NH, možno ďalej premeniť N-alkyláciou na látku VIII. Skupina N-H je deprotonizovaná silnou zásadou ako je dydrid alkalického kovu, amid alkalického kovu alebo alkoxid alkalického kovu, ale bez obmedzenia na ne, v inertných rozpúšťadlách ako je THF, DMF alebo metylsulfoxid, ale bez obmedzenia na ne. Alkyláciu možno uskutočniť použitím aíkylhalogenidu, výhodne bromidu alebo jodidu pri teplotách v rozsahu 0 až 100 °C.
Schéma II (Spôsob B)
ííNyR3 R^N^Hal AHM] .N R3 ·) N-oxidácia ——- IX· KiH Ri N Ar 2) POC13 Clx^N R3 Ä . ty
<Kal) Báza Ri N Α»
VIII IX (X = NH, NRb, 0. S) VI1
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII možno pripraviť alternatívnym spôsobom podľa schémy II. Prechodným kovom katalyzovaná reakcia halogénpyrazínu VI, ako je to popísané v spôsobe A, poskytne medziprodukt VIII. Oxidáciu stéricky menej tieneného dusíka možno ovplyvniť použitím rôznych, v odbore dobre známych oxidačných činidiel, ktoré zahŕňajú kyselinu m-chlórperoxybenzoovú, kyselinu trifluórperoctovú, peroxid vodíka a kyselinu monoperoxyftalátovú. N-oxid sa účinkom oxychloridu fosfitého pri teplotách v rozsahu od laboratórnej teploty do 100 °C prešmykne za vzniku chlórpyrazinu IX. Nahradenie chloridu dusíkovým, kyslíkovým nukleofilom alebo nukleofilom so sírou, ako je popísané v spôsobe A, poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Schéma III (Spôsob C)
H N R CI^,N R, αγΝ R, τΧ-- J/ · .XL 1)RaXH 1) Ar-{M]
2) Ar-{M] 2) RaXH
X (X = NH. NRe. 0, S)
Spôsob A
ra
VII
J
V schéme III je popísaný ešte ďalší spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca VII. Zlúčeniny všeobecného vzorca X, 3,6-dialkyl-2,5-dichlórpyraziny, možno pripraviť z 2alkylglycínu podľa literatúry známeho, postupu (Odkaz: Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan 27, 2027 (1979)). Nukleofilná náhrada jedného chloridu, po ktorej nasleduje typ Suzukiho reakcie na druhom chloride, ako je popísané v spôsobe A, poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Schéma IV (Spôsob D)
(X = NH, NR0. O, S)
XI Xlla
1) RHMJ.KaT.
2) Halogenácia ·,
3) Ar-{M],
4) R3-{M], Kat,
Ra-IM] (Kat.)
R*
XIII
1) l lalogcnácia
2) Af-(M] (kat)
3) llalugĽiuicia
4) RHM], (fct.)
1) Ar-{M],Kat.
2) I lalouenáeia
3) RHM], (kat)
4) R-rM (kat.)
VII
V schéme IV je popísaný ešte ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca Vil. Komerčne prístupný 2,6-dichlórpyrazín možno monosubstituovať dusíkatým, kyslíkatým nukleofilom alebo nukleofilom so sírou za vzniku zlúčeniny XI. Zlúčenina X môže reagovať s amínom v rozpúšťadlách ako je dichlórmetán, acetonitril, THF, DMF, N-metylpyrolidón, meetylsulfoxid, metanol, etanol a isopropanol, ale bez obmedzenia na ne, pri teplotách v rozsahu 0°C až teplota varu rozpúšťadla. Naviac zlúčenina X môže reagovať s (tio)alkoxidom sodným alebo draselným v inertných rozpúšťadlách ako je THF, DMF, N36 metylpyrolidinón alebo metylsulfoxid, ale bez obmedzenia na ne, pri teplotách v rozsahu 0°C až laboratórnej teploty. Výsledný monochlórpyrazín všeobecného vzorca XI možno halogenovať použitím podmienok popísaných v spôsobe A za vzniku zmesi polohovo izomérnych bromidov Xlla a Xllb. Prechodným kovom katalyzovaná (heteroaryl)arylová reakcia zlúčeniny Xlla, ako je popísaná v spôsobe A, nasledovaná ďalšou halogenáciou poskytne zlúčeninu VII (Ri = Hal, R3 = Cl), ktorú možno ďalej premeniť na VII nahradením jedného alebo obidvoch atómov halogénu, a to alebo postupne alebo naraz, množstvom nukleofilov (R]-[M] a R3-[MJ), rovnakými alebo rôznymi, a to v prítomnosti alebo neprítomnosti katalyzátora prechodného kovu. Vyššie uvedené nukleofíly môžu zahŕňať (tio)alkoxid sodný alebo draselný, alkylamín a organokovové činidlo ako sú Grignardove činidlá s alkylovými skupinami, alkylborónové kyseliny alebo ich estery alebo alkylstannany, ale bez obmedzenia sa na ne. Vyššie uvedený katalyzátor prechodného kovu môže predstavovať paládiové alebo niklové katalyzátory popísané v spôsobe A: Druhý polohový izomér bromidu Xllb možno premeniť na VII, a to zmenou poradia transformačnej postupnosti. Odborníci v odbore tiež vedia, že poradie transformácie možno ďalej zmeniť, aby sa cestou medziproduktu XIII pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Ako sa diskutovalo vyššie, zvýhodnené arylpyrazíny vynálezu majú dobrú aktivitu v štandardných in vitro testoch naväzovania na CRF receptor, konkrétne teste popísanom v príklade 96, ktorý nasleduje. Odkazy na štandardný in vitro test naväzovania na receptor odkazujú na postup definovaný v príklade 96, ktorý nasleduje. V tomto definovanom štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor, ako je uvedené v príklade 96, ktorý nasleduje, majú všeobecne zvýhodnené zlúčeniny, zvýhodnené arylpyrimidíny vynálezu IC50 10 μΜ alebo menej, ešte výhodnejšie majú IC50 100 nM alebo menej, dokonca ešte výhodnejšie majú IC50 10 nM alebo menej alebo dokonca 1 nM alebo menej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava zlúčenín predloženého vynálezu je ďalej ilustrovaná nasledujúcimi príkladmi, ktoré nie sú zostavené ako príklady limitujúce rámec alebo myšlienku vynálezu na konkrétne spôsoby a zlúčeniny, ktoré sú v nich popísané.
Komerčné činidlá boli použité bez ďalšieho čistenia. Za laboratórnu teplotu alebo teplotu okolia sa považuje 20 až 25 °C. Zakoncentrovanie sa zníženého tlaku znamená použitie rotačnej odparky. TLC znamená chromatografiu na tenkých vrstvách. Spektrálne dáta protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (’H NMR) sa získali pri 300 alebo 400 MHz. Hmotnostne spektrálne dáta sa získali alebo Cl alebo APCI.
Príklad 1
I [N-(l-Etyl)propyl]-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-3,6-dimetylpyŕazín-2-amín (Vzorec I: Ar = 2,4-dimetoxyfenylová skupina, R2 = -N(l-etyl)propylová skupina, Ri = R3 = CH3)
A. K zmesi 2-chlór-3,6-dimetylpyrazínu (0,83 mmol), tris(dibenzylidenacetón)dipaládia(O) (2 mol.%) a BINAP (6 mol.%) v etylénglykoldimetyléteri (2 ml) v atmosfére dusíka sa pridá 1-etylpropylamín (1,0 mmol) a neskôr terc-butoxid sodný (1,25 mmol). Zmes sa mieša pri 70 až 80 °C po dobu 2,5 hodiny, zriedi sa vodným chloridom amónnym a extrahuje sa zmesou hexán-Et2O, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefíltrujú, zakoncentrujú a chromatografujú na silikagéli (eluenst hexán-EtOAc, 10:1 až 4:1) a získa sa aminopyrazín.
B. Roztok N-(l-etyl)propyl-3,6-dimetylpyrazín-2-amínu (0,72 g, 3,7 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa ochladí na 0°C a po Častiach sa pridá N-bróm-sukcínimid (0,72 g, 4,1 mmol). Po pridaní sa zmes ďalej mieša 1 hodinu, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom za zníženého tlaku zakoncentruje na malý objem, titruje sa v hexáne, prefiltruje, premyje hexánom a fíltrát sa zakoncentruje a chromatografuje na silikagéli a získa sa bromid (1,07 g).
C. Zmesný roztok 5-bróm-[N-(l-etyl)propyl]-3,6-dimetylpyrazín-2-amínu (0,40 g, 1,47 mmol) a tetrakis(trifenylfosfino)paládia(0) (33 mg, 2 mol.%) v etylénglykoldimetyléteri (8 ml) sa 15 minút mieša pri laboratórnej teplote, pričom sa postupne pridajú kyselina 2,4dimetoxybenzénborónová (1,76 mmol) a vodný roztok uhličitanu sodného (1,0 M, 4 ml). Zmes sa pri miešaní zahrieva na 75 °C po dobu 1,5 hodiny, potom sa zriedi 0,1 M hydroxidom sodným a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán-etyléter, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefíltrujú, zakoncentrujú a chromatografujú na silikagéli (hexánEtOAc, 4:1 až 1:1) a získa sa titulná zlúčenina (0,50 g). ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,75 ()s, 3H, 3,85 (s, 3H), 3,95 (široký d, 1H), 4,1 (široký kvárt., 1H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), MS (Cl) 330.
Zlúčeniny príkladov 2 až 20a z tabuľky 1 možno pripraviť spôsobmi popísanými v príklade
Ά cn
I
G
G
m
I
Z
I r?
«υ rc •5
I \O cn
C3 i <N
I 'n G U k’-', cx I
4-chlór-2metylfenyl 4-dimetylamino-2- ~ triíluórmetylfenyl 2,4- dimeto.xyfenyl k 1 Tí·^ CM dimetoxyfenyl hlór-2tylfenyl 4-dimety]amino-2- trifluór-metylfenyl 2,4-dichlórfenyI 1
Γ 4-c OJ E
7
í CX ž? 2 \ e
O 2 x> 2 cx cx
Q. CX X Q. 2 2
>» cx JX CX < >
. C 1 OJ • 5 o 1 u 1 c 1 z? . ŕ o
** Cí Cx cx C4 <v K
T T x x X x x
10 (D K CO σ> o a
T“ t- T“ v CM CM
Príklad 21 [Nfl-Etyljpropylj-Sf-dimetyl-S-^ff-trimetoxyfenylj-pyrazín^-amín (Vzorec I: Ar = 2,4,6-trimetylfenylová skupina, R2 = -N-(l-etyl)propylová skupina, R] = R3 = CH3),
I , · '
K roztoku 5-bróm-[N-(l-etyl)propyl]-3,6-dimetylpyrazin-2-aminu (200 mg) získanému v príklade 1B v THF (4 ml) sa za laboratórnej teploty pridá dichlorid [1,3bis(difenylfosfíno)propán]nikelnaatý (40 mg). Po 10 minútach sa pomaly po kvapkách pridá
2.4.6- trimetylfenylmagnéziumbromid (1,0 M v THF, 4 ml). Zmes sa nechá miešať 1 deň pri laboratórnej teplote, potom sa cez noc zahrieva pod spätným tokom. Výsledný tvavý roztok sa vleje dó vodného chloridu amónneho a dvakrát extrahuje éterom. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefíltrujú, zakoncentrujú a chromatografujú. Získa sa požadovaný produkt (87 mg). 'H NMR (CDC13) 400 MHz), δ 1,0 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s,3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (široký pás, 1H), 4,1 (široký pás, 1H), 6,9 (s, 2H).
Príklad 22
3-Ethyl-[N-(l-etyl)propyl]-6-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazín-2-amín (Vzorec I: Ar = 2,4,6-trimetylfenylová skupina, R2 = -N-( 1-etyl)propylová skupina, R] = CH2CH3, R3 = CH3)
K roztoku [N-(l-etyl)propyl]-3,6-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazín-2-amínu (74 mg, 0,24 mmol) v THF (2 ml) sa pri 0°C pridá n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 0,24 ml). Po 10 minútach pri 0°C sa pridá jódmetán (0,020 ml). Zmes sa 10 minút mieša pri 0 °C pred vliatím do vodného chloridu amónneho a extrahuje sa s Et2O. Extrakt sa vysuší (síran sodný), prefiltruje, zakoncentruje a odparok sa prečistí preparatívnou TLC (10% EtOAc v hexáne, vyvíjané trikrát) a získa sa titulná zlúčenina (17 mg). *H NMR (CDCE, 400 MHz), δ 1,0 (t, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,5 až 1,7 (m, 4H),1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (kvárt, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,9 (s, 2H).
Príklad 23
3.6- Dietyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín (Vzorec I: Ar = 2,4-dimetoxyfenylová skupina, R2 = -N-(l-etyl)propylová skupina, Ri = R3 = CH2CH3)
Z 2-chlór-3,6-dietylpyrazínu (Chem. Pharm. Bull. Jap. 27, 2027 (1979)) sa postupmi popísanými v príklade 1 získa požadovaný produkt. !H NMR. (CDC13, 300 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 2,45 (kvárt., 2H), 2,65 (kvárt., 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0 až 4,2 (široký pás, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, IH), LC-MS. 358.
Μ GJ Ο
Μ
GJ σ
03
Ρ
-π
L·Μ ω <ο ο
P 5 w
ä ? S. ä ?
3 g. e· ►i o
3 § Ύ
Q T σ T
i. * e* J-u O Z
3 T 3 ó a A
’< m
'T tj »6* Π O - h s O 73* g O
aa *rj N S' c? & τι Ct> y>
M Úi 1 1 <i ϋ 1 '-ť L/»
§ -X *C i
5' 3 2 1
o Nx
1 5' 1 N> 1
L· i
% Qi.
Zlúčeniny príkladov 24 až 48 z tabuľky II možno pripraviť všeobecným postupom popísaným v príklade 23
K o ) K 1 4 1 K G. <Q M GJ —w 23e KJ ω d
J. I x X x
1 -metylpropyl cr *e Λ <7 § r* O 3 N> 1 A •2 E Ή O TJ Λ Ό ·· 3 A 2. “E 3 1 A TJ 3 s
2,4-dichlórfenyl N> A 1 & E O' % ΰ bJ u 1 a o E o3> <T> £ 3 t3 O A o čr 3í C JľD 2 3. •5 SJ YT C O' •“t 3 a a o Í?O S Z 1 S! *L c ± o- 3 3 2 5 o 2 >í <7 S1? *§. ?
M bO „-* b M C) O N) (O CD U1 .& S a CD ’oľ a. -Q 3 '-* *- K> ky y O> T X I χ3 x O fí í O bJ ω s CL η <ΐ 3 .— ,θ- - -3 Kí “ -* N) N> xj£ 553^ C4 C4 4^ c1* s.-1·^0 u bobn CD M <D A O A to N O cl 'w ŽT g* í- J? -1 -i M , Síl a> X X X χ3 X M í^J £ £ -J CL E-B- 3 ?* ‘-x ? 3 -M ω X ro w χ-L ^53· s-j ,σι _ω jo „- o -l\| N £ O) N <í) L A Ol O) 'J t» <71 a y “ ξΓ a x x x x ϊί3 í1? M m —k s 'w U1 _k j5 o g a g 3 ? « ·? G 3^xx35 • i’*’ “ M *O -* CD CD M CO Oi M O C*J M A CD e?3£m ’ * C*^ kj -f* S Λ Í?s3 S ΐ f'
352 ω co N? ω CD CD u CD CD ω A bO ω <o CD
CL U) o bs EA o- E? 3, 3 ro n □ <ϊ ’C i. Y ž T3 < *3 Έ K 3 ? .3 Ll ώ - B ·»«/ 1 L/i 1 13 Τι 9* 3 b> B* Λ S £ ^2 Ί ž ''•S 1 Ί3 O ’a Λ- Cú i N S ? tb g ώ 2 tb 5' dr c •7 l Vi t 13 *4- 1 CL LO o Cs E A. 2' £ S2 ΐ. Ž ''S < tj 13 *-* 1 >-t <T> W & N U. 3'TJ , ‘I ^ľ§ ω <. Ξ v S' L/i 1 NJ lu 1 3- c* c & O' o 3 ·< 2 ž o . ä “ o1 Λ O Ό TJ Í? TJ H '< R v 5' y /S b-> bJ i u s 1 g cr 3 Cn‘ 1 B o b\ *<. CL ’ T *7* 3 A Š A □'S NJTO ώ£ 1 LZi t so 1 Q O 1 A 1 a? c 3 B C Q. 2' 5' 3 2 Y o Z -í ~ ŕ 2 3 'S 2 Ό ° 3 c? O 5 ·< Ui /—s T3 K) *^í 1 •1 CO s\ 5' 1 S-> 1
u CD CD cd bo b) M bD
ϋ. M _J> o (D 00 M σ>
1 I □ĺ ľĽ I T ľC I
μ- cr ·— h- σ — b—
3 C 2 B TJ θ’ Bj á 3 •o ·”*> cy
G> ►— G) o 3 ct> — o G
O *O << <5 o Τ3 C<
τΓ «-» b“ cr Q •c x E O <?
ο bJ C »— o bD i G
% £ >7 t—·
9 -t 5 ť 3 ť 3 ť 3 f“ 3 ť 3 ť bJ
-me lety o s 2 3 < n <t> A o A c> A ΓΒ A *p»
<? E <? E <? E <? E A.
Š* g f?g £g O' ry S 3' tít o
ZŠ <3 3 3 ? 3 ? '< 'ľ 3 ώ E
bD “ bJ M 3,
ry
3
cz
CD CD CD CD CD CD CD -Γκ
NJ Ch *-s| oo CD CD M O
00 00 O o bD bD A O
B co Ch -U- CD O CD O CD Q CD JX CD O CD O CD
3 V 2 e· Ľ Ch E ch E ch A c\ E ch E ~ch
g k o* A 3, & o· á 3, & ä'é: E p- O' A □, & O' A £ &
k .2 ry - O O ry o (V O O o o ry a a <t>
'í '3. 5 £ 5 £ <5 'ď. 3 & v»- B C? xl
S5 i ? ΠΓ A/ -2 r X % X ? l< z •a Z <✓
< /A 'Z s·—·' UZ z—s 1 r'·· -i
•o -i bJ M l— Ό b- s — 3 bD
*>z · B CD 5 & S • *T5 bJ M -metoxy -pvrazín ω *A N “ 5 '3 • Ό bJ «< co σ* -fenylety azín-2-a £ 3 ? K> í. A “e S 3 N 2 A> >-4 -propylbuty zín-2-amín -fenylety zin-2-an
g-o tb bj B c S? 5 o § Q 2, Ό W bJ e. o B ·
3 ·< ώ cr 5 Ú· 5 ’< s cr M C/·
1)-5-(2 lin B c= 5.·^ B C? 1 L/i t ‘-/i t 13 1 1 bJ 1 B o 1 .1 Ut t z—>> bJ 3 §_ 1 Lh 1 L/i 13 1 1 13 1 3
5 1 K> l 3 s o 3 13 3 o <7
•7 •7 4- 1 •5 Xb
i 4- (D i 4- -L Cj ♦z 1 4^ 1
1
4» N ‘ -P > -J . P >· C GJ ) CÚ gj co GJ GJ O) ω U! GJ A
Z I I I I I I T T
1-metylpropyl cr — e A <2 § ·— o <-* o 3 1 SJ 1 i TJ ·“» o TJ ^-z cr G <? q> § S I 1 cr rt> I ? 5 c- O 1 3 Q *5 3 TJ *< cr ιέ · S »— o R* O 3 1 to 1 1 Ό O TJ cr
2-ch]ór-4-(dimetylamino)-fenyl __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________í <2 Y o § 2 e. o- 3 7 o i. v τ l-K Z—' r? Q. 3 3' o 1 <? í E C. O- 3 7 o i. Ja t? a 3 3 — o 1 to Ά Čl i o o < ?? 3 to A é· B o i 3 to A CL B 2 o <% o 5 <^z to Ά £ s o i 3 *-< to A 1 3 2 o i 5 %z JO A i. 3 o Γ-» o i
gj tn OJ (0 Λ O ω A ro o ω O CO ω <0 ro ω 4* A ω o A ω 00 σι
Q. CJ B *? ? & <7 A‘ ET A Z 3 · o C o1 A s 3 < o V tj *5* 'í H O K 5' o 1 1 tO C/i 1 I 3 3. A 3 -r o· -n t A 1 A CJ CL bs 3 & O (D Pr s* ž 3 T O á » 3 S s '< O ? nj d σ li to i 1 C/i ω i 5 Í3 5' A cr θ' —1 t CL CJ g bs ? & o' pT 3 ž 3 A o C: r·3 '< o O TJ « 3? 5= e B Ή. 3' v y 1 y—s ω to S A Z O' Á 1 TJ OJ a bs CJ < N & 5' 2 1 o to A 1 t 65 Z 2 · 3. cr 3 o 1 Ch /—S to Ά i. 3 Q O č ŕ a <^z t CL CJ 3' ? 2 “· O q í* Cti «-y 3 — ó i 1 Γ0 -i S t · C0 Ch e. -š 3 Y CL CJ B ? rt CL O CP sb a □ Z cí ^A s««z t 1 S 3 •4 S N 5”? ώ **L 3 Y = x bJ i· 1 CL CJ B> n> Cl o 5’ 'S.'S θ’ B Z Y. A, θ’ X 'í 3 3 o> N O ?? v tú H 3 c S’ g i Ch l to A 1 3,6-dietyl-N-(l-propylbutyl)-5-(2,4- dimetoxyfenyl)pyrazín-2-amín
Α,Ί
46c 46b 46a j i 1 1 A. cn <Λ ω
I I I I I X x
1-etylpropyl 1 -etylpropyl 1-etylpropyl i 1 -metoxy-2- butyl L___________ 1 -propylbutyl 1-fenyleiyl 2-metylpropyl
5 o \ o \ >r r2 o \ 4-dimetylami-no- 2-(trifluórmetyl)fenyl ! 4-dimetylami-no- 2-(trifluórmetyl)fenyl 4? i. E 3 7 o L v X <3 a 3 3’ — o 1 2-chlór-4-(dimetylamino)-fenyl
425 CP -J A O CO 361
Vi CN A A *- Ó> o tr. 4? 3 •£*2. Λ. ω A | Q Ό CN TJ ' •g 3 ’< Í2 O o -σ x •í 3 Š. □. 3 CX t ►— r-> s = V Q. Vi o 4? < 3 < <5 A 4? A óh 2.3 T3 <1> 3 S ο ύ *< 3»-i Q* g. ? B UJ ύ·ί w V 3 L1 5' T So a <2 r s > o A o A o Γ << £ *o '-f ľ2 □. n 3 W ŕ. Ľ. a. ? 3’ ύ. EJ -> 3 ± 5 Új CN 1 M ώ ch 5 c A. >’ 5’ §’ o 3 4? a “ 4? Z T A 4i & 3 3 a CT> o 2.3 K tb E-· ór 2.4? = V '< IZ> i tj 73 ’í ' w n 5' 1 n) g w g ä? ÉL & & •3^0 § 4? 2. *·“ <z ? K 73 CX'Ó íl p 3 4? 1? 2 A < ’< M 05 N 5’ 1 Q. V) g Ch ? & 2.5 05 X S ž 5 A S. ·— o* q rT 5 ‘*í Ό <7 2 4? K v 5’ k> 73 ώ A 3 Ξ s O' = -i 1 X- S- -H 5’ ? éi o' 03 — É. Ž 3 Av ° T3 n? A 3 3 <Ί> Ό 2r Ό *4 2 05 O N Ό *-« S3 λΑ V3 ύ. w As 3 ť 3 <*> Ξ O' >-» L
46J i 46i Ch 3- 46g 46f A σ> o 4i O) CL
1 T T I ΣΓ T I
1 -etylpropyl 1 CD C? *n O A £ •S* 3 A <ľ o *-» o a *O i CD <2. τΓ ·“! o A £ Ό* 3 Ό A <2 *5* 3 1
ŕ O ts> E q ä s S><2 if g CD Š o § ir p 3 CD -U o (L Š.5 Č S ~ L/i 1 ŕ c 0 3 CD 4i <? i. či *< l LA 1 CL LA S θ CD Eľ <? θ' <1 l·
w 0» ω co N' ω N N'
bJ CL v» 1— · 1 3 77 □ľ <1 f A S's 4 W č? B. 3 5 bJ £D v§. Ch 55 á ° 3 V S ώ g Qs •í tí 3. CL 5’ 1 O LP Ξ* o· A Π, & CD* CD 3¾ ό z *3 -i w >Ľ. A ? -2. bJ XJ £> 3 §.3 3 c? 1 Vi i bJ t 3 n C? t 4- 1 g lp o Ch ? <J o Ί ž » *o 3 J 5'o • ·~ι bJ o é 5 ä c? 5' L/i 1 bJ 1 3 cd '2. T 4i 1 Vi LP ., S > CD Q. o 5’ 3 £ Šb 1 CD -ty S A H *č? M N Ό 5' 3 •L3 A o 3 ύ. 3' A bP 4i A. S o C? t <T> *-ť Ln í ο A •o ô X 33 ŕ a o. <-4 ***) *“ p. (T 3 x-/ 3 3 T5 << CD ’< ~<Ž? •-t . K ?J ú. ? Χώ K> “ l j, n 5 §<?§ 3. V =k 3 > θ' ά Ξ· 1 L 1 5 A* CD Ch <7 Ó. a? « “ T xZZ ·ρ* 5 A N A 3' 'T. bJ • 3 &5 O S Ό s.^ 3 1 Vi < bJ 4i 1 a o Ξ O*' •n 1 Vi 1 UJ A σ* E 0. S S 57¾ s> ±2 2± Z <? ? SJ o ώ 5 B S 5' ύ, 1 bJ A 1 & 3 o
P
c r-
θ'
5Γ
3 o s.
i
S*-»* o 1
GJ CO co
CD ¢0 &
CO cn cn
C ΕΓ θ' Ο
π>
CO NJ
-tK o (O
CJ 03 CJ
θ' •-t L
I
CO .U *4 N 4* *< 4* *•4 . X í * 47 v A *4 C
x g Q & x x x X x
1-fenyletyl 1 O Ό Ή O Ό n> 'S *5 Ί O Ό ’C 1 0 *5 *~l C S 1 0 -5 *1 O 'X A ’S. *0“ 8 ό Λ •σ -< t
4-dimetyianuno- 2-(trifluónnetyl) t fenyl J S Q O o Ξ <7 . -μ B ’ .» M §-4- Ω P W n O f š. p 5 0 ~ ~n ω Šs s c 42'^ 3 w | g B 3. >< 1 h·“ S * 3S κ ír 5 s ? *< NJ 1
Λ
4^ -bco
3,6-dietyl-N-(l-fenyletyI)-5-(2- (trifluórmetyM-dimetylaminofenyOpyrazín- 2-amín 3,6-dietyl-N-metyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2- chlór-4-metoxyfenyi)pyrazín-2-amín 3,6-dietyI-N-(l-etylpropyl)-5-(2-kyano-4- trifluórmetoxyfenyl)pyTazín-2-amin 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(3- trifluórmetyl-5-chlórpyridín-6-yl)pyrazin-2amin 1 a 0 CA S & Č? 0 £2. a T ΓΞ. Z SwX· í s T 5’-o NJ 0 i 5 1 bo 1 3Γ 0 A 1 h -1 CĎ 3 <7 π> T“ £ z A 3 *5* 8 8 n *σ tb X Q5 1 §. £ 5 £ P B O 1 bO 1 B LJ O CN ά. c; £ rr S Si g A 5’>2. NJ Ό tu O g 5 3 Ύ u> 1 X—«s 4- I jr ai B 0 1 bo 1
Príklad 48a
3,6-Dietyl-5-(2,4-dietoxy(fenyl-[N-(l-etyl)propyl])pyrazín-2-amín (Vzorec I: Ar = 2,4-dimetoxyfenylová skupina, R2 - -N-(l-etyl)propylová skupina, Ri = R3 = CH2CH3)
A. K roztoku 3,6-dietyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-[N-(l-etylpropyl)]pyrazin-2-aminu (910 mg, 2,54 mmol) (získaného v príklade 23) v dichlórmetáne sa pridal BBr3 (IN, 6 ml) pri -78 °C. Zmes sa miešala 10 minút, potom postupne zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 3 hodiny pred vliatím do vody s ľadom a extrahovaním dichlórmetánom. Vodná vrstva sa zalkalizovala nasýteným NaHCO3 a extrahovala dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušili (síran sodný), prefiltrovali, zakoncentrovali a odparok sa prečistil na kolóne (20% EtOAc v hexáne). Získal sa 3,6-dietyl-5-(2,4-dietoxy(fenyl-[N-(l-etyl)propyl])pyrazín-2-amín ako žltý lej (590 mg, 71%). lH NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,94 (t, ÓH), 1,30 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,62 (kvárt., 2H), 2,86 (kvárt., 2H), 4,15 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), LC-MS: 330 (M+l).
B. Vyššie uvedený žltý olej (60 mg, 0,182 mmol) sa rozpustil v DMF (2 ml) a alkyloval jódetánom (0,072 ml, 0,9 mmol) v prítomnosti K2CC>3 (125 mg) pri 75 °C po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou a extrahovala EtOAc. Extrakty sa vysušili (síran sodný), prefiltrovali, zakoncentrovali a odparok sa prečistil na kolóne (2,5% MeOH v dichlórmetáne) a získala sa titulná zlúčenina ako olej (49 mg, 70%). 'H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,96 (t, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,66 (kvárt., 2H), 3,95 až 4,15 (m, 6H), 6,49 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), LC-MS: 387 (M+l).
Zlúčeniny príkladov 48b až 48 k možno pripraviť podľa všeobecného postupu popísaného v príklade 48a.
cx .u 00 o .L.
cr r>< ia' □. O F
W CX
o
V*
Ή w cr r— z* w
CO
4^
co oo
►—· PT
o o
Q K
Ä
O
M
O
M
-ŕ·.
oo oo
3 B
ο O
ô Q
K M
Q
Z E Kl
✓-s o K W och3
o n
a w
V»
Ό -1 O quxtJ^so
-*.-*> cn co cn <o I ui t. cn <D
a -a co o m á - co oo cn cn
a g' xf tn g τ? κσ>.— g- q V, m . P σ> X m m 2 ω -
-λ - N3 CO -K. CD 3^33i3
Ä n', -* '-> J*· l·, . _*
-q O CD M Λ?? i o «—· N> cn σ> :λ co -*j Λχ .cn o o ~
<» 11. γ k) X ’' r 3 ;.' ω X m T
χ-3 X>- -a“5 x^
A ’ > -»· ’-A^ * > -*
cn'o-N m bo I O SU M k>
ω £<2 >-* Mfo
co o. cn r* -j cn .—
Y. £ “ «- w ί·3 ϊ u3 •a·. £ n'
s»/ *β»
x ľi
3
U) LO
Ό OO
Ό Ch
S S
-t- +
5 & to s ω
n □ qn *^. o> Q. b ô b» B o Q.
h' 3 o'
£ CO ra <J o T
jg s Ž
*í 8 i ii
K o A 3 A
5'3 3 G
ú> X. “5* ÍL *5”
i * 3 ►-n 3 <v o
5 S B O
D -γ ««—x ''—s
V» 3 ύ.
ri -x
NJ i tu K) N ,
5 t
Príklad 48ο [N-(l-etyl)propyl]-5-[(2-dimetylamino-4-metyl)pyridín-5-yl]-3,6-dietylpyrazín-2-amin (Vzorec I: Ar = (2-dimetylamino-4-metyl)pyridin-5-ylová skupina, R2 = -N-(l-etyl)propylová skupina, Ri = R3 = CH2CH3)
5-Bróm-3,6-dietyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amin získaný v príklade 23 reaguje s [(2-dimetylamino-4-metyl)pyridin-5-yl]magnéziumbromidom ako v príklade 21 a získa sa titulná zlúčenina. *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,96 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,12 (s, 3H) 2,48 (m, 2H), 2,64 (kvárt., 2H), 3,12 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), LC-MS: 356.
Príklad 49 [N-(l-etyl)propyl]-5-[(2-metoxy-4,6-dimetylfenyl)]-3,6-dimetylpyrazín-2-amin (Vzorec I: Ar = (2-metoxy-4,6-dimetylfenylová skupina, R2 = -N-(l-etyl)propylová skupina, R1 = R3 = CH3)
A. K roztoku 2-chloŕ-3,6-dimetylpyrazínu (0,71 g, 5,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfíno)pakládia(0) (140 mg, 2,5 mol.%) v etylénglykoldimetyléteri (30 ml) sa pridá 2-metoxy-4,6-dimetylbenzénborónová kyselina (1,08 g, 6,0 mmol), následne sa pridá IM vodný roztok uhličitanu sodného (15 ml). Zmes sa mieša pri 70 až 75 °C cez noc, nechá sa ochladiť, zriedi sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje Et2O. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú a zakoncentrujú za zníženého tlaku. Odparok sa prečistí filtráciou na krátkom stĺpci silikagélu a získa sa 1,4 g surového produktu.
B. Surový materiál získaný vyššie sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml), ochladí sa na 0 °C apo častiach sa pridá kyselina m-chlórperoxybenzoová (70 %, 1,2 g). Po 4 hodinách pri laboratórnej teplote sa zmes zriedi n-hexánom (20 ml) a premyje IM vodným roztokom hydroxidu sodného. Oddelená organická fáza sa vysuší (síran sodný), prefiltruje, zakoncentruje za zníženého tlaku a odparok sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
C. Surový N-oxid sa rozpustí v oxychloride fosfitom (10 ml) a roztok sa zahrieva cez noc pri 80 °C.Odparením oxychloridu fosfitého a obvyklým spracovaním zvyšku s vodou a následnou chromatografiou na silikagéli sa získa 2-aryl-5-chlór-3,6-dimetylpyrazín ako biela tuhá látka (0,76 g).
D. K roztoku chlórpyrazínu získaného v bode C (260 mg, 0,94 mmol) a tris(dibenzylidenacetón)dipaládia(O) (11 mg) v toluéne (10 ml) sa pridá 0,2 M roztok tri/erc-butylfosfinu v toluéne (0,10 ml). Po 15 minútach pri laboratórnej teplote sa postupne pridajú 1-etylpropylamín (0,14 ml) a Zďrc-butoxid draselný (1,0 M v THF, 1,4 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny pri 80 °C. Zmes sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu, zriedi sa éterom, premyje vodným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa (síran sodný), prefiltruje, zakoncentruje a chromatografuje sa na silikagéli a požadovaný produkt sa získa vo forme bielej pevnej látky (250 mg). *H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) 2,4 (s, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (široký d, 1H), 4,10 (široký kvárt., 1H),
6,6 (s, 1 H), 6,7 (s, 1H).
Zlúčeniny príkladov 50 až 53 možno pripraviť podľa všeobecného postupu popísaného v príklade 49.
Príklad 50
N-Benzyl-5-(2-metoxy-4,6-dimetylfenyl)]-3,6-dietylpyrazín-2-amín (Vzorec I: Ar = (2-metoxy-4,6-dimetylfenylová skupina, R2 = -NHCH2C6H5, Ri = R3 = CH2CH3), MS(CI) 376.
Príklad 51
5-(2-Metoxy-4,6-dimetylfenyl)]-3,6-dimetylpyrazín-[N-(l-fenyl-2-metyl)-propyl]2-amín, (Vzorec I: Ar = (2-metoxy-4,6-dimetylfenylová skupina, R2 = -NHCH(C6H5)CH(CH3)CH3, Ri = R3 = CH2CH3), MS(CI) 418.
Príklad 52
5-(2-Metoxy-4,6-dimetylfenyl)-3,6-dimetylpyrazín-[N-(l-propyl)butyl]2-amín, (Vzorec I: Ar = (2-metoxy-4,6-dimetylfenylová skupina, R2 = -NHCH(CH2CH2CH3)2, Ri = R3 = CH2CH3), MS(CI) 384.
Príklad 53 [N-(l-Metoxy)-2-butyl]-5-(2-metoxy-4,6-dimetylfenyl)]-3,6-dietylpyrazin-2-amín (Vzorec I: Ar = (2-metoxy-4,6-dimetylfenylová skupina, R2 = -NHCH(CH2OCH3)CH2CH3, Ri = R3 = CH2CH3), MS(CI) 372.
Príklad 54
5-(2-Metoxy-4,6-dimetylfenyl)-3,6-dimetyl-2-(3-pentyloxy)pyrazin, (Vzorec I: Ar = (2metoxy-4,6-dimetylfenylová skupina, R2 = -OCH(CH2CH3)2, Ri = R3 = CH3)
K suspenzii NaH (60% v minerálnom oleji, 40 mg) v DMF (0,5 ml) sa pridá 3pentanol (0,1 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote, kým sa neprestane vyvíjať vodík. K výslednému alkoxidovému roztoku sa pridá N-metylpyrolifínonový roztok 2-aryl-5-chlór-
3,6-dimetylpyrazínu (20 mg v 0,5 ml rozpúšťadla) získaný podľa príkladu 49C. Po jednej hodine pri laboratórnej teplote sa zmes zahrieva pri 70 °C ešte hodinu, kým sa ochladí a potom sa zriedi vodným roztokom chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje Et2O. Spojené organické fázy sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú, zakoncentrujú a chromatografujú na silikagéli a vo forme bezfarebného oleja sa získa titulná zlúčenina (15 mg). 'H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 1,0 (t, 6H), 1,75 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),
3,7 (s, 3H), 5,1 (kvínt., IH), 6,6 (s, IH), 6,7 (s, IH). MS (Cl) 329, 259.
Zlúčeniny príkladov 55 až 62 z tabuľky III možno pripraviť všeobecným postupom popísaným v príkladoch 54 až 63.
σ> ο 59 CH 03 57 Qi CD 55 O< Π5 o Ξ CJ cx
2 α S CD 2 (D 2 α> r* CD 2 Q x
!ί i 7 k B x CD
NJ 4^ & ο Ε Ε <τΡ 3 * λ· bJ A é· o E oä Λ .5 bJ 4a. 1 s* E E O' 3> E 5 • ✓ bJ 1 Q. E E o0, E B b-> 4^ 1 & E E o- E 5 • CX bJ 3 S O CD *·< O «5 λ ~ Τ' >
-. <- M O x-aW o JX 7λ *bi m y ľ ·% _L - GJ>- —, ±x O -tt£x _. NJ T'- —J </> ^-1 ω ττ NJ τ .w cn> - -4 x 3 v 5 x 3 ? v T en co > -J- NJ X ý1 01 S -^ c*5 ”5 P- .NJ x l·, cnX NJ Τω-^5 o cj> -» •P1 i-w O 'T' P CD —X X Z 2 X ô D O CJ τα O- >=< z z H > 7> “1
399. 269 n> 2 0) <o CO GJ m ω CD 0° CO J-* nj y CD f (0 ÍA> nj y cd 2 co J-*5 NJ ω 8ω 2 ω o
V UJ 0\ ά. jx tr. é-.Š E — έ Ό ο «ί 72 5 ο S.S 3 £ <Ί> Β *< 3 <Ί> Ο £ 1 13-H 4- ? a 3 Z Ά ο-Ή. σ’ NJ = A •c 1— H O m xT 5 Ό O .a •.Cs 1 Vi t 13 y 4- A o 3 tr o θ' '2. σ’ NJ 3 i S í 3 3 σ E Ί O Ό o š 1 Vi i 13 .w ? 1 ô. CL & o 3 E S o'i. 3d · σ’ nj •5 ± O A 5 3 p E w E Ľ. tr 5’ o 3 X3 n O x> o z *< Vi i 13 y ? o 3 tr o E*2. g113 < i. Ό .? *2 É S o tí.XJ = a •o 3 Π» E £ 1 Vi i B £’ σ CN, ? & 3 g : 5 σ o <7 4 A- Ch O 6 E; 3-g 2 qt ° Cľ Ό E \S 5 3 >-J- n> E O 'í ä ô. = A tv> 1 z s
Η ω σ'
Ο) σ> CD w CD CD CD σ>
N) bO —*.
cr cu ET cr D)
2 m m m m 2
0> o Φ
< < /-O
< > /—\ /--- /— ?__/ 2 -— < \ /
í-< \ 2~ $ ( S—( >---\ Φ /-7
í < \__ < \_ < '—O K \_
ž \
o ťD /
NO NO Q, NO NJ NO 3 T bJ
A 3 £ B <~p a A
o é* o' G> F·· O B Q Z3 5 o ώ. 0 >5 c c; 0a 7 .3 NJ t & O
E E θ'? E E
O* O* O* *< · O'
rfen 5* O· 3 G) B »á 4a f Ŕ n, Q B a> (V B
'C 3 7 *<
CN N) 57 -* m íp \) W -l
“co bJ J- ' <O 7n co X X o
CO s- COz-x __K CH ------ /—>
Tl CT _M _T B x ’ω' to -t · ČD^ 5
Q.
—* x 5 ω W 7 *a J*4 □“ <Λ -* T GJ X Cl I .Q > ' -Q «L hó c - .
σ> ~σ> m m
JA M > ,ω t ‘w -j X τ
CD ΚΛ ω 3 rv “Γ . pľ 7ľ
Q. & •'íí- μ -°· 'otb’ Ο T c D Oi >-* -p ϋΓ .N>
I ’ . -Ν . >-* ' O1 N>
-> Μ Μ
I Ι?Μ T X cr
Ρ ω NJ Z' T * ’ -Γ”
M N) C0 bO CO co GJ M W
OT O σ> σ> CD cn co CO σ> <θ
<D> <Ο CD tO (O CO <0 —a to S*3
& y* 5 Q. LO 5 q- Q. m CL UJ Ό N>
O CN Ο LD 3 Ä g é·. O o & <? 7 CN B. Ct> <“·^ O CN O la
-dime hlórfe '< á S- Š E’ét O' o g c <? 0- τ 3 g y n 3,.3 5 é:
tyl-2-(1-c nyl)pyraz 3.Ί & W Β Λ. i κ> U- 4α g* tb ?s a S o A 35 r fŕ a 3 2 J ? *3. => S 1 ŕ 0 0 s’'*' 0 3 C? J» 3 A 3 T N <P o'?- 5*^ 3 13-
5 x; K, Ή xf ' M s r a 3· ‘1
Q > ο *1 o Ό O 1 .>J Ό ?*·. ÍT>
sr O x 'X c 'ί Ξ 5 a Γ! ff' ŇJ & Ό O X s< 1 L/j *< XJ M 0 x S 2. X -- i CA *4 ä t: C i. O Έ /z 5 E 0- 5.? X3 <í
o S s—χ* Tj Tj O
.3 CN 4> 1 s es tsJ σ\
1
1 ro 4a
Ui γ- O GJ * NJ
.5 CN
Ο- ι Ĺ 1 1
σ>
NJ N
Q.
2 2
© O
ξ_/Ί
> V-O ? V_y
CD M ω q
J? &<” x ,= CD
-A ' —k M X
X Ω. ’-- P M
x - «?ro
’ —*. - ω
M X ω> C0 —s X «
—*· ~ G>
cn f*- 'tO .N'X •M
σ> K) □ σ> K)
CD W
X* σ>
*5
G>
□ .
B*
3' < u>
t ’·<
σι CD
ro N> N>
(rt n
2 m 2
CD
. r~ / Λ
s — \ < K
M CX N> N)
A š á L.
é. o O CD *3 O & 0
E E
órfe 3 A — Os O' 5
3 3
N U) M O CD CO ro co O o -4 •M O hJ
ω «.‘Kj'to T I x * - <0 -Nj A CD A
M -i A N ω co 0 CO CO A
X .-'•v
p· ΈΓ 'in ~ ω p p - Q oľ Cl ω’
—4 CD tu -* σι M ~ “ ’
I ω 5 i 3 CD M X I -». bJ CO
b x<5 3 <~N CH I I I
„N -S . '£,' M j-* I K) m CO 3·'- -4 -sl hO
ϋ) N> A * _cn I I A x ~ ΙλΤο CD ΓΟ O) A
• 00 Λ 2 •Í CL · <J) o 7/? p '-M o p A ω -L X “7? cx W*
-A CO A x x x _A X Tň* 3 o> -*> «X XI CO X
NJ OJ M OJ NJ OJ
CD * CD Ln CD L
ío P -M p <0 P
B-.H 4a co A K)
n os b> bs <-* Vi
g é·. A. A. 5 A
3 ro S <7
5 <T A & T x bo ό 2? <-* ~
íš •“*1 1 ro 3 ·— H » CL· Lo N,
n ·— a. ro 3 bo
N A *σ a
tylp in *** Ί2 50 3 ΰ,-σ 1 & 3’
*1 ĽF
•g 3 □ o 3 1 Vi 5 fV B G»-
Vt 73 2=7
N 1 3 Ch 1
a 1 0 ‘σ'
0
3 1 □. &
_ 1
0 cn 0
ro K) ro
n TJ O
2 2 2
CD CD CD
) ( ? >
f 0 = H 1
bJ A) bo
A A A
A. 1 P- 1 CL
0 0 O
E E g;
O' O' O'
ro* s> ro*
3 B 3
__X —1 CO -A
i-I I x·?
>** ~ N> -N
> ->l
oT^j ’ro Kx co
P cn to .N I
L p s—* cn U _ _x
I ω ro
to ’ o>
I X w
Ôlr ω
*4 * θ' NJ I
CO co rťVn NJ Λ. M
p ^<5
NJ OJ to OJ NJ OJ
CD oj σι co
co P co P <0 P
etyldim etyl· dim <-< P Vi
2 oj 3 CL a
Ό T? Ό cx
«·< Vi S< Vl 0
□
N P 5' A N P Ξ' A CO 1 LO t
-di 1-2 λ> A. r> P
ŠE 2. |l— 3, A i
0 2' O O' *n
3 5 3 5 C5 -1 E
**** 3 fid O'
cr << N 5
0 3
B -ώ s H 3 ·-<
5 os 0 0
0 1 a?, t 1 Os
σ> Μ ·< a> ť O hJ í σ> M < <T> K> c
m m m m ΠΊ
h:
2-chlór-4- : trifluórmetyl- . fenyl 2,4-bis(trifluór- metyl)fenyl B o \-o 2,4-dichlórfenyl 2-hydroxy-4,6dimetylfenyl
-x-AAWWCJOO i x x x I X To —' y' ΐ—i-'ΐ- l-' CJ <o cn Λ cn ~o *bo κ> _* o ~j tn-vj I — 3 3 3 T X X X $: λ. w cnR'.w^ r. -* cn cn-,;, <5 a cn cn 77 3 3 3 7777 0,99 (t, 6H), 1,16 (t, 3H), 1,24 (t. 3H), 1,75 (m, 4H), 2,5 (b, 2H), 2,82 (m, 2H), 5,13 (m, 1H). 7,26 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (s, 1 H) 0,98 (m, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,74 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 5,14 (m. 1H). 6,4 (b, 1H), 6,58 (s, 1H). 6,65 (s, 1H)
ω & a> SS cn θ’ M £ <P 2 ~4 ľ4 N> ω —4 CO co
o\ c 4 2' £ § -3. s “ & K> k; A nP >— 5 A Tj *i 3 -g B.? 3 Z >«_z V» 1 53 1 O SF cT *Ί 1 4- < cr u> cn o\ H. á 3 o c 2' 5- 3 A 5 A ’< o *O O H ’-í ω v N Ui 3 rJU SO 4- 1 o v> X- σχ Τ’ Δ. 5 ο Β,* SL rb Ϊ7 1 <Τ> *< C? 2 -σ 2 3 Ρ r? & s ο *< J .— Vi * 73-2 Η N ω 4i -- ώ. 3 *-· 2 G> < O. co ο' σ\ g é•-t CD <L íb a a N 5'^ O *3 $ 1 Ui 1 X-\ KJ A t 4=» CO σ\ bs & & 5’ o o << T CD <·> A «'S ‘R fu o £··§ £ Ui r NJ t •o* Q_ O •3 i
Príklad 63 [N-( 1 -Etyl)propyl]-3,6-dimetyl-5- {2-[2-(4-morfolíno)etyl]oxy-4,6-dimetylfenyl} pyrazín-2amín, (Vzorec I: Ar = 2-[2-(4-morfolíno)etyl]oxy-4,6-dimetylfenylová skupina, R2 = NHCH(CH2CH3)2, R, = R3 = CH3)
A. Roztok 2-chlór-3,6-dimetyl-5-(2-metoxy-4,6-dimetylfenyl)pyrazínu (180 mg) v dichlórmetáne sa ochladil na 0 °C a po kvapkách sa pomaly pridal bromid boritý (0,1 ml). Po pridaní sa zmes ďalej miešala 1,5 hodiny pri 0 °C, zriedila sa Et2O, premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a zakoncentrovala za zníženého tlaku. Odparok sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
B. K suspenzii surového fenolu a uhličitanu draselného (400 mg) v DMF (4 ml) sa v jednej dávke pridá hydrochlorid 4-(2-chlóretyl)morfolínu (200 mg) a zmes sa mieša 4 hodiny pri 60 °C. Po ďalšom miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa zmes vleje do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje zmesou Et2O - hexán. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú, zakoncentrujú a chromatogrfujú na silikagéli (eluent 5 % trietylamín v zmesi EtOAc - hexán, 1:1) a získa sa produkt vo forme bezfarebného oleja (160 mg).
C. Chlórpyrazín sa na zodpovedajúci aminopyrazín prevedie podľa rovnakého postupu ako v príklade 49D. ’H NMR (CDC13, 400 MHz), Ô 0,95 (m, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) 2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,7 (s, 1H). MS (Cl) 427.
Zlúčeniny príkladov 64 až 74 z tabuľky IV možno pripraviť všeobecným postupom popísaným v príklade 63.
σ> en
CM <7) o< *“0
w ΟS CD
Φ
propyl 3H), 2/5 (s, 3H). 2,55 (m. 2Η), 3/ 441 yletoxy)fenyl]pyrazín-2-amín (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 6,6 ___|(s,1H).6/7(s,1H) ______________________)____________________________
-fc. ω
CH cn
cn
C)
H CO cr
ΖΓ <
-fx
M OJ
ΓΠ •o o
s' L »
Príklad 75
3-Bróm-6-chlór-5-(2,4-dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = Br, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = Cl)
A. Roztok 2,6-dichlórpyrazínu (2,2 g) a 1-etylpropylamínu (5 ml) vEtOH (10 ml) sa zahrieva pri 140 °C v skúmavke s teflónovým uzáverom. Výsledný roztok sa zakoncentruje za zníženého tlaku, zriedi vodou a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán - etyléter. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú, zakoncentrujú za zníženého tlaku a odparok sa prefiltruje na krátkom stĺpci silikagélu. Filtrát sa zakoncentruje a získa sa 2-(3-pentylamino)6-chlórpyrazínu ako hnedastý olej, ktorý pri státí tuhne (3,0 g).
B. Roztok vyššie uvedeného amínu (4,09 g, 20,48 mmol) v chloroforme (80 ml) sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá N-brómsukcínimid (3,65 g, 20,48 mmol). Zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C, vleje sa do nasýteného vodného roztoku NaHC03 a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené extrakty sa postupne premývajú vodou a soľankou, vysušia sa (síran sodný) a za zníženého tlaku sa zakoncentrujú. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (6% EtOAc v hexáne) a získa sa požadovaný 3-brómpyrazín ako produkt s menším výťažkom (0,53 g, 9%) spoločne s 6-chlór-5-bróm-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amínom (4,37 g, 77%) ako hlavným izomérom
C. 5-Brómpyrazín, ktorý sa získal vyššie, sa ďalej podrobí Suzukiho reakcii s kyselinou 2,4-dichlórbenzénborónovou podľa postupu v príklade 1C a získa sa 6-chlór-5(2,4-dichlórfenyl)-[N-( 1 -etyl)propyl]pyrazín-2-amín.
D. Arylpyrazín sa opäť brómuje použitím N-brómsukcínimidu tak, ako je popísané v príklade 75B a získa sa požadovaný produkt. 'H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,97 (m, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,00 (m, IH), 5,20 (d, IH), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, IH). MS (Cl) 422.
Príklad 76
6-Chlór-5-(2,4-dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-3-(2-propenyl)pyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlórfenylová skupina, Ri = CH2CH=CH2.R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = Cl)
Brómpyrazín získaný v príklade 75 sa prevedie na požadovaný produkt použitím kyseliny allylborónovej podľa rovnakého postupu ako v príklade 1C. ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,93 (t, 6H), 1,50 až 1,71 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 4,05 (m, IH), 4,55 (d, IH), 5,22 (m, 2H), 5,92 (m, IH), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, IH). MS (Cl) 384.
Príklad 77
6-Chlór-5-(2,4-dichlórfenyl)-3-etyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = CH2CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = Cl)
Brómpyrazín získaný v príklade 75 sa prevedie na požadovaný produkt použitím kyseliny etánborónovej podľa rovnakého postupu ako v príklade IC. ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,96 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,33 (s, H), 7,48 (d, 1H). MS (Cl) 372.
Príklad 78
5-(2,4-Dichlórfenyl)-6-etyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4- dichlórfenylová skupina, Ri = H R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 - CH2CH3)
A. 6-Chlór-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín získaný v príklade 75A reaguje s etylmagnéziumbromidom ako v príklade 21 a získa sa 6-etyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2amín.
B. Vyššie uvedený amín sa v uvedenom poradí brómuje a reaguje s kyselinou 2,4dichlórbenzénborónovou podľa rovnakého postupu ako je popísaný v príkladoch 7B a 75C. Získa sa titulná zlúčenina. *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,74 (s, 1H). MS (Cl) 338.
Príklad 79
3-Bróm-5-(2,4-dichlórfenyl)-6-etyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = Br, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH2CH3)
Produkt z príkladu 78 sa brómuje ako v príklade 75B a získa sa titulná zlúčenina. 'H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,25 (d, H), 7,30 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H). MS (Cl) 416.
Zlúčeniny príkladov 80 až 82 z tabuľky V možno pripraviť všeobecným postupom popísaným v príklade 79 použitím zodpovedajúceho halogenačného činidla uvedeného v tabuľke.
e* M A yľ u X -2 ’ ^x o ωχ 2 ľľ x ® M í. z3 λ» αωΐ JO o 4-'(O n> σ> ? 31^ > - o 3x3 • •x-*
.-4 CP 15 G> ~ x x·^ '-i o'o-
O ω O x o^n- ω —> o i o. 3 ω x
U. o. o >- & --3 z
X - Ul _k U1 3g -L _t tn ^53 II J c</g A O , 00 o s
-h O) Λ M M “oľ p\|
to I —x <o T ’ ' h>
8. CH a wy -Λ _A
a aľe* -X 333
X • o -x CD 31o •M
X — • X^ N> A
>- 3 >_3 -U
2
L· ω CJ ω
G) -g cn
r^ N> σ> o
p, UJ h p. UJ Cl gj
n' ó el E o’ ej k· K
O' 1 O* O' O' 2'
H V> í? A 7 <v ch íU
S P Λ O 3 4
-T? · C<7 O '<
•Q X Ό T T3 1
*< ' q z-s ž z r .
ω >— P Λ ω A
N, A N N z
3 d ? A 5 A ω-
A> -5 bx) Φ K> ·< N O
Š 3 é -o Ď3 *b
P ?2 3 o p ó
= 3 3 S 3 5
<yi 'x-' «-*
Ui L/t
t-j 4- 1 tsj txJ
4- 1 Τ- ι
Η σ' <
Príklad 83
5-(2,4-Dichlórfenyl)-6-etyl-[N-(l-etyl)propyl]-3-metoxypyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = OCH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH2CH3)
K IN roztoku metoxidu sodného v N-metylpyrolidínóne sa pridá 3-bróm-6-etyl-5(2,4-dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-pyrazín-2-amín, ktorý sa získal podľa postupu v príklade 79. Zmes sa zahrieva na 70 °C po dobu 6 hodín nechá sa ochladiť a zriedi sa vodou a reakčná zmes sa extrahuje 20% EtOAc v hexáne. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa (síran sodný), prefiltrujú sa, zakoncentrujú za zníženého tlaku a chromatografujú na silikagéli a získa sa titulná zlúčenina. *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,40 (kvárt., 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 1H). MS (CI) 368.
Príklad 84
5-(2,4-Dichlórfenyl)-3-etyl-6-metyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar - 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = CH2CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH3)
A. K roztoku 2-(3-pentylamino)-6-chlórpyrazínu (4,26 g, 21,3 mmol) (získaného v príklade 75) v THF (30 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá dichlorid [1,3bis(difenylfosfino)propán]nikelnatý (540 mg). Po 10 minútach sa pomaly po kvapkách pri 0 °C pridá metylmagnéziumbromid (3,0 M v dietyléteri, 15,7 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Výsledný tmavý roztok sa vleje do vodného chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje éterom. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú sa, zakoncentrujú a chromatografujú na silikagéli a získa sa požadovaný produkt vo forme svetlohnedého oleja (98 %).
B. Roztok vyššie uvedeného oleja v chloroforme (60 ml) sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá N-brómsukcínimid (3,8 g). Po pridaní sa zmes ďalej mieša 1 hodinu, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom za zníženého tlaku zakoncentruje na malý objem, titruje sa hexánom, prefiltruje, premyje hexánom a filtrát sa zakoncentruje a chromatografuje na silikagéli (elúcia 8% etylacetátom v hexáne) a získa sa 5-bróm-[N-(letyl)propyl]-6-metylpyrazín-2-amín (92 %).
C. Zmesný roztok vyššie uvedeného bromidu (1,2 g, 4,65 mmol) a . tetrakis(trifenylfosfíno)paládia(0) (4 mol.%) v etylénglykoldimetyléteri (60 ml) sa mieša 15 minút pri laboratórnej teplote, pričom sa postupne pridajú kyselina 2,4 dichlórbenzénborónová (1,3 g, 7 mmol) a vodný roztok uhličitanu sodného (1,0 M, 12 ml). Zmes sa zahrieva na 75 °C za stáleho miešania po dobu 1,5 hodiny, potom sa zriedi 0,1 M hydroxidom sodným a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán - etyléter, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefíltrujú, zakoncentrujú a chromatografujú na silikagéli (hexán AtOAc, 4:1) a získa sa 5-(2,4-dichlórfenyl)-6-metyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazin-2-amin ako žltý olej (1,46 g, 97 %). lH NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 4,50 (široký pás, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
D. Roztok vyššie uvedeného oleja (1,27 g, 3,92 mmol) v chloroforme (40 ml) sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá N-brómsukcínimid (770 mg). Po pridaní sa zmes ďalej mieša po dobu 1 hodiny, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom za zníženého tlaku zakoncentruje na malý objem, titruje sa v hexáne, prefiltruje, premyje hexánom a filtrát sa zakoncentruje a chromatografuje na silikagéli (elúcia 3 % etylacetátom v hexáne) a získa sa 3-bróm-5-(2,4-dichlórfenyl)-6-metyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín (1,56 g, 98%).
E. Zmesný roztok 3-bróm-5-(2,4-dichlórfenyl)-6-metyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2amínu (960 mg, 2,38 mmol) a tetrakis(trifenylfosfíno)paládia(0) (4 mol.%) v etylénglykoldimetyléteri (25 ml) sa 15 minút mieša pri laboratórnej teplote, pričom sa postupne pridá kyselina etánborónová (1,0 g) a vodný roztok uhličitanu sodného (1,0 M, 8,5 ml). Zmes sa za stáleho miešania zahrieva 12 hodín pri 75 °C, potom sa zriedi 0,1 M hydroxidom sodným a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán - etyléter, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefíltrujú, zakoncentrujú a chromatografujú na silikagéli (hexán EtOAc, 10:1) a získa sa titulná zlúčenina vo forme žltého oleja (460 mg, 55 %). ’H NMR (CDCh, 400 MHz), Ô 0,95 (t, 6H), 1,28 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (kvárt., 2H), 4,13 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). LC-MS: 352 (M+l).
Príklad 84a
5-(2,4-Dichlórfenyl)-3-etoxy-6-metyl-[N-(lľetyl)propyl]pyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = OCH2CH3) R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH2CH3)
Titulnú zlúčeninu poskytne rovnaká reakcia ako v príklade 83, ale s etoxidom sodným. *H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (kvárt., 2H), 4,81 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H). MS (Cl) 382.
Príklad 85
5-(2,4-DichlórfenyI)-6-etyl-[N-(l-etyl)propyl]-3-metylpyrazín-2-amín, (Vzorec 1: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH2CH3)
3-Bróm-5-(2,4-dichlórfenyl)-6-etyl-[N-(l-etyl)propyl]pyrazin-2-amín získaný v príklade 79 sa použitím metylmagnéziumbromidu prevedie na titulnú zlúčeninu podľa rovnakého postupu použitého v príklade 21. *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H). MS (CI) 352.
Príklad 86
3-Bróm-5-(2,4-dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-6-metoxypyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlórfenylová skupina, Ri = Br, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = OCH3)
6-Chlór-5-(2,4-dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín získaný v príklade 75C sa podľa rovnakého postupu použitého v príklade 83 prevedie na 5-(2,4-dichlórfenyl)-6metoxy-[N-(l-etyl)propyl]-3-metylpyrazín-2-amín, ktorý sa ďalej podľa rovnakého postupu použitého v príklade 79 prevedie na titulnú zlúčeninu. !H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H). MS (CI) 418.
Príklad 86a
5-(2,4-Dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-6-dimetoxypyrazín-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina,, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, Ri = R3 = OCH3)
K roztoku 3-bróm-5-(2,4-dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-6-metoxypyrazín-2-amínu (0,8 mmol, získaného v príklade 86) v l-metyl-2-pyrodlidinóne (5 ml) sa pridá metoxid sodný (3,0 mmol). Výsledná zmes sa potom zahrievala 3 dni pri 80 °C. Potom sa zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa dôkladne premyjú vodou, potom soľankou a vysušia sa. Po odstránení rozpúšťadla sa surový roztok prečistí na silikagélovej kolóne (eluované 3% EtOAc v hexáne) a získa sa titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (65 % výťažok). *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,86 (s,
3Η), 3,94 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (d, 1H). MS (CI) 370.
Príklad 86b
3-Etyl-5-(2,4-Dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-6-metoxypyrazin-2-amín, (Vzorec I: Ar = 2,4dichlórfenylová skupina, Ri = CH2CH3. R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = 0CH3)
A. K roztoku 2-(3-pentylamino)-6-chlórpyrazinu (3,3 g, 16,5 mmol) (získanému v príklade 75) v l-metyl-2-pyrolidinóne (15 ml) sa za laboratórnej teploty pridá roztok metoxidu sodného v metanole (5,0 M, 10 ml). Výsledný roztok sa zahrieva 20 hodín pri 50 °C, potom sa odparí a vlaje do vody a dvakrát sa extrahuje zmesou etylacetát - hexán, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú sa, zakoncentrujú a chromatografujú. Získa sa N-(l-etyl)propyl-6-metoxypyrazín-2-amín ako svetložltá pevná látka (98 %).
B. Roztok vyššie uvedenej pevnej látky v chloroforme (60 ml) sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá N-brómsukcínimid (3,0 g). Po pridaní sa zmes ďalej mieša po dobu 1 hodiny, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom, premyje sa nasýteným NaHCO3, vodou, soľankou a vysuší, prefiltruje. Filtrát sa zakoncentruje a chromatografuje na silikagéli (elúcia zmesou dichlórmetán - hexán, 1:1) a získa sa 3-bróm-[N-(l-etyl)propyl]-6-metoxypyrazín-2-amín vo forme žltého oleja (35 %). ‘H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,93 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (m, 1 H), 4,85 (d, 1H), 7,18 (s, 1H).
C. K roztoku vyššie uvedeného 3-bróm-[N-(l-etyl)propyl]-6-metoxypyrazín-2-amínu (1,27 g, 4,63 mmol) v THF (30 ml) sa pridá dichlorid [l,3-bis(difenylfosfíno)propán]nikelnatý (125 mg). Po 10 minútach sa pomaly po kvapkách pridá pri 0 °C etylmagnéziumbromid (1,0 M v THF, 9,7 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Výsledný tmavý roztok sa vleje do vodného chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje éterom. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú, zakoncentrujú a chromatografujú (2,5 % MeOH/CH2Cl2), čím sa získa požadovaný produkt 3-etyl-[N-(l etyl)propyl]-6-metoxypyrazín-2-amín vo forme svetložltého oleja (55 %).
D. Roztok vyššie uvedeného oleja (0,55 g, 2,46 mmol) v chloroforme (10 ml) sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá N-brómsukcínimid (445 mg). Po pridaní sa zmes ďalej mieša 30 minút, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom za zníženého tlaku zakoncentruje do sucha a chromatografuje na silikagéli (elúcia 5 % etylacetátom v hexáne) a získa sa 5-bróm-3-etyl-6-metoxy-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín (85 %).
E. Zmesný roztok vyššie uvedeného bromidu (100 mg, 0,33 mmol) a tetrakis(trifenylfosfmo)paládia(0) (5 mol. %) v etylénglykoldimetyléteri (3 ml) sa mieša 15 minút pri laboratórnej teplote, pričom sa postupne pridá kyselina 2,4-dichlórbenzénborónová (95 mg) a vodný roztok uhličitanu sodného (1,0 M, 0,75 ml). Zmes sa 15 hodín za stáleho miešania zahrieva na 75 °C, potom sa zriedi vodou a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán etyléter, 1:1, Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú, zakoncentrujú a chromatografújú na silikagéli (6 % etylacetát v hexáne) a získa sa titulná zlúčenina vo forme žltého oleja (121 mg, 99 %). ’H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,62 (kvárt., 2H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (s, 1H). MS: 368.
Zlúčeniny príkladov 86c až 86 d z tabuľky VI možno pripraviť všeobecným postupom popísaným v príklade 86b alebo v príklade 86e použitím zodpovedajúcich fenylborónových kyselín.
Príklad 86f
3-Etyl-5-(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-6-metoxypyrazín-2-amín
Schéma V
A. (l-Etylpropyl)-(3-etylpyrazín-2-yl)amín. V tlakovej skúmavke sa v toluéne (15 ml) rozpustí 2-chlór-3-etylpyrazín (1,4 g, 10 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0,25 mmol) a P(terc-Bu)3 (100 μΐ, 0,4 mmol) a mieša sa 30 minút pri laboratórnej teplote. Ďalej sa pridal 1etylpropylamín (1,75 ml, 15 mmol) a Koterc-Bu (1 M v THF, 15 mmol, 15 ml) a tmavý roztok sa 90 minút miešal pri 55 °C (teplota olejového kúpeľa). Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na laboratórnu teplotu, zriedila sa etyléterom (100 ml) a premyla solankou (trikrát 100 ml), po vysušení MgSO4 sa za zníženého tlaku odstránila rozpúšťadlá a získal sa tmavý olej. Rýchlou chromatografiou (100% hexán až 20 % etylacetát v hexáne) sa získal požadovaný produkt (710 mg, 37 %). *H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J - 9 Hz), 4,15 (široký pás, 1H), 4,05 (kvínt., 1H), 2,6 (2H, kvárt., J = 7,4 Hz), 1,4 až 1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 194 (M+l, pozitívna Cl) a 192 (M-l, negatívna Cl).
B. (5-Bróm-3-etylpyrazín-2-yl)-(l-etylpropyl)amín. Produkt z kroku 1 (650 mg, 3,4 mmol) sa rozpustil v chloroforme (20 ml) a pri laboratórnej teplote sa naň pôsobilo Nbrómsukcínimidom (600 mg, 3,5 mmol). Po 5 minútach sa zmes zriedila chloroformom (100 ml) a organický roztok sa premyl soľanka (trikrát 100 ml), vysušil (síran horečnatý), prefiltrova a za zníženého tlaku sa odstránilo rozpúšťadlo za vzniku (5-bróm-3-etylpyrazín-2yl)-(l-etylpropyl)amínu (700 mg, 77 %). *H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 7,94 (1H, s), 4,1 (široký pás, 1H), 3,95 (kvint., 1H), 2,60 (2H, kvárt., J = 7,4 Hz), 1,4 až 1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS. 274,1 (M+l, pozitívna Cl) a 270,3 (M-l, negatívna Cl).
C. [3-Etyl-5-(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-pyrazín-2-yl]-(l-etylpropyl)-amin. Zmes produktu z kroku 2 (700 mg, 2,6 mmol), kyseliny 2-metoxy-4-trifluórmetoxyborónovej (1,0 g, 4,2 mmol) a Pd(PPh3)4 (100 mg) v toluéne (10 ml), etanolu (0,5 ml) a vodného uhličitanu draselného (2 M, 5 ml) sa zahrievala v skúmavke pre prácu pod tlakom v olejovom kúpeli pri 80 °C po dobu 16 hodín. Zmes sa zriedila etylacetátom a organická frakcia sa premyla NaOH (2 M, 50 ml) a soľankou (trikrát 50 ml), vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a za zníženého tlaku sa odstránilo rozpúšťadlo. Rýchlou chromatografiou (100 % hexán až 4 % etylacetát v hexáne) sa získal požadovaný produkt vo forme oleja (850 mg, 85%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,53 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J =
8,8 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,10 (kvint., 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (3H, s), 2,60 (2H, kvárt., J = 7,4 Hz), 1,4 až 1,6 (m, 4H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 384,3 (M+l, pozitívna Cl) a 382,2 (M-l, negatívna Cl).
D. [3 -Etyl-5 -(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-4-oxypyrazín-2-yl]-( 1 -etylpropyl)amín. Aminopyrazín získaný v kroku 3 (370 mg, 0,97 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (15 ml) a za laboratórnej teploty sa naň pôsobilo tuhou kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (374 mg, 1,3 ekv.). Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom (50 ml) a premyla 2 M NaOH (25 ml) a soľankou (trikrát 50 ml). Organický roztok sa vysušil (síran horečnatý), prefiltroval a za zníženého tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou, elúciou 30 % etylacetátu v hexáne, čím sa získal požadovaný produkt (55 mg, 14 %). *H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 7,86 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,81 (s, 1H), 4,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,08 (kvint., 1H, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 2,9 (2H, kvárt., J = 7,6 Hz), 1,5 až 1,75 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,6 Hz). 13C 158,96, 154,43, 150,64, 142,56, 132,86, 132,47, 131,32, 119,15, 112,22, 104,58, 104,58, 56,01, 53,35, 26,96, 17,89, 10,04, 8,86. 19F NMR-58,04 (s). MS: 400,3 (M+l, pozitívna Cl) a 398,3 (M-l, negatívna Cl).
E. [6-Chlór-3-Etyl-5-(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)pyrazín-2-yl]-(l-etylpropyl)amín. N-oxid z kroku 4 (40 mg, 0,1 mmol) sa rozpustil v OPCI3 (1,5 ml) a zahrieval sa pri 80 °C po dobu 16 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zriedila dietyléterom (100 ml) a premyla sa NaOH (2 M, 50 ml) a soľankou (trikrát 50 ml), vysušila sa (síran horečnatý), prefiltrovala a za zníženého tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a získal sa požadovaný chlórpyrazín (40 mg, 96%). ’H NMR (CĎCÍ3, 400 MHz), δ 7,32 (1H, d, J = 8,4
Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,80 (s, IH), 4,26 (IH, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (kvint., IH, J = 5,6 Hz), 3,82 (3H, s), 2,64 (2H, kvárt., J = 7,6 Hz), 1,5 až 1,75 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,2 Hz). 13C 158,20, 150,91, 150,14, 143,80, 140,95, 134,30, 131,94, 126,07, 112,44, 104,58, 55,78, 53,01, 26,81, 25,75, 10,80, 10,02. 19F NMR -58,03 (s). MS: 418,2 (M+l, pozitívna Cl) a 416,2 (M-l, negatívna Cl).
F. [3-Etyl-6-metoxy-5-(2-metoxy-4-trifluónnetoxyfenyl)pyrazín-2-yl]-(l-etylpropyl)amín. Chlórpyrazín z kroku 5 (30 mg) sa v skúmavke pre prácu pod tlakom rozpustil v DMF (2 ml) a pôsobilo sa naň metoxidom sodným (100 mg) pri 80 °C po dobu 120 hodín. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom (50 ml) a premyla soľankou. Odparok sa prečistil preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (15 % etylacetát v hexáne) za vzniku [3-Etyl-6-metoxy-5-(2metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)pyrazín-2-yl]-(l-etylpropyl)amínu (10 mg, 33%), ktorý bol podľa TLC a NMR identický so štandardom.
Príklad 87
6-Chlór-[N-(l-etyl)propyl]-3-metoxy-5-(2,4-dichlórfenyl)pyrazín-2-amin, (Vzorec I: Ar =
2,4-dichlórfenylová skupina, Ri - OCH3> R2 = “NHCH(CH2CH3)2, R3 = Cl)
A. Roztok 3-bróm-6-chlór-[N-(l-etyl)propyl]-2-amínu (0,50 g, 1,8 mmol) získaného ako vedľajší produkt v príklade 75B v DMF (2 ml) sa pridá do roztoku metoxidu sodného (čerstvo pripraveného z 90 mg kovového sodíka v metanole, 3,9 mmol) v DMF (3 ml). Zmes sa cez noc mieša pri laboratórnej teplote, potom sa vleje do vodného roztoku chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán - dietyléter. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú, zakoncentrujú za zníženého tlaku a chromatografújú na silikagéli, čím sa získa 6-chlór-3-metoxy-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín (410 mg).
B. Vyššie uvedená látka sa brómuje rovnakým spôsobom použitým v príklade 79 a ďalej sa prevedie na titulnú zlúčeninu podľa rovnakého postupu Suzuzkiho reakcie použitej v príklade 1C. %). 'H NMR (CDC13, 400 MHz), Ô 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,70 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (m, IH), 4,8 (široký d, IH), 6,55 (s, IH), 6,55 (d, IH), 7,3 (d, IH).
Príklad 88
5-(2,4-Dichlórfenyl)-[N-(l-etyl)propyl]-3-metoxy-6-metylpyrazín-2-amín (Vzorec l·. Ar =
2,4-dichlórfenylová skupina, R, = OCH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH3)
A. 6-Chlór-3-metoxy-[N-(l-etyl)propyl]pyrazín-2-amín získaný v príklade 87A sa prevedie na 6-metylový derivát rovnakým postupom použitým v príklade 85 a ďalej sa brómuje rovnakým postupom použitým v príklade 79.
B. 5-Brómpyrazin získaný vyššie uvedeným postupom sa prevedie na titulnú zlúčeninu rovnakým postupom použitým v príklade IC. *H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,70 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,8 (široký d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,45 (s, 1H). MS (Cl) 356.
Zlúčeniny príkladom 89 až 90 možno pripraviť podľa všeobecného postupu popísaného v príklade 88.
Príklad 89 [N-(l-Etyl)propyl]-3-metoxy-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-6-metylpyrazín-2-amín (Vzorec I: Ar =
2,4-dimetoxyfenylová skupina, Rj = OCH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH3) ’H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,70 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (široký d, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H). MS (Cl) 346.
Príklad 90 [N-( 1 -Etyl)propyl]-3-metoxy-5-(4-metoxy-2-metylfenyl)-6-metylpyrazín-2-amín (Vzorec I: Ar = 2-metyl-4metoxyfenylová skupina, Ri = OCH3.R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH3) ’H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,70 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (široký d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 (d, 1H). MS (Cl) 330.
Príklad 91 {4-[6-Etyl-5-(etylpropoxy)-3-metoxypyrazin-2-yl]-3-metoxyfenoxy}-trifluórmetán ci\^nx/ci PMBŇH^Yls.CI
J PMBNH2 U J N --------* . N
PMBNH
NaOMe
OMe PMBNH
NBS .
OMe
Br
B(OH)2
OMe
Pd°
A. K miešanému roztoku 2,6-dichlórpyrazínu (25 g, 0,167 mol) v etanole (120 ml) v uzavretej skúmavke sa pridá 4-metoxybenzylamín (68,6 g, 0,5 mol). Zmes sa zahrieva na 115 °C po dobu 12 hodín a ochladí sa. Filtráciou sa odstráni biela pevná látka a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpusti v etylacetáte a postupne sa premyje 2 M hydroxidom sodným, vodou a vodným chloridom sodným. Organické látky sa vysušia (síran horečnatý), prefiltrujú a odparia, čim sa získa (35,5 g) vo forme bielej pevnej látky.
B. K miešanému roztoku (6-chlórpyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]aminu (5,0 g, 20,0 mmol) v DMF (30 ml) sa pridá metoxid sodný (7,50 g, 125,0 mmol). Zmes sa 12 hodín zahrieva pod spätným tokom, ochladí sa a rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou (trikrát 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (síran horečnatý), prefiltrujú a odparia, čím sa získa [(4-metoxyfenyl)metyl](6metoxypyrazín-2-yl)amín (4,65 g) vo forme žltej pevnej látky.
C. Roztok [(4-metoxyfenyl)metyl](6-metoxypyrazín-2-yl)amínu (2,45 g, 10,0 mmol) v chloroforme (50 ml) sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá N-brómsukcínimid (1,8 g, 10,0 mmol). Po pridaní sa zmes ďalej mieša 1 hodinu, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodným chloridom sodným, vysuší sa (síran horečnatý), prefiltruje a odparí. Odparok sa prečistí rýchlou chromatografiou s elúciou 20 % éterom v hexáne a získa sa (5-bróm-6-chlórpyrazín2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amín (1,1 g).
D. K miešanému roztoku (5-bróm-6-chlórpyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyI)metyl]-amín u (0,80 g, 2,50 mmol) a kyseliny 2-metoxy-4-trifluórmetoxybenzénborónovej (1,75 g, 7,5 mmol) v toluéne (25 ml) sa pridá tetrakis(trifosfino)paládium(0) (100 mg) a uhličitan draselný (2,0 M, 2,0 ml). Zmes sa po dobu 8 hodín zahrieva na 85 °C, ochladí sa na laboratórnu teplotu, zriedi 2,0 M hydroxidom sodným a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán - dietyléter, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú a zakoncentrujú. Odparok sa prečistí týchlou chromatografiou s elúciou 60 % hexánu v éteri a získa sa {6-metoxy-5-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-yl}[(4-metoxyfenyl)metyI]amín (967 mg).
E. Roztok {6-metoxy-5-[2-metoxy-4-(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazin-2-yl} [(4metoxyfenyl)metyl]amínu (870 mg, 2,0 mmol) v chloroforme (10 ml) sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá N-brómsukcínimid (356 mg, 2,0 mmol). Po pridaní sa zmes ďalej 1 hodinu mieša, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodným chloridom sodným, vysuší sa (síran horečnatý), prefiltruje a odparí sa, pričom sa získa {3-bróm-6-metoxy-5-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazin-2-yl][(4-metoxyfenyl)metyl]amín (920 mg) vo forme žltej pevnej látky.
F. K miešanému roztoku {3-bróm-6-metoxy-5-[2-metoxy-4-(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amínu (514 mg, 1,0 mmol) a kyseliny etylborónovej (219 mg, 3,0 mmol) v toluéne (8 ml) sa pridá tetrakis(trifenylfosfíno)paládium(0) (50 mg) a uhličitan draselný (2,0 M, 1,0 ml). Zmes sa po dobu 8 hodín zahrieva pri 85 °C, ochladí sa na laboratórnu teplotu, zriedi 2,0 M hydroxidom sodným a dvakrát sa extrahuje zmesou hexán - dietyléter, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú a zakoncentrujú. Odparok sa prečisti rýchlou chromatografiou s elúciou 20 % éterom v hexáne a získa sa {3 etyl-6-metoxy-5-[2-metoxy-4-(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazin-2-yl}[(4-metoxyfenyl)metyl]amín (430 mg).
G. K {3 -etyl-6-metoxy-5-[2-metoxy-4-(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazin-2-yl} [(4- metoxyfenyl)metyl]amínu (115 mg, 0,25 mmol) v metanole (3 ml) .sá v atmosfére dusíka pridá 1 M kyselina chlorovodíková v éteri (2 ml) a 10 % paíádium na uhlíku (40 mg). Zmes sa potom hydrogenuje pri tlaku 1 Atm p dobu 18 hodín, prefiltruje cez Celit a odparí za zisku 3etyl-6-metoxy-5-[2-metoxy-4-(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-ylamínu (80 mg).
H. K miešanému roztoku 3-etyl-6-metoxy-5-[2-metoxy-4-(trifluórmetoxy)fenylJpyrazín-2-ylamínu (86 mg, 0,25 mmol) v 48 % brómovodíku (0,3 ml) pri 0 °C sa pridá roztok dusitanu sodného (21 mg, 0,3 mmol) vo vode (1 ml). Po 1,5 hodine sa pridá bromid meďný (43 mg, 0,3 mmol) a zmes sa 1 hodinu zahrieva pri 70 °C. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a extrahuje éterom. Extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú a zakoncentrujú, čím sa získa [4-(5-bróm-6-etyl-3-metoxypyrazín-2-yl)-3-metoxyfenoxy]trifluórmetán (76 mg).
I. K miešanému roztoku 3-pentanolu (88 mg, 1 mmol) v THF (1 ml) sa pridá 60 % hydroxid sodný (12 mg, 0,3 mmol) apo 0,5 hodine sa pridá [4-(5-bróm-6-etyl-3metoxypyrazín-2-yl)-3-metoxyfenoxy]trifluórmetán (41 mg, 0,1 mmol). Zmes sa zahrieva na 50 °C po dobu 12 hodín, ochladí sa a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší (síran sodný), prefiltruje a zakoncentruje. Odparok sa prečistí preparatívnou TLC s elúciou 50 % éterom v hexáne za zisku {4-[6-Etyl-5(etylpropoxy)-3 -metoxypyrazín-2-yl]-3 -metoxyfenoxy} -trifluórmetánu vo forme bezfarebného oleja (19 mg). 'H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,98 (t, 6H), 1,22 (t, 3H), 1,78 (m, 4H), 2,80 (kvárt., 2H), 3,8 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,05 (kvint., 1H), 6,8 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,37 (d, 1H). MS 345 (M+l).
Ďalšie zlúčeniny, ktoré boli pripravené a otestované tu popísanými spôsobmi, sú uvedené v tabuľke VII.
i G)
zf M
H ω cr
Príklad 92
Syntéza [3-etyl-5-(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-6-metylsulfanylpyrazin-2-yl]-( 1 etylpropyljamínu
V tlakovej skúmavke vybavenej teflónovým O-krúžkom za zmiešajú [6-chlór-3-etyI-5(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)pyrazín-2-yl]-(l-etylpropyl)amín (100 mg) získaný v kroku E príkladu 86e, NaSMe (200 mg), THF (5 ml) a DMF (3 ml). Zmes sa zahrieva 72 hodín pri 80 °C (teplota olejového kúpeľa). Surová zmes sa zriedi etylacetátom (40 ml) a vodou (40 ml) a organická fáza sa premyje solankou (trikrát 100 ml). Po vysušení (síran horečnatý), filtrácii a eliminácii rozpúšťadiel za zníženého tlaku sa preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (10 % EtOAc v hexáne) izoluje titulná zlúčenina vo forme číreho oleja, 50 mg, čo predstavuje 49 % výťažnosť. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, m), 6,78 (s, 1H), 4,18 (1H, d), 4,07 (m, 1H), 3,78 (3H, s), 2,64 (2H, kvárt.), 2,24 (s, 3H), 1,5 až 1,75 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 0,96 (t, 6H). MS 430,2 (M+l, pozitívna Cl) a 428,4 (M-l, negatívna Cl).
Príklad 93
2-.$'e£-butylsulfanyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-3,6-dietylpyrazín
NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60 % v minerálnom oleji) sa pridal k roztoku bután-2-tiolu (170 μΐ, 1,5 mmol) v THF (5 ml). Po 10 minútach sa po kvapkách pridal 2-chlór-5-(2,4dimetoxyfenyl)-3,6-dietylpyrazín (100 mg, 0,33 mmol) v THF (1 ml) získaný ako v príklade 45, kroky A až C a zmes sa zahrievala 16 hodín pri 80 °C (teplota olejového kúpeľa). Po extrakcii sa preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (hexán) získala titulná zlúčenina vo forme číreho oleja (60 mg, 51%). *H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,60 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 3,99 (sext., 1H, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,81 (2H, kvárt., J = 7,4 Hz), 2,58 (2H, široký kvárt., J = 6,8 Hz), 1,6 až 1,9 (m, 4H), 1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,2 Hz). 13C 161,10, 157,86, 153,49, 151,79, 151,67, 144,47, 131,68, 121,18, 104,78, 98,60, 55,44, 55,33, 40,87, 29,65, 27,54, 27,08, 20,56, 12,43, 12,09, 11,51. MS. 414,2 (M+l, pozitívna Cl) a 412,2 (M-l, negatívna Cl).
Príklad 93a
2-se£-Butylsulfanyl-5-(2,4-dichhlórfenyl)-3,6-dietylpyrazín
Podobným postupom, avšak z východzieho 2-chlór-5-(2,4-dichlórfenyl)-3,6dietylpyrazínu získného ako v príklade 49, kroky A až C, sa získal 2-se£-butyIsulfanyl-5-(2,4dichhlórfenyl)-3,6-dietylpyrazín. *H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 7,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,92 (sext., 1H, J = 6,8 Hz), 2,72 (2H, kvárt., J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, široký pás), 1,6 až 1,8 (m, 4H), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz). 13C 153,93, 152,40, 152,00, 143,69, 136,46, 134,73, 134,40, 131,94, 129,48, 127,24, 41,01, 29,56, 27,40, 27,10, 20,45, 12,48, 11,86, 11,51. MS 369,2 (M+l, pozitívna Cl).
Príklad 93b
2-.se£-Butylsulfanyl-3-etyl-6-metoxy-5-(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)pyrazín
Podobným postupom, avšak z východzieho 2-bróm-3-etyl-6-metoxy-5-(2-metoxy-4trifluórmetoxyfenyOpyrazínu získaného ako v príklade 49, kroky A až C, sa získal 2-sekButylsulfanyl-3-etyl-6-metoxy-5-(2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)pyrazín. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, m), 6,80 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,89 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,78 (2H, kvárt., J = 7,6 Hz), 1,7 až 1,9 (m, 4H), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz). 13C 158,43, 155,85, 150,32, 149,90, 146,33, 135,34,
133,73, 131,85, 124,81, 112,66, 104,85, 55,93, 53,57, 41,47, 29,61, 26,83, 20,61, 12,30,
11,54. 19F NMR-58,04(s), MS 417,2 (M+l, pozitívna CI).
Príklad 94 l-[3,6-Dietyl-5-(2-metylbutyl)pyrazín-2-yl]-2,4-dimetoxybenzén
K roztoku 2-metyl-l-buténu (210 mg, 3,0 mmol) v THDF sa pridá roztok 9-BBN (9borabicyklo[3.3.1]nonán) v THF (0,5 M, 6,0 ml, 3,0 mmol). Zmes sa zahrieva 12 hodín pod spätným tokom v atmosfére dusíka a ochladí. K roztoku sa pridá l-(5-bróm-3,6-dietylpyrazín2-yl)-2,4-diemtoxybenzén (664 mg, 2,0 mmol) získaný ako v príklade 49, kroky A až C, tetrakis(trifenylfosfíno)paládium(0) (50 mg) a hydroxid sodný (3,0 M, 3,0 ml, 3,0 mmol). Zmes sa 12 hodín zahrieva na 50 °C a ochladí. Pridá sa 30 % peroxid vodíka (1 ml), roztok sa 1 hodinu mieša a reakčná zmes sa extrahuje éterom. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú a zakoncentrujú. Odparok sa prečistí rýchlouchromatografiou, s elúciou 40 % éterom vhexáne a získa sa l-[3,6-dietyl-5-(2-metylbutyl)pyrazín-2-yl]-2,4dimetoxybenzén (393 mg).
Príklad 95
2-(2-Metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-3-etyl-6-metylamino-5-(l-etylpropoxy)pyrazín
(6-Chlórpyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amín sa pripraví krokom A príkladu 91.
A. Roztok (6-chlórpyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amínu v chloroforme (4 ml/mmol NBS) sa ochladí na 0 °C apo častiach sa pridá N-brómsukcínimid (1,25 ekv.), pričom sa reakčná zmes mieša. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes ďalej 1 hodinu mieša, pričom sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom, premyje nasýteným NaHCCb, vodou, soľankou a potom sa vysuší a prefiltruje. Filtrát sa zakoncentruje a prečisti chromatografiou na silikagéli, čím sa získa (5-bróm-6-chlórpyrazín2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amín.
B. V tlakovej skúmavke sa zahrieva 16 hodín pri 80 °C zmes produktu z kroku A (1 ekvivalent), kyseliny 2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyIborónoej (1,6 ekvivalentu) aPd(PPhj)4 (0,04 ekvivalentu) v toluéne (4 ml/mmol produktu z kroku A), etanolu (0,2 ml/mmol produktu z kroku A) a vodného K2CO3 (2 M, 2 ml/mmol produktu z kroku A). Zmes sa zriedi, etylacetátom a organická frakcia sa premyje NaOH (2 M, 20 mol/mmol produktu z kroku A) a soľankou (trikrát 20 ml/mmol produktu z kroku A), potom sa vysuší (síran horečnatý), prefiltruje a za zníženého tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Chromatografovaním odparku sa získa (3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-chlórpyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amin.
C. (5-(2-Metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amín možno pripraviť spôsobom príkladu 1, krokom A, nahradením (5-(2-metoxy-5trifluórmetoxyfenyl)-6-chlórpyrazin-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amínu za 2-chlór-3,6dimetylpyrazín.
D. (5-(2-Metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazín-2-yl)amin možno pripraviť hydrogenačným postupom príkladu 91, krokom G, nahradením (5-(2-metoxy-5trifluórmetoxyfenyl)-6-etylrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amínu za (3-etyl-6-metoxy-5[2-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl]pyrazín-2-yl}[(4-metoxyfenyl)metyl]amín.
E. 2-Bróm-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazín možno pripraviť halogenačným postupom príkladu 91, krokom H, nahradením (5-(2-metoxy-5trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazín-2-yl)amínu za {3 -etyl-6-metoxy-5 -[2-metoxy-4trifluórmetoxyfenyl]pyrazín-2-yl} amín.
F. 2-(3-Pentoxy)-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazín možno pripraviť postupom príkladu 91, krokom I, nahradením 2-bróm-(5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6etylpyrazín-2-yl)[(4-metoxyfenyl)metyl]amínu za [4-(5-bróm-6-etyl-3-metoxypyrazín-2-yl)3-metoxyfenoxy]trifluórmetán.
G. 2-(3-Pentoxy)-3-bróm-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazín možno pripraviť postupom kroku A tohto príkladu nahradením 2-(3-pentoxy)-3-bróm-(5-(2-metoxy5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazínu za (6-chlórpyrazín-2-yl)[4-(metoxyfenyl)metyl]amín.
H. K zmesi 2-(3-pentoxy)-3-bróm-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazínu (1 ekvivalent), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (2 mol. %) a l,ľ-binaftyl-2,2'di(difenylfosfínu) (BINAP) (6 mol. %) v etylénglykoldimetyléteri (2,4 ml/mmol substrátu) sa v atmosfére dusíka pridá metylamín (1,2 ekvivalentu) a potom /erc-butoxid sodný (1,5 ekvivalentu). Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri 70 až 80 °C, zriedi sa vodným chloridom amónnym a extrahuje sa zmesou hexán - dietyléter, 1:1. Spojené extrakty sa vysušia (síran sodný), prefiltrujú, zakoncentrujú a potom prečistia chromatografiou na silikagéli a získa sa 2(3-pentoxy)-3-(N-metylamino)-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-etylpyrazín.
Príklad 96
Test aktivity naväzovania na CRF receptor
Nasledujúci test, ako bolo diskutované vyššie, je tu definovaný ako štandardný in vitro test naväzovania na CRF receptor.
Farmaceutická užitočnosť zlúčenín tohto vynálezu je indikovaná nasledujúcim testom aktivity CRF1 receptora. Naväzovanie na CRF receptor sa uskutočni pomocou modifikovanej verzie popísaného Grigoriadisom a De Souzom (Methods in Neurosciences, zv. 5, 1991). Ľudské neuroblastomové bunky IMR-32, bunková línia, ktorá prirodzene uskutočňuje expresiu CŔF1 receptora, sa v prostredí FBS obsahujúcom DMEM pestujú do štádia splývajúcich buniek.
Pre prípravu membrán obsahujúcich receptor sa bunky zhomogenizujú v premývacom tlmiacom roztoku (50 mM Tris HC1, 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA, pH 7,4) a centrifugujú pri 48 OOOg po dobu 10 minút pri 4 °C. Peletky sa resuspendujú v premývacom tlmiacom roztoku a kroky homogenizácie a centrifugácie sa uskutočnia ešte dvakrát.
Membránové peletky obsahujúce CRF receptory sa resuspendujú v 50 mM Tris tlmiacom roztoku s pH 7,7 obsahujúcom 10 mM MgCl2 a 2 mM EDTA a centrifugujú sa 10 minút pri 48 OOOg. Membrány sa opäť premyjú a upravia na výslednú koncentráciu 1 500 mg/ml vo viazacom tlmiacom roztoku (vyššie uvedený Tris tlmiaci roztok s 0,1 % BSA, 15 mM bacitracínom a 0,01 mg/ml aprotinínu). Pre otestovanie naväzovania sa 100 ml membránového prípravku pridá do doštičky s 96 jamkami na mikroskúmavky, ktoré obsahujú 100 ml 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, výsledná koncentrácia 100 pM) a 50 ml testovanej zlúčeniny. Naväzovanie sa uskutočňuje 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Doštičky sa potom spracujú systémom Wallac 1205 Betaplate kvapalinového scintilačného počítača. Nešpecifické naväzovanie je definované pomocou prostého 1 mM CRF. Hodnoty IC50 sa vypočítajú pomocou programu na preloženie nelineárnych kriviek RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA). Afinita naväzovania zlúčenín všeobecného vzorca I vyjadrená ako hodnota IC50 je všeobecne v rozsahu 0,5 nM až 10 μΜ. Zvýhodnené zlúčeniny všeobecného vzorca I majú hodnoty IC50 menšie alebo rovné 1,5 μΜ, zvýhodnenejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I majú hodnoty IC50 menšie než 500 nM, ešte zvýhodnenejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I majú hodnoty IC50 menšie než 100 nM a najvýhodnejšia zlúčenina všeobecného vzorca I má hodnoty IC50 menšiu než 10 nM. Zlúčeniny uvedené vpríkaldoch 1 až 95 a príkladoch 100 až 396 boli týmto testom otestované a zistilo sa, že majú hodnoty IC50 menšie alebo rovné 1,5 μΜ.
Príklad 97
Príprava rádioznačených sondážnych zlúčenín vynálezu
Ako rádioznačené sondy sa zlúčeniny vynálezu pripravia pomocou ich syntézy použitím prekurzorov obsahujúcich aspoň jeden atóm, ktorý má rádioaktívny izotop. Rádioizotop sa s výhodou vyberie z aspoň jedného uhlíka (s výhodou l4C), vodíka (s výhodou 3H), síry (s výhodou 35S) alebo jódu (s výhodou l25I). Tieto rádioznačené sondy sa výhodne syntetizujú dodávateľom rádioizotopu špecializujúcim sa na bežnú syntézu rádioznačených sondážnych zlúčenín. Títo dodávatelia zahŕňajú firmy Amersham Corporation, Arlington Heights, IL, Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Andover, MA, SRI Intemational, Menlo Park, CA, Wizard Laboratories, West Sacramento, CA, ChemSyn Laboratories, Lexena, KS, Američan Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO aMoravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Trítiom značené sondážne zlúčeniny sa tiež výhodne pripravia katalytickou cestou platinou katalyzovanej výmeny trítiovanej kyseliny octovej, kyslo katalyzovanou výmenou u trítiovanej kyseliny trifluóroctovej alebo heterogénne katalyzovanou výmenou s plynným trítiom. Tieto prípravky sa tiež výhodne vyrobia ako bežné rádioznačenie akýmkoľvek z vyššie uvedených dodávateľov uvedených v zozname v predchádzajúcom odstavci, a to použitím zlúčenín vynálezu ako substrátu. Naviac možno určité prekurzory podrobiť výmene tritium-ahlogén s plynným trítiom, redukciou nenasýtených väzieb plynným trítiom alebo redukciou použitím borotritidu sodného, ako je to vhodné.
Príklad 98
Autorádiografia receptorov
Audiorádiografia receptora (mapovanie receptora) sa uskutoční in vitro, ako popísal Kuhar v oddieloch 8.1.1 až 8.1.9 publikácie Súčasné postupy vo farmakológii (Current Protocols in Pharmacology) (1998), John Wiley & Sons, New York, použitím rádioznačených zlúčenín vynálezu pripravených podľa popisov v predchádzajúcom príklade.
Príklad 99
Ďalšie aspekty zvýhodnených zlúčenín vynálezu
Najvýhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú vhodné pre farmaceutické použitie pri liečení ľudských pacientov. Tieto zvýhodnené zlúčeniny sú preto netoxické. Nevykazujú akútnu ani dlhodobú toxicitu pri jednorázovej alebo viacnásobnej dávke, mutagenitu (napr. stanovenú testom reverzie mutácie baktérii ako je Amesov test), teratogenitu, schopnosť tvoriť nádory alebo podobne a zriedka majú nepriaznivé účinky (vedľajšie účinky), keď sa podávajú v terapeuticky účinnom dávkovaní.
Podávanie týchto zvýhodnených zlúčenín vynálezu v určitých dávkach (napr. v dávkach koncentrácií terapeuticky účinných in vivo alebo s výhodou dávkach 10, 50, 100, 150 alebo 200 mg/kg, s výhodou 150 mg/kg, podávaných parenerálne alebo s výhodou orálne) nemá za výsledok predĺženie srdečných QT intervalov (to jest určených elektrokardiografiou, napr. u morčiat, zakrslých prasiat alebo psov). Keď sa podávajú denne 5 alebo s výhodou 10 dní, nespôsobujú tieto dávky týchto zvýhodnených zlúčenín tiež zväčšenie pečene, ktorého následkom je zvýšenie hmotnostného pomeru pečene k telu o viac než 100 %, s výhodou nie
I viac než o 75 % a výhodnejšie nie viac než o 50 % vo vzťahu ku kontrolným pokusom na laboratórnych hlodavcoch (napr. myší alebo krýs). V ďlašom aspekte tieto dávky týchto zvýhodnených zlúčenín tiež nespôsobujú zväčšenie pečene, ktorého následkom je zvýšenie hmotnostného pomeru pečene k telu o viac než 50 %, s výhodou nie ,viac než o 25 % a výhodnejšie nie viac než o 10 % vo vzťahu ku kontrolným pokusom na psoch alebo iných zvieratách, ktorými nie sú hlodavce.
V ešte ďalšom aspekte tieto dávky týchto zvýhodnených zlúčenín tiež s výhodou nepodporujú uvoľňovanie pečeňových enzýmov (napr. ALT, LDH alebo AST) z hepatocytov in vivo. Tieto dávky s výhodou nezvyšujú tieto enzýmy o viac než 100 %, s výhodou nie viac než o 75 % a výhodnejšie nie viac než o 50 % vzhľadom ku kontrolným pokusom na laboratórnych hlodavcoch. Podobne koncentrácia (v kultivačnom médiu alebo iných takýchto roztokoch, ktoré sú v styku a inkubujú sa s bunkami in vitro) ekvivalentná dvojnásobku, s výhodou päťnásobku a najvýhodnejšie desaťnásobku minimálnej in vivo terapeutickej koncentrácie nespôsobujú uvoľnenie akéhokoľvek z týchto pečeňových enzýmov z hepatocytov in vitro.
Pretože vedľajšie účinky sú často spôsobené nežiadúcou aktiváciou receptora alebo antagonistom, majú zvýhodnené zlúčeniny vynálezu vysokú selektivitu ich receptorovomodulačných účinkov. To znamená, že sa neviažu na určité ďalšie receptor (to jest iné, než receptroy CRF) s vysokou afinitou, ale skôr sa len viažu, aktivujú alebo inhibujú aktivitu týchto iných receptorov s afinitnými konštantami väčšími než 100 nM, s výhodou väčšími než 1 μΜ, výhodnejšie väčšími než 10 μΜ a najvýhodnejšie väčšími než 100 μΜ. Tieto receptory sa s výhodou vyberú zo skupiny zahŕňajúcej receptory iónových kanálikov, čo zahŕňa receptory kanálikov sodíkových iónov, neurotransmiterové receptory ako sú a- a βadrenergné receptory, muskarínové receptory (najmä ml, m2 a m3 receptory), dopamínové receptory a metabotropné glutamátové receptory a tiež zahŕňajú histamínové receptory areceptroy cytokínov, napr. interleukínové receptory, konkrétne IL-8 receptory. Skupina ďalších receptorov, na ktoré sa zvýhodnené zlúčeniny neviažu s vysokou afinitou tiež zahŕňa GABAa receptory, bioaktívne peptidové receptory (čo zahŕňa NPY a VIP receptory), neurokinínové receptory, bradykinínové receptory (napr. BK1 receptory a BK2 receptory) a hormónové receptory (čo zahŕňa receptory hormónu uvoľňujúceho tyreotropín a receptory hormónu koncentrujúceho melanín (MCH)).
Príklad 99a
Absencia účinku na kanáliky sodíkových iónov
Zvýhodnené zlúčeniny vynálezu nespôsobia ako blokátory kanálikov sodíkových iónov. Aktivitu sodíkových kanálikov možno merať štandardnými in vitro testami naväzovania na sodíkové kanáliky, ako je test, ktorý popisuje Brown et al. (J. Neurosci. 265, 17 995 až 18 004 (1986)). Zvýhodnené zlúčeniny vynálezu vykazujú menej než 15 % inhibíciu a výhodnejšie menej než 10 % inhibíciu špecifického naväzovania ligandu na sodíkové kanáliky, keď sú prítomné v koncentrácii 4 pM. Použitým špecifickým ligandom na kanáliky sodíkových iónov môže byť značený batrachotoxinin, tetodotosín alebo saxitoxín. Tieto testy, ktoré zahŕňajú Brownov test odkázaný vyššie, sa uskutočnia ako komerčná služba firmou CEREP, INC., Redmont, WA.
Alternatívne možno aktivitu kanálikov sodíkových iónov merať in vivo testom antiepileptického účinku. Antiepileptický účinok zlúčenín možno merať schopnosťou zlúčenín inhibovať pretiahnutie zadného ramena v modeli supramaximálneho elektrošoku. Samci krýs Han Wistar (150 až 200 mg) sa intraperitoneálne dávkujú suspenziou 1 až 20 mg testovanej zlúčeniny v 0,25 % metylcelulóze 2 hodiny pred testom. Tesne pred testovaním sa uskutoční vizuálne pozorovanie na prítomnosť ataxie. Pomocou aurikulámych elektród sa aplikuje prúd 200 mA v dĺžke 200 ms a zaznamenáva sa prítomnosť alebo neprítomnosť pretiahnutia zadného ramena. Zvýhodnené zlúčeniny vynálezu nevykazujú významný antiepileptický účinok na hladine významnosti p < 0,1 alebo výhodnejšie na hladine významnosti p < 0,05, čo sa určí štandardným parametrickým testom štatistickej významnosti, ako je Študentov t-test.
Príklad 99b
Optimálny polčas in vitro
Hodnoty polčasu zlúčeniny (hodnoty ti/2) možno stanoviť pomocou nasledujúceho štandardného pečeňového mikrozomálneho testu na polčas. Pečeňové mikrozómy zo združených pečeňových vzoriek sa pripravia tak, že obsah enzýmu P-450 je asi 0,5 nmol/mg proteínu. Reakcie sa uskutočnia nasledujúcim spôsobom v päťmililitrovej jamke doštičky s hlbokými jamkami: fosfátový tlmivý roztok: 19 ml 0,1 M NaH2PO4, 81 ml 0,1 M Na2HPO4, pH 7,4 s H3PO4. Zmes kofaktora: 16,2 mg NADP, 45,4 mg glukóza-6-fosfátu v 4 ml 100 mM MgCl2. Glukóza-6-fosfátdehydrogenáza: 214,3 μΜ glukóza-6-fostátdehydrogenázy, 1285,7 μΙ destilovanej vody.
Východisková reakčná zmes: Pripraví sa 3 ml kofaktorovej zmesi, 1,2 ml glukóza-6fosfátdehydrogenáza v 6 identických vzorkách v jamkách, pričom každá obsahuje 25 μΐ mikrozómov, 5 μΐ testovanej zlúčeniny (zo 100 μΜ zásobného roztoku) a 399 μΐ 0,1 M fosfátového tlmivého roztoku, pH 7,4. Ako pozitívna kontrolná vzorka sa použije siedma jamka obsahujúca 25 μΐ mikrozómov, 399 μΐ 0,1 M fosfátového pufŕa, pH 7,4 a 5 μΐ (zo 100 μΜ zásobného roztoku) zlúčeniny, ako je napr. DIAZEPAM, CLOZEPIN so známymi metabolickými vlastnosťami. Reakčné zmesi sa 10 minút preinkubujú pri 39 °C. Do 5 z 6 reakčných jamiek a pozitívnej kontrolnej jamky sa pridá 71 μΐ východiskovej reakčnej zmesi, do šiestej reakčnej jamky sa pridá 71 μΐ 100 mM MgC12, ktorý sa použije ako negatívna kontrolná vzorka. V každom časovom okamihu (0, 1, 3, 5 a 10 minút) sa pipetuje 75 μΐ reakčnej zmesi do reakčnej jamky doštičky s 96 hlbokými reakčnými jamkami, obsahujúcej 75 μΐ ľadovo studeného acetonitrilu. Vzorky sa miešajú na Vortexe a centrifúgujú 10 minút pri 6000 otáčkach za minútu (Sorval T 6000D rotor). 75 μΐ supematantu z každej reakčnej jamky sa prenesie na doštičku s 96 jamkami, kde každá jamka obsahuje 150 μΐ interného štandardu. Zostávajúca testovaná zlúčenina sa vyhodnotí pomocou LC-MS a vynesie sa závislosť koncentrácie zlúčeniny od času a na vyhodnotenie ti/2 testovanej zlúčeniny extrapoláciou sa použije komerčne dostupný štatistický program.
Zvýhodnené zlúčeniny vynálezu majú in vitro hodnoty 11/2 väčšie než 10 minút a menšie než 4 hodiny. Najviac zvýhodnené zlúčeniny vynálezu majú v ľudských pečeňových mikrozómoch in vitro hodnoty ti/2 30 minút až 1 hodinu.
Príklad 99c
Toxicita voči MDCK
Toxicitu testovanej zlúčeniny možno vyhodnotiť meraním účinku zlúčeniny na produkciu ATP bunkami MDCK.
MDCK bunky, výrobok s číslom CCL-34, sa získajú od firmy ATCC, Manassas, VA a udržujú sa v sterilných podmienkach spôsobmi popísanými vo výrobnom informačnom liste dodávateľa. K monitorovaniu produkcie ATP bunkami MDCK možno použiť luminiscenčnú detekčnú súpravu na ATP PACKARD BIOSCIENCE, (Groningen, -Holandsko) ATP-LITEM, číslo výrobku 6016941.
Pred testom sa do jamiek doštičiek PACKARD (Meriden, CT) s 96 jamkami s čírym dnom napipetuje 1 μΐ testovanej zlúčeniny alebo kontrolnej vzorky. Testované zlúčeniny a kontrolné vzorky sa zriedia v DMSO tak, aby sa získali roztoku s koncentráciami 10 μΜ, 100 μΜ alebo 200 μΜ. Kontrolnými vzorkami sú zlúčeniny liečiv so známymi toxickými vlastnosťami.
Na splývajúce MDCK bunky sa pôsobí trypsínom, odoberú sa a zriedia teplým základným médiom ATCC Eagle's Minimum Essential Médium (MEM) na koncentráciu 0,1 x 106 buniek/ml (katalógové číslo 30-2003). Teplé médium Eagle's MEM bez buniek (100 μΐ) sa napipetuje do 5 jamiek doštičky s 96 jamkami. Tieto jamky sa použijú pre určenie kalibračnej čiary. Bunky v médiu Eagle's MEM (100 μΐ alebo 10 000 buniek) sa napipetujú do zostávajúcich jamiek doštičiek s 96 jamkami. Všetky vzorky sa za neustáleho pretrepávania 2 hodiny inkubujú pri 37 °C v atmosfére 95 % O2 a 5 % CO2. Po inkubácii sa do jamky doštičiek s 96 jamkami pridá 50 μΐ roztoku rozložených cicavčích buniek, jamky sa prekryjú samolepkami pre povrchové uzavretie od firmy Packard a doštičky sa 2 minúty pretrepávajú pri asi 700 otáčkach za minútu na mikrotrepačke.
V priebehu inkubácie sa činidlá Packard ATP Lite-M nechajú ustáliť do rovnovážneho stavu pri laboratórnej teplote. Po ustálení rovnováhy sa lyofilizovaný substrátový roztok zriedi v 5,5 ml substrátového tlmivého roztoku (zo súpravy). Lyofilizovaný štandardný roztok ATP sa zriedi deionizovanou vodou tak, aby sa získal 10 mM zásobný roztok. Do každej z 5 jamiek pre kalibračnú čiaru, ktoré neobsahujú bunky, sa pridá štandard (10 μΐ) zriedený tak, že 10 μΐ alikvot poskytne výslednú koncentráciu 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM alebo 12,5 nM.
Do všetkých jamiek sa pridá roztok substrátu (50 μΐ). Jamky sa prikryjú samolepkami pre povrchové uzavretie od firmy Packard a doštičky sa pretrepávajú 2 minúty pri asi 700 otáčkach za minútu na mikrotrepačke. Na dno každej doštičky sa upevní biela samolepka Packard a vzorky sa zatemnia zabalením doštičiek do fólie a umiestnia sa do tmy na 10 minút. Pri 22 °C sa potom vyhodnotí luminiscencia použitím luminiscenčného čítača, napr. Packard
TopCount Microplate Scintillation and Luminiscence alebo zariadenia Tecan Spectŕafluor plus.
Luminiscenčné hodnoty pri každej koncentrácii sa porovnajú s hodnotami vypočítanými z kalibračnej čiary pre túto koncentráciu. Zvýhodnené testované zlúčeniny majú luminiscenčné hodnoty 80 % alebo viac z hodnoty štandardu alebo s výhodou hodnoty 90 % alebo viac z hodnoty štandardu, keď sa použije koncentrácia 10 pM testovanej zlúčeniny. Keď sa použije koncentrácia testovanej zlúčeniny 100 pM, majú zvýhodnené testované zlúčeniny luminiscenčné hodnoty 50 % alebo viac z hodnoty štandardu alebo výhodnejšie 80 alebo viac z hodnoty štandardu.
Príklady 100 až 396
V tabuľke Vili sú uvedené ďalšie zlúčeniny vynálezu, ktoré sa pripravili spôsobmi popísanými pre zlúčeniny v príkladoch 1 až 95.
100
Príklad číslo S tni k (tíra
Γ IUP AC N ázc v_____
5-(2,4-dimctoxyfenyl)-6-ctyl-N-( 1 [eiylpropyl)-3-metoxypyrazín-2-amín
F
6-etyl-N-(l-etylpropyl)-3-metoxy-5-[2metoxy-4-(trifluónnetyl)feny!]pyrazín-2amín |3-bróm-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-N-(l|etylpropyl)-6-metoxypyrazin-2-amín |6-etyl-N-(l-etylproPyl)'3-nietoxy-5-[4metoxy-2-(triíluórmetyl)fenyl]pyrazín-2amín
5-[4-bróm-2-(trifluórmetoxy)fenyl]-3.6 dietyI-N-(l-ctylpropyI)pyrazin-2-amín
101
6-ciy 1-11-( 1 -ciy Iptopyl )-3-mc(oxy-5-[2mcioxy-4-(liilluórmctoxy)ícnyI Ipyrazín2-a min
2.5-diclyl-3-(l-ciylpropyl)-6-[4-niclo.xy2-(liintióimcloxy)íciiy) Ipyrazí n
5-(2.4-diincioxyTcnyl )-3.6-dieiy!-N-( 1 ciylpropyl)-N-propylpyrazin-2-iimin
3-clyl-fi-( 1 -ctylpropyl)-6-mcloxy-5-[2mcioxy-4-(irifluórmc(oxy)fenyl]pyrazín2-ainín
5-(2,4-diineloxyícnyl)-H-( 1 -elylpropyl)3,6-dimcioxypyraz'in-2-ainin
5-(5-chlór-4-meioxY-2-inciylfcnyl)-6etyl-N-(l-clylpropyl)-3-mctoxypyrazín-2ainin
102
lll 1 % CA v 5-( 5-clilói-4-iiicloxy-2-iiiclyllcn yl )-3.6diely)-N-( 1 -cl vlpropy 1 )pyr;iziii-2-;iinín
·> AA'
112 Ex JA 5-(4-clilór-2-inclyl ícnyl)-6-c(y Ι-Ν-( 1 - ciylpropyl)-?-nicloxypyľiizí ii-2-:.inií n
ý
113 5-|2-clilói-4-(lriíluónncto.xy)rcnvlJ-3.6- diclyl-N-f) -clyl ριορνΠρνπιζί n-2-anii n
114 A, 5-(5-bróin-2.4-diniclo.xyícnyl)-3-ciyl-N(1 -civ Ipropy I)-6-inclox.v pyrnzí n-2-;i iní n
£ΓγΧ.
115 X hcAtt 5-(2.4-diclilór-6-inc(ylfcnyl)-3.6-dic(yl-N- (1 -ch lpropyl)pvr;izíii-2-;nníii
V
116 3.6-dic(yl-N-( 1 -cly lpropv!)-5-(2.3.4- (riiiiclo.xyrciiyl)pyr;izín-2-;iinín
rY°^ A
103
117 A 5-| 2-cli lór-4-( tri 11 uórmci) l)ľciiyl]-6-clylft-( 1 -ely Ipropy l)py razí n-2-ainíii ί
118 Vír 5-|4-(difliiórincto.\Y)2-iiicíoxyfciiyl|-3,6-
diciyl-N-( 1 -ctylpropyl)py razí n-2-ainin
í oXXoaf I OS
119 1 , 1 1 1 x 2-|2-clilór-4-(irifluóriiic(yl)fcnyl |-3,6d icty 1 -5-(1 -ciylpropoxylpyrázíu
120 C», CH, 2-| 2,4-bis-(l rifhiórinclyl)í'cin 11-3,6-
i01* diclyl-5-( 1 -ctylpropoxy )py nížin
óČOv fAf /S
121 ý f 5-(2.4-difiuórfcnyl)-3.6-diclyl-N-(J -
clvipropyI)pyr;izín-2-aiiiÍ!i
122 ..CH, 3.6-diclyl-W-( l-clylpropyl)-5-( 1-
vír naľtyljpyrazí n-2-aini n
104
123 /-A 3.6-dici yl-H-( 1 -clylpiOp^DO-fľlUií'l vl )pvr;izi 11-2 -;i in í n
124 X, xc. CH, F'yÁx^o z°1) r f 6-clyl-N-( 1 -clylpropyl)-3-inctoxy-5-|4mcio.xy-2-(l rifltiónnclyl)fcnyl ]pyr;izin-2ainii)
125 V r- Ί CH, 1 CH, 5-(2.4-díincioxyfcnyl)-3.6-diclyl-N-( Ι- οί) lprop\ l)-N-inciylpyr;i/.ín-2-;iinín
126 • 5-[4-clilór-2-(trinuórinclyl)rcnyl )-3,6- diclyl-N-( 1 -clylpropyl)pyr;izin-2-;iinín
127 V rs ?Χ.< 5-|2-clilór-4-(lrinuórincio.\y)lciiyl|-3.6- diclyl-N-( l-c(ylpropyl)pyr;rzín-2-;uníii
128 J o~O^TovJ 2$5 _ 5-(2,4-diclilórí'enyl)-3.6-dic(yl-5-( 1 - izopropyl-2-inclvlpropo\y)pyr;iziii
105
129 ’*·εχχΑ^#Ν 1 O a 2-(2.4-dicli ΙόιϊοηνΙ )-3,6-dic(vl-5-( 1 - ciylbulox) )p\ raziu
BO 0^°*· 2-(2,4-diclilórfcii\l)-3.6-diclyl-5-( 1 -clyl- 2-inciylpropoxy Jpyrazi n
BI Η-ίί,Χχ^ΟΙ, Ύ°γτ°^* 3.6-dielyl-N-( 1 -ciylpropyl)-5-[2-iiicioxy- 6-(irj fliióinicioxyjrcnyl |pyrazín-2-ainí n
' B2 SL K»<\-z\ŕŕK 2-( 2,4-d ichlórfciiy I )-3,6-diclyI-5-( 1 - fcnylpropoxy)pyrazin
B3 fcxt ΊΓί^01· 2-(2,4-diclilóiTenyl)-3.6-dictyl-5-[( 1 - clylpciuyl)oxy|pyrazíii
B4 vxvS Y 5-|2.6-dichlói-4-((rilliiórniclyl)ľcnyl|-3.6- diclyl-N-( l-ciylpľopyl)pyraziii-2-aniín
106
135 CH, CH, V r CH, 5 ( 2-clilor-4-ineio.w ľen\ l)-6-civl-N-( 1 ei\ Ipiopx 1 jZ-iiiciom pvraz.in-2-ainin
136 CH, CH, O α-ΧΧ 5-(2-cliIói-4-iiieloxyfciiyl)-3.ó-clicíYl-N- (1 -ciylpiOpvl)pyraz.ín-2-ainin
137 O,A C, JJU* ČV 3.<>-dic(vl-N-( 1 -clvlpropvl)-5-[4-lliiôr-2(li iľliiórniclx l)ľcn\ l|p\ raziii-2-aniín
138 v£ v'Yi F 5-|2:4-bis(lrilliióniic(yl)fcnyl|-3,6-dic(yl- N-( 1 -ciylpropyl Jpyrazí n-2-ani in
139 vr ^OS 5-(2.6-dicJilór-4-inclo.\yrcnvl)-3.6-diclvlhL( 1 -ciyl propyl )pyraz.i n-2-a i ni n
140 Λ 5-| 2-cli!ór-4-(iriOiióinicivbícnyl j-3-ciy 1- N-( 1 -civlpropyl)-6-iiicioxyp.vrazín-2-aii)ín
107
Hl ✓* ι 1 1 1 i 1 J 2-f ľ> k lopiop>l( lcn> 1) niclONS' |-5-( 2.4 dichlórí enyl )-3,6-diclylpyr;iz.ín
142 (VnVVi 1 CFL 3 cr ,Ý 5-| 2-clilór-4-(i ii Π uóinicioxy lícny 11-6ciyl-M-( 1 -ciylpropy l)-3-iiicloxypyi;izin-2;i in i n
143 n 3.6-diciy l-N-( 1 -clylpropyl )-5-( 3-mclyl- 1.1 -biľcny 1-4 -yl)pyr;izin-2-;i mi n
144 V r 2-| 2-chlór-4-(lriniiónncloxy)ícnyl J-3.6- dicly 1-5-( 1 -clylpiOpoxy)pyr;izin
Äy cr AF 1
145 kJkx*^ 3.6-diciyl-N-(!-clylpiOpyl)-5-|2-inclyl-4- (liilluói niciox) )fcnyl |pyiazín-2-aniín
Y
146 „A r· f Vr »yka'' rC 6-cly l-N-( 1 -clylpropyl)-3-nicloxy-5-[2niclyl-4-(trinuórnictoxy)fcnyl|pyr;izin-2;nnin
Y
108
147 A' ps γ ΓΪ 5-| 2 .-4 -bis-( l ri niiórmcts 1 lícny l|-6-c(yl-h/(l -elylprapyl)-3 -meioxy pyr;izin-2-;nnin
148 v p. λ Νγ CH> 5-( 2-clilóľ-4-cloxyfcnyl)-3.6-diclyl-H-( 1 - cl\ ipiopy l)py inz.i n-2-;nnin
149 Hŕx^0'. Y! °ys—, U''·' °'CH, 2-(2.4-dimc(oxyfcnyl)-3.6-diet) 1-5-( 1 - izopropyl-2-iiic(vlpropoxy)pyi;izin
150 ll.C-'S pr'0'· •ν<Αγ·* 2-.vc/>-buioxY-5-(2.4-dichlórfcny 1)-3.6,- > diciylpy ľ;i/.iii
~51 a 2-(2.4-diclilói1ciiyl}-3.6-diclvl-5-( 1inclylbuioxs ipyiazin
152 H»C^O o 2-(2.4-diclilórícnyl)-5-( 1.2- diinciYlpropoxy)-3.6-diclylpvi';izin
109
153 A rSC^JA^N a 2-ŕ2.4-dichlórícny!)-3.6-dictyI-5-( 1 - piOpylbulo.xy)pyr;iziii
154 Arí Λ°ν F 2.5-diciyl-3-(l-izopropyl-2- inctylpropoxy)-6-[4-incloxy-2(irinuónneioxy)feiiyl|py raziu
Ά
155 ry0*. 2.5-dielyl-3-( 1 -izopropyl-2- inciylpropoxy)-6-|4-incioxy-2- (liinuórinclyl)rciiyl|pyrazin
Cj ' H,C'
156 Vy°S 7¼ h'^X'Oi, >kc^Ayx a 2-|4-chlór-2-((rinuóniiciyl)fciiyl |-3.6d icty 1-5-( 1 -izopropyl-2iiiclylpľopoxy)pyrazin
157 Vy°\ oA' 'v^Ay* Jy'H 2,5-dietyi-3 -(1 -izopropyl-2- mclylpropoxy)-6-[2-nic(yl-4- (tľifliiórnic(oxy)rcnyl jpyrazin , . 1
158’ •S^Y^S 7¼ 2.5-diclyl-3-( 1 -izopropyl-2inclylpropoxy)-6-(4-incloxy-2nicl)ircnyl)pyrazín
KC<
110
159 ας ας 1 ας hí-(l-ctylpľopyl)-3-iiicio.x.v-5-p-ii'Ctoxy- 2-(lrilluoinieloxy )íciiyl]-6-inc(ylpyr;izín- 2-;ι i n i n
160 V. Νν .N. _.ChLF YY r '^%AAA ^>^0 1 C»! N-( 1 -clvlpropy l)-3-iiictoxy-5-[4-incloxy- 2-(lrifltióriuctyl)fenyl |-6-inclvlpyr;izín-2- íimi n
161 v F -A 5-[ 4-chlór-2-(l ri fluórnicty 1 )fcny 1]-N-( 1 ctylpropyl)-3-iiicioxy-6-inciylpyrazín-2lllllíll
162 tir YYYV· hsAAA F N-( 1 -ciylpropyl)-3-incioxy-6-mclyl-5-|2niclyl-4-(lrifluónncloxy)renyl |pyr;izin-2amín
163 ας ας V -ΑΛΙ F —J— F N-(l-etylpropyl)-3-mcloxy-5-[2-nietoxy- 4-(trifliiónncioxy lícny 1 |-6-mclylpyr;izin- 2-iiniín
164 A/ 3.6-diclyl-N-( 1 -clylpropy l)-5-|4-mclyl-2(1 ri ílnórnicly! )f enyl |pyrazin-2-;iiiiiii
111
165 6-ctv l-H-() -ciylpropyl)-3-nictoxy-5-[4incly 1-2-( liiHiiónnciy Dfcnyl |py razí n-2uniiii
166 -ΧΊ. 5-(4-/c/-c-bulyl-2.6-diiiiciyH'ciiyl)-3,6-
ου dictyl-N-( I -cty lpropy l)pynizí n-2-iinii n
LY01»
H»cxJvCH·
167 5-[4-chlór-2-(lrifluóriiielyl)ľenyl]-6-ctyl- H-( 1 -ciylpropyl)-3-inclo.\ypyrazin-2-amin
Xúk^CH.
(¼
V
α
168 HjC^eHj ινΥγγ CH. 2.5-diciyl-3-( l-izopropyl-2inciylpropoxi )-6-(2-mcioxy-4.6-
J 0^ ll di mety lícny l)py razí n
Η,ίΤ JL
169 Γ Γ 5-[2,4-bis(trifliiórinelyl)ľenyl]-3,6-dietj'I-
Μ 5-( I -izopropyl-2-incíylpropoxy)pyrazín
ΤΎ Ď F
L, ίγ F 7> F
170 2.5-diciyl-3-(izopropyl-2-inciylpiOpoxy)-
κΑγΆ Wf 6-|4-inciyl-2-(lriniióriiicíyl)íciiyl Ipyrazin
YrJ —F
1 Ν
CH, <
112
171 Τ' ο Α ας k !, ]** '^'O p Λ 3-clyl-N-( 1 -clylpropyl)-6-incio.\y-5-[2mclyl-4-(lrin uóriiic(oxy)fenyl]pyr;izin-2amin
172 CH, CH, 5-(2.4-diinclylícnyl)-3.6-diclyl-N-( i-
V CH, ciylpropyl )pj razí n-2 -a.iiiin
Yr CH,
ťS
CH,
173 OS C*, 5-(2-chlór-4-fluórrcnyl)-6-elyl-H-( 1 -
V CH, elylpropyl)-3-nicto.\ypyrazín-2-ainín
Νγ% H.C. >< <ŕ> Γ α II Y
fAf
174 CM. CH, F ?* 5-[4-cliiór-4-(trinuórinclyl)rcnyi]-3-elyl- N-( 1 -ciylpropyl)-6-ineloxypyrazín-2-ainín
.0
ΊΓΥ
F^. f-η ΛΑα
F
175 CH, CH, 5-(2,4-diinclyircnyl)-6-elyl-N-(l-
T N T ctylpropyl)-3-nicloxypyrazin-2-ainín
Y
CH, ,· ' , 1
176 CH, CH, ' 5-(2-clilór-4-fiuórrenyl)-3,6-dic(yl-N-(l-
V clylpropyi)pyraz.in-2-ainín
ΥΪ α
yS
CH, /A
113
177 V. r α13 5-(2-clilór-4-c(oxyfcnyl)-6-clyl-N-( 1 - cty lpropyl)-3-ineloxypyrazin-2-aniín
178 v xc. CH, F N-( 1 -ciylpropy! )-3-incioxy-5-[2-inctoxy- 4-(trif)uorinclyl )ícnvl |-6-iiictylpyr;iziii-2- amin
179 φ ΎΓ i jCx oAAí/B 5-(2-clilór-4-ctoxyrcnyl)-H-(lety!propyl)-3-inc(oxy-6-inctylpyrazín-2ainin
180 CH. CH. i ?'· γχ> ' ÍJL X^CH, 5-(2,4-diinciylfenyl)-3-ctyl-H-(l- clylpropyl)-6-ineloxypyrazin-2-ainin
181 V T XX CH, XX-CH, 3 -cl yl-N-( 1 -ciylpropyl)-6-inctoxy-5-|4inclyl-2-(triíluónnc(yl)ľcnyl]pyrazín-2ainín
182 9Η> ΥΓ qAAoh 3-chlór-4-{5-[( 1 -elylpropyl)aniino]-6incloxy-3-inc(ylpy razí ιι-2-yl} fenol
114
183 o-(3-clilór-4-;5-|( l-ciylprop.yI)aniiiio|-6nicioxy-3-iiiciylpyŕazin-2-yl }fcnyl-spropyl(diliokarbonát)
184 φ ίΧα λ- CH. aA^oxF 5-[2-chlór-4-(iriíliiórinelo.xy)fciiyl]-N-( 1c(ylpropyl)-3-mc(oxy-6-nicivlpyr;izíii-2,1111111
185 Λ^ .αχχ 2.5-dic(yl-3-(l-izopropyl-2- inciylpropoxy)-G-[2-inetoxy-4- (trifluónneioxy)renyljpyrazín 1
186 CH, CH, xsAA 2,5-dielyl-3-(4-fluór-2-meloxyfeiiyl)-6- (1 -izopropyI-2-ineiylpropoxy)pyrazin
187 7 t- -X-ví, F 2.5-diciyl-3-( 1 -ciyipropoxy)-6-|2incioxv-4,6bis(trifluónnctyl)fenyl Ipyrazin
188 ¥ r C», aX^ 5-(2,6-dichlórfcnyl)-3,6-diclyl-H-( 1 - elyIpropyl)pyrazín-2-amín
115
189 t/ í A r |í i > ''' 5-(2.6-diiiicloxYfciiyl)-3.6-diciyl-N-( 1- ciylpropyl)pyrazín-2-ainín
190 CH, CH, cj o-(2,6-diiiiclylfcnyl)-3.6-dietyl-N-( 1-
Y · ps ctylpropyl)pyrazin-2-ainiii
, Yy Y
Π Ί
ch, ’ HjC ΛΥ
191 Y f»» 3.6-dicly l-N-( l -clylpropv l)-5-(4-fluór-2mcioxylcnj 'l)-3-iiicloxypyrazín-2-aniín
ys
vS I
,<k IA 1
192 Y CH» 6-clyl-N-( 1 -elylpropyl)-5-(4-fluór-2- inctoxyfenyl)'6-inctoxypyrazín-2-ainin
Yi > θχΟΗ, yS
CH» Yy i 1
193 C»» CH, >-ciyl-H-( 1-ciylpropyl)-5-(4-fluór-2-
Y ncloxyľcnyl)-6-incloxypyrazín-2-ainin
Yt '° Q''0”3
(Ana yS
CH» Ας 1
194 Y 3 -cty I -H-( 1 -clylpropy!)-6-ineloxy-5-[4- ;irinuórine(yI)fenyl]pyrazin-2-ainin
OJ o YY
Uy
Y
116
195 OS «S V ' 5-(2-clilór-4-nic(\'l ľcny 1 )-3,6-diciyl-N-( 1 cly Ipropyl )pvr;iziii-2-;nnín
196 /°s ríf: 2,5-dielyl-3-(l-eiYlbii(oxy)-6-[2-nictoxy- 4-(tri íl uórniciyl )íenyl Ipyrazí n
T PS '
Ck X >
ΪΊ 0
JLA, 'X F r-
CH, 4 Xv
197 ch, PS 2.5-diclvl-3-( 1 -clylpropo.\y)-6-[ 2-
incloxy-4-(iri nuórinctyl)íeiiy)]pyrazin
AO 0 r
cn> Jt
ΐ /0
CH,
198 ps ps 5-(2-clilór-4-niclylícnyl)-6-elyl-N-(l-
v OS ety!propyl)-3-nietoxypyraziii-2-aiiiín
Yy CI
Yô 11
ch. k^OcH,
199 ψ. 5-(2-c)ilór-4-iiicty!fenyl)-N-( 1 etylpropyl)-3-inctoxy-6-inc(ylpyr;r/.in-2-
Yy '°0 amín
Λ
. ôs kACHi 1 l
200 V j H 5-(4-chlór-2-incloxyfcnyl)-3,6-diclyl-N- (l-ctylpropyl)pyrazín-2-amín
M ΟΊ
k T; c>S Ό·α
117
201 Xw οΧΧα 1 CH, 5-(4-cIilór-2-incloxylcnyl)-6-clyl-N-(l- clylpropyl)-3-iiicloxypyrazín-2-aniín
202 CH, CH, ψ l Xa ' ’ o a 1 CM, 5-(4-clilór-2-iiicloxyícnyl)-N-( 1 - elylpiOpyl)-3-iiicioxy-6-iiiclylpyr;izin-2- anun
203 V ys γΖ vica; 5-(2-chlór-4-izopropoxyfenyl)-3,6-dietyl- N-(l-etylprop.vl)pyríizín-2-ainin
204 CH. CHj T . χ X Vi > aXXA0As^x^ch, o-(ch lór-4-; 3.6-dicty I-5-| f 1 ciylpropyl)ainino]pyrazín-2-yl }fcnyl-spropyl(cliliokarboii;i!)
205 LP ΎΥΎ P,cJ<A 5-(2,6-diinclylľenyl)-N-(l-etylpropyl)-3- incloxy-6-iiietylpyrazín-2-ainín
206 5mX °~°\ xk L Xl 5-(2.6-diincioxyfcnyJ)-N-(l-c(ylpropyl)-3- iiicloxy-6-inclylpyrazín-2-aniín
118
207 at ch, v yyV* . 5-(4-chlór-2.6-diinctoxyrenyl)-N-(l- clylpropyl)-3-nicio.\y-6-inelylpyrazíii-2ainí n
o 1 OS X
208 í/ ΎΥ o-04» 5-(4-clilór-2.6-dinicioxyrcnyl)-3.6-dictyl- N-( 1 -clvlpropyl)pyrazín-2-ainín
CH, >1 ιοί, -Aa
209 OS CH, 5-(3.5-dichlóriién-2-yl)-3,6-dietyl-N-( 1 -
v elylpropyl)pyrazín-2-ainin
Yt J
CH1 c,'
210 Ti O N •s-A XZa 5-(3.5-diclilórlicn-2-yl)-6-c(yl-N-(l- etylpropyi)-3-inctoxypyrazín-2-ainín
211 r 2-(2.4-diincloxyfcnyl)-3.6-dielyl-5-(l-
v -ΛΗ. elylbuloxyjpyraziii
1 n
I [1 X.
212 x Ck >< K ✓ch, 2-(cyklopcnlyloxy)-5-(2,4- diineloxyľeiiYl)-3,6-dictylpyrazín
[ ** ll
1 1 CH, Ά0
119
213 Vr Μχ· 2.5-diciyl-3-(l-eiylbiiloxy)-6-[2-incloxy- 4-( (ri ľliióniictyl)ľciiyl |pyr;izi n
' 214 v γ · Ύ ' A 2.5-dieiyl-3-(l-ctylbuloxy)-6-|4-inctoxy- 2-( 1 ri lluórmciy 1 )ícin l|pyr;iz.ín
215 °er . Νγγγ KVA\c JUV H,c T 5-(4-tcic-biilyl-2.6.-dÍ!iiclylfcnyl)-N-( 1 clylprapyl)-3-inc(oxy-6-niclylpyrazín-2aniin
216 Νγγ°% JWck> cr . o 5-(2/>-dichlór-4-iiicloxyíciiyl)-H-( 1ciylpropyl)-3-incloxy-6-iiictylpyr;)ZÍn-2ami n
217 rr Y r V X CH, qA>v0Af 5-|2-chlór-4-(dinwóriuc(oxy)rciivl|-3.6diclyl-N-( l-c(ylpropyl)pyrazín-2-ainín 1
218 γ ΥγΥ^ h>%AAch, 5-(2.6-diineioxy-4-mclylícnyl)-N-( 1 ciylpropyl)-3-nicloxj -6-niclyIpyrazín-2aiiiiii
120
219 W M iii. 2-(2-clilór-4-mcloxylciiYl)-3.6-diciyl-5- (1 -ciylbiiioxy)pyrazín
220 Y C/j 5-| 4-( 1,3-dioxalan-2-Yl)-2.6- dimcioxyrcnyl)-N-(l-ciylpropyl)-3iiicioxy-6-mctvipyrazi ιι-2-aini n
221 A £-\_ Wo p i N-( 1 -ciy i propyl)-5-(4-fluór-2- incloxyí'cnvl)-3-inc(oxy-6-inc(ylpyrazín- 2-ainin
222 ςχ ΝγΝγ/αίΑ? ν'ΛΛάΡ 5-(2-clilór-4-fluórfenyl)-N'( l-elylpropyl)- 3-nictoxY-6-nietylpyrazín-2-aiiiiii
223 LvA kc IX JA ^o^fŕ’SjVy F F 5-| 2.4-bis(l ii lltiórniciyl)ícny) )-N-( 1 ciylprop) l)-3-mc(ox\ -6-iiiciylpyraziii-2amiii i > 1
224 2 >p </} Ω 1_________________________________________________________________1 5-(4-cli lór-2-incly lícny 1 - clylpiOpyl)-3-nictoxY-6-iiiclylpyraziii-2aiuín
121
225 ’Α 1Ά ο 5-( 4-cl)lor-2-nicio.\) ľen\ 1 )-6-clyl-N-( 1 ciylpiopyl )-6-inctoxypy iaziii-2-ainin
226 ος ch. Υ ' Γ 'ϊϊ * Μ jTjL 5-(2.4-dicioxyfciiyl)-3-clyl-N-( 1 - etylpiOpyl)-6-nicioxypyrazíii-2-aiuín
227 Ύ ο 1 > $ 5ľ(4-clox)-2-incloxyľcnyl)-.3-clyl-N-( 1 - c(ylpropyl)-6-nic(oxypyrazin-2-amin 1
22S ^ουΑΑ N-(l-clylpropyl)-3-iiicloxy-5-(2-nietoxy- 4-inctylfenyl)-6-mctylpyrazín-2-aniín 1
229 3-ciy l-N-( l-elylpropyl)-6-incloxy-5-(2iucioxy-6-nielylfciivl)pyrazíii-2-ainin 1
230 CH, Ρ<> . Y Υ Χ4 α1· FyV<oA 3-ctyl-N-( 1 -elylpropyl)-6-inelóxy-5-[4iictoxy-2-((rifliiórinclyl)feiiyl]pyrazin-2iinín
122
23] CFL CH V vy A/i 6-clvl-N-( I -ciylpropyl)-3-incloxy-5-(2incloxy-6-inciyll eny I )pv razí η-2-aii ii n
232 CH, CH V Νγ% o'CH* vAPÓ N-( l -ciylpropyJ)-3-nicloxv-5-(2-incloxy6-iiiciy|fcnyl)pyr;izín-2-aniín
233 jAJA ΛΑγ' CH, F 5-[4-(dinuórnictvl)-2.6-diinetoxyfenyl]- N-(l-ctylpropyl)-3-inctoxy-6inclylpyrazín-2-ainín
234 ľ’* J11 T η^ο^ΑΛ Α%>ΑΑγ'0Η CH, • -(1-ί -s4( l -clylpropyljaini no|-6-incloxy- 3-ine(ylpyľ;rzín-2-yl;-3.5dinicloxyícnyl)clanol I
235 á ,<? p A l-(4-{5-[(l-ctylpropyl)aniino]-6-nietoxy- 3-melylpyrazín-2-yl}-3,5- dinicloxyrenyl)c(anón
236 V i I ος 5-(2-clilór-4-incloxyľenyl)-N-( l c(ylpropyl)-3-nictoxy-6-mclylpyrazín-2amin
123
237 r· Γ r p Υγ. 2-|2,4-bis(irifkióriiiciyl)fciiyl)-3.6-diclyl- ?-(1 -clylbiiio.xy)pyrazin
238 ΛΥ CH, k 2-(2-chlór-4-ineto.xyfcnyl)-3.6-dictvl-5- (1 -izopropyl-2-incly)propo.xy)pyrazi n
239 bb. p Ma, 2,5-diclyl-3-( l.-izopropyl-2- inelylpropo.xy)-6-[2-ineto.xy-4- (trifluórinelyl)fenyllpyrazíii
240 CH, CH, T x% 5-(2-clilór-4-cto.xyfcnyl)-3-clyl-N-(l- ciylpropyl)-6-incto.xypyrazín-2-ainin
241 ' Y o Y 5-(2-chlór-4-izopropo.xyfenyl)-H-(l- clylpropyl)-3-inelo.xy-6-inclylpyraziii-2- a mín
242 Yť ? Yn r O4J qYyY^O^CH, 5-(2-clilór'4-izopropo.xyfcnyl)-6-ctyl-N- (l-clylpropyl)-3-jneloxypyrazin-2-aniín
124
243 ------------ qqr ch, ας v ΝγΝγ°νο,> 'γΛΛΛ ’ o — // Ά CH 2- (4-{5-[(l-cly]pfOpyl)aiiiino]-6-inclo.\-y- 3- incivipyrazíii-2-yl}-3.5- d i 111 ci oxy íc ι íy 1) p ropa 11-1 -o 1
244 V - Ä5, CH. 2.5- dictyl-3-( 1 -etylbutoxy)-6-(2-nicloxy- 4.6- diiiiclylfcnyl)pyra/,in
245 /OS j, ČH, 2,5-dicly 1-3-(l-ciylbuloxy)-6-[4-inctoxy- 2-(triíluónneto.xy)fcnyl]pyrazín
246 v. 5-(4-chlór-2-ctoxyrciiyl)-6-clyl-N-( 1 - clylpropyi)-3-incioxypyrazin-2-ainín
247 Y % X : · 5-(4<lilór-2-cloxyíciiyl)-N-(l- clylpropyl)-3-nicloxy-6-inclylpyiazíii-2- amin
248 A JA, ' F 3-ctyl-6-incloxy-H-(4-incloxybciizyl)-5- [2-nictoxy-4- (l riil iiónncioxy)ícnyl |pyraziii-2-aiiiín
125
249 A .N. Ύ < . A e «κ. ''S 5-( 2,4-di metoxy fenyl )-3-clyl-6-mcloxY- N-(4-mcioxybenzyl)pyrazin-2-amín
250 CH, 2-(2.4-dichlór-6-mclyircnyl)-3,6-dictyl-5- (1 -ciylpropoxylpyrazin
0. X
?γ II I α
n,c. Jl A ys
H/r 1
251 CH. CH. 2-(4-chlór-2,6-diinctoxyfcnyl)-3,6-dietyl-
Y 5-( 1 -clylpropoxy)pyrazín
°γΥΥ h>cAA, J A*, < zA,
C) x--' ''a
CH.
252 ςτ 3-clyl-5-(2-cty l-4-mctoxyfcnyl)-M-( 1 - clylpľopy!)-6-incloxypyrazin-2-ainín
ΥΎ Y .CH,
A
ΥΑθΥΠ,
253 r* r1 5-(2-ciyl-4-mcioxyrcnyl)-N-( 1 -
v eiylpropyl)-3-incloxy-6-mclylpyrazin-2-
ΥΎ ^oV „CH, -CH, ΪΊ imín
AA0^
254 r· r* ' 5-ctyl-5-(2-ctyl-4-nictoxyfeiiyI)-M-( 1 - .
Y ch, :lyIpropyI)-3-mcloxypyrazin-2-amín
Y? X1
Uva^
126
255 γ-γ», ľ CH’ ľ 5-[4-(benzyloxy)-2-izopropoxyfcnyl]-N(l-ciylpiOpyI)-3-incioxy-6-inciylpyrazín2-amí n
256 X, 'j' 5-(4-cli!ór-2-etoxyfcnyl)-3-etyl-W-( 1- ctylpropyl)-6-nicioxypyrazin-2-aniín 1
257 Y ka x- J< 7L· ’ 'o >r X N-( 1 -clylpropyl)-3-incloxy-5-[2-nietoxy- 4-(irifliiórinetoxyfeiiyl)pyrazin-2-ainín
258 Y r Ya ο^Χοη 3-chlór-4-{6-etyl-5-[(l- eiylpropyl)ainino]-3-nicloxypyrazín-2- yl} fenol
259 ŕ y> ZpX· 3-clilór-4-{3-clyl-5-|( 1- ctylpropyl)aniino]-6-nicloxypyrazin-2yl} fenol
260 V J X. r 5-(2-clilór-4-izopropoxyfcnyl)-3-elyl-N- (1 -clylpropyl)-6-incloxypyrazín-2-ainin
127
261 CH, CH, k J 1 y X. Ό CH, az<Ao^ 5-(2-cli!ór-4-inetoxyfcnyl)-3-ctyl-N-(l- ciylpropyl)-6-iiicloxypyrazín-2-aiiiín 1
262 CH, CH. V O Υ.Λ 5-[2-clilór-4-(difluórnicloxy)feiiyl]-3ctyl-N-(l-etylpropyl)-6-inctoxypyrazín-2ainín
263 CH. CH, Y / ΎιΥ . ? An t 5-[2-chlór-4-(difliiórnictoxy)renyl]-6- etyi-H-( 1 -clylpropyl)'3-inctoxypyrazín-2- aniin
264 Ν' Y £ aAYY0-Y/c^ 5-[2-chlór-4-(l-elylpropoxy)fenyl]-6clyl-N-( 1 -clylpropyl)-3-meloxypyrazin-2a iní n
265 5-[2-cli!ór-4-(2-fluórctoxy)renyl]-N-(lc(ylpropyl)-3-ine(oxy-6-niciylpyrazín-2<1111111
266 ty -¾ Á CH. Y^oAŕ. 5-[2-clilór-4-(difluónneloxy)fenyl]-N-(lclylpropyl)-3-inc(oxy-6-niclylpyrazín-2imin
128
267 οΑΑ^ r“'· CH. αΑΑοΛΑ 5-(2-chlór-4-< 1 -eiylpropoxy)rcnylJ-N-( 1- c(ylpropyl)-3-iiictoxy-6-inclylpyrazín-2amín
268 ÚT ô Yrť <^OH 3-(benzyloxy)-4-{-5-[(lclyIpropyl)ainíno]-6-ineloxy-3inctylpyrazín-2-yl}fcnol
269 CH. CH. V ΝγΗγα%> CH, U J 5-|4-(but-3-enyloxy)2-chlórrcnyl]-N-(l- eiylpropyl)-3-ineioxy-6-inctylpyrazín-2amín
270 ςτ νύλυ°'χη· 5-(2,4-dichlórfenyl)-N-( 1 -clylpropyl)-6- inetoxy-3-inetylpyrazin-2-ainin
271 ςτ XQ ^°Λ 1Π 5-(2,4 -dicli ló rfe ny 1)-H-( 1 -cty lpropyl)-6nicioxy-3-iiictylpyrazín-2-aniin i
272 ςτ Υγ0'’ * -·αοΑΧ Υ F N-(l-clylpropyl)-6-inetoxy-5-[2-ineloxy- 4-(triHiiórinctoxy)fcnyl]-3- inctylxypyrazín-2-ainín
129
273 Tf F 5-| 2 -chlór-4-( itiľluoniiclyl )Γαιγ1 ]-N-( 1clylpropyl)-6-incioxy-3-inciylpyrazín-2amín
274 CH. CH. ľv F 5-[2 -clilór-4 ',5-bis(trifhiórinelyI)feiiyl- 1.1 '-bifenyl-2-yI]-N-( 1 -etylpropyl)-6inctoxy-3-inelylpyrazín-2-ainín
275 V γγ·^ ^<ΛΑ> H-(l-clylpropyl)-6-iiic(oxy-5-[2-ineloxy- 4-((rinuórine(Yl)fcnyl]-3-niclylpyraziii-2- amin
276 V ; ΝγΝΎ°εΗ, HJC'X^'N'ííy|Z<:íí>] 5-(2-clilór-4-inelyirenyl)-H-( 1 etylpropyl)-6-nietoxy-3-mclylpyrazín-2amín
277 H,C^N<Í>ÍX^ N-(J-elylpropyI)-6-inc(oxy-3-mc(y!-5-(4- inetyllcnyl)pyrazín-2-ainín
278 ςγ •yys oAAf 1 ας N-( 1 -etylpropyl)-5-(4-fluór-2nicloxyfenyl)-6-inetoxy-3-metylpyrazín2-ainin
130
H-( l-ciylpropyD-ó-incioxy-J-inctvl-ó-^mciyl-I-firi fluóniicloxv )ícn\ 1 |pyrazin-2lainin
5-(2-elyl-4-metoxyfcnyl)-lí-(lctylpropyl)-6-nieioxy-3-mclylpyrazín-2amín
K-( 1 -ely lpropyl)-6-inctoxy-3-mety 1 -5-[4ineivl-2-(trifluónnc(yl)fenyl]pyrazín-2amin
5-(2,4-diinetylfenyl)-N-( 1 -elylpropyl)-6incloxY-3-mclylpyrazín-2-amín
5-(4-chlór-2/>-diiiieloxyfcnyl)-W-( 1 eiylpropyi)-6-ineloxy-3-ineiylpyrazin-2amiii
5-(4-clilór-2.6-diinctoxyfcnvl)-3-eiy!-H(l-ctylpropyl)-6-tncloxypyrazín-2-anún
131
285 04, 04, ΒΒ Υ Υ~ος ·*/'>. . 1__ * \χ 0 1 e>S 2.5-diclyl-3-(2-clY)-4-ine(oxyfcnyl)-6-(l-| izopropyl-2-iiiciylpropoxy)pyrazin
286 ας ch, HjC^XX^CH, CH, <;ΑΑ ας 2-(4-chlór-2,6-di mctoxyfeny 1)-3,6-dietyl- 5-( 1 -izopropyl-2-inctylpropoxy)pyrazín
287 V τ Γ Νγ>Ν'Υ°Κΐ)>':Η’ ^οΑΑΑ ΑΥοη 4-(5-(( 1-etylpropyl)anuno]-6-inetoxy-3- ineiylpyrazín-2-yl}-3-izopropoxyfcnol
28S Τ' X τΐχΒ Α<0Ας 5-(2,4-diizopropoxyfenyl)-N-( 1 elylpropyl)-3-inetoxy-6-inetylpyrazín-2aniín 1
289 CH, CFL γ £ ΥΥ 1 ^ΟΛΑΑ H1 -elylpropyI)-5-(2-izopropoxy-42ropoxyfcnyl)-3-ineloxy-6-nielylpyrazin2-ainín
290 CH, CH, Υ . κγ·Νγ'<:Υ'χ1χ'αΑ 5-(4-cloxy-2-izopropoxyfcnyl)-N-(l- clylpropyl)-3-inetoxy-6-mclylpyrazin-2amin
132
291 of K *0“^ 1 O j (3-clilór-4-{5-|(l-clylpropyl)mnino]-6- incioxy-3-mcly)pyrazin-2- yl Jfcnoxy Jaccionitril
292 Cit CH, V - · - xx α^Χχ 5- (2-chlór-4-fluórfcnyl)-H-( 1 -clylpropyl)- 6- ineloxy-3-inetylpyrazi n-2-amín
293 x r- ?w 5-[2-chlór-4-(ety[propoxy)fenyl]-3-etyl- N-(l-ctylpropyl)-6-meloxypyrazín-2-amín
294 CH, CH, V-τ’Λ ''· 1ČL.X) J 5-(4-cyklopcntyloxy-2-izopropoxyfenyl)- H-( 1 -clylpropyl)-3-meloxy-6- metylpyrazín-2-ainin
5-[4-(alíyIoxy)-2-izoporpoxyfenyl]-N-(lelYlpropyl)-3-meloxy-6-metylpyrazín-2amín
295 Y p VY Y YhM
296 Y 2-[2-cIilór-4-(trifluórinetyl)fcnyl|-3.6di cty 1 -5-( 1 -ciylbutoxylpyrazín
133
297 ~298~ Á A’ t 1 2-[2-clilór-4-(iriíluorinelyl)lciiyl]-3.6diciyl-5-( 1 -izopropy 1 -2 inciylpropoxyjpy razia
CH. CH, CH, 0. .N. J A ck 2-(4-clilór-2-inciylfcnyl)-3.6-díelyl-5-(l- izopropyl-2-nietylpropoxy)pyrazin
299 ty· AAS CH, CH. N-( 1 -eiy lp ropy 1)-5[ 4-(1 -fluóretyl)-2.6- diiiieloxyfenyl]-3-iiicioxy-6inelylpyrazín-2-ainíii 1
300 CH. CH, 0. -N. J 7¾ 2-(2-clilór-4-fluórľenyl)-3.6-dielyl-5-(lizopropyl-2-inclylpropoxyjpYrazín 1
301 C^JH. ΑΧ A· 5-(2-chlór-4-{ [(z)-1 -fluór-2iódetenyljoxy} fenyl)-N-( 1-etylpropyl)-3jneloxy-6-inetylpyrazin-2-amín
302 t/ ^'CH, 2-[2-clilór-4-(2-inctoxycloxy)fenyl]-N-(lclylpropyl)-3-nicloxy-6-inctylpyraziii-2amin
134
303 CH, CH, 7 .¾. 5- (4-{[/erc-biuyl(diniciyl)silyI]oxy}-2- incto.xyfcnyl)-H-( 1 -clylpropyl)-3-metoxy- 6- inctY!pyrazín-2-ainín
304 ' N 1Π ας 4-{5-|( l-ctylpropyl)aiiiino|-6-nietoxy-3inciylpyrazín-2-yl }-3-inclo.\yfenoI
305 v 5-[4-(άίί1ιι0Γηιεΐο.\γ)-2-ιηεΐο.\·γίεηγ1]-Ν- (1 -ctYlpropyl)-3-nieto.xy-6-inetylpyrazín- 2-amín
30C V r o. ,N. J Y Yf ηαΛΑΛ 2-(2-clilór-4-nuórfei)yl)-3,6-dietyl-5- (etylpropoxy)pyrazín 1
307 r r : 1 .XQ . ΧΛ. ’-{5-[(l-etylpropyl)amino]-6-nietoxy-3netylpyrazín-2-yl}-5- netoxybcnzaldehyd
308 t/ «ΧΑ/01, ^οΑΛρ. λ\ h,c-'N''os c*1 5- {2-I(diinetykiiiiino)inetyl-4- inctoxyľeiiyl}-fil-(l-ctyIpropyl)-3-inctoxy- 6- inclylpyrazíii'2-ainin
134 ÓJ
1 .w 0 Ii-( 1 -cly lpropy l)-3-nic(oxy-5-[4-mcloxy- 2-inorfolín-4-ylinelyJ)fciiylJ-6- inclYÍpyrazín-2-ainíii
310 v Ύγαν 0 1 lV-( 1 -cly !propyl)-3-iiicloxy-5-[4-incioxy- 2-pipcridin-1 -ylnieiyl)feriyl]~6iiiciyIpyrazín-2-ainín
311 v . ^°Λ jCl OH CH, (2 - {5 -[ (1 -ety lpropy l)ami no] -6 -inetoxy-3 - nietylpyrazin-2-yl}-5- metoxyfenyl)metanol 1
312 ςτ vyUx? OH CH, l-(2-{5-[(l-eiylpropyl)aniino]-6-meloxy- 3-metylpyrazín-2-yl}-5- mclo.\yfenyl)ctanol
313 CH, CH, Ψ VxV^ ^οΑΧγγ .^°γΑΑ? 0 CH, 1 -(2-{5-[( 1 -etylpropyl)amino]-6-metoxy- 3-metylpyrazin-2-yl}-5- metoxyfenyl)etanón
314 V . ΝχνΑΑ/° “ ?ΧΧΛ CH, 5-[4-(difiuórmetóxy)-2-melo.xyfenyl]-3ety l-N-( 1 -ciylpropyl)-6-meloxypyrazín-2amín
135
315 CH, CH, V °γΝ ^C>AN' Y^CH, Ί1 3 -chlór-4-[ 3,6-die(y!-5-( 1 - elylpropoxy)pyrazin-2-yl]fenol 1
Cl ' - OH
316 φ4 r1 2-(2-clilór-4-eioxylčnyI)-3.6-dictyl-5-( 1 ctylpropoxylpyrazin
Vi S a
/V Ίι
CH. Υ\η,
317 t r 2-(2-cIilór-4-propoxyfenyl)-3,6-dietyI-5-
Y Yk CH> / a (1 -ctylpropoxy)pyrazín
γγ >1
CH, U
318 WJH, Yt K • 2-(2-cIilór-4-izopropoxyfenyl)-3,6-dietyI- 5-( 1 -clylpropoxyjpyrazín
CH. ύ s/ o
319 φ4 2-(2-chlór-4-izobuloxyfenyl)-3,6-dictyl- 5-( 1 -clylpropoxy)py razili
XX i * T
CM, <*>
320 V Yr a 2-[2-clilór-4-(cyklopropylincloxy)fcnyl]- 3,6-dicty 1-5-( 1 -ctylpropoxy)py raziu
äa ťS 1
OS Ux °/X7
136
321 °yN' A' CH, CH, ÍL I V 2-(4-bulo.\y-2-chlórfciiYl)-3,6-diclyl-5- (1 -eiylpropoxy)pyrazi n
322 W CH, {3 -clilór-4-| 3.6-dieiy 1-5-( 1 -
Y r3 ctylpropoxy)pyrazin-2-
Y ΪΓ ? yl ] fenoxy Jacetonitril
A YA
CH, M 0
323 y r* 2-[2-chlór-4-(2-fliiórcloxy)fenyl]-3,6- dietyl-5-( 1 -elylpropoxy)pyrazin
0. xN-.
Y Γ ?
(X II 1 ifl
CH, M . xF O
324 V ' O -N CH, 2-[2-clilór-4-(2-nictoxycloxy)fcnyl]-3,6- dielyl-5-( 1 -etylpropoxy)pyrazín
ΥΊ 1 α
A líS
CH, LA χθ. o ας 1
325 y. Ι-{6<ΙγΙ-5-|(1-εΙγ1ρΓορ.γΙ)3ΐηΐιιο]-3- ncloxypyrazín-2-yl}-3-ineloxyfcnol
ΎΝγ 0
ÄA Ai
t LAoh
326 y 5-(4-ctoxy-2-nictoxyfenol)-N-( 1 - jlylpropyl)-3-incloxy-6-ineiylpyrazin-2-
Yl CH, jinin
A x IX ας
137
1 327 Y vvad· οΑγΎ CH, L L N-( 1 -etylpropyl)-5-(4-izopropoxy-2- nicto.xyfcnyl)-3-incto.xy-6-inetyIpyrazín- r 2-ainin
328 CH, CH, ΛνΛγί r· < H. · - ‘ U V V4L 1 CH, 3-ctyl-N-(l-eiylpropyl)-5-(4-izopropoxy- 2-meloxyfcnyl)-6-ineloxypyrazín-2-amín
329 . La y» m * p? 2-(4-( pc'rc-butyi(diiiictyl)silyl]oxy}-2- izopropo.\-yfenyl)-3,6-dietyl-5-(l- etylpropoxy)pyrazíii
330 CH, CH, V r Vi b CK F 2-[2-chlór-4-(diíluónnetoxy)fenyl]-3,6- dielyl-5-(l-ctylpropo.\y)pyrazín
331 7 . 2-[4-(difluórincloxy)-2-ineto.xyfcnyl]-3>6- liclyl-5-( 1-eiylpropoxy)pyrazín
332 vy- V oVAoh 1 CH, 4-[3,6-dietyl-5-(l-etylpropoxy)pyrazín-2- yl]-3-mcloxyfeiiol
333 V ΧΑ X I CH, 2-(4-ctoxy-2-incloxyrenyl)-3.6-dielyl-5- (] -etylpropo.\y)pyrazín
334 Vy Φλ CH, 2,5-dietyl-3-(l-etylpropoxy)-6-(4- izopropoxy-2-nieloxyícnyl)pyrazin
335 í , Y A 2,5-dietyl-3-(l-etyIbu(oxy)-6-(4-fluór-2- , inetylfenyl)pyrazin
336 CH, CH, h,cAAf j 2,5-dietyl-3-(4-fluór-2-inetyifcnyl)-6-(l- izopropy]-2-niciylpropoxy)pyrazin
337 v « Y CH, A> k 2-(2,6-dimetoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-(l- eiylpropoxy)pyrazín
338 Ä · YYA »5 xO ΐ os 2-(2,6-diiueloxyfenyl)-3,6-dielyl-5-(l- ctylbu(oxy)py raziu
138
339 Η °γγ ? AM ch, AX o 1 CH, » 2-(2,6-diinetoxyfcnyl)-3,6-dictyI-5-( 1 izopropyl-2-inelyIpropoxy)pyrazín
340 CT MM oAAcí Η,Ο^ΟΗ, 4-[3.6-diclyl-5-( 1 -ciylpropoxy)pyrazin-2ylj-3-izopropoxyícnol
341 r* ?*· T f* M °5 qAMoh 1 CH. 4-{3-elyI-5-[(l-etylpropyl)ainino]-6- metoxypyrazín-2-yl}-3-meto,xyfenol
342 o:<; y o M •n 5-[4-(difluórineloxy)-2-nieloxyfenyl]-6eiyl-N-( I -ciy 1 propyl)-3-nieloxypyrazí n-2amín
343 φγ 5-(4-etoxy-2-inetoxyfcnyl)-6-etyl-N-(l- ctylpropyl)-3-nietoxypyrazín-2-ainín
344 Y YYL 6-ely 1 -N-( 1 -etylpropyl)-5-(4-izopropoxy- 2-nieioxyfenyl)-3-mctoxypyr<izin-2-ainín
139
345 V Η,Ο^Οί, 2-(2.4-diizopropoxyfcnyl)-3.6-dictyi-5- (l-ciylpropoxy)pyrazín
346 9 Ν. ,Ν. α-ΎΥ'α N-cy klopcnty 1-5-(2.4-dichlórícny 1)-3.6diclylpyrazin-2-aiuín
347 7 r, Ύί 1 CH, 2,5-dietyl-3-(2-etyl-4-ineloxyfenyl)-6-(l- etylpropoxy)pyrazín
348 CH, CH, H.c'^y^as (Ύ -bL ^5> 4-|3.6-díelyl-5-(l-izopropyl-2- inetyIpropoxy)pyrazín-2-yl]-3-etylfenol
349 x 2-(4-etoxy-2-elyIfenyl)-3,6-dietyl-5-( 1 - izopropyl-2-metylpropoxy)pyrazin
350 CH, CH, HjC-OfXcH, H,C''''0^H:ŕ:0|X5js CH, ^nAAAi 2,5-dictyl-3-(2-etyl-4-izopropoxyfenyl)- 6-(l-izopropyl-2-metylpropoxy)pyrazín
140
351 CH, CH. H.C'^y^CH, AlXA 4 :/ n (> 2-| 4-(cyklopcntjloxy)-2-ctylfcnyl j-3.6diclyl-5-( 1 -izopropyl-2- niety Ipiopoxy/pyrazin
352 V'· η,’Α'οη, 2 -(4-etoxy-2 -izopropoxyfeny l)-3,6-diety 1 - 5-( 1 -etylbutoxy)pyrazin i
353 γ. í/l 2-(2,4-dinietoxyfenyl)-3,6-dieiy 1-5-( 1- oropylbuloxy)pyrazi n
354 V\ ?A k 2-(2-clilór-4-nictoxyľcnyI)-3.6-dictyl’5- 1 -propylbuloxy)pyrazín
355 v. N. X .0 xft 3-etyl-N-( 1 -eiylpropyl)-5-|4-íluór-2(lrinuôrinctyl)fenyľ|-6-nictoxypyrazín-2ainin
356 1 1 i 1 x o ÁÔ I 3-chlór-4-{3,6-dietyl-5-[(l etylpropyl)ainino]pyrazín-2-yI J fenol
141
357 CH, CH, H,cYý^CH, CH, VY ÍY fJfS CH, T Fí 2,5-dielyl-3-(l-izopropyl-2mciylpropoxy)-6-[2-nicioxy-4,6bis(triíliiórnictyl)rcnyljpyrazín
358 Γ F Η,Ο'η^'ΟΗ, OJ, CL 9 /Y CH, * 2,5-dietyl-3-(l-izopropyl-2- inctylpropoxy)-6-mezilylpyrazin
359 CH, CH, ivr'Y^'cH, CH, CL ) χγ. lYYcl(j 2-(2,4-diinetylfcnyl)-3,6-die[yl-5-( 1 - izopropyl-2-nielylpropoxy)pyrazín
360 xY Y J. I 1 1 2,5-dielyl-3 -(1 -etylpropoxy)-6inezilylpyrazín
361 ΥΛ XY 2.5-dictyl-3-(l-elylpropoxy)-6-[4- inelo.xy-2-((rifliióriiielyl)feiiYl]pyrazín
362 v XY, CH, 2,5-dietyl-3-(l-etylpropoxy)-6-(4- iuetoxy-2-rnielylfcnyl]pyrazín
ΓΛ4Γ>
142
363 CH, CH, Xv x 5-|2.4-bis(lriniióniiciyl)renyl]-3-ctyl-N(J -elylpropyl)-6-incloxypyrazín-2-aniín
364 V x Yx°x Axx 5-(4-chlór-2-inelylfenyl)-3-elyl-N-( 1 - clYlpropyl)-6-ineloxypyrazín-2-ainin
365 W k ' 2.5-diclyl-3-[2-mctoxy-4(Iriíluónnclyl)fenyl J-6-( 1 propylbutoxy)pyrazin
366 V> ψΥ 2,5-dictyl-3-[4-meloxy-2- (lrifluónnetoxy)feiiyl]-6-( 1 p ropy l bu toxy )py ra zí n
367 L Γ3 041 2,5-dictyl-3-(4-nuór-2-nietylfenyi)-6-(l- propy!buloxy)pyrazín
368 K. 2>5-dietyl-3-[2-nietoxy-4- (triíluórmetyl)fenyl]-6-(l- propylbutoxy)pyrazin
: i « «· a-vtxg ......
143
369 η,ν^ν M c c ,a XX 6-clilór-5-|2-ineioxy-4- (ΙπΠιιόΐΊΐιοΐοχν)Γεηγ! |pyrazín-2-amin 1
:H, Λ
370 1 ,CH, 2-(2.4-diinetoxyfenvl)-3,6-dictyl-5-(2- inctylbuiyl)pyrazín
Ά ^CH,
A & ΎΧ
A A>
x
371 φ /CH, 2-( 2 -chló r-4 -eloxv ľcn yl )-3.6-d iely 1 -5-(1 - ctylbuloxy)pyrazin
x 'V r
r1 XnA Ά
x -XX-
372 V /CH, r· 2-(2-clilór-4-izopropoxyfenyl)-3,6-dietyl- 5-(l-etylbutoxy)pyrazin
)
CH, •^nA O Λ
373 X /^ w. 2-(4-biiloxy-2-clilórfciiyl)-3,6-diclyl-5- (I -ely lbutoxy)py razí n
x Ύ
x ''ÍT' XX
<*> a*'' XA
374 F /CH. CH, 2-[2-chlór-4-(cyklopcnlyloxy)fcnyl]-3,6- dietyl-5-(1 -elylbutoxyjpyrazín
X V F
íľ snA ax a ,-O
1-. j
375 /CH, η Γ Ύ 2-|2-clilór--l-(diíluórincloxy)ícnyl|-3.6- diclyl-5-( l-ciylbu(oxy)py<aziii
376 Y T· Y Ά N-(l-etylpropyl)-6-incioxy-5-[2-meloxy- 4-(trifluórinetoxy)fcnyl]pyrazin-2-ainín
A ? CH, u. A‘ O / σ
377 CH. CH. Xt 2-bró m-N-( 1 -clylpropyl)-6-inetoxy-5-[2- tnctoxy-4-(irifiuónncioxy)fcnyl]pyrazín-
2-ainin
Ύα x
1 CH,
378 CH, 3-ctyl-6-nietoxy-5-[2-inetoxy-4-
XI (trifluónne(oxy)fenyl]pyrazín-2-ainín
xF F^S
379 v 0. JL .0. ΥΎ 2-ctyl-N-( 1 -etylpropoxy)-5-inctoxy-6-[2- iiieloxy-4-(irinuórincloxy)lcnyl]pyrazín
?X^ f X° F A ^F V
380 Xv 2-(4-{[/ívc-bulyl(dimciyl)silyl]oxy}-2- ;(oxyfcnyl)-3,6-dieíyl-5-(I-
:lylpropoxy)pyrazín
145
3S1 4-|3.6-dictyl-5-( l-clylpropoxy)pyrazin-2- yl |-3-cloxyfcnol
Χ.-Ύ Y ch, y. ς> Ύ
382 b r <*> 9». 2-(2,4-dietoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-( 1 -
Τ Ν etvlpropoxy)pyrazín
Υτ
(ΛΑ Δ
Μ. ΎΥΆ·,
383 ch, A 2-(2-eloxy-4-izopropoxyfeiiyl)-3,6-dictyI-
Υ» 5-(l-etylpropoxy)pyrazín
XI
γ-λ 04, χ\ γ ΥΥΆ,
384 Ν ''θ'-ΟΗ, 6-metoxy-5-[2-metoxy-4-
(trifluónnetoxy)fenyl]pyrazín-2-
H,c.o Y. F ylformamid t
385 ςτ ŕC X ΊΤί 3-etyl-H-( 1-elylpropyl)-5-[2-metoxy-4- (lrifluórinelox)')reiiyl]pyrazín-2-aniin-4-
ΗΓχχΑ Y Y X oxid
. i’ U. Xo
Y F
386 ςγ o^> 6-chlór-3-etyl-H-( 1 -clylpropyl)-5-[2- mctoxy-4-(trinuóniictoxY)rcny!]pyrazín-2
Ν. χΝ-x xCJ ΥΥ -amín
ν<Α.Α> 1
A F
:.·· ri •.••••••ä:-vr r.-rí ť i ^-- · *· >··' ·>- '·· · - ......
146
387 y O / H>C Ά •O-Á 2.5-dic(yl-3-(2-ciylbulyl)-6-|2-nicloxy-4(Irifliióiiiicloxy)fcnYl Ipyrazín
388 CH OL A 2-[2-clilór-4-(lrifliiórineloxy)renyl]-3,6- dieiyl-5-(2-ctylbulyl)pyrazín
n Ά .
ax
ff
389 A r Γ 2-(2-eioxy-4-propoxyfenyl)-3.6-díetyl-5- (1 -eiylpropoxy)py razín
rY J c;
F ČA^
390 y Γ Γ O^'CH, 2,5 -d i ct y 1-3-(1 -elylpropoxy )-6-(2 - izopropoxy-4-propoxyfcnyl)pyrazín
ΎΥ
γΛ
Μ»
391 YY ° Ί Vao-^ T í AA N-[6-chlór-5-(4-chlór-2,6- dimctoxyfcnyl)pyrazíii-2-yl]acetainid
Η.%ΑΑα
392 A 2-(.seÁ-bulyllio)-3-ctyl-6-inctoxY-5-[2- incloxy-4-(irifluórii)clox\)fcnyl Ipyrazín
δ\ζ^\Ζυ>' T II <A
Ύ,ΑΛζ T
•SA A F
147
393 C», V r Vs C», 2-(.veÄ-buiyJ tio)-5-(2.4-dichlórfenyl)-3.6dicíy Ipyrazin
394 V sy Y 1 N ifS cn, CH, 2-(xeA-bulyllio)-5-(2.4-diinloxyfeiiyl)- 3.6-diclylpyrazín
395 v N F+F ŕ 3-etyl-N-(l-ety'lpropyl)-5-[2'nietoxy-4- (lrifluónnetoxy)fenyl|-6- (inelyllio)pyrazin-2-ainin r
396 r· vy Y o-'1*· Vk 1 , 5-(4-chlór-2.6-diinc(oxyfenyl)-6- inctoxypyrazin-2-aiiiin
148
Vynález a spôsob a proces výroby a jeho použitie sú teraz popísané vták úplných, jasných, stručných a presných termínoch, aby umožnili ktorémukoľvek skúsenému odborníkovi v odbore, ku ktorému sa vzťahujú, vyrobiť a použiť to isté. Je jasné, že predchádzajúci text popisuje zvýhodnené prevedenia predloženého vynálezu a že tam možno uskutočniť modifikáciu; bez toho, aby sa odbočilo od duchu alebo rámca predloženého vynálezu, ako je uvedené v nárokoch. Tento 'popis uzatvárajú nasledujúce nároky, a to konkrétnym uvedením a jasným nárokovaním predmetu považovaného za vynález.

Claims (162)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I, (I) kde Ar je substituovaná fenylová skupina, výhodne substituovaná naftylová skupina alebo výhodne substituovaná héterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 kruhy a 3 až 8 členov kruhu v každom kruhu a 1 až 3 héteroatómy,
    Ri a R3 sú každá nezávisle vodík, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodne substituovaná alkylová skupina, výhodne substituovaná alkenylová skupina, výhodne substituovaná alkinylová skupina, výhodne substituovaná monoalkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina, výhodne substituovaná alkoxyskupina, výhodne substituovaná alkyltioskupina, výhodne substituovaná alkylsulfinylová skupina alebo výhodne substituovaná alkylsulfonylová skupina a
    R2 je halogén, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodne substituovaná alkylová skupina, výhodne substituovaná alkenylová skupina, výhodne substituovaná alkinylová skupina, výhodne substituovaná alkylaminoskupina, výhodne substituovaná alkoxyskupina, výhodne substituovaná alkyltioskupina, výhodne substituovaná alkylsulfinylová skupina alebo výhodne substituovaná alkylsulfonylová skupina, pod podmienkou, že keď Ar je fenylová skupina substituovaná halogénom, naftylová skupina alebo naftylová skupina substituovaná halogénom, potom zlúčeniny, kde R3 je vodík alebo aminoskupina, sú vylúčené.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku I, kde Ar je substituovaná fenylová skupina, výhodne substituovaná naftylová skupina alebo výhodne substituovaná heterocyklická skupina obsahujúca aspoň jeden dusíkový kruhový atóm alebo aspoň jeden kruhový atóm síry.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca la,
    R (la)
    150 kde Ri sa vyberie z vodíka, Cj až C4 alkylovej skupiny, C2 až C4 alkenylovej skupiny, C2 až C4 alkinylovej skupiny, halogénu, kyanoskupiny, Cj až C4 halogénalkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -NH(C] až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -O(Ci až C4 alkylovej) a -S(O)n(Ci až C4 alkylovej) skupiny, R2 sa vyberie zo skupiny obsahujúcej -XRA a Y, kde -X, RA a Y sú definované nižšie a
    R3 sa vyberie z vodíka, Ci až C4 alkylovej skupiny, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(C] až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) a -S(O)n(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny a -XRA a Y,
    R4 nie je prítomná alebo je to atóm kyslíka,
    Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupina alebo sa
    Ar sa vyberie zo skupiny obsahujúcej naftylové, pyridylové, pyridonylové, pyrimidinylové a tiofenylové skupiny, z ktorých sú všetky nesubstituované alebo monosubstituované, disubstituované alebo trisubtituované skupinou Rc pod podmienkou, že keď Ar je fenylová skupina substituovaná halogénom, naftylová skupina alebo naftylová skupina substituovaná halogénom, potom zlúčeniny, kde R3 je vodík alebo aminoskupina, sú vylúčené.
    Ra a Rb, ktoré môžu byť rôzne alebo rovnaké, sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny obsahujúcej vodík a lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viaceíými substituentami vybranými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, -O(Cj až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej), -NHC(O)(Ci až C4 alkylovej), -N(Cj až C4 alkyl)C(=O)(Ci až C4 alkylovej) a -NHS(O)n(Ci až C4 alkylovej), -S(O)n(Ci až C4 alkylovej), -S(O)nNH(Ci až C4 alkylovej), -S(O)nN(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a Z,
    Rc sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej halogén, kyanoskupinu, halogénalkylovú, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskuplnu, aminoskupinu a Ci až Ce alkylovú skupinu výhodne substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, C2 až Ce alkenylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, Ci až C4 alkinylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, C3 až C7 cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, (Ci až C4 cykloalkyl), Ci až C4 alkylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -O(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -NH(Ci až C4 alkylovú) skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami Rd, -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovú) skupinu, každé nezávisle substituované 0 až 2 skupinami Rd, -XRa a Y,
    151
    Rd sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci až C4 alkylovej, -O(Cj až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, morfolínovej, pyrrrolidínovej, piperidínovej, tiomorfolínovej, piperazínovej, 4-hydroxypiperidínovej skupiny, -S(O)n(Ci až C4 alkylovej), trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, -CO(Cj až C4 alkylovej), CONH(Ci až C4 alkylovej), -CON(Ci až C4 alkyl)(C i až C4 alkylovej) skupiny, -XRA a Y,
    X sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny obsahujúcej skupiny -CH2-, -CHRb-, 0-, -C(=0), -S(0)n-, -NH-, NRb-> -C(=0)Nh-, -C(=0)NRb-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRB-, OC(=S)S-, -NHC(=0)-, -NRBC(=0)-, -NHS(0)n-, -OSiHn(Ci až C4 alkylovú)2-n- skupinu a NRBS(0)n- a
    Y a Z sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z trojčlenných až sedemčlenných karbocyklických a heterocyklických skupín, ktoré sú nasýtené, nenasýtené alebo aromatické, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, halogénalkylovej skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, -S(O)n(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a uvedené trojčlenné až sedemčlenné heterocyklické skupiny obsahujú jeden alebo viac heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry a miesto väzby je alebo na uhlíku alebo dusíku a index n sa nezávisle vyberie pri každom výskyte z O, 1 a 2 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je substituovaná fenylová skupina.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R4 nie je prítomná a Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituová alebo trisubstituovaná skupinou Rc.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R^ nie je prítomná a Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituová alebo trisubstituovaná skupinou Rc a skupiny Ri a R3 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R4 nie je prítomná a Ar je fenylová skupina, 'X monosubstituovaná, disubstituová alebo trisubstituovaná skupinou Rc a skupiny RA a RB,
    152 ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R4 nie je prítomná a Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituová alebo trisubstituovaná skupinou Rc ä skupiny RA a Rg, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa pri každom výskyte nezávisle vyberú zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb a Ri a R3 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca II (U) kde Rx a Ry sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle sa vyberú z lineárnych, rozvetvených alebo cyklických alkylových skupín obsahujúcich 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratých z hydroxyskupiny, halogénu, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(C] až C4 alkyl)( C] až C4 alkylovej) skupiny a výhodne substituovanej fenylovej skupiny.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituová alebo trisubstituovaná skupinou Rc a skupiny Ri aRs sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C.4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
    Ar je fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými spomedzi halogénu,
    153 kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Cj až C4 alkoxy(Ci až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(C] až C4 alkyljaminoskupiny.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Rx je vodík,
    Ry sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb,
    Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu. „C1 až C4 alkylovej, -O(C] až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(C] až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, hälogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
    Ar je fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými spomedzi halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Cô alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, C; až C4 alkoxy(Ci až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(C] až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(C; až C4 alkyl)aminoskupiny .
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Rx je vodík,
    Ry sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, ..
    Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
    Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci II a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom alebo substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny,
    154 halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až C6 alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Cj až C4)amino(Ci až C4 aikoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
  14. 14. .Zlúčenina podľa nároku 9, kde Rx je vodík,
    Ry sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny obsAbujucc. 1 A/, b atôniôx uhhka, ktoré môžu obsahoval jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb,
    Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, ’Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(C] až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
    Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci II a fenylová skupina je substituovaná v polohách 2 a 4 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Cô alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(C] až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Cj až C4)amino(Ci r
    až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 9 všeobecného vzorca Uf,
    Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
    155
    Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazinový kruh vo vzorci II a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom alebo substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluónnetylovej skupiny. tritluónnefoxyskupiny. hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Cô alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 9 všeobecného vzorca líg, (líg) kde R sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluónnetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až C<s alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a
    R1 a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná fenylová skupina,
    15C ·
    Rx a Ry sú rovnaké alebo rôzne a pri každom výskyte sa nezávisle vyberú z lineárnych, rozvetvených alebo cyklických alkylových skupín obsahujúcich 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb a
    Ri a R3 sa nezávisle vyberú spomedzi vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 3 všeobecného vzorca II
    Ar (Π)
    Rx a Ry sú nezávisle vodík alebo C] až C« alkylová skupina alebo skupina -NRxRy je /CH2)2 —N » (CH2)2 Z kde index z je 0 alebo 1.
  19. 19, Zlúčenina všeobecného vzorca III, (ΙΠ) kde Rx sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny, zahŕňajúc (cykloalkyl)alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, z ktorých každá môže byť ďalej substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z
    a) hydroxyskupiny, halogénu, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a
    157
    b) trojčlenných až sedemčlenných karbocyklických a heterocyklických skupín, ktoré sú nasýtené, nenasýtené alebo aromatické, ktoré môžu byť substituované jednými alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, halogénalkylovej skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylovej) skupiny a kde uvedené trojčlenné až sedemčlenné heterocyklické skupiny obsahujú jeden alebo viac heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka, síry, s miestom napojenia alebo na uhlíku alebo na dusíku.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde Rx sa vyberie zo skupiny obsahujúcej lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb
    Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, C] až C4 alkylovej, -O(C] až C4 alkylovej), NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Cj až C4 alkyl)(C\ až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
    Ar je fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná substituentom alebo substituentami nezávisle vybranými spomedzi halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, iiifluónneioxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Cô aikyiovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Cj až C4 alkoxy(Ci až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkylaminoskupiny.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazínový kruh vo vzorci III a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom alebo substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Cc alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až
    C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(C| až C4 alkylaminoskupiny.
    158
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 20, kde Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazinový kruh vo vzorci III a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2 a 4 substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, C] až C4 alkoxy(Ci až C4alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxyjskupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 19 všeobecného vzorca Hlc, kde Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi halogénu, Ci až C4 alkylovej, -O(Ci až C4 alkylovej), -NH(Ci až C4 alkylovej), -N(Ci až C4 alkyI)(Cj až C4 alkylovej) skupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny a trifluórmetoxyskupiny a
    Ar je fenylová skupina všeobecného vzorca kde L označuje väzbu na pyrazinový kruh vo vzorci III a fenylová skupina je substituovaná v jednej, dvoch alebo troch polohách 2, 4 a 6 substituentom alebo substituentami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, halogénalkylovej, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až Có alkylovej skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- alebo di(Ci až C4)amino(Cj až C4 alkoxy)skupiny a mono- alebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
    159
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 19, kde Ri aR3 sa nezávisle vyberú spomedzi vodíka, halogénu, metylovej, etylovej skupiny, etoxyskupiny a metoxyskupiny.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 3 všeobecného vzorca Ie (le) kde A je skupina NRa alebo O.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 1, kde v štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 1 μΜ.
  27. 27. Spôsob modulácie funkcie CRF receptora, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý túto moduláciu potrebuje, sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  28. 28. Spôsob liečby poruchy alebo ochorenia CNS, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý toto liečenie potrebuje, sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že poruchou alebo ochorením CNS je porucha spojená so stavom úzkosti, porucha spojená so stresom alebo porucha prijímania potravy.
    f
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 1, kde pri štandardnom in vitro funkčnom teste sodíkových kanálikov zlúčenina nevykazuje akúkoľvek štatisticky významnú aktivitu na hladine pravdepodobnosti p < 0,05.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že ochorením alebo poruchou CNS je depresia alebo bipoláma porucha.
  32. 32. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že ochorením alebo poruchou CNS je anorexia nevrosa, bulímia nervosa alebo obezita.
    160
  33. 33. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že v štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 1 μΜ.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že v štandardnom in vitro teste !
    naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 100 nM.
  35. 35. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že v štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 10 nM.
  36. 36. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že pacientom je človek.
  37. 37. Spôsob lokalizácie CRF receptorov vo vzorkách rezu tkaniva, vyznačujúci sa tým, že sa vzorka tkaniva uvedie do kontaktu s detekovateľne značenou zlúčeninou podľa nároku 1, za podmienok, ktoré dovoľujú naväzovanie zlúčeniny na CRF receptory vo vzorke tkaniva, vzorka tkaniva sa premyje, aby sa odstránila nezaviazaná zlúčenina a detekuje sa zostávajúca naviazaná zlúčenina.
  38. 38. Spôsob inhibície naväzovania na CRF až CRF1 receptor, vyznačujúci sa tým, že do kontaktu sa uvedie roztok obsahujúci CRF a zlúčeninu podľa nároku 3 s bunkou receptora, kde zlúčenina je v roztoku prítomná v koncentrácii dostatočnej pre inhibíciu naväzovania CRF na bunky IMR32 in vitro.
  39. 39. Spôsob zmeny aktivity prenosu signálu CRF1 receptora vyznačujúci sa tým, že bunky uskutočňujúce expresiu receptora sa uvedú do kontaktu so zlúčeninou podľa nároku 3.
  40. 40. Spôsob modulácie receptorovej funkcie spriahnutej s G-proteínom, vyznačujúci sa tým, že bunky uskutočňujúce expresiu receptora spriahnutého s G-proteínom sa vystavia pôsobeniu účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 3.
  41. 41. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že receptorom spriahnutým sGproteínomje CRF1 receptor.
    161
  42. 42. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nároku 1.
  43. 43. Balený farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že balenie obsahuje farmaceutický prípravok podľa nároku 42 a návody pre použitie prípravku pre liečbu pacienta trpiaceho poruchou spojenou so stavmi úzkosti, poruchou spojenou so stresom alebo poruchou prijímania potravy.
  44. 44. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2,4-dimetoxyfenyl)-6-etyl-N-(l-etylpropyl)-3metoxypyrazín-2-amin.
  45. 45. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[4-bróm-2-(trifluórmetoxy)fenyl]-3,6-dietyl-N-(letylpropyl)pyrazín-2-amín.
  46. 46. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3-etyl-N-(l-etylpropyl)-6-metoxy-5-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-amín.
    ?·
  47. 47. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(4-chlór-2-metylfenyl)-6-etyl-N-(l-etylpropyl)-3metoxypyrazín-2-amín.
  48. 48. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[2-chlór-4-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-etyl-Ň-(letylpropyl)-3-metoxypyrazín-2-amín.
  49. 49. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3,6-dietyl-5-(letylpropoxy)pyrazín.
  50. 50. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-naftyl)pyrazín-2amín.
  51. 51. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[4:-chlór-2-(trifluórmetyl)fenyl]-3,6-dietyl-N-(letylpropyl)pyrazín-2-amín.
  52. 52. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-[2-metoxy-6(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-amín.
    162
  53. 53. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-6-etyl-N-(l-etylpropyl)-3metoxypyrazín-2-amín.
  54. 54. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5=-(2,6-dichlór-4-metoxyfenyl)-3,6-dietyl-N-(letylpropyl)pyrazín-2-amín.
  55. 55. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(3-metyl-l,l '-bifenyl-
    4-yl)pyrazín-2-amín.
  56. 56. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-6-etyl-N-(letylpropyl)-3 -metoxypyrazín-2-amín.
  57. 57. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2,4-dichlórfenyl)-3,6-dietyl-N-(lmetylbutoxy)pyrazín.
  58. 58. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(l-izopropyl-2-metylpropoxy)-6-[4- metoxy-2-(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín. ’
  59. 59. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(l-izopropyl-2-metylpropoxy)-6-[2metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín.
  60. 60. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[4-chlór-2-(trifluórmetyl)fenyl]-N-(l-etylpropyl)-3metoxy-6-metylpyrazín-2-amín.
  61. 61. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je N-(l-etylpropyl)-3-metoxy-5-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyl]-6-metylpyrazín-2-amín.
  62. 62. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[4-chlór-2-(trifluórmetyl)fenyl]-6-etyl-N-(letylpropyl)-3-metoxypyrazín-2-amín.
  63. 63. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3-etyl-N-(l-etylpropyl)-6-metoxy-5-[2-metyl-4(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-amín.
    163
  64. 64. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2,4-dimetylfenyl)-6-etyl-N-(l-etylpropyl)-3metoxypyrazín-2-anún.
  65. 65. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2-chlór-4-etoxyfenyl)-N-(l-etylpropyl)-3-metoxy6-metylpyrazín-2-amín.
    r,
  66. 66. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je O-(3-chlór-4-{5-[(I-etylpropyl)amino]-6-metoxy-3metylpyrazín-2-yl}fenyl-S-propyl(ditiokarbonát).
  67. 67. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(l-etylpropoxy)-6-[2-metoxy-4,6bis(trifluórmetyl)fenyl]pyrazín.
  68. 68. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(4-fluór-2- metoxyfenyl)pyrazín-2-amín.
  69. 69. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2-chlór-4-metylfenyl)-3,6-dietyl-N-(l- etylpropyl)pyrazín-2-amín.
  70. 70. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou jc 5-(4-chlór-2-metoxyfenyl)-3,6-dietyl-N-(letylpropyl)pyrazín-2-amín.
  71. 71. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je O-(3-chlór-4-{3,6-dietyl-5-[(letylpropyl)amino]pyrazín-2-yl}fenyl-S-propyl(ditiokarbonát).
  72. 72. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(4-chlór-2-dimetoxyfenyl)-N-(l-etylpropyl)-3metoxy-6-metylpyrazín-2-amín.
  73. 73. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2,4-dimetoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-(letylbutoxy)pyrazín.
  74. 74. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[4-(l,3-dioxalan-2-yl)-2,6-dimetoxyfenyl)-N-(letylpropyl)-3-metoxy-6-metylpyrazín-2-amín *
    164
  75. 75. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(4-etoxy-2-metoxyfenyl)-3-etyI-N-(l-etylpropyl)6-metoxypyrazín-2-amín.
  76. 76. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 6-etyl-N-(l-etylpropyl)-3-metoxy-5-(2-metoxy-6metylfenyl)pyrazín-2-amín.
  77. 77. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2-ch.’ór-4-metoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-(l-izopropyl-
    2- metylpropoxy)pyrazín.
  78. 78. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(4-{5-[(l-etylpropyl)amino]-6-metoxy-3metylpyrazín-2-yl} -3,5-dimetoxyfenyl)propán-2-ol.
  79. 79. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(4-chlór-2-etoxyfenyI)-N-(l-etylpropyl)-3-metoxy6-metylpyrazín-2-amín.
  80. 80. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3-etyl-5-(2-etyl-4-metoxyfenyl)-N-(l-etylpropyl)-6metoxypyrazín-2-amín.
  81. 81. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(4-chlór-2-etoxyfenyl)-3-etyl-N-(l-etylpropyI)-6- metoxypyrazín-2-amín. ?
  82. 82. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2-chlór-4-izopropoxyfenyl)-3-etyl-N-(letylpropyl)-6-metoxypyrazín-2-amín.
  83. 83. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[2-chlór-4-(l-etylpropoxy)fenyl]-6-etyl-N-(letylpropyl)-3-metoxypyrazín-2-amín.
  84. 84. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[2-chlór-4-(l-etylpropoxy)fenyl]-N-(l-ety!propyl)-
    3- metoxy-6-metylpyrazín-2-amín.
  85. 85. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2,4-dichlórfenyl)-N-(l-etylpropyl)-6-metoxy-3metylpyrazín-2-amín.
    165
  86. 86. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[2'-chlór-4',5-bis(trifluórmetyl)fenyl-l,ľ-bifenyl2-yl]-N-(l-etylpropyl)-6-metoxy-3-metylpyrazín-2-amín.
  87. 87. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je N-(l-etylpropyl)-5-(4-fluór-2-metoxyfenyl)-6- metoxy-3-metylpyrazín-2-amín. !
  88. 88. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(2,4-dimetylfenyl)-N-(l-etylpropyl)-6-metoxy-3- <
    metylpyrazín-2-amín.
  89. 89. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(2-etyl-4-metoxyfenyl)-6-(l-izopropyl-2metylpropoxy)pyrazín.
  90. 90. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(4-etoxy-2-izopropoxyfenyl)-N-(l-etylpropyl)-3metoxy-6-metylpyrazí η-2-amí n.
  91. 91. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[2-chlór-4-(etylpropoxy)fenyl]-3-etyl-N-(letylpropyl)-6-metoxypyrazín-2-amín.
  92. 92. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-3,6-dietyl-5-(letylbutoxy)pyrazín.
    Λ
  93. 93. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je N-(l-etylpropyl)-5-[4-(l-fluóretyl)-2,6dimetoxyfenyl]-3-metoxy-6-metylpyrazín-2-amín.
  94. 94. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-[2-chlór-4-(2-metoxyetoxy)fenyl]-N-(letylpropyl)-3 -metoxy-6-metylpyrazín-2-amín.
  95. 95. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[4-(difluórmetoxy)-2-metoxyfenyl]-N-(letylpropyl)-3 -metoxy-6-metylpyrazín-2-amí n.
  96. 96. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-{2-[(dimetylamino)metyl]-4-metoxyfenyl}-N-(letylpropyl)-3-metoxy-6-metylpyrazín-2-amín.
    166
  97. 97. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je (2-(5-((1-etylpropyl)amino]-6-metoxy-3metylpyrazín-2-yl} -5-metoxyfenyl)metanol.
  98. 98. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-[4-(difluórmetoxy)-2-metoxyfenyl]-3-etyl-N-(letylpropyl)-6-metoxypyrazin-2-amín.
  99. 99. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2-chlór-4-propoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-(letylpropoxy)pyrazín.
  100. 100. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-[2-chlór-4-(cyklopropylmetoxy)fenyl]-3,6-dietyl-
    5-( 1 -etylpropôxy)pyrazín.
  101. 101. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-[2-chlór-4-(2-fluóretoxy)fenyl]-3,6-dietyl-5-(letylpropoxy)pyrazín.
  102. 102. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je N-(l-etylpropyl)-5-(4-izopropoxy-2-metoxyfenyl)3 -metoxy-6-metylpyrazín-2-amín.
  103. 103. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(4-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2izopropoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-( 1-etylpropoxy)pyrazín.
    ŕ
  104. 104. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(4-etoxy-2-metoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-(letylpropoxy)pyrazín.
  105. 105. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2,6-dimetoxyfenyl)-3,6-dietyl-5-(letylbutoxy)pyrazín.
  106. 106. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 4-{3-etyl-5-[(l-etylpropyl)amino]-6-metoxypyrazín2-yl} -3 -metoxyfenol.
  107. 107. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 6-etyl-N-(l-etylpropyl)-5-(4-izopropoxy-2metoxyfenyl)-3-metoxypyrazín-2-amín.
    167
  108. 108. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 4-[3,6-dietyl-5-(l-izopropyl-2metylpropoxy)pyrazín-2-yl]-3-etylfenol.
  109. 109. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3-etyl-N-(l-etylpropyl)-5-[4-fluór-2(trifluórmetyl)fenyl]-6-metoxypyrazín-2-amín.
  110. 110. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(l-izopropyl-2-metylpropoxy)-6mezitylpyrazín.
    H
  111. 111. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(l-etylpropoxy)-6-(4imetoxy-2rmetylfenyl)pyrazín.
  112. 112. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-6-(lpropylbutoxy)pyrazín.
  113. 113. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 6-chlór-5-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-amín.
  114. 114. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(4-butoxy-2-chlórfenyl)-3,6-dietyl-5-(letylbutoxy)pyrazín.
  115. 115. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3-brópi-N-(l-etylpropyl)-6-metoxy-5-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-amín.
  116. 116. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(4-{[te/,c-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2-etoxyfenyl)-
    3,6-dietyl-5 - (1 -etylpropoxy)pyrazín.
  117. 117. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 6-metoxy-5-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyl]pyrazín-2-ylformamid.
  118. 118. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(2-etylbutyl)-6-[2-metoxy-4(trifluórmetoxy)fenyljpyrazín.
    168
  119. 119. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2,5-dietyl-3-(l-etylpropoxy)-6-(2-izopropoxy-4propoxyfenyl)pyrazín.
  120. 120. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(se£-butyltio)-5-(2,4-dichlórfenyl)-3,6dietylpyrazín.
  121. 121. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 5-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenyl)-6-metoxypyrazín-2amín.
  122. 122. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-metyl-4-
    P chlórfenyl)pyrazín-2-amín.
  123. 123. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-metyl-4fluórfenyl)pyrazín-2-amín.
  124. 124. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N,N-(2-metoxyetyl)-5-(2,4dichlórfenyl)pyrazín-2-amín.
  125. 125. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-propyl-N-(cyklopropylmetyI)-5-(2,4dichlórfenyl)pyrazín-2-amín.
  126. 126. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-2-(l-etylpropoxy)-5-(2-metoxy-4,6dimetylfenyl)pyr azín.
    r
  127. 127. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-2-(l-etylpropoxy)-5-(2,4dichlórfenyl)pyrazín.
  128. 128. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-2-(l-etylpropoxy)-5-(2-hydroxy-4,6dimetylfenyl)pyrazín.
  129. 129. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-2-(l-etylpropoxy)-5-(2,4dichlórfenyl)pyrazin.
    169
  130. 130. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-metoxy-2-butyl)-5-(2,4dimetoxyfenyl)pyrazin-2-amín.
  131. 131. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2,4-dichlórfenyl)-5-[2-(metoxymetyl)pyrolidín-lyl]-3,6-dimetylpyrazín.
  132. 132. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-[2(metoxymetyl)pyrolidín-1 -yl]-3,6-dimetylpyrazín.
  133. 133. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dimetyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-metyl-4chlórfenyl)pyrazín-2-amín.
    ť·
  134. 134. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dimetyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-trifluórmetyI-4dimetylaminofenyl)pyrazín-2-amín.
  135. 135. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)pyrazín-2-amín.
  136. 136. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-metoxytrifluórmetylfenyl)pyrazín-2-amín.
  137. 137. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-trifluórmetyl-4metoxyfenyl)pyrazín-2-amín.
  138. 138. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-etylpropyl)-5-(2-metoxy-4metylfenyl)pyrazín-2-amín.
  139. 139. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-metoxy-2-butyl)-5-(2-chlór-4dimetylaminofenyl)pyrazín-2-amín.
  140. 140. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-metylpropyl)-5-(2-chlór-4dimetylaminofenyl)pyrazín-2-amín.
    170Γ
  141. 141. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(2-metylpropyl)-5-(2-chlór-4dimetylaminofenyl)pyrazín-2-amín.
  142. 142. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(2-fenyletyl)-5-(2-chlór-4dimetylfenyl)pyrazín-2-amín.
  143. 143. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-propylbutyl)-5-(2-trifluórmetyl-4dimetylaminofenyl)pyrazín-2-amín.
  144. 144. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 3,6-dietyl-N-(l-metoxy-2-butyl)-5-(2-trifluórmetyl4-dimetylaminofenyl)pyrazín-2-amín.
  145. 145. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2,6-dimetoxy-4-chlórfenyl)-6-etyl-5-(letylpropoxy)-3-metoxypyrazín.
  146. 146. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 2-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-3-etyl-6metylamino-5-(l-etylpropoxy)pyrazín.
  147. 147. Spôsob liečenia poruchy alebo ochorenia CNS, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, sa podáva 0,1 až 140 mg na kg telesnej hmotnosti na deň zlúčeniny podľa nároku 3.
  148. 148. Spôsob podľa nároku 147, vyznačujúci sa tým, že poruchou alebo ochorením CNS je porucha spojená so stavom úzkosti, porucha spojená so stresom alebo porucha prijímania potravy. ?
  149. 149. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nároku 3.
  150. 150. Zlúčenina podľa nároku 3, kde pri štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 1 μΜ.
  151. 151. Spôsob modulácie funkcie CRF receptora, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý túto modifikáciu potrebuje, sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 3.
    171
  152. 152. Spôsob liečenia poruchy alebo ochorenia CNS, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý toto liečenie potrebuje, sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 3.
  153. 153. Spôsob podľa nároku 152, vyznačujúci sa tým, že poruchou alebo ochorením CNS je porucha spojená so stavom úzkosti, porucha spojená so stresom alebo porucha prijímania potravy.
  154. 154. Zlúčenina podľa nároku 3, kde pri štandardnom in vitro funkčnom teste sodíkových kanálikov zlúčenina nevykazuje akúkoľvek štatisticky významnú aktivitu na hladine významnosti p < 0,05.
  155. 155. Spôsob podľa nároku 152, vyznačujúci 'sa tým, že ochorením alebo poruchou CNS je depresia alebo bipoláma porucha.
  156. 156. Spôsob podľa nároku 152, vyznačujúci sa tým, že ochorením alebo poruchou CNS je anorexia nervosa, bulímia nervosa alebo obezita.
  157. 157. Spôsob podľa nároku 152 vyznačujúci sa tým, že pri štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 1 μΜ.
  158. 158. Spôsob podľa nároku 152 vyznačujúci sa tým, že pri štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 100 nM.
  159. 159. Spôsob podľa nároku 152 vyznačujúci sa tým, že pri štandardnom in vitro teste naväzovania na CRF receptor má zlúčenina hodnotu IC50 menšiu alebo rovnú 10 nM.
  160. 160. Spôsob podľa nároku 152 vyznačujúci sa tým, pacientom je človek.
  161. 161. Spôsob lokalizácie CRF receptorov vo vzorkách rezov tkaniva, vyznačujúci sa tým, že vzorka tkaniva sa uvedie do kontaktu s detekovateľne značenou zlúčeninou podľa nároku 3, za podmienok, ktoré dovoľujú naväzovaniezlúčeniny na CRF receptory vo vzorke tkaniva, vzorka tkaniva sa premyje, aby sa odstránila nenaviazaná zlúčenina a detekuje sa zostávajúca naviazaná zlúčenina.
    172
  162. 162. Balený farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že balenie obsahuje farmaceutický prípravok podľa nároku 149 a návody pre použitie prípravku k liečbe pacienta trpiaceho poruchou spojenou so stavom úzkosti, poruchou spojenou so stresom alebo poruchou prijímania potravy.
SK1154-2002A 2000-02-16 2001-02-16 Substituované arylpyrazíny SK11542002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18293400P 2000-02-16 2000-02-16
US20645500P 2000-05-22 2000-05-22
PCT/US2001/005264 WO2001060806A2 (en) 2000-02-16 2001-02-16 Substituted arylpyrazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11542002A3 true SK11542002A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=26878562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1154-2002A SK11542002A3 (sk) 2000-02-16 2001-02-16 Substituované arylpyrazíny

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6995161B2 (sk)
EP (1) EP1255740B1 (sk)
JP (1) JP2004500383A (sk)
KR (2) KR20030031886A (sk)
CN (1) CN1231473C (sk)
AP (1) AP2002002620A0 (sk)
AT (1) ATE307121T1 (sk)
AU (1) AU783915B2 (sk)
BG (2) BG106968A (sk)
BR (1) BR0108363A (sk)
CA (2) CA2398937A1 (sk)
CR (1) CR6735A (sk)
CZ (1) CZ20022739A3 (sk)
DE (1) DE60114153T2 (sk)
DK (1) DK1255740T3 (sk)
DZ (1) DZ3293A1 (sk)
EA (1) EA006938B1 (sk)
EE (1) EE200200453A (sk)
ES (1) ES2247070T3 (sk)
HK (1) HK1051191A1 (sk)
HR (1) HRP20020747A2 (sk)
HU (1) HUP0301573A3 (sk)
IL (1) IL151020A0 (sk)
IS (1) IS2192B (sk)
MA (1) MA26874A1 (sk)
MX (1) MXPA02007868A (sk)
NO (1) NO324473B1 (sk)
NZ (1) NZ520484A (sk)
OA (1) OA12178A (sk)
PL (1) PL365238A1 (sk)
SK (1) SK11542002A3 (sk)
TW (1) TWI232215B (sk)
WO (1) WO2001060806A2 (sk)
YU (1) YU61002A (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1330452T3 (da) 2000-09-20 2009-03-16 Ortho Mcneil Janssen Pharm Pyrazinderivater som modulatorer af tyrosinkinaser
MXPA03010692A (es) * 2001-05-22 2004-07-01 Neurogen Corp 5-sustituidas-2-arilpiridina como moduladores del factor 1 de liberacion de corticotropina.
EP1399428A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-24 Neurogen Corporation 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
ITMI20011726A1 (it) 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato
US6852737B2 (en) * 2001-08-06 2005-02-08 Recordati Ireland Limited Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
AU2002343557A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6964965B2 (en) 2002-04-26 2005-11-15 Pharmacia & Upjohn Substituted pyrazine derivatives
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
CA2496197A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors
EP1539736A1 (en) * 2002-09-12 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 1,4-pyrazine derivatives
CA2499133A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazine compounds as crf modulators
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
CA2524519A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds as crf1 receptor antagonists
MXPA05012081A (es) 2003-05-09 2006-02-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de pirimidina sustituidos.
CN1812981A (zh) * 2003-06-27 2006-08-02 万有制药株式会社 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物
CA2543644A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
US20060211710A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US20070078135A1 (en) * 2005-04-18 2007-04-05 Neurogen Corporation Substituted heteroaryl CB1 antagonists
SI1963302T1 (sl) * 2005-12-05 2013-04-30 Pfizer Products Inc. Polimorfne oblike inhibitorja c-met/hgfr
ATE488237T1 (de) * 2005-12-05 2010-12-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum
SG157264A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-29 Inzign Pte Ltd A golf tee and method of producing a golf tee
US7932256B2 (en) * 2008-07-31 2011-04-26 Bristol-Myers Squibb Company (S)-4-(1-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-(6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile: a pyrazinone modulator of corticotropin-releasing factor receptor activity
ES2702205T3 (es) 2014-02-14 2019-02-27 Takeda Pharmaceuticals Co Moduladores pirazínicos de GPR6
WO2016105118A2 (ko) 2014-12-24 2016-06-30 주식회사 엘지생명과학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
EP4302834A2 (en) 2016-07-12 2024-01-10 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
WO2018136265A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
RU2672470C1 (ru) * 2017-07-10 2018-11-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина
KR20200070295A (ko) 2017-10-12 2020-06-17 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
AU2019256719A1 (en) * 2018-04-20 2020-11-05 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Oxadiazolopyrazines and oxadiazolopyridines useful as mitochondrial uncouplers
US20220340546A1 (en) * 2019-06-14 2022-10-27 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
GB202006076D0 (en) * 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2425355A1 (de) 1974-05-25 1975-12-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrazinen
SE421695B (sv) * 1975-04-21 1982-01-25 Merck & Co Inc Sett att framstella piperazinylpyraziner
FR2398738A1 (fr) * 1977-06-22 1979-02-23 Lilly Co Eli Preparation de benzoylurees
US4293552A (en) * 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
US4211870A (en) * 1979-04-06 1980-07-08 Eli Lilly And Company Preparation of substituted 2-aminopyrazines
JPS59144772A (ja) * 1983-02-08 1984-08-18 Ube Ind Ltd 液晶性ピラジン誘導体およびその製法
JPS625970A (ja) * 1985-03-15 1987-01-12 Terumo Corp ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
JPH0739398B2 (ja) * 1986-10-04 1995-05-01 宇部興産株式会社 液晶性ピラジン誘導体
NZ227684A (en) * 1988-01-30 1991-07-26 Merck Sharp & Dohme Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0348666A (ja) 1989-07-17 1991-03-01 Rasa Kogyo Kk 芳香族ジアミン化合物の製造方法
DE3940477A1 (de) * 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Hetaryl-substituierte pyridinylpyrimidin-derivate
GB2272216A (en) * 1992-11-04 1994-05-11 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline di-, tri- and tetra-fluorinated phenylpyrazines
JP3398152B2 (ja) * 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
AU7095496A (en) * 1995-09-26 1997-04-17 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrazole compounds, process for preparing the same, and agrohorticultural bactericide
US6159980A (en) * 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
MA26473A1 (fr) * 1997-03-01 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composes pharmacologiquement actifs.
BE1011077A3 (fr) 1997-03-28 1999-04-06 Univ Catholique Louvain Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes.
TR200002225T2 (tr) 1998-01-28 2000-12-21 Shionogi & Co., Ltd Yeni trisiklik bileşimler
GB9818881D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2000045800A2 (en) 1999-02-02 2000-08-10 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1400970A (zh) 2003-03-05
BG110174A (en) 2009-05-29
EA200200766A1 (ru) 2003-10-30
IL151020A0 (en) 2003-02-12
CA2398937A1 (en) 2001-08-23
CR6735A (es) 2003-11-25
DE60114153D1 (de) 2006-03-02
MA26874A1 (fr) 2004-12-20
HUP0301573A3 (en) 2004-03-29
US20030018035A1 (en) 2003-01-23
KR20080021603A (ko) 2008-03-07
EP1255740B1 (en) 2005-10-19
CZ20022739A3 (cs) 2003-02-12
US7202250B2 (en) 2007-04-10
NO20023869D0 (no) 2002-08-15
US6995161B2 (en) 2006-02-07
HUP0301573A2 (hu) 2003-12-29
IS2192B (is) 2007-01-15
EA006938B1 (ru) 2006-06-30
BR0108363A (pt) 2004-02-10
IS6488A (is) 2002-07-29
DE60114153T2 (de) 2006-07-06
EP1255740A2 (en) 2002-11-13
HK1051191A1 (en) 2003-07-25
US20050215559A1 (en) 2005-09-29
DK1255740T3 (da) 2006-02-06
NO324473B1 (no) 2007-10-29
EE200200453A (et) 2003-12-15
MXPA02007868A (es) 2003-02-10
WO2001060806A2 (en) 2001-08-23
NO20023869L (no) 2002-09-11
NZ520484A (en) 2005-03-24
TWI232215B (en) 2005-05-11
JP2004500383A (ja) 2004-01-08
PL365238A1 (en) 2004-12-27
KR20030031886A (ko) 2003-04-23
ES2247070T3 (es) 2006-03-01
OA12178A (en) 2003-12-24
YU61002A (sh) 2005-06-10
CN1231473C (zh) 2005-12-14
BG106968A (bg) 2003-04-30
US20070225287A1 (en) 2007-09-27
AU3849401A (en) 2001-08-27
CA2651825A1 (en) 2001-08-23
DZ3293A1 (fr) 2001-08-23
AP2002002620A0 (en) 2002-09-30
HRP20020747A2 (en) 2004-12-31
AU783915B2 (en) 2005-12-22
WO2001060806A3 (en) 2002-02-07
ATE307121T1 (de) 2005-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11542002A3 (sk) Substituované arylpyrazíny
US20050176721A1 (en) 2,5-Diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylprimidines
BG108490A (bg) 5-заместени-2-арилпиридини като модулатори на crf1
CA2416248A1 (en) 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
US7179807B2 (en) 5-substituted-2-arylpyrazines
WO2001068614A2 (en) 5-substituted arylpyrimidines
EP1500653A1 (en) Substituted arylpyrazines
AU2002310117A1 (en) 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as CRF1 receptor modulators
AU2002314809A1 (en) 5-substituted-2-arylpyridines as CRF1 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application