HRP20031056A2 - 5-substituted-2-arilpyridines - Google Patents

5-substituted-2-arilpyridines Download PDF

Info

Publication number
HRP20031056A2
HRP20031056A2 HR20031056A HRP20031056A HRP20031056A2 HR P20031056 A2 HRP20031056 A2 HR P20031056A2 HR 20031056 A HR20031056 A HR 20031056A HR P20031056 A HRP20031056 A HR P20031056A HR P20031056 A2 HRP20031056 A2 HR P20031056A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
amino
alkoxy
independently selected
mono
Prior art date
Application number
HR20031056A
Other languages
English (en)
Inventor
Ge Ping
Yoon Taeyoung
Yan Zhang Lu
F. Horvath Raymond
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Publication of HRP20031056A2 publication Critical patent/HRP20031056A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Stanje tehnike
Područje izuma
Predloženi izum odnosi se na spojeve 5-supstituiranog-2-arilpiridina. Ovi spojevi vežu se s visokom selektivnošću i/ili visokim afinitetom na CRF1 receptore(receptori za faktor 1otpuštanja kortikotropina). Poželjni spojevi blokiraju, inhibiraju, aktiviraju, ili na na drugi način moduliraju aktivnost receptora na koje se vežu. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske spojeve koji sadrže takve spojeve i na upotrebu takvih spojeva u liječenju psihijatrijskih poremećaja i neuroloških bolesti, uključivo veliku depresiju, poremećaje uzrokovane anksioznošću, postraumatski stresni poremećaj, progresivnu supranuklearnu kljenut, poremećaj u prehrani, kao i liječenje imunoloških, kardiovaskularnih ili bolesti povezanih sa srcem, sindrom iritabilnog crijeva, i preosjetljivost kolona povezanih s psihopatološkim smetnjama i stresom. Dodatno, ovaj izum se odnosi na upotrebu takvih spojeva kao sonda za lociranje CRF1 receptora u stanicama i tkivima.
Pozadina izuma
Faktor otpuštanja kortikotropina(CRF) , peptid koji sadrži 41 amino kiselinu, je primarni psihološki regulator propiomelanokortina(POMC)dobivenog izlučivanja peptida iz adenohipofize. Dodatno njegovoj hormonskoj ulozi na hipofizu, imunohistokemijska lokalizacija CRF-a pokazala je da hormon ima široku ekstrahipotalamičku distribuciju u centralnom živčanom sustavu i proizvodi širok spektar autonomnih, elektrofizioloških i behaviorističkih efekata u skladu s neurotransmiterskom ili neuromodularnom ulogom u mozgu. Dokazano je i da CRF igra značajnu ulogu u integriranju odgovora imunološkog sustava na fiziološke, psihološke i imunološke uzročnike stresa.
CRF djeluje vezanjem na i moduliranjem aktivnosti transdukcije signala specifičnih receptora na površini stanice, uključivo CRF1 receptore i CRF2 receptore. Ovi receptori su pronađeni u visokim koncentracijama u centralnom živčanom sustavu(CNS), osobito u pojedinim područjima mozga. CRF1 receptori su također pronađeni izvan CNS-a.
Klinički podaci dokazuju da CRF ima ulogu u psihijatrijskim poremećajima i neurološkim bolestima uključivo depresiju, poremećaje uzrokovane anksioznošću i poremećaje u hranjenju. Uloga CRF-a također je bila pretpostavljena u etiologiji i patofiziologiji Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, progresivne supranuklearne kljenuti i amiotrofne lateralne skleroze kao što su one povezane s disfunkcijom CRF neurona u centralnom živčanom sustavu.
Kod emocionalnog poremećaja, ili velike depresije, koncentracija CRF-a je značajno povećana u moždanoj spinalnoj tekućini(CSF)u osoba koje nisu tretirane lijekovima.
Nadalje, gustoća CRF receptora je značajno smanjena u frontalnom korteksu kod žrtava samoubojstva, u skladu s povećanim izlučivanjem CRF-a. Dodatno, prisutan je oslabljeni odgovor adrenokortikotropina(ACTH) na CRF(apliciran intravenski) ustanovljen kod pacijenata s depresijom. Pretklinička ispitivanja kod štakora i primata izuzev čovjeka, osigurala su dodatnu podršku hipotezi da povećano izlučivanje CRF-a može biti uključeno u simptome vidljive kod humane depresije. Postoje također preliminarni dokaz da triciklički antidepresivi mogu mijenjati nivoe CRF-a i tako modulirati broj CRF receptora u mozgu.
Mehanizme i mjesta djelovanja preko kojih uobičajeni anksiolitici i antidepresivi postižu terapeutski učinak treba još u potpunosti razjasniti. Pretpostavlja se da su oni uključeni u supresiju prevelikog izlučivanja CRF-a koje je zapaženo kod ovih poremećaja.
Prepostavljalo se da CRF sudjeluje u etiologiji poremećaja povezanih s anksioznošću. CRF izaziva anksiogeni efekt kod životinja, a interakcija između benzodiazepin/nonbenzodiazepin anksiolitika i CRF-a pokazana je u različitim behaviorističko-anksioznim modelima. Prethodna ispitivanja koja su koristila navodne antagoniste CRF receptora, α-halikalni ovčji CRF(9-41) u različitim behaviorističkim predlošcima pokazala su da antagonist izaziva efekt sličan anksiolitičkom koji je kvalitativno jednak efektu benzodiazepina. Neurokemijska, endokrinološka i ispitivanja vezanja receptora su pokazala interakcije između CRF-a i benzodiazepinskih anksiolitika dajući daljnje dokazeo uključenosti CRF-a u ove poremećaje. Klordiazepoksid oslabljuje “anksiogeni” efekt CRF-a i u ispitivanja na konflikt i u ispitivanju akustičnog šoka kod štakora. Antagonist receptora benzodiazepina Ro15-1788, koji je sam bio bez behaviorističke aktivnosti u djelatnom konflikt-testu, izmijenio je u suprotno efekt CRF-a u ovisnosti o dozi, dok benzodiezapinu suprotan agonist FG 7142 pojačava aktivnosti CRF-a.
Aktivnost CRF-a je također bila uključena u patogenezu određenih kardiovaskularnih ili bolesti povezanih sa srcem, digestivnih, degenerativnih, dermatoloških i imunoloških bolesti i poremećaja kao što su visoki krvni tlak, tahikardija i kongestivno zatajenje srca, moždani udar, akne i osteoporoza, kao i prijevremeni porod, psihosocijalni dvarfizam, sresom uzrokovana groznica, čir, dijarea, post-operativni ileus i preosjetljivost kolona, npr. povezana s psihopatološkim smetnjama i stresom.
Bit izuma
Izum predstavlja nove spojeve Formule I (pokazano nadalje). Izum također podrazumijeva farmaceutske smjese koje sadrže spojeve Formule I i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili komponentu za vezanje. Ovakvi 5-supstituirani-2-arilpiridini vežu se na receptore na staničnoj površini , poželjno G-vezane proteinske receptore, osobito CRF receptore i najpoželjnije CRF1 receptore. Poželjni spojevi Formule I pokazuju visoki afinitet za CRF1 receptore, npr. vežu se, aktiviraju, inhibiraju, ili na drugi način moduliraju aktivnost receptora osim CRF receptora s konstantom afiniteta manjom od 1 mikromola, poželjno manje od 100 nanomola, i najpoželjnije manje od 10 nanomola. Dodatno, poželjni spojevi Formule I također pokazuju visoku selektivnost za CRF1 receptore.
Izum nadalje obuhvaća metode liječenja pacijenata oboljelih od određenih bolesti ili poremećaja davanjem količine spoja Formule I djelotvorne za reduciranje znakova ili simptoma te bolesti ili poremećaja. Te bolesti ili poremećaji uključuju poremećaje CNS-a osobito poremećaje u ponašanju , anksioznost, stres, depresiju, i poremećaje hranjenja i također uključuju određene probavne poremećaje, posebice sindrom iritabilnog crijeva i Kronovu bolest. Ove bolesti ili poremećaji nadalje uključuju kardiovaskularne ili bolesti povezane sa srcem, digestivne, degenerativne, dermatološke i imunološke bolesti i poremećaje kao što su visoki krvni tlak, tahikardija i kongestivno zatajenje srca, moždani udar, akne i osteoporoza, kao i prijevremeni porod, psihosocijalni dvarfizam, sresom uzrokovanu groznicu, čir, dijareu, post-operativni ileus i preosjetljivost kolona. Pacijenti koji boluju od ovih bolesti ili poremećaja mogu biti ljudi ili životinje(poželjno sisavci), kao što su kućne domaće životinje(kućni ljubimci) ili stoka.
Prema slijedećem aspektu , ovaj izum predstavlja farmaceutsku smjesu, za liječenje gore navedenih poremećaja koja se sastoji od spoja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili otopine zajedno s najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosaćem ili vezivom . Izum nadalje uključuje metode liječenja pacijenata koji boluju od bilo kojeg od ovih poremećaja djelotvornom količinom spoja ili smjese prema Formuli I.
Dodatno ovaj izum odnosi se na upotrebu označenih spojeva Formule I (osobito radio-obilježenih spojeva prema ovom izumu) kao sondi za određivanje receptora u stanicama i tkivima i kao standarda i reagensa za upotrebu u određivanju karakteristika vezanja receptora u testiranim spojevima.
Na ovaj način, u prvoj izvedbi, izum je usmjeren na spojeve formule I
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ar je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, svaki od kojih je mono-, di-, ili tri-supstituiran, ili Ar je mono-, di-, ili tri-supstituirani heteroaril, i rečeni heteroaril ima 1 do 3 prstena, 5 do 7 članova prstena u svakom prstenu i od 1 do oko 3 heteroatoma u najmanje jednom od navedenih prstenova.
R je kisik ili je izostavljen.
R2 je proizvoljno supstituirani alkil , proizvoljno supstituirani alkenil, proizvoljno supstituirani alkinil, proizvoljno supstituirani alkoksi, proizvoljno supstituirani mono ili dialkilamino, proizvoljno supstituirani alkiltio, proizvoljno supstituirani alkilsulfinil, proizvoljno supstituirani alkilsulfonil, proizvoljno supstituirani mono ili dialkilkarboksamid, proizvoljno supstituirani aril ili proizvoljno supstituirani heteroaril, pri čemu navedeni heteroaril ima od 1 do 3 prstena, 5 do 7 članova u svakom prstenu i od 1 do 3 heteroatoma u najmanje jednom od navedenih prstenova.
R1, R3 i R4 su neovisno odabrani od hidrogena, halogena, nitro, proizvoljno supstituiranog alkila, proizvoljno supstituiranog alkenila, proizvoljno supstituiranog alkinila, proizvoljno supstituiranog alkoksi, proizvoljno supstituiranog mono ili di-alkilamino, proizvoljno supstituiranog cikloalkila, proizvoljno supstituiranog(cikloalkil)alkila, proizvoljno supstituiranog (cikloalkil)oksi, proizvoljno supstituiranog (cikloalkil)alkoksi, proizvoljno supstituiranog alkiltio, proizvoljno supstituiranog alkilsulfinila, proizvoljno supstituiranog alkilsulfonila, i proizvoljno supstituiranog mono-ili dialkilkarboksamida.
Nisu svi od R1, R2, R3 i R4 u Formuli I nesupstituirani alkil i nisu svi R1, R3 i R4 hidrigen.
Detaljan opis izuma
KEMIJSKI OPIS I TERMINOLOGIJA
Prije daljnjeg opisa izuma, može biti od pomoći navesti definicije određenih termina koji će pri tome biti korišteni. Spojevi u izumu su općenito opisani korištenjem standardne nomenklature. Određeni spojevi su opisani korištenjem općih formula koje uključuju varijable. Ako nije drugačije navedeno, svaka od varijabli u takvoj formuli je definirana neovisno od drugih varijabli.
U određenim situacijama, spojevi prema Formuli I mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih elemenata kao što su stereogeni centri, stereogene osi i sl. , npr. asimetrične ugljikove atome, tako da spojevi mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima. Ovi spojevi mogu npr. biti racemati ili optički aktivni oblici. Za spojeve s dva ili više asimetričnih elemenata, ovi spojevi mogu dodatno biti mješavine diastereomera. Za spojeve koji imaju asimetrični centar znači da su obuhvaćeni svi optički izomeri i njihove mješavine. Dodatno, spojevi s dvostrukom vezom ugljik-ugljik mogu se javljati u Z- i E- oblicima sa svim izomernim oblicima spojeva uključenim u ovaj izum. Kada spoj postoji u različitim tautomernim oblicima, izum nije ograničen na bilo koji od specifičnih tautomera, ali zapravo uključuje sve tautomerne oblike. U ovakvim situacijama, pojedinačni enantiomeri, npr. optički aktivni oblici, mogu biti dobiveni asimetričnom sintezom, sintezom iz optički čistih prekursora ili razdvajanjem racemata. Razdvajanje racemata može biti postignuto, npr. konvencionalnim metodama kao što su kristalizacija u prisustvu sredstva za otapanje, ili kromatografija upotrebom npr. kiralnog HPLC stupca.
Opisani izum namjerava uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u ovim spojevima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različiti maseni broj. Kao generalni primjer, a bez ograničenja, izotopi vodika uključuju tricij i deuterij i iziotopi ugjika uključuju 11C, 13C, i14C.
Kada se bilo koja od varijabli javlja više od jedan put u bilo kojem od sastavnih dijelova ili formula za spoj, njegova definicija pri svakom javljanju je neovisna od njegove definicije u svakom drugom javljanju. Tako npr. ako je pokazano da je skupina supstituirana s O-2 R*, tada ta skupina može proizvoljno biti supstituirana s do dvije R* skupine i R* je pri svakom javljanju selektiran neovisno o definiciji R*. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima.
Termin «supstituirani» kako je ovdje upotrebljan, znači da je bilo koji od jednog ili više vodika na određenom atomu zamijenjen s izborom iz naznačene skupine osiguravajući da normalna valencija određenog atoma nije premašena, i da supstitucija rezultira stabilnim spojem. Kada je supstituent okso(tj. =0), tada su zamijenjena dva vodika na atomu. Kada su aromatski ostaci supstituirani okso skupinom, aromatski prsten je zamijenjen odgovarajućim djelomično nezasićenim prstenom. Npr. oxo supstituirana piridilna skupina je dihidropiridon.
Kako je predhodno pokazano, različiti supstituenti Formule I i Formule IA(prethodno opisani)su «proizvoljno supstituirani». Izraz «proizvoljno supstituiran» pokazuje da da ove grupe mogu biti i nesupstituirane i supstituirane na jednoj ili više bilo koje dostupne pozicije, karakteristično na položajima 1, 2, 3 ili 4, s jednom ili više odgovarajućih skupina ovdje navedenih.
Kada su supstituenti kao npr. Ar, R1, R2, R3 i R4 nadalje supstituirani, oni mogu biti ovako supstituirani na jednoj ili više dostupnih pozicija, karakteristično na položaju 1 do 3 ili 4, s jednom ili više odgovarajućih skupina ovdje navedenih. Odgovarajuće skupine koje mogu biti na supstituiranoj Ar ili drugim skupinama uključuju npr. halogen;cijano;hidroksil;nitro;azido;alkanoil(kao što su C1-C6 alkanoil skupine kao npr. acil ili slične);karboksamido;alkil skupine(uključivo cikloalkil skupine, koje imaju 1 do oko 8 ugljikovih atoma, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljikovih atoma);alkenil i alkinil skupine(uključivo skupine koje imaju jedan ili više nezasičenih veza i od 2 do oko 8, poželjno 2, 3, 4, 5, ili 6 , ugljikovih atoma);alkoksi skupine koje imaju jednu ili više veza s kisikom i od 1 do oko 8, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljikovih atoma;ariloksi kao što je fenoksi;alkiltio skupine uključivo one koje imaju jedan ili više veza s tioeterom i od 1 do oko 8 ugljikovih atoma, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljikovih atoma;alkilsulfinil skupine uključivo one koje imaju jedan ili više veza sa sulfinilom i od 1 do oko 8 ugljikovih atoma, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljikovih atoma;alkilsulfonil skupine uključivo one koje imaju jedan ili više sulfonil veza i od 1 do oko 8 ugljikovih atoma, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljikovih atoma; aminoalkil skupine uključivo skupine koje imaju jedan ili više N atoma i od 1 do oko8, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljikovih atoma;aril koji ima 6 ili više ugljika i jedan ili više prstenova(npr. fenil, bifenil, naftil, ili slično, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran ili nesupstituiran aromatski);arilalkil koji ima 1 do 3 odvojenih ili spojenih prstena i od 6 do oko 18 ugljikovih atoma u prstenu, s benzilom kao poželjnaom arilalkil skupinom;arilalkoksi koji ima 1 do 3 odvojenih ili spojenih prstena i od 6 do oko 18 ugljikovih atoma u prstenu, s O-benzilom kao poželjnom arilalkoksi skupinom;ili zasičenom, nezasičenom, ili aromatskom heterocikličkom skupinom koja ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena s 3 do oko 8 članova po prstenu i jedan ili više N, O ili S atoma, npr. kumarinil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil. piridilpirazinil, pirimidil, furanil, pirol, tienil, tiazolil, triazinil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil, benzotiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidripiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil. Takve heterocikličke skupine mogu biti nadalje supstituirane, npr. s hidroksi, alkil, alkoksi, halogenom i amino.
Kombinacija supstituenata i/ili varijabli je dozvoljena samo ako takva kombinacija rezultira stabilnim spojem ili korisnim sintetičkim intermedijerom, . Stabilni spoj ili stabilna struktura znači spoj koji je doviljno čvrst da izdrži izolaciju iz reakcijske smjese i nadalje oblikovanje u efikasno terapeutsko sredstvo.
Crtica(«-«) koja nije između dva slova ili simbola korišena je za obilježavanje točke vezanja na supstituentu. Na primjer , skupina -CONH2 vezana je preko ugljikovog atoma.
Kao što je ovdje korišteno, »alkil» uključuje i razgranati i ravni lanac zasićene alifatske ugljikovodične skupine, koja ima određen broj ugljikovih atoma.
Tako izraz C1-C6 alkil kako je ovdje korišten uključuje alkil skupine koje imaju 1 do 6 ugljikovih atoma. Kada je korišten izraz C0-Cn alkil u u spoju s drugim skupinama, na primjer, arilC0-C4akil , naznačena skupina u ovom slučaju aril, je ili direktno vezana jednostrukom kovalentnom vezom ili je vezana alkilnim lancem koji ima određeni broj ugljikovih atoma, u ovom slučaju od 1 do 4 ugljkovih atoma. Primjeri za alkil uključuju , ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, i s-pentil. Poželjne alkil skupine su C1-C8 I C1-C6 alkilne skupine. Osobito poželjne alkilne skupine su metil, etil, propil, butil, i 3- pentil. »Karbohidril» uključuje i razgranate i ravne lance ugljikovodičnih skupina, koje su zasićene ili nezasićene, i imaju određen broj ugljikovih atoma.
«Alkenil» uključuje ugljikovodične lance ravne ili razgrnate konfiguracije koji uključuju jednu ili više nezasićenih ugljik-ugljik veza, koje mogu biti prisutne u bilo kojoj stabilnoj točki na lancu, kao što je etenil i propenil.
«Alkinil» uključuje ugljikovodične lance ravne ili razgranate konfiguracije koji uključuju jednu ili više trostrukih ugljik-ugljik veza koje mogu biti prisutne u bilo kojoj stabilnoj točki na lancu, kao što je etinil i propinil.
«Alkoksi» predstavlja alkil skupinu kako je gore definirano s navedenim brojem ugljikovih atoma vezanih preko kisikovog mosta. Primjerialkoksi uključuju ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, 2-butoksi, t-butoksi, n-pentoxi, 2-pentoksi, 3-pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, n-heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi i 3-metilpentoksi.
Izraz «mono- ili di-alkilamino», kako je ovdje korišten, uključuje sekundarne ili tercijarne alkil amino skupine, gdje su alkil skupine kao što je prethodno definirano i imaju određeni broj ugljikovih atoma . Točka vezanja alkilamino skupine je na dušiku. Primjeri mono i di-alkilamino skupina uključuju etilamino, dimetilamino, metil-propil-amino.
Izraz «alkilsulfinil», kako je ovdje korišten , uključuje skupine koje imaju jednu ili više sulfoksidnih(SO) veznih skupina i karakteristično 1 do 8 uglljikovih atom, a još karakterističnije 1 do 6 ugljikovih atoma.
Izraz «alkiltio», kako je ovdje korišten , uključuje one skupine koje imaju jednu ili više tioeter veza i poželjno od 1 do oko 8 ugljikovih atoma, karakterističnije 1 do 6 ugljikovih atoma.
Izraz «aril», kako je ovdje korišten, predstavlja aromatsku skupinu koja sadrži samo ugljik u aromatskom prstenu. Takve aromatske skupine mogu nadalje biti supstituirane s ugljikvim ili drugim atomima ili grupama. Tipične arilne skupine sadrže 1 do 3 odvojenih, spojenih ili mogućih prstena i od 6 do 18 atoma u prstenu, s tom da heteroatomi nisu članovi prstena. Osobito poželjne arilne skupine uključuju fenil, naftil, uključivo 1-naftil i 2 –naftil i bifenil. Definicija izraza «aril» nije ista definiciji varijable «Ar».
«Karbociklična skupina», kako je ovdje korišteno, predstavlja bilo koju stabilnu 3- do 7- članu monocikličku skupinu, koja može biti zasičena, djelomično nezasičena, ili aromatska. Dodatno navedenim primjerima, primjeri ovakvih karbocikla uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, cikloheksenil, i fenil
«Cikloalkil» uključuje zasićene prstenaste ugljikovodične skupine, koje imaju određeni broj ugljikovih atoma, obično od 3 do oko 8 ugljikovih atom au prstenu. Poželjne cikloalkilne skupine imaju od 3 do 7 ugljikovih atoma u prstenu. Primjeri cikloalkilnih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil i vezane ili strukturne zasićene prstenaste skupine kao što su norbornan ili adamantin i slično.
U izrazu (cikloalkil)alkil», cikloalkil i alkil su prethodno definirani, i točka vezanja je na alkilnoj skupini. Ovaj izraz obuhvaćaali nije ograničen na ciklopropilmetil, ciklohesilmetil, i cikloheksilmetil. Također, u izrazu «(cikloalkil)alkoksi», cikloalkil i alkoksi su kako je gore dffinirano i točka vezanja na kisiku alkoksi skupine. Izraz «cikloalkoksi» znači cikloalkilnu skupinu kako je prethodno definirano, vezanu preko kisikove veze.
«Cikloalkeni» uključuju ugljikovodične prstenaste skupine, koje imaju određen broj ugljikovih atoma, uobičajeno od 3 do oko 8 ugljikovih atoma u prstenu, koji imaju najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Poželjne cikloalkilne skupine imaju od 3 do 7 ugljikovih atoma u prstenu. Primjeri cikloalkenil skupina uključuju ciklopentil, i cikloheksil skupine.
Izraz «haloalkil» uključuje i razgranate i ravnolančane zasičene alifatske ugljikovodične skupine kojeimaju određen broj ugljikovih atoma, supstituiranih s jednim ili više halogenih atoma. Primjeri za halolkil uključuju , ali ne ograničavaju se na triflurmetil, difluormetil, 2-floroetil i penta-fluoroetil.
«Haloalkoksi» znači haloalkilnu skupinu kako jeprethodno definirana vezanu preko kisikove veze.
«Halo» ili «halogen» ovdje se odnose na fluoro, kloro, bromo, ili jodo.
Izrazi «heteroaril» kako je ovdje korišten, podrazumijevaju stabilne 5- do 7- člane monocikle ili bicikle ili 7- do 10- člane biciklične heterociklične prstenove koji sadrže najmanje 1 aromatski prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S, a preostali atomi u prstenu su ugljikovi atomi. Kada ukupan broj S i O atoma u heteroarilnoj grupi premaši 1, razumljivo je da ovi heteroatomi nisu susjedni jedan drugome. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklu nije veći od1, 2 ili 3, karakterističnije 1 ili 2. Osobito je poželjno da ukupan broj atoma S i Ou aromatskom heterocilu nije veći d 1. Primjeri hetereoarilnih skupina uključuju piridil, indolil, pirimidinil, piridizinil, pirazinil, imidazolil, oksazolil, tienil, tiazolil, triazolil, izoksazolil, kinolinil, pirolil, pirazolil, i 5, 6, 7, 8-tetrahidroizokinolin.
Izraz «heterocikloalkil» upotrebljava se za zasičene cikličke skupine koje imaju od 1 do oko 3 heteroatoma izabrnih od N, O, i, S a preostali atomi u prstenu su ugljikovi atomi. Heterocikličke skupine imaju od 3 do oko 8 atoma u prstenu, a karakterističnije je da imaju od 5 do 7 atoma u prstenu , Primjeri heterocikličkih skupina uključuju skupine morfolino, piperazinil, i pirolidinil.
Kako se ovdje upotrebljava izraz «heterociklička skupina» znači skupinu koja ima 3 do 7-članu zasićenu, djelomično nezasićenu , ili aromatsku monocikličku skupinu koja ima najmanje jedan atom odabran od N, O i S. Preostali atomi u prstenu su ugljikovi atomi. Heteroatomi dušika i sumpora mogu proizvoljno biti oksidirani. Heterociklički prsten se može vezati na slobodnu skupinu preko bilo kojeg heteroatoma ili ugljikovog atoma ako to rezultira stabilnom strukturom. Heterociklički prsteni ovdje opisani mogu biti supstituirani na ugljikovom ili na atomu dušika ako rezultirajući spoj stabilan. Dušikov atom u heterociklu može proizvoljno biti kvaterniziran. Poželjno je da ukupan broj heteroatoma u heterocikličkim skupinama nije veći od 4 i da ukupan broj atom S i O u heterocikličkoj skupininije veći od 2, najpoželjnje nije veći od 1.
Poželjne heterocikličke skupine uključuju ali nisu ograničene na piridinil, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil i imidazolil.
Kako je ovdje korišteno, termin»farmaceutski prihvatljive soli» odnose se na derivate pokazanih spojeva gdje je roditeljski spoj dobiven tvorbom njegove netoksične kiseline ili soli lužine, i nadalje se odnosi na farmaceutski prihvatljive otopine takvih spojeva i takvih soli. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničene na mineralne ili organske soli kiselina lužnatih ostataka kao što su amini;alkali ili organske soli kiselinskih ostataka kao što su karboksilne kiseline;i tomu slično.
Farmaceutski prihvatljive soli uključuju uobičajene netoksične soli i kvarterne amonijeve soli roditeljskog spoja nastale npr. od netoksičnih organskih ili anorganskih kiselina. Na primjer uobičajene netoksične soli kiselina uključuju soli izvedene iz anorganskih kiselina kao što su hidroklorna, hidrobromna, sulfatna, sulfamidna, forforna, nitratna i sl;i sli dobivene iz organskih kiselina kao što su octenapropionska, sukcinična, glikolinska, stearinska, laktaktamska, malična, tartarska, limunska, aksorbinska, palminska, maleinska, hidroksimaleinska, fenil octena, glutaminska, benzoična, slicilna, mesilična, esilična, besilična, dibesilična, sulfanilna, 2-acetoksibenzoična, fumarična, toluensulfonska, metanosulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionoična, HOOC-(CH2)n-COOH gdje je n od 0-4, i sl.
Farmaceutski prihvatljive soli pokazanog izuma mogu biti sintetizirane iz roditeljskog spoja koji sadrži lužnati ili kiselinski ostatak uobičajenim kemijskim metodama. Općenito, ovakve soli mogu biti dobivene reakcijom slobodnih kiselinskih oblika ovih spojeva sa stehiometrijskom količinomodgovarajuće lužine(kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat i sl. ), ili reakcijom slobodnih lužinatih oblika ovog spoja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Ovakve reakcije su uobičajeno odvijaju u vodi ili u organskim otapalima, ili u njihovoj smjesi. Općenito, poželjna su bezvodna sredstva kao što su eter, etilacetat, etanol, izopropanol ili acetonitril, kada je to moguće. Popis dodatnih odgovarajućih soli može se naći npr. u 17. izdanju Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418(1985).
«Prolijek» uključuje bilo koji od spojeva koji postaje spoj Formule I, kada je primijenjen na sisavca, npr. nakon metabolitičke prerade prolijeka. Primjeri prolijekova uključuju, ali nisu ograničeni na, acetate, formate i benzoate i kao derivati funkcionalnih skupina(kao što su alkohol ili amino skupine)u spojevima Formule I.
Izraz «terapeutski učinkovita kolićina» spoja prema ovom izumu, znaći količinu koja je učinkovita kada je primjenjena na čovjeka ili drugog pacijenta i daje rezultate u liječenju kao što je poboljšanje simptoma, npr. količina učinkovita za suzbijanje efekata patogenih nivoa CRT-a ili za tretiranje simptoma poremećaja uzrokovanih stresom, afektivnih poremećaja, anksioznosti ili depresije.
LIGANDI CRF1 RECEPTORA
Ovaj izum djelomično je baziran na otkriću da male molekule opće formule I, kako je prethodno prikazano(kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi)djeluju kao antagonisti i/ili invertni agonisti CRF1 receptora.
Dodatno spojevima i farmaceutski prihvatljivim solima Formule I, kao što je prethodno razloženo, izum podrazumijeva određene spojeve Formule I u kojima su R1, R3 i R4 kako je prethodno navedeno za Formulu I.
Ar je, u ovom ostvarenju izuma, naftil, fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridizinil, ilitiofenil, od kojih je svaki mono-, di-, ili tri-supstituiran.
R izostaje
R2 je po izboru supstituirani alkil, po izboru supstituirani alkoksi, po izboru supstituirani mono ili dialkilamino, po izboru supstituirani alkiltio, po izboru supstituirani alkilsulfinil, po izboru supstituirani alkilsulfonil, ili po izboru supstituirani mono ili dialkilkarboksamid, ili je R2 izabran iz skupine koju sačinjavaju fenil. naftil, piridil, pirimidinil, pirazinil. piridizinil, i tiofenil, svaki od kojih je po izboru mono, di- ili tri-supstituiran.
Izum također osigurava spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule I, u kojima su R1, R3 i R4 kako je prethodno navedeno za Formulu I.
Ar je u ovom ostvarenju izuma, fenil ili piridil, svaki od kojih je supstituiran na najmanje jenoj poziciji u orto položaju spram točke vezanja Ar u Formuli I, i po izboru supstituiran sa do 4 dodatna supstituenta.
R izostaje
R2 je odabran od po izboru supstituiranog alkila, po izboru supstituiranog alkoksi, po izboru supstituiranog mono ili di-alkilamino.
Izum također uključuje spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule I gdje su Ar, R, R1, R2, R3 i R4 definirani kako slijedi.
Ar , u ovom ostvarenju, odabran je iz skupine koja se sastoji od fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridizinila, i tiofenila, svaki od kojih je supstituiran sa do 5 RA skupina.
R je kisik ili izostaje.
R1, R3 i R4 su neovisno odabrani od hidrogena, halogena, hidroksi, amino, nitro, C1-C6karbhidril1, C1-C6karbhidril1-O-, mono ili di-C1-C6karbhidril1amino, C3-C7cikloalkil2(C0-C4karbhidril), C3-C7cikloalkenil2(C0-C4karbhidril1), C3-C7cikloalkil2(C0-C4karbhidril1)-O-, C3-C7 cikloalkenil2(C0-C4karbhidril1)-O-, haloC1-C6karbhidril1, haloC1-C6karbhidril1-O- i –S(O)n(C1-C6karbhidril1), gdje je svaki karbhidril1 neovisno ravni ili razgranati, sadrži 0 ili 1 ili više dvostrukih ili trostrukih veza, i nesupstituiran je ili supstituiran s jednim ili vise supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono ili di—(C1-C4alkil)amino, i gdje je svaki C3-C7cikloalkil i C3-C7cikloalkenil2 po izboru supstituiran s jednimili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono-ili di-(C1-C4)alkilamino.
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od –XRC i Y.
X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja se satoji od –CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, S(O)n-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -S(O)nNRD-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, --NRDC(=O)-, -NHS(O)n-i –NRDS(O)n-;n je 0, 1 ili 2.
Y i Z su neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od:3-7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina, koje su zasičene. djelomično nezasičene, ili aromatske, koje nadalje mogu supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, okso, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-ili di-(C1-C4alkil)amino, i-S(O)n(alkil), gdje navedeni 3- do 7-člani heterocikličke skupine sadržće od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, s ugljikovim atomima kao preostalim članovima prstena.
RA je pri svakom pojavljivanju neovisno odabran od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkila, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil supstituiran s 0-2 RB, C2-C6alkenila supstituiranog s 0-2 RB, C2-C6alkinila supstituiranog s 0-2 RB, C3-C7cikloalkila supstituiranog s 0-2 RB, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkil supstituiran s 0-2 RB, C1-C6alkoksi supstituiran s0-2 RB, - NH(C1-C6alkil)supstituiran s 0-2 RB, -N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil) gdje je svakiC1-C6 alkil neovisno supstituiran s 0-2 RB, -XRC, i Y.
RB je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju od halogena, hidroksi, cijano, amino, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, -S(O)n(alkil), halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, -CO(C1-C4alkil), -CONH(C1-C4alkil), -CON(C1-C4alkil)(C1-C4alkil), -XRC, iY.
RCi RD su isti ili različiti i neovisno su odabrani pri svakom pojavljivanju, od halogena, i ravne , razgranate i cikličke alkilne skupine , i (cikloalkil)alkilnih skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma, i sadrže nula ili jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, a svaki od 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od okso, hidroksi, halogena, cijano, amino, C1-C6alkoksi, mono-ili di-(C1-C4alkil)amino, -NHC(=O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(=O)(C1-C6alkil), -NHS(O)n(C1-C6alkil), -S(O)n(C1-C6alkil), -S(O)nNH(C1-C6alkil), -S(O)nN(C1-C6 alkil)(C1-C6alkil), iZ;i n je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju od 0, 1 i 2;
Nisu svi R1, R2, R3 i R4 nesupstituirani alkil i nisu svi R1, R3 i R4 hidrogen.
Ovakvi spojevi označeni su kao spojevi Formule IA.
U određenim izvedbama izum uključuje spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule IA u kojima R izostaje i Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je supstituiran s RA na najmanje 1 poziciji, u orto položaju prema točki spajanja Ar u Formuli I, i po izboru supstituiran sa do 2 dodatne RA skupine.
Poželjni spojevi ove izvedbe uključuju one u kojima R izostaje, i R1, R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od i)hidrogena, ii)halogena, iii)C1-C3alkila, iv)C1-C3alkoksi, v)(C3-C7cikloalkil)C0-C3alkil, vi)(C3-C7cikloalkil)C0-C3alkoksi, vii)mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkil, i ix)C1-C3haloalkoksi gdjeje svaki od iii, iv, v, vi i vii nesupstituiran ili supstituiran s 1-3 skupine neovisno odabrane od hidroxi, amino, cijano, i halogena.
Izum također uključuje određene spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule IA u kojima R izostaje.
Ar je, u ovoj izvedbi, fenil ili piridil, svaki od kojih je supstituiran s RA na najmanje 1 položaju u orto položaju prema točki vezanja Ar u Formuli I, i po izboru supstituiran s do 2 dodatne RA skupine;i
RCi Rd, koji mogu biti isti ili različiti, neovisno su odabrani pri svakom pojavljivanju od ravnih, razgranatih , ili cikličkih alkilnih skupina koja imaju 1 do 8 adoma ugljika, i spomenute alkilne grupe mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
Poželjni spojevi ove klase uključuju jedan kod kojih su R1, R3 i R4 neovisno odabrani iz skupine koja se sasdoji od i) hidrogena, ii) halogena, iii) C1-C3alkila, iv) C1-C3alkoksi, v) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkila, vi) (C3-C7cikloalkil)C0-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkila, i ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesupstituiran ili supstituiran s 1-3 skupine neovisno odabrane od hidroksi, amino, cijano, i halogena.
Izum se također odnosi na spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule IA u kojoj je R izostao.
Ar, je u ovom ostvarenju izuma, fenil ili piridil, svaki od kojih je supstituiran na najmanje jednoj poziciji ilido poziciji prema dočki vezanja Ar u Filimuli i sa supstituentima odabranim od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkila, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkuila, C3-C7cikloalkila, (C3-C7cicloalkil)Ć1-Č4alkila, C1-C6alkoksi, i mono- ili di-(C1-C6alkil)amino i po izboru supstituiran sa do 2 dodatna supstituenta neovisno odabranih od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkila, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkuila, C3-C7cikloalkila, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkila, C1-C6alkoksi, i mono-ili di-(C1-C6alkil)amino.
R1, R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sasdoji od i) hidrogena, ii)halogena, iii) C1-C3alkila, iv) C1-C3alkoksi, v) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkila, vi) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkila, i ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 skupina neovisno odabranih od hidroksi, amino, cijano, i halogena.
Poželjni spojevi iz ove klase su oni kod kojih je R2 je-XRc i X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju od skupine koja se sasdoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -NHC(=O)-, -NRDC(=O)-.
Također je poželjno da su RC i RD, isti ili različiti, i neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: hidrogena, i ravnih, razgranatih, i cikličkih alkil skupina, i (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih adoma, i
Sadrže nula ili jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih adoma mogu nadalje biti supstituirani sa jednim ili više supstituent(a) neovisno odabranih od oxo, hidroksi, halogena, cijano, amino, C1-C6alkoksi, i mono- i di (C1-C6alkil)amino.
Poželjnije, X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja se sasdoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -NH-, -i NRD-, i RC i RD, su isti ili različiti, i neovisno su odabrani pri svakom pojavljivanju od: hidrogena, i ravnih, razgranatih, i cikličkih alkil skupina, i (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih adoma, i sadrže nula ili jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
Poseban aspekt izuma odnosi se na spojeve Formule II
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ar, R1, R3, i R4 imaju značenje kako je prethodno razloženo, za spojeve Formule IA.
Rx i Ry su isti ili različiti i neovisno su odabrani od a)hidrogena,
b) -(C=O)C1-C8alkila; i c) ravnih ili razgranatih alkilnih skupina, cikloalkil skupina, ili
(cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih adoma i sadrže nula ili više
dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih adoma mogu biti dodatno supstituirani sjednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od:
i) halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, Ci-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, i
ii) 3- do 7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje su zasićene, djelomično nezasićene, ili aromatske, koje dodatno mogu biti supstituirane sa jednim ili više substituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, gdje 3- do 7-člane heterocikličke skupine sadrže od 1 do 3 heteroatom(a) neovisno odabranih od N, O, i S, sa ugljikovim atomima kao preostalim članovima prstena.
Poželjni spojevi Formule II su oni u kojima su R1, R 3 i R4 neovisno odabrani iz skupine koja se satoji od i) hidrogena, ii)halogena, iii) C1-C4alkilA, iv) C1-C3alkoksi, v) (C3-C7cikloalkil)C0-C3alkilA, vi) (C3-C7cikloalkil)C0-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkil, i ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesupstituiran ili supstituiran sa1-3 skupine neovisno odabrane od halogena, hidroksi, oxo, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino.
Dodatno ostvarenje izuma izuma uključuje spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule II, gdje su R1, R3, i R4 kako je prethodno definirano za Formulu IA.
Rx i Ry, u ovom ostvarenju izuma , su isti ili različiti i neovisno su odabrani od: a) hidrogena, b)-(C=O)C1-C8alkila, i c) ravnih ili razgranatih alkil skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrže nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma mogu nadalje biti supstituirani sa jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od: halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono-ili di-(C1-C4alkil)amino.
Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je mono-, di-, ili tri-supstituiran sa Ra, (koji su definirani kao i za spojeve Formule IA) s mogućnošću da je najmanje jedna od pozicija orto prema točki spajanja Ar, kako je pokazano u Formuli II, supstituirana.
X je neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja se sastoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -NHC(=O)-, i-NRDC(=O)-.
Y i Z su neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: 3- do 7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje su zasićene, djelomično nezasićene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane s jednim ili više substituenata neovisno odabranih od halogena, oxo, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, gdje su rečeni 3- do 7-memberered heterociklički skupina koje sadrže od 1 do 3 heteroatom(a) neovisno odabranih od N, O, i S, sa ugljikovim atomima kao preostalim članovima prstena; i RC i Rd, su isti ili različiti, i neovisno su odabrani pri svakom pojavljivanju od: hidrogena, i ravne razgranate, i cikličke alkil skupine, i (cikloalkil)alkil skupine, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma, i sadrže nula ili jedan ili više dvostruki ili trostruki veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran sa jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od oxo, hidroksi, halogen, cijano, amino, C1-C6alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, -NHC(=O)(C1-C6alkil), -N(C1 C6alkil)C(=O)(C1-C6alkil), i Z.
Poželjni spojevi iz ove klase su oni gdje je Rx a) hidrogen ili b) ravna ili razgranata alkil skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, svaka od kojih skupina ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran sa jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono-ili di-(C1-C4)alkilamino.
Ry, je poželjno, a ravna ili razgranata alkil skupina, cikloalkil skupine, ili (cikloalkil)alkil skupina, svaka od kojih skupina ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje bit supstituiran sa jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino.
Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-supstituiran sa substituentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkuil, C3-C7cikloalkil, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkil, C1-C6alkoksi, i mono- ili di-(C1-C6alkil)amino.
R1, R3 i R4 su neovisno odabrani od skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C4alkila, C1-C3alkoksi, (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkila, (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkila, i C1-C3haloalkoksi.
Osobito poželjni spojevi iz ove klase su oni kod kojih je Rx hidrogen,
C1-C6alkil, a C3-C7cikloalkil, ili (C3-C7cikloalkil) C1-C4alkil; Ry je C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, ili (C3-C7cikloalkil) C1-C4alkil.
Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-supstituiran sa substituentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, halo(C1-C2)alkila, halo(C1-C2)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C3alkila, C1-C2alkoksi, i mono- ili di-(C1-C2alkil)amino.
R1 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkil, i C1-C3haloalkoksi; i R3 je hidrogen, halogen, ili metil.
Ostale poželjne vrijednosti R1 za spojeve i soli Formule II uključuju metil, metoksi, etil i etoksi.
Poželjne RxRyN- kombuacije za spojeve Formule II uključuju propil-amino, dipropil-amino, propil-ciklopropilmetil-amino, propil-izopropil-amino, propil-(3-metilbutil)-amino, propil-benzil-amino, propil-(3-piridilmetil)-amino, propil-etil-amino, i propil-butil-amino skupine. Osobito su poželjne RxRyN- kombuacije u kojima je Rx vodik i Ry je ciklopropilmetil ili razgranata alkil skupina koja ima 3 do 6 ugljikovih atoma.
Za spojeve Formule II također je poželjne da je R3 vodik ili klor.
Poželjne vrijednosti R4 uključuju metil, etil, metoksi, etoksi, i halogen. Metil, etil i bromo su osobito poželjni.
Slijedeća ostvarenja izuma uključuju spojeve Formule III
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Rx, Ry, R1, R3, i R4 su kako je prethodno definirano za spojeve Formule II.
A je CH ili N.
R5, R6, i R7 su neovisno i) hidrogen, halogen, cijano, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6 alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi) C1-C4alkoksi, ili mono- ili di(C1-C4alkil)amino, ili ii) C1-C6alkil ili C1- C6alkoksi, svaki od kojih je nadalje supstituiran s 3- do 7-članim karbocikličkim ili heterocikličkim skupinama koja je zasićena, djelomično nezasićene, ili aromatska, koja nadalje može biti supstituirana sa jednim ili više substituenata neovisno odabranih od halogena, oxo, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino.
Najmanje jedan od R5 i R7 nije vodik.
Ostvarenje izuma je usmjereno na spojeve Formule III gdje je Rx a) vodik ili b) ravna ili razgranata alkil skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koja ima 1 do 8 ugljik atoma i sadrži nula ili više dvoctrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran sa jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino.
Ry je ravna ili razgranata alkil skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, svaka od kojih ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma nadalje može biti supstituiran sa jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino.
R1 i R4, u ovom ostvarenju izuma, su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, C1-C4alkoksi, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, i C1-C6 alkila, koji C1-C6alkil je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim do tri substituenta neovisno odabranih od hidroksi, oxo, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di(C1-C4)alkilamino.
R3 je vodik, halogen, methil, ili metoksi.
R5, R6, i R7 su neovisno odabrani od hidrogenA, halogenA, cijano, halo(C1-C4)alkila, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi)C1-C4alkoksi, i mono- ili di(C1-C4alkil)amino.
Dodatno izum uključuje spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule IV
[image]
Ar, R1, R3, i R4 su kako je prethodno definirano za Formulu IA. Rx i RY su spojeni i formiraju zasićeni 5 do 7 člani heterocikloalkilni prsten koji sadrži O ili 1 dodatni heteroatom odabran od N, O, i S, gdje je zasićeni 5 do 7 člani heterocikloalkil prsten po izboru supstituiran sa od 1 do 4 skupine neovisno odabrane od halogena, hidroksi, metil i metoksi.
Slijedeće ostvarenje izuma uključuje spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule V
[image]
Rx i RY su definirani kao u Formuli II.
Ar, za spojeve Formule V, je fenil ili piridil, svaki od kojih je mono-, di-, ili tri-supstituiran sa RA (koji ima defuiciju kao u Formuli IA), pod uvijetom da je najmanje jedna od orto pozicija na točku vezanja Ar, pokazana u Formuli V, supstituirana.
R1 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C4alkoksi, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, C1-C6alkil, i mono-i di-C1-C4alkil)amino.
Rg je odabran od ravnih ili razgranatih alkil skupina, cikloalkil skupina, i (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrže nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od oxo, hidroksi, halogen, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono-ili di-(C1-C4)alkilamino.
Osobito podskup spojeva Formule V koji su uključeni u izum , opisan je Formulom VI:
[image]
U ostvarenju izuma opisanog Formulom VI, varijable Rx i Ry su kako je prethodno definirano za Formula II, i Rl, R4, i R9 su kako je prethodno definirano za Formulu V.
A je CH ili N.
R5, R6, i R7 u ovom ostvarenju izuma, su neovisno i) hidrogen, halogen, cijano, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi)C1-C4alkoksi, ili mono- ili di(C1-C4alkil)amino, ili ii) C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, svaki od kojih je nadalje supstituiran sa 3- do 7-članim karbocikličkim ili heterocikličkim skupinama koja je zasićena, djelomično nezasićena, ili aromatska, koja nadalje može biti supstituirana sa jednim ili više substituenata neovisno odabranih od halogena, oxo, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkilA, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino.
U ovom ostvarenju najmanje jedan od R5 i R7 nije vodik.
Slijedeći podskup spojeva Formule V koji su uključeni u izum, opisan je Formulom VII:
[image]
U ovom ostvarenju izuma Rx i RY su kako je prethodno definirano za Formulu II i R1, R3, i R4 su kako je prethodno definirano za spojeve Formule V.
A je CH ili N i q je cijeli broj od 1 do 4.
G je vodik, hidroksi, C1-C4alkoksi, mono- ili di(C1-C4alkil)amino, ili 3-do 7-člana karbociklička ili heterociklička skupina koja je zasićena, djelomično nezasićena, ili aromatska, koja nadalje može biti supstituirana sa jednim ili više substituenata neovisno odabranih od halogena, oxo, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino i -S(O)n(alkil), gdje navedena 3- do 7-člana heterociklička skupina sadrži od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, sa ugljikovim atomima kao preostalim članovima prstena, i n je 0, l, ili 2.
J i K su neovisno odabrani od hidrogena, halogena, cijano, halo(C1-C4)alkilA, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi)C1-C4alkoksi, i mono- ili di(C1-C4alkil)amino.
Izum nadalje uključuje spojeve Formule VIII
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U ovom ostvarenju izuma, Ar, R1, R3, i R4 su kako je prethodno definirano za Formulu IA.
Rx je ravna ili razgranata alkil skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran sa jednim ili više substituent(a) neovisno odabranih od: i) halogen, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, ii) 3- do 7-člana karbociklička ili heterociklička skupina koje su zasićene, djelomično nezasićene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane sa jednim ili više substituenata neovisnoodabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1 -C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, gdje navedena 3- do 7-člana heterociklička skupina sadrži od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, s ugljikovim atomima kao preostalim atomima prstena.
Poželjne spojevi i soli Formule VIII u kojima je:
Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je mono-, di-, ili tri-supstituiran sa RA (koji je kako je prethodno definirano za Formulu IA), pod uvjetom da je najmanje jedna od orto pozicija na točku vezanja Ar kako je navedeno u Formuli VIII , supstituirana.
X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju iz skupina koja se sastoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -NHC(=O)-, i -NRDC(=O)-.
Y i Z su neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: 3- do 7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje su zasićene, djelomično nezasićene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane sa jedimn ili više substituenta neovisno odabranih od halogena, oxo, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), i -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)(C1-C4alkil), gdje je navedene 3- do 7-člane heterocikličke skupine sadrže od 1 do 3 heteroatoma
neovisno odabranih od N, O, i S, sa preostalim ugljikovim atomima u prstenu;
i
RC i Rd, su isti ili različiti, i neovisno su odabrani pri svakom pojavljivanju od: hidrogena, i ravnih, razgranatih, i cikličkih alkil skupina, i (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma, i sadrže nula ili jedan ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma nadalje može biti supstituiran sa jednim ili više substituenat(a) neovisno odabranih od oxo, hidroksi, halogena, cijano, amino, C1-C6alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, -NHC(=O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(=O)(C1-C6alkil), i Z.
Poželjne vrijednosti za R1, R3, i R4 za spojeve i soli Formule IA uključuju
i) hidrogen, ii)halogen, iii) C1-C4alkil, iv) C1-C3alkoksi, v) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkil, vi) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkil, i ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 skupine neovisno odabrane od halogena, hidroksi, oxo, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino.
Izum također uključuje poželjne spojeve i soli Formule VIII u kojima:
Rx je ravna ili razgranata alkil skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma nadalje može biti supstituiran sa jednim ili više substituenat(a) neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino.
Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-supstituiran sa substituentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil C2-C6alkuil, C3-C7cikloalkil, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkil, C1-C6alkoksi, i mono- ili di-(C1-C6alkil)amino.
R1, R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C4alkila, C1-C3alkoksi, (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkila, (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkila, i C1-C3haloalkoksi.
Osobito poželjne spojevi ove klase uključuju one gdje:
Rx je C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, ili (C3-C7cikloalkil) C1-C4alkil skupina.
Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-supstituiran sa substituentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, halo(C1-C2)alkila, halo(C1-C2)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C3alkila, C1-C2alkoksi, i mono- ili di-(C1- C2alkil)amino.
R1 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C3alkila, C1-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkilA, i C1-C3haloalkoksi; i R3 je hidrogen, halogen, ili metil.
U još jednom ostvarenju, izum uključuje podskup spojeva Formule VIII, koji su opisani Formulom IX:
[image]
U ovom ostvarenju, Rx je kako je prethodno definirano za Formulu VIII, i R1, R3, i R4 su kako je prethodno definirano za Formulu IA.
A je CH ili N.
R5, R6, i R7 su neovisno i) hidrogen, halogen, cijano, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi) C1-C4alkoksi, ili mono- ili di(C1-C4alkil)amino, ili ii) C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, svaki od kojihje nadalje supstituiran sa 3- do 7-članom karbocikličkom ili heterocikličkom skupuom koja je zasićena, djelomično nezasićena, ili aromatska, koja nadalje može biti supstituirana sa jednim ili više substituenata neovisno odabranih od halogena, oxo, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, gdje rečena 3- do 7-člana heterociklička skupina sadrži od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, sa ugljikovim atomima kao preostalim članovima prstena. Najmanje jedan od R5 i R7 nije vodik.
Poželjne spojevi i soli Formula IX uključuju one gdje:
Rx je ravna ili razgranata alkil skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran sa jednim ili više substituenat(a) neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino.
R1i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C4alkoksi, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, i C1-C6alkil, koji C1-C6alkil je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim do tri substituenta neovisno odabranih od hidroksi, oxo, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di(C1-C4)alkilamino.
R3 je hidrogen, halogen, metil, ili metoksi.
R5, R6, i R7 su neovisno odabrani od hidrogena, halogena, cijano, halo(C1-C4)alkila, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi)C1-C4alkoksi, i mono- ili di(C1-C4alkil)amino.
Ostale poželjne vrijednosti R1 za spojeve i soli Formule IX, uključuju hidrogen, halogen, metil, etil, metoksi, etoksi, i mono-i di-(C1-C2alkil)amino. Osobito poželjne vrijednosti R1 za spojeve i soli Formule IX su metil, etil, metilamino, metil-etil-amino, metoksi i kloro.
Poželjne Rx skupine za Formulu IX uključuju ravne ili razgranate lance alkil skupina koje imaju 3 do 6 ugljikovih atoma, osobito l-etil-propil.
Za spojeve Formule IX također je poželjno da je R3 hidrogen ili kloro.
Poželjne vrijednosti za R4 uključuju metil, etil, metoksi, etoksi, i halogen. Metil, etil i bromo su osobito poželjni.
U drugom poželjnom ostvarenju izum uključuje spojeve Formule IX u kojima je R1 metilamino, Rx je -etil-propil, R3 je vodik ili metil, R4 je metil, etil ili bromo, A je CH, R5 i R6 su odabrani od halogena, metoksi, etoksi, metil, etil, i trifluorometoksi, i RT je hidrogen ili metil.
Dodatno spojevima i solima Formula I - IX, gore navedenim, izum osigurava spojeve i farmaceutski prihvatljive soli Formule X
[image]
A je tetrahidropiridil skupina ili piperiduil skupina Formule X-a, Formule X-b, ili Formule X-c:
[image]
Položaj supstitucije sa B skupuom u skupui predstavljenoj Formulom X je the 4-pozicija ili 5-pozicija, položaj supstitucije sa G-(CH2)n- skupuom u skupui predstavljenoj Formulom X-b je 4-pozicija ili 5-pozicija, i položaj supstitucije G-C(Ro)= skupine u skupui predstavljenoj Formulom X-c je 3-pozicija ili 4-pozicija.
U Formuli X-a, B predstavlja fenil, piridil, pirimiduil, furanil, ili thiofenil, svaki od kojih je nesupstituiran ili supstituiran sa do 3 substituenta neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, alkila, alkoksi, haloalkila, i haloalkoksi.
D predstavlja od 0 do 3 skupine neovisno odabrane od halogena, metila, etila, metoksi, i etoksi.
U Formuli X-b, n je cijeli broj od 0 do 5.
Ro, u Formuli X-c predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, ili
(cikloalkil)alkil.
G predstavlja i) cijano, ii) skupuu formule –CONR11R12 gdje su R11 i R12 neovisno odabrani od hidrogena, alkila, cikloalkila, (cikloalkil)alkila, alkoksialkila, cikloalkiloxyalkila, i fenila, ili R11 i R12 su uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani da bi se dobio 5- do 8-člana zasićena heterociklička skupina formule:
[image]
gdje E je CH2, NH, N-alkil, N-cikloalkil, N-alkil(cikloalkil), O, ili S, ili iii) a skupina formule -CO2R13, gdje R13 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, alkoksialkil(cikloalkiloksi)alkil, ili fenil.
Ar, R1, R3, i R4 u Formuli X su kako je prethodno definirano za Formulu IA.
Poželjni substituenti Ar skupine, za spojeve Formule I, Formule IA i njihove podformule, uključujući, na primjer, spojeve Formule II, Formule III, Formule VIII i Formule IX su kloro, metil, metoksi, etil, etoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometil, difluorometil, l-etil-propoksi, izopropoksi, izopropil, i izopropilamino. Osobito poželjne Ar skupine, uključuju, ali nisu ograničene na, 2, 4-dimetoksifenil, 2-metoksi-4-etilfenil, 2-metil-4-metoksifenil, 2-metoksi-4-trifluorometoksifenil, 2, 4-diklorofenil, 2-kloro-4-metoksifenil, 2-metoksi-4-izopropoksifenil, 2-kloro-4-izopropoksifenil, 2-metoksi-4-difluorometoksifenil, 2-metoksi-4-izopropilfenil, 2-difluorometoksi-4-metoksifenil, 2-metoksi-4-trifluorometoksifenil, 2-metoksi-4-etoksifenil, 2-metoksi-4-trifluorometilfenil, 2-trifluorometoksi-4-metoksifenil, 2-metil-4-izopropil-3-piridil, 2-metoksi-4-izopropyl-3-piridil, 2-metoksi-4-izopropoksi-3-piridil, 2-metoksi-4-dimetilamu-3-piridil, 4-izopropil-6-metoksi-3-piridil, , 4- izopropoksi-6-metoksi-3-piridil, 4-izopropil-6-metoksi-2-piridil, 2-etil-4- izopropil-metoksi-3-piridil, 2-metil-4-izopropilamino-5-metoksi-3-piridil, 2-hidroksimetil-4-izopropil-3-piridil, 2-etoksi-4-izopropil-3-piridil, 2, 4, 6-trimetil-5-(4-metil-oxazol-2-il)-3-piridil, 2-etil-4-izopropil-3-piridil, i 2-etil-4-izopropilaminofenil.
Dodatno poželjne Ar skupine su navedene u tablici pod nazivom "Ar Matrix" ovdje prisutnoj.
Poželjne spojeve Formule I iskazuju 1 micromolarnu ili manju vrijednost IC50, u standardnom u vitro testu vezanja CRF receptora . Više poželjne spojevi pokazuju 100 nanomolarnu ili manju vrijednost IC5o u standardnom u vitro testu vezanja CRF receptora. Osobito poželjni spojevi Formula I pokazuju 10 nanomolarnu ili manju IC5o vrijednost u standardnom u vitro testu vezanja CRF receptora. Standardni u vitro test vezanja CRF1 receptora je nadalje opisan u Primjeru 11.
Izum nadalje osigurava utermediere koji se koriste u dobivanju spojeva Formule I, Formule IA, i bilo kojeg njihovog ostvarenja (npr. , Formula II- Formula X), ili bilo koji od spojeva Formule I ovdje posebno otkrivenih. Utermedieri korišteni pri sutezi spojeva u izum su nadalje opisani shemama 1-3, i dodatno ilustriran u Primjerima 1-7. Na primjer, korisni utermedieri osigurani izumom uključuju aryl metalo spojeve i aril bornekiselue korisne za spajanje na pirimidusku jezgru Formule I. Određeni primjeri ovih utermedijera uključuju, npr. 4-metoksi-2-metilbenzenboronska kselua, 2-Metoksi-6-izopropil-3-piridilboronska kiselua(step 3, primjer 4), i 4-Trifluorometoksi-2-metoksi-fenilboronična kiselua (vidi step 6, primjer 5).
Izum također osigurava farmaceutske smjese koje sadrže spoj, farmaceutski prihvatljivu sol, ili prolijek Formule I, Formule IA, i bilo koji njihovo ostvarenje (npr. , Formula II- Formula X), ili bilo koji od spojeva Formule I ovdje otkrivenih, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosaćem ili ekcipijentom. Farmaceutski prihvatljivi nosači odgovarajući za upotrebu u smjesi dani izumom mogu bit uertni, ili mogu modulirati bioraspoloživost ili stabilnost activnog sastojka. Zastupljeni nosači uključuju, na primjer, molekule kao što su albumu, polilizus, poliamidoamui, peptidi, proteui, polistiren, poliakrilamid, lipidi, ceramid i biotu, čvrsti nosivi materijali kao što su kuglice i mikropartikle koje uključuju, na primjer
, poliacetate, poliglikolate, poli(laktide-ko-glikolide), poliakrilate, šrob, celuloza ili dekstran. Farmaceutska smjesa, može biti pripravljena u različitim oblicima, na primjer, kao ujekcijska tekućua, aerosol, krema, gel, tableta, kapsula, sirup, ili transdermalni flaster.
Izum također osigurava pakiranja koja sadrže farmaceutsku smjesu kao što je opisano neposredno prije u spremniku i upute za korištenje smjese za liječenje pacijenta koji pati od anksioznosti, ili upute za korištenje smjese za liječenje pacijenta koji pati od stresa, ili upute za , korištenje smjese za liječenje pacijenta koji pati od depresije, ili upute za korištenje smjese za liječenje pacijenta koji boluje od sudroma iritabilnog kolona ili upute za korištenje smjese za liječenje pacijenta koji boluje od Cronove bolesti.
CRF vežući spojevi osigurani ovim izumom i njihovi oblježeni derivati su također upotrebljivi kao standardi i reagensi pri ustanovljavanju sposobnosti ostalih spojeva(npr. potencijalno farmaceutsko sredstvo) da se vežu na CRF receptor.
Izum osigurava metodu za pokazivanje prisutnosti CRF receptora (poželjno CRF1 receptora) u biološkom uzorku (e. g. , odsječak tkiva ili homogenat), rečena metoda sadrži kontakt biološkog uzorka s označenim spojem pod uvijetima koji dopuštaju vezanje obilježenog spoja na CRF receptor i detekciju obilježenog spoja u biološkom uzorku. Obilježeni spoj koji se nije vezao poželjno se barem djelomično uklanja iz biološkog uzorka, prije detekcije obilježenog spoja koji je vezan u uzorku.
Za potrebe detekcije spoj može biti obilježen, na primjer, sa fluorescentno, izotopno, ili radiobilježen. Radioobilježeni i izotopno obilježeni spojevi Formula I-X, koji su također uključeni u izum , su istovjetni spojevima citiranim u Formulama I-X, sa jedanim ili više atoma zamijenjenim atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od najprisutnijih izotopa tog atoma. Primjeri izotopa koji mogu biti ukorporirani u spojeve Formule I u skladu s ovim aspektom izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora, i klora, kao što su 2H, 3H, 11C, I3C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P 32P, 35S, 18F, i 36Cl. Pripremanje ovakvih radio-obilježenih spojeva Formule I opisano je nadalje u Primjeru 12. Obilježeni spojevi mogu biti detektirani ako su radio-obilježeni, npr. autoradiografički, i ako su na druge načue obilježeni izotopima, npr. , s NMR. Obilježeni derivati spojeva Formula I koji su antagonisti CRF-u su također korisni kao radiotragači za prikaz tomografske emisije pozitrona (PET) ili za sugle photon emision computerized tomography (SPECT).
Prikazani izum odnosi se također i na metode uhibicije vezanja CRF-a na CRF receptore koje metode uključuju kontakt otopue koja sadržispoj Formule I sa najmanje jednom stanicom (npr. , a neuronska stanica) koja ima CRF receptore(npr. , poželjno je CRF1 receptore), pri čemu je spoj prisutan u otopui u koncentraciji dovoljnoj da uhibira vezanje CRF-a na CRF receptore, u vitro. Ova metoda uključuje uhibiciju vezanja CRF-a na CRF receptore u vivo u životuji(npr. , poželjno je da pacijen bude čovjek). Životuji se daje količua spoja Formule I koja rezultira koncentracijom u odgovarajućoj tjelesnoj tekućui (npr. , krv, plazma, serum, CSF, utersticijska tekućua) životuje, koja koncentracija je najmanje dovoljna da uhibira vezanjeCRF-a na CRF receptore u vitro.
Prikazani izum također se odnosi na metode izmjene (i. e. smanjenje ili povećavanje) aktivnost CRF stimulacije, Crf receptora, koje metode uključujukontakt otopue koja sadržispojFormule I s najmanje jednom stanicom (npr. , stanica neurona) koja ispoljava CRF receptore (npr. , poželjno CRF1 receptore), gdje je spoj prisutan u otopui u koncentraciji dovoljnoj da mijenja transdukcijsku aktivnost CRF-stimulirajućeg signala CRF receptora u stanicama koje ispoljavaju CRF receptor (prvenstveno stanice koje ispoljavaju takve receptore na nivoima iznad onih koji su pronađeni u prirodnim stanicama koje ispoljavaju CRF receptor) u vitro. Ova metoda uključuje djelomičnu izmjenu CRF-stimulirajuće aktivnosti, CRF receptora, u vivo u životuji (npr. , poželjno je da je pacijent čovjeka). Životuji je dana količua spojaFormuleI Koja rezultira koncentracijom spoja u odgovarajućoj tjelesnoj tekućui (npr. , krv, plazma, serum, CSF, utersticijska tekućua) životuje, koja koncentracija je najmanje dovoljna da dijelomično izmijeni CRF-stimulirajuću aktivnost CRF receptora, u vitro.
U jednom ostvarenju, ovakve metode su korisne u liječenju fizioloških poremećaja povezanih sa prekomjernom koncentracijom CRF-a u pacijenta (npr. , u staničnoj tekućui pacijenta). Količua spoja koja bi bila dovoljna da uhibira vezanje CRF-a na CRF receptor ili da djelomično izmjeni CRF-stimulirajuću aktivnost CRF receptora može biti brzo ustanovljena preko testa vezanja CRF receptora (vidi Primjer 11), ili iz EC50funkcionalnog testa CRF receptora. CRF receptori koji mogu biti upotrebljeni za ustanovljavanje u vitro vezanja pronađeni su u različitim izvorima, na primjer u stanicama koje autologno ispoljavaju CRF receptore, npr. IMR32 stanice, ili u stanici koja ispoljava CRF receptor kao rezultat ekspresije egzogenog CRF receptor-kodirajućeg poluukleotida koji je sadržan u stanici.
METODE LIJEČENJA
Spojevi Formule I korisni su u liječenju različitih stanja uključujući emocionalne poremećaje, anksiozne poremećaje, poremećaje uzrokovane stresom, poremećaje u prehrani, probavne poremećaje, i ovisnost o drogama.
Emocionalni poremećaji uključuju sve tipove depresije, bipolarnost, ciklotimiju, i distimiju.
Anksiozni poremećaji uključujugeneralizirani anksiozni poremećaj, paniku, fobije i opsesivno-kompulzivne poremećaje.
Stres, uključuje, na primjer, post-traumatski stresni poremećaj, hemoragični stres, stres-uducirane psihotične epizode, psihotični dvarfizam, glavobolje uzrokovane stresom, poremećaji imunološkog sustava uzrokovani stresom kao što su stresom uzrokovana groznica, i poremećaji spavanja povezani sa stresom.
Poremećaji hranjenja uključuju anorexia nervosa, bulimia nervosa, i pretilost.
Probavni poremećaji uključuju, ali niu ograničeni na sudrom iritabilnog crijeva i Kronovu bolest.
Modulatori CRF receptora mogu također biti korisni u liječenju različitih neuroloških poremećaja uključujući supranuklearna kljenut, demencija povezana s AIDS-om, multiufarktna demencija, neurodegenerativni poremećaji kao što su Alzheimerova bolest, Parkusonova bolest, i Huntugdonova bolest, traume glave, trauma kralješnice, ishemični neuralni poremećaj, amiotrofna lateralna skleroza, poremećaj opažanja boli kao što su fibromijalgija i epilepsija.
Dodatno spojevi Formule I su korisni kao modulatori CRF receptora u liječenju velikog broja probavnih, kardiovaskularnih, hormonalnih, autoimunih i upalnih stanja . Ovakva stanja uključuju čir, dijarea, post-operativni ileus i preosjetljivost kolona povezani s psihopatološkim smetnjama ili stresom, visoki krvni tlak, tahikardija i kongestivno zatajenje srca, neplodnošću, sudrom eutiroidnog oboljenja, upalna stanja uzrokovana reumatoidnim artritisom i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije.
Spojevi Formule I su također korisni kao modulatori CRF 1 receptora u liječenju poremećaja u životuja vezanih uz devijantnim nivoima CRF-a. Ovi uvijeti uključuju Svujski stresni sudrom, goveđu groznicu uzrokovanu transportom, konjska paroksimalna fibrilacija, i disfunkcija u pilića uducirana zatočeništvom, stres uzrokovan zagubljivanjem kod ovaca ili stres uzrokovan međuodnosom čovjek-životnja kod pasa, psihosocijalni dvarfizam i hipoglikemija.
Karakteristični subjekti kojima mogu biti davani spojevi Formule I su sisavci, osobito primati, posebice čovjek. Ua veteruarsku upotrebu, odgovarajuća je široka skupina subjekata, npr. stoka kao što su stoka, ovce, koze, krave, svuje i tome slično; perad kao što su pilići, patke, guske, pure, i tome slično; i udomaćene životuje osobito kućni ljubimci kao što su psi i mačke. Za dijagnostičke svrhe ili upotrebu u istraživanju, široka skupina sisavaca bit će odgovarajući subjek uključujući glodavce (npr. miševi, štakori, hrćci), zečevi, primati, i svuje kao što su svuje parene u bliskom srodstvu i tome slično. Dodatno, za u vitro primjenu, kao što je u vitro dijagnostika i primjena za istraživanje, tjelesne tekućue i uzorci stanica gore navedenih subjekata bit će odgovarajući za upotrebu kao što uzorci krvi, urua i tkiva sisavaca osobito primata kao što je čovjek , ili uzorci krvi, urua ili tkiva životuja spomenutih za veteruarsku primjenu.
FARMACEUTSKI PRIPRAVCI
Spojevi opće Formule I mogu biti dani oralno, lokalno, parenteralno, uhalacijom ili sprejom ili rektalno u jeduičnoj dozi formulacije koja sadrži uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosaće, dodatke i sredstva. Izraz parenteralno kako je ovdje korišten uključuje subkutane ujekcije, utravenske, utramuskularne, utratekalne ujekcije ili ufuzijske tehnike. Dodatno, osigurana je farmaceutska formulacija koja sadrži spoj opće Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedan ili više spojeva opće Formule I može biti prisutan u kombuaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i/ili razrjeđivača i/ili pomoćnih sredstava i ako se želi, ostalih aktivnih sastojaka. Farmaceutske smjese koje sadrže spojeve opće Formule I mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primjer kao tablete, malih pilula, lozenga, vodenih ili uljnih suspenzija, disperzivnog praha ili granula, emulzije, tvrdih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira.
Smjese namjenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kojoj, u struci poznatoj metodi, za proizvodnju farmaceutskih smjesa i takve smjese mogu sadržavati jedan ili više sredstava odabranih iz skupine koja se sastoji od zaslađivaća, sredstava za poboljšavanje okusa, sredstava za bojenja i sredstava za konzerviranje sa svrhom da se dobiju farmaceutski elegantni i prihvatljivi pripravci. Tablete sadrže aktivni sastojak u primjesi s netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipiensom koji su odgovarajući za proizvodnju tableta. Ovi ekscipiensi mogu biti npr. , uertni razrjeđivači, kao što je kalcij karbonat, natrij karbonat, laktoza, kalcij fosfat ili natrij fosfat; granulirajuća i dezutegrirajuća sredstva, na primjer, kukuruzni škrob, ili alguska kiselua; sredstva za vezanje, na primjer škrob, želatua ili akacija, i lubrikanti, na primjer magnezij stearat, starana kiselua ili puder. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da se odgodi dezutegracija i absorpcija u probavnom traktu i na taj naču osiguratrajna aktivnost tijekom duljeg perioda.
Na primjer, mogu biti angažirani matrijali koji vremenski odgađaju (otpuštanje)kao što su glicerumonostearat ili glicerildistearat.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu također biti prisutne kao tvrde želatuske kapsule u kojima je aktivni sastojak miješan sa uertnim čvrstim razblaživačem, na primjer, kalcij karbonatom, kalcij fosfatom ili kaoluom, ili kao meke želatuske kapsule gdje je aktivni sastojak miješan s vodom ili uljnim medijem, npr. uljem kikirikija, tekućim parafuom ili masluovim uljem.
Vodene otopue sadrže aktivni sastojak u smjesi sa ekscipientom odgovarajućim za proizvodnju vodenih otopua. Ovi ekscipijenti su sredstva za otapanje, na primjer natrij karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropilmetilceluloza, natrij alguat, polivuilpirolidon, tragakant guma i akacija guma; sredstva za raspršivanje ili mogu biti prirodni fosfatidi, na primjer, lecitu, ili produkti kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiseluama, na primjer polioksietilenstearat, ili kondenzacijski produkt etilen oksida sa dugolančanim alifatskim alkoholima, na primjer heptadekaetilenketanol, ili produkti kondenzacij ethilen oxida s djelomičnim esterima dobivenih iz masnih kiselua i heksitola kao što je substituent polioksietilen sorbitola, ili produkt kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim esterima dobivenih iz masnih kiselua i heksitol anhidrida, na primjer substituent polietilen sorbitola. Vodene otopue mogu također sadržavati jedan ili više konzervansa, na primjer etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat , jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za okus, i jedan ili više zaslađivaća, kao što su saharoza ili saharu.
Uljne otopue mogu biti formulirane suspendiranjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, npr. ulju kikirikija, masluovom ulju, sazamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mioneralnom ulju kao što je tekući parafu. Uljne suspenzije mogu sadržavatisredstvo za zgušnjavanje, na primjer pčeluji vosak, tvrdi parafu ili cetilni alkohol. Sredstva za zaslađivanje kao što su ona prethodno navedena, i sreadstva za okus mogu biti dodana da osiguraju ukusne oralne pripravke. Ove smjese mogu biti konzervirane dodavanjem antioksidansa kao što je aksorbuska kiselua.
Disperzibilni prašci ili granule pogodni za dobivanje vodene suspenzije dodavanjem vode osiguravaju aktivnom sastojku u smjesi sredstvo za raspršivanje i vlaženje, sredstvo za otapanje i jedan ili više konzervansa. Primjeri odgovarajućih sredstava za raspršivanje ili vlaženje i sredstava za otapanje su prethodno spomenuti. Dodatni ekscipienti, na primjer sredstva za zaslađivanje, poboljšanje okusa i bojenje također mogu biti prisutna.
Farmaceutske smjese prema izumu također mogu biti u obliku uljno-vodenih emulzija. Uljna faza može biti biljno ulje, na primjer maslinovo ulje ili kikiriki ulje, ili mineralno ulje, na primjer tekući parafin ili njihove smjese. Odgovarajuća sredstva za emulgiranje mogu biti prirodne gume, na primjer akacija guma ili tragakant guma, prirodni fosfatidi, na primjer soja, lecitu, i esteri ili parcijalni esteri dobiveni iz masnih kiselua i heksitola, anhidrida, na primjer sorbitan monoleat, i produkata kondenzacije rečenih parcijalnih estera sa etilen oksidom, na primjer polioksietilen sorbitan monoleat. Emulzije također mogu sadržavati sredtva za zaslađivanje i poboljšanje okusa.
Sirupi i eliksiri mogu bitioblikovani sa sredstvima za zaslađivanje, na primjer glicerol, propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Ovakve formulacije mogu također sadržavati demulcent, sredstva za konzerviranje, poboljšavanje okusa ili bojenje. Farmaceutske smjese mogu biti u obliku sterilnih ujektibilnih vodenih ili uljnih otopua. Ove otopue mogu biti formulirane u skladu s poznatim, korištenjem odgovarajućih sredstava za raspršivanje ili vlaženje isredstava za otapanje prethodno spomenutih. Sterilni ujektibilni pripravci mogu također biti sterilne ujektibilne otopue ili suspenzije u netoksičnom prihvatljivom razrjeđivaću ili otapalu, na primjer kao što je otopua u 1, 3-butandiolu. Među prihvatljivim sredstvima i otapalima koja mogu biti korištena suvoda, Rugerova i izotonična otopua natrij klorida. Dodatno, sterilna nehlapiva ulja su uobičajeno korištena kao otapalo ili medij za suspenziju. Za ovu svrhu može biti korišteno bilo koje neutralno nehlapivo ulje uključujući sutetičke mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiselue kao što su oleuska kiselua nalaze upotrebu u pripravi ujektibilnih sredstava.
Spojevi opće Formule I također mogu biti aplicirani u obliku supozitorija za rektalno davanje lijeka. Ove smjese mogu biti pripremljene miješanjem lijeka sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipientom koji je u čvrstom stanju na uobičajenim temperaturama, ali je u tekućem stanju na rektalnoj temperaturi i stoga će se otapati u rektumu i time osloboditi lijek. Ovakvi materijali su kakao maslac i polietilenglikol.
Spojevi opće Formule I mogu biti davani parenteralno u sterilnom mediju. Lijek, ovisno o pomoćnom sredstvu i upotrebljenoj koncentraciji, može također biti otopljen u pomoćnom sredstvu. Prednosno adjuvanti kao što su lokalni anestetici, konzervansi i sredstva za puferiranje mogu biti otopljena u pomoćnom sredstvu.
Nivoi doziranjareda veličue od oko 1. 0 do oko 140 mg/kg tjelesne težue po danu su kurisni pri liječenju gore navedenih stanja (oko 0. 5 mg do oko 7 g po pacijentu po danu). Količua aktivnog sastojkakoja može biti kombuirana s nosaćem da se dobije oblik jeduične doze varira ovisno o tretiranom subjektu i određenom naćuu davanja. Oblici koji sadrže jeduičnu dozu općenito se sastoje između od 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
Učestalost doziranja se također može mijenjati ovisno o korištenom spoju konkretnoj bolesti koja se liječi. Ipak, za liječenje većue CNS poremećaja, poželjan je raspored doziranja 4 puta dnevno ili manje. Za liječenje stresa i depresije osobito jepoželjan raspored doziranja od 1 do 2 puta dnevno.
Ipak, shvatljivo je , da će specifični nivo doziranja za svakog određenog pacijenta ovisiti o različitim faktorima uključivo o aktivnosti specifičnog korištenog spoja employed, starosti, tjelesnoj težui, općem zdravstvenom stanju, spolu, prehrani, vremenu davanja, naćuu davanja, i nivou izlučivanja, kombuaciji lijekova i jačui bolesti koju se liječi.
Poželjni spojevi Formule I imat će odgovarajuća farmakološka svojstva. Ta svojstva uključuju ali nisu ograničena na oralnu bioraspoloživost, optimalnu količuu distribucije, nisku toksičnost, niski nivo vezanje na proteue seruma, i poželjne u vitro i u vivo poluživote. Prolaz kroz krvne barijere u mozgu nužan je za spojeve koji se koriste za liječenje CNS poremećaja, dok su za spojeva koji se koriste za liječenje perifernih poremećaja često poželjni niski nivoi u mozgu.
Za predviđanježeljenih farmakoloških svojstava mogu biti korišteni testovi. Testovi koji se koriste za predviđanja bioraspoloživosti uključuju prolaz kroz monoler ljudskih utestualnih stanica, uključujući Caco-2 stanice u monoleru. Toksičnost na hepatocite u kulturi možebiti korištena za predviđanje toksičnosti spoja. Prolaz spoja kroz moždane krvne barijere čovjeka može se predvidjeti kroz nivoe spoja u mozgu laboratorijskih životuja kojima je spoj dan utravenski.
Vezanje na serumske proteue može biti predviđeno preko testova vezanja na albumu. Ovakvi testovi opisani su u članku Iliavcova, et al. (Journal of Chromadography B (1996) svezak 677, strana 1-27).
Poluživot spoja obrnuto je proporcionalan frekvenciji doziranja spoja. U vitro poluživoti spojeva mogu biti predviđani testovima microsomalnog poluživota kao što su opisali Kuhnz i Gieschen (Drug Metaboljem i Djeposition, (1998) svezak 26, strana1120-1127).
Kao što je prethodno razmatrano poželjni spojevi Formule I pokazuju aktivnost u standardnim testovima u vitro vezanja CRF receptora, posebice test kako je opisan u Primjeru 11, koji slijedi. Prisutni primjeri "standardnih u vitro testova vezanja receptora" su upućuju na protokol kako je defuiran u Primjeru 11 koji slijedi. Općenito poželjni arilpiridui Formule I imaju IC50od oko 1 mikromolarni ili manji, više je poželjan i IC50 od oko 100 nanomolarni ili manji još više je poželjan IC50 od oko 10 nanomolarni ili manji ili čak 1 nanomolarni ili manji u tako definiranom standardnom u vitro testu vezanja CRF receptora potkrijepljenim u Primjeru 11 koji slijedi.
PRIMJERI
Dobivanje 5-Supstituiranih-2-Arilpyridua
Spojevi prema ovom izumu mogu biti dobiveni na puno naćua dobro poznatih stručnjacima iz područja organske suteze. Spojevi prema ovom izumu mogu biti sutetizirani korištenjem metoda nadalje opisanih, zajedno s sutetičkim metodama poznatim u području sutetičke organske kemije, ili njihive varijacije priznate od stručnjaka u području. Poželjne metode uključuju ali nisu ograničene na metode nadalje opisane. Svaki od podataka dnadalje citiranihovdje uključene referenci za njihovo poučavanje s obziron na sutezu arilpiriduskih spojeva. Poželjne metode za dobivanje spojeva prema izumu uključuju, ali nisu ograničene na one opisane u Shemama I-V. Stručnjaci u području prepoznat će da se početne tvari mogu mijenjati i dodatni stupnjevi uključeni u proizvodnju spojeva obuhvaćeni su ovim izumom. Slijedeće kratice su ovdje korištene:
Bz benzil
Cmp# broj spoja
DPPA difenilfosforil azid
DME dimetil etan
DMF dimetil formamid
EtOAc etil Acetat
Fe(acac)3 željezo tri-acetilacetonat
M-CPBA m-kloroperoksibenzoična kiselua
NaBH(OAc)3 natrij triacetoksiborohidrid
NMP N-metil piroliduon
Pd/C Palladium ugljik catalyst
Pd2dba3 tris(dibenzilidenaceton)-dipaladium(0)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfu)paladium
P(t-Bu)3 tri-t-butil fosfat
SPE Column kolona za ekstrakciju s čvrstom fazom
t-BuOK kalij tercijarni butoksid
Tf20 - Triflik anhidrid
[image]
Selektivno metalom katalizirano unakrsno vezanje 2, 5-dihalopiridu afilid 5-halo-2-arilpiridua 1. Željeni 3-alkoksi-6-arilpiridu 2 je dobiven zagrijavanjem 5-halo-2-arilpiridua sa alkoksidom. 3-alkoksi-6-arylpyridue 2 je preveden u N-oksid u m-CPBA na sobnoj temperaturi. Utermedijer, 2-halo-3-alkoksi-6-arilpiridu 4, je tada dobiven od N-oksid 3 zagrijavanjem u POCl3. Konverzija 2-halopiridua osigurava spojeve, na primjer 2, 3-dialkoksi-6-arilpiridu 5 nukleofilnom supstitucijom, 2-alkil-3-alkoksi-6-arilpiridu 6 unakrsnim vezanjem i 2-amino-3-alkoksi-6-arilpiridua 7 amuacijom.
[image]
3-Alkoksipyridues su također sutetizirani alkilacijom 3-piriduola metodom pokazanom u Schemi II. Počevši s 2-aminopiriduom 8, nitracijom 5-pozicije, koju slijedi hidroksi dediazatizacija koja daje 2-piriduol 9 koji je nadalje pretvoren u 2-kloropiridu 10 unakrsno vezanje rezultirajućeg klorida daje odgovarajući 6-arilpiridu 12, koji je reduciran u 5-aminopiridua 13 hidrogenacijom. Hidroksi dediazatizacija daje željeni 3-piriduol 14. alkilacija 14 daje ciljne 3-alkoksi-6-arylpyridue spojeve 16.
[image]
Arilpiridui se također mogu sutetizirati konstrukcijom piriduskog prstena kao što je pokazano u Shemi III. Kondenzacija malonske kiselue sa amuima daje dihidroksipiridu 19 koji se lagano pretvara u 2, 4-dikloropyridue 20. Selektivno unakrsno vezanje dobiveno je da se dobije 2-aril-4-kloropiridu 21. R3 je uveden jednostavnom supstitucijom da se dobije 22 koji je tada hidroliziran da se dobije kiselua 23. Curtius preuređivanje, koje slijedi zaštita anilua daje arilpiridu 24. Alkilaciju amida slijedi deprotekcija i reduktivna alkilacija da se dobiju spojevi 27.
[image]
Alternativno, 2-amino-3-alkoksi-6-arilpiridui su sutetizirani od 2-halo-3-piriduola kao što je pokazano u Shemi IV. Jodiranjem 2-halo-3-piriduola 28 dobiva se 2-halo-6-iodo-3-piriduol, koji se lako alkilira da se postignu korespondirajući 3-alkoksipiridui. Pažljivim dodavanjem kemoselektivnosti između 2-halo i 6-jodo, postiže se amuacija akskluzivno na 2-poziciji piridua da bi se postigao 2-amino-3-alkoksi-6-jodopiridu 31. Daljnje halogeniranje uvodi 5-halo supstituirane piridue 32. Selektivno metalom kataliziranim unakrsnim vezanjem, supstituenti arila su regoselektivno uvedeni na 6-poziciju piridua. Drugim stupnjem unakrsnog vezanja rezultira ciljnim spojevima 34.
[image]
Nadalje kako je pokazano u Shemi V, počevši od 3-halo-5-piriduol, 2, 5-dialkil-3-alkoksi-6-arilpiridui su sutetizirani u šest stupnjeva. Alkilacija piriduola 35 daje 3-halo-5-alkoksipiridue 36, koje podliježe metalom kataliziranom unakrsnom vezanju da se dobije 3-alkoksi-5-alkilpiridui 37. Halogenacija 2-pozicije piriduskog prstena daje 2-halo-3-alkoksi-5-alkilpiru. Unakrsnim vezanjem rezultirajućeg 2-halo-3-alkoksi-5-alkilpirua 38 dobiva se 2, 3, 5-trisupstituirani piridu 39. Halogenacijom 39, koju slijedi metalom katalizirano unakrsno vezanje daje ciljani piridu derivat 41.
Dobivanje spojeva izloženog izuma nadalje je ilustrirano slijedećim primjerima, koje ne treba shvaćati kao ogranićenje širue izuma ili specifičnih postupaka i spojeva u njemu opisanih.
Komercijalni reagensi korišteni su bez daljnjeg pročišćavanja. Sobna ili temperatura okoliša je od 20 do 25°C. Koncentracija u vacuo upućuje na upotrebu rotirajuće evaporacije. TLC se odnosi na kromatografiju tankog sloja. Silica gel korišten je za pročišćavanje reakcijskih produkata kromatografijom na koloni. Spektralni podaci protonske nuklearne magnetske rezonancije (lH NMR) dobiveni su na 300 ili 400 MHz u CDCl3, i izraženi kao ppm, osim ako je navedeno drugaćije. Maseni spektralni podaci dobiveni su ili sa CI ili APCI methodama.
PRIMJER 1.
DOBIVANJE 3-METIL-5-(1-ETIL-PROPOXi)-2-(2-METOKSI-4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-6-ETIL-PIRIDU I 3-METIL-5-(1-ETIL-PROPOKSI)-2-(2-METOKSI-4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-6-METILAMINO-PIRIDU
[image]
Korak 1. 5-Bromo-2-(2-metoksi-4-trifluorometoksifenil)-3-metilpiridu (42).
Pd(PPh3)4 (1. 15g, 0. 996 mmol) dodano je otopui 2, 5-dibromo-3-metilpiridua (l0g, 39. 85 mmol) u toluenu (l00ml), nakon čega slijedi adicija 2-metoksi-4-trifluorometoksifenilborna kiselua (9. 6g, 39. 85 mmol) i Na2CO3 (1M, 50 ml, 50 mmol). Rezultirajuća smjesa preko noći je zagrijavana do refluksa, i nakon toga ohlađena na sobnu temperaturu. Toluenski sloj je separiran. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc. Organski slojevi su kombuirani. oprani vodom, otopuom soli, osušene, filtrirane, i evaporirane. Sirov proizvod je pročišćen kromatografijom (eluiran s 6% EtOAc u heksanu) da se dobije proizvod koji je ulje bez boje. 1H NMR (CDC13) δ 2. 14 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H), 6. 81(s, 1H), 6. 92 (dd, IH), 7. 27 (d, J=8. 4Hz, 1H), 7. 72 (s, 1H), 8. 56 (s, 1H). LCMS 362, 364 (M+l).
Korak 2. 5-(1-Etilpropoksi)-2-(2-metoksi-4-trifluorometoksifenil)-3-metilpiridue (43)
Spoj 42 (3. 62g, 10 mmol) dodan je otopui natrij 3-pentoksida u NMP (1M, 30 ml, 30 mmol). Rezultirajuća smjesa je grijana do 120 °C , 2. 5 h, i nakon toga ohlađena na sobnu temperaturu, otopljena u 50% EtOAc u heksanu, oprana vodom, slanom otopuom, osušena, filtrirana i evaporirana. Sirovi proizvod je kromatografski pročišćen (eluiran sa 6% EtOAc u heksanu) da se dobije proizvod koji je bezbojno ulje. 1H NMR (CDC13) δ 0. 98 (t, J=7. 6 Hz, 6H), 1. 72 (m, 4H), 2. 15 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H), 4. 17 (m, 1H), 6. 79 (s, 1H), 6. 91 (dd, 1H), 7. 07 (d, J=1. 6 Hz, 1H), 7. 27 (d, J=8. 4Hz, 1H), 8. 18 (d, J=1. 6 Hz, 1H). LCMS 370. 2 (M+l).
Korak 3. 5-(1-Etilpropoksi)-2-(2-metoksi-4-trifluorometoksifenil)-3-metilpiridu-1-oxid (44)
M-CPBA (314 mg, 77%, 1. 4 mmol) dodan je otopui spoja 43 (410 mg, 1. 11 mmol) u CH2C12 (5 ml). Rezultirajuća otopua trešena na sobnoj temperaturi 3 sata, i nakon toga evaporirana do suhog. Ostatak je otopljen u EtOAc, opran sa Na2CO3 (1M), vodom, otopuom soli, sušen, filtriran i evaporiran. Sirovi proizvod je kromatografski pročišćen (eluiran saEtOAc u heksanu) da se dobije proizvod koji je bijela kristalična Krutina. 1H NMR (CDC13) δ 0. 97 (t, J=7. 6 Hz, 6H), 1. 71 (m, 4H), 2. 02 (s, 3H), 3. 79 (s, 3H), 4. 09 (m, 1H), 6. 78 (d, J=1. 2 Hz, 1H), 6. 84 (s, 1H), 6. 92 (dd, 1H), 7. 21 (d, J=8. 4 Hz, 1H), 7. 95 (d, J=1. 2 Hz, 1H). LCMS 386 (M+l).
Korak 4. Dobivanje 2-kloro-3-(1-etilpropoksi)-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksifenil)-5-metilpiridue (45)
Otopua spoja 44 (340 mg, 0. 88 mmol) u POCl3 (0. 4 ml) je trešena na 65 °C 1 sat, zatim hlađena do sobne temperature i prenešena na led (10 g). Rezultirajuća otopua neutralizirana je s Na2CO3, i ekstrahirana s 50% EtOAc u heksanu. Kombuirani ek strakti su oprani sa vodom, otopuom soli, sušeni, filtrirani i evaporirani. Sirovi proizvod je kromatografski pročišćen (eluiran s 6%EtOAc u heksanu) da se dobije proizvod koji je bijela kristalična Krutina 1H NMR (CDCl3) δ 1. 01 (t, J=7. 6 Hz, 6H), 1. 76 (m, 4H), 2. 12 (s, 3H), 3. 78 (s, 3H), 4. 19 (m, 1H), 6. 78 (s, 1H), 6. 89 (dd, 1H), 7. 05 (s, 1 H), 7. 26 (s, 1H), 7. 27 (d, J=8. 4 Hz, 1H). LCMS 404. 27 (M+l).
Korak 5. 2-Metoksi-3-(1-etilpropoksi)-6-(2-metoksi-4-trifluiliometoksifenil)-5-metilpiridu (46)
Natrijev metoksid u metanolu (25 w/w %, 0. 5 ml) dodan je otopui spoja 45 (50 mg, 0. 124 mmol) u NMP (0. 5 ml). Rezultirajuća smjesa je grijana do 100 °C preko noći, zatim ohlađena do sobne temperature, razrijeđena sa 50% EtOAc u heksanu, oprana s vodom, otopuom soli, osušena, filtrirana i evaporirana. Sirovi proizvod je kromatografski pročišćen (eluiran s 6% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod koji je bezbojno ulje. 1H NMR (CDC13) δ 1. 00 (t, J=7. 6 Hz, 6H), 1. 75 (m, 4H), 2. 04 (s, 3H), 3. 80 (s, 3H), 3. 94 (s, 3H), 4. 12 (m. IH), 6. 78 (s, IH), 6. 89 (dd, 1H), 6. 92 (s, 1 H), 7. 30 (d, J=8. 4 Hz, 1H). LCMS 400. 4 (M+l).
Korak 6. 2-Etil-3-(1-etilpropoksi)-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksifenil)-5-metilpiridu (47)
Pd(PPh3)4 (12mg, 0. 01 mmol) dodano je otopui spoja 45 (41mg, 0. 1 mmol) u toluenu (0. 6 ml), slijedi etilborna kiselua (73 mg, 1 mmol) i Na2CO3 (1M, 0. 2 ml, 0. 2 mmol). Rezultirajuća otopua je grijana preko noći do refluksa, i tada je ohlađena na sobnu temperaturu. Toluenski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc. Kombuirani organski slojevi su kombuirani, oprani s vodom, otopuom soli, sušeni, filtrirani i evaporirani. Sirovi produkt je kromatografski pročišćen (eluiran s 6% EtOAc u heksanu) da se dobije spoj koji je bijela kristalična Krutina: 1H NMR(CDCl3) δ 1. 00 (t, J=7. 6 Hz, 6H), 1. 23 (t, J=7. 6 Hz, 3H), 1. 73 (m, 4H), 2. 09 (s, 3H), 2. 84 (q, J=7. 6Hz, 2H), 3. 87 (s, 3H), 4. 16 (m, 1H), 6. 78 (s, 1H), 6. 89 (dd, 1H), 6.92 (s, 1 H), 7. 27 (d, J=8. 4 Hz, 1H). LCMS 398. 34 (M+l).
Korak 7. [3-(1-Etilpropoksi)-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksifenil)-5-metilpiridu-2-il]-metilamue (48)
Pd2dba3 (4 mg) dodan je otopui spoja45 (70mg, 0. 173 mmol) u toluenu (l ml), nakon toga slijedi adicija P(t-Bu)3 (1. 4 mg), metilamu(2M u THF, 0. 17 ml, 0. 347 mmol) i t-BuOK (1M u THF, 0. 26 ml, 0. 26 mmol). Rezultirajuća smjesa je čvrsto zatvorena i grijana do 55 °C preko noći, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa jerazrijeđena s 30% EtOAc u heksanu, oprana s vodom, otopuom soli, sušena, filtrirana i evaporirana. Sirovi produkt je kromatografski pročišćen (eluiran s 6% EtOAc u heksanu) da se dobije produkt 48 kao svjetlo žuta Krutina. 1H NMR (CDC13) δ 0. 97(t, J=7. 6 Hz, 6H), 1. 71 (m, 4H), 1. 98 (s, 3H), 2. 99 (s, 3H), 3. 79 (s, 3H), 4. 13 (m, 1H), 4. 77 (brs, 1H), 6. 67 (s, 1H), 6. 77 (s, 1H), 6. 87 (dd, 1 H), 7. 32 (d, J=8. 4 Hz, 1H). LCMS 399. 4 (M+l).
PRIMJER 2.
DOBIVANJE 3-ETIL-5-(1-ETIL-PROPOKSI)-2-(2-METOKSI-4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-6-METIL-PIRIDUA
[image]
Otopua NaNO2(2. 1g) u vodi (3. 8 ml) je je dodavana kap po kap preko 3 sata, na 30 stupnja C, u smjesu koja sadrži spoj 49 (4. 2g) razrijeđena u koncentriranoj sumpornoj kiselui (7. 6 ml), ili alternativno koncentriranojdušićnoj kiselui, i vodi (5. 7 ml). Mjesa je tada zagrijanado 80 stupnjeva C , 1 sat, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom (oko 20 ml) i filtrirana da se dobije blijedožuta Krutina, 50. MS, 181(M-H).
Smjesa POC13 (3. 8 ml), PC15 (7. 5g) i spoja 50 (4. 3g) grijana je na 110 stupnjeva C tijekom 5 sati. Nakon hlađenja na sbnu temperaturu, smjesa je stavljena u ledenu vodu.
Krutue su filtrirane i vodeni filtrat je ekstrahiran s eterom. Ekstrakt etera je koncentriran i pročišćen flash kromatografijom da se dobje žuto ulje 51. NMR, 8. 19(s, IH), 2. 82(s, 3H), 2. 81(q, 2H), 1. 30(t, 3H).
Spoj 51 (201mg) kombuiran je sa 2-metoksi-4-trifluorometoksibenzenbornom koseluom (248mg) i vodenim natrijevim karbonatom (1M, 2. 8 ml) u DME (5. 6 ml). Iz smjese su izdvojeni pluovi vrenjem u pluovitom dušiku, 1 muutu. Dodan je svježi Pd(PPh3)4 (48 mg). Smjesa je grijana na 80 stupnjeva C 6 sati, zatim prebačena u vodu i ekstrahirana s toluenom. Ekstrakt je koncetriran i pročišćen flash kromatografijom, sa 10% etil acetata u heksanu kao eluantu, da se dobije žuto ulje, 53 (200mg). NMR, 8. 22(s, 1H), 7. 27(d, 1H), 6. 95(d, 1H), 6. 83 (s, 1H), 3. 78(s, 3H), 2. 86(s, 3H), 2. 5l(b, 2H), 1. 14(t, 3H).
Spoj 53 (180mg) je otopljen u metanolu (10 ml) sadržavajući 10% Pd/C (10 mg) i hidrogeniran na 40 psi s Parr mješalicom. Otopua je filtrirana i koncentrirana da se dobije 54, koji se poslije može koristiti bez daljnjeg pročišćavanja MS, 327 (M+l).
Spoj 54 (203mg) je otopljen u koncentriranoj sumpornoj kiselui (70 microliters) i vodi (0. 6 ml), ohlađen do O stupnjeva C, i tretiran dodavanjem kap po kap NaNO2 (59 mg) u vodi (0. 5 ml). Smjesa je mješana 8 sati na sobnoj temperaturi, zalužena sa NaHCOs (5 ml) i ekstrahirana s etil acetatom. Ekstrakt je koncentriran da se dobije žuta Krutina, 55. MS, 328 (M+l).
NaH (60%, 57mg) dodan je spoju 55 (200 mg) otopljen u NMP (2. 5 ml). Nakon što je prestalo razvijanje pluova, dodan je 3-bromopentane (56) i smjesa je mješana na 85 stupnjeva C 5 sati. Smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana s etil acetatom. Produkt je pročišćen i koncentriran preparativnim TLC korištenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da se dobije spoj 57. MS, 398 (M+H); NMR, 7. 24(d, 1H), 6. 95(s, 1H), 6. 89(d, 1H), 6. 77(s, 1H), 4. 16(m, 1H), 3. 76(s, 3H), 2. 43(s, 3H), 2. 39(m, 2H), 2. 74(m, 4H), 1. 06(t, 3H), 0. 99(t, 6H).
PRIMJER 3
DOBIVANJE [5-ETIL-6-(2-METIL-4-METOKSI-FENIL)-2-METIL-PIRIDIN-3-IL]DIPROPIL-AMINA
[image]
Smjesa spojeva 58 (2. 6g) i 59 grijana je na 105 stupnjevaC tijekom 1. 5 sat u octenom anhidridu (30ml) (Procedura dana u J. Prakt. Chem. , 82, 619). Smjesa je koncentrana, otopljena u NaOH (4N, l00ml), grojana na 100 stupnjeva C tijekom 1. 5 sat, hlađena i zakiseljena do pH 4. Precipitat je filtriran i osušen da se dobije 60.
Spoj 60 (4g) je grijan na 100 stupnjeva C tijekom 8 sati u POC13 (20ml) i Me4NCl (4g). Smjesa je koncentrirana, razrijeđena s vodom i ekstrahirana seter/heksanom. Ekstrakt je koncentriran da da do give 61 kao bezbojno ulje.
Spoj 61 (200mg), 4-metoksi-2-metilbenzenborna kiselua, i vodeni natrij karbonat (1M, 2. 5 ml) u DME (5. 5 ml) su kombuirani. Iz smjese su izdvojeni pluovi vrenjem u pluovitom dušiku, 1 muutu nakon čega je dodan svježi Pd(PPh3)4 (30 mg). Dsmjesa je grijana na 80 stupnjeva C tijekom 1 sata, prebačena u vodu, i ekstrahirana toluenom. Ekstrakt je koncentrirani pročišćen flash kromatografijom, sa 20% etil acetata u heksanu kao eluantu, da se dobije spoj 62 (200mg).
Smjesa spoja 62 (200mg), HCO2NH4 (400mg) i 10% Pd/C (20 mg) je refluxiran u metanolu(5ml) tijekom 2 sata. Smjesa je filtrirana i koncentrirana da se dobije spoj 63.
Spoj 63 (0. 5g) je otopljen u NaOH (1M, 5ml) i metanolu (5ml), i grijan do refluksa tijekom 8 sati. Nakon hlađenja, smjesa je otopljena u vodi, zakiseljena do pH 3 i ekstrahirana sa diklormetanom. Ekstrakt je koncentriran da se dobije spoj 64.
Spoj 64 (150mg) je otopljen u smjesi toluena (2ml) koji sadržidiizopropiletilamu (0. 2ml) i DPPA (0. 17ml). Otopua je miješana tijekom 1. 5 sat na sobnoj temperaturi, nakon toga grijana do 100 stupnjeva C tijekom 10 minuta da se očisti dušik. Tada je dodan alilni alkohol (0. 2ml) i zagrijavanje je nastavljeno 0. 5 sati. Reakcijska smjesa je hlađena, otopljena s vodom, ekstrahirana s toluenom, koncentrirana i pročišćena flash kromatografijom da se dobije spoj 65.
Natrijev hidrid (60%, 50mg) jdodan je u otopuu spoja 65 (140mg) u dimetilformamid (2ml). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta, dodan je jodopropan (60 mikrolitara) . Miješanje je nastavljeno još 0. 5 sati. Smjesa je otopljena u vodi, ekstrahirana s toluenom, koncentrirana i pročišćena kroz SPE kolonu sa heksan/eterom da se dobije spoj 66.
Pd(PPh3)4 (25 mg) dodan je u otopuu spoja 66 (180mg) u diklormetanu (2ml) i morfiju (100 mikrolitara). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom0. 5 sati i filtrirana na SPE koloni da se dobije spoj 67 kao bezbojno ulje.
Smjesa spoja 67 (0. 07 mmole), propanola (0. 14 mmola) i NaBH(OAc)3 (0. 21 mmola) u dikloretanu(1ml) je grijana na 40 stupnjeva C tijekom 24 sata. Smjesa je razblažena sa natrijevim hidriksidom (1N, 2 kapi), snažno miješana i ifiltrirana kroz SPE kolonu da se dobije spoj 68 MS 341 M(M+H). NMR 7. 24(s, 1H), 7. 11(d, 1H), 6. 79(s, 1H), 6. 77(d, 1H), 3. 82(s, 3H), 2. 96(q, 4H), 2. 51(s, 3H), 2. 35(q, 2H), 2. 0. 8(s, 3H), 1. 49(m, 4H), 1. 03(t, 3H), 0. 90(t, 6H).
PRIMJER 4
DOBIVANJE [3,2'-DIETIL-5-(1-ETIL-PROPOKSI)-6'-IZOPROPIL-[2,3']BIPIRIDINIL-6-IL]-METIL-AMINA (36) I
[2-ETOKSI-3-ETIL-5-(1-ETIL-PROPOKSI)-6'-IZOPROPIL-1'.2'-DIHIDRO-[2,3']BIPIRIDINIL-6-IL]-METIL-AMINA (34)
[image]
Korak 1. Dobivanje [3-(1-etil-propoksi)-6-jodo-piridu-2-il]-metil-amu
I2 ( 45. 8g, 0. 18 mol) dodano je u otopuu 2-kloro-3-piriduol (69, 23. 4g, 0. 18 mol) u Na2CO3 (225 ml, 1. 0M vodena otopua, 0. 225 mol). I2 ostaje na dnu tikvice ali se otopi uz miješanje tijekom noći. Otopua postaje svijetlija na obojenom svjetlu i bijela Krutina precipitira. i a white solid precipitates. Mješavua se tada razrijedi s EtOAc i zakiseli s koncentriranomHCl do pH 2-3. Otopua se ekstrahira s EtOAc. Kombuacija ekstrakata opere se s H2O, osuši, evaporira da se dobije 2-kloro-5-jodo-3-piriduol kao žuta Krutina.
Krutina se otopi u DMF (300ml). Čvrsti K2CO3 (40g) i 3-bromopentan (44. 8 ml, 2eq) se dodaju u ovu otopuu. Rezultirajuća smjesa grije se na 90oC s laganim refluksom tijekom 2-4 sata, tada je ohlađena na sobnu temperaturu, stavljena u 5% EtOAc /heksan, oprana s H2O nekoliko puta, i osušena. Otapalo je uklonjeno da se dobijeulje kje se koristi bez daljnjeg pročišćavanja u slijedećem koraku.
Gore navedeno ulje (40g)je otopljeno u CH3NH2 (4N u NMP, 85 ml, 3eq), čvrsto zatvoreno i zagrijavano, na 100 °C tijekom 2 dana. Smjesa je tada razrijeđena s 5% EtoAc u heksanu, oprana s H2O nekoliko puta i osušena. Otapalo je uklonjeno da bi se dobilo tamno zeleno ulje. Kristali su formirani tijekom hlađenja. Smjesa ulja i kristalaje filtrirana. Krutina je oprana sa heksanom i osušena da se dobije spoj 70 kao svjetlo zelena kristalična Krutina. Filtrat je sakupljen da se dobije ulje koje je pročišćeno kromatografijom na koloni (3% EtoAc/hexan) da se dobije dodatni kruti produkt ([3-(1-etil-propoksi)-6-jodo-piridu-2-il]-metil-amu). MS 321. 2 (M+l). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 0. 92 (t, 6H), 1. 65 (m, 4H), 2. 98 (d, 3H), 4. 04 (m, 1H), 4. 94 (brs, 1H), 6. 43 (d, 1H), 6. 82 (d, 1H).
Korak 2. Dobivanje [3-(1-etil-propoksi)-5-bromo-6-jodo-piridu-2-il]-metil-amua
NBS (11. 67g, 65. 59 mmol) dodan je u otopuu 70 (20g, 62. 47 mmol) u CHCl3 (240 ml) na O °C, grijano do sobne temperaturemiješano tijekom 20 minuta, i nakon toga evaporirano da se ukloni CHC13. Ostatku je dodan 6% EtoAc u heksanu i opran sa zasićenom NaHCO3, H2O, sušen, i evaporiran. Kristali koji su se oblikovali sakupljeni su filtracijom. Krutina je oprana heksanom i osušena da se dobije spoj 71 kao svjetlo smeđa Krutina. Filtrat je tada pročišćen u koloni (1% EtOAc u hexanu) da se dobije dodatni proizvod. MS 399. 2, 401. 2 (M+l). 1H NMR (CDC13) δ ppm 0. 92 (t, 6H), 1. 67 (m, 4H), 2. 98 (d, 3H), 4. 06 (m, 1H), 4. 94 (brs, 1H), 6. 84 (s, 1H).
Korak 3. Dobivanje [3-bromo-5-(1-etil-propoksi)-2'-Metoksi-6'-izopropil-[2, 3']bipiriduil-6-il]-metil-amue
Pd(PPh3)4 (2. 5 Mol%) dodan je u otopuu spoja 71 u DME. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. 2-Metoksi-6-izopropil-3-piridilborna kiselua (1. 9g, 9. 74 mmol) je dodana, a nakon toga dodan je Na2CO3 (17. 7 ml, 1M, 17. 7 mmol). Rezultirajuća smjesa zagrijana je do refluksa preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je razrjeđena s 30% EtOAc u heksanu, i nakon toga oprana s H2O i ukubirana. Krutina je pročišćena kromatografijom na koloni (eluirana s 4 % EtOAc u heksanu) da se dobije spoj 72 kao bijela kristalična Krutina. MS 422. 3, 424. 3 (M+l). 1H NMR (CDC13) δ ppm 0. 96 (t, 6H), 1. 30 (d, 6H), 1. 71 (m, 4H), 2. 97 (m,
1H), 2. 98 (d, 3H), 3. 96 (s, 3H), 4. 12 (m, 1H), 4. 94 (brs, 1H), 6. 80 (d, 1H), 6. 96 (s,
1H), 7. 50 (d, 1H).
Korak 4. Dobivanje [3-etil-5-(1-etil-propoksi)-2'-Metoksi-6'-izopropil-[2, 3']bipiriduil-6-il]-metil-amue
Pd(PPh3)4 (2. 5 Mol%) dodan je u otopuu navedenog spoja 72 (1. 7g, 4mmol) u toluenu (25 ml) i miješano na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Dodana je etilborna kiselua (3. 0g, 40 mmol), zatim Na2CO3 (8 ml, 1M, 8 mmol). Rezultirajuća otopua je grijana do refluksa tijekom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je razrijeđena sa 30% EtOAc u heksanu, i zatim oprana s H2O i ukubirana. Kruti produkt je pročišćen kromatografijom na koloni (eluiran s 5 % EtOAc u heksanu) da se dobije spoj 73 kao bijela kristalična Krutina. MS 372. 4 (M+l). 1H NMR (CDC13) δ ppm 0. 97 (t, 6H), 1. 04 (t, 3H), 1. 30 (d, 6H), 1. 71 (m, 4H), 2. 32 (q, 2H), 2. 95 (m, 1H), 2. 98 (d, 3H), 3. 92 (s, 3H), 4. 15 (m, 1H), 4. 78 (m, 1H), 6. 72 (s, 1H), 6. 80 (d, 1H), 7. 51 (d, 1H).
Korak 5. Dobivanje 3-Etil-5-(1-etil-propoksi)-6'-izopropiI-6-metilamino-rH-[2, 3']bipiriduil-2'-on
Smjesa navedenog spoja 73 (600mg, 1. 6mmol) u HG1 (3. 3 N, 3 ml) je grijana do 75 °C tijekom 10 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je zalužena s NaOH (10N) na O °C. Rezultirajući precipitat je sakupljen filtracijom. Krutina je oprana s H2O i 5% EtOAc/hexanom, is ušena da se dobije spoj 74 kao bijela kristalna krutina (560mg). MS 358. 3 (M+l). 1H NMR (CDC13) δ ppm 0. 97 (t, 6H), 1. 10 (t, 3H), 1. 28 (d, 6H), 1. 71 (m, 4H), 2. 52 (q, 2H), 2. 80 (m, 1H), 2. 99 (d, 3H), 4. 13 (m, 1H), 4. 80 (m, 1H), 6. 16 (d, 1H), 6. 73 (s, 1H), 7. 51 (d, 1H).
Korak 6. Dobivanje [2'-Etoksi-3-etil-5-(1-etil-propoksi)-6'-izopropil-l', 2'-dihidro-[2, 3']bipiridinil-6-il]-metil-amina
K2CO3 (30mg) dodan je smjesi gore navedenog spoja 74 (50mg, 0. 14mmol) u DMF (l ml), zatim je dodan EtI (0. 017 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 8 sati, zatim razrijeđena s H2O, i ekstrahirana s 33% EtOAc/hexan. Kombinirani ekstrakti su oprani sa H2O i inkubirani, osušeni, i pročišćeni kromatografijom na koloni (eluirani sa 8% EtOAc/hexan) da se dobije spoj 75 kao bezbojno ulje. MS 386. 3 (M+l). 1H NMR (CDC13) δ ppm 0. 97 (t, 6H). 1. 10 (t, 3H), 1. 29 (d, 6H), 1. 31 (t, 3H), 1. 71 (m, 4H), 2. 35 (q, 2H), 2. 95 (m, 1H), 2. 99(d, 3H), 4. 15 (m, 1H), 4. 42 (q, 2H), 4. 77 (m, 1H), 6. 72 (s, 1H), 6. 76 (d, 1H), 7. 50 (d, 1H).
Korak 7. Dobivanje Trifluoro-octene kiseline 3-etil-5-(1-etil-propoksi)-6'-izopropil-6-metilamino-[2,3']bipiriduil-2'-il estera
Tf2O (0. 009ml, 0. 05 mmol) dodano je u otopinu gore nmavedenog spoja 74 (17mg, 0. 05mmol) u CH2C12 (l ml) na 0 °C, zatim Et3N (0. 014 ml, 0. 1 mmol). Smjesa je miješana 30 minuta, evaporirana, razrijeđena sa H2O, i ekstrahirana sa 33% EtOAc/hexanom. Kombinirani ekstrakti su oprani s H2O i inkubirani, osušeni, i evaporirani da se dobije spoj 76 kao svjetlo žuta kristalna krutina (21mg). MS 490. 4 (M+l). 1H NMR (CDC13) δ ppm 0. 97 (t, 6H), 1. 06 (t, 3H), 1. 30 (d, 6H), 1. 71 (m, 4H), 2. 35 (q, 2H), 2. 98 (d, 3H), 3. 06 (m, 1H), 4. 17 (m, 1H), 4. 87 (m, 1H), 6. 71 (s, 1H), 7. 22 (d, 1H), 7. 75 (d, 1H).
Korak 8. Dobivanje [3, 2'-Dietil-5-(1-etil-propoksi)-6'-izopropil-[2, 3']bipiridinil-6-il]-metil-amina
Pd(PPh3)4 (2. 5 Mol%) dodano je u otopinu gore navedenog spoja 76 (15mg, 0. 03mmol) u toluenu (0. 5 ml), i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi, tijekom 20 minuta. Trietilboran (1N u hexanu, 0. 09ml, 0. 09mmol) je dodan, zatim Na2CO3 (0. 06 ml, 1M, 0. 06 mmol). Po želji, trietil borna kiselina (30 mmol) može biti supstituirana sa trietilboranom. Rezultirajuća smjesa je zagrijana na 100 °C tijekom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je razrjeđena sa 30% EtOAc u hexanu, i oprana sa H2O i inkubirana. Krutina je pročišćena kromatografijom na koloni (eluirana s 10 % EtOAc u heksanu) da se dobije spoj 77 kao bijela kristalna krutina. MS 370. 4 (M+l). 1H NMR (CDC13) δ ppm 0. 99 (t, 6H), 1. 01 (t, 3H), 1. 18 (t, 3H), 1. 32 (d, 6H), 1. 72 (m, 4H), 2. 25 (m, 2H), 2. 64 (q, 2H), 2. 96 (d, 3H), 3. 08 (m, 1H), 4. 17 (m, 1H), 4. 81 (m, 1H), 6. 72 (s, 1H), 7. 02 (d, 1H), 7. 40 (d, 1H).
PRIMJER 5
DOBIVANJE 2,5-DIETIL-3-(1-ETIL-PROPOKSI)-6-(2-METOKSI-4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-PIRIDINA
[image]
Korak 1. Dobivanje 3-Kloro-5-(1-etil-propoksi)-piridina
5-kloro-3-piridinol (l0g, 0. 077mol) (78) je otopljen u anhidriranom DMF (200ml). 3-bromopentan (14. 0g, 0. 093mol) i kalij karbonat (16. 0g, O. ll5mol) su su dodani otopini nasobnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa grijana je na 80°C u atmosferi N2 tijekom 15 sati. Reakcijska smjesa je hlađena do sobne temperature, razrijeđena s vodom (~ 200ml) iekstrahirana s etil acetatom (150ml, 3 ekstrakcije). Kombinirani organski slojevi su oprani slanom otopinom (150ml) i osušeni s anhidriranim natrij sulfatom. Pročišćavanje na flash koloni 5% etil acetata u heksanu daje proizvod (79) kao žućkastu tekućinu. 1HNMR δ(ppm, CDC13) 8. 17(d, J=2. 4Hz, 1H), 8. 14(d, J=1. 6Hz, 1H), 7. 17(t, J=2. 2Hz, 1H), 4. 13(1H, m, -CHEt2), 1. 69(m, 4H, 2X(-CH2CH3)), 0. 95(t, J=7. 2Hz, 6H, 2X(-CH2CH3))
Korak 2. Proizvodnja 3-Etil-5-(1-etil-propoksi)-piridina
3-Kloro-5-(1-etil-propoksi)-piridin (5. 17g, 0. 026mol) je otopljen u anhidriranom THF/l-metil-2-ppirolidinonu (NMP) (l00ml/l0ml). Fe(acac)3 (457mg, 5%mol) je dodan na sobnoj temperaturi. C2H5MgBr (3. 0M u eteru, 10. 4ml) je dodan kap po kap nasobnoj temperaturi i miješan 20 minuta. Reakcijska smjesa jeublažena s vodom (l00ml) i ekstrahirana s etil acetatom (150ml, 3 ekstrakcije), kombinirani organski slojevi su oprani slanom otopinom(150) i osušeni anhidridnim natrij acetatom. Pročišćavanje flash kromatografijom kroz kolonu sa 10% etil acetata u heksanu rezultira produktom 80 kao žućkastom tekućinom.
1HNMR δ(ppm, CDC13): 8. 11(d, J=2. 7Hz, 1H), 8. 04(s, 1H), 7. 01(s, 1H), 4. 14(1H, m, -CHEt2), 2. 62(q, J=7. 8Hz, -CH2CH3), 1. 64-1. 73(m, 4H, 2X(-CH2CH3))I 1. 24(t, J=7. 8Hz, 3H -CH2CH3), 0. 96(t, J=7. 5H, 6H, 2X(-CH2CH3))
Korak 3. Dobivanje 3-Etil-5-(1-etil-propoksi)-6-kloro-piridina
Otopina 2-(dimetilamino)etanola (3. 48ml, 0. 035mol) u anhidričnom heksanu (40ml) tretirana je sa n-BuLi (43ml, 1. 6M u heksanu) na 0°C i miješana na 0 °C tijekom 30 minuta. 3-Etil-5-(1-etil-propoksi)-piridin (80) (3. 35g, 0. 017mol) dodan je i miješan na 0 °C tijekom 45 minuta. Rezultirajuća reakcijska smjesa je ohlađena do-78 °CHeksakloroetan (10. 26g, 0. 043mol) je dodan kao otopina u heksanu (60ml). Rezultirajuća smjesa je zagrijana na 0 °C tijekom perioda od 1. 5 sata. Reakcija je razblažena s vodom (80ml) i ekstrahirana s etilacetatom (l00ml) i diklormetanom (60ml, 2 extractions). Kombinirani organski slojevi oprani su otopinom soli (150ml) i osušeni anhidriranim natrij sulfatom. Pročišćavanje kromatografijom na koloni s heksan/etilacetatom (1/20) daje produkt (81) kao bezbojnu tekućinu.
1HNMR δ (ppm7~CDCl3): 7. 79(s, 1H), 7. 00(s, 1H), 4. 16(lH, m, -CHEt2), 2. 61(q, . J=7. 8Hz, 2H –CH2CH3), 1. 67-1. 77(m, 4H, 2X(-CH2CH3)), 1. 24(t, J=7. 8Hz, 3H, CH2CH3), 0. 98(t, J=7. 2Hz, 6H, 2X(-CH2CH3))
Korak 4. Dobivanje 3, 6-Dietil-5-(1-etil-propoksi)-piridin 3-Etil-5-(1-etil-propoksi)-6-kloro-piridina (81)
(2. 27g, 0. 0 1 mol) je otopljen u anhidriranom THF/l-metil-2-pirolidinon (NMP) (60ml/5. 5ml). Fe(acac)3 (177mg, 5%mol) je dodan na sobnoj temperaturi. C2H5MgBr (3. 0M u eteru, 4. 0ml) dodan je kap po kap na sobnoj temperaturi i miješam tijekom 20 minuta . Slijedeća 2. 0ml C2H5MgBr (3. 0M u eteru) je dodan na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razblažena s vodom (l00ml) i ekstrahirana s etil acetatom (l00ml 3 ekstrakcije). Kombinirani organski slojevi isprani su slanom otopinom (lOOml) i osušeni anhidriranim natrij acetatom. Pročišćavanje na flash koloni sa 10% etil acetata u heksanu daju produkt (82) kao lagano žuta tekućina. 1HNMR (δ ppm, CDC13): 7. 92(d, J=0. 9Hz, 1H), 6. 88(s, 1H), 4. 14(1H, m, -CHEt2), 2. 80(q, J=7. 8Hz, -CH2CH3), 2. 60(q, J=7. 8Hz, -CH2CH3), 1. 65-1. 74(m, 4H, 2X(-CH2CH3)), 1. 24(t, J=7. 8Hz, 6H, 2X(-CH2CH3)), 0. 98(t, J=7. 2H, 2X(-CH2CH3))
Korak 5. Dobivanje 2-Bromo-3, 6-dietil-5-(1-etil-propoksi)-piridina
Otopina 2-(dimetilamino)etanola (2. 13ml, 0. 021mol) u anhidriranom heksanu (20ml) tretirana je s n-BuLi (26. 5ml, 1. 6M u hexanu) na 0°C i miješana na 0 °C tijekom 40 minuta. 3, 6-Dietil-5-(1-etil-propoksi)-piridin (2. 35g, 0. 01 1mol) je je dodan i miješan na 0 °C tijekom 1. 5 sata. Rezultirajuća reakcijska smjesa je hlađena do -78 °C. Ugljik tetrabromid (8. 80g, 0. 027mol) dodan je kao otopina u heksanu (50ml). Rezultirajuća smjesa je miješana na -78 °C tijekom 1 sata i 0 °C tijekom 1 sata. Reakcija je razblažena s vodom (80ml) i ekstrahirana s etil acetatom (l00ml) i diklormetanom (60ml, 2 ekstrakcije). Kombinirani organski slojevi su oprani slanom otopinom (150mlXl) i osušeni anhidriranim natrij sulfatom. Pročišćavanje kromatografijom na koloni s heksan/etil acetatom (1/20) daje proizvod (83) kao smeđu tekućinu. 1HNMR (δ ppm, CDC13) 6. 91 (s, 1H), 4. 10(1H, m, -CHEt2), 2. 76(q, J=7. 6Hz, -CH2CH3), 2. 66(q, J=7. 6Hz, -CH2CH3), 1. 64-1. 71(m, 4H, 2X(-CH2CH3)), 1. 15-1. 26(m, 2X(-CH2CH3)), 0. 92-1. 01 (m, 2X(-CH2CH3))
Korak 6. Dobivanje 2,5-Dietil-3-(1-etil-propoksi)-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-piridina
2-Bromo-3, 6-dietil-5-(1-etil-propoksi)-piridin (83) (90mg, 0. 3mmol) je otopljen u toluenu(3ml) nakon toga je dodan Tetrakis(trifenilfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4)(34mg), 4-trifluorometoksi-2-metoksi-fenilborna kiselina (120mg, 0. 5mmol) i vodeni natrij karbonat (0. 6ml, l. 0M u vodi). Rezultirajuća smjesa je grijana na 90 °C tijekom 15 sati. Reakcijska smjesa je hlađena do sobne temperature i razrijeđena s vodom (20ml), ekstrahirana sa etil acetatom (15ml, 3 ekstrakcije). Kombinirani organski slojevi oprani su slanom otopinom i osušeni anhidriranim natrij sulfatom. Pročišćavanjemkromatografijom na koloni, elucijom sa 4% etil acetatom u heksanu dobiva se produkt (84). 1HNMR δ(ppm, CDC13) 7. 25(d, J=8. 4Hz, 1H, fenil-H), 6. 97(s, 1H, piridil-H), 6. 89(d, J=7. 6Hz, 1H, fenil-H), 6. 78(s, 1H, fenil-H), 4. 19(1H, m, -CHEt2), 3. 76(s, 3H, -OCH3), 2. 85(br, -CH2CH3), 2. 39(br, -CH2CH3), 1. 72-1. 78(m, 4H, 2X(-CH2CH3) na pentilnoj skupini), 1. 23(t, J=7. 2Hz, 3H, -CH2CH3), l, 07(t, J=7. 2Hz, 3H, -CH2CH3), 1. 00(t, J=7. 2Hz, 6H, 2X(-CH2CH3) na pentilnoj skupini) LC-MC data [M+l]+ 412. 25, RT 2. 75mu.
PRIMJER 6.
DOBIVANJE Dietil-[2-ETIL-6-(2-METOKSI-4-TRIFLOROMETOKSI-FENIL)-5-METIL-PIRIDIN-3-IL]-AMINA
Korak 1. Dobivanje 2-Etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-3-nitro-piridina (85)
[image]
Tetraksifenilfosfinpaladium(0) (. 03g, 0. 03 mmol) jedodan 2-kloro-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-3-nitro-piridinu (0. l0g, 0. 27 mmol) u toluenu (5 mL). Etil borna kiselina (0. 1 g, 1. 1 mmol) i kalijev karbonat (0. 07g, 0. 55 mmol)) su dodani u otopinu, i reakcija je grijana do refluksa tijekom 17 sati. Produkt je ekstrahiran sa etil acetatom (20 mL). Jkombinirani ekstrakti su oprani sa slanom otopinom (20 mL), drosušeni preko natrij sulfta, i koncentrirani u vacuo. Pročišćavanje flash kromatografijom na koloni (5% EtoAc-heksan) rezultira 2-etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-3-nitro-piridinom kao žutom krutinom TLC Rf 0. 55 (elucija sa 10% etil acetat-hexanom)
Korak 2. Dobivanje 2-Etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il-amina (86)
[image]
10% Pd/C (0. 1 g) dodan je u otopinu 2-etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-3-nitro-piridina (0. 3g , 0. 84 mmol) u etanolu (10 mL). Smjesa je hidrogenirana pod pritiskom od 50 psi tijekom 4 sata. Smjesa je filtrirana kroz celite i evaporirana do suhoće pod umanjenim tlakom da se dobije 2-etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-ilamin kao žuta krutina koja je korištena bez daljnje g pročišćavanjaTLC Rf 0. 30 (elucija sa 5% methanol-metilen kloridom).
Korak 3. Dobivanje 2-Etil-6-(2-metoksi-4-trifluiliometoksi-fenil)-5-metil-3-nitro-pyridue (87)
[image]
Otopina 2-etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il amina (0. 07 g, 0. 21 mmol), 3-pentanon(0. 02 mL, 0. 21 mmol) i octena kiselina (0. 01 mL, 0. 21 mmol) u suhom dikloretanu (3 mL) tretirana je s natrij triacetoksiborohidridom (0. 06g, 0. 30 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Rezultirajuća smjesa je razrjeđena s CH2C12 (20 mL) i oprana s zasićenim vodenim NaCl (50 mL). Organski ostatak je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentriran pod umanjenim pritiskom. Pročišćavanje preparativnim TLC (5 % metanol-CH2C12) daje Dietil-[2-etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-amin (87) kao žutu krutinu TLC Rf 0. 45 (elucija sa 5% methanol-metilen kloridom)
PRIMJER 6A.
DOBIVANJE 2-ETIL-6-[2-METOKSI-4-(TRIFLUOROMETOKSI)FENIL]-5-METIL-N, N-DIPROPILPIRIDIN-3-AMINA (88)
[image]
2-etil-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil]-5-metil-N, N-dipropilpiridin-3-amin (88) je dobiven metodom analognom onoj danoj u Primjeru 6. TLC Rf 0. 4 (elucija sa 5% metanol-metilene ckloridom).
PRIMJER 6B.
DOBIVANJE 2-ETIL-6-(2-METOKSI-4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-5-METIL-PIRIDIN-3-IL]-PROPIL-AMINA (89)
[image]
2-Etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-propil-amin (89) je dobiven sličnim naćinom onom danom u primjeru 6. TLC Rf 0. 35 (elucija sa 5% metanol-metilen klorid)
PRIMJER 7.
DOBIVANJE [2-METOKSI-6-(2-METOKSI-4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-5-METIL-PIREDIN-3-IL]-DIPROPIL-AMIN I [2-METOKSI-6-(2-METOKSI-4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-5-METIL-PIRIDIN-3-IL]-PROPIL-AMINA
[image]
Korak 1. Dobivanje N-[2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-propionamida (91).
Propionil klorid (0. 058 ml, 0. 67 mmol) je dodan otopini 2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-ilamina (0. 2 g, 0. 61 mmol) i diizopropiletilamina (0. 13 ml, 0. 73 mmol) u CH2Cl2 (1.5 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je držana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata i nakon toga razrijeđena s EtOAc. Smjesa je oprana s 1N NaOH i solnom otopinom. Nakon sušenja preko Na2SO4, otapalo je uklonjeno pod umanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen flash chromatografijom na koloni (hexan/EtOAc = 4:1) da se dobije N-[2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-propionamid. Rf (hexan/EtOAc = 4:1) = 0. 2.
Korak 2. Dobivanje N-[2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-N-propil-propionamida (92)
60 % NaH (23 mg, 0. 58 mmol) je dodano u otopinu-[2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-propionamida (0. 15 g, 0. 39 mmol) u DMF (l ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta dodan je jodo propan (0. 058 ml, 0. 58 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 dana. Dodano je 20 ml vode i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc. Kombinirani ekstrakti su oprani sa otopinom soli i osušeni preko Na2SO4. Otapalo je uklonjeno pod umanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen flash kromatografijom na koloni da se dobije N-[2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-N-propil-propionamid . Rf (hexan/EtOAc = 2:1) = 0. 42.
Korak 3. Dobivanje [2-Metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-dipropil-amina (93) i [2-Metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-propil-amina (94)
1M otopina LiAlH4 u THF (0. 52 ml, 0. 52 mmol) dodana je na 0 °C otopini N-[2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-N-propil-propionamide (94) (0. 11 g, 0. 26 mmol) u THF (l ml). Smjesa je miješana na 0 °C tijekom 30 minuta i i na sobnoj temperaturi tijekom 15 sati. Reakcija je raztblažena s eterom koji sadrži vodu (5 ml) na 0 °C. Voda (l ml) i EtOAc (20 ml) su dodane smjesi i otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Dodani su MgSO4 (2 g) i Celite (2 g) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 40 minuta. Anorganske soli su uklonjene i oprane sa EtOAc. Kombinirani filtrati su koncentrirani pod smanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen flash kromatografijom na koloni da se dobije [2-Metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-piridin-3-il]-dipropil-amin (93); Rf (hexan/EtOAc = 9:1) = 0. 39, MS m/z 413. 4 (M+H) i [2-metoksi-6-(2-metoksi-4-trifluiliometoksi-fenil)-5-metil-pyridu-3-yl]-propyl-amue; Rf (hexane/EdoAc = 9:1) = 0. 35, MS m/z 371. 3 (M+H) (94)
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Dodatni spojevi Formule I.
[image]
211. N, N-diethyl-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-5-methyl-2-(methylamino)nicotinamide MS (M+1): 426. 4
212. 2-Ethyl-1-[5-ethyl-6-(4-isopropoxy-2-methoxy-phenyl)-2-methoxy-pyridin-3-yl]-butan-1-ol
213. 5-Ethyl-6-(4-isopropoxy-2-methoxy-phenyl)-2-methylamino-N, N-dipropyl-nicotinamide
PRIMJER 10.
DODATNI SPOJEVI FROMULE I
R2-Matrix, Het-Matrix, i Ar-Matrix tablice koje slijede set forth a number of dodatnih spojeva Formule I. Spojevi su formirani kombiniranjem bilo kojeg elementa iz R2 Matrix-a s bilo kojim elementom iz Het-matrix-a da se dobije R2-Het dio, i tada kombinirajući ovaj dio s bilo kojim elementom Ar-Matrix-a da se dobije spoj Formula I. Na primjer, kombinacija elementa 143 iz R2-Matrix-a, s elementom 203 iz Het-matrix-a, daje dio 143203. Ovaj dio je tada kombiniran s elementom 304 iz Af-matrix-a, da se dobije spoj Formule I, spoj 143203304, koji je[6-(2, 4-dimetoksi-fenil)-2, 5-dietil-piridin-3-il]-(1-etil-propil)-amin.
[image]
Dakle, izum uključuje spojeve formule R2-Het-Ar i njihove farmaceutski prihvatljive soli , gdje je R2 bilo koji element, 102-151, R2 Matrix-a, Het bilo koji element, 201-232 Het-Matrix-a, i Ar je bilo koji element, 301-380 Ar-Matrix-a.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 11.
TEST AKTIVNOSTI VEZANJA CRF RECEPTORA
Kao što je prethodno rečeno slijedeći test je ovdje definiran kao standardni in vitro test vezanja CRF receptora. Farmaceutska korisnost spojeva prema ovom izumu naznačena je slijedećim testom za određivanje aktivnosti CRF1 receptora.
Test vezanja CRF receptora izvedeno je korištenjem modificirane verzije testa koji su opisali Grigoriadis i De Souza (Methods in Neurosciences, Vol. 5, 1991). IMR-32 humane stanice neuroblastoma, stanična linija koja može biti inducirana na izražavanje aktivnost CRF 1 receptora, kultivirane su u staničnom mediju koji se sastoji od EMEM w/Earle's BSS (JRH Biosciences, Cat# 51411) obogaćenom s 10% Fetal Goveđeg Seruma, 25mM ~ HEPES (pH 7. 2), 1mM Natrij Piruvatom, and neesencijalnim amino kiselinama (JRH Biosciences, Cat# 58572). Bazična stanična kultura je umnožena do konfluencije i presađivana dva puta tjedno u omjeru dijeljenja 1:2 to 1:4 (tijekom presađivanja stanice su skupljane korištenjem No-Zyme, JRH Bioscience, Cat# 59226). Da bi se inducirao CRF , stanice su uzgajane do otprilike 80% konfluentnosti i nakon toga im je promijenjen stanični medij koji sadržava 2. 5μM 5-bromo-2'deoksiuridina (BrdU, Sigma, Cat# B9285). Stanični medij koji sadrži BrdU je mijenjan svakih 3-4 dana i stanice su sakupljane centrifugiranjem and the cells are harvested via centrifugation (korištenjem No-Zyme) nakon 10 dana BrdU treatmana. Sakupljene stanice su pohranjene smrznute na -80°C dok nisu bile potrebne za dobivanje membranskih homogenata.
Da bi se dobile memebrane koje sadrže receptor stanice su homogenizirane u puferu za ispiranje (50 mM Tris HC1, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7. 4) i centrifugirane na 48, 000 x g 10 minuta na 4°C. Talog je resuspendiran u puferu za ispiranje i još jednom homogeniziran i centrifugiran.
Talog koji sadrži membrane (koji sadrži CRF receptore) resuspendiran je do konačne koncentracije od 1. 0 mg membranskih proteina/ml vežućeg pufera (Tris pufer obogaćen sa 0. 1 % BSA i 0. 1 mM bacitracinom). Za test vezanja, dodano je 150 mikrolitara membranskog pripravka u mikroposude koje imaju 96 komorica koje sadrže 50 mikrolitara 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, konačne koncentracije 100 pM) i 2 mikrolitra testiranog spoja. Vezanje se odvijalo na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Sadržaj mikroposuda je sakupljen pomoću 50 mM Tris pufera, pH 7. 4, na BRANDEL 96 strukom skupljaću stanica i filteri (koji su namakani u 1% PEI tijekom 1. 5 hours) gama emisija mjerena je na Wallac 1205 BETAPLATE tekućem scintlacijskom brojaču. Nespecifično vezanje definirano je s 2 micromola hladnog CRF. Vrijednosti IC5o izračunate su pomoću non-linear curve fitting program RS/1 (BBN Software Products Corp. , Cambridge, MA).
Afinitet vezanja za spojeve Formule I izražen kao IC50 vrijednost, općenito varira od oko 0. 5 nanomolarnog do oko 10 micromolarnog. Poželjni spojevi Formule I pokazuju IC50 vrijednosti manje ili jednake 1. 5 micromolarnim, više poželjni spojevi Formule I pokazuju IC50 vrijednosti manje od 500 nanomolarnih, još više poželjni spojevi Formule I pokazuju IC50 vrijednosti manje od 100 nanomolarnih, i najpoželjniji spojevi Formule I pokazuju IC50 vrijednosti manje od 10 nanomolarnih.
Spojevi Formule I pokazani u Primjerima 1-9 za koje su osigurani analitički podaci testirani su ovim testom i pokazano je da ispoljavaju IC50 vrijednosti manje ili jednake 4 micromolarnim.
PRIMJER 12.
DOBIVANJE RADIOOBILJEŽENIH SONDI SPOJEVA FORMULE I
Spojevi Formule I dobiveni su kao radioobilježene sonde tako da su sintetozirani korištenjem prekursora koji sadrže najmanje jedan atom kojije radioizotop. Radioizotopi su požrljno sintetizirani od najmanje jednog od ugljika (poželjno 14C), vodika (poželjno 3H), sumpora (poželjno 35S), ili joda (poželjno 125I). Ovakve radioobilježene sonde obično sintetizirju dobavljači radioizotopa specijaliztirani u uobičajenoj sintezi radioobilježenih sonda- spojeva. Ovi dobavljači uključuju Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSγn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc. , St. Louis, MO; and Moravek Biochemicals Inc. , Brea, CA.
Sonde spojeva obilježene tricijem su također uobičajeno dobivene katalitički preko izmjene katalizirane platinom u octenoj kiselini s tricijem, izmjenom koja je katalizirana kiselinom u trifluoroctenoj kiselini s tricijem, ili izmjenom koja je katalizirana heterogeno s plinom tricija.
Ovi pripravci se također dobivju uobičajenim radioobilježavanjem bilo kojeg od dobavljača navedenih u prthodnom odlomku, korištenjem spoja Formule I kao supstrata. Dodatno, određeni prekursori mogu biti izloženi tricij-halogen izmjeni s plinovitim tricijem, redukcijom plinovitim tricijem nezasičenih veza, iliredukcijom korištenjem natrijevog borotricida, prema potrebi.
PRIMJER 13.
AUTORADIOGRAFIJA RECEPTORA
Autoradiografija receptora (mapiranje receptora) provodi se in vitro kako je opisao Kuhar u dijelu 8. 1. 1 do 8. 1. 9 u Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, korištenjem radioobilježenih spojeva Formule I dobivenih kao što je opisano u prethodnim Primjerima.
PRIMJER 14.
DODATNI ASPEKTI POŽELJNIH SPOJEVA FORMULE I
Najpoželjniji spojevi Formule I pogodni su za farmaceutsku upotrebu kod liječenja ljudi. Dakle, ovakvi poželjni spojevi nisu toksični. Oni pokazuju jedinični ili višedozni akutnu toksičnost ili toksičnost na dulji period, mutagenost (npr. , kao što je određeno testom bakterijske reverzne mutacije kao što je Ames test), teratogenost, tumorogenost, ili slično, i rijetko potiču nepovoljne efekte (nuspojave) kada se daju u terapeutski efektivnim dozama.
Poželjno, davanje ovih poželjnih spojeva Formule I u određenim dozama (npr. , doze kojima se postiže terapeutski efekt in vivo koncentracije ili poželjne doze od 10, 50, 100, 150, or 200 mg/kg - najbolje 150 mg/kg –dana parenteralno ili poželjno oralno) ne rezultira produženim srčanim QT intervalima (tj. , ustanovljenih elektrokardiografijom, npr. , kod ginejskih svinja, minisvinja ili pasa). Kada se daju dnevno tijekom 5 ili još bolje deset dana, ovakve doze ovih poželjnih spojeva također ne uzrokujupovećanje jetre koje rezultira u povećanju jetre prema tjelesnoj težini više od 100%, poželjno ne više od 75% i najpoželjnije ne više od 50% iznad kontrolnih vrijednosti kod laboratorijskih glodavaca(npr. miševa i štakora) . U slijedećem aspektu ovakve doze poželjnog spoja također ne uzrokuju povečanje jetre, tako da povećanje jetre prema ukupnoj tjelesnoj težini nije veće od 50% , poželjno je ne veće od25%, i najpoželjnije ne veće od 10% iznad mjerenih netretiranih kontrola u pasa ili životinja koje nisu glodavci.
U još jednom aspektu ovakve doze poželjnih spojeva također ne uzrokuju oslobađanje jetrenih enzima (e. g. , ALT, LDH, ili AST) iz hepatocita, in vivo. Poželjno je da ovakve doze ne povišuju razinu enzima više od 100%, poželjno je ne više od 75% i najpoželjnije ne više od 50% iznad mjerenih netretiranih kontrola kod laboratorijskih glodavaca. Slično tome koncentracijski (u mediju za staničnu kulturu ili drugim sličnim otopinama koji su u kontaktu sa stanicama i inkubirani sa stanicama, in vitro) ekvivalent do dva puta, poželjno pet puta, i najpoželjnije deset puta od minimuma in vivo terapeutskih koncentracija nre uzrokuju odslobađanje ovih jetrenih enzima iz hepatocita in vitro.
Nuspojave se obično javljaju zbog neželjene aktivacije receptora ili antagonizma, stoga poželjni spojevi Formule I ispoljavaju svoj modulatorni efekt na receptore i vežu se na CRF receptor s visokom selektivnošću. To znači da se oni ne vežu na određene druge receptore (npr. , druge osim CRF receptora)s visokim afinitetom, nego se samo vežu, aktiviraju ili inhibiraju aktivnost ovakvih receptora s afinitetom konstantnim ili većim od 100 nanomolarnog, poželjno je većim od 1 mikromolarnog, još poželjnije većim od 10 mikromolarnog i najpoželjnije većim od 100 mikromolarnog. Ovakvi receptori poželjno su odabrani iz grupe koja uključuje receptore natrij ionskog kanala, neurotransmiterske receptore kao što su alfa- i beta-adrenergični receptori, muskarini receptori (posebice ml, m2, i m3 receptori), dopaminski receptori, i metabotropni glutamatni receptori; i također uključuje histaminske receptore i citokinske receptore, npr. , interleukinske receptore, osobito IL-8 receptore. Skupina ostalih receptora na koje se poželjni spojevi ne vežu visokim afinitetom također uključuju GABAA receptore, bioaktivne peptidne receptore (uključujući NPY i VIP receptore), neurokinin receptore, bradikinin receptore (e. g. , BK1 receptore i BK2 receptore), i hormonske receptore (uključivo thirotropin oslobađajuće hormonske receptore i melanocit-koncentrirajuće hormonske receptore).
PRIMJER 15.
IZOSTANAK AKTIVNOSTI NATRIJEVOG IONSKOG KANALA
Poželjni spojevi Formule I ne pokazuju aktivnost kao blokatori natrij ionskog kanala. Aktinost natrijevog kanala može biti mjerena standardnim in vitro testovima vezanja natrijevog kanala kao što je test koji su naveli Brown et al. (J. Neurosci. (1986) 265: 17995-18004). Poželjni spojevi Formule I pokazuju manje od 15 postotnu inhibiciju, i više poželjno manje od 10 postotnu inhibiciju, vezanja specifičnog liganda natrijevog kanala kada je prisutan u koncentraciji od 4 uM. Korišteni specifični ligand natrij ionskog kanala može biti označen batrahotoksininom, tetrodotoksinom, ili saksitoksinom. Ovi testovi uključivo prethodno naveden test po Brown-u, obavlja komercijalni servis CEREP, INC. , Redmond, WA.
Alternativno, aktivnost natrij ionskog kanala može biti mjerena in vivo u testu anti epileptičke aktivnosti. Antiepileptička activnost spojeva može biti mjerena sposobnošću spojeva da inhibiraju ekstenziju stražnjeg ekstremiteta u modelu supramaksimalnog elektrošoka. Mužjacima Han Wistar štakora (150-200mg) dana je i. p. otopina od 1 to 20 mg testiranog spoja u 0. 25% metilcelulozi, 2 sata prije testa. Vizualni pregled na prisutnost ataksije obavljen je neposredno prije testiranja. Korištenjem aurikularnih elektroda primjenjena je struja od 200 m A, u trajanju od 200 millisekundi, i zabilježena je prisutnost ili odsutnost ekstenzije stražnjeg ekstremiteta. Poželjni spojevi Formule I ne pokazuju značajnu antiepileptičku aktivnost na p< 0. 1 nivou značenja ili više poželjno na p< 0. 05 nivou značenja mjereno korištenjem standardnog testa parametra statističke važnosti kao što je studentski T test.
PRIMJER 16.
OPTIMALNI IN VITRO POLUŽIVOT
Vrijednosti poluživota spoja (t 1/2 vrijednosti) mogu biti ustanovljene korištenjem slijedećeg standardnog testa poluživota u jetrenim mikrosomima. Jetreni mikrosomi su dobiveni iz uzoraka jetre i pripremljeni tako da je sadržaj P-450 enzima otprilike 0. 5 nmol/ mg proteina. Reakcija se odvijala u 5ml -skoj dubokoj posudi kao što slijedi:
Fosfatni pufer: 19 mL 0. 1 M NaH2PO4, 81 mL 0. 1 Na2HPO4, pH 7. 4 saH3PO4.
Smjesa kofaktora : 16. 2 mg NADP, 45. 4 mg Glucoza-6-fosfata u 4 mL 100 mM MgCl2 Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza: 214. 3 mikrolitara glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, 1285. 7 mikrolitara destilirane vode
Početna reakcijska smjesa: 3 mL smjese kofaktora, 1. 2 mL Glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
Pripremljeno je 6 identičnih uzoraka iz istovjetnog izvora svaki od kojih sadrži 25 mikrolitara mikrosoma, 5 mikrolitara testiranog spoja (iz 100 uM uzorka), and 399 mikrolitara 0. 1 M fosfatnog pufera, pH 7. 4. Sedmi uzorak koji sadrži 25 mikrolitara mikrosoma, 399 mikrolitara 0. 1 M fosfatnog pufera, pH 7. 4, and 5 mikrolitara(iz 100 uM uzorka) spoja, npr. diazapam, clozapin, poznatih metabolitičkih svojstava korišten je kao pozitivna kontrola. Reakcije su predinkubirane na 39 °C tijekom10 minuta. Dodan je 71 mikrolitar Početne reakcijske smjese u 5 od 6 reakcijskih uzoraka i u pozitivnu kontrolu, 71 mikrolitar 100 mM MgCl2 dodan je u šesti reakcijskih uzoraka, koji je korišten kao negativna kontrola. U svakoj vremenskoj točci (0, l, 3, 5, i 10 minuta) pipetirano je 75 mikrolitara reakcije u mikroposudu koja ima 96 komorica koje sadrže 75 mikrolitara ledeno hladnog acetonitrila. Uzorci su miješani na Vortexu i centrifugirani 10 minuta na 6000 rpm (Sorval T 6000D rotor). Supernatant, 75 mikrolitara iz svakog reakcijskog uzorka, prebačeno je u posudu s 96 komorica koje imaju 150 mikrolitarski unutarnju zapremninu po uzorku. Preostali testirani spoj je kvantitativno određen pomoću LCMS. Koncentracija spoja nasuprot vremenu su grafički obrađeni i korišten je statistički softever komercijalno dostupan se ekstrapolira na t1/2 vrijednost testiranog spoja.
Poželjni spojevi Formule I pokazuju in vitro t1\2 vrijednosti veće od 10 minuta i manje od 4 sata. Najpoželjniji spojevi Formule I pokazuju in vitro t1/2 vrijednosti od između 30 minuta i 1 sata u ljudskim jetrenim mikrosomima.
PRIMJER 17.
MDCK TOKSIČNOST
Spojevi koji uzrokuju akutnu citotoksičnost povečat će ATP proizvodnju kod Madin Darby psećih bubrežnih (MDCK) stanica u slijedećem testu. MDCK stanice, ATCC br. CCL-34 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) are održavane su u sterilnim uvijetima slijedeći upute u ATCC proizvođačkom popratnom informacijskom listu. PACKARD, (Meriden, CT) ATP-LITE-M. Luminiscentni pribor za detekciju ATP-a, proizvod br. 6016941, omogućava mjerenje proizvodnje ATP-a u MDCK stanicama.
Prije testal microlitar testiranog spoja ili kontrolni uzorak pipetiran je u PACKARD (Meriden, CT) 96-struke posude jasnog dna. Ztestirani spojevi i kontrolni uzorci su otopljeni u DMSO da se dobije finalna koncentracija u testu od 10 mikromola, 100 mikromola, ili 200 mikromola. Kontrolni uzorci su lijek ili drugi spojevi koji imaju poznata toksična svojstva.
Konfluentne MDCK stanice su tripsinizirane, sakupljene, i razrijeđene do koncentracije od 0. 1 x IO6 stanica/ ml s toplim (37°C) medijem- VITACELL Minimum Essential Medium Eagle (ATCC katalog # 30-2003). 100 mikrolitara stanica u mediju je pipetirano u svaku od svih osim pet komorica svake od 96-strukih posuda. Topli medij bez stanica (lOOul) pipetiran je u preostalih pet komorica svake posude. One komorice, u koje nisu dodane stanice, korištene su za ustanovljavanje standardne krivulje. Posude su tada inkubirane na 37°C pod 95% O2, 5% CO2 tijekom 2 sata uz stalno drmanje. Nakon inkubacije, 50 mikrolitara otopine za liziranje stanica sisavaca dodano je po posudi, posude su prekrivene s PACKARD TOPSEAL naljepnicama, i posude su protrešene na otprilike 700 rpm na odgovarajućem protresaču tijekom 2 minute.
Tijekom inkubacije, PACKARD ATP LITE-M reagensu je dozvoljeno da ekvilibrira do sobne temerature. Ekvilibrirana liofilizirana otopina supstrata je rekonstituirana u 5. 5 ml otopine supstratnog pufera (iz pribora). Liofilizirana ATP standardna otopina je rekonstituirana u deioniziranoj vodi da se dobije10 mM temeljna otopina. Za pet kontrolnih posuda, 10 mikrolitara serijski razrijeđenog PACKARD standarda dodano je u svaku od pet kontrolnih posuda standardnih za standardnu krivulju da se dobije krajnja koncentracija u svakoj slijedećoj posudi od 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, and 12. 5 nM.
PACKARD supstratna otopina (50 ul) dodana je u sve posude. Komorice su prekrivene s PACKARD TOPSEAL naljepnicama, i posude su trešene na otprilike 700 rpm na odgovarajućoj tresilici tijekom 2 minute. Bijela PACKARD naljepnica je pričvršćena na vrh svake posude i uzorci su adaptirani na mrak umatanjem posuda u metalnu foliju i pohranjivanje u mraku tijekom 10 minuta. Luminescencija je tada mjerena na 22°C korištenjem luminescencijskog brojača, e. g. PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintiliation and Luminescense Counter ili TECAN SPECTRAFLUOR PLUS.
Luminescencijske vrijednosti na svakoj koncentraciji lijeka uspoređene su sa vrijednostima oizračunatim iz standardne krivulje za tu koncentraciju. Poželjni testirani spojevi pokazuju luminiscencijske vrijednosti 80 % ili veće od standardnih, ili još bolje 90 % ili veće od standardnih kada je korištena 10 micromolarna (uM) koncentracija testiranog spoja. Kada je korištena 100 micromolarna koncentracija testiranog spoja, poželjni testirani spojevi pokazuju luminescencijske vrijednosti 50% ili veće od standardnih, ili još bolje 80% ili veće od standardnih.

Claims (44)

1. Spoj Formule I: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačena time, da : Ar je fenil, l- naftil or 2-naftil, svaki od kojih je mono-, di-, or tri-supstituiran, ili Ar je mono-, di-, or tri-supstituirani heteroaril, rečeni heteroaril ima 1 to 3 prstena, 5 do 7 članova prstena svakom prstenu i od jedan do 3 heteroatoma u najmanje jednom od rečenih prstena; }= R je kisik ili izostaje; R2 je po izboru supstituirani alkil, po izboru supstituirani alkenil, po izboru supstituirani alkinil, po izboru supstituirani alkoksi, po izboru supstituirani mono or dialkilamino, po izboru supstituirani alkiltio, po izboru supstituirani aalkilsulfinil, po izboru supstituirani alkilsulfonil, po izboru supstituirani mono or dialkilkarboksamid, po izboru supstituirani aril ili po izboru supstituirani heteroaril, rečeni heteroaril ima od 1 do 3 prstena, 5 do 7 članova prstena u svakom prstenu i od 1 do oko 3 heteroatoma u najmanje jednom od rečenih prstena; ri, rs, i rj su neovisno odabrani od hidrogena, halogena, nitro, po izboru supstituiranog alkila, po izboru supstituiranog alkenila, po izboru supstituiranog alkinila, po izboru supstituiranog alkoksi, po izboru supstituiranog mono- or di-alkilamino, po izboru supstituiranog cikloalkila, po izboru supstituiranog (cikloalkil)alkila, po izboru supstituiranog (cikloalkil)oksi, po izboru supstituiranog (cikloalkil)alkoksi, po izboru supstituiranog alkiltio, po izboru supstituiranog alkilsulfinila, po izboru supstituiranog alkilsulfonila, i po izboru supstituiranog mono- or diaalkilkarboksamida, s mogučnošću da nisu svi od ri, R2, rs, i R4 nesupstituirani alkil nisu svi od ri, rs, i R4 vodik.
2. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da: Ar je naftil, fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridizinil, ili tiofenil, Svaki od kojih jer mono-, di-, or tri-substituiran; R je izostao; i R2 je po izboru supstituirani alkil, po izboru supstituirani alkoksi, po izboru supstituirani mono or dialkilamino, po izboru supstituirani alkiltio, po izboru supstituirani alkilsulfinil, po izboru supstituirani alkilsulfonil, or po izboru supstituirani mono or dialkilcarboksiamid, ili R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridizinila, i tiofenila, svaki od kojih je po izboru mono-, di-, ili tri-supstituiran.
3. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da: Ar je odabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridizinila, i tiofenila, svako od kojih je supstituiran sa do 5 RA skupina; R je kisik ili izostaje; R1, R3, i R4 su neovisno odbrani od hidrogena, halogena, hidroksi, amino, nitro, C1-C6karbhidril, C1-C6karbhidril1-O-, mono- or di-C1-C6karbhidrilamino, C3-C7cikloalkil2(Co-C4karbhidrili), C3-C7cikloalkenil 2 (Co-C4karbhidril1), C3-C7cikloalkil2(Co-C4karbhidril1)-O-, C3-C7cikloalkenil2(Co-C4karbhidril1)-O-, haloC1-C6karbhidril1, haloC1-C6karbhidril1-O-, i -S(0)n(C1-C6karbhidril1), gdje je svaki karbhidril neovisno ravni ili razgranati, sadrži O ili 1 ili više dvostrukih ili trostrukih veza, i nesupstituiran je ili supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, i gdje je svaki C3-C7ccikloalkil2 i C3-C7cikloalkenil2 po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino, R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od -XRc i Y;X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju iz grupe koja se sastoji od-CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)0-, -S(0)n-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -S(O)nNH-, -S(0)nNRD-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRDC(=O)-, -NHS(O)n-, i -NRDS(0)n-; Y i Z su neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: 3- do 7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina, koje su zasićene, djelomično nezasićene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, oxo, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- or di-(C1-C4alkil)amino, i -S(O)n(alkil), gdje rečene 3- to 7-člane heterocikličke skupine sadrže od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, s ugljikom kao preostalim članovima prstena Ra je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju od halogena, cijano, nitro; halo(C1-C6)alkila, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkila substituranog sa 0-2 RB, C2-C6alkenilom supstituiranog s 0-2 RB, C2-C6alkynyl substituiranog sa 0-2 RB, C3-C7cikloalkilom supstituiranog sa 0-2 RB, (C3-C7cicloalkil)C1-C4alkilom supstituiranog sa 0-2 RB, C1-C6alkoksi supstituiranog sa 0-2 RB, -NH(C1-C6alkil) supstituiranog sa 0-2 Rb, -N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil) gdje je svaki C1-C6alkil neovisno supstituiran sa 0-2 RB, -XRC, i Y; RB je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju od halogena, hidroksi, cijano, amino, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, -S(O)n(alkil), halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, -CO(C1-C4alkil), -CONH(C1-C4alkil), -CON(C1 -C4alkil)( C1-C4alkyl), -XRC, i Y; RC i RD, su isti ili različiti, i neovisno su odabrani pri svakom pojavljivanju od: vodika, i ravnih, razgranatih ili cikličkih alkil skupina, i (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju od 1 do 8 ugljikovih atoma, i sadrže nula ili jedan ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabrabim od okso, hidroksi, halogena, cijano, amino, C1-C6alkoksi, mono- or di-(C1-C4alkil)amino, -NHC(=O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(=O)(C1-C6alkil), -NHS(O)n (C1-C6alkil), -S(O)n(C1-C6alkil), -S(O)nNH(C1 -C6alkil), -S(O)nN(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), i Z; i n je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju od O, l, i 2; pod uvjetom da nisu svi od R1, R2, R3, i R4 nesupstituirani alkil i nisu svi od R1, R3, i R4 vodik
4. Soj ili sol prema patentnom zahtjevu 1 , naznačen time, da Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je supstituira na najmanje 1 poziciji orto na točku vezanja Ar u Formuli I, i po izboru supstituiran sa do 4 dodatna supstituenta; R je izostao; i R2 je odabran od po izboru supstituiranog alkila, po izboru supstituiranog alkoksi, i po izboru supstituiranog mono ili di-alkilamino.
5. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da R izostaje i Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je supstituiran sa RA u najmanje 1 poziciji orto na točku vezanja Ar u Formuli I, i po izboru supstituiran sa do 2 dodatne RA skupine.
6. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 5 , naznačen time, da R izostaje; R1, R3, i R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od i) hidrogena, ii)halogena, iii) d-C3alkila, iv) C1-C3alkoksi, v) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkila, vi) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkil, i ix) C1-C3haloalkoksi gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 skupine neovisno odabrane od hidroksi, amino, cijano, i halogena.
7. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da : R izostaje; Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je supstituiran sa RA na najmanje jednoj poziciji orto na točku vezanja Ar u Formuli I, i po izboru supstituiran sa do 2 dodatne RA skupine; i RC i RD, koji mogu biti isti ili različiti, su neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od ravnih, razgranatih, ili cikličkih alkilnih skupina koje imaju od 1 to 8 ugljikovih atoma, koje alkilne skupine mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
8. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time, da: R1, R3 i R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od i) hidrogena, ii) halogena, iii) C1 -C3alkila, iv) C1 -C3alkoksi, v) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkila, vi) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkil, and ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesuostituiran ili supstituiran sa 1-3 skupine neovisno odabrane od hidroksi, amino, cijano, i halogena.
9. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da: R izostaje; Ar je fenil ili piridil, svaki od koji je supstituiran na najmanje jednoj poziciji orto prema točki vezanja Ar u Formuli I sa supstituentima odabranim od, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkil, C1-C6 alkoksi, i mono- ili di-(C1-C6alkil)amino i po izboru supstituiran sa do 2 dodatna supstituenta neovisno odabrana od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkila, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkila, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkil, C1-C6alkoxy, and mono-or di-(C1-C6alkil)amino; R1, R3 su R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od i) hidrogena, ii)halogena, iii) C1-C3alkila, iv) C1 -C3alkoksi, v) (C3-C7cicloalkil)C0-C3alkil, vi) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, vii) mono- or di-(C1-C3alkil)amino. viii)C1-C3haloalkil, and ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 skupine neovisno odabrane od hidroksi, amino, cijano, i halogena.
10. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time, da R2je-XRC; i X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -NHC(=O)-, -NRDC(=O)-, RC i Rd, su isti ili različiti, i neovisno su odabrani pri svakom pojavljivanju od: hidrogena, i ravnih, razgranatih ili cikličkih alkilnih skupina, i (cicloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma, I sadrže nula ili jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih, 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od okso, hidroksi, halogena, cijano, amino, C1-C6alkoksi, i mono- i di (C1-C6alkil)amino.
11. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time, da X je neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -NH-, -and NRD-; RC i Rd, su isti ili različiti, i neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: hidrogena, ravnih razgranatih ili cikličkih alkilnih skupina, i (cikloalkil)alkilnih skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma, i sadrže nula ili jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
12. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3 Formule II [image] , naznačen time, da : Rx i RY su isti ili različiti i neovisno odabrani od: a) hidrogena, b) -(C=O)C1-C8alkil; i c) ravne ili razgranate alkilne skupine, cikloalkilne skupine, ili (cikloalkil)alkilne skupine, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrže nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od: i) halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, i , ii) 3- do 7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje su zasičene, djelomično nezasičene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1 -C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, gdje rečene 3- do 7-člane heterocikličke skupine sadržće od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, sa ugljikom kao preostalim članovima prstena.
13. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time, da: Rx i RY su isti ili različiti i neovisno odabrani od: vodika, - b)-(C=O)C1-C8alkyl, and : cravnih ili razgranatih alkilnih skupina, cikloalkilnih skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrže nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituirano s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od: halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je mono-, di-, ili tri-supstituiran sa Ra, pod uvjetom da je najmanje jedna od pozicija orto prema točki vezanja Ar pokazanoj u Formuli II supstituirana; X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja se sastoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -NHC(=O)-, i -NRDC(=O)-; Y i Z su neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: 3- do 7-članih Karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje u zasičene, djelomično nezasičene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata Neovisno odabranih od halogena, okso, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, mono- or di-(C1-C4alkil)amino, gdje rečene 3- to 7-člane heterocikličke skupine sadrže od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, sa ugljikom kao preostalim članovimaprstena; i RC I RD, su isti ili različiti, i neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: vodika, i ravnih, razgranatih ili cikličkih alkilnih skupina, i (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma, i sadrže nula ili jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od okso, hidroksi, halogena, cijano, amino, C1-C6alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, -NHC(=O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(=O)(C1-C6alkil), i Z.
14. Spoj ili sol prema patentnom zahjevu 12, naznačen time, da: R1, R3 I R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od i) vodika, ii)halogena, iii) C1-C4alkila, iv) C1-C3alkoksi, v) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkila, vi) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkil, i ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 skupine neovisno odabrane od halogena, hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino.
15. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time, da Rx je a) vodik ili b) ravna ili razgranata alkilna skupina, a cikloalkilne skupine, ili (cikloalkil)alkil skupina, svaka od kojih skupina ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svakiod kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino; Ry je ravna ili razgranata alkilna skupina, cikloalkilne skupine, ili (cikloalkil)alkil skupina, svaka od kojih skupina ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino; Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-supstituiran sa supstituentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkil, C1-C6alkoksi, i mono- ili di-(C1-C6alkil)amino; i R1, R3 i R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, halogena, C1-C4alkila, C1-C3alkoksi, (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkil, (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkil, i C1-C3 haloalkoksi.
16. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 15, naznačen time da Rx je vodik, C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, ili (C3-C7cikloalkil) C1-C4alkil; Ry je C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, ili (C3-C7cikloalkil) C1-C4alkil; Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-supstituiran sa supstituentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, halo(C1-C2)alkil, halo(C1-C2)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C3alkil, C1-C2alkoksi, i mono- ili di-(C1-C2alkil)amino; i R1i R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, halogena, C1-C3alkila, C1-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkila, i C1-C3haloalkoksi; i R3 je vodik, halogen, ili metil.
17. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 12 Formule III: [image] , naznačen time, da: A je CH ili N; i R5, R6, i R7 su neovisno i) vodik, halogen, cijano, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi) C1-C4alkoksi, or mono- ili di(C1- C4alkil)amino, ili ii) C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, svaki od kojih je nadalje supstituiran s 3- do 7-članim karbocikličkim ili heterocikličkim skupinama koje su zasičene, djelomičnonezasičene, ili aromatske koje nadalje mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranim od halogena, okso, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino; gdje najmanje jedan od R5 i R7 nije vodik.
18. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 17, naznačen time, da: Rx je a) vodik ili b) ravna ili razgranata alkilna skupina, cikloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, savki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranim od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino; Ry je ravna ililrazgranata alkilna skupina, cIkloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, svaka od kojih sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza svaka od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino; R1 R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, halogena, C1-C4alkoksi, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, and C1-C6alkil, koji C1-C6alkil je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do tri supstituenata neovisno odabranih od hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di(C1-C4)alkIlamino, R3 je vodik, halogen, metil, or metoksi; i R5, R6, i R7 su neovisno odabrani od, halogena, cijano, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, hydroksi, amino, C1-C6alkIl, C1-C6alkoxy, (C1-C4alkoksi)C1-C4alkoksi, i mono- ili di(C1-C4alkil)amino.
19. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3 Formule IV [image] naznačen time, da Rx i Rγ su spojeni da čine zasičeni 5 do 7 člani heterocikloalkilni prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom odabran od N, O, i S, gdje je rečeni zasičeni 5 do 7 člani heterociklički prsten po izboru supstituiran sa 1 do 4 skupine neovisno odabrane od halogena, hidroksi, metil and meoksi.
20. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 12 Formule V: [image] naznačen time, da: Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je mono-, di-, ili tri-substituiran sa Ra, pod uvijetom da je najmanje jedna pozicija orto na točku vezanja Ar prema Formuli V supstituirana; Ri i R4 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C4alkoksi, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, C1-C6alkil, i mono-i di-(C1-C4alkil)amino; i Rg je odabran od ravnih ili razgranatih alkilnih skupina, cikloalkil skupina, i (cikloalkil)alkil skupina, koje imaju 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrže nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma mogu nadalje biti supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od okso, hidroksi, halogena, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino.
21. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 20 FormuleVI: [image] naznačen time, A je CH ili N; i R5, R6, i R7 su neovisno i) vodik, halogen, cijano, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi) C1-C4alkoksi, ili mono- ili di(C1-C4alkil)amino, ili ii) C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, svaki od kojih je nadalje supstituiran s 3- do 7-članim karbocikločkim ili heterocikličkim skupinama oje su zasičene, djelomično nezasičene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, okso, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino; gdje najmanje jedan od R5 iR7 nije hidrogeniran.
22. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 20, Formule VII: [image] naznačen time, da: A je CH ili N; q je cijeli broj od 1 do 4; G je vodik, hidroksi, C1-C4alkoksi, mono- ili di(C1-C4alkil)amino, ili 3- to 7-člana karbociklička ili heterociklička skupina koja je zasičena djelomično nezasičena, ili aromatska, koja nadalje može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, okso, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino i -S(O)n(alkil), gdje rečena 3- to 7-člana heterociklička skupina sadrži od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, s ugljikom kao preostalim članovim aprstena, i n ja 0, l, ili 2; i J i K su neovisno odabrani od vodika, halogena, cijano, halo(C1-C4)alkila, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi)C1-C4alkoksi, i mono- ili di(C1-C4alkil)amino.
23. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3 Formule VIII [image] naznačen time, da: Rx je ravna ili razgranata alkilna skupina, cicloalkil skupina, ili (cikloalkil)alkil skupina, koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvosatrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma mogu nadalje biti supstituirani s jednom ili više supstituenata neovisno odabranih od: i) halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, ii) 3- do 7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje su zasičene, djelomično nezasičene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabrabih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1- C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, gdje rečene 3- do 7-člane heterocikličke skupine sadrže 1-3 heteroatom aneovisno odabranih od N, O, i S, s ugljikom kao preostalim članovim prstena.
24. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 23, naznačen time, da: Ar je fenil ili piridil, svaki od kojih je mono-, di-, ili tri-supstituiran s RA, pod uvijetom da je najmanje jedna od pozicija orto prema točki vezanja Ar pokazanoj u Formuli VIII supstituirana; X je neovisno odabran pri svakom pojavljivanju iz skupinekoja se sastoji od -CH2-, -CHRD-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -NH-, -NRD-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRD-, -NHC(=O)-, i-NRDC(=O)-; Y i Z su neovisno odabrani pri svakom pojavljivanju od: 3- do 7-članih Karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje su zasičene, djelomično nezasičene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstituirane s jednim lili više supstituenata neovisno odabranim od halogena, okso, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, -O(C1-C4alkil), i -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkiI)(C1-C4alkil), gdje rečene 3- to 7-člane heterocikličke skupine sadrže od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, s ugljikom kao preostalim članovima prstena; i RC i Rd, su isti ili različiti, i neovisno su odabrani ori svakom pojavljivanju od: vodika, i ravnih, razgranatih ili cikličkih alkilnih skupina, i (cicloalkil)alkil skupina, koje imaju od 1 do 8 ugljikovih atoma, i sadrže nula ili jedan ilil više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od koji 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od okso, hidroksi, halogena, cijano, amino, C1-C6alkoksi, mono- ili di-(C1-C4alkil)amino, -NHC(=O)(C1-C6alkil), -N(C, -C6alkil)C(=O)(C1-C6alkil), i Z.
25. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 23, naznačen time da: R1, R3, i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od i) hidrogena, ii)halogena, iii) C1-C4alkila, iv) C1-C3alkoksi, v) (C3-C7cicloalkil)Co-C3alkila, vi) (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkoksi, vii) mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, viii)C1-C3haloalkil, i ix) C1-C3haloalkoksi, gdje je svaki od iii, iv, v, vi, i vii je nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 skupine neovisno odabrane od halogena, hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di-(C1-C4alkil)amino.
26. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 24, naznačen time, da Rx je ravna ili razgranata alkilna skupina, cikloalkilne skupine, ili (cikloalkil)alkilna skupina, koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadži nula ili više dvostrukih ili trostrukoh veza, svaki od kojih 1 to 8 ugljikovih atoma mogu nadalje biti supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino; Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-substituiran sa sustituentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, cijano, nitro, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, (C3-C7cikloalkil)C1-C4alkil, C1-C6alkoksi, i mono- ili di-(C1-C6alkil)amino; i R1, R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C4alkila, C1-C3alkoksi, (C3-C7cikloalkil)Co-C3alkiI, (C3-C7cicloalkil)Co-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkil, and C1-C3haloalkoksi.
27. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 26, naznačen time, da Rx je C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, ili (C3-C7cikloalkil) C1-C4alkil skupina; Ar je fenil ili piridil, mono-, di-, ili tri-supstituiran sa supstitentima neovisno odabranim pri svakom pojavljivanju od halogena, halo(C1-C2)alkila, halo(C1- C2)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C3alkil, C1-C2alkoksi, i mono- ili di-(C1-C2alkil)amino; and R1 I R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C3alkila, C1-C3alkoksi, mono- ili di-(C1-C3alkil)amino, C1-C3haloalkil, i C1-C3haloalkoksi; i R3 hidrogen, halogen, ili metil.
28. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 23 Formule IX: [image] naznačen time, da ; A je CH ili N;i R5, R6, i R7 su neovisno i) hidrogen, halogen, cijano, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi) C1-C4alkoksi, ili mono- ili di(C1-C4alkil)amino, ili ii) C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, svaki od kojih je nadalje supstituiran s 3 do 7-članih karbocikličkih ili heterocikličkih skupina koje su zasičene djelomično nezasičene, ili aromatske, koje nadalje mogu biti supstitiurane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, okso, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i mono-ili di-(C1-C4alkil)amino, gdje rečena 3- do 7-člana heterociklička skupina sadrži od 1 do 3 heteroatoma neovisno odabranih od N, O, i S, s ugljikom kao preostalim članovima prstena; gdje najmanje jedan od R5 i R7 nije vodik.
29. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 28, naznačen time: Rx je ravna ili razgrana ta alkilna skupina, a cikloalkilna skupina, ili (cikloalkil)alkilna skupina, koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma i sadrži nula ili više dvostrukih ili trostrukih veza, svaki od kojih 1 do 8 ugljikovih atoma može nadalje biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od halogena, hidroksi, amino, cijano, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, i mono- ili di-(C1-C4)alkilamino; R1i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od hidrogena, halogena, C1-C4alkoksi, halo(C1-C4)alkila, halo(C1-C4)alkoksi, and C1-C6alkila, koji C1-C6 alkil je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili tri supstituenta neovisno odabranim od hidroksi, okso, cijano, C1-C4alkoksi, amino, i mono- ili di(C1-C4)alkilamino, R3 je hidrogen, halogen, metil, ili metoksi; i R5, R6, i R7 su neovisno odabrani od hidrogena, halogena, cijano, halo(C1-C4)alkila, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksi, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C1-C4alkoksi)C1-C4alkoksi, i mono- ili di(C1-C4alkil)amino.
30. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da u standardnom in vitro testu vezanja, spoj pokazuje IC50 vrijednost za CRF receptor manju ili jednaku 1 micromolarnoj.
31. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time , da u standardnom in vitro testu vezanja, spoj pokazuje IC50 vrijednost za CRF receptor manju ili jednaku 100 nanomolarnoj.
32. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da u standardnom in vitro testu vezanja, spoj pokazuje IC50 vrijednost za CRF receptor manju ili jednaku 10 nanomolarnoj.
33. Postupak liječenja anksioznosti, depresije ili stresa naznačen time, da sadrži davanje pacijentu kojemu je potrebno ovakvo liječenje terapeutski učinkovitu količinu spoja ili soli prema patentnom zahtjevu 3.
34. Postupak liječenja sindroma preosjetljivosti kolona ili Kronove bolesti, naznačen time, da sadrži davanje pacijentu kojemu je potrebno ovakvo liječenje terapeutski učinkovitu količinu spoja ili soli prema patentnom zahtjevu 3.
35. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 3.
36. Farmaceutska smjesa prema patentnom zahtjevu 35, naznačena time, da je smjesa formulirana kao injektibilna tekućina, aerosol, krema, gel, tableta, pilula, kapsula, sirup ili transdermalni flaster.
37. Pakiranje koje sadrži farmaceutsku smjesu prema patentnom zahtjevu 35 u spremniku i nadalje indeks, naznačen time, da sadrži najmanje jedno od: upute za korištenje spoja za liječenje pacijenta koji boluje od anksioznosti, ili upute za korištenje spoja za liječenje pacijenta koji boluje od stresa, ili upute za korištenje spoja za liječenje pacijenta koji boluje od depresije.
38. Pakiranje koje sadrži farmaceutsku smjesu prema patentnom zahtjevu 35 u spremniku i naznačeno time sadrži najmanje jedno od slijedećeg:upute za upotrebu spoja za liječenje pacijenta koji boluje od sindroma preosjetljivosti kolona ili upute za upotrebu spoja za liječenje pacijenta koji boluje od Kronove bolesti.
39. Postupak detekcije CRF1 receptora u prvom biološkom uzorku, koji postupak uključuje: pripravljanje prvog biološkog uzorka; pripravljanje drugog biološkog uzorka koji odgovara rečenom prvom uzorku; kontaktiranje i inkubiranje u mjerenom vremenskom intervalu rečenog prvog uzorka s otopinom koja sadrži prvu mjerenu molarnu koncentraciju obilježenog spoja prema zahtjevu 3, gdje je rečeni kontakt izvršen bez prisutnosti dodanog CRF pod uvijetima koji dozvoljavaju vezanje spoja na CRF1 receptor i pranje rečenog prvog uzorka nakon rečene inkubacije ; Kontaktiranje i inkubacija tijekom rečenog mjerenog vremenskog intervala drugog uzorka sa otopinom koja sadrži rečeni prvu mjerenu molarnu koncentracijuobilježenog spoja i nadalje sadrži neobilježeni CRF u drugoj molarnoj koncentraciji koja je veća od prema prvoj mjerenoj koncentraciji, rečeni kontakt i inkubacija su vršeni pod rečenim uvijetima i prenje rečenog drugog nakon inkubacije uzorka ; mjerenje prve količine obilježivača koji je preostao u prvom biološkom uzorku nakon rečenog ispiranja rečenogprvog uzorka; mjerenje druge količine obilježivača koji je preostao u drugom biološkom uzorku nakon rečenog ispiranja rečenog drugog uzorka; i uspoređivanje prve količine s drugom količinom; , naznačen time, da kada rečena usporedba pokazuje da je prva količina veća od rečene drge količineCRF1receptor je prisutan u uzorku.
40. Postupak za pokazivanje prisutnosti ili izostanka CRF1, naznačen time, da uključuje: a) kontaktiranje biološkog uzorka s obilježenim spojem, prema zahtjevu 3 pod uvijetima koji dozvoljavaju vezanje obilježenog spoja na CRF1 receptor; b) odvajanje nevezanog obilježenog spoja od vezanog obilježenog spoja; i c) detekciju obilježenog spoja u biološkom uzorku, i puem toga ustanovljavanje prisutnosti ili izostanka CRF1 receptora u uzorku.
41. Postupak prema patentnom zahtjevu 40, naznačen time, da je obilježeni spoj detektiran korištenjem autoradiografije.
42. Postupak inhibicije vezanja CRF na CRF1 Receptor, koji uključuje kontaktiranje otopine koja sadrži CRF i otopine soli prema zahtjevu 3 sa stanicom koja ispoljava CRF receptor, naznačen time, da je otopina soli prisutna u otopini u koncentraciji dovoljnoj da inhibira in vitro vezanje CRF na IMR32 stanice.
43. Postupak prema patentnom zahtjevu 42, naznačen time, da je stanica koja ispoljava CRF receptorneuronska stanica koja je kontaktirana in vivo u životinji, i gdje je otopina tjelesna tekućina rečene životinje.
44. Postupak prema patentnom zahtjevu 42, naznačen time, da je životinja pacijen koji je čovjek.
HR20031056A 2001-05-22 2003-12-17 5-substituted-2-arilpyridines HRP20031056A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29270301P 2001-05-22 2001-05-22
PCT/US2002/016529 WO2002096421A1 (en) 2001-05-22 2002-05-22 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20031056A2 true HRP20031056A2 (en) 2005-08-31

Family

ID=23125823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20031056A HRP20031056A2 (en) 2001-05-22 2003-12-17 5-substituted-2-arilpyridines

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7223778B2 (hr)
EP (1) EP1392302A1 (hr)
JP (1) JP2004531570A (hr)
KR (1) KR20040015716A (hr)
AP (1) AP2003002920A0 (hr)
BG (1) BG108490A (hr)
BR (1) BR0209920A (hr)
CA (1) CA2448198A1 (hr)
EC (1) ECSP034860A (hr)
HR (1) HRP20031056A2 (hr)
HU (1) HUP0400316A2 (hr)
IL (1) IL158958A0 (hr)
IS (1) IS7046A (hr)
MX (1) MXPA03010692A (hr)
NO (1) NO20035183D0 (hr)
PL (1) PL367153A1 (hr)
RU (1) RU2003134010A (hr)
SK (1) SK15432003A3 (hr)
TN (1) TNSN03119A1 (hr)
WO (1) WO2002096421A1 (hr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004043925A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
US20070099938A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
EP3696174A1 (en) 2005-11-08 2020-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
CN101687842B (zh) 2007-05-09 2013-03-06 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
CN101790517B (zh) * 2007-08-01 2013-08-21 大正制药株式会社 抑制s1p1结合的物质
LT2639223T (lt) * 2007-12-07 2017-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cikloalkilkarboksiamido-piridino benzenkarboksirūgščių gamybos būdas
AU2013205160B2 (en) * 2007-12-07 2016-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
WO2011127241A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
JP6219922B2 (ja) * 2012-03-30 2017-10-25 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを調製する方法およびハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンを使用する方法
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
CN107110831B (zh) 2014-11-18 2020-02-21 弗特克斯药品有限公司 进行高通量试验高效液相色谱的方法
KR101750453B1 (ko) 2015-09-11 2017-06-23 동아대학교 산학협력단 손잡이 세정이 가능한 샤워헤드용 방향제어밸브
US10336701B2 (en) 2017-08-10 2019-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (II) useful as EP3 receptor antagonists
US10590083B2 (en) 2017-08-10 2020-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (I) useful as EP3 receptor antagonists
US10399944B2 (en) 2017-08-10 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (III) useful as EP3 receptor antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1147068A (en) * 1966-12-02 1969-04-02 Ici Ltd Phenyl-pyridine derivatives
GB9012017D0 (en) * 1990-05-30 1990-07-18 Ici Plc Fungicidal compounds
DE4315867A1 (de) * 1993-05-12 1994-11-17 Hoechst Ag 3-Chlorpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
DE4323916A1 (de) * 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
DE19748439A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Hoechst Ag 1,6-Disubstituierte Naphthalinderivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
EA006938B1 (ru) * 2000-02-16 2006-06-30 Ньюроджин Корпорейшн Замещенные арилпиразины
WO2001068614A2 (en) 2000-03-16 2001-09-20 Neurogen Corporation 5-substituted arylpyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040015716A (ko) 2004-02-19
IS7046A (is) 2003-11-20
BG108490A (bg) 2005-01-31
CA2448198A1 (en) 2002-12-05
US20030152520A1 (en) 2003-08-14
IL158958A0 (en) 2004-05-12
RU2003134010A (ru) 2005-05-20
HUP0400316A2 (hu) 2005-02-28
NO20035183D0 (no) 2003-11-21
ECSP034860A (es) 2004-01-28
WO2002096421A1 (en) 2002-12-05
TNSN03119A1 (en) 2005-12-23
PL367153A1 (en) 2005-02-21
EP1392302A1 (en) 2004-03-03
US7223778B2 (en) 2007-05-29
US20080107608A1 (en) 2008-05-08
SK15432003A3 (sk) 2004-05-04
MXPA03010692A (es) 2004-07-01
AP2003002920A0 (en) 2003-12-31
BR0209920A (pt) 2004-03-30
JP2004531570A (ja) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20031056A2 (en) 5-substituted-2-arilpyridines
TWI292758B (en) Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
CN106905324B (zh) 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂
US20080004269A1 (en) Pyrazolylmethy Heteroaryl Derivatives
DE60114153T2 (de) Substituierte arylpyrazine
WO2005115399A2 (en) Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
WO2005080355A1 (en) Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
WO2004107863A1 (en) Sustituted imidazolopyrazine and triazolopyrazine derivatives: gabaa receptor ligands
US6887875B2 (en) 2,5-diarypyrimidine compounds
WO2006114666A1 (en) SUBSTITUTED ARYL 1,4-PYRAZlNE DERIVATIVES
EP1233949A2 (en) 5-substituted arylpyrimidines
AU2003258307A2 (en) 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of CRF receptors
US20060135367A1 (en) Aryl acid pyrimidinyl methyl amides, pyridazinyl methyl amides and related compounds
WO2004031174A1 (en) Imidazol-1-ylmethyl pyridazine derivatives
JP2007500130A (ja) ベンゾジアゼピン受容体リガンドである、イミダゾ−ピリミジン及びトリアゾロ−ピリミジン
AU2002314809A1 (en) 5-substituted-2-arylpyridines as CRF1 modulators
AU2002310117A1 (en) 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as CRF1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn