JP2006509729A - Crf受容体モジュレータとしての5−置換−2−アリールピラジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
化学的な説明及び用語
本発明を詳細に説明する前に、ここで用いられるいくつかの語の定義を示すことは役立つであろう。本発明の化合物は一般に標準的な命名法を用いて記載されている。ある化合物は可変基を含む一般式を用いて記載されている。他に特定しない限り、このような式の可変基は他の可変基から独立して定義されている。
置換基がオキソ(すなわち、=O)のときは、原子上の2個の水素が置き換わる。芳香族
部分がオキソ基で置換されるときは、芳香環は対応する部分不飽和環に置き換わる。例えば、オキソで置換されたピリジル基はジヒドロピリドンである。
本発明は、部分的には、上で示されている一般式Iを有する低分子化合物(これらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグも同様に)が、CRF1受容体の拮抗薬及び/又は逆作動薬として作用するという発見に基づいている。
RXは直鎖又は分枝鎖のC1−8アルキルである。
R1及びR3は、水素、C1−4アルキル、ハロゲン、C1−2ハロアルキル、C1−2ハロアルコキシ、モノ−及びジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルチオから独立して選択される。
JはN又はCR9であり、ここにおいてR9は水素、ハロゲン又はC1−2アルキルである。
式Iの化合物は、情動障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害、消化系障害、及び薬物嗜癖を含む多くの病気を治療するのに有用である。
消化系障害は、過敏性腸症候群及びクローン病を含むが、これに限定されない。
一般式Iの化合物は、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含有する投与単位製剤中で、経口的に、局所的に、注射で、吸入又はスプレーによって、又は直腸に投与できる。ここで用いられている注射という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、鞘内注射又は輸液技術を含む。さらに、一般式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物が提供される。一般式Iの1以上の化合物は1以上の非毒性の薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント及び必要なら、他の活性成分と一緒に存在することができる。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性又は油性の懸濁剤、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬質又は軟質のカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤として、経口的な使用に適した形態にすることができる。
5−置換−2−アリールピラジンの製造
本発明の化合物は有機合成の技術分野においてよく知られた多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は以下に記載されている方法を、合成有機化学の技術として知られている合成方法、又は当業者によって認識されているこれらの変法と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法は以下に記載されている方法を含むが、これに限定されない。以下で引用されているそれぞれの引例は参照として本明細書に取り込まれる。本発明の化合物を製造する好ましい方法は、これに限定されないが、スキームI−IVに記載されているものである。出発物質を変更すること化合物を生成するために追加の工程を用いることは、本発明によって包含されることを当業者は認識するであろう。ここで引用する全ての引例は参照として全てが本明細書に取り込まれる。
AcOH 酢酸
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
NaH 水素化ナトリウム
NaHMDS ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
THF テトラヒドロフラン
CPD# 化合物番号
A. 窒素雰囲気下に、エチレングリコールジメチルエーテル(2mL)中の、2−クロロ−3,6−ジメチルピラジン(0.83mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2mol%)及びBINAP(6mol%)の混合物に、1−エチルプロピルアミン(1.0mol)次いでナトリウム tert−ブトキシド(1.25mmol)を加える。混合物を70−80℃で2.5時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いでヘキサン−ET2O(1:1)で抽出する。合せた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、濃縮、及びシルカゲルでクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc;10:1から4:1)を行うと、アミノピラジンが得られる。
MS (CI) 330.
[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)を、実施例1Bで得られる5−ブロモ−[N−(1−エチル−プロピル)]−3,6−ジメチルピラジン−2−アミン(200mg)のTHF(4mL)溶液に室温で添加する。10分後、臭化2,4,6−トリメチルフェニルマグネシウム(1.0MのTHF溶液、4mL)をゆっくり滴下する。この混合物を室温で1日撹拌し、次いで1夜還流する。得られる暗色溶液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで2回抽出する。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、濃縮、そしてクロマトグラフィーを行うと、目的の化合物が87mg得られる。
EXAMPLE3
N−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、0.24mL)を[N−(1−エチル−プロピル)]−3,6−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピラジン−2−アミン(74mg;0.24mmol)のTHF(2mL)溶液に0℃で添加する。10分後に0℃でヨウ化メタン(0.0020mL)を添加する。混合物を0℃で10分撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注いでEt2Oで抽出する。抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、濃縮して、残渣をプレパラティブTLC(EtOAcの10%へキサン溶液、3回展開)で精製すると、表題の化合物が17mg得られる。
2−クロロー3,6−ジエチルピラジン(Chem.Pharm.Bull.Jap.,27,2027(1979))を、実施例1に記載されている方法に従って目的の生成物に変換した。
LC-MS:358
A: 3,6−ジエチル−5−(2,4−ジメトキシ)フェニル−[N−(1−エチルプロピル)]ピラジン−2−アミン(910mg、2.54mmol)(実施例4で得られる)のジクロロメタン(1N,6ml)溶液に、−78℃でBBr3を添加した。混合物を10分撹拌し、次いで徐々に室温まで加温して3時間撹拌した後、氷水に注いで、ジクロロメタンで抽出する。水層を飽和NHCO3で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAcの20%ヘキサン溶液)で精製すると、黄色油状の3,6−ジエチル−5−(2,4−ジヒドロキシ)フェニル−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンが590mg(収率71%)得られる。
LC-MS:330(M+1)
LC-MS:387(M+1)
A. 2−メトキシ−4.6−ジメチルベンゼンボロン酸(1.08g、6.0mmol)を、2−クロロ−3,6−ジメチルピラジン(0.71g、5.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(140mg、2.5mol%)のエチレグリコールジメチルエーテル(30mL)溶液に添加し、その後1Mの炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加える。混合物を70−75℃で1夜撹拌し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してEt2Oで2度抽出する。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのショートパッドでろ過して精製すると、1.4gの粗生成物が得られる。
3−ペンタノール(0.1mL)をNaH(鉱物油中に60%、40mg)のDMF(0.5mL)懸濁液に添加する。混合物を室温で水素の発生が止むまで撹拌する。2−アリール−5−クロロ−3,6−ジメチルピラジン(20mg)のN−メチルピロリジノン(0.5mL)溶液を得られたアルコキシド溶液に添加する。一時間室温においた後、混合物をさらに1時間70℃に加熱した後、冷却する。この混合物を次いで塩化アンモニウム水溶液で希釈してEt2Oで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、濃縮して、シリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、無色油状物として表題化合物が15mg得られる。
MS (CI) 329,259.
A. 2−クロロ−3,6−ジメチル−5−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラジン(180mg)のジクロロメタン溶液を0℃に冷却し三臭化ホウ素(0.1mL)をゆっくり滴下する。添加後、この混合物を0℃で更に1.5時間撹拌し、Et2Oで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、真空下で濃縮する。この残渣を更に精製することなく次の工程で使用する。
MS (CI) 427.
A. 2,6−ジクロロピラジン(2.2g)及び1−エチルプロピルアミン(5mL)のEtOH(10mL)溶液をテフロン(登録商標)封管中で140℃に加熱する。得られた溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、そしてヘキサン−エチルエーテルで2度抽出する。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのショートパッドでろ過する。このろ液を濃縮すると、放置すると固化する褐色油状物として6−クロロ−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンが3.0g得られる。
MS (CI) 422.
実施例9で得られるブロモピラジンを、実施例1Cで述べられている方法に従って、アリルボロン酸を用いて、目的の生成物に変換する。
MS (CI) 384.
実施例9で得られるブロモピラジンを実施例1Cと同じ方法に従って、エタンボロン酸を用いて目的の生成物に変換する。
MS (CI) 372.
A. 実施例9Aで得られる6−クロロ−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンを実施例2のように臭化エチルマグネシウムと反応させると、6−エチル−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンが得られる。
MS (CI) 338.
実施例12の生成物を、実施例9Bにある方法によってブロム化すると表題の化合物が得られる。
MS (CI) 416.
前の実施例で得られる3−ブロモ−6−エチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンを、1NナトリウムメトキシドのN−メチルピロリジノン溶液に添加する。混合物を70℃に6時間加熱した後、冷却し、次いで水で希釈して、EtOAcの20%へキサン溶液で抽出する。合わせた抽出液を水で希釈し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、真空下で濃縮してシリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、表題の化合物が得られる。
MS (CI) 368.
A. [1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(540mg)を、2−(3−ペンチルアミノ)−6−クロロピラジン(4.26g、21.3mmol)のTHF(30mL)溶液に室温で添加する。10分後、臭化メチルマグネシウム(3.0Mのジエチルエーテル溶液、15.7mL)を0℃でゆっくり滴下する。この混合物を室温で1時間撹拌する。得られる暗色の溶液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで2度抽出する。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、濃縮してクロマトグラフィーを行うと、淡褐色の油状物として目的の生成物が得られる(収率98%)。
LC-MS: 352 (M+1).
ナトリウムエトキシドを用いて実施例15と同じ反応を行うと表記の化合物が得られる。
MS (CI) 382.
実施例9で得られる3−ブロモ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−6−エチル−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンを、実施例2に示した方法に従い、臭化メチルマグネシウムを用いて表題の化合物に変換した。
MS (CI) 352.
実施例9Cで得られる6−クロロ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンを、実施例16にある方法に従って、5−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンに変換する。得られたアミンを、実施例9で示されている方法によって、表記の化合物に変換する。
MS (CI) 418.
ナトリウムメトキシド(3.0mmol)を、3−ブロモ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−[N−(1−エチル−プロピル)]−6−メトキシピラジン−2−アミン(0.8mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)溶液に添加する。得られる混合物を3日間80℃に加熱する。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を水で次いで食塩水で十分に洗浄して、乾燥する。溶媒を除去した後、粗製物をシリカゲルカラム(EtOAの3%ヘキサン溶液で溶出)で精製すると、淡黄色油状物として表記の化合物が得られる(収率65%)。
MS (CI) 370.
A: ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(5.0M、10ml)を、2−(3−ペンチルアミノ)−6−クロロピラジン(3.3g、16.5mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(15mL)溶液に室温で添加する。得られる溶液を50℃に20時間加熱し、次いで蒸溜して水に注ぎ、酢酸エチル−へキサン(1:1)で2度抽出する。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、濃縮してクロマトグラフィーを行うと、淡黄色の固体としてN−(1−エチル−プロピル)−6−メトキシピラジン−2−アミンが得られる(収率98%)。
MS: 368.
圧力管中で、2−クロロ−3−エチル−ピラジン(1.4g、10mmol)、Pd2(dba)3(229mg、0.25mmol)及びP(t−Bu)3(100マイクロリッター、0.4mmol)をトルエン(15mL)に溶解して、室温で30分撹拌する。1−エチル−プロピルアミン(1.75mL、15mmol)及びKOt−Bu(1MのTHF溶液、15mmol、15mL)を添加し、暗色溶液を55℃(油浴の温度)で90分撹拌する。この反応混合物を室温になるまで放置し、エチルエーテル(100mL)で希釈して食塩水(3x100mL)で洗浄する。MgSO4で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去する。暗色の油状物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー(100%へキサンから酢酸エチルの20%ヘキサン溶液)によって、目的の生成物が710mg(収率:7%)得られる。
MS: 194(M+l, positive mode) and 192(M-l, negative mode).
工程Aで得られる生成物(650mg、3.4mmol)をクロロホルム(20mL)に溶解し、室温でN−ブロモサクシンイミド(600mg、3.5mmol)で処理する。5分後に混合物をクロロホルム(100mL)で希釈して、有機溶液を食塩水(3x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去すると、(5−ブロモ−3−エチル−ピラジン−2−イル)−(1−エチル−プロピル)−アミンが700mg(収率:77%)得られる。
MS: 274.1(M+1, positive mode) and 270.3(M-l, negative mode).
圧力管中で、工程Bで得られる生成物(700mg、2.6mmol)、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシボロン酸(1.0g、4.2mmol)及びPd(PPh3)4(100mg)の混合物のトルエン(10mL)、エタノール(0.5mL)、及びK2CO3水溶液(2M、5mL)溶液を油浴中で、80℃に16時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機画分をNaOH(2M,50mL)及び食塩水(3x50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100%へキサンから酢酸エチルの4%ヘキサン溶液)で処理すると、油状の目的生成物が850mg(収率:85%)得られる。
MS: 384.3(M+1, positive mode) and 382.2(M-1, negative mode).
工程Cで得られるアミノピラジン(370mg、0.97mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解して室温において固体のm−クロロ過安息香酸(374mg、1.3当量)で処理する。3時間後に反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、NaOH(2M,25mL)及び食塩水(3x50mL)で洗浄する。この有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸留する。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチルの30%ヘキサン溶液で溶出)で精製すると、目的の生成物が55mg(収率:14%)得られる。
(MS: 400.3 (M+1, positive mode) and 398.3(M-1, negative mode).
工程Dで得られるN−オキシド(40mg、0.1mmol)をPOCl3(1.5mL)に溶解し、16時間80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をエチルエーテル(100mL)で希釈し、NaOH(2M、50mL)及び食塩水(3x50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸留すると、目的のクロロピラジンが40mg(収率:96%)得られる。
(MS: 418.2 (M+1, positive mode) and 416.2(M-1, negative mode).
圧力管中で、工程Eで得られるクロロピラジン(30mg)をDMF(2mL)に溶解し80℃で120時間ナトリウムメトキシド(100mg)で処理する。反応混合物をエチルエーテル(50mL)で希釈し食塩水で洗浄する。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチルの15%へキサン溶液)で精製すると、[3−エチル−6−メトキシ−5−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−ピラジン−2−イル]−(1−エチルプロピル)−アミンが10mg(収率:33%)得られる。
A. 実施例9Bで副生成物として得られる、3−ブロモ−6−クロロ−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミン(0.50g;1.8mmol)のDMF(2mL)溶液をナトリウムメトキシド(メタノール中で、90mgの金属ナトリウムから新たに製造したもの;3.9mmol)のDMF(3mL)溶液中に加える。混合物を室温で1夜撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ヘキサン−エチルエーテルで2度抽出する。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、6−クロロ−3−メトキシ−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンが410mg得られる。
A. 実施例22Aで得られる6−クロロ−3−メトキシ−[N−(1−エチル−プロピル)]ピラジン−2−アミンを、実施例17で用いらているものと同じ方法に従って、6−メチル誘導体に変換し、更にブロム化する。
MS (CI) 356.
MS 345 (M+1).
MS: 430.2 (M+1, positive mode) and 428.4(M-1, negative mode).
MS: 414.2(M+1, positive mode) and 412.2 (M-1, negative mode).
表I、II、及びIIIに示されている下記の化合物は、スキームI−IVに示され、実施例1−28でさらに説明されている方法を用いて製造された。表IIIに示されている化合物はそれぞれ、K1<1μmを有している。
上述したように、以下の試験はここで、標準インビトロCRF受容体結合性試験と定義する。本発明の化合物の薬学的有用性は以下のCRF1受容体活性で示される。
式Iの化合物は、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素(好ましくは14C)、水素(好ましくは3H),硫黄(好ましくは35S)又はヨウ素(好ましくは125I)のうちの少なくとも1つから選択される。かかる放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体供給業者により便利に合成される。かかる供給業者としては、Amersham Corporation(イリノイ州アーリントンハイツ);Cambridge Isotope Laboratories,Inc.(マサチューセッツ州アンドーバー);SRI International(カリフォルニア州メンローパーク);Wizard Laboratories(カリフォルニア州ウェストサクラメント);ChemSyn Laboratories(カンザス州レクセナ);American Radiolabeled Chemicals,Inc.(ミズーリ州セントルイス);及びMoravek Biochemicals Inc.(カリフォルニア州ブレア)が含まれる。
受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)はインビトロで、前記実施例に記載のように調整された放射性標識された本発明の化合物を用いてKuharの Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons(ニューヨーク)の第8.1.1ないし8.1.9節の記載に基づいて実施する。
本発明の最も好ましい化合物は、ヒト患者の治療に用いる医薬に適している。従って、こうした好ましい化合物は非毒性である。それらは、治療上有効な用量で投与されたとき、1回又は多数回での投与での急性又は慢性の毒性、変異誘発(例えばエームス(Ames)試験といったような細菌復帰突然変異アッセイで見極められるようなもの)、催寄性、発ガン性などを示さず、不利な効果(副作用)をひき起こすことはほとんどない。。
式Iの好ましい化合物は、ナトリウムイオンチャンネル遮断剤としての活性を示さない。ナトリウムチャンネル活性は、Brownら(J.Neurosci.(1986)265:17995−18004)により示される試験のような、標準的なインビトロナトリウムチャンネル結合試験で測定できる。式Iの好ましい化合物は、4μMの濃度で存在する場合に、ナトリウムチャンネル特異的リガンド結合の15パーセント未満の阻害、及びより好ましくは10パーセント未満の阻害を示す。使用されるナトリウムイオンチャンネル特異的リガンドは、標識バトラコトキシニン、テトロドトキシン、又はサキシトキシンでよい。上記のBrownの試験を含む、このような試験は、CEREP,Inc.(ワイオミング州レドモンド)により商業的に提供されている。
化合物の半減期値(t1/2値)は、以下の標準的な肝ミクロソーム半減期試験によって測定することができる。肝ミクロソームはプールされた肝臓試料より得られ、P−450酵素の含量が約0.5nmol/mg蛋白になるように調節される。反応は5mml穴のディープウェルプレート中で、以下のとおり実施する:
リン酸緩衝液:19mLの0.1M NaH2PO4、81mLの0.1 Na2HPO4、H3PO4でpH7.4に調節。
コファクター混合物:4mLの100mM MgCl2中、16.2mgのNADP、45.4mgのグルコース−6−リン酸。
グルコース−6−リン酸脱水素酵素:214.3μlのグルコース−6−リン酸脱水素酵素、1285.7μLの蒸留水。
出発反応混合物:3mLのコファクター混合物、1.2mLのグルコース−6−リン酸脱水素酵素。
急性の細胞毒性を引き起こす化合物は、以下のアッセイでMadin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞によるATPの産生を減少させる。
Claims (25)
- 式
- R1及びR3が水素ではない、請求項1の化合物又は塩。
- Jが窒素でR6が水素である、請求項1の化合物又は塩。
- JがCHでR6が水素である、請求項1の化合物又は塩。
- GがNHでRXが1−エチルプロピルである、請求項1の化合物又は塩。
- R1がシアノ、メトキシ、又はメチルチオでR3がメチル又はエチルである、請求項5の化合物又は塩。
- Gが酸素でRXが1−エチルプロピル、1−イソプロピル−2−メチルプロピル、1−プロピルブチル、又は1−エチルブチルである、請求項1の化合物又は塩。
- R3がハロゲン、C1−2アルキル、又はメチルアミノである、請求項7の化合物又は塩。
- R1がハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、又はC1−2アルキルアミノである、請求項7の化合物又は塩。
- R1がメチルアミノである、請求項7の化合物又は塩。
- 5−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルプロポキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
2−(4−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−3,6−ジエチル−5−(1−エチルプロポキシ)ピラジン;
2−(4−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−3,6−ジエチル−5−(1−イソプロピル−2−メチルプロポキシ)ピラジン;
2,5−ジエチル−3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ピラジン;
2,5−ジエチル−3−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−(1−イソプロピル−2−メチルプロポキシ)ピラジン;
2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3,6−ジエチル−5−(1−エチルプロポキシ)ピラジン;
2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3,6−ジエチル−5−(1−イソプロピル−2−メチルプロポキシ)ピラジン;
2,5−ジエチル−3−(4−エチル−2−メトキシフェニル)−6−(1−エチルプロポキシ)ピラジン;
2−[2−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3,6−ジエチル−5−(1−プロピルブトキシ)ピラジン;
2,5−ジエチル−3−(1−エチルブトキシ)−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ピラジン;
2,5−ジエチル−3−(1−エチルプロポキシ)−6−(2−フルオロ−4,6−ジメトキシフェニル)ピラジン;
2,5−ジエチル−3−(2−フルオロ−4,6−ジメトキシフェニル)−6−(1−イソプロピル−2−メチルプロポキシ)ピラジン;
2,5−ジエチル−3−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−(1−プロピルブトキシ)ピラジン;
5−(1−エチルプロポキシ)−2−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチルピラジン;
2−クロロ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−メチルピラジン;
2−(1−エチルプロポキシ)−3−メトキシ−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−メチルピラジン;
6−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシフェニル]−3−(1−エチルプロポキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−[3,6−ジエチル−5−(1−イソプロピル−2−メチルプロポキシ)ピラジン−2−イル]−6−メトキシ−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシフェニル]−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
2−クロロ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−メチルピラジン
3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−(1−エチルプロポキシ)−2−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルピラジン;
5−ブロモ−3−(1−エチルブトキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
2−クロロ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチルピラジン;
3−(1−エチルブトキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルプロポキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N,5−ジメチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシフェニル]−3−(1−エチルブトキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシフェニル]−3−(1−エチルブトキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(5−ブロモ−4−エトキシー2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(4−エトキシ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−エトキシ−6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−N−メチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルブトキシ)−6−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(5−ブロモ−4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(5−ブロモ−4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(4−エトキシ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルブトキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルブトキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N,5−ジメチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルプロポキシ)−6−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−エチル− 3−(1−エチルプロポキシ)−6−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルブトキシ)−6−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
6−(2−エチル−4−メトキシフェニル)−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル;
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル;
5−[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリジン−3−イル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル;
6−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル;
3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メシチル−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル;
6−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル;
3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル;
5−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリジン−3−イル]−6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
5−[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリジン−3−イル]−N−(1−エチルプロピル)]−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
6−(2−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−メシチル−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−[6−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−N−メチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−N,5−ジメチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
2,5−ジエチル−3−(1−エチルプロポキシ)−6−(6−イソプロピル−2−メトキシピロジン−3−イル)ピラジン;
3−{[(1S)−1−エチルブチル]オキシ}−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
3−{[(1S)−1−エチルブチル]オキシ}−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−{[(1S)−1−エチルブチル]オキシ}−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
3−{[(1R)−1−エチルブチル]オキシ}−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
3−{[(1R)−1−エチルブチル]オキシ}−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−{[(1R)−1−エチルブチル]オキシ}−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−エチルブトキシ)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルブトキシ)−6−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−N−メチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
2,5−ジエチル−3−(1−エチルブトキシ)−6−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン;
5−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチルピリジン−3−イル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−[6−(ジメチルアミノ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−3,6−ジメトキシ−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン−2−アミン;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3,5−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド;
5−ブロモ−6−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−N−メチルー3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2− アミン;
3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−5−(4−イソプロピル−2,6−ジメトキシフェニル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(4−イソプロピル−2,6−ジメトキシフェニル)−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
5−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,6−ジメトキシフェニル}−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
1−(4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3,5−ジメトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール;
5−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3,5−ジメトキシベンズアミド;
2−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−5−(トリフルオロメトキシ)フェノール;
6−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3,5−ジメトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−N,3,5−トリメトキシ−N−メチルベンズアミド;
5−ブロモ−6−(5−ブロモ−4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−3−(1−エチルプロポキシ)−N−メチルピラジン−2−アミン;
2,5−ジエチル−3−(1−エチルプロポキシ)−6−[2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピラジン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(6−イソプロピルー4−メトキシピリジン−3−イル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−(2−クロロ−6−イソプロピルピリジン−3−イル)−6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルブトキシ)−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−3−(1−エチルプロポキシ)−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−N−メチルピラジン−2−アミン;
5−ブロモ−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−N−メチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
3−エトキシ−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチル−3−(1−プロピルブトキシ)ピラジン−2−アミン;
3−(1−エチルブトキシ)−6−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−N,5−ジメチルピラジン−2−アミン;
N2−(1−エチルプロピル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−メチルピラジン−2,3−ジアミン;
N2−(1−エチルプロピル)−5−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−メチルピラジン−2,3−ジアミン;
5−ブロモ−N3−(1−エチルプロピル)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N2−メチルピラジン−2,3−ジアミン;
5−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−N2−(1−エチルプロピル)−6−メチルピラジン−2,3−ジアミン;
N2−(1−エチルプロピル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N3、N3,6−トリメチルピラジン−2,3−ジアミン;
N2−(1−エチルプロピル)−5−[2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−6−メチルピラジン−2,3−ジアミン;
5−エチル−N3−(1−エチルプロピル)−6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N2−メチルピラジン−2,3−ジアミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(4−イソプロピル−2,6−ジメトキシフェニル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−5−[2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−6−メチルピラジン−2−アミン;
6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−5−[2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−[4−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−2,6−ジメトキシフェニル]−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
D6−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−メチルピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−5−(6−イソプロピル−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−5−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−メトキシピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−5−(2−メトキシ−6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−イル)−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−[2,6−ジメトキシ−4−(1,2,2,2−テトラフルオロエチル)フェニル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
6−エチル−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ− 5−(2−メトキシ−6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
(4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3,5−ジメトキシフェニル)メタノール;
5−[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリジン−3−イル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−[2,6−ジメトキシ−4−(1−メトキシエチル)フェニル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−[4−(1−エトキシエチル)−2,6−ジメトキシフェニル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
5−[2,6−ジメトキシ−4−(メトキシメチル)フェニル]−N−(1−エチルプロピル)−3−メトキシ−6−メチルピラジン−2−アミン;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3−メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
4−{5−[(1−エチルプロピル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチルピラジン−2−イル}−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド O−メチルオキシム;
N−(1−エチルプロピル)−5−[2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
5−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−N−(1−エチルプロピル)−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−(1−エチルプロピル)−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
5−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−N−(1−エチルプロピル)−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
N−(1−エチルプロピル)−5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;
5−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−エチルプロピル)−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;及び
N−(1−エチルプロピル)−5−メシチル−6−メチル−3−(メチルチオ)ピラジン−2−アミン;から選択される請求項1の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 標準インビトロCRF受容体結合試験において、1マイクロモル又はそれ以下のCRF受容体に対するKi値を示す化合物である、請求項1の化合物又は塩。
- 標準インビトロCRF受容体結合試験において、100ナノモル又はそれ以下のCRF受容体に対するKi値を示す化合物である、請求項1の化合物又は塩。
- 標準インビトロCRF受容体結合試験において、10ナノモル又はそれ以下のCRF受容体に対するKi値を示す化合物である、請求項1の化合物又は塩。
- このような治療を必要とする患者に請求項1の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含有してなる、不安、うつ病、又はストレスを治療する方法
- このような治療を必要とする患者に請求項1の化合物又は塩の治療有効量を投与することかを含有してなる、過敏性腸症候群又はクローン病を治療する方法
- 薬学的に許容される担体及び請求項1の化合物又は塩を含有してなる医薬組成物。
- 組成物が注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ又は経皮用貼付剤に製剤化されている、請求項17の医薬組成物。
- 容器中の請求項17の医薬組成物を含有してなり、かつ:不安のある患者の治療に当該組成物を使用するための説明書、又はストレスのある患者の治療に当該組成物を使用するための説明書、又はうつ病に罹っている患者の治療に当該組成物を使用するための説明書:のうちの少なくとも1つを含有してなる指示書を含有してなる、パッケージ。
- 容器中の請求項17の医薬組成物含有してなり、かつ:過敏性腸症候群に罹っている患者の治療に本組成物を使用するための説明書、又はクローン病に罹っている患者の治療に本組成物を使用するための説明書:のうちの少なくとも1つを含有してなる指示書を含有してなる、パッケージ。
- 方法がa)生体試料を標識化した請求項1に記載の化合物と、標識化合物のCRF1受容体との結合を許容する条件下で、接触させ;b)結合した標識化合物から結合しなかった標識化合物を分離し;c)生体試料中の結合した標識化合物を検出して、そこから試料中のCRF1受容体の有無を判断する:ことを含有してなる、生体試料中のCRF1受容体の有無を立証する方法。
- オートラジオグラフィーを用いて標識化合物を検出する、請求項21の方法。
- 方法が:CRF及び請求項1の化合物又は塩を含有してなる溶液(ここにおいて、化合物又は塩はインビトロでCRFのIMR32細胞との結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する)をCRF受容体を発現する細胞と接触させることを含有してなる、CRFのCRF1受容体との結合を阻害する方法。
- CRF受容体を発現する細胞が動物の体内に接触している神経細胞であり、溶液がその動物の体液である、請求項23の方法。
- 動物がヒト患者である、請求項23の方法。
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