BG108490A - 5-заместени-2-арилпиридини като модулатори на crf1 - Google Patents

5-заместени-2-арилпиридини като модулатори на crf1 Download PDF

Info

Publication number
BG108490A
BG108490A BG108490A BG10849003A BG108490A BG 108490 A BG108490 A BG 108490A BG 108490 A BG108490 A BG 108490A BG 10849003 A BG10849003 A BG 10849003A BG 108490 A BG108490 A BG 108490A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
amino
independently selected
mono
Prior art date
Application number
BG108490A
Other languages
English (en)
Inventor
Ping Ge
Taeyoung Yoon
Lu Zhang
Raymond Horvath
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Publication of BG108490A publication Critical patent/BG108490A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови 5-заместени-2-арилпиридинови съединения с формула, в която значенията на заместителите R-R4 и Ar са посочени в описанието. Тези съединения могат да изпълняват ролята на селективни модулатори на CRF рецептори. Те се използват при лечението на заболявания на централната и на периферната нервна система, по-специално стрес, страх, депресия, сърдечносъдови заболявания и хранителни разстройства. Изобретението се отнася и до методи за лечение на такива заболявания, както и до комплексни фармацевтични състави. Съединенията съгласно изобретението са полезни също като проби за локализиране на CRF рецептори и като стандарти в анализи за CRF рецепторно свързване. Изобретението се отнася и до методи за използване на съединенията при изучаване на рецепторно локализиране. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до 5-заместени-2арилпиридинови съединения. Такива съединения са свързани с висока селективност и/или висок афинитет към CRF1 рецептори (Кортикотропин Освобождаващ Фактор 1 рецептори). Предпочитани съединения блокират, инхибират, активират или по друг начин модулират активността на рецепторите, с които те са свързани. Това изобретение се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения и до използването на такива съединения в лечението на психиатрични болести и неврологични болести, включително сериозна депресия, свързани със страх заболявания, следтравматично стресово заболяване, надядрена парализа и хранителни заболявания, също така лечение на имунологични, сърдечно-съдови или свързани със сърдцето болести, възпалителен чревен синдром и повишена чувствителност на дебелото черво, свързани с психологично смущение и стрес. Допълнително това изобретение се отнася до използване на такива Съединения като проби за локализиране на CRF1 рецептори в клетки и тъкани.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Кортикотропин освобождаващ фактор (CRF), 41 амино кисел пептид е основен физиологичен регулатор на пропиомеланокортин (РОМС), произвеждащ пептиден секрет от предна хипофизна жлеза. В допълнение на неговата ендокринна роля в хипофизната жлеза, имунохистохимична локализация на CRF демонстрира, че хормонът има широко извънхипоталамусно разпространение в централната нервна система и продуцира широк спектър от автономни, електрофизиологични и реагиращи на стимули ефекти, в съгласие с невропредавателна или невромодулаторна роля в мозъка. Има също данни, че CRF играе значима роля в обединяването на реакцията на имунната система при физиологични, психологични и имунологични стресови фактори.
CRF действа чрез свързване и модулиране на сигнални трансдукционни дейности на специфични клетъчни повърхностни рецептори, включително CRF1 рецептори и CRF2 рецептори. Тези рецептори са намерени във високи концентрации в централната нервна система (ЦНС), специално в централните области на мозъка. CRF1 рецептори са намерени също извън ЦНС.
Клинични данни дават доказателство, че CRF играе роля в психиатрични болести и неврологични болести, включително депресия, свързани със страх заболявания и хранителни разстройства. Може да бъде предположено, че CRF играе роля в етиологията и патофизиологията на болест на Alzheimer, болест на Parkinson, болест на Huntington, прогресираща надядрена парализа и амиотрофична латерална склероза, когато те се отнасят до дисфункция на CRF неврони в централната нервна система.
При емоционални разстройства или сериозна депресия, концентрацията на CRF е значително увеличена в гръбначно мозъчна течност (CSF) на свободни от лекарства индивиди. Освен това, гъстотата на CRF рецептори е значително увеличена в челния дял на кората на главния мозък на жертвите на самоубийство, съчетано с хиперсекреция на
CRF. В допълнение, има притъпена адренокортикотропинова реакция (АСТН) към CRF (i.v. дадено), наблюдавана в подтиснати пациенти.
Предклинични изследвания в плъхове и не хора прийати дават допълнителна подкрепа на хипотезата, че хиперсекреция на CRF може да бъде замесена в симптомите, наблюдавани при човешка депресия. Има също допълнителни доказателства, че трициклични антидепресанти могат да променят нивата на CRF и така да модулират редица CRF рецептори в мозъка.
Остава да бъдат напълно изяснени механизмите и местата на действие, чрез което общоприетите анксиолитици (лекарства, намаляващи подтиснатостта) и антидепресанти, продуцират техния терапевтичен ефект. Все пак може да се предположи, че те са замесени в потискане на ©
хиперсекрецията на CRF, което е наблюдавано при тези болести. CRF е замесен в етиологията на разстройства, свързани със страх.
CRF продуцира ефекти на страх в животни и взаимодействия между бензодиазепин/небензодиазепинови лекарства, намаляващи подтиснатостта и CRF демонстрира разнообразие на модели на поведение на страх. Предварителни изследвания, използвайки предполагаем CRF рецептор антагонист α-спирален овчи CRF (9-41) в разнообразие на образци на поведение, показват, че антагониста предизвиква “подобни намаляващи подтиснатостта” ефекти, които са качествено подобни на © бензодиазепините. Неврохимични, ендокринни рецептор свързващи изследвания демонстрират противодействие между CRF и бензодиазепинови лекарства намаляващи подтиснатостта, даващи допълнително доказателство за замесването на CRF в тези болести. Хлордиазепоксид намалява “анксиогенните” ефекти на CRF в двата: конфликтния тест и звуковия стряскащ тест в плъхове. Бензодиазепинов рецепторен антагонист R0 15-1788, който беше без поведенческа активност само в извършения конфликтен тест, променя ефектите на CRF в зависим от дозата начин, докато бензодиазепиновия противоположен агонист FG 7142 засилва действията на CRF.
Активността на CRF също е замесена в патогенезиса на сигурни сърдечносъдови или свързани със сърцето, храносмилателни, дегенеративни, дерматологични и имунологични заболявания и разстройства, като хипертензия, тахикардия и конгестивна сърдечна недостатъчност, удар, акне и остеопороза, така също в преждевременно раждане, психосоциална ахондроплазия, предизвикана от стрес треска, язва, диария, следоперативна чревна непроходимост и свръхчувствителност на дебелото черво, например, свързани с психопатологично смущение и стрес.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението дава нови съединения с Формула I (показана подолу). Изобретението също включва фармацевтични състави, съдържащи съединения с Формула I и най-малко един фармацевтично приемлив носител или пълнител. Такива 5-заместени-2-арилпиридини, се свързват с клетъчни повърхностни рецептори, за предпочитане G-свързани протеин рецептори, по-специално CRF рецептори и най предпочитани CRF1 рецептори. Предпочитани съединения с Формула I показват висок афинитет към CRF1 рецептори, т.е., те се свързват, активират, инхибират или по друг начин модулират активността на рецептори, различни от CRF рецептори с афинитет постоянен или по-малък от 1 микромоларен, за предпочитане по-малък от 100 наномоларен и по- предпочитан по-малък от 10 наномоларен. Допълнително, предпочитани съединения с Формула I също показват висока селективност относно CRF1 рецептори.
Изобретението допълнително включва методи за лечение на пациенти, страдащи от сигурни болести или разстройства чрез даване на такива пациенти на количество на съединение с Формула I ефективно да намали признаците или симптомите на болестта или страданието. Тези болести и разстройства включват болести на ЦНС, по-специално емоционални разстройства, страх, стрес, депресия и хранителни разстройства и също включват сигурни храносмилателни разстройства, поспециално възпалителен чревен синдром и болест на Crohn. Тези болести или разстройства допълнително включват сърдечносъдови или свързани със сърцето, храносмилателни, дегенеративни, дерматологични и имунологични болести и разстройства, като хипертензия, тахикардия и конгестивна сърдечна недостатъчност, удар, акне и остеопороза, както и преждевременно раждане, психосоциална ахондроплазия, треска, предизвикана от стрес, язва, диария, следоперативна чревна непроходимост и свръхчувствителност на дебелото черво. Пациента, страдащ от такива болести или разстройства може да бъде човек или друго животно (за предпочитане млекопитаещо), например опитомено домашно животно (галено животно) или добитък.
Съгласно с още един друг аспект, настоящото изобретение дава фармацевтични състави, съдържащи съединение с Формула I или фармацевтично приемливи соли или техни разтвори, заедно с поне един фармацевтичн приемлив носител или пълнител, които състави са полезни за лечение на заболяванията, цитирани по-горе. Изобретението допълнително дава методи за лечение на пациенти, страдащи от някои от © тези болести с ефективно количество на съединение или състав с Формула I.
Допълнително това изобретение се отнася до използване на белязани съединения с Формула 1 (по-специално съединения на това изобретение, ' белязани с радиоактивни изотопи) като проби за локализиране на рецептори в клетки и тъкани и като стандарти и реагенти за използване в определяне на рецептор-свързващи характеристики на тестваните съединения.
Така, в първи аспект, изобретението е насочено към съединения с
Формула I
Формула I
и техни фармацевтично приемливи соли.
Ат е фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, всяка от които е моно-, ди- или три-заместена или Ат е моно-, ди- или три-заместена хетероарил, така наречената хетероарил имаща от 1 до 3 пръстена, 5 до 7 пръстенни члена във всеки пръстен и от 1 до около 3 хетероатома във поне един от така наречените пръстени.
R е кислород или отсъства.
R2 е по избор заместена алкил, по избор заместена алкенил, по избор заместена алкинил, по избор заместена алкокси, по избор заместена моно или диалкиламино, по избор заместена алкилтио, по избор заместена алкилсулфинил, по избор заместена алкилсулфонил, по избор заместена моно или диалкилкарбоксамид, по избор заместена арил или по избор заместена хетероарил, така наречената хетероарил имаща от 1 до 3 пръстена, 5 до 7 пръстенни члена във всеки пръстен и от 1 до около 3 хетероатома в поне един от така наречените пръстени.
Ri, R3 и R4 са независимо избрани от водород, халоген, нитро, по избор заместена алкил, по избор заместена алкенил, по избор заместена алкинил, по избор заместена алкокси, по избор заместена моно- или диалкиламино, по избор заместена циклоалкил, по избор заместена (циклоалкил)алкил, по избор заместена (циклоалкил)окси, по избор заместена (циклоалкил)алкокси, по избор заместена алкилтио, по избор заместена алкилсулфинил, по избор заместена алкилсулфонил и по избор заместена моно- или диалкилкарбоксамид.
Не всички от Rb R2, R, и R4 във Формула I са незаместени алкил и не всички от R], R3 и R4 са водород.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Химическо описание и терминология
Преди да бъде изложено изобретението в детайли, може би е полезно да се дадат дефиниции на определени термини, които са използвани тук. Съединения на настоящото изобретение са описани обикновено използвайки стандартна номенклатура. Определени съединения са описани тук с използване на основна формула, която включва промяна на строежа. Освен ако е определена по друг начин, всяка промяна в тази формула е определена независимо от други промени.
В определени ситуации, съединенията с Формула I могат да съдържат един или повече асиметрични елементи, като стереогенни центрове, стереогенни промени и подобни, напр., асиметрични въглеродни атоми, така че съединенията могат да съществуват в различни стереоизомерни форми. Тези съединения могат да бъдат, например, рацемати или оптично активни форми. За съединения с два или повече асиметрични елементи, тези съединения могат допълнително да бъдат смеси на диастереомери. За съединения, имащи асиметрични центрове, ще се разбере, че са включени всички оптични изомери и техни смеси. В допълнение, съединения с въглерод-въглерод двойни връзки могат да се * случат в Z- и Е- форми, с всички изомерни форми на съединенията, включени в настоящото изобретение. Когато съединение съществува в различни тавтомерни форми, изобретението не е ограничено до всеки един от специфичните тавтомери, но по-точно включва всички тавтомерни форми. В тези ситуации, единични енантиомери, т.е., оптично активни форми, могат да бъдат получени чрез асиметрични синтези, синтези от оптично чисти изходни продукти или чрез разлагане на съставни части на рацемати. Разлагане на рацемати може да бъде осъществено, например, чрез общоприети методи, като кристализация в присъствие на разтварящо вещество или хроматография, с използване, например на хирална HPLC колона.
Настоящото изобретение е замислено да включва всички изотопи на атоми, срещащи се в настоящите съединения. Изотопи обхващат тези атоми, имащи същото атомно число, но различни масови числа. По пътя на общ пример и без ограничение, изотопи на водород обхващат тритий и деутерий и изотопи на въглерод обхващат НС, 13С и |4С.
Когато всички променливи се срещат повече от един път в някоя съставна част или формула на съединение, неговото определение при всяко явление е независимо от неговото определение при всяко друго явление. Така, например, ако е показано, че групата е заместена с 0-2 R*, тогава така наречената група може по избор да бъде заместена с до две R* групи и R* при всеки случай е избрана независимо от определението на R*. Следователно, комбинации на заместители и/или променливи са допустими само ако такива комбинации имат за резултат стабилни съединения.
Терминът “заместен”, както е използван тук, означава, че всеки един или повече водороди на посочен атом е заменен с избран от определена група, при условие, че посочената атомна нормална валентност не е надвишена и че заместването има за резултат стабилно съединение. Когато заместителя е оксо (напр., =0), тогава 2 водорода на атома са заместени. Когато ароматни части са заместени с оксо група, ароматния пръстен е заместен посредством частично незаместен пръстен. Например, пиридил група заместена с оксо е дихидропиридон.
Както е определено по-горе, различни заместители на Формула I и Формула IA (описана по-долу) са “по избор заместени”. Фразата “по избор заместени” показва, че такива групи могат едно от двете: да бъдат незаместени или заместени на една или повече от всяка от свободните позиции, типично 1,2,3 или 4 позиции, с една или повече подходящи групи, като тези разкрити тук.
Когато заместителите, като Ar, R(, R2, R3 и R4, са допълнително заместени, те могат да бъдат заместени на една или повече свободни позиции, типично 1 до 3 или 4 позиции, с една или повече подходящи групи, като тези разкрити тук. Подходящи групи, които могат да бъдат показани за “заместена” Аг или други групи включват напр., халоген; циано; хидроксил; нитро; ацидо; алканоил (като СГС6 алканоил група, като ацил или подобна); карбоксамидо; алкил групи (включително циклоалкил ©
групи, имащи 1 до около 8 въглеродни атоми, за предпочитане 1, 2, 3, 4, 5 или 6 въглеродни атома); алкенил и алкинил групи (включително групи, имащи едно или повече свързвания и от 2 до около 8, за предпочитане 2, 3, 4, 5 или 6 въглеродни атоми); алкокси групи, имащи едно или повече кислородни свързвания и от 1 до около 8, за предпочитане 1, 2, 3, 4, 5 или 6 въглеродни атоми; арилокси, като фенокси; алкилтио групи, включително тези, имащи едно или две свързвания и от 1 до 8 въглеродни атома, за предпочитане 1, 2, 3, 4, 5 или 6 въглеродни атома; алкилсулфонил групи, включително тези, имащи една или повече сулфинил връзки и от 1 до 8 © въглеродни атома, за предпочитане 1, 2, 3, 4, 5 или 6 въглеродни атома; аминоалкил групи, включително групи, имащи един или повече N атоми и от 1 до около 8, за предпочитане 1, 2, 3, 4, 5 или 6 въглеродни атома; арил или повече въглеродни атоми и един или повече пръстени, (напр., фенил, ” бпфенил, нафтил или подобни, всеки пръстен е едно от двете: заместен или незаместен ароматен); арилалкил, имащ 1 до 3 отделни или свързани пръстени и от 6 до около 18 пръстенни въглеродни атоми, с бензил като предпочитана арилалкил група; арилалкокси, имаща 1 до 3 отделни или свързани пръстени и от 6 до около 18 пръстенни въглеродни атоми, с 0бензил, като предпочитана арилалкокси група; или наситена, ненаситена или ароматна хетероциклична група, имаща 1 до 3 отделни или свързани пръстени с 3 до около 8 члена на пръстен и един или повече N, О или S атоми, напр., кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фуранил, пиролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пиролидинил. Такива хетероциклични групи могат да бъдат допълнително заместени, напр., с хидрокси, алкил, алкокси, халоген и амино.
Комбинации на заместители и/или подобни са допустими само ако такива комбинации имат за резултат стабилни съединения или полезни синтетични междинни продукти. Стабилно съединение или стабилна структура означава да съдържа съединение, което е достатъчно здраво да запази отделянето от реакционната смес и последващо формиране в ефективно терапевтично вещество.
Чертичката която не е между две букви или символи е използвана да определи точката на свързване за заместителя. Например, CONH2 е свързана чрез въглероден атом.
Както е използван тук, “алкил” е замислен да включва двете: наситени алифатни въглеводородни групи с разклонена и права верига, имащи определен брой въглеродни атоми. Така, терминът Ci-C6 алкил, както е използван тук, включва алкил групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атоми. Когато С0-Спалкил е използван тук в съединение с друга група, например, арилС0-С4алкил, посочената група, в този случай арил, е едно от двете: директно свързана с единична ковалентна връзка или свързана с алкил верига, имаща определен брой въглеродни атоми, в този случай от 1 до 4 въглеродни атоми. Примери на алкил включват, но не са ограничени до метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, s-бутил, t-бутил, n-пентил и s-пентил. Предпочитани алкил групи са СрС8 и С]-С6 алкил групи. Специално предпочитани алкил групи са метил, етил, пропил, бутил и 3-пентил. “Карбхидрил” е замислен да включва двете: въглеводородни групи с разклонена и права верига, които са наситени или ненаситени, имащи определен брой въглеродни атоми.
“Алкенил” е замислен да включва въглеводородни вериги от едно от двете: права или разклонена конфигурация, съдържаща една или повече ненаситени въглерод-въглерод връзки, които могат да се намират в някоя стабилна точка на веригата, като етенил и пропенил.
“Алкокси” представя алкил група, както е определена по-горе с определен брой въглеродни атоми, свързана чрез кислороден мост. Примери на алкокси включват, но не са ограничени до метокси, етокси, ппропокси, 1-пропокси, n-бутокси, 2-бутокси, t-бутокси, п-пентокси, 2пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, n-хексокси, 2-хексокси, 3-хексокси и 3-метилпентокси.
Както е използван тук, терминът “моно- или ди-алкиламино” включва вторични или третични алкил амино групи, където алкил групите са както са определени по-горе и имат определен брой въглеродни атоми. Точката на свързване на алкиламино група е на азота. Примери на моно- и ди-алкиламино групи включват етилмино, диметиламино, метил-пропиламино.
Както е използван тук, терминът “алкилсулфинил” включва тези групи, имащи една или повече сулфоксидни (SO) свързани групи и типично от 1 до около 8 въглеродни атоми, по-типично 1 до около 6 въглеродни атоми.
Както е използван тук, терминът “алкилсулфонил” включва тези групи, имащи една или повече сулфонил (SO2) свързани групи и типично от 1 до около 8 въглероди атома, по-типично 1 до около 6 въглеродни атоми.
Както е използван тук, терминът”алкилтио” включва тези групи, имащи една или повече тиоетерни свързани групи и за предпочитане от 1 до 8 въглеродни атоми, по-типично 1 до около 6 въглеродни атома.
Както е използван тук, терминът “арил” включва ароматни групи, съдържащи само въглерод в ароматен пръстен. Такива ароматни групи могат да бъдат допълнително заместени с въглеродни или невъглеродни атоми или групи. Типични арил групи съдържат 1 до 3 отделни, свързани или незавършени пръстени и от 6 до около 18 пръстенни атоми, без хетероатоми като пръстенни членове. Определено предпочитани арил групи включват фенил, нафтил, включително 1-нафтил и 2-нафтил и бифенил. Определението на термина “арил” не е идентично на това на променливата “Аг”.
Както е използван тук, “карбоксилна група” е планиран да означава ©
стабилна 3- до 7- членна моноциклична група, която може да бъде наситена, частично ненаситена или ароматна. В допълнение на тези служещи другаде като пример, тук примери на такива карбоцикли включват, но не са ограничени до циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексилциклохептил, циклохексенил и фенил.
“Циклоалкил” е планиран да включва наситени въглеводородни пръстенни групи, имащи определен брой въглеродни атоми, обикновено от 3 до около 8 пръстенни въглеродни атоми- Предпочитани циклоалкилни групи имат от 3 до 7 пръстенни въглеродни атома. Примери на о циклоалкилни групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил и свързващи или затворени наситени пръстенни групи, като норборнан или адамантан и подобни.
В термина “(циклоалкил)алкил”, циклоалкил и алкил са както са определени по-горе и точката на свързване е на алкилната група. Този термин съдържа, но не е ограничен до, циклопропилметил, циклохексилметил и циклохексилметил. Също така, в термина “(циклоалкил)алкокси”, циклоалкил и алкокси са както са определени погоре и точката на свързване в кислорода на алкокси групата. Терминът “циклоалкилокси” показва циклоалкил група, както е определена по-горе, свързана чрез кислороден мост.
“Циклоалкенил” е планирано да включва въглеводородни пръстенни групи, имащи определен брой въглеродни атоми, обикновено от 3 до около 8 пръстенни въглеродни атоми, които имат поне една въглерод-въглерод двойна връзка. Предпочитани циклоалкилни групи имат от 3 до 7 пръстенни въглеродни атоми. Примери на циклоалкенил групи включват циклопентенил и циклохексенил групи.
“Халогеноалкил” е планирано да включва двете: наситни алифатни въглеводородни групи с разклонена и права верига, имащи определен брой въглеродни атоми, заместени с 1 или повече халогенни атоми. Примери на халогеноалкил включват, но не са ограничени до, трифлуорометил, дифлуорометил, 2-флуороетил и пента-флуороетил.
“Халогеноалкокси” показва халогеноалкилна група, както е определено по-горе, свързана чрез кислороден мост.
“Хало” или “халоген”, както е използван тук се отнася до флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Както е използван тук, терминът “хетероарил” е планирано да посочи стабилен 5- до 7- членен моноцикличен ил бицикличен или 7- до 10-членен бицикличен хетероцикличен пръстен, който съдържа поне 1 ароматен пръстен, който съдържа от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, 0 и S, с останали пръстенни атоми, които са въглеродни. Когато общия брой на S и О атоми в хетероарилната група надхвърли 1, се разбира, че тези хетероатоми не са съседни един на друг.Предпочита се, общия брой на S и О атами в хетероцикъла да не е повече от 1, 2 или 3, по-типично 1 или 2. По- специално се предпочита, общия брой на S и 0 атами в ароматния хетероцикъл да не е повече от 1. Примери на хетероарилни групи включват придил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пиролил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрахидроизохинолин.
Терминът “хетероциклоалкил” е използван да покаже наситени циклични групи, съдържащи от 1 до около 3 хетероатома, избрани от N, 0 и S, с останали пръстенни атоми, които са въглерод. Хетероциклоалкилни групи имат от 3 до около 8 пръстенни атоми и по-типично имат от 5 до 7 пръстенни атоми. Примери на /Хетероциклоалкилни групи включват морфолинил, пиперазинил и пиролидинил групи.
Както е използван тук, терминът “хетероциклична група” е планиран да включва 3 до 7 членни наситени, частично ненаситени или ароматни моноциклични групи, имащи поне един атом, избран от Ν, О или S. Останалите пръстенни атоми са въглерод. Азотни и серни хетероатоми могат по избор да бъдат окислени. Хетероцикличния пръстен може да бъде ©свързан с неговата съответна група с всеки хетероатом или въглероден атом, което има като резултат стабилна структура. Хетероцикличните пръстени, описани тук, могат да бъдат заместени на мястото на въглероден или на азотен атом, ако полученото съединение е стабилно. Азотния атом в хетероцикъла може да бъде по избор кватернизиран. Предпочита се, общия номер на хетероатома в хетероцикличните групи да не е повече от 4 и общия номер на S и 0 атоми в хетероцикличната група е не повече от 2, по-предпочитано не повече от 1.
Предпочитани хетероциклични групи включват, но не са ограничени до, пиридинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пиролил, пиразолил, © пиролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и имидазолил.
Както е използвано тук, “фармацевтично приемливи соли” се отнася до производни на показаните съединения, в които изходното съединение е променено, чрез произвеждане на негови нетоксични кисели или основни соли и допълнително се отнася до фармацевтично приемливи разтвори на тези съединения и на тези соли. Примери на фармацевтично приемливи соли включват, но не са ограничени до минерални или органични кисели соли на основни радикали, като амини; алкални или органични соли на кисели радикали, като карбонови киселини; и подобни. Фармацевтично приемливите соли включват общоприети нетоксични соли и кватернерни амониеви соли образувани от изходното съединение, например, от нетоксични неорганични или органични киселини. Например, общоприети нетоксични кисели соли включват тези, произведени от неорганични киселини, като хидрохлорна, хидробромна, сярна, сулфаминова, фосфорна, азотна и подобни; и солите, получени от органични киселини, като оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, стеаринова, млечна, малонова, винена, лимонена, аскорбинова, памова, малеинова, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутаминова, бензоена, салицилова, мезилова, езилова, безилова, дибезилова, сулфанилова, 2-ацетоксибензоена, фумарова, толуенесулфонова, метанесулфонова, етане дисулфонова, оксалова, изетионова, НООС-(СН2)п-СООН, където η е 0-4 и подобни. Фармацевтично приемливи соли на настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани от изходно съединение, което съдържа основна или кисела част посредством общоприетите химически методи. Обикновено, такива соли могат да бъдат получени чрез реагиране на свободни кисели форми на тези съединения със стехиометрични количества на подходяща основа (като Na, Са, Mg или К хидроксид, карбонат, бикарбонат или подобни) или чрез реакция на свободни основни форми на тези съединения със стехиометрични количества на подходяща киселина. Такива реакции обикновено се провеждат във вода или в органичен разтворител или в смес на двата. Обикновено, неводните средства като етер, етилацетат, етанол, изопропанол или ацетонитрил са предпочитани където е приложимо. Списък на допълнителни подходящи соли може да бъде намерен, напр., в Reminington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Evasion, PA, p?1418 (1985). ~ “ “Пролекарства” е замислено да включва всички съединения, които дават съединения с Формула I, когато се прилагат на пациент млекопитаещо, напр., след метаболитни процеси на пролекарството.
Примери на пролекарство включват, но не са ограничени до ацетатни, формиатни и бензоатни и подобни производни с функционални групи (като алкохолни и амино групи) в съединения с Формула I.
Терминът “терапевтично ефективно количество” на съединение на това изобретение означава количество, което е ефективно, когато се дава на пациент човек или пациент, който не е човек, да даде терапевтична полза, като подобрение на симптомите, напр., количество, ефективно да се противопостави на ефектите на патогенните нива на CRF или да лекува симптомите на стресовите заболявания, психологични заболявания, страх или депресия.
CRF1 РЕЦЕПТОРНИ ЛИГАНДИ
Настоящото изобретение е основано до известна степен на откритието, че малки молекули, имащи основна Формула I, показана погоре(така както фармацевтично приемливи соли и техни пролекарства) действат като антагонисти и/или противоположни агонисти на CRF1 рецептори.
В допълнение на съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула I, изложена по-горе, изобретението дава сигурни съединения с Формула I, в която R1? R3 и R4 носят стойности, изложени по-горе за Формула I.
Аг, в това примерно изпълнение е нафтил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил или тиофенил, всяка от които е моно-, ди- или три-заместена.
R отсъствува.
R2 е по избор заместена алкил, по избор заместена алкокси, по избор заместена моно или диалкиламино, по избор заместена алкилтио, по избор заместена алкилсулфинил, по избор заместена алкилсулфонил или по избор заместена моно или диалкилкарбоксамид или R2 е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил и тиофенил, всяка от които е по избор моно-, ди- или тризаместена.
Изобретението дава също съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула I, в която Ri, R3 и R4 носят стойности, изложени по-горе за Формула I.
Аг в това примерно изпълнение на изобретението, е фенил или пиридил, всяка от които е заместена в поне 1 позиция орто към точка на свързване на Аг във Формула 1, и по избор заместена с до 4 допълнтелни заместители;
R отсъствува.
R2 е избрана от по избор заместена алкил, по избор заместена алкокси и по избор заместена моно- или ди-алкиламино.
Изобретението също включва съединения и фармацевтично приемливи соли с формула I, в която Ar, R, Rb R2, R3 и R4 носят следните определения.
Аг, в това примерно изпълнение, е избрана от групата, състояща се от фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил и тиофенил, всяка от които е заместена с до 5 RA групи.
R е кислород или отсъствува.
R], R3 и R4 са независимо избрани от водород, халоген, хидрокси, амино, нитро, Ci-C6 карбхидрил), Ci-C6 карбхидрил 1-Ο-, моно- или ди- CjСб карбхидрил)амино, С3-С7 циклоалкил2(Со-С4карбхидриЛ1), С3-С7 циклоалкенил2(Со-С4 карбхидрилО, С3-С7циклоалкил2(Со-С4карбхидрил ])- ’ 0-, С3-С7циклоалкенил2(С0-С4карбхидрил ι)-0-, халогено Ci-C6 карбхидрил!, халогено С(-С6 карбхидрил г0- и -S(O)n(Ci-C6 карбхидриЛ]), където всяка карбхидрилj е независимо права или разклонена, съдържаща 0 или 1 или повече двойни или тройни връзки и е незаместена или заместена с един или повече заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано, СГС4 алкокси, амино и моно- или ди-( Сг С4алкил)амино и където всяка С3-С7 циклоалкил2 и С3-С7циклоалкенил2 е по избор заместена с един или повече заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано, С1-С4 алкокси, амино и моно- или ди-(С|С4)ал кил амино.
R2 е избрана от групата, състояща се от -XRc и Y.
X е независимо избрана при всеки случай от групата, състояща се от -СН2-, -CHRd-, -Ο-, -С(=О)-, -С(О)0-, -S(O)n-, -NH-, -NRd-, -C(=O)NH-, C(=O)NRd-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRp-, -OC(-S)S-, -NHC(=O)-, -NRDC(=O)-, NHS(O)n- и -NRDS(O)n-; n e 0, 1 или 2.
Y и Z са независимо избрани при всеки случай от: 3- до 7- членни карбоксилни или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, С]~С4 алкил, С1-С4 алкокси, моно- или ди-( С1-С4 алкил)амино и-8(О)п(алкил), където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатома(и) независимо избрани от Ν, О и S, с останали пръстенни членове, които са въглерод.
Ra е независимо избрана при всеки случай от халоген, циано, нитро, халогено(С1-С6)алкил, халогено(С|-С6)алкокси, хидрокси, амино, С]-С6 алкил заместена с 0-2 RB, С2-С6 алкенил, заместена с 0-2 RB, С2-С6 алкинил, заместена с 0-2 RB, С3-С7 циклоалкил, заместена с 0-2 RB, (С3-С7 циклоалкил) СГС4 алкил, заместена с 0-2 RB, СГС6 алкокси, заместена с 02 RB, -NH(Ci-C6 алкил), заместена с 0-2 RB, -N(CrC6 алкил)( СГС6 алкил), където всяка СрСб алкил е независимо заместена с 0-2 RB, -XRC и Y.
RB е независимо избрана при всеки случай от халоген, хидрокси, циано, амино, С]-С4 алкил, С1-С4 алкокси, моно- или ди-( С1-С4 алкил)амино, -8(О)п(алкил), халогено(С]-С4)алкил, халогено(С]-С4)алкокси, -СО(С]-С4 алкил), -CONH(C]-C4 алкил), -CON(CrC4 алкил)( СгС4 алкил), XRc и Y.
Rc и RD са същите или различни и са независимо избрани при всеки случай от водород и прави, разклонени и циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или една или повече двойни или тройни връзки, всеки тези 1 до 8 въглеродни атома могат да бъдат допълнително заместени с един или два заместител(и), независимо избрани от оксо, хидрокси, халоген, циано, амино, С1-С6 алкокси, моно- или ди-( Салкил)амино, -NHC(=O)( С[-С6 алкил), -N(Ci-C6 алкил)С(=О)( СГС6 алкил), -NHS(O)n(Ci-C6 алкил), S(O)n(Ci-C6 алкил), -8(О),.МН(СГ-С6 алкил), -S(O)nN(Ci-C6 алкил)( СГС6 алкил) и Z; и η е независимо избрано при всяка ситуация от 0, 1 и 2;
Не всички от Ri, R2, R3 и R4 са незаместени алкил и не всички от Rb R3 и R4 са водород.
Тези съединения ще бъдат причислени като съединения с Формула IA.
В сигурно примерно изпълнение изобретението включва съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула IA, в която R отсъства и Аг е фенил или пиридил, всяка от които е заместена с RA в поне една позиция орто към точката на свързване на Аг във Формула I и по избор заместена с до 2 допълнителни RA групи.
Предпочитани съединения на това примерно изпълнение включват тези, в които R отсъства и
R], R3 и R4 са независимо свързани с групата, състояща се от I) водород, П)халоген, III) С|-С3 алкил, IV) С]-С3 алкокси, V) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, VI) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, VII) моноили ди-( Ci-C3 алкил)амино, VIII) С]-С3 халогеноалкил, и IX) С]-С3 халогеноалкокси, където всяка от III, IV, V, VI и VII е незаместена или заместена с 1 -3 групи независимо избрани от хидрокси, амино, циано и халоген.
Изобретението също включва сигурни съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула IA, в които R отсъства.
Аг, в това примерно изпълнение, е фенил или пиридил, всяка от които е заместена с RA в поне 1 позиция орто към точката на свързване на
Аг във Формула I и по избор заместена с до 2 допълнителни RA групи; и
Rc и Rd, които могат да бъдат същите или различни, са независимо избрани при всяка ситуация от прави, разклонени или циклични групи, имащи от 1 до 8 въглеродни атома, които алкилии групи могат да съдържат една или повече двойни или тройни връзки.
Предпочитани съединения на този клас включват тези, в които R,, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от I) водород, II) халоген, III) С|-С3 алкил, IV) СГС3 алкокси, V) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, VI) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, VII) моно- или ди-( С|-С3 алкил)амино, VIII) С (-С3 халогеноалкил и IX) СГС3 халогеноалкокси, където всяка от III, IV, V, VI и VII е незаместена или заместена с 1-3 групи, независимо избрани от хидрокси, амино, циано и халоген.
Изобретението също е насочено към съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула IA, в която R отсъства.
Аг, в това примерно изпълнение на изобретението е фенил или пиридил, всяка от които е заместена в поне една позиция орто към точката на свързване на Аг във Формула I със заместител, избран от халоген, циано, нитро, халогено(С|-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, хидрокси, . амино, С[-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С7 циклоалкил, (С3С7 циклоалкил) С|-С4 алкил, СгСб алкокси, и моно-или ди-( Ci-C6 алкил)амино и по избор заместен с до 2 допълнителни заместители, независимо избрани от халоген, циано, нитро, халогено(С]-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, хидрокси, амино, С]-С6 алкил, С2-Сб алкенил, СгСб алкинил, С3-С7 циклоалкил, (С3-С7 циклоалкил) СГС4 алкил, С]-Сб алкокси и моно- или ди-( С]-С6 алкил)амино.
Ri, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от I) водород, II) халоген, III) Сj-С3 алкил, IV) СГС3 алкокси, V) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, VI) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, VII) моноили ди-( С1-С3 алкил)амино, VIII) СГС3 халогеноалкил и IX) СГС3 халогеноалкокси, където всяка отШ, IV, V, VI и VII е незаместена или заместена с 1-3 групи, независимо избрани от хидрокси, амино, циано и халоген.
Предпочитани съединения от този клас са тези, в които R2 е -XRc и X е независимо избрана при всеки случай от групата, състояща се от -СН^ , -CHRd-, -0-, -С(=0)-, -NH-, -NRd-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRd-, -NHC(=O)-, NRdC(=O)-.
Предпочита се също, Rc и RD да са същите или различни и да са независимо избрани при всеки случай от: водород и прави, разклонени или циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или една или повече двойни или тройни връзки, всеки от тези 1 до 8 въглеродни атом може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от оксо, хидрокси, халоген, циано, амино, Cj-Сб алкокси и моно- и ди-( СрСб алкил)амино.
По-предпочитано, X е независимо избран при всеки случай от групата, състояща се от -СН2-, -CHRd-, -0-, -NH- и NRd- и Rc и Rd са същите или различни и са независимо избрани при всеки случай от: водород и прави, разклонени и циклични групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или една или повече двойни или тройни връзки.
Отделен аспект на изобретението е насочен към съединения с Формула II
или техни фармацевтично приемливи соли.
Формула II
Ar, Ri, R3 и R4 носят определения, изложени за съединения с
Формула IA, по-горе.
Rx и RY са същите или различни и са независимо избрани от а) водород, Ь) -(С=О) С]-Ся алкил; и с) прави или разклонени алкил групи, циклоалкил групи или (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или повече, двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместители^) независимо избран от:
I) халоген, хидрокси, амино, циано, СГС4 алкил, С1-С4 алкокси и моно- или ди-( С |-С4 алкил)амино и
II) 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повче заместители, незавсимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, С i-C4 алкил, С|-С4 алкокси и моноили ди-( СГС4 алкил)амино, където така наречените 3- до 7- членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а) независимо избрани от N, 0 и S, с останалите пръстенни членове, които са въглерод.
Предпочитани съединения с Формула II са тези, в които Rls R3 и 1¾ са независимо избрани от групата, състояща се от I) водород, II) халоген,
III) СГС4 алкил, IV) С1-С3 алкокси, V) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, VI) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, VII) моно- или ди-( СГС3 алкил)амино, VIII) С]-С3 халогеноалкил и IX) Ci-C3 халогеноалкокси, където всяка от III, IV, V, VI и VII е незаместена или заместена с 1 -3 групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано, СГС4 алкокси, амино и моноили ди-( С]-С4 алкил)амино.
Допълнително примерно изпълнение на изобретението включва съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула II, в която Rb R3 и Rt носят определения изложени за Формула IA.
Rx и RY, в това примерно изпълнение на изобретението, са същите или различни и са независимо избрани от: а) водород, Ь) -(С=О) СГС8 алкил и с) прави или разклонени алкил групи, циклоалкил групи или (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избран от: халоген, хидрокси, амино, циано, Сг С4 алкил, С]-С4 алкокси и моно- или ди-( С,-С4 алкил)амино.
Аг е фенил или пиридил, всяка от които е моно-, ди- или тризаместена с RA, (която носи определението изложено за съединения с Формула IA) при условие, че поне една позиция орто към точката на свързване на Аг показана във Формула II е заместена.
X е независимо избрана при всяка ситуация от групата, състояща се от-СН2-, -CHRd-, -Ο-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ΝΗ-, -NRD-, -C(=O)NH-, C(=O)NRd-, -NHC(=O)- и -NRdC(=O)-.
Y и Z са независимо избрани при всяка ситуация от: 3- до 7- членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнителни заместени с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, Cj-C4 алкил, С]-С4 алкокси, моно- или ди-( Ci-C4 алкил)амино, където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а) независимо избрани от N, 0 и S, с останали пръстенни членове, които са въглерод; и Rc и RD, са същите или различни и са независимо избрани при всяка ситуация от водород и прави, разклонени циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8' въглеродни атоми и съдържащи нула или една или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избрани от оксо, хидрокси, халоген, циано, амино, Cj-Сб алкокси, моноили ди-( СГС4 алкил)амино, -NHC(=O)( СГС6 алкил), -N(Ci-C6 алкил)С(=О)( Ci-C6 алкил) и Z.
Предпочитани съединения от този клас са тези, в които Rx е а) водород или Ь) права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, всяка от които групи, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от халоген, хидрокси, амино, циано, Ci-C4 алкил, С]-С4 алкокси и моно- или ди-( CjС4)алкиламино.
Ry е за предпочитане, права или разклонена алкил група, циклоалкил групи или (циклоалкил)алкил група, всяка от които групи, имащи 1 до 8 въглеродни атома и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от халоген, хидрокси, амино, циано, С ГС4 алкил, С ι -С4 алкокси и моно- или ди-( С|-С4 )алкиламино.
Аг е фенил или пиридил, моно-, ди- или три-заместена със заместители, независимо избрани при всяка ситуация от халоген, циано, нитро, халоген(С]-Сб)алкил, халоген(С]-Сб)алкокси, хидрокси, амино, Сг Сб алкил, С2-Сб алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С7 циклоалкил, (С3-С7 циклоалкил) С]-С4 алкил, СГС6 алкокси и моно- или ди-( СрСб алкил)амино.
Ri, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, Ci-C4 алкил, С]-С3 алкокси, (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, моно- или ди-( Ci-C3 алкил)амино, С]-С3 халогеноалкил и С(-С3 халогеноалкокси.
Особено предпочитани съединения от този клас са тези, в които Rx е водород, СГС6 алкил, С3-С7 циклоалкил или (С3-С7 циклоалкил) СГС4 алкил; Ry е С]-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или (С3-С7 циклоалкил) С ГС4 алкил.
Ar е фенил или пиридил, моно-, ди- или три-заместен със заместители независимо избрани при всяка ситуация от халоген, халогено(С1-С2)алкил, халогено(С1-С2)алкокси, хидрокси, амино, СГС3 алкил, С]-С2 алкокси и моно- или ди-( СГС2 алкил)амино. «А
Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С1-С3 алкил, СрСз алкокси, моно- или ди-( СГС3 алкил)амино, Сг С3 халогеноалкил и СГС3 халогеноалкокси; и R3 е водород, халоген или метил.
Други предпочитани стойности на Rj за съединения и соли с Формула II включват метил, метокси, етил и етокси.
Предпочитани RxRyN- комбинации за съединения с Формула II включват пропиламино, дипропил-амино, пропил-циклопропилметиламино, пропил-изопропил-амино, пропил-(3-метилбутил)-амино, пропилбензил-амино, пропил-(3-пиридилметил)-амино, пропил-етил-амино и пропил-бутил-амино групи. RxRyN-комбинации в които Rx е циклопропилметил или разклонена алкил група имаща 3 до 6 въглеродни атома са особено предпочитани.
За съединения с Формула II се предпочита също R3 да бъде водород или хлоро.
с Предпочитани стойности на R4 включват метил, етил, метокси, етокси и халоген. Метил, етил и бромо са особено предпочитани.
Допълнително примерно изпълнение на изобретението включва съединения с Формула III
Формула III и техни фармацевтично приемливи соли.
Rx, Ry, Ri, R3 и R4 носят определения изложени за съединения с Формула И, по-горе.
А е СН или N.
R5, R6 и R7 са независимо i) водород, халоген, циано, халогено(С]С4)алил, халогено(С1-С4 )алкокси, хидрокси, амино, Ci-C6 алкил, С]-С6 алкокси, (С]-С4 алкокси) С1-С4 алкокси или моно- или ди-( СГС4 алкил)амино или й) С|-С6 алкил или Ci-C6 алкокси, всяка от които е допълнително заместена с 3- до 7- членни карбоциклични или хетероциклични групи, която е заместена, частично незаместена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, Ci-C4 алкил, Ci-C4 алкокси и моно- или ди-( СГС4 алкил)амино.
Поне една от R5 и R7 не е водород.
Примерно изпълнение на изобретението е насочено към съединения с Формула III, в която Rx е а) водород или Ь) права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избрани от водород, хидрокси, амино, циано, Ci-C4 алкил, СГС4 алкокси и моно- или ди-( СгС4)алкиламино.
Ry е права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, всяка имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от халоген, хидрокси, амино, циано, С]-С4 алкил, СГС4 алкокси и моно- или ди-( С]-С4 )алкиламино.
Ri и R4 в това примерно изпълнение на изобретението са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С1-С4 алкокси, халогено(С1-С4)алкил, халогено(С1-С4)алкокси и СрСб алкил, която СГС6 алкил е незаместена или заместена с един до три заместители независимо s’ избрани от хидрокси, оксо, циано, С1-С4 алкокси, амино и моно- или ди(С1-С4 )алкиламино.
R3 е водород, халоген, метил или метокси.
R5, 1% и R7 са независимо избрани от водород, халоген, циано, халогено(С1-С4)алкил, халогено(С1-С4)алкокси, хидрокси, амино, СГС6 алкил, Ci-C6 алкокси, (С1-С4 алкокси) СГС4 алкокси и моно- или ди-( СГС4 алкил)амино.
Допълнително изобретението включва съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула IV
Формула IV
Ar, Rb R3 и R4 носят определенията, изложени за Формула IA. Rx и Ry са свързани да образуват наситен 5 до 7 членен хетероциклоалкил пръстен, съдържащ 0 или 1 допълнителен хетероатом, избран от Ν, О и S, където така наречения наситен 5 до 7 членен хетероциклоалкил пръстен е по избор заместен с от 1 до 4 групи независимо избрани от халоген, хидрокси, метил и метокси.
Допълнително примерно изпълнение на изобретението включва съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула V *;·
Формула V
Rx и RY имат определенията изложени за Формула II.
Аг, за съединения с Формула V е фенил или пиридил, всяка от които е моно-, ди- или три-заместена с RA (която има определението изложено за Формула IA), при условие, че поне една от позициите орто към точката на свързване на Аг показано във Формула V е заместена.
Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С1-С4 алкокси, халогено(С]-С4 )алкил, халогено(СгС4 )алкокси, Cj-Сб алкил и моно- и ди-( СГС4 алкил)амино.
R9 е избрана от прави или разклонени алкил групи, циклоалкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атома и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от тези 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от оксо, хидрокси, халоген, циано, Cj-C4 алкоксщ амино моно- или ди-( СГС4 )алкиламино.
Особена подгрупа на съединения с Формула V, които са включени в изобретението, е изобразена чрез Формула VI:
Формула VI
В примерно изпълнение на изобретението, представено с Формула VI, променливите Rx и RY имат определенията изложени за Формула II и RI, R4 и R9 носят определенията изложени за Формула V.
АеСНилиК s'
R5, R$ и R7, в това примерно изпълнение на изобретението, са независимо I) водород, халоген, циано, халогено(СгС4 )алкил, халогено(СгС4)алкокси, хидрокси, амино, СгСб алкил, СгСб алкокси, (Сг С4 алкокси) С1-С4 алкокси или моно- или ди(С1-С4 алкил)амино, или II) Сг Сб алкил или СрСб алкокси, всяка от които е допълнително заместена с 3до 7- членни карбоциклични или хетероциклични групи, която е заместена, частично незаместена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, СГС4 алкил, СГС4 алкокси и моно- или ди-( СцС4 алкил)амино.
В това примерно изпълнение поне една от R5 и R7 не е водород.
Друга подгрупа на съединения с Формула V, които са включени в изобретението, е представена чрез Формула VII:
В това примерно изпълнение на изобретението Rx и RY имат определения изложени за Формула II и Rb R3 и 1¾ имат определения изложени за съединения с Формула V.
А е СН или N и q е цяло число от 1 до 4.
| © j
ί ί
I © j
i i
G е водород, хидрокси, CrC4 алкокси, моно- или ди(С]-С4 алкил)амино или 3- до 7-членна карбоциклична или хетероциклична група, която е наситена, частично ненаситена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, СрС4 алкил, СГС4 алкокси, моно- или ди-( СрС4 алкил)амино и -8(О)п(алкил), където така наречената 3- до 7-членна хетероциклична група съдържа от 1 до 3 хетероатом(а) независимо избрани от Ν, О и S с останалите пръстенни членове, които са водород и η е 0, 1 или 2.
J и К са независимо избрани от водород, халоген, циано, халогено(С1-С4)алкил, халогено(С]-С4)алкокси, хидрокси, амино, СГС6 алкил, СгСб алкокси, (Ci-C4 алкокси) Ci-C4 алкокси и моно- или ди(СгС4 алкил)амино.
Изобретението допълнително включва съединения с Формула VIII
Формула VIII и техни фармацевтично приемливи соли. В това примерно изпълнение на изобретението, променливите Аг, Rb R3 и Щ имат определенията изложени за Формула IA.
Rx е права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избрани от: I) халоген, хидрокси, амино, циано,
С1-С4 алкил, СгС4 алкокси и моно- или ди-( СГС4 алкил)амино, II) 3- до Ίчленни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, СГС4 алкил, СГС4 алкокси и моно- или ди-( СГС4 алкил)амино, където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а) независимо избрани от N, 0 и S, с останалите пръстенни членове, които са въглерод.
Предпочитани съединения и соли с Формула VIII са тези, в които:
Аг е фенил или пиридил, всяка от които е моно- или ди- или тризаместена с 1<А(която има определенията изложени за Формула IA), при условие, че поне една от позициите орто към точката на свързване на Аг показана във Формула VIII е заместена.
X е независимо избрана при всеки случай от групата, състояща се от -СН2-, CHRd-, -Ο-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ΝΗ-, -NRd-, -C(=O)NH-, C(=O)NRd-, -NHC(=O)- и -NRdC(=O)-.
Y и Z са независимо избрани при всеки случай от: 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, С]-С4 алкил, -О(СГС4 алкил) и -NH(C|-C4 алкил), -N(Cj-C4 алкил)( С]-С4 алкил), където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а) независимо избрани от Ν, О и S, с останалите пръстенни членове, които са водород; и
Rc и Rd са същите или различни и са независимо избрани при всеки случай от: водород и прави, разклонени и циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или една или повече двойни или тройни връзки, всеки от тези 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от оксо, хидрокси, халоген, циано, амино, СрСб алкокси, моно- или ди-( СГС4 алкил)амино, -NHC(=O)( С]-С6 алкил), -N(Ci-C6 алкил)С(=О)( Ci-C6 алкил) и Z.
Предпочитани значения на R], R3 и R4 за съединения и соли с
Формула IA включват
1)водород, П)халоген, III) С(-С4 алкил, IV) С]-С3 алкокси, V) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, VI) (С3-С7 циклоалкил) С()-С3 алкокси, VII) монокли ди-( С1-С3 алкил)амино, VIII) СГС3 халогеноалкил и IX) С1-С3 халогеноалкокси, където всяка от III, IV, V, VI и VII е незаместена или заместена с 1-3 групи независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано, С]-С4 алкокси, амино и моно- или ди-( С|-С4 алкил)амино.
Изобретението също включва предпочитани съединения и соли с Формула VIII в които:
Rx е права или разклонена алкил група, циклоалкил групи или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от халоген, хидрокси, амино, циано, Сг С4 алкил, С]-С4 алкокси и моно- или ди-( С|-С4 )алкиламино.
Аг е фенил или пиридил, моно-, ди- или три-заместена със заместители независимо избрани при всяка ситуация от халоген, циано, нитро, халогено(С]-С6)алкил, халогено(С]-Сб)алкокси, хидрокси, амино, С1-С6 алкил, С2-Сб алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С7 циклоалкил, (С3-С7 циклоалкил) С1-С4 алкил, СГС6 алкокси и моно- или ди-( С]-С6 алкил)амино.
Ri, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халаген, С1-С4 алкил, С]-С3 алкокси, (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, (С3-С7 циклоалкил) С0-С3 алкокси, моно- или ди-( С]-С3 алкил)амино, С i-C3 халогеноалкил и С1-С3 халогеноалкокси.
Особено предпочитани съединения от този клас включват тези, в които:
RxeC i-Сб алкил, С3-С7 циклоалкил или (С3-С7 циклоалкил) С1-С4 алкил група.
Ar е фенил или пиридил, моно-, ди- или три-заместени със заместители независимо избрани при всяки случай от халоген, халогено(С1-С2)алкил, халогено(С1-С2)алкокси, хидрокси, амино, СГС3 алкил, С1-С2 алкокси и моно- или ди-( СГС2 алкил)амино.
Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, Cj-C3 алкил, Ci-C3 алкокси, моно- или ди-( С1-С3 алкил)амино, Сг С3 халогеноалкил и СГС3 халогеноалкокси; и R3 е водород, халоген или , метил.
В друго примерно изпълнение, изобретението включва подгрупа на съединения с Формула VIII, които са представени посредством Формула
Формула IX
В това примерно изпълнение, Rx има определение изложено за Формула VIII и Rj, R3 и R4 имат определения изложени за Формула IA.
А е СН или N.
R5, R^ и R7,ca независимо I) водород, халоген, циано, халогено(С]С^алкид, халогено(СгС4)алкокси, хидрокси, амино, СрСб алкил, С]-С6 алкокси, (Ci-C4 алкокси) СГС4 алкокси или моно- или ди(СрС4 алкил)амино или II) СгСб алкил или Ci-C6 алкокси, всяка от които е допълнително заместена с 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, която е наситена, частично ненаситена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители независимо избрани от халоген, окси, хидрокси, амино, циано, С ι ”С4 алкил, С ι -С4 алкокси и моно- или ди-( СрС4 алкил)амино, където така наречената 3- до 7-членна хетероциклична група съдържа от 1 до 3 хетероатом(а) независимо избран от Ν, О и S, с останалите пръстенни членове, които са въглерод. Поне една от R5 и R7 не е водород.
Предпочитани съединения и соли с Формула IX включват тези, в които:
Rx е права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избран от халоген, хидрокси, амино, циано, CjС4 алкил, С1-С4 алкокси и моно- или ди-( С1-С4 )алкиламино.
Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С1-С4 алкокси, халогено(С|-С4 )алкил, халогено(С1-С4 )алкокси и СрСб алкил, който С]-С6 алкил е незаместен или заместен с един или три заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, циано, С|-С4 алкокси, амино и моно- или ди(СгС4)алкиламино.
R? е водород, халоген, метил или метокси.
R5, R6 и R7 са независимо избрани от водород, халоген, циано, халогено(С|-С4)алкил, халогено(С1-С4)алкокси, хидрокси, амино, СрСб алкил, СрСб алкокси, (С]-С4 алкокси) СГС4 алкокси и моно- или ди(С]-С4 алкил)амино.
Други предпочитани значения на R] за съединения и соли с Формула IX, включват водород, халоген, метил, етил, метокси, етокси и моно- и ди-( С1-С2 алкил)амино. Особено предпочитани значения на R] за съединения и соли с Формула IX са метил, етил, метиламино, метил-етил-амино, метокси и хлоро.
Предпочитани Rx групи за Формула IX включват алкил група с права или разклонена верига, имаща 3 до 6 въглеродни атома, особено 1етил-пропил.
За съединения с Формула IX е предпочитано също, R3 да бъде водород или хлоро.
Предпочитани значения на R4 включват метил, етил, метокси, етокси и халоген. Метил, етил и бромо са особено предпочитани.
В друго предпочитано примерно изпълнение, изобретението включва съединения с Формула IX в която R! е метиламино, Rx е -етилпропил, R3 е водород или метил, R4 е метил, етил или бромо, А е CH, R5 и R<$ са избрани от халоген, метокси, етокси, метил, етил и трифлуорометокси и R7 е водород или метил.
В допълнение на съединения и соли с Формули I-IX, по-горе, ©
изобретението дава съединения и фармацевтично приемливи соли с Формула X
Формула X
А е тетрахидропиридил група или пиперидинил група с Формула Xа, Формула Х-b или Формула Х-с:
в/-\ • 4ώ ν— D-7 Θ-(ΟΗ2)ηχ5_^ Ц' Ν— DZ / D____,
Ro
Формула Х-а Формула Х-Ь Формула Х-с
Позицията на заместване с групата В в групата, представена с
Формула Х-а е 4-позиция или 5-позиция, позицията на заместване с групата G-(CH2)n- в групата, представена с Формула Х-b е 4-позиция или 536 позиция, и позицията на заместване на групата G-C(Ro)= в групата, представена с Формула Х-с е З-позиция или 4-позиция.
Във Формула Х-а, В представя фенил, пиридил, пиримидинил, фуранил или тиофенил, всяка от които е незаместена или заместена с до 3 заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, алкил, алкокси, халогеноалкил и халогеноалкокси.
D представя от 0 до 3 групи независимо избрани от халоген, метил, етил, метокси и етокси.
Във Формула Х-b, η е цяло число от 0 до 5.
Ro, във Формула Х-с, представя водород, алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил.
G представя I) циано, II) група с формула -CONRj iRj2, в която Rj ι и Rj2 са независимо избрани от водород, алкил, цклоалкил, (циклоалкил)алкил, алкоксиалкил, циклоалкоксиалкил и фенил или Rj ί и R12 са взети заедно с азотния атом, с който те са свързани да образуват 5до 8-членна наситена хетероциклична група с формула:
Ε μ-
в която Е е СН2, ΝΗ, N-алкил, N-циклоалкил, К-алкил(циклоалкил), О или S или III) група с формула -CO2Ri3, в която R)3 представя водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, алкоксиалкил(циклоалкилокси)алкил или фенил.
Променливите Ar, Rb R3 и Rt във Формула X имат определенията изложени за Формула IA.
Предпочитани заместители на Аг групата, за съединения с Формула
I, Формула IA и техни по-нисши формули, включително, например, съединения с Формула II, Формула III, Формула VIII и Формула IX са хлоро, метил, метокси, етил, етокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси, трифлуорометил, дифлуорометил, 1 -етил-пропокси, изопропокси, изопропил и изопропиламино. Особено предпочитани Аг групи включват, но не са ограничени до, 2,4-диметоксифенил, 2-метокси-4-етилфенил, 2метил-4-метоксифенил, 2-метокси-4-трифлуорометоксифенил, 2,4дихлорофенил, 2-хлоро-4-метоксифенил, 2-метокси-4-изопропоксифенил,
2-хлоро-4-изопропоксифенил, 2-метокси-4-дифлуорометоксифенил, 2метокси-4-изопропилфенил, 2-дифлуорометокси-4-метоксифенил, 2метокси-4-трифлуорометоксифенил, 2-метокси-4-етоксифенил, 2-метокси-
4-трифлуорометилфенил, 2-трифлуорометокси-4-метоксифенил, 2-метил-
4-изопропил-З-пиридил, 2-метокси-4-изопропил-3-пиридил, 2-метокси-4изопропокси-3-пиридил, 2-метокси-4-диметиламино-3-пиридилл, 4изопропил-6-метокси-З-пиридил, 4-изопропокси-6-метокси-3-пиридил, 4изопропил-6-метокси-2-пиридил, 2-егил-4-изопропил-метокси-3-пиридил, 2-метил-4-изопропиламино-5-метокси-3-пиридил, 2-хидроксиметил-4изопропил-3-пиридил, 2-етокси-4-изопропил-3-пиридил, 2,4,6-триметил-5(4-метил-оксазол-2-ил)-3-пиридил, 2-етил-4-изопропил-3-пиридил и 2етил-4-изопропиламинофенил.
Допълнително предпочитани Аг групи са дадени в таблицата наименувана “Аг Матрица” дадена тук.
Предпочитани съединения с Формула I показват 1С50 стойност от 1 микромоларна или по-малко в стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ. По-предпочитани съединения показват IC50 стойност от 100 наномоларна или по-малко в стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ. Особено предпочитани съединения с Формула I показват IC50 стойност от 10 наномоларна или по-малко в стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ. Стандартен in vitro CRF1 рецептор свързващ анализ е разкрит в Пример 11, по-долу.
Изобретението допълнително дава междинни продукти, полезни в получаването на съединения с Формула I, Формула IA и техни особени примерни изпълнения (напр., Формула П-Формула X) или някои от съединенията определено разкрити тук. Междинни продукти полезни в ' синтеза на съединения в изобретението са разкрити в Схеми 1-3 по-долу и допълнително са илюстрирани в Примери 1-7. Например, полезни междинни продукти дадени чрез изобретението включват арил метало съединения и арил борни киселини полезни за свързване с пиридинова среда на Формула I. Отделни примери на такива междинни продукти включват, например 4-метокси-2-метилбензенеборна киселина, 2-Метокси6-изопропил-З-пиридилборна киселина (стъпка 3, пример 4) и 4Трифлуорометокси-2-метокси-фенилборна киселина (виж стъпка 6, пример ¢5 5)·
Изобретението дава също фармацевтични състави, съдържащи съединение, фармацевтично приемлива сол или пролекарство с Формула I, Формула IA и отделни техни примерни изпълнения (напр., Формула IIФормула X) или някои от съединенията с Формула I типично разкрити тук, заедно с фармацевтично приемлив носител или пълнител. Фармацевтично приемливи носители подходящи за използване в състава, осигурен чрез изобретението могат да бъдат инертни или могат да променят биопригодността или стабилността на активното съединение. Представителни носители включват например, молекули като албумин, полилизин, полиамидоамини, пептиди, протеини, полистирен, полиакриламид, липиди, церамид и биотин, твърди поддържащи материали, съдържащи зрънца и микрочастици, например, полиацетат, полигликолат, поли(лактиде-ко-гликолиде), полиакрилат, нишесте, целулоза или декстрин. Фармацевтичен състав може да бъде получен в разнообразни форми, например, като .инжекционна течност, аерозол, крем, гел, прах, капсула, сироп или пластир за кожата.
Изобретението също осигурява опаковки, съдържащи фармацевтичен състав като описания междинен продукт по-горе в контейнер и инструкции за използването на състава за лечение на пациента, страдащ от страх или инструкции за използването на състава за лечение на пациента, страдащ от стрес или инструкции за използването на състава за лечение на пациента, страдащ от депресия или инструкции за използване на състава за лечение на пациента, страдащ от синдром на раздразнени черва или инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от болест на Crohn..
CRF свързващи съединения осигуряват чрез това изобретение и белязани техни производни също са полезни като стандарти и реагенти в определянето на способността на други съединения (напр., потенциално фармацевтично вещество) да се свързват с CRF рецептор.
Изобретението дава метод за показване на присъствие на CRF рецептори( за предпочитане CRF1 рецептори) в биологична проба (напр., тъканен слой или хомогенат), така наречения метод включва контакт на биологичната проба с белязано съединение с Формула I при състояния, които позволяват свързване на белязано съединение с Формула I към CRF рецептор и откриване на белязаното съединение в биологичната проба. За предпочитане е несвързаното белязано съединение поне частично да се отстрани от биологичната проба преди да се открие свързаното белязано съединение в пробата.
За откривателски цели съединението може да бъде белязано, например, флуоресцентно, с изотопи или радиобелязано. Радиобелязани или изотопно белязани съединения с Формула I-Х, които също са включени в изобретението, са идентични на съединенията цитирани във Формули I-Х, с един или повече атоми заместени с атом, имащ атомна маса или масово число различни от най-много разпространения изотоп на този атом. Примери на изотопи , които могат да бъдат свързани в съединения с Формула I в съгласие с този аспект на изобретението включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и wrrnw 2тт Зтт 11/-( 13/-, 14/-< 15хт 18/4 17/л 31-n 32-rj 35c 18тг Tjr 36/—ci хлор, като Η, H, С, С, С, Ν, Ο, Ο, Р, Р, S, ги С1. Получаване на такива белязани с радиоактивни изотопи съединения с Формула I е описано по-долу в Пример 12. Белязаното съединение може да бъде открито, ако е радиобелязано, напр., авторадиографично и по друг начин изотопно белязано, напр., чрез NMR. Белязани производни на CRF антагонистични съединения с Формула I също са полезни като радиоактивен изотоп за позитрон емисионно томографско ( РЕТ) представяне или за единична фотон емисионна томография (SPECT).
Настоящото изобретение също има връзка с методи на инхибиране на свързването на CRF с CRF рецептори, които методи включват контакт на разтвора, съдържащ съединение с Формула I с поне една клетка (напр., нервна клетка) изявяваща CRF рецептори (напр., за предпочитане CRF1 рецептори), където съединението присъства в разтвора като концентрация достатъчна да инхибира свързване на CRF с CRF рецептори in vitro. Този метод включва инхибиране на свързването на CRF с CRF рецептори in vitro в животно (напр., за предпочитане пациент човек). На животното е дадено количество от съединение с Формула I, което има като резултат концентрация в съответна телесна течност (напр., кръв, плазма, серум, CSF, промеждутъчна течност) на животно, която концентрация е поне достатъчна за свързването на CRF с CRF рецептори in vitro.
Настоящото изобретение също има връзка с методи на промяна (напр., увеличаване или намаляване) на CRF-стимулирана активност на CRF рецептори, които методи включват контакт на разтвор, съдържащ съединение с Формула I с поне една клетка (напр., нервна клетка) изявяваща CRF рецептори (напр., за предпочитане CRF1 рецептори), където съединението е представено в разтвор с концентрация достатъчна да промени стимулирана от CRF сигнална трансдукционна активност на CRF рецептори в клетки изявяващи CRF рецептори на (за предпочитане клетки изявяващи такива рецептори CRF в нива над тези намерени в естествено срещащи се клетки изявяващи CRF рецептори) in vitro. Този метод включва промяна на стимулирана от CRF активност на CRF рецептори in vivo в животни (напр., за предпочитане пациент човек). На животното е дадено количество на съединение с Формула I, което има за резултат концентрация в съответна телесна течност (напр., кръв, плазма, серум, CSF, промеждутъчна течност) на животното, която концентрация е най-малко достатъчна да промени стимулирана от CRF активност на CRF рецептори in vitro.
В едно примерно изпълнение, такива методи са полезни в лечението на физиологични заболявания, свързани с по-големи концентрации на CRF в пациента (напр., в телесната течност на пациента). Количеството на съединение, което ще бъде достатъчно да инхибира свързването на CRF с CRF рецептор или да промени стимулирана от CRF активност на CRF ф рецептори може да бъде лесно определено чрез CRF рецептор свързващ анализ (виж Пример 11) или от ЕС50 на CRF рецептор функционален анализ. CRF рецептори, които могат да бъдат използвани да се определи in vitro свързване са намерени в разнообразни източници, например в клетки, които автогенно изявяват CRF рецептори, напр., IMR32 клетки или в клетъчно изявяване CRF рецептор е в резултат на изявяване на произхождащ от вън CRF рецептор-кодиран полинуклеотид, съдържащ се в клетката.
МЕТОДИ НА ЛЕЧЕНИЕ ©
Съединения с Формула I са полезни в лечението на разнообразие от състояния, включително емоционални заболявания, страхови заболявания, стресови заболявания, хранителни заболявания, храносмилателни разстройства и лекарствено пристрастяване.
Емоционални заболявания включват всички типове на депресия, двуполюсно заболяване, циклотимия и дистимия.
Страхови заболявания включват генерализирано страхово заболяване, паника, фобии и натрапчиво маниакално заболяване.
Стрес, включва, например, следтравматично стресово разстройство, хеморагичен стрес, стрес-индуциран от психотични епизоди, психосоциална хондродистрофия, главоболие от стрес, стрес-индуцирани заболявания на имунната система, заболявания, като предизвикана от стрес треска и свързани със стрес разстройства на съня.
Хранителни заболявания включват нервна анорексия, нервна булимия и пълнота.
Храносмилателни разстройства включват, но не са ограничени до, синдром на възпалени черва и болест на Crohn.
Модулатори на CRF рецептори могат също да бъдат полезни в лечението на редица неврологични заболявания, включително надядрена парализа, деменция, свързана с DIDS, многоинфарктна деменция, невродегенеративни заболявания, като болест на Alzheimer, болест на Parkinson, болест на Huntington, травма на главата, травма на гръбначния мозък, исхемично неврологично увреждане, амиотропна странична склероза, заболявания на възприемане на болка, като фибромиалгия и епилепсия.
Допълнителни съединения с Формула I са полезни като модулатори на CRF рецептор в лечението на редица гастроинтестинални, сърдечно съдови, хормонални, автоимунни и възпалителни състояния. Такива състояния включват язви, еластичен колон, диария, след оперативна болест и свръхчувствителност на правото черво, свързана с психопатологични смущения или стрес, хипертензия, тахикардия, конгеетивна сърдечна недостатъчност, безплодност, тиреоиден болестен синдром, възпалително състояние, предизвикано от ревматоиден артрит и оЬтеоартрит, болка, астма, псориазис и алергия.
Съединения с Формула I са също полезни като модулатори на CRT 1 рецептор в лечението на заболяване на животно, свързано с нетипични нива на CRF. Тези състояния включват свински стрес синдром, волски коремен тиф, конска пристъпна фибрилация и дисфункции, индуцирани чрез заседнал живот в пилета, същински стрес в овца или стрес, свързан с взаимодействие между човек и животно, в кучета, психосоциална хондродистрофия и хипогликемия.
Типични пациенти, на които съединенията с Формула I могат да бъдат прилагани ще бъдат млекопитаещи, особено примати, по-специално хора. За ветеринарно приложение, ще бъде подхдящо широко разнообразие от пациенти, напр., добитък като говеда, овце, кози, крави, свине и подобни; домашни птици като пилета, патици, гъски, пуйки и подобни; и домашни животни, по-специално домашни животни за гледане у дома, като кучета и котки. За диагностични или изследователски приложения, широко разнообразие от млекопитаещи ще бъдат подходящи пациенти, включително гризачи (напр., мишки, плъхове, хамстери), зайци, примати и свине, като прасета, родени от родители с родство помежду си и подобни. Допълнително, за прилагане in vitro, като in vitro диагностични и изследователски приложения, телесни течности и клетъчни проби на горните пациенти ще бъдат подходящи за използване като кръв, урина или тъканни проби от млекопитаещо, по-специално примат, като човек или кръв, урина или тъканни проби на животни, споменати за ветеринарни приложения.
ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРЕПАРАТИ
Съединенията с обща формула I, могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалации или спрей или ректално в единици лекарствени форми, съдържащи общоприети нетоксични фармацевтично приемливи носители, помощни средства и пълнители. Терминът парентерален, както е използван тук, включва подкожни инжекции, интравенозни, интрамускулни, интратекални инжекции или техники на вливане. В допълнение, има дадени фармацевтични състави, включващи съединение с обща Формула I и фармацевтично приемлив носител. Едно или повече съединения с обща Формула I може да присъства в асоциация с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и/или разредители и/или помощни средства и ако е желателно, други активни съставни части. Фармацевтичните състави съдържащи съединения с обща Формула I може да бъдат във вид подходящ за орална употреба, например, като таблетки, пастили, подсладени таблетки, водни или маслени суспензии, дисперсни прахове или гранули, емулсии, твърди или гъвкави капсули или сиропи или еликсири.
Състави, предназначени за орално използване може да бъдат приготвени съгласно с някой метод, познат в изкуството за производство на фармацевтични състави и такива състави могат да съдържат едно или повече вещества, избрани от групата, състояща се от подслаждащи вещества, овкусяващи вещества, оцветяващи вещества и консервиращи вещества по реда на получаването на фармацевтични изискани и приятни фармацевтични препарати. Таблетките съдържат активна съставна част в смес с нетоксични фармацевтично приемливи пълнители, които са подходящи за производство на таблетки. Тези пълнители могат да бъдат например инертни разредители, като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи и дезинтегриращи вещества, например, пшеничено нишесте или алгинова киселина: свързващи вещества, например нишесте, желатин или акация и смазващи вещества, например магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат необвити или те могат да бъдат обвити чрез познати техники да отложат дезинтеграцията и абсорбцията в стомашночревния тракт и по такъв начин да осигурят продължително действие за дълъг период. Например, може да бъде използван временно забавящ материал, като глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
Лекарствени форми за орално използване могат също да бъдат представени като твърди желатинени капсули, в които активната съставна част е смесена с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат или каолин или като меки желатинени капсули, в които активната съставна част е смесена с вода или маслена среда, например фастъчено масло, течен парафин или маслинено масло.
Водни суспензии съдържат активни материали в смес с пълнители, подходящи за производство на водни суспензии. Такива пълнители са суспендиращи вещества, например, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидропропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, гума трагакант и гума акация; диспергиращи или омокрящи вещества могат да бъдат естествено срещащи се фосфатиди, например, лецитин или кондензационни продукти с етилен оксид с дълга верига алифатни алкохоли, например хептадекаетиленеоксицетанол или кондензационни продукти на етилен оксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол, като полиоксиетилен сорбитол заместител или кондензационни продукти на етилен оксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например полиетилен сорбитан заместител. Водни суспензии могат също да съдържат един или повече консерванти, например етил или η-пропил р-хидроксибензоат, едно или повече оцветяващи вещества, едно или повече овкусяващи вещества и едно или повече подслаждащи вещества, като захароза или захарин.
Маслени суспензии могат да бъдат съставени чрез суспендиране на активната съставна част в растително масло, например фастъчено масло, маслинено масло, сусамово масло или какаово масло или в минерално масло, като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат сгъстяващи вещества, например пчелен восък, твърд парафин или цетил алкохол. Подслаждащи вещества, като тези изложени по-горе и овкусяващи вещества могат да бъдат прибавени да осигурят приятни орални препарати. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавяне на антиоксидант, като аскорбинова киселина.
Диспергирани прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия чрез добавяне на вода осигурява активната съставна част в сместа с диспергиращо или омокрящо вещество, суспендиращо вещество
и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи вещества и суспендиращи вещества са илюстрирани чрез тези вече споменати по-горе. Допълнителни пълнители, например подслаждащи, овкусяващи и оцветяващи вещества, могат също да присъстват.
Фармацевтични състави на изобретението могат също да бъдат във вид на масло във вода емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло, например маслинено масло или фъстъчено масло или минерални масло, например течен парафин или смес от тях. Подходящи емулгиращи вещества могат да бъдат естествено срещащи се гуми, например гума акация или гума трагакант, естествено срещащи се фосфатиди, например соя, лецитин и естери или частични естери, получени от мастни киселини и хекситол, анхидриди, например сорбитан монолеат и кондензационни · продукти на така наречените частични естери с етилен оксид, например полиоксиетилен сорбитан монолеат. Емулсиите могат да съдържат също подслаждащи и овкусяващи вещества.
Сиропи и еликсири могат да бъдат съставяни с подслаждащи вещества, например глицерол, пропилен гликол, сорбитол или захароза. Такива лекарствени форми могат също да съдържат успокояващ дразненето, консервант, или овкусяващи или оцветяващи вещества. Фармацевтичните състави могат да бъдат във вид на стерилна инжекционна водна или маслена суспензия. Тази суспензия може да бъде съставена съгласно познатото изкуство, с използване на тези подходащи диспергиращи или омокрящи вещества и суспендиращи вещества, които са споменати по-горе. Стерилният инжекционен препарат може да бъде следователно стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен изходен приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутанедиол. Сред приемливите пълнители и разтворители, които могат да бъдат използвани са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, стерилни , фиксирани масла са обикновено използвани като разтворител или суспендиращо средство. За тази цел каквото и да е леко фиксирано масло може да бъде използвано, включително синтетични моно- или диглицериди. В допълнение, мастни киселини, такива като олеинова киселина намират употреба в приготвянето на инжекционните разтвори.
Съединенията с обща Формула I могат следователно да бъдат прилагани във вид на свещички за ректално прилагане на лекарството. Тези състави могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ неоросяващ пълнител, който е твърд при обикновена температура, но течен при ректална температура и ще се стопи по тази причина в ректума, за да освободи лекарството. Такива материали са какао масло и полиетиленгликол.
Съединения с обща Формула I, могат да бъдат прилагани парентерално в стерилна среда. Лекарството, в зависимост от пълнителя и използваната концентрация, може едно от двете: да бъде суспендирано или разтворено в пълнителя. Полезно е, помощните средства, като локални анестетици, консерванти и буферни вещества да могат да се разтварят в пълнителя.
Нивата на дозиране в реда от около 0.1 mg до около 140mg на килограм телесно тегло на ден са полезни при лечението на по-горе указаните състояния (около 0.5 mg до около 7g на пациент за ден). Количеството на активната съставна част, което може да бъде комбинирано с носещия материал, да се получи единична лекарствена форма ще варира в зависимост от третирания организъм и специфичния начин на прилагане. Единици лекарствени форми обикновено ще съдържат между от около lmg до около 500 mg от активната съставна част.
Честотата на дозиране може също да варира в зависимост от съединението, което е използвано и отделната болест, която се лекува. Все пак, за лечението на най-много болести на ЦНС, режим на дозиране от 4 пъти дневно или по-малко е за предпочитане. За лечение на стрес и dS депресия режима на дозиране от 1 до 2 пъти дневно е особено предпочитан.
Ще се разбере, все пак, че специфично ниво на дозиране за всеки отделен пациент ще зависи от редица фактори, включително активността на отделното съединение, което е използвано, възрастта, телесното тегло, общото здраве, пола, храненето, времето на прилагане, пътя на прилагане и степента на отделяне, лекарствената комбинация и тежкия характер на отделната болест подложена на терапия.
Предпочитани съединения с Формула I ще имат сигурни фармакологични свойства. Такива свойства включват, но не са ограничени до устна биоактивност, оптимален обем на разпространение, слаба токсичност, слабо серумно протеиново свързване и желан in vitro и in vivo полупериод на съществуване. Проникване на кръвно мозъчна бариера за съединения, използвани за лечение на болести на ЦНС е необходимо, когато ниски мозъчни нива на съединения, използвани да лекуват периферни заболявания са често предпочитани.
Могат да бъдат използвани анализи, да прогнозират тези желани фармакологични свойства. Анализи, използвани да прогнозират биопригодността включват транспорт през човешки чревни клетъчни монослоеве, включително Сасо-2 клетъчен монослой. Токсичността при отглеждане на хематоцити може да бъде използвана да се предвиди токсичността на съединенията. Проникване на кръвната мозъчна бариера на съединения при хора може да бъде предвидено от мозъчните нива на съединението в лабораторни животни, на които съединението е дадено интравенозно.
Серумно протеиново свързване може да бъде предвидено от албумин свързващи анализи. Такива анализи са описани в периодично списание от Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27).
Полупериода на съществуване на. съединение е обратно пропорционален на честотата на дозиране на съединението. Полупериода на съществуване in vitro на съединения може да бъде предвиден от анализи на микрозомен полупериод на съществуване, както е описано от Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
Както е разисквано по-горе, предпочитани арилпиридини с Формула I проявяват активност в стандартни in vitro CRF рецептор свързващи анализи, особено анализа, както е определен в Пример 11, който следва. Предвидено е, референциите тук към “стандартен in vitro рецептор свързващ анализ” да се отнасят към този протокол, както е определено в Пример 11, който следва. Обикновено предпочитани арилпиридини с Формула I имат 1С50 от около 1 микромоларна или по-малко, от попредпочитани и 1С5о от около 100 наномоларна или по-малко дори попредпочитани 1С50 от около 10 наномоларна или по-малко или дори 1 наномоларна или по-малко в такъв определен стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ, както е илюстрирано чрез Пример 11, който следва.
ПРИМЕРИ
ПОЛУЧАВАНЕ НА 5-ЗАМЕСТЕНИ-2-АРИЛПИРИДИНИ
Съединенията на настоящото изобретение могат да бъдат получени по редица начини добре познати на всеки опитен в изкуството на органичните синтези. Съединенията на настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани, използвайки методите описани по-долу, заедно с методите на синтез, познати в изкуството на химията на органичен синтез или вариации, както е преценено от тези опитни в изкуството. Предпочитани методи включват, но не са ограничени до тези методи описани по-долу. Всички референции, цитирани по-долу, са свързани по този начин тук чрез референция за тяхното изучаване, разглеждайки синтезите на арилпиридиновите съединения. Предпочитани методи за получаването на съединения на настоящото изобретение включват, но не са ограничени до тези описани в Схема I до Схема V. Тези, които са опитни в изкуството ще преценят, че изходните материали могат да варират и са включени допълнителни стъпки, използвани да се произведат съединенията на настоящото изобретение. Тук са използвани следващите съкращения:
Bz бензил
Cmp# DPPA Съединение номер дифенилфосфорил азид
DME диметил етан
DMF диметил формамид
EtOAc Етилацетат
Fe(acac)3 Желязо три-ацетилацетонат
M-CPBA m-хлоропероксибензоена киселина
NaBH(Oac)3 NMP Натриев триацетоксиборхидрид N-метил пиролидинон
Pd/C Паладий въглерод катализатор
Pd2dba3 Три(дибензилиденацетон)-дипаладий(0)
Pd(PPh3)4 P(t-Bu)3 SPE Колона t-BuOK тетра(трифенилфосфин)паладий три-Тбутил фосфат Твърдо-фазна екстракционна колона Калиев третичен бутоксид
ТГ2О-Трифлик анхидрид
СХЕМА I
халогениране
alkyl-O-M нагряване
Чрез катализиране със подбран метал посредством купелуване на 2,5-дихалогенопиридин се получава 5-халогено-2-арилпиридин 1. Желаният З-алкокси-6-арилпиридин 2 е получен чрез нагряване на 5халогено-2 арилпиридини с алкоксид. З-алкокси-6-арилпиридин 2 е превърнат в N-оксид в т-СРВА при стайна температура. Междинният продукт, 2-халогено-3-алкокси-6-арилпиридин 4, след това е получен от Nоксид 3 чрез нагряване в РОС13. Конверсия на 2-халогенопиридин дава съединения, например, 2,3-диалкокси-6-арилпиридин 5 чрез нуклеофилно заместване, 2-алкил-3-алкокси-6-арилпиридин 6 чрез кръстосано купелуване и 2-амино-3-алкокси-6-арилпиридин 7 чрез аминиране.
СХЕМА II
хидриране
Rx-Hal
З-Алкоксипиридини са следователно синтезирани чрез алкилиране на 3-пиридиноли посредством метод, показан в Схема II. Започвайки с 2аминопиридин 8, нитриране на 5-позиция, последвано от хидрокси дедиазотиране се добива 2-пиридинол 9, който е допълнително превърнат в 2-хлоропиридин 10. Чрез купелуване на получения хлорид се получава подходящ 6-арилпиридин 12, който е редуциран до 5-аминопиридин 13 чрез хидрогенация. Хидрокси дедиазотиране дава желания 3-пиридинол
14. Алкилиране на 14 осигурява желаните З-алкокси-6-арилпиридинови съединения.
СХЕМА III
OH кондензация халогениранеЕюгс
Я^М^ОН R,'
Ar-|M| кат.
nh2
COjH
18
редукционно аминиране
Арилпиридини могат също да бъдат синтезирани чрез изграждане на пиридинов пръстен, както е показано в Схема III. Кондензация на малонови киселини с амини дава дихидроксипиридин 19, който лесно се превръща в 2,4-дихлоропиридин 20. Извършено е селективно кръстосано купелуване, за да се получи 2-арил-4-хлоропиридин 21. R3 е въведена чрез обикновено заместване, да се получи 22, което след това е хидролизирано, за да се получи киселината 23. Кратко преподреждане, последвано от защита на анилина, дава арилпиридин 24. Алкилиране на амида е последвано от освобождаване от защитата и редукционно алкилиране, за да се получи желаното съединение 27.
СХЕМА IV
халогениране
RX
Ar-(M)
Алтернативно, 2-амино-3-алкокси-6-арилпиридини са синтезирани от 2-халогено-З-пиридиноли, както е показано в Схема IV. Йодиране на 2халогено-3-пиридинол 28 дава 2-халогено-6-йодо-3-пиридинол, който е лесно алкилиран, да се получат съответните 3-алкоксипирдини.Чрез внимателно използване на химическата селективност между 2-халогено и 6-йодо, аминирането е извършено специално на 2-а позиция на пиридина,. за да се получи 2-амино-3-алкокси-6-йодопиридин 31. Допълнително халогениране въвежда 5-халогено заместени пиридини 32. Чрез катализирано с метал кръстосано купелуване, арил заместители са подбрани по място и са въведени на 6-та позиция на пиридина. Друга стъпка на кръстосано купелуване дава исканото съединение 34.
СХЕМА V
N
халогениране
Аг-[М]
Освен това, както е показано в Схема V, като се стартира от 3халогено-5-пиридинол, 2,5-диалкил-3-алкокси-6-арилпиридини са синтезирани в шест стъпки. Алкилиране на пиридинол 35 дава 3-халогено-
5-алкоксипиридини 36, които биват подложени на катализирано с метал кръстосано купелуване, за да се получи З-алкокси-5-алкилпиридин 37. Халогениране на 2-позиция на пиридиновия пръстен дава 2-халоген-Залкокси-5-алкилпирин. Кръстосано купелуване на получения 2-халоген-Залкокси-5-алкилпирин 38 дава 2,3,5-тризаместен пиридин 39. Халогениране на 39, последвано от катализирано от метал кръстосано купелуване дава очакваното пиридиново производно 41.
Получаването на съединенията на настоящото изобретение е илюстрирано допълнително чрез следващите примери, които не са обясненй като ограничаване на изобретението в обхват или в специфични процедури и описани в тях съединения.
Търговски наличните реагенти са използвани без допълнително очистване. Стайна или околна температура се отнася от 20 до 25° С. Концентриране във вакуум означава използване на ротационен изпарител. TLC се отнася до тънкослойна хроматография. Силикагел е използван за очистване на реакционните продукти чрез колонна хроматография. Спектрални данни от протонен ядрено магнитен резонанс (’Н NMR) са получени при 300 или 400 MHz в CDC13 и са съобщени като ppm, освен ако са дадени по друг начин. Масспектрални данни са съобщени по един от двата начина: чрез С1 или АРС1 методи.
ПРИМЕР 1. ПОЛУЧАВАНЕ НА 3-МЕТИЛ-5-(1-ЕТИЛ-ПРОПОКСИ)-2(2-МЕТОКСИ-4-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-6-ЕТИЛ-ПИРИДИН И 3-МЕТИЛ-5-(1-ЕТИЛ-ПРОПОКСИ)-2-(2-МЕТОКСИ-4ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-6-МЕТИЛАМИНО-ПИРИДИН
РОС13 / 70 °C
Стъпка 1. 5-Бром-2-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-3метил пиридин (42).
Pd(PPh)3 (1.15g, 0.996 mmol) е прибавен към разтвор на 2,5-дибромо3-метилпиридин (10g, 39.85 mmol) в толуен (100ml), последвано от добавяне на 2-метокси-4-трифлуорометоксифенилборна киселина (9.6g,
39.85 mmol) и Na2CO3 (IM, 50 ml, 50 mmol). Получената смес е нагрята до обратен поток цяла нощ и след това охладена до стайна температура. Толуеновия слой е отделен. Водния слой е екстрахиран с EtOAc. Органичните слоеве са смесени, промити с вода, солен разтвор, изсушени, филтрирани и изпарени. Суровия продукт е очистен чрез хроматография (елуиран с 6% EtOAc в хексан), да се получи продукта като безцветно масло. ’Н NMR (CDC13) δ 2.14 (s, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 6.81(s, 1Н), 6.92 (dd, 1H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). LCMS 362,364 (M+l).
Стъпка 2. 5-(1-Етилпропокси)-2-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-3метилпиридин (43)
Съединение 42 (3.62g, 10 mmol) е прибавено към разтвор на натриев
3-пентоксид в NMP (1М, 30 ml, 30 mmol). Получената смес е нагрята до 120° С за 2.5 часа и след това охладена до стайна температура, разредена с 50% EtOAc в хексан, промита с вода, солен разтвор, изсушена, филтрувана и изпарена. Суровия продукт е очистен посредством хроматография (елуиран с 6% EtOAc в хексан), да се получи продукт безцветно масло, 'н NMR (CDC13) δ 0.98 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.15 (s, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 4.17 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.6 Hz, 1H). LCMS 370.2 (M+l).
Стъпка 3.5-(1 -Етилпропокси)-2-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-3 метилпиридин-1-оксид (44)
М-СРВА (314 mg, 77%, 1.4 mmol) е прибавен към разтвор на съединение 43 (410 mg, 1.11 mmol) в СН2С12 (5 ml). Получения разтвор е разбъркан при стайна температура в продължение на 3 часа и след това е изпарен до сухо. Остатъка е разтворен в EtOAc, промит с Na2CO3 (1М), вода, солен разтвор, изсушен, филтруван и изпарен. Суровия продукт е очистен посредством хроматография (елуиран с EtOAc) да се получи продукт във вид на бял кристално вещество. rH NMR (CDCI3) δ 0=97 (t,
J=7.6 Hz, 6H), 1.71 (m, 4H), 2.02 (s, 3H). 3.79 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 6.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.2 Hz, 1H). LCMS 386 (M+l).
Стъпка 4. Получаване на 2-Хлоро-3-(1-етилпропокси)-6-(2-метокси-4трифлуорометоксифенил)-5-метилпиридин (45)
Разтвор на съединение 44 (340 mg, 0.88 mmol) в РОС13 (0.4 ml) е разбъркван при 65° С за 1 час, след това охладен до стайна температура и излят в лед (10 g). Полученият разтвор е неутрализиран с Na2CO3 и екстрахиран с 50% EtOAc в хексан. Смесените екстракти са промити с вода, солен разтвор, изсушени, филтрувани и изпарени. Суровия продукт е очистен посредством хроматография (елуиран с 6% EtOAc в хексан), да се получи продукт във вид на бяло кристално твърдо вещество. *Н NMR (CDC13) δ 1.01 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.76 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H). LCMS 404.27 (M+l).
Стъпка 5. 2-Метокси-3-(1-етилпропокси)-6-(2-метокси-4трифлуорометоксифенил)-5-метилпиридин (46)
Натриев метоксид в метанол (25 w/w %, 0.5 ml) е прибавен към разтвор на съединение 45 (50 mg, 0.124 mmol) в NMP (0.5 ml). Получената смес е нагрята до 100° С цяла нощ, след това охладена до стайна температура, разредена с 50% EtOAc в хексан, промита с вода, солен разтвор, изсушена, филтрирана и изпарена. Суровия продукт е очистен посредством хроматография (елуиран с 6% EtOAc в хексан) да се получи продукт като безцветно масло. *Н NMR (CDC13) δ 1.00 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H). LCMS 400.4 (M+l).
Стъпка 6. 2-Етил-3-(1-етилпропокси)-6-(2-метокси-4трифлуорометоксифенил)-5-метилпиридн (47)
Pd(PPh3)4 (12mg, 0.01 mmol) е прибавен към разтвор на съединение 45 (41 mg, 0.1 mmol) в толуен (0.6 ml), последвано от етилборна киселина (73 mg, 1 mmol) и Na2CO3 (IM, 0.2 ml, 0.2 mmol). Получената смес е нагрята до обратен поток цяла нощ и след това охладена до стайна температура. Толуеновия слой е отделен. Водният слой е екстрахиран с EtOAc. Комбинираните органични слоеве са смесени, промити с вода, солен разтвор, изсушени, филтрирани и изпарени. Суровия продукт е очистен посредством хроматография (елуиран с 6% EtOAc в хексан) да се получи продукт като бяло кристално твърдо вещество. 'Н NMR (CDC13) δ 1.00 (t, J-7.6 Hz, 6H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.73 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.84 (q, 7.6Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 4.16 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H). LCMS 398.34 (M+l).
Стъпка 7. [3-( 1-Етилпропокси)-6-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5метилпиридин-2-ил]-метиламин (48)
Pd2dba3 (4 mg) е прибавен към разтвор на съединение 45 (70mg, 0.173 mmol) в толуен (1 ml), последвано от добавяне на P(t-Bu)3 (1.4 mg), метиламин (2М в THF, 0.17 ml, 0.347 mmol) и t-BuOK (1М в THF, 0.26 mmol). Получената смес е плътно затворена и нагрята до 55° С цяла нощ, след това охладена до стайна температура. Получената смес е разредена с 30% EtOAc в хексан, промита с вода, солен разтвор, изсушена, филтрувана и изпарена. Суровия продукт е очистен посредством хроматография (елуиран с 6% EtOAc в хексан) да се получи продукт 48, като светло жълто твърдо вещество. *Н NMR (CDC13) δ 0.97 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.71 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.77 (brs, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H). LCMS 399.4 (M+l).
ПРИМЕР 2. ПОЛУЧАВАНЕ НА 3-ЕТИЛ-5-(1-ЕТИЛ-ПРОПОКСИ)-2-(2МЕТОКСИ-4-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-6-МЕТИЛ-ПИРИДИН
с
Разтвор на NaNO2 (2. lg) във вода (3.8 ml) е прибавен на капки за над. 3 часа, при 30 градуса С, към смес, съдържаща съединение 49 (4.2g) разтворено в концентрирана сярна киселина (7.6 ml) или алтернативно азотна киселина и вода (5.7 ml). Сместа след това е нагрята до 80 градуса С за 1 час, охладена до стайна температура, разредена във вода (около 20 ml) и филтрувана да се получи светло жълто твърдо вещество, 50. MS, 181 (ΜΗ).
Смес на РОС13 (3.8 ml), РС15 (7.5g) и съединение 50 (4.3g) е нагрята до 110 градуса С за 5 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа е излята в ледена вода. Твърдите вещества са филтрувани и водния филтрат е екстрахиран с етер. Етерния екстракт е концентриран и очистен посредством тънкослойна хроматография, да се получи жълто масло, 51. NMR, 8.19(s, 1Н), 2.82(s, ЗН), 2.8l(q, 2Н), 1.30(t, ЗН).
Съединение 51 (201 mg) е смесено с 2-метокси-4трифлуорометоксибензенеборна киселина (248mg) и воден разтвор на натриев карбонат (1М, 2.8 ml) в DME (5.6 ml). Сместа е дегазирана чрез барботиране в газ азот за 1 минута. Прибавен е пресен Pd(PPh3)4 (48 mg).
Сместа е нагрята до 80 градуса С за 6 часа, след това излята във вода и екстрахирана е толуен. Екстракта е концентриран и очистен посредством тънкослойна хроматография, с 10% етилацетат в хексан като елюент, да се получи жълто масло, 53 (200 mg). NMR, 8.22(s, IH), 7.27(d, IH), 6.95(d, IH), 6.83 (s, IH), 3.78(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.51 (b, 2H), 1.14(t, 3H).
Съединение 53 (180mg) е разтворено в метанол (10 ml) съдържащ 10% Pd/C(10 mg) и хидрирано при 40 psi с Parr шейкър. Разтвора е филтруван и концентриран, да се получи 54, което може да бъде използвано след това без допълнително очистване. MS, 327 (М+1).
Съединение 54 (203mg) е разтворено в разтвор на концентрирана сярна киселина (70 микролитра) и вода (0.6 ml), охладено до 0 градуса С и третирано чрез добавяне на капки на NaNO2 (59 mg) във вода (0.5 ml). Сместа е разбърквана в продължение на 8 часа при стайна температура, алкализирана с NaHCO3 (5 ml) и екстрахирана с етилацетат. Екстракта е концентриран, да се получи жълто твърдо вещество, 55. MS, 328 (М+1).
NaH (60%, 57mg) е прибавен към съединение 55 (200 mg) разтворено в NMP (2.5 ml). След прекъсване на отделянето на газ, е прибавен 3бромопентан (56) и сместа е разбърквана при 85 градуса С в продължение на 5 часа. Сместа е във вода и е екстрахирана с етилацетат. Продукта е очистен и концентриран посредством препаративна TLC с използване на 20% етилацетат в хексан като елюент, да се получи съединение 57. MS, 398 (M+H); NMR, 7.24(d,lH), 6.95(s,lH), 6.98(d,lH), 6.77(s,lH), 4.16(m,lH), © 3.76(s,3H), 2.43(s,3H), 2.39(m,2H), 2.74(m,4H), 1.06(t,3H), 0.99(t,6H).
ПРИМЕР 3. ПОЛУЧАВАНЕ НА [5-ЕТИЛ-6-(2-МЕТИЛ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛ ]-ДИПРОПИЛ-АМИН
POCI, Cl ею2с_Х d 4-OCH3.2CH3SZ (OH)^Pd(PPh3),
Ме41МС1 A J DME/NajCOj
'Cl
61
1, ΟΡΡΑΛΡηΝΕι*,
2. алилОН
NaOH нОгС^^/ JI Д.
Меон * ιΡί
64
PdtPPhj), морфолин СН2С12
Смес на съединение 58 (2.6g) и 59 е нагрята до 105 градуса С за 1.5 часа в ацетанхидрид (30ml) (Процедура, дадена в J. Pract. Chem., 82, 619). Сместа е концентрирана, разтворена в NaOH (4N, 100ml), нагрята до 100 градуса С за 1.5 часа, охладена и подкислена до pH 4. Утайката е филтрирана и изсушена, да се получи 60.
Съединение 60 (4g) е нагрята до 100 градуса С за 8 часа в РОС13 (20ml) и Me4NCl (4g). Сместа е концентрирана, разредена с вода и екстрахирана с етер/хексан. Екстракта е концентриран, да се получи 61, като безцветно масло.
Съединение 61 (200mg), 4-метокси-2-метилбензенеборна киселина и воден разтвор на натриев карбонат (IM, 2.5ml) в DME (5.5 ml) са смесени.
Сместа е дегазирана чрез барботране в газ азот за 1 минута, последвано от добавяне на пресен Pd(PPh3)4 (30 mg). Сместа е нагрята до 80 градуса С за 1 час, излята във вода и екстрахирана с толуен. Екстракта е концентриран и очистен посредством тънкослойна хроматография със 20% етилацетат в хексан като елуент, да се получи съединение 62 (200mg).
Смес на съединение 62 (200mg), HCO2'NH4+ (400mg) и 10% Pd/C (20mg) е нагрявана на обратен хладник в метанол (5ml) за 2 часа. Сместа е филтрувана и концентрирана, да се получи съединение 63.
Съединение 63 (0.5g) е разтворено в NaOH (IM, 5ml) и метанол (5ml) и нагрято до обратен поток за 8 часа. След охлаждане, разтвора е разреден с вода, подкислен до pH 3 и екстрахиран с дихлорометан. Екстракта е концентриран, да се получи съединение 64.
Съединение 64 (150 mg) е разтворено в смес на толуен (2 ml), съдържащ диизопропилетиламин (0.2ml) и DPPA (0.17ml). Разтвора е разбъркан за 1.5 часа при стайна температура, след това нагрят до 100 градуса С за 10 минути да се отдели азота. След това е прибавен алил алкохол (0.2ml) и нагряването продължава още 0.5 часа. Реакционната смес е охладена, разредена с вода, екстрахирана с толуен, концентрирана и очистена посредством тънкослойна хроматография, да се получи съединение 65.
Прибавен е натриев хидрид (60%, 50mg) към разтвор на съединение 65 (140mg) в диметилформамид (2ml). След разбъркване при стайна температура за 5 минути, е прибавен йодопропан (60 микролитра). Разбъркването продължава 0.5 часа. Сместа е разредена с вода, екстрахирана с толуен, концентрирана и очистена през SPE колона с хексан/етер, да се получи съединение 66.
Pd(PPh3)4 (25 mg) е прибавен към разтвор на съединение 66 (180 mg) в дихлорометан (2ml) и морфолин (100 микролитра). Сместа е разбърквана при стайна температура за 0.5 часа и филтрувана през SPE колона, да се получи съединение 67 като безцветно масло.
Смес на съединение 67 (0.07 mmol), пропанал (0.14 mmol) и NaBH(OAc)3 (0.21 mmol) в дихлороетан (1ml) е нагрята до 40 градуса С за 24 часа. Сместа е успокоена с натриев хидроксид (1N, 2 капки), разбъркана енергично и филтрувана през SPE колона, да се плучи съединение 68 MS 341 М(М+Н). NMR 7.24(s,lH), 7.1 l(d,lH), 6.79(s,lH), 6.77(d,lH), 3.82(s,3H), 2.96(q,4H), 2.51(s,3H), 2.35(q,2H), 2.08(s,3H), 1.49(m,4H), 1.03(t,3H), 0.90(t,6H).
ПРИМЕР 4. ПОЛУЧАВАНЕ HA (3,2’-ДИЕТИЛ-5-(1-ЕТИЛ-ПРОПОКСИ) -6’-И30ПР0ПИЛ-[2,3’]БИПИРИДИНИЛ-6-ИЛ]-МЕТИЛ-АМИН (36) И [2’-ЕТОКСИ-3-ЕТИЛ-5-(1-ЕТИЛ-ПРОПОКСИ)-6’-ИЗОПРОПИЛ-1’,2’ДИХИДРО-[2,3 ’]БИПИРИДИНИЛ-6-ИЛ]-МЕТИЛ-АМИН (34)
1.12 2- >ВГ
3.MeNH2
(HOfeB^p. H3CoAJy' ψ V .Br CH3CH2B(OH)2
Pd (PPh3)4 HN N I Pd (PPh3)4
3N HCI 72 1 Ψ , cvv CH3CH2I
75 °C A A HN N A K2CO3, DMF
1 . ox
74 η 1
Tf2O / EI3N
Ψ
°xx CH3CH2B(OH)2
HN' N > or
1 J TfO A / n (CH3CH2)3B
76
Стъпка 1. Получаване на [3-(1-етил-пропокси)-6-йодо-пиридин-2-ил]метил-амин
12 (45.8g, 0.18 mol) е прибавен към разтвор на 2-хлоро-З-пиридинол (69, 23.4g, 0.18 mol) в Na2CO3 (225 ml, 1 .ОМ воден разтвор, 0.225 mol). 12 първоначално остава на дъното на колбата, но се разтваря при разбъркване цяла нощ. Разтвора преминава от по-светъл в тъмен цвят и се получават бели твърди утайки. Сместа след това е разредена с EtOAc и подкислена с концентрирана НС1 до pH 2-3. Разтвора е екстрахирен с EtOAc. Смесените екстракти са промити с Н2О, изсушени, изпарени, да се получи 2-хлоро-5йодо-3-пиридинол, като жълто твърдо вещество.
Твърдото вещество е разтворено в DMF (300ml). Твърдия К2СО3 (40g) и 3-бромопентан (44.8 ml, 2екв.) са прибавени към този разтвор. Получената смес е нагрята до 90° С с умерен обратен поток за 2-4 часа, след това охладен до стайна температура, излят в 5% EtOAc/хексан, промит с Н2О няколко пъти и изсушен. Разтворителя е отстранен, да се получи масло, което е използвано без допълнително очистване в следващата стъпка.
Горното масло (40g) е разтворено в CH3NH2 (4N в NMP, 85 ml, Зекв.), плътно затворено и нагрято до 100° С за 2 дни. Сместа след това е разредена с 5% EtOAc в хексан, промита с вода няколко пъти и изсушена. Разтворителя е отстранен, за да се получи тъмно зелено масло. При охлаждане се образуват кристали. Сместа на масло и кристали се филтрува. Твърдото вещество се промива с хексан и се изсушава, да се получи съединение 70, като светло зелено кристално вещество. Филтрата беше събран, да се получи масло, което е очистено чрез колонна хроматография (3% ЕЮАс/хексан)( да се получи допълнителен твърд продукт ([3-( 1 -етил-пропокси)-6-йодо-пиридин-2-ил]-метил-амин). MS 321.2 (М+1). ’Н NMR (CDC13) δ ppm 0.92 (t, 6H), 1.65 (m, 4H), 2.98 (d, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.94 (brs, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.82 (d, 1H).
Стъпка 2. Получаване на [3-(1-етил-пропокси)-5-бромо-6-йодо-пиридин-2ил]-метил-амин
NBS (11.67g, 65.59 mmol) е прибавен към разтвор на 70 (20g, 62.47 mmol) в СНС13 (240 ml) при 0° С, затоплен до стайна температура, разбъркан 20 минути и след това изпарен до отстраняване на CHCI3. Към остатъка е прибавен 6% EtOAc и е промит с наситен разтвор на NaHCO3, Н2О, изсушен и изпарен. Кристалите, които образува са събрани чрез филтруване. Твърдото вещество е промито с хексан и изсушено, за да се получи съединение 71, като светло кафяво твърдо вещество. Филтрата след това е очистен посредством колона (1% EtOAc в хексан), за да се получи допълнителен продукт. MS 399.2, 401.2 (М+1). 'Н NMR (CDC13) δ ppm 0.92 (t, 6H), 1.67 (m, 4H), 2.98 (d, ЗН), 4.06 (m, 1H), 4.94 (brs, 1H), 6.84 (s, 1H).
Стъпка 3. Получаване на [3-бромо-5-(1-етил-пропокси)-2’-метокси-6’изопропил-[2,3’]бипиридинил-6-ил]-метил-амин
Pd(PPh3)4 (2.5 Мо1%) е прибавен към разтвор на съединение 71 в DME. Сместа е разбъркана при стайна температура за 20 минути. Прибавена е 2-Метокси-6-изопропил-3-пиридилборна киселина (1.9g, 9.74 mmol), последвано OTNa2CO3 (17.7 ml, IM, 17.7 mmol). Получената смес е нагрята до обратен поток цяла нощ. След охлаждане до стайна температура, сместа е разредена с 30% EtOAc в хексан и след това е промита с Н2О и солен разтвор. Суровия продукт е очистен посредством ’ колонна хроматография (елуиран с 4% EtOAc в хексан), да се получи съединение 72 във вид на бяло кристално вещество.
MS 422.3, 424.3 (М+1). !Н NMR (CDC13) δ ppm 0.96 (t, 6Н), 1.30 (d, 6Н),
1.71 (m, 4Н), 2.97 (m, 1Н), 2.98 (d, ЗН), 3.96 (s, ЗН), 4.12 (m, 1H), 4.94 (brs,
1H), 6.80 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.50 (d, 1H).
Стъпка 4. Получаване на [3-етил-5-(1-етил-пропокси)-2’-Метокси-6’изопропил-[2,3’]бипиридинил-6-ил]-метил-амин
Рс1(РРЬз)4 (2.5 Мо1%) е прибавен към разтвор на горното съединение 72 (1.7g, 4 mmol) в толуен (25 ml) и сместа е разбъркана при стайна температура за 20 минути. Прибавена е етилборна киселина (3.0g, 40 mmol), последвано от№2СОз (8 ml, 1М, 8 mmol). Получената смес е нагрята до обратен поток за 2 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа е разредена с 30% EtOAc в хексан и след това промита с Н2О и солен разтвор. Суровия продукт е очистен посредством колонна хроматография (елуиран с 5 % EtOAc в хексан), да се получи съединение 73, като бяло кристално твърдо вещество. MS 372.4 (М+1). !Н NMR (CDC13) δ ppm 0.97 (t, 6Н), 1.04 (t, ЗН), 1.30 (d, 6Н), 1.71 (m, 4Н), 2.32 (q, 2Н), 2.95 (m, 1Н), 2.98 (d, ЗН), 3.92 (s, ЗН), 4.15 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H).
Стъпка 5. Получаване на 3-Етил-5-(1-етил-пропокси)-6’-изопропил-6метиламино-1’Н-[2,3’]бипиридинил-2’-он
Смес на горното съединение 73 (600mg, 1.6mmol) в НС1 (3.3 N, 3ml) е нагрята до 75° С за 10 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа е алкализирана с NaOH (10N) при 0° С. Получената утайка е събрана чрез филтруване. Твърдото вещество е промито с Н2О и 5% EtOAc/хексан и изсушено, да се получи съединение 74 във вид на бяло твърдо кристално вещество (560mg). MS 358.3 (М+1). *Н NMR (CDCI3) δ ppm 0.97 (t, 6Н), 1.10 (t, ЗН), 1.28 (d, 6Н), 1.71 (m, 4Н), 2.52 (q, 2Н), 2.80 (m, 1Н), 2.99 (d, ЗН), 4.13 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H).
Стъпка 6. Получаване на [2’-Етокси-3-етил-5-(1-етил-пропокси)-6’изопропил-1 ’ ,2 ’ - дихидро-[2,3 ’ ] бипири дини л-6-ил]-метил-амин
К2СО3 (30mg) е прибавен към смес на горното съединение 74 (50mg, 0.14mmol) в DMF (1 ml), последвано от прибавяне на EtI (0.017 ml). Сместа беше разбъркана при стайна температура за 8 часа, след това разредена с вода и екстрахирана с 33% EtOAc/хексан. Смесените екстракти са промити с Н2О и солен разтвор, изсушени и очистени посредством колонна хроматография (елуирани с 8% EtOAC/хексан), да се получи съединение 75 като безцветно масло. MS 386.3 (М+1). 'Н NMR (CDC13) δ ppm 0.97 (t, 6Н), 1.10 (t, ЗН), 1.29 (d, 6Н), 1.31 (t, ЗН), 1.71 (m, 4Н), 2.35 (q, 2Н), 2.95 (m, 1Н), 2.99 (d, ЗН), 4.15 (m, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.77 (m,lH), 6.72 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.50 (d, 1H).
Стъпка 7. Получаване на 3-Етил-5-(1-етил-пропокси)-6’-изопропил-6метиламино-[2,3’]бипиридинил-2’-ил естер на трифлуорооцетна киселина
Tf2O (0.009ml, 0.05 mmol) е прибавен към разтвор на горното съединение 74 (17 mg, 0.05 mmol) в СН2С12 (1 ml) при 0° С, последвано от Et3N (0.014 ml, mmol). Сместа е разбъркана за 30 минути, изпарена, разредена с Н2О и екстрахирана с 33% EtOAc/хексан. Смесените екстракти са промити с Н2О и солен разтвор, изсушени и изпарени, да се получи съединение 76 като светло жълто твърдо кристално вещество (21 mg). MS 490.4 (М+1). 'HNMR(CDC13) δ ppm 0.97 (t, 6H), 1.06 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 1.71 (m, 4H), 2.35 (q, 2H), 2.98 (d, 3H), 3.06 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
Стъпка 8. Получаване на [3,2’-Диетил-5-(1-етил-пропокси)-6’-изопропил[2,3’]бипиридинил-6-ил]-метил-амин
Pd(PPh3)4 (2.5 Moi%) е прибавен към разтвор на горното съединение (15mg, 0.03mmol) в толуен (0.5ml) и сместа е разбъркана при стайна температура за 20 минути. Прибавен е триетилборан (1N в хексан, 0.09ml,
0.09mmol), последвано 0TNaC03 (0.06 ml, IM, 0.06 mmol). Триетил борна киселина (30 mmol) може да бъде заместена по избор с триетилборат. Получената смес е нагрята до 100° С за 4 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа е разредена с 30% EtOAc в хексан и промита с Н2О и солен разтвор. Суровия продукт е очистен посредством колонна хроматография (елуиран с 10% EtOAc в хексан), да се получи съединение 77 като бяло кристално твърдо вещество. MS 370.4 (М+1). ’HNMR (CDC13) δ ppm 0.99 (t, 6H), 1.01 (t, ЗН), 1.18 (t, ЗН), 1.32 (d, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.96 (d, ЗН), 3.08 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).
ПРИМЕР 5. ПОЛУЧАВАНЕ HA 2,5-ДИЕТИЛ-3-(1-ЕТИЛ-ПРОПОКСИ)6-(2-МЕТОКСИ-4-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-ПИРИДИН
З-бромопентан
DMF/K2CO3/80°C
(1) nBuLi-LiDMAE/0°C (2) С2С1б/-78°С
(1) nBuLi-LiDMEA/0°C (2) CBf4/-78°C
С2Н3МдВг
Fe(acac)3
C2HsMgBr
Fe(acac)3
Стъпка 1. Получаване на 3-Хлоро-5-(1-етил-пропокси)-пиридин
5-Хлоро-З-пиридинол (10g, 0.077mol) (78) е разтворен в безводен
DMF (200ml). З-Бромопентан (14.0g, 0.093mol) и калиев карбонат (16.0g,
0.115mol) са прбавени към разтвора при стайна температура. Получената смес е нагрята до 800 С под атмосфера от N2 за 15 часа. Реакционната смес
ΊΟ
е охладена до стайна температура, разредена с вода (~200ml) и екстрахирана с етилацетат (150ml, 3 екстракции). Смесените органични слоеве са промити със солен разтвор (150ml) и изсушени с безводен натриев сулфат. Очистване посредством тънкослойна колонна хроматография с 5% етилацетат в хексан дава продукта (79) като светло жълта течност.
'HNMR 8(ppm, CDC13) 8.17 (d, J=2.4Hz,lH), 8.14(d, J=1.6Hz, 1H), 7.17(t, J=2.2Hz, 1H), 4.13(1H, m, -CHEt2), 1.69(m, 4H, 2X(-CH?CH3)), 0.95(t, J=7.2Hz, 6H, 2Х(-СН2СНз))
Стъпка 2. Получаване на 3-Етил-5-(1-етил-пропокси)-пиридин
3-Хлоро-5-(1-етил-пропокси)-пиридин (5.17g, 0.026mol) е разтворен в безводен ТНЕ/1-метил-2-пиролидинон (NMP) (100ml/10ml). Fe(acac)3 (457mg, 5%mol) е прибавен при стайна температура. C2H5MgBr (3.0М в етер, 10.4ml) е прибавен на капки при стайна температура и разбъркван 20 минути. Реакционната смес беше успокоена с вода (100ml) и екстрахирана с етилацетат (150ml, 3 екстракции), смесените органични слоеве са промити със солен разтвор (150) и изсушени с безводен натриев ацетат. Очистване посредством тънкослойна колонна хроматография с 10%етилацетат в хексан дава продукт 80 като светло жълта течност. 'HNMR6 (ppm, CDC13): 8.1 l(d, J=2.7Hz, 1H), 8.04(s,lH), 7.01(s, 1H), 4.14(1H, m, -CHEt2), 2.62(q, J=7.8Hz, -CH7CH3), 1.64-1.73(m, 4H, 2X(СНзСНз)), 1,24(t, J=7.8Hz, ЗН-СН2СНз), 0.96(t, J=7.5H, 6H, 2Х(-СН2СНз))
Стъпка 3. Получаване на 3-Етил-5-(1-етил-пропокси)-6-хлоро-пиридин
Разтвор на 2-(диметиламино)етанол (3.48ml, 0.035mol) в безводен хексан (40ml) е третиран с п-BuLi (43ml, 1.6М в хексан) при 0° С и разбъркан при 00 С за 30 минути. 3-Етил-5-(1-етил-пропокси)-пиридин (80) (3.35g, 0.017mol) е прибавен и разбъркан при 0° С за 45 минути. Получената реакционна смес е охладена до 78° С. Прибавен е хексахлороетан (10.26g, 0.043mol) като разтвор в хексан (60ml). Получената смес е оставена да се затопли до 0° С за период от 1.5 часа. Реакцията е успокоена с вода (80ml) и екстрахирана с етилацетат (100ml) и дихлорометан (60ml, 2 екстракции). Смесените органични слоеве са промити със солен разтвор (150ml) и изсушени с безводен натриев сулфат. Очистване посредством колонна хроматография с хексан/етилацетат (1/20) дава продукт (81) като безцветна течност.
'HNMR0(ppm, CDCI3): 7.79(s, 1Н), 7.00(s, 1H), 4.16(lH,m, -CHEt2), 2.61(q, J=7.8Hz,2H-CH2CH3), 1.67-1.77(m, 4H, 2X(-CH2CH3)), 1.24(t, J=7.8Hz, ЗН, -СН2СНз), 0.98(t, J=7.2Hz, 6H, 2X(-CH2CH3))
Стъпка 4. Получаване на 3,6-Детил-5-(1-етил-пропокси)-пиридин
3-Етил-5-(1-етил-пропокси)-6-хлоро-пиридин (81) (2.27g, 0.01 mol) е’ разтворен в безводен ТНР/1-метил-2-пиролидинон (NMP) (60ml/5.5ml). Fe(acac)3 (177mg, 5%mol) е прибавен при стайна температура. C2H5MgBr (3.0М в етер, 4.0ml) беше прибавен на капки при стайна температура и разбъркан 20 минути. Прибавени са други 2.0ml от C2H5MgBr (3.0М в етер) при стайна температура. Реакционната смес е успокоена с вода (100ml) и е екстрахирана с етилацетат (100ml Зекстракции). Смесените органични слоеве са промити със солен разтвор (100ml) и изсушени с безводен натриев ацетат. Очистване чрез тънкослойна колонна хроматография с 10% етилацетат в хексан дава продукт (82) като светло жълта течност. ‘Н NMR (δ ppm, CDCI3): 7.92(d, J=0.9Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 4.14(1H, m, -CHEt2), 2'.80(q, J=7.8Hz, -СНзСНз), 2.60(q, J=7.8Hz, -СН2СНз)Гк65-1'.74(т, 4H?2X(СНзСНз)), 1.24(t, J=7.8Hz, 6H, 2Х(-СН2СНз)), 0.98(t, J=7.2H, 2Х(-СН2СНз))
Стъпка 5. Получаване на 2-Бромо-3,6-диетил-5-(1-етил-пропокси)-пиридин
Разтвор на 2-(диметиламино)етанол (2.13ml, 0.02lmol) в безводен хексан (20ml) е третиран с n-BuLi (26.5ml, 1.6М в хексан) при 0 °C и разбъркван при 0° С за 40 минути. 3,6-Диетил-5-(1-етил-пропокси)72 пиридин (2.35g, 0.01 lmol) е прибавен и разбъркван при 0° С в продължение на 1.5 часа. Получената реакционна смес е охладена до -78° С. Въглероден тетрабромид (8.80g, 0.027mol) е прибавен във вид на разтвор във хексан (50ml). Получената смес е разбърквана при ~78° С в продължение на 1 час и 0° С за 1 час. Реакцията е успокоена с вода (80ml) и екстрахирана с етилацетат (100ml) и дихлорометан (60ml, 2 екстракции). Смесените органични слоеве са промити със солен разтвор (150т1Х1) и изсушени с безводен натриев сулфат. Очистване посредством колонна хроматография с хексан/етилацетат (1/20) дава продукт (83) като кафява течност. 'Н NMR
( δ ppm, CDC13) 6.91 (s, IH), 4.1O(1H, m, -CHEt2), 2.76(q, J=7.6Hz, CH2CH3), 2.66(q, J=7.6Hz, -CH2CH3), 1.64-1.71(m, 4H, 2X(-CH2CH3)), 1.15
1.26(m, 2X(-CH2CH3)), 0.92-1.01(m, 2Х(-СН2СНз))
Стъпка 6 Получаване на 2,5-Диетил-3-(1-етил-пропокси)-6-(2-метокси-4трифлуорометокси-фенил)-пиридин
2-Бромо-3,6-диетил-5-(1-етил-пропокси)-пиридин (83) (90mg, 0.3mmol) е разтворен в толуен (3ml) пследвано от добавяне на Тетра(трифенилфосфин)паладий(0) (Pd(PPh3)4)(34mg), 4трифлуорометокси-2-метокси-фенилборна киселина (120mg, 0.5mmol) и воден разтвор на натриев карбонат (0.6ml, 1 .ОМ във вода). Получената смес е нагрята при 90° С за 15 часа. Реакционната смес е охладена до стайна температура и разредена с вода (20ml), екстрахирана с етилацетат (15ml, 3. екстракции). Смесените органични слоеве са промити със солен разтвор и изсушени с безводен натриев сулфат. Очистване посредством колонна хроматография, елуиране с 4% етилацетат в хексан дава продукт (84). ’Н NMR 6(ррш, CDCI3) 7.25(d, J=8.4Hz, 1Н, фенил-Н), 6.97( s, 1Н, пиридилH), 6.89(d, J=7.6Hz, IH, фенил-Н), 6.78( s,lH, фенил-Н), 4.19(1H, m, CHEt2), 3.76(s, 3H, -OCH3), 2.85(br, -CH2CH3), 2.39(br, -CH2CH3), 1.721.78(m, 4H, 2Х(-СН2СНз) на пентил група), 1.23(t, J=7.2Hz, ЗН, -СН2СНз),
1,07(t, J=7.2Hz, ЗН, -CH2CH3), 1.00(t, J=7.2Hz, 6H, 2Х(-СН2СНз) на пентил група) LC-MC данни [M+l]+ 412.25, RT 2.75мин.
ПРИМЕР 6. ПОЛУЧАВАНЕ НА ДИЕТИЛ-[2-ЕТИЛ-6-(2-МЕТОКСИ-4ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛ]-АМИН
Стъпка 1. Получаване на 2-Етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5 -метил-3-нитро-пиридин (85)
Тетратрифенилфосфинепаладиум(О) (0.03g, О.ОЗтшо!) е прибавен към 2-хлоро-6-(2-метокси-4-трифлу орометокси-фенил)-5-метил-3 -нитропиридин (0.10g, 0.27mmol) в толуен (5 mL). Към този разтвор са прибавени етилборна киселина (0.lg, 1.1 mmol) и калиев карбонат (0.07g, 0.55 mmol) и реакцията е нагрята до обратен поток за 17 часа. Продукта е екстрахиран с етилацетат (20 mL). Смесените екстракти са промити със солен разтвор (20mL), изсушени над натриев сулфат и концентрирани in vacuo. Очистване посредством тънкослойна хроматография (5% EtOAC-хексан) дава 2-етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-3-нитропиридин като жълто твърдо вещество TLC Rf 0.55 (елуиране с 10% етилацетат-хексан)
Стъпка 2. Получаване на 2-Етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5-метил-пиридин-3-ил-амин (86)
10% Pd/C (O.lg) е прибавен към разтвор на 2-етил-6-(2-метокси-4трифлуорометокси-фенил)-5-метил-3-нитро-пиридин (0.3g, 0.84 mmol) в етанол (10 ml). Сместа е хидрирана при налягане от 50 psi за 4 часа. Сместа е филтрувана през целит и изпарена до сухо при понижено налягане да се получи 2-етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метилпиридин-3-иламин като жълто твърдо вещество, което е използвано без допълнителна очистване TLC Rf 0.30 (елуирано с 5% метанол-метилен хлорид).
Стъпка 3. Получаване на 2-Етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5-метил-3 -нитро-пиридин (87)
Разтвор на 2-етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5метил-пиридин-3-ил амин (0.07g, 0.21 mmol), 3-пентанон (0.02 mL, 0.21 mmol) и оцетна киселина (0.01 mL, 0.21 mmol) в сух дихлороетан (3 mL) е третиран с натриев триацетоксиборохидрид (0.06g, 0.30 mmol) и разбъркван при стайна температура цяла нощ. Получената смес е разредена с СН2С12 (20 mL) и промита с наситен воден разтвор на NaCl (50 mL). Органичната част е изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана при понижено налягане. Очистване посредством препаративна TLC (5% метанол-СНгСЬ) дава Диетил- [2-етил-6-(2метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-амин (87) като жълто твърдо вещество TLC Rf 0.45 (елуиране с 5% метанол-метилен хлорид)
ПРИМЕР 6А. Получаване на 2-етил-6-[2-метокси-4(трифлуорометокси)фенил]-5-метил-Ь1,П-дипропилпиридин-3-амин (88)
2-етил-6-[2-метокси-4-(трифлуорометокси)фенил]-5-метил-НМдипропилпиридин-3-амин (88) е получен по метод аналогичен на този даден в Пример 6. TLC Rf 0.4 (елуиране с 5% метанол-метилен хлорид).
ПРИМЕР 6В. Получаване на 2-етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-пропил-амин(89)
2-Етил-6-(2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин3-ил]-пропил-амин (89) е получен по начин, подобен на този, даден в пример 6. TLC Rf 0.35 (елуиран с 5% метанол-метилен хлорид).
ПРИМЕР 7. ПОЛУЧАВАНЕ НА [2-МЕТОКСИ-6-(2-МЕТОКСИ-4ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛ]ДИПРОПИЛ-АМИН И [2-МЕТОКСИ-6-(2-МЕТОКСИ-4ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛ]ПРОПИЛ-АМИН
LiAiH,
Стъпка 1. Получаване на Н-[2-метокси-6-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-пропионамид (91).
Пропионил хлорид (0.058 ml, 0.67 mmol) е прибавен към разтвор на
2-метокси-6-(2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-3иламин (0.2g, 0.61 mmol) и диизопропилетиламин (0.13 ml, 0.73 mmol) в СН2С1г (1.5 ml) при стайна температура. Сместа е оставена при стайна температура за 3 часа и след това е разредена с EtOAc. Сместа е промита с IN NaOH и солен разтвор. След изсушаване над Na2SO4, разтворителя е отстранен при понижено налягане и остатъка е очистен посредством тънкослойна колонна хроматография (хексан/ЕЮАс =4:1) да се получи N- [2-метокси-6-(2-метокси--4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-3ил]-пропионамид. Rf (хексан/EtOAc = 4:1) = 0.2. <·
Стъпка 2. Получаване на П-[2-метокси-6~(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-П-пропил-пропионамид (92) % NaH (23 mg, 0.58 mmol) е прибавен към разтвор на N-[2метокси-6-(2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-3ил]-пропионамид (0.15 g, 0.39 mmol) в DMF (1 ml) при стайна темпераура. След разбъркване при стайна температура за 20 минути е прибавен йодо пропан (0.058 ml, 0.58 mmol). Сместа е разбъркана при стайна температура в продължение на 3 дни. 20 ml вода е прибавена и сместа е екстрахирана с EtOAc. Смесените екстракти са промити със солен разтвор и изсушени над Na2SO4. Разтворителя е отстранен при понижено налягане и остатъка е очистен посредством тънкослойна колонна хроматография, да се получи М-[2-метокси-6-(2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-
3-ил]-М-пропил-пропионамид. Rf (хексан/EtOAc = 2:1) = 0.42.
Стъпка 3. Получаване на [2-Метокси-6-(2-метокси-4-трифлуорометоксифенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-дипропил-амин (93) и [2-Метокси-6-(2метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-пропил-амин (94)
1М разтвор на LiAlH4 в THF (0.52 ml, 0.52 mmol) при 0° С е прибавен към разтвор на М-[2-метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5метил-пиридин-3-ил]-П-пропил-пропионамид (94) (0.11 g, 0.26 mmol) в THF (1 ml). Сместа е разбърквана при 0° С за 30 минути и при стайна температура в продължение на 15 часа. Реакцията е успокоена с етер съдържаща вода (5 ml) при 0° С. Вода (1 ml) и EtOAc (20 ml) са прибавени към сместа и суспензията е разбърквана при стайна температура 20 минути. MgSO4 (2 g) и Celite (2 g) са прибавени и сместа е разбъркана при стайна температура за 40 минути. Неорганичните соли са отстранени и промити с EtOAc. Смесените филтрати са концентрирани при понижено налягане и остатъка е очистен посредством тънкослойна колонна хроматография, да се получи [2-Метокси-6-(2-метокси-4трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-дипропил-амин (93); Rf (хексан/EtOAc = 9:1) = 0.39, MS m/z 413.4 (М+Н) и [2-метокси-6-(2метокси-4-трифлуорометокси-фенил)-5-метил-пиридин-3-ил]-пропиламин; Rf (хексан/EtOAc = 9.1) = 0.35, MS m/z 371.3 (M+H) (94)
ПРИМЕР 8. ДОПЪЛНИТЕЛНИ 3-АЛКОКСИ СЪЕДИНЕНИЯ С ФОРМУЛА I
Следващите съединения бяха получени с използване на методите показани в горните Схеми I и II и допълнително илюстрирани чрез Примери 1 и 2.
о X
к ей
оо ν-) сл —< О г4
X
s 1
X CO
<D
•e X
1 Q
O X X
& O X
o X 4
4 o X
X Qh Q.
X 1 4 X X 1
X X
H X
СЧ <υ
1 s
(N '—' 2
-Ό с>
VO ο
CM co rsl co ~
I 4—✓ 1 ----------------------1
l X
/*“*s s
X
X <D
X s
o
·& rp
o 5* X
£X X
O X X
o X
>4 X a,
X Φ X
4 CA X
1 rt Й o
rT X X CA o
1 H t;
Q X
370.2 (M+l) 1.02 (ι, 6Н), 1.78 (т,4Н), 2.16 (s,3H), 3.78 (s, ЗН), 4.20 (т,1Н), 6.78 (s, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 7.02 (s, IH), 7.22 (d, 1Н). 400.39 (М+1)
2-(2-метокси-4триф лу орометокси-фенил)-5 (1 -етил-пропокси)-3-метилпиридин 2-(2-метокси-4трифлуорометокси-фенил)-5(1 -етил-пропокси)-3-метил- 6-хлоро-пиридин 2-(2-метокси-4трифлуорометокси-фенил)-5(1 -етил-пропокси)-3метокси-6-метил-пиридин
2-метокси-4трифлуорометокси- фенил 2-метокси-4трифлуорометокси- фенил 2-метокси-4трифлуорометокси- фенил
метил 1 - - метил метил
х
Е и метокси 1 1
1-етил-пропил 1 1-етил-пропил 1 -етил-пропил
103 104 105
0.98 (1, 6Н), 1.22 (1, ЗН), 1.75 (т,4Н), 2.06 (s,3H), 2.82 (q, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 4.18 (πι,ΙΗ), 6.78 (d, IH), 6.90 (dd, IH), 6.92 (s, IH), 7.22 (d, IH)
2-(2-метокси-4трифлуорометокси-фенил)-5(1 -етил-пропокси)-3-метил- 6-етил-пиридин [3-Метил-5-(1-етилпропокси)-5 ’-изопропил-3 ’ метокси-[2,2]бипиридинил-6ил]-метил-амин [3 -Етил-5 -(1 -етил-пропокси)5 ’ -изопропил-3 ’ -метокси[2,2 ’ ]бипиридинил-6-ил] метил-амин --------- Г ------— -
2-метокси-4- трифлуорометокси- фенил 1 1__________ . 1 4-изопропил-6метокси-2-пиридил 4-изопропил-6метокси-2-пиридил
метил метил етил
X X
етил 1 X X х и ►—4 h--’ X rn X и
1 -етил-пропил 1 -етил-пропил 1-етил-пропил
106 107 108
1 Cn Ε S X ·
r 1 R
X X Ε
н V 1 Е О X си
си S
s—' ιΑ Е О CO С X
I Е X Ю
X н ЧО r> cn
(U X Си Н 1 Я ο r£ I s Q
ο
сч Ε ο o l-i
Ч а δ cn Ε S
X
X
s
X
( X
40 R
J Is? x o bA 40 > S’
Q И o E o H ω S Ξ R ® X ω □
O 1 2 S
CU >r> SJ
E 1 1 R £§.
tj X I X
s c 40 C
H o Z S
W cu
Д E сч Γ-'
1 <«> co cn'^
un X СЧ
Ά R X
ό R
X X
X Q.
s X
X X
t R x 1 m 1
E X
s O O
H CU ЪА
0 - E O
s 1 O M H <U>
CN X S
3-Етил-5-( 1 -етил-пропокси)N6 ’ -изопроп ил-5 ’ -метокси- 2’,Н6-диметил[2,3’]бипиридинил-6,6’-диамин I s' О ' И 1 Τ7 ο ч 5 Ε S ® Ο й В В 4 4 1 s 5 1 ® Ε δ 1 S s a V s g- § V £ S =. 4 Ο ,ϊ Ο 5 Η Ό 0,5 η ω е Щ S r> Ο 1 * · co [3,6-Диетил-5-(1 -етилпропокси)-5 ’-метокси-2’ метил-[2,3’]бипиридинил-6’ил] -изопропиламин 1 ίη 1 |=: S н · S s Ξ ? & ? 5 1 С4 Е? н ч ® § « - 2 s , О S «А S’ § а а g й s S й 8 o й 2, 5 a a и г 1 s S q S m Η Γ>. Д SCL S' [3-Етил-5-(1-етил-пропокси)- 2’,4’,6’-триметил-5’-(4метил-оксазол-2-ил)[2,3’]бипиридинил-6-ил]- метиламин __✓ - - 3 -Метил-6-етил-5 -(1 -етилпропокси)-2’,4’,6’-триметил-5’(4-метил-оксазол-2-ил)[2,3 ’ ]бипиридинил
2-метил-4изопропиламино-5метокси-3-пиридил 2-метил-4изопропиламино-5метокси-3 -пиридил 2-метил-4изопропил амино-5метокси-3-пиридил 2,4,6-триметил-5-(4- метил-оксазол-2-ил) 2,4,6-триметил-5-(4- метил-оксазол-2-ил) 2,4,6-триметил-5-(4- метил-оксазол-2-ил)
етил метил етил 1 метил етил 1 метил
X х *т- Н—4 т*
Я Z m Дм и етил етил И—1 Дч Z m X и X Z X и етил
1-етил-пропил 1 -етил-пропил 1 -етил-пропил 1 -етил-пропил 1-етил-пропил 1-етил-пропил
г~ оо сл 120 см
3,6-Диетил-5-( 1 -етилпропокси)-2 ’ ,4 ’ ,6 ’ -тримети л-5 ’ (4-метил-оксазол-2-ил)Г2.3 ’]бипиридинил [3 -Метил-5 -(1 -етилпропокси)-6’ -изопропокси-4 ’ метокси-[2,3 ’ ]бипиридинил-6- ил]-метиламин [3-Етил-5-( 1 -етил-пропокси)6’ -изопропокси-4 ’ -метокси[2,3 ’ ]бипиридинил-6-ил] - метиламин 3-Метил-6-етил-5-(1-етилпропокси)-6’-изопропокси-4 ’метокси-[2,3’]бипиридинил J 1 Ч S S « £ , 2 § 5 о q. 5 s Г Е е ν о S X s <2. » 1 Jw ? ю щ - A СЧ i « 5 S g § , А о н 4 ex ω Μ G S
2,4,6-триметил-5-(4- метил-оксазол-2-ил) 4-изопропокси-6метокси-3 -пиридил 4-изопропокси-6- 1 метокси-3-пиридил 4-изопропокси-6- метокси-3-пиридил I--------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 4-изопропокси-6- метокси-3 -пиридил
етил метил етил метил етил
X X X »—<
етил X Z X и X Z m X и Етил етил
1 -етил-пропил 1-етил-пропил 1-етил-пропил 1 -етил-пропил 1 -етил-пропил
122 123 124 1 125 о сч
Съединенията, показани в Таблица II бяха получени с използване на горните Схеми I, II, IV и V и допълнително илюстрирани чрез Примери 1,2,4 и 5.
Аналитични данни MS (М+1) 399.4 413.4 463.3,465.3
1 1
Q ИЛ s
X X се и-4- фен 1 СЧ ‘ - -1 1 40 X <u *&
η о X окс ID z сч L—1 1 /—S s υ /—s X Q
<и н 40
2 υ J. o X o
X се X о < S 1 С4 νό I /—s s X <S ^x4 Q 2-амин 's' ο ο π ο a H « X Σ s o s Q- jS O ? Q o X o a X H o a 2 3 Ο Σ S’ « Ο ι (N
□ Q . Hi o X o a X O H u o a r> пиридин- -(1-етилп -4-(τρπφί [пиридин- -3-(1-етил 4 = §.1 £, a ' s T c
-cthj >» >& етил ил-3 окси етил OMO- X Q X X H X ω
X ь Η Σ a 2 s
Q, Ο CD ι s Z Ю
(D H ID ID 2 Z
< MH
U-. ►H
u Q o
45
o O o
Lu LU LU
U o u
V) o o o
ΓΊ
X Ξ X
u o υ
Γ-4
*r*
o
X u-
U o ffj
г^.
X •~»H X
X -r 1-И X
с? z z z
m r->
X *T*
υ o u
et r- oo o
|Д % Γ4 04 ГЧ
и —* —H —*
CH •е ' го ‘ гч ύ- 04
uo 04 г--. гп co Г-'
40 40 m о
го го
363.3, 349.4, 437.3, 377.4 441.2, '445.2 401.4, 445.2
1
1 S
я rt 1 V Я о 1
1 (1риди 1 'ч' 1 S ил)-3 риди ouod :и)-2зкси) /Ά Я ι Q 04 «
сифенил)-5 okch)-N- 1ИН ифенил)-3- диметилпи ропокси)-6 [етоксифен -амин □поксифен] диметилпи -4- -3-(1-етилп амин уорометокс -етилпроп< -амин юметокси)- -етилпропо •амин
jr------ -метою илпроп ин-2-aN •метокс h)-N,5- 1 -етилп кси-2-n идин-2 я -2 о Z я т я 2 'ч' гч & S i ч 5 S * X 5 -(дифл; ил]-3-(1 идин-2· ифлуор [д]-3-(1 идин-2-
- (2-хлоро-4 •ил-3-(1-ет1 етилпирид (2-хлоро-4илпропокс амин Ο о й я я <7 О Е ό CU Ч s к s Й о н X сп <υ Q, s 5 Ю 1 т -(2-хлоро-4 илпропокс амин 5ромо-6-(2 опропокси метилпирр •хлоро-6-[4 етоксифен] -метилпир 5ромо-6-(д ;токсифени -метилпир!
чо 5 S «А SZ A s 2 A SZ ‘ Z in Σ
X X X »-1—< X X f-γ-·
и и ' и и и и и
о о о
X X X
и гч и гч о гч о о
о о <*·> го го гч гч it .
Г“1 m Т1 X X X X
X и и и и и >-Ч и и
к о о о
го ГО
X X X
и и и и и и и
гч X
и гП
X X 1— X Г- -д U.
и и CQ о CQ и «
X X X X X X X
X X X X X X X
ζ Ζ Z Z Z Z Z
ΓΊ X X о X г-о X «~0 X ГО X X
и и и о и о и
о о) m ТГ 40 Ό
го ГП ГО го СП m ГО
е-4 *“14 <
cn rm
o
X u rsj m
X u
KQ iri СЛ CO
V) m
X u
Ol
ΓΊ X u rm
X u
ГЧ
Г-)
X u c-S ГМ
-3Tt
CM
-3·
Г4 in
XT
ГЧ
ГCO m
C4 un m
C*-)
X s S Й
I
<___z
I a S
x a
o
U-< o o
rn X o
463.1,465.1 385.2 413.3 399.3 383.3 388.2, 390.2 388.2, 390.2
5-бромо-З -(1 -етил пропокси)-6- [4 метокси-2-(трифлуорометокси)фенил]14-метилпиридин-2-амин 3 -(1 -етил пропокси)-6- [4-метокси-2- (трифлуорометокси)фенил]-К- метилпиридин-2-амин 5-етил-3-(1-етилпропокси)-6-[4метокси-2-(трифлуорометокси)фенил] 1У-метилпиридин-2-амин 3-( 1 -етилпропокси)-6-[4-метокси-2- (трифлуорометокси)фенил]-Ь1,5диметилпиридин-2-амин 3-(1-етилпропокси)-6-[2-метокси-4(трифлуорометил)фенил] -N ,5 диметилпиридин-2-амин 4-хлоро-5-( 1 -етилпропокси)-2-[2метокси-4-(трифлуорометил)фенил]-3- метилпиридин 2-хлоро-3-( 1 -етилпропокси)-6-[2метокси-4-(трифлуорометил)фенил]-5- метилпиридин
СН и Я и Я υ Я и Я и Я и
О г-> X и О . m я и о я и о Г“) я и U? и m IX. и г-Ί Uh и
CF3O о гп и о а О о а и о m я о О я и о я о
U1 а я гч я о я и я и ‘Т’ <—и и я о ГП и
я я я я я ω я
Т нч Ζ m Я О я Z m я и я Z я и я Z 1 . и Z я и я и
144 т о Гт оо *ττ о т о V-)
Έ
ТГ oo tn m
>n rf Γη cn cn m
rn
Tt (N •'SГО ni (N -S’
CO •s·’ ’SГО rn oo co
Cj) to
e E
s S
E 4
O s
Q. Q.
E S
o E
<*> S
s I Ю
to 1 ГП
/•—‘s s rf 1
o E
1Й S
o ί-
E ο
o
Q.
z
E 1
S s
H Q
<υ И
1 o
H
''S |
GO S
X u
ГЧ m
X o
Ю r> X u o
rn
X o
X u
ΓΊ
X o
X z m
X o
X z m
X u
Ch to o
\O o
r*)
X o o
ΓΊ
X o o
Ι-Ί
X u tCQ
X o m X o
X z r->
X u (N o
ГЛ *-г
X z
Γ-Ί
X o
CO o
Psi
X Q
Г-]
X u o
m
X o
X u
X o
X z m
X u
Tt to
ГЧ
tn co Ο oo го co~ co
CO
B· 0 ΓΟΟ
СП of
1 Β
40 1 Β Η
ζ—s ο g
X
υ t
Ο
Β Β
ο U
& Ь4
Β ο и
Β Β Η ω S
Η 2 fi
ω ι 1
ι τ-Η СЧ Ό
ι I Β ι Β
S Β
I Q 1= Β
Qο ο ο. Β ο.
Β Β
X 1 ο Β
Μ X
m Β 40
1 s ο r—n в в
X 4© t
Ο
X ο η- в
Й в
1 Εί в в
X Η <υ I О. В в
τ—Μ в
1 ю
7 '
1 t: <в
s гч
Η ,——1
<υ 1 В
1 в
в В
s о в
0 а 2
X в в
0 L·-. о в
ω м В S н
* * 1 υ
ГЧ ЧО S
B x
S
o, 2:
B x
B X H
S I
B s
*
40 1
Ζ в S
40 в
в
в
СЧ 1 S
Q.
Is υ 5 е
Ь4 S
Ο ю
В Г——1
ο CO
Ос
в сч
в
S в
н в
н
1 U «е* в
в
1 я
40 Р.
t В ία) в
в н в
н 1
W Ъ 40
1 m Ζ 4θ
1 X
в а,
S X
н е
<υ X
ю
7 1
4/0 со^
1 в Сч
X 1
н в X X S
ω 1 CO X с о
В X а в С5
н о S L^
о м г-
X X X 1 и X 1
Q 40 1
X Ή1
О ех в Z—S X Q bi к 1 40 1
X 0 В
X 1 в X
о в
сч ‘— 1 04 X
В в
40 1 1
в
в X
X в
X X
о в
£Х X
в СЦ
о X
м X 1 Е X
40 40
ζ-^. co
X
о сч
1
о Е?
в X
о н «=:
а, <υ о
Е | S X X
в сА 1 н
X (D
н X S
W | Q 1
О Εζ
н X
1 Q 1
мл
сч
<*Ί
Я u
X 0 r*l
X u u
r*l я υ
Я Ζ m
Я ο ο
Г?
Я υ
Γ' \Ο
Β Γ-
cO
Γ
Е
rn S A 4
1 ’чО s Q. !T НИЛ ири
• /A υ в
s O o S JO си-ф <си)-
E rn E X Е
O a E . 1 E . S H o 1 CM 1 E S H υ S метил ами •изопропо тил-проп<
cA 1 -L “ 1
IT) E S Е Е о ~ С. ι
E Б νθ О <>
s o Е i
ώ a E Е S X s
1 o X ГЧ U
Ca] co S, V S
s et сч Ч
т _
z ΰ
T
u и
Д!
bJT 1-гЧ
НИ
u и
4>
ГЧ
X
u
ΓΊ
•V
ΰ и
гч
н»Н
ИМ
и
χ ИМ
и и
X X
τ; X
ζ Z
m ΓΊ
X X
и и
V) \О
OO оо
—1
m
CA r->
cn
CA OO m H \
X CC
1 «П 1 т е 4rf н X VO
Е о g CO
S Н га и S Q.
Ш СА Е ω
1 m (X 1> Е S s
о UJ и ο.
Оч S Е
S Μ
Е< с <υ Ο. Τ
CG ω s S a o s u S s a X u
<
I R X 1=
X
R
I
I R
TO 1 X
R Z—V o
X R a.
H X X
o X 1
o •Θ* R X
R X cA
X o 1
H и X
o o X
s ί- R
R ο X
X 2 (X
X o r· < X a
Q. X R X R •T*
o ί- S
R ο ϋ X
X X 2 1 CN 2 i C4 X 2 ce
CN 1 1 CN ‘-J X X
TO 1 o
> R R ο-
X X χ
ί- X p--p
ο o R
1 ·& X
t 1 X Д
t=: X o bi X
1 ς 2 1 Q. X
X X
H 1
o t? R
s X H X H X X
f m Q s o 2 s rt
Ο E—' O
I
RI
R
R
S
X o •e
I S o o H o
I •'Τι
R X ίο
CN
R X X o m o
Or m
e? X R
H X
<υ R X
S 1 Cl· o 2 1 CN X 2 as
I
R
S ί-
R 1 X
X СЧ ί-
H An ο
o “~l
2 X R
1 d- H- V X 1 X X
1 e· m 2
TO I Д, CO
1 R X Q X 1 R
X R X
H o X X
O H a, O
1 o X 1—I a, h-
X o o ίο r· ι
R
X ίο
I CN
R o -&
R
X m x o Ю
R X X o Q.
X
R X
X o οχ
R X X o Q.
X
R in t—
СГ7
S £X X X
I «=:
cn I s
ΓΊ s 1 s X
1 40 CN o ex
1 o X
ex X f—'
o o X
X I s 1 cn X
Q X
1 X s
X o X β
X H 4 X
ίο 4) 2 X X. X H
Q) s X >.
ci X Ю
X ex
X
o ίο s
o ex
X
е: x δ ex X
X X
H o s m
H o
c4
ι i 95
cd т
Os
Ο го
CO
Os Os
CO
ТАБЛИЦА IV
Ο
Ц-Г и ο m lX и
O r*“) ЦO o
ΓΊ Ου o
rr
U-. o r*1 U-.
ο cn
X υ ο
f-Ί X υ
Допълнителни съединения с Формула'!.
211. М,Ь1-диетил-6-[2-метокси-4-(трифлуорометокси)фенил]-5-метил-2(метиламино)никотинамид MS (М+1): 426.4
212. 2-Етил-1 -[5-етил-6-(4-изопропокси-2-метокси-фенил)-2-метоксипиридин-3 -ил]-бутан-1 -ол
213. 5-Етил-6-(4-изопропокси-2-метокси-фенил)-2-метиламино-Ь1,1Чдипропил-никотинамид
ПРИМЕР 10. ДОПЪЛНИТЕЛНИ СЪЕДИНЕНИЯ С ФОРМУЛА I
Таблиците К2-Матрица, Het-Матрица и Ar-Матрица по-долу излагат редица допълнителни съединения с Формула I. Съединенията са образувани чрез комбиниране на някой елемент от R2 Матрица с някой елемент от Het-матрица да се образува R2-Het част и след това комбинирайки тази част с някой елемент на Ar-Матрица да се образува съединение с Формула I. Например, комбиниране на елемент 143 от R2Матрица, с елемент 203 от Het-Матрица, дава част 143203. Тази част след това е комбинирана с елемент 304 от Ar-матрица, да образува съединение с Формула I, съединение 143203304, което е [6-(2,4-Диметокси-фенил)-2,5диетил-пиридин-3-ил]-( 1 -етил-пропил)-амин.
R2-Het-Ar
C=> 143203304
Така, изобретението включва съединения с формула R2-Het-Ar и техни фармацевтично приемливи соли, където R2 е някой елемент, 102-151, на R2 Матрица, Het е някой елемент, 201-232 на Het-Матрица и Аг е някой елемент, 301-380 на Аг-Матрица.
r2. матрица
101 102 103 Het
104 σ Het 105 V Het l/
Ш. Het
χ/ 108 V Het Σ'
1 109 Het
107 Het
w σ V
110 Het 111 112
1 1 u
1 [ I [ N
γ 115 Het
113 ^Het IM. ^Het
1/ V J
1 1
116 Het 117 Het 118 Het
V uJ V
1
119 Het 1 1
120 Het 121 Het
u 1/ V
122 ^Het k k
123 Het 124 Het
J V
N
k k k
125 Het 126 Het 121 Het
V 128 ^Het u 129 Het 130 O^Het
Bl cA Het /^NH 132 Het \^NH B3 Het
B4 Het 'Az 135 Het Ψ 0, 136 Het
137 °Het 138 °'Het σ 0. 139 Het
V o. 140 Het 141 Het 142 He!
7 HhL 143 Het Y HN, 144 Het 1 HN„ 145 Het
σ Hhk 146 Het V HNV 147 Het 148 Het
149 - Het 4J- 0 150 ^Het ! !
100
Het-: МАТРИЦА
R2xy I
I I ) R2k/ MA
201 N Ar 1 A JI xA
202 w Ar 203 N Ar
^OCH3 r2. R2>x ,0CH3
I i- A- A Ji Λ
204 N Ar 205 нзсо N Ar N Ar
206
1 RY A A R2a W
R2' г J 0 A . A
Λ o L 208 h2n N Ar HN N Ar
207 H3CO' Ar 209 1
A Γχ r2> A J R2a A
'Ar J □ Д X
210 1 211 HZN XN Ar 212 HN 1 N Ar
M 1 A XOCH3 RA M^/0CH3
) J bJ A X
\ J L Λ 214 h2n XN Ar N Ar
XN N 'Ar 215 1
?.l 3 1
R2> 0CH3 r2 1 WNH
1 1 T 1 Ro'
‘Ar 217 H3C0 W XA
216 1 218 H3CO' nWv
r2. ya 1 м I s' mJ
Λ o Ar A A
219 H3CO' Wi Ar 220 1 p ‘N Ar
22L 1
r2. Y s' r2- xAS
A * A . A Ak <a
222 H3CO' Ar 223 HN 1 'N Άγ 224 H3C0' Ааг
0CH3| 0CH3 OCH3
γ r2 yV A Y
A 4 <-A A A
‘N Ar 226 H3CO Ar HN N Ar
225 1 227 1
CH3O H F I F
r2. A M R2v S' J r2. ΎΎ
.A 4· A A A A
228 H3CO' Ar 229 r ‘N Ar 230 H3C0' NMr
101
Аг- МАТРИЦА
Hetx А Het. Hex
ΧΧΧ^. H3C0' H3CO' Χ,,χ
301 Н3СОХ Х^ С1 302 NZ XZ 303
Hex Het. /X. Ηβχ
TX
304 Н3С<Х <^\)CH3 305 H3C0' 306 H3COX χχ Cr3
307 Hex н3сох Х„ 308 Het. H3C0' IX, 309 Ηβχ H3CX c u
НеХ Het. γ X Het-^ X
1Г4]
Н3С(Х ΧΧΧ cX сЛ чХк X
310 311 Cl 312 \z x 4/
не. не. X Het. XX.
сД Αγ 314 cr x^OCH3 315 сЛ χ/ o^x
313
неХ Het. Het. X
'X
·. /X сЛ •χχ OCF3
316 cr ^^CF3 317 cr ^OCHF2 318
Het- I Het. J Л1 Het- Л Ί
Хл Cl
319 cr 320 321
не. Het. Z\. He,-
X X
322 A 323 J -XXx 324 A χχ OCH3
нх X Het. >ί X Het. X
Λ J! J. χχ ochf2
325 'Х 0 X 326 / x^ CF3 327
328 Her л х 'ΧΧχχ 329 Het. ) X 330 Het. Л .
не. ZX Het·. 4 X Het. || X
X
331 X^CI 332 XX/ 333 II χΧ
102
334 3 '^XJCHa Het. 3 TV 336 Het. 0
A- 4CF3
X X A □ A A
337 ΆτΜΗΡ;, 3.38 339
ие, X He, X He, A
340 341 ElO^ 342. eA ч^Д xM
Ив’ χ He, X He, A
во-^· A хДх EtO^ xx O^
344 EtO ^ХЗСНз 345
МЗ 1
не, ✓Ox He, ✓O'. Het. ✓Ox
X X X
346 Е1СУ 347 EtO^ Х^ОСНЕг 348 EtO^ X OCF3
Het. J ъ Het. X X He<
349 EtO Q \ 350 EtO 351 A X X
OCH3 осн3 OCH3
Ηβίχ A Ηθίχ Δ' Hetx A 1
352 H3COX X^CI 353 H3CO' ji ^>1 354 H3CO^ 4-xC k OCHF2
Het\ OCH3 ✓Ox Hetx IfX Hetx .w |i 1 N
X 356 H3COX H3CO' Am
355 H3CO ^^OCF-j 357
Het χ ιΓ^ϊ Hetx jfX Hetx X N
358 НзСО'' ΧΧθΟΗ3 359. H3COX X-o 360 H3CO^ X+ ^CF3
Hetx fX Hetx JX Hetx X N
Ml НзСО' XX 362 H3CO^ AXCHF2 363 H3COX x= \>CF3
364 Hetx h3cox cu 365 Hetx H3COX CT., 366 Hetx H3CO^ C N X
H
- Hetx He, -^N Hetx. Ύ
H3COX А/ 368 A X/ JI XiO
367 1 362.
He, ON HeA He, oN
Λ A x~\ A X 'CF3
МО s' OCH3 371 372
Ηβίχ^ Ά He, He,
373 JI χΑ\ 374. A X^ochf2 375. A X OCF3
103
Het\ ιθ ι HeK Het\
376 С 377 J '^xnh2 378 H
Heb Hetx Ci
379 1 380 h3cox N OCH3
ПРИМЕР 11. АНАЛИЗ НА CRF РЕЦЕПТОР СВЪРЗВАЩА АКТИВНОСТ
Както е обсъждано по-горе, следващият анализ е определен тук, като стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ. Фармацевтичната полза от съединения на това изобретение е определена чрез следващия анализ за CRF1 рецепторна активност.
CRF рецепторно свързване е извършено използвайки видоизменената версия на анализа, описан от Grigoriadis and De Souza (Metods in Neurosciences, Vol. 5, 1991). IMR-32 човешки невробластомни клетки, клетъчна линия, която може да бъде индуцирана да изяви CRF1 рецептор, са култивирани в среда на растеж, състояща се от ЕМЕМ w/Earle’s BSS (JRH Biosciences, Cat# 51411) с прибавен 10% ембрионален волски серум, 25mM HEPES (pH 7.2), 1тМ натриев пируват и не-основни аминокиселини (JRH Biosciences, Cat# 585722). Колонии култури от клетки са израстнали до сливане и са субкултивирани два пъти седмично при разделяне в съотношения от 1:2 до 1:4 (клетките са изместени чрез субкултивиране използвайки No-Zyme, JRH Biosciences, Cat# 59226). Да се индуцира изява на CRF1 рецептор, клетките са израстнали до приблизително 80% сливане и след това са изместени в среда за израстване, съдържаща 2.5 μΜ 5-бромо-2’дезоксиуридин (BrdU, Sigma, Cat# В9285). Среда за растеж, съдържаща BrdU е поставяна всеки 3-4 дни и клетките са събрани чрез центрофугиране (използвайки No-Zyme) след 10
104
дни на BrdU третиране. Събраните клетки са прибрани замразени при -80° С докато е необходимо за получаване на мембранни хомогенати.
Да се получат рецептор съдържащи мембрани, клетки са хомогенизирани във воден разтвор на буфер (50 mM Tris НС1, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7.4) и центрофугирани при 48,000 х g за 10 минути при 4° С. Гранулата е ресуспендирана във воден буферен разтвор и етапите на хомогенизиране и центрофугиране са извършени още веднаж.
Мембранни гранули (съдържащи CRF рецептори) са суспендирани отново и доведени до крайна концентрация от 1.0 mg мембранен протеин/ml в свързващ буфер (Този буфер споменат по-горе с 0.1% BSA и 0.1 тМ бацитрацин). За свързващия анализ, 150 микролитра от мембранния препарат е прибавен към 96 гнездно микроблюдно петри, съдържащо 50 микролитра от I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, крайна концентрация от 100 рМ) и 2 микролитра от тестваното съединение. Свързването е проведено при стайна температура за 2 часа. Петритата след това са събрани използвайки 50 mM Tris буфер pH 7.4, на BRANDEL 96 гнезден клетъчен събирач и филтрите (омокрени в 1% PEI за 1.5 часа) са преброени за гама излъчване на Wallac 1205 BETAPLATE течен сцинтилационен брояч. Неспецифично свързване е определено с 2 микромоларен студен CRF. 1С50 стойности са пресметнати с нелинейна крива, съответстваща на програма RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, МА).
Свързващия афинитет за съединенията с Формула I изразен като 1С50 стойност обикновено варира от около 0.5 наномоларна до около 10 микромоларна. Предпочитани съединения с Формула I показват 1С50 стойности от по-малко или равни на 1.5 микромоларна, по-предпочитани съединения от Формула I показват IC50 стойности по-малки от 500 наномоларна, повече предпочитани съединения с Формула I показват 1С5о стойности от по-малко от 100 наномоларна и най-предпочитани ί 05 съединения с Формула I показват IC50 стойности по-малко от 10 наномоларна.
Съединения с Формула 1 показани в Примери 1-9, за които са дадени аналитични данни, са тествани в този анализ и е намерено, че показват IC50 стойности по-малки или равни на 4 микромоларна.
ПРИМЕР 12. ПОЛУЧАВАНЕ НА БЕЛЯЗАНИ С РАДИОАКТИВНИ ИЗОТОПИ ПРОБИ СЪЕДИНЕНИЯ С ФОРМУЛА I
Съединенията с Формула I са получени като проби, белязани с радиоактивни изотопи чрез провеждане на техните синтези използвайки междинни продукти, съдържащи поне един атом, който е радиоактивен изотоп. Радиоактивен изотоп за предпочитане е избран от поне един въглерод (за предпочитане |4С), водород (за предпочитане 3Н), сяра (за предпочитане S) или йод (за предпочитане ' I). Такива проби, белязани с радиоактивни изотопи са обичайно синтезирани чрез радиоизотопен снабдител, точно определен в обикновените синтези на проби съединения, белязани с радиоактивни изотопи. Такива снабдители включват Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wisard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; and Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Белязани c тритий проби съединения са получени също обикновено каталитично посредством промяна с катализатор-платина в тритиева оцетна киселина, посредством катализирана с киселина промяна в тритиева трихлороцетна киселина или хетерогенно-катализирана промяна в газ тритий.
Такива получавания са също общоприето провеждани като обичайно белязани с радиоактивни изотопи посредством някой от снабдителите, изброени в предходния параграф, използвайки съединението с Формула I
106 като субстрат. В допълнение, сигурни междинни продукти могат да бъдат предоставени за тритий халогенна промяна с газ тритий, тритий газова редукция на ненаситени връзки или редукция с използване на натриев боротритид, както е подходящо.
ПРИМЕР 13. РЕЦЕПТОРНА АВТОРЕНТГЕНОГРАФИЯ.
Рецепторна авторентгенография (рецепторно разпределение) е проведено in vitro, както е описано от Kuhar в секции 8.1.1 до 8.1.9 на Curent Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, използвайки съединения, белязани c радиоактивни изотопи с Формула I, получени както е описано в предишните примери.
ПРИМЕР 14. ДОПЪЛНИТЕЛНИ АСПЕКТИ НА ПРЕДПОЧИТАНИ СЪЕДИНЕНИЯ С ФОРМУЛА I
Най-предпочитаните съединения с Формула I са подходящи за фармацевтично използване в лечение на пациенти хора. Съответно, такива предпочитани съединения са нетоксични. Те не показват в единична или многократна доза остра или дългосрочна токсичност, мутагенност (напр., както е определено в бактериален запазващ мутационен анализ като Ames test), тератогенност, туморогенност или подобни и рядко довеждат до неблагоприятни ефекти (странични ефекти), когато са дадени в терапевтично ефективни дози.
За предпочитане, даване на такива предпочитани съединения с Формула I в сигурни дози (напр., дози даващи терапевтично ефективни in vivo концентрации или предпочитани дози от 10, 50, 100, 150 или 200 mg/kg- за предпочитане 150mg/kg- давани парентерално или за предпочитане орално) нямат за последица удължаване на сърдечни QT интервали (т.е., както е определено посредством електрокардиография,
107 напр., в морски свинчета, минипрасета или кучета). Когато се прилага дневно за 5 или за предпочитане десет дни, такива дози на такива предпочитани съединения също няма да причинят увеличаване на черния дроб, имащо за последица увеличение на черния дроб към телесното тегло в съотношение повече от 100%, за предпочитане не повече от 75% и попредпочитано не повече от 50% над измерените контроли в лабораторни гризачи (напр., мишки или плъхове). От друга страна, такива дози на такива предпочитани съединения също за предпочитане не причиняват увеличение на черния дроб, имащо за последица увеличение на черния дроб към телесното тегло в съотношение повече от 50%, за предпочитане не повече от 25% и по-предпочитано не повече от 10% над измерени нетретирани контроли в кучета или други животни не гризачи.
От друга страна, такива дози на такива предпочитани съединения следователно за предпочитане не повишават освобождаване на чернодробни ензими (напр., ALT, LDH или AST) от хепатоцити in vivo. За предпочитане, такива дози не повишават такива ензими с повече от 100%, за предпочитане с не повече от 75% и по-предпочитано с не повече от 50% над измерените нетретирани контроли в лабораторни гризачи. Също така, концентрации (в културна среда или други такива разтвори, които са в допир и са инкубирани с клетки in vitro) еквивалентни на два пъти, за предпочитане пет пъти и по-предпочитано десет пъти минимум in vivo терапевтична концентрация не предизвиква освобождаване на някои от тези чернодробни ензими от хепатоцити in vitro.
Поради това, че страничните ефекти често се дължат на нежелано рецепторно активиране или антагонизъм, предпочитани съединения с
Формула I проявяват техните рецептор модулаторни ефекти и се свързват с
CRF1 рецептор с висока селективност. Това означава, че те не са свързани с други сигурни рецептори (т.е. различни от CRF рецептори) с висок афинитет, но по-скоро само свързани, активират или инхибират активността на такива други рецептори с афинитет постоянен или по-голям
108 от 100 наномоларен, за предпочитане по-голям от 1 микромоларен, попредпочитано по-голям от 10 микромоларен и най-предпочитано по-голям от 100 микромоларен. Такива рецептори за предпочитане са избрани от групата, включваща йон канални рецептори, включително натриеви йон канални рецептори, невропредавателни рецептори, като алфа- и бетанадбъбречни рецептори, мускаринни рецептори (особено ml, m2 и m3 рецептори), допамин рецептори и метаботропни глутаматни рецептори; и също включват хистамин рецептори и цитокини рецептори, напр., интерлеокин рецептори, по-специално IL-8 рецептори. Групата на другите рецептори, с които предпочитаните съединения не се свързват с висок афинитет следователно включват GABAa рецептори, биоактивни пептидни рецептори (включително NPY и VIP рецептори), неврокинин рецептори, брадикинин рецептори (напр., ВК1 рецептори и ВК2 рецептори) и хормонни рецептори (включително тиротропин освобождаващ хормон рецептори и меланоцити-коицентриращ хормон рецептори).
ПРИМЕР 15. ОТСЪСТВИЕ НА НАТРИЕВО ЙОННА КАНАЛНА АКТИВНОСТ
Предпочитани съединения с Формула I не показват активност като натриево йонни канални блокатори. Натриева канална активност може да бъде измерена в стандартни in vitro натриеви канални свързващи анализи, като анализа даден от Brown et al. (J. Neurosi. (1986) 265: 17995-18004). Предпочитани съединения c Формула I показват по-малко от 15 процента инхибиране и по-предпочитано по-малко от 10 процента инхибиране на натриево канално специфично лигандно свързване, когато присъства в концентрация от 4 иМ. Използвания натриев йонен канален специфичен лиганд може да бъде белязан батрахотоксинин, тетродотоксин или сакситоксин. Такива анализи, включително анализа на Brown, споменат
109 по-горе, са извършени като търговско обслужване от CEREP, INC.,
Redmont, WA.
Алтернативно, натриево йонна канална активност може да бъде измерена in vivo в анализ на антиепилептична активност. Антиепилептична активност на съединения може да бъде измерена чрез способността на съединенията да инхибират протягане на заден крайник в супрамаксимален електрошоков модел. Мъжки Han Wistar плъхове (150200mg) са дозирани интрапарентерално със суспензия от 1 до 20 mg на тестваното съединение в 0.25% метилцелулоза 2 часа преди теста. Проведено е визуално наблюдение точно преди да се тества за присъствие на атаксия. Използвайки тахикардични електроди е приложен електрически ток от 200 mA, с продължителност 200 милисекунди и е наблюдавано присъствие или отсъствие на протягане на заден крайник. Предпочитани съединения с Формула I не показват значима антиепилептична активност при р< 0.1 ниво на значимост или попредпочитано при р< 0.05 ниво на значимост, използвайки стандартен параметричен анализ на статистическа значимост като изучавания Т тест.
ПРИМЕР 16. ОПТИМАЛЕН IN VITRO ПОЛУПЕРОД НА
Q СЪЩЕСТВУВАНЕ
Стойности на полупериод на съществуване на съединение (ti/2 стойности) могат да бъдат определени чрез следващия стандартен чернодробен микрозомен анализ на полупериода на съществуване. Чернодробни микрозоми са получени от обединени чернодробни проби и приготвени така, че Р-450 ензим се съдържа в приблизително 0.5 nmol/ mg протеин. Реакциите са проведени в 5 ml дълбокоблюдно петри, както следва:
110
Фосфатен буфер: 19 mL 0.1 М NaH2PO4, 81 mL 0.1 Na2HPO4, pH 7.4 c
H3PO4.
CoFactor смес: 16.2 mg NADP, 45.4 mg глюкоза-6-фосфат в 4 mL 100 mM
MgC12. Глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа: 214.3 микролитра глюкоза-6фосфат дехидрогеназа, 1285.7 микролитра дестилирана вода.
Изходна реакционна смес: 3 mL CoFactor смес, 1.2 mL глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа
Приготвени са 6 пробни блюда, всяко съдържащо 25 микролитра микрозоми, 5 микролитра тествано съединение (от 100 иМ стандартен разтвор) и 399 микролитра 0.1 М фосфатен буфер, pH 7.4. Седмо блюдо, съдържащо 25 микролитра микрозоми, 399 микролитра 0.1 фосфатен буфер, pH 7.4 и 5 микролитра (от 100 иМ стандартен разтвор) на съединението, напр. диазепам, клозапин, с познати метаболитни свойства е използвано като положителна контрола. Реакциите са отново инкубирани при 39° С за 10 минути. 71 микролитра изходна реакционна смес е
Q прибавена към 5 от 6 реакционни блюда и към положителното контролно блюдо, 71 микролитра 100 mM MgCl2 са прибавени към шестото реакционно блюдо, което е използвано като отрицателна контрола. Във всеки период от време (0, 1, 3, 5 и 10 минути) 75 микролитра реакционна смес е пипетирана в реакционно блюдо на 96-дълбокоблюдно петри, съдържащо 75 микролитра ледено студен ацетонитрил. Пробите са завъртяни и центрофугирани 10 минути при 6000 rpm (Sorval Т 6000 rotor). 75 микролитра от плаващия слой отгоре от всяко реакционно блюдо са преместени в 96-гнездно петри, съдържащо 150 микролитра вътрешен стандарт за блюдо. Останалото тествано съединение е определено количествено чрез LCMS. Концентрацията на съединението спрямо времето е начертана на диаграма и е използван търговски наличен софтуер да се екстраполира t1/2 стойност на тестваното съединение.
Предпочитани съединения с Формула I показват in vitro t1/2 стойности по-голями от 10 минути и по-малки от 4 часа. По-предпочитани съединения с Формула I показват in vitro t]/2 стойности между 30 минути и 1 час в човешки чернодробни микрозоми.
ПРИМЕР 17. MDCK ТОКСИЧНОСТ
Съединения, причиняващи остра цитотоксичност ще намалят АТР продукция чрез Madin Darby кучешки бъбречни (MDCK) клетки в следващия анализ.
MDCK клетки, ATCC no. CCL-34 (Американски тип отгледана колекция, Manassas, VA) са отгледани в стерилни условия, следвайки инструкциите в АТСС производствено информационно списание. PACKARD, (Meriden, CT) ATP-L1TE-M луминисцентен ATP комплект за откриване, продукт по. 6016941, позволява измерване на АТР продукция в MDCK клетки.
Преди анализа 1 микролитър от тестваното съединение или контролна проба е пипетиран в PACKARD (Meriden, СТ) 96-блюдни петрита с прозрачно дъно. Тестваните съединения и контролни проби са разредени в DMSO да се получи крайна концентрация в анализа 10 микромоларна, 100 микромоларна или 200 микромоларна. Контролни проби са лекарствени или други съединения, имащи познати токсични свойства.
Сляти MDCK клетки са трипсинизирани, събрани и разредени до концентрация от 0.1 х 106 клетки/ml с топла VITACELL Минимум основна хранителна среда Eagle (АТСС каталог # 30-2003). 100 микролитра от клетки в среда са пипетирани във всички, освен пет блюда на всяко 96блюдно петри. Топла среда без клетки (100ul) е пипетирана в останалите ί 12 пет блюда на всяко петри. Тези блюда, към които не са прибавени клетки, са използвани да се определи стандартната крива. Петритата след това са били инкубирани при 37° С под 95% О2, 5% СО2 за 2 часа с постоянно разклащане. След инкубиране, 50 микролитра от клетъчния лизис разтвор от млекопитаещо е прибавен във всяко блюдо поотделно, блюдата са покрити с PACKARD TOPSEAL етикети и петритата са разклащани при приблизително 700 грш на подходящ шейкър за 2 минути.
През време на инкубирането, PACKARD ATP LITE-М реагенти са оставени да се темперират при стайна температура. Веднаж темпериран лиофилизирания субстратен разтвор е съставен отново в 5.5 ml на ©
субстратен буферен разтвор (от комплекта). Лиофилизиран АТР стандартен разтвор е отново съставен в дейонизирана вода да се получи 10 mM стандартен разтвор. За петте контролни блюда, към всяко от петте стандартни контролни блюда са прибавени 10 микролитра от серийния разреден PACKARD стандарт, за да се получи крайна концентрация във всяко последващо блюдо от 200 пМ, 100 пМ, 50 пМ, 25 пМ и 12.5 пМ.
Към всички блюда е прибавен PACKARD субстратен разтвор (50 ul). Блюдата са покрити с PACKARD TOPSEAL етикети и петритата са разклащани при приблизително 700 грш на подходящ шейкър за 2 минути. © , Бял PACKARD етикет е прилепен на дъното на всяко петри и пробите са пригодени на тъмно чрез обвити във фолио петрита и са поставени на тъмно за 10 минути. След това е измерена луминисценцията при 22° С, използвайки луминисцентен брояч, напр., PACKARD TOPCOUNT сцинтилационен и луминисцентен брояч за микро петри или TECAN SPECTRAFLUOR PLUS.
Луминисцентните стойности на всяка лекарствена концентрация са сравнени със стойностите, изчислени от стандартната крива за тази концентрация. Предпочитани тествани съединения показват луминисцентни стойности 80% или повече от стандарта или за предпочитане 90% или повече от стандарта, когато е използвана 10
113 микромоларна (uM) концентрация на тестваното съединение. Когато е използвана 100 микромоларна концентрация на тестваното съединение, предпочитани тествани съединения показват луминисцентни стойности 50% или повече от стандарта или по-предпочитано 80% или повече от стандарта.

Claims (44)

  1. ' ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с Формула I:
    Формула I или негова фармацевтично приемлива сол, в която:
    Аг е фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, всяка от които е моно-, ди- или тризаместена или Аг е моно-, ди- или три-заместена хетероарилна, така наречената хетероарилна, имаща от 1 до 3 пръстена, 5 до 7 пръстенни члена във всеки пръстен и образува 1 до 3 хетероатома в поне един от така наречените пръстени;
    R е кислород или отсъства;
    R2 е по избор заместена алкил, по избор заместена алкенил, по избор заместена алкинил, по избор заместена алкокси, по избор заместена моно или диалкилтио, по избор заместена алкилтио, по избор заместена алкилсулфинил, по избор заместена алкилсулфонил, по избор заместена моно или диалкилкарбоксамид, по избор заместена арил или по избор заместена хетероарил, така наречената хетероарил имаща от 1 до 3 пръстена, 5 до 7 пръстенни члена във всеки пръстен и от 1 до 3 хетероатома в поне един от така наречените пръстени;
    Ri, R3 и R4 са независимо избрани от водород, халоген, нитро, по избор заместена алкил, по избор заместена алкенил, по избор заместена алкинил, по избор заместена алкокси, по избор заместена моно- или ди-алкиламино, по избор заместена циклоалкил, по избор заместена
    115 (циклоалкил)алкил, по избор заместена (циклоалкил)окси, по избор заместена (циклоалкил )алкокси, по избор заместена алкилтио, по избор заместена алкилсулфинил, по избор заместена алкилсулфонил и по избор заместена моно- или диалкилкарбоксамид, при условие, че не всички от Rb R2, R3 и R4 са незаместени алкил и не всички от Ri, R3 и R4 са водород.
  2. 2.Съединение или сол, съгласно Претениция 1, в което:
    Аг е нафтил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил или. тиофенил, всяка от които е моно-, ди - или три-заместена;
    R отсъства; или
    R2 е по избор заместена алкил, по избор заместена алкокси, по избор заместена моно или диалкиламино, по избор заместена алкилтио, по избор заместена алкилсулфинил, по избор заместена алкилсулфонил или по избор заместена моно или диалкилкарбоксамид или
    R2 е избрана от групата, състояща се от фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил и тиофенил, всяка от които е по избор моно-, ди- или три-заместена.
  3. 3.Съединение с формула
    R или негова фармацевтично приемлива сол, в която:
    Аг е избрана от групата, състояща се от фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил и тиофенил, всяка от които е
    116 заместена с до 5 RA групи;
    R е кислород или отсъства;
    R,, R3 и R4 са независимо избрани от водород, халоген, хидрокси, амино, нитро, СрСб карбхидрил,, С]-СбКарбхидриЛ]-О-, моно- или ди- С,Сб карбхидрил, амино, С3-С7циклоалкил2(Со-С4 карбхидрил,), С3-С7 циклоалкенил2(Со-С4 карбхидрил,), С3-С7 циклоалкил2(Со-С4 карбхидрил ,)-0-, С3-С7 циклоалкенил2(Со-С4 карбхидрил,)-0-, халогено С,-Сб карбхидрил,, халогено С,-Сб карбхидрил,-О- и S(O)n(Ci-C6 карбхидрил,), където всяка карбхидрил, е независимо права или разклонена, съдържа 0 или 1 или повече двойни или тройни връзки и е незаместена или заместена с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано, С,-С4 алкокси, амино и моно- или ди-( С,-С4алкил)амино и където всяка Сз-С7циклоалкил2 и Сз-С7циклоалкенил2 е по избор заместена с един или повече заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано,
    С,-С4 алкокси, амино и моно- или ди-(С,-С4)алкиламино,
    R2 е избрана от групата, състояща се от -XRc и Y;
    X е независимо избрана при всеки случай от групата, състояща се от -СН2, -CHRd-, -Ο-, -С(=0)-, -С(=0)-, -S(0)n-, -NH-, -NRd-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-,-S(O)nNH-, -S(O)nNRD-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, NRdC(=O)-, -NHS(O)n- и NRDS(O)n-;
    Y и Z са независимо избрани при всеки случай от: 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, С,-С4 алкил, С,-С4 алкокси, моно- или ди-( С,-С4 алкил)амино и -8(0)п(алкил), където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи
    117 съдържат от 1 до 3 хетероатом(а), независимо избрани от N, 0 и S, с останалите пръстенни членове, които са въглерод;
    Ra е независимо избрана при всеки случай от халоген, циано, нитро, халогено(С1-Сб)алкил, халогено(СгСб)алкокси, хидрокси, амино, Cj-Сб алкил заместена с 0-2 RB, С2-С6алкенил заместена с 0-2 RB, С2-С6алкинил заместена с 0-2 RB, С3-С7циклоалкил заместена с 0-2 RB, (Сз-С7циклоалкил)С1-С4 алкил заместена с 0-2 RB, СгСб алкокси заместена с 0-2 RB, -NH(Ci-C6 алкил) заместена с 0-2 RB, -М(СгСбалкил)( СрСбалкил), където всяка СгСе алкил е независимо заместена с 0-2 RB, -XRc и Y;
    RB е независимо избрана при всеки случай от халоген, хидрокси, циано, амино,
    С]-С4 алкил, С]-С4 алкокси, моно- или ди-( СГС4 алкил)амино, 8(О)п(алкил), халогено(С[-С4)алкил, халогено(С]-С4)алкокси, СО(С|-С4 алкил), -CONH(Ci-C4 алкил), -CON(C]-C4 алкил)( С]-С4 алкил), -XRc и Y;
    Rc и Rd са същите или различни и са независимо избрани при всеки случай от:
    водород и прави, разклонени и циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атома и съдържащи 0 или една или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, амино, С]-С6алкокси, моно- или ди-( С]-С4алкил)амино, NHC(=O)( С[-С6 алкил), Н(С|-Сбалкил)С(=О)( СгСб алкил), -NHS(O)n(CrC6 алкил), -S(O)n(C,-C6 алкил), -S(O)nNH(CrC6 алкил), -S(O)nN(C]-C6 алкил)( СрСбалкил) и Z; и η е независимо избрано при всеки случай от 0, 1 и 2;
    118 при условие, че не всички от Rt, R2, R3 и R4 са незаместени алкил и не всички от R,, R3 и R4 са водород.
  4. 4. Съединение или сол, съгласно Претенция 1, в което
    Аг е фенил или пиридил, всяка от които е заместена в поне една позиция орто към точката на свързване на Аг във Формула I и по избор заместена с до 4 допълнителни заместители;
    R отсъства и
    R2 е избрана от по избор заместена алкил, по избор заместена алкокси и по избор заместена моно или ди-алкиламино.
  5. 5. Съединение или сол, съгласно Петенция 3, където R отсъства и Аг е фенил или пиридил, всяка от които е заместена с RA в поне 1 позиция орто към точката на свързване на Аг във Формула I и по избор заместена с до 2 допълнителни RA групи.
  6. 6. Съединение или сол, съгласно Претенция 5, където
    R отсъства;
    Ri, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от i) водород, й)халоген, iii) С1-С3 алкил, iv) С1-С3 алкокси, ν) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, vi) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, vii) моно- или ди-( С(-С3 алкил)амино, viii) С(-С3 халогеноалкил и ix) С |-С3 халогеноалкокси, където всяка от iii, iv, v, vi и vii е незаместена или заместена с 1-3 групи независимо избрани от хидрокси, амино, циано и халоген.
  7. 7. Съединение или сол, съгласно Претенция 3, където
    R отсъства;
    Аг е фенил или пиридил, всяка от които е заместена с RA в поне 1 позиция орто към точката на свързване на Аг във Формула I и по избор
    119 заместена с до 2 допълнителни RA групи;
    Rc и RD, които могат да бъдат същите или различни, са независимо избрани във всеки случай от прави, разклонени или циклични групи, имащи от 1 до 8 въглеродни атома, които алкил групи могат да съдържат една или повече двойни или тройни връзки.
  8. 8. Съединение или сол, съгласно Претенция 7, където:
    Ri, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от i) водород й) халоген iii) СГС3 алкил, iv) С1-С4 алкокси, v) (С3-С7циклоалкил) СоС3 алкил, vi) (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, vii) моно- или ди(С1-С3 алкил)амино, viii) Ci-C3 халогеноалкил и ix) СГС3 халогеноалкокси, където всяка от iii, iv, v, vi и vii е незаместена или заместена с 1-3 групи, независимо избрани от хидрокси, амино, циано и халоген.
  9. 9. Съединение или сол, съгласно Претенция 3, където:
    R отсъства;
    Аг е фенил или пиридил, всяка от които е заместена в поне една орто позиция към точката на свързване на Аг във Формула I със заместител, избран от халоген, циано, нитро, халогено(С]-С6)алкил, халогено(С]-С6)алкокси, хидрокси, амино, СГС6алкил, С2-Сб алкенил, С2-Сб алкинил, С3-С7 циклоалкил, (С3-С7 циклоалкил) С|-С4 алкил, С]-Сб алкокси и моно- или ди-( С!-С6алкил)амино и по избор заместени с до 2 допълнителни заместители независимо избрани от халоген, циано, нитро, халогено(С1-С6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, хидрокси, амино, СрСбалкил, СрСб алкенил, С2-Сб алкинил, С3-С7 циклоалкил, (С3-С7 циклоалкил) С(-С4 алкил, Ct-Ce алкокси и моно- или ди-( Ci-Сб алкил)амино;
    Rb R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от i) водород,
    120 ii) халоген, iii) C|-C3 алкил, iv) CrC3 алкокси, v) (C3-C7 циклоалкил) Co-C3 алкил, vi) (C3-C7 циклоалкил) C0-C3 алкокси, vii) моно- или ди-( СгС3 алкил)амино, viii) С]-С3 халогеноалкил и ix) С ι-С3халогеноалкокси, където всяка от iii, iv, v, vi и vii е незаместена или заместена с 1-3 групи, независимо избрани от хидрокси, амино, циано и халоген.
  10. 10. Съединение или сол, съгласно Претенция 9, в което
    R2 е -XRc;
    X е независимо избрана във всеки случай от групата, състояща се от -СН2© , -CHRd-, -Ο-, -С(=О)-, -ΝΗ-, -NRd-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRd-, NHC(=O)-, -NRdC(=O)-,
    Rc и Rd, са същите или различни и са независимо избрани във всеки случай от:
    водород и прави, разклонени и циклични групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атома и съдържащи нула или една или повече двойни или тройни връзки, всеки от които въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избрани от оксо, хидрокси, халоген, циано, амино, СрСб алкокси и моно- или ди- (С|-Сбалкил)амино.
  11. 11. Съединение или сол, съгласно Претенция 10, в което:
    X е независимо избрана във всеки случай от групата, състояща се от -СН2, -CHRd-, -Ο-, -NH- и -NRd-;
    Rc и Rd са същите или различни и са независимо избрани във всеки случай от:
    водород и прави, разклонени и циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглродни атома и съдържащи нула или една или повече двойни ли тройни връзки.
  12. 12. Съединение или сол, съгласно Претенция 3 с Формула II
    121
    Формула II в което:
    Rx и RY са еднакви или различни и са независимо избрани от:
    a) водород,
    b) -(C=O)Ci-C8 алкил; и
    c) прави или разклонени алкил групи, циклоалкил групи или (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избрани от:
    1)халоген, хидрокси, амино, циано, СгС4алкил, СгС4алкокси и моноили ди-(С1-С4алкил)амино и ii) 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматнии, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, СрСдалкил, Сг С4 алкокси и моно- или ди-(С]-С4алкил)амино, където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а), независимо избрани от N, 0 и S, с останалите пръстенни членове, които са въглерод.
  13. 13. Съединение или сол, съгласно Претенция 12, в което:
    122
    Rx и RY са същите или различни и са независимо избрани от:
    a) водород,
    b) -(O0)Ci-C8 алкил и
    c) прави или разклонени алкил групи, циклоалкил групи или (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атима и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избрани от: халоген, хидрокси, амино, циано, С1-С4алкил, СгС4алкокси и моно- или ди(С i-C4 алкил)амино,
    Аг е фенил или пиридил, всяка от кото е моно-, или ди-, или три-заместена с Ra, при условие, че поне една от орто позициите към точката на свързване на Аг, показана във Формула II е заместена;
    X е независимо избрана във всеки случай от групата, състояща се от -СН2, -CHRd-, -0-, -С(=0)-, -С(=0)0-, -NH-, -NRd-, -C(=O)NH-, C(=O)NRd-, - NHC(=O)- и -NRdC(=O)-;
    Y и Z са независимо избрани във всеки случай от: 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, СГС4алкил, Сг С4алкокси, моно- или ди-(С1-С4алкил)амино, където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а), независимо избрани от Ν, О и S, с останалите пръстенни членове, които са въглерод; и
    Rc и Rq са същите или различни и са независимо избрани във всеки случай от:
    водород и прави, разклонени и циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или една или
    123 повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избрани от оксо, хидрокси, халоген, циано, амино, С1-С6алкокси, моно- или ди-(С1-С4алкил)амино, NHC(=O)( С]-С6алкил), -М(С1-С6алкил)С(=О)( Ci-C6алкил) и Z.
  14. 14. Съединение или сол, съгласно Претенция 12, в което:
    Ri, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от i) водород, й)халоген iii) С1-С4алкил, iv) СгСзалкокси, v) (С3С7циклоалкил)С0-Сзалкил, vi) (Сз-С7циклоалкил)Со-С3алкокси, vii) моно- или ди-(С1-Сзалкил)амино, viii) С1-С3халогеноалкил и ix) С ι -Сзхалогеноалкокси, където всяка от iii, iv, v, vi и vii е незаместена или заместена с 1-3 групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано, С|-С4алкокси, амино и моно- или ди-(С]-С4алкил)амино.
  15. 15. Съединение или сол, съгласно Претенция 13, в което
    Rx е а) водород или
    Ь) права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, всяка от които групи, имащи 1 до 8 въглеродни атома и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и) независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, С]-С4алкил, Сг С4алкокси и моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
    RY е права или разклонена алкил група, циклоалкил групи или (циклоалкил)алкил група, всяка от които групи имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместители, независимо
    124 избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, СгС4алкил, Ср
    С4алкокси и моно- или ди-(Сг С4)алкиламино;
    Аг е фенил или пиридил, моно-, ди- или три-заместени със заместители, независимо избрани във всеки случай от халоген, циано, нитро, халогено(С1-С6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, хидрокси, амино, С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7циклоалкил, (С3С7циклоалкил)С1-С4алкил, С]-С6алкокси и моно- или ди-(Сг Сбалкил)амино; и
    Ri, R3 и Щ са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, СгС4алкил, СгС3алкокси, (С3-С7циклоалкил)С0С3алкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С3алкокси, моно- или ди-(С]С3алкил)амино, СгС3халогеноалкил и С]-С3халогеноалкокси.
  16. 16. Съединение или сол, съгласно Претенция 15, в което
    Rx е водород, СрСб алкил, С3-С7циклоалкил или (С3-С7циклоалкил) Сг С4алкил;
    RY е С]-Сбалкил, С3-С7циклоалкил или (С3-С7циклоалкил) СГС4 алкил;
    Аг е фенил или пиридил, моно-, или ди-, или три-заместена със заместители независимо избрани във всеки случай от халоген, халогено(СгС2)алкил, халогено(С]-С2)алкокси, хидрокси, амино, С]-С3 алкил, С]-С2 алкокси и моно- или ди-( С1-С2алкил)амино; и
    R] и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С)-С3 алкил, Ct-C3 алкокси, моно- или ди-( СГС3 алкил)амино, С]-С3 халогеноалкил и Ci-C3 халогеноалкокси; и
    R3 е водород, халоген или метил.
  17. 17. Съединение или сол, съгласно Претенция 12 с Формула III:
    125 в което:
    А е СН или N; и
    R5, R<5 и R7 са независимо
    1)водород, халоген, циано, халогено(СгС4)алкил, халогено(СгС4 )алкокси, хидрокси, амино, Ci-C6 алкил, С]-Сб алкокси, (СГС4 алкокси) С i-C4 алкокси или моно- или ди-( СГС4 алкил)амино, или ii) Ci-C6 алкил или Ci-C6 алкокси, всяка от които е допълнително заместена с 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, която е наситена, частично ненаситена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, Cj-C4 алкил, Cj-C4 алкокси и моно- или ди-( СГС4 алкил)амино;
    където поне една от R5 и R7 не е водород.
  18. 18. Съединение или сол, съгласно Претенция 17, в което:
    Rx е а) водород или
    Ь) права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен
    126 с един или повече заместител(и), независимо избрани от халоген, хидрокси, амино ,циано, СгС4алкил, С1-С4алкокси и моно- или ди- . (С 1-С4)алкиламино;
    Ry е права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, всяка имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, С1-С4алкил, С]-С4алкокси и моно- или ди-(Сг С4)алкил амино;
    Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, Ci-C4 алкокси, халогено(СгС4)алкил, халогено(СгС4 )алкокси и С]-Сб алкил, който Ci-C6 алкил е ненаситен или заместен с един до три заместители, независимо избрани от хидрокси, оксо, циано, С1-С4 алкокси, амино и моно- или ди(СгС4 )алкил амино,
    R3 е водород, халоген,метил или метокси; и
    R5, R$ и R7 са независимо избрани от водород, халоген, циано, халогено(С1-С4)алкил, халогено(С]-С4)алкокси, хидрокси, амино, СгСб алкил, Cj-Сб алкокси, (СГС4 алкокси) СГС4 алкокси и моноили ди-( С1-С4 алкил)амино.
  19. 19. Съединение или сол, съгласно Претенция 3 с Формула IV
    Формула IV
    127 в което Rx и Ry са свързани да образуват наситен 5 до 7 членен хетероциклоалкил пръстен, съдържащ 0 или 1 допълнителен хетероатом, избран от Ν, О и S, където така наречения наситен 5 до 7 членен хетероциклоалкил пръстен е по избор заместен с от 1 до 4 групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, метил и метокси.
  20. 20. Съединение или сол, съгласно Претенция 12 с Формула V:
    Формула V в което:
    Аг е фенил или пиридил, всяка от които е моно-, ди- или три-заместена с Ra, при условие, че поне една позиция орто към точката на свързване на Аг показана във Формула V е заместена;
    Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, СГС4 алкокси, халогено(СгС4)алкил, халогено(СгС4 )алкокси, Ci-Сб алкил и моно- и ди-( СгС4алкил)амино; и
    R9 е избрана от прави или разклонени алкил групи, циклоалкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи 1 до 8 въглеродни атоми и съдържащи нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атома може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избрани от оксо, хидрокси, халоген, циано, СГС4 алкокси, амино и моно- или ди(С ι -С4)алкиламино.
  21. 21. Съединение или сол, съгласно Претенция 20 с Формула VI:
    128
    Формула VI в което , А е СН или N; и
    R5, Rs и R7 са независимо
    1)водород, халоген, циано, халогено(С1-С4)алкил, халогено(СгС4 )алкокси, хидрокси, амино, СГС6алкил, СгСбалкокси, (С1-С4 алкокси) С1-С4 алкокси или моно- или ди-( СГС4 алкил)амино или
    и) Ci-C6 алкил или СрСб алкокси, всяка от които е допълнително заместена с 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, която е наситена,частично ненаситена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, СГС4 алкил, С1-С4 алкокси и моно- или ди(С1-С4 алкил)амино;
    където поне една от R5 и R7 не е водород.
  22. 22. Съединение или сол, съгласно Претенция 20, с Формула VII:
    129
    Формула VII в която:
    © А е СН или N;
    q е цяло число от 1 до 4;
    G е водород, хидрокси, С1-С4 алкокси, моно- или ди(СрС4алкил)амино или 3- до 7-членна карбоциклична или хтероциклична група, която е наситена, частично ненаситена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, СрС4 алкил, СрС4 алкокси, моно- или ди-( С1-С4алкил)амино и -8(О)п(алкил), където така наречената 3- до 7-членна хетероциклична група ф съдържа от 1 до 3 хетероатом(а), независимо избрани от N, 0 и S, с останали пръстенни членове, които са въглерод и η е 0, 1 или 2; и J и К са независимо избрани от водород, халоген, циано, халогено(СрС4 )алкил, халогено(С1-С4)алкокси, хидрокси, амино, Ci-C6 алкил, СрСбалкокси, (С1-С4алкокси)С1-С4алкокси и моно-или ди-( СрС4 алкил)амино.
  23. 23. Съединение или сол, съгласно Претенция 3 с Формула VIII
    130
    Формула VIII в която:
    Rx е права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител (и), независимо избрани от:
    i) халоген, хидрокси, амино, циано, С1-С<алкил, С1-С4алкокси и моно- или ди- (С1-С4алкил)амино, ii) 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, С1-С4алкил, С,С4алкокси и моно- или ди-(С1-С4алкил)амино, където така наречените 3- до 7-членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а), независимо избрани от Ν, О и S, с останали пръстенни членове, които са въглерод.
  24. 24. Съединение или сол, съгласно Претенция 23, в което:
    Ат е фенил или пиридил, всяка от които е моно-, или ди-, или тризаместена с RA, при условие, че поне една от орто позициите към точката на свързване на Аг показана във Формула VIII е заместена;
    X е независимо избрана във всеки случай от групата, състояща се от -СНг, -CHRd-, -Ο-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ΝΗ-, -NRd-, -C(=O)NH-, C(=O)NRd-, -NHC(=O)- и -NRdC(=O)-;
    131
    Y и Z са независимо избрани във всеки случай от: 3- до 7-членни карбоциклични или хетероциклични групи, които са наситени, частично ненаситени или ароматни, които могат да бъдат допълнително заместени с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, СгС4алкил, О(СгС4алкил) и Ч^Н(СгС4алкил), -Н(СгС4алкил)(С1-С4алкил), където така наречените 3- до 7- членни хетероциклични групи съдържат от 1 до 3 хетероатом(а), независимо избрани от N, О и S, с останали пръстенни членове, които са водород; и
    Rc и Rq са същите или различни и са независимо избрани във всеки случай водород, и прави, разклонени и циклични алкил групи и (циклоалкил)алкил групи, имащи от 1 до 8 въглеродни атома и съдържащи нула или една или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избран от оксо, хидрокси, халоген, циано, амино, Ci-Сбалкокси, моно- или ди-(СгС4алкил)амино, МНС(=О)(С]-Сбалкил), -П(С1-Сбалкил)С(=О)(С1-Сбалкил) и Z.
  25. 25. Съединение или сол, съгласно Претенция 23, в което:
    Rh R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от i) водород, й)халоген, iii) СгС4алкил, iv) С1-С3алкокси, v) (С3С7циклоалкил)С0-С3алкил, vi) (С3-С7циклоалкил)Со-С3алкокси, vii) моно- или ди-(С1-С3алкил)амино, viii)Cl-C3xaлoгeнoaлκил и ix) С ι -С3хал огеноалкокси, където всяка от iii, iv, v, vi и vii е незаместена или заместена с 1-3 групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, оксо, циано, С1-С4алкокси, амино и моно- или ди-(С]-С4алкил)амино.
    132
  26. 26. Съединение или сол, съгласно Претенция 24, в което
    Rx е права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, циано, С]-С4алкил, СгС4алкокси и моно- или ди(С ι -С4)алкиламино;
    Аг е фенил или пиридил, моно-, ди- или три-заместена със заместители, независимо избрани във всеки случай от халоген, циано, нитро, халогено(С1-С6)алкил, халогено(СгСб)алкокси, хидрокси, амино, СрСбалкил, Сг-Сбалкенил, С2-С6алкинил, С3-С7циклоалкил, (С3С7циклоалкил)СгС4алкил, СгС6алкокси и моно- или ди-(Сг С6алкил)амино; и
    Ri, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С]-С4 алкил, Cj-C3 алкокси, (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкил, (С3-С7 циклоалкил) Со-С3 алкокси, моно- или ди-( СГС3 алкил(амино, Cj-C3 халогеноалкил и С|-С3халогеноалкокси.
  27. 27. Съединение или сол, съгласно Претенция 26, в което
    Rx е Ci-Сбалкил, С3-С7 циклоалкил или (С3-С7 циклоалкил) СГС4алкил група;
    Аг е фенил или пиридил, моно- или ди- или три-заместена със заместители, независимо избрани във всеки случай от халоген, халогено(С]-С2 )алкил, халогено(С1-С2)алкокси, хидрокси, амино, СГС3 алкил, С]-С2 алкокси и моно- или ди-( С]-С2алкил)амино; и
    Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С[-С3 алкил, Ci-C3 алкокси, моно- или ди-( С]-С3 алкил)амино, Ct-C3 халогеноалкил и СгС3халогеноалкокси; и
    R3 е водород, халоген или метил.
  28. 28. Съединение или сол, съгласно Претенция 23 с Формула IX:
    133
    Формула IX в което:
    А е СН или N; и
    R5, R$ и R7 са независимо
    i) водород, халоген, циано, халогено(СрС4)алкил, халогено(СрС4 )алкокси, хидрокси, амино, СрСбалкил, СрСб алкокси, (С]-С4 алкокси) СГС4 алкокси или моно- или ди(СгС4 алкил)амино или ii) С]-С6 алкил или СрСб алкокси, всяка от които е допълнително заместена с 3- до 7-членни или хетероциклични групи, която е наситена, частично ненаситена или ароматна, която може да бъде допълнително заместена с един или повече заместители, независимо избрани от халоген, оксо, хидрокси, амино, циано, СрС4алкил, Ср С4алкокси и моно- или ди-(СгС4алкил)амино, където така наречената 3- до 7-членна хетероциклична група съдържа 1 до 3 хетероатом(а), независимо избрани от Ν, О и S, с останалите пръстенни членове, които са въглерод;
    където поне една от R5 и R7 не е водород.
  29. 29. Съединение или сол, съгласно Претенция 28, в което: Rx е права или разклонена алкил група, циклоалкил група или (циклоалкил)алкил група, имаща 1 до 8 въглеродни атома и
    134 съдържаща нула или повече двойни или тройни връзки, всеки от които 1 до 8 въглеродни атоми може да бъде допълнително заместен с един или повече заместител(и), независимо избран от халоген, хидрокси, амино, циано, С]-С4алкил, С1-С4алкокси и моно- или ди(СгСЦалкиламино;
    Ri и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, СгС4алкокси, халогено(С1-С4)алкил, халогено(С1-С4 )алкокси и Cj-Сб алкил, която С]-С6 алкил е незаместена или заместена с един до три заместители, независимо избрани от хидрокси, оксо, циано, СГС4 алкокси, амино и моно- или ди-( СГС4 )алкиламино,
    R3 е водород, халоген, метил или метокси; и
    R5, R6 и R7 са независимо избрани от водород, халоген, циано, халогено(С[-С4)алкил, халогено(СгС4)алкокси, хидрокси, амино, Ci-Сб алкил, С]-С6алкокси, (С]-С4 алкокси) СрС4алкокси и моноили ди(С]-С4 алкил)амино.
  30. 30. Съединение или сол, съгласно Претенция 3, характеризиращо с това, че в стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ съединението показва IC50 стойност за CRF рецептори по-малка от или равна на 1 микромоларна.
  31. 31. Съединение или сол, съгласно Претенция 3, характеризиращо се с това, че в стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ съединението показва 1С5о стойност за CRF рецептори по-малка от или равна на 100 наномоларна.
  32. 32. Съединение или сол, съгласно Претенция 3, характеризиращо се с това, че в стандартен in vitro CRF рецептор свързващ анализ,
    135 съединението показва IC50 стойност за CRF рецептори по-малка от или равна на 10 наномоларна.
  33. 33. Използване на съединение или сол, съгласно Претенция 3 за получаване на лекарствено средство за лечение на страх, депресия или стрес, включващо даване на пациента, нуждаещ се от такова лечение, терапевтично ефективно количество на съединение или сол, съгласно Претенция 3.
  34. 34. Използване на съединение или сол, съгласно Претенция 3 за получаване на лекарствено средство за лечение на възпалителен чревен синдром или болест на Crohn, включващо даване на пациента, нуждаещ се от такова лечение, терапевтично ефективно количество на съединение или сол, съгласно Претенция 3.
  35. 35. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и съединение или сол, съгласно Претенция 3.
  36. 36. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 35, характеризиращ се с това, че състава е приготвен като инжекционна течност, аерозол, крем, гел, таблетка, прах, капсула, сироп или пластир за кожата.
  37. 37. Опаковка , характеризираща се с това, че съдържа фармацевтичен състав, съгласно Претенция 35 в контейнер и допълнително включва указания, включващи поне едно от:
    инструкции за използване на състава за лекуване на пациент, страдащ от страх, или инструкции за използване на състава за лекуване на пациент, страдащ от стрес, или
    136 инструкции за използване на състава за лекуване на пациент, страдащ от депресия.
  38. 38. Опаковка, характеризираща се с това, че съдържа фармацевтичен състав, съгласно Претенция 35 в контейнер и допълнително съдържа поне една от: инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от възпалителен чревен синдром или инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от болест на Crohn.
  39. 39. Метод за откриване на CRF1 рецептори в първа биологична проба, характеризиращ се с това, че включва:
    приготвяне на така наречената първа биологична проба;
    приготвяне на втора биологична проба, сравнена с така наречената първа проба;
    контакт и инкубиране за определен период от време на така наречената първа проба с разтвор, съдържащ първа измерена моларна концентрация на белязано съединение, съгласно Претенция 3, така наречения контакт е проведен в отсъствие на допълнителен CRF при серия от условия, които позволяват свързване на съединението с CRF1 рецептор и промиване на така наречената първа проба след така нареченото инкубиране;
    контакт и инкубиране за така наречения определен интервал от време на втората проба, с разтвор, съдържащ така наречената първа измерена моларна концентрация на белязаното съединение и допълнително съдържащ небелязан CRF с втора моларна концентрация, която е в излишък спрямо първата моларна концентрация, така наречения контакт и инкубиране са проведени при така наречената серия от условия и промиване на така наречената втора проба след така нареченото инкубиране;
    137 измерване на първото количество на белязан остатък в първата биологична проба след така нареченото промиване на така наречената първа проба;
    измерване на второто количество на белязан остатък във втората биологична проба след така нареченото промиване на така наречената втора проба; и сравнение на първото количество със второто количество;
    когато така нареченото сравнение покаже, че така нареченото първо количество е по-голямо от така нареченото второ количество CRF1 рецептори са присъствали в пробата.
  40. 40. Метод за доказване на присъствие или отсъствие на CRF1 рецептори в биологична проба, характеризиращ се с това, че така наречения метод съдържа:
    a) контакт на биологичната проба с белязано съединение, съгласно Претенция 3 при условия, които позволяват свързване на белязаното съединение с CRF1 рецептор;
    b) отделяне на несвързано съединение от свързано белязано съединение; и
    с) откриване на белязаното съединение в биологичната проба и оттам откриване на присъствие или отсъствие на CRF1 рецептори в пробата.
  41. 41. Метод, съгласно Претенция 40, характеризиращ се с това, че белязаното съединение е открито с използване на авторентгенография.
  42. 42. Метод на инхибиране на свързването на CRF с CRF1 Рецептор, характеризиращ се с това, че този метод включва:
    контакт на разтвор, съдържащ CRF и съединение или сол, съгласно Претенция 3 с клетъчно изявен CRF рецептор, където съединението или
    138 солта присъстват в разтвора в концентрация, достатъчна да инхибира in vitro CRF свързване с IMR32 клетки.
  43. 43. Метод, съгласно Претенция 42, характеризиращ се с това,че . клетката, изявяваща CRF рецептор е нервна клетка, която е в контакт in vivo в животно и където разтвора е телесна течност на така нареченото животно.
  44. 44. Метод, съгласно Претенция 42, характеризиращ се с това, че животното е пациент човек.
BG108490A 2001-05-22 2003-12-22 5-заместени-2-арилпиридини като модулатори на crf1 BG108490A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29270301P 2001-05-22 2001-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108490A true BG108490A (bg) 2005-01-31

Family

ID=23125823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108490A BG108490A (bg) 2001-05-22 2003-12-22 5-заместени-2-арилпиридини като модулатори на crf1

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7223778B2 (bg)
EP (1) EP1392302A1 (bg)
JP (1) JP2004531570A (bg)
KR (1) KR20040015716A (bg)
AP (1) AP2003002920A0 (bg)
BG (1) BG108490A (bg)
BR (1) BR0209920A (bg)
CA (1) CA2448198A1 (bg)
EC (1) ECSP034860A (bg)
HR (1) HRP20031056A2 (bg)
HU (1) HUP0400316A2 (bg)
IL (1) IL158958A0 (bg)
IS (1) IS7046A (bg)
MX (1) MXPA03010692A (bg)
NO (1) NO20035183D0 (bg)
PL (1) PL367153A1 (bg)
RU (1) RU2003134010A (bg)
SK (1) SK15432003A3 (bg)
TN (1) TNSN03119A1 (bg)
WO (1) WO2002096421A1 (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004000318A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
CA2504941C (en) * 2002-11-08 2012-06-26 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
EP1679309A4 (en) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
US8048898B2 (en) * 2007-08-01 2011-11-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Inhibitor of binding of S1P1
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
CA2989620C (en) * 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2013205160B2 (en) * 2007-12-07 2016-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
ES2848700T3 (es) * 2012-03-30 2021-08-11 Dow Agrosciences Llc Procedimientos de preparación de 6-trifluorometil-piridinas 3-sustituidas y procedimientos de uso de 6-triclorometil-piridinas halogenadas
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
KR101750453B1 (ko) 2015-09-11 2017-06-23 동아대학교 산학협력단 손잡이 세정이 가능한 샤워헤드용 방향제어밸브
US10336701B2 (en) 2017-08-10 2019-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (II) useful as EP3 receptor antagonists
US10399944B2 (en) 2017-08-10 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (III) useful as EP3 receptor antagonists
US10590083B2 (en) 2017-08-10 2020-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (I) useful as EP3 receptor antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1147068A (en) * 1966-12-02 1969-04-02 Ici Ltd Phenyl-pyridine derivatives
GB9012017D0 (en) * 1990-05-30 1990-07-18 Ici Plc Fungicidal compounds
DE4315867A1 (de) * 1993-05-12 1994-11-17 Hoechst Ag 3-Chlorpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
DE4323916A1 (de) * 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
DE19748439A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Hoechst Ag 1,6-Disubstituierte Naphthalinderivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
EE200200453A (et) 2000-02-16 2003-12-15 Neurogen Corporation Asendatud arüülpürasiinid
US20020072521A1 (en) * 2000-03-16 2002-06-13 Taeyoung Yoon 5-substituted arylpyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL158958A0 (en) 2004-05-12
EP1392302A1 (en) 2004-03-03
US7223778B2 (en) 2007-05-29
PL367153A1 (en) 2005-02-21
NO20035183D0 (no) 2003-11-21
HRP20031056A2 (en) 2005-08-31
IS7046A (is) 2003-11-20
SK15432003A3 (sk) 2004-05-04
TNSN03119A1 (en) 2005-12-23
BR0209920A (pt) 2004-03-30
AP2003002920A0 (en) 2003-12-31
WO2002096421A1 (en) 2002-12-05
HUP0400316A2 (hu) 2005-02-28
KR20040015716A (ko) 2004-02-19
CA2448198A1 (en) 2002-12-05
RU2003134010A (ru) 2005-05-20
ECSP034860A (es) 2004-01-28
US20080107608A1 (en) 2008-05-08
MXPA03010692A (es) 2004-07-01
JP2004531570A (ja) 2004-10-14
US20030152520A1 (en) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080107608A1 (en) 5-Substituted-2-Arylpyridines
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
TWI292758B (en) Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
KR101530117B1 (ko) 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법
EP1565452B1 (en) 3-substituted-6-aryl pyridines as ligands of c5a receptors
JP6934261B2 (ja) Ｎ−（アザアリール）シクロラクタム−１−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用
HRP20020747A2 (en) Substituted arylpyrazines
US20050176721A1 (en) 2,5-Diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylprimidines
NZ523526A (en) Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
JP2007534624A (ja) ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
US6943173B2 (en) 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
JP2020520960A (ja) アザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用
JP7114591B2 (ja) Ｇｓｋ－３阻害剤
JP2006509729A (ja) Ｃｒｆ受容体モジュレータとしての５−置換−２−アリールピラジン類
AU4368001A (en) 5-substituted arylpyrimidines
AU2002314809A1 (en) 5-substituted-2-arylpyridines as CRF1 modulators