CZ20022739A3 - Substituované arylpyraziny - Google Patents
Substituované arylpyraziny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022739A3 CZ20022739A3 CZ20022739A CZ20022739A CZ20022739A3 CZ 20022739 A3 CZ20022739 A3 CZ 20022739A3 CZ 20022739 A CZ20022739 A CZ 20022739A CZ 20022739 A CZ20022739 A CZ 20022739A CZ 20022739 A3 CZ20022739 A3 CZ 20022739A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- groups
- methoxy
- amine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 423
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 89
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 108091005471 CRHR1 Proteins 0.000 claims abstract description 16
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 272
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 85
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 62
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 37
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 claims description 34
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 18
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 12
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 10
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 101710113174 Corticoliberin Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 5
- UKLUPGQUERQOIG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-methyl-3-pentan-3-yloxypyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(NC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC UKLUPGQUERQOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims description 3
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HTCVPSMGPVKROM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CC HTCVPSMGPVKROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYRRAMMZXBNZHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C)=C1CC SYRRAMMZXBNZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWALWHDJIBIZDE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC(F)(F)F)=C1CC FWALWHDJIBIZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSIRJPCJNLGAJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F CSIRJPCJNLGAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHMXFNOPGSWWGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QHMXFNOPGSWWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQORDWFDJZSRLW-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-naphthalen-2-yl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LQORDWFDJZSRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKPWIDRKSZQHRF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC CKPWIDRKSZQHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLIPXCZCKBPYMX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-pentan-3-yloxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(CC)CC)C=C1Cl BLIPXCZCKBPYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIACCKNDSNVFAP-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F CIACCKNDSNVFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYSLMPXIQWAIKJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F VYSLMPXIQWAIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100025878 C1q-related factor Human genes 0.000 claims 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims 3
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYZPZUJZDAHHRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-(2-ethylbutyl)-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(CC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC VYZPZUJZDAHHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHYVVBVBDFCLMJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-(4-methoxy-2-methylphenyl)-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C NHYVVBVBDFCLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHXPPNCJBUNNPO-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-[2-methoxy-4,6-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F OHXPPNCJBUNNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSKYMESYHOSCHL-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-heptan-4-yloxy-6-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CCC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC(F)(F)F LSKYMESYHOSCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRFAELKVMRDFGF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-pentan-3-yloxy-6-(2-propan-2-yloxy-4-propoxyphenyl)pyrazine Chemical compound CC(C)OC1=CC(OCCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC KRFAELKVMRDFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSOSXWRQRKKNLC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-2-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(C)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YSOSXWRQRKKNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFFQPEYVHSNGRB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XFFQPEYVHSNGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXQWBWRDFSCLLK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-dimethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(C)C(OC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VXQWBWRDFSCLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMUBIASTRDUCCV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-5-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,6-dimethylpyrazine Chemical compound COCC1CCCN1C1=NC(C)=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C1C NMUBIASTRDUCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXGITYIDSFZVCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC BXGITYIDSFZVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCLSROTZQVKIJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,6-dimethylpyrazine Chemical compound COCC1CCCN1C1=NC(C)=C(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)N=C1C SCLSROTZQVKIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIZRTKWPFZIEBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethyl-5-(2-ethyl-4-methoxyphenyl)pyrazine Chemical compound CCC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(C(C)C)C(C)C)N=C1CC XIZRTKWPFZIEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LITUDNODZMTEBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)Cl)=C1CC LITUDNODZMTEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRIGHJBZDLCXTA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)pyrazine Chemical compound COC1=C(C(=CC(=C1)C)C)C1=CN=CC=N1 PRIGHJBZDLCXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKIMSBDGZDRTDE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3,5-dimethylphenol Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1O PKIMSBDGZDRTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACXXNHMWXNDVDI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxy-2-chlorophenyl)-3,6-diethyl-5-hexan-3-yloxypyrazine Chemical compound ClC1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CCC)N=C1CC ACXXNHMWXNDVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXVSVHPEGZJEPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=C(OC)C=C(Cl)C=C1OC HXVSVHPEGZJEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRRYDSWVIBHJPL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxy-2-methoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound COC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(OC(CC)CC)N=C1CC BRRYDSWVIBHJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMFIEYSDEWVREE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OCCF)C=C1Cl PMFIEYSDEWVREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSIWMGIOWTZNQU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C(C(=C1)Cl)=CC=C1OCC1CC1 FSIWMGIOWTZNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEEOZZBOABUFLN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dimethoxy-4-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]propan-2-ol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=C(OC)C=C(C(C)(C)O)C=C1OC AEEOZZBOABUFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XNUQKEHOARAXIL-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(2-methoxy-4-methylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1OC XNUQKEHOARAXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRZXUXLGUNSLBF-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(2-methyl-4-phenylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C LRZXUXLGUNSLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCKSFHXNCFGTRS-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1OC MCKSFHXNCFGTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXBGXBKYWXNLGN-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1C MXBGXBKYWXNLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFUMVSYUZMZPHJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1OC HFUMVSYUZMZPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPUQPHBDUCFMOJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[2-methoxy-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC(F)(F)F ZPUQPHBDUCFMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPWOVHNNMBKOFC-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C(F)(F)F ZPWOVHNNMBKOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNTJFSQOBMTURI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(Br)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC DNTJFSQOBMTURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVQAVHNWHISSIL-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F AVQAVHNWHISSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFIPDLXBDOAVAO-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC YFIPDLXBDOAVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXDAZDIDNULNFC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C YXDAZDIDNULNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLLMOVPGXDDHLP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1OC RLLMOVPGXDDHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSUFQBRCUSJTDO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC PSUFQBRCUSJTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADAZQMSUAWEMQU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-ethyl-6-methoxy-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]-3-methoxyphenol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O)C=C1OC ADAZQMSUAWEMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMUFNQGYSHHZBY-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl JMUFNQGYSHHZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZEAZDUTNQRTLK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCCOC)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FZEAZDUTNQRTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPPDFSCPBQWMNM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-(1-methoxybutan-2-yl)-3,6-dimethylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(COC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC XPPDFSCPBQWMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIYHNDFRJNCQGN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1C RIYHNDFRJNCQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIZHOWDQYOYIOX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylphenyl)-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1C QIZHOWDQYOYIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDRMLMFCKUCYPK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-ethoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound ClC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(OC)=C(NC(CC)CC)N=C1C VDRMLMFCKUCYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFEINWSNCFJQRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl FFEINWSNCFJQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCNGNNSUPCYPDC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methylphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C)C=C1Cl PCNGNNSUPCYPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXJBBGBLHNIBBX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1Cl OXJBBGBLHNIBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTQYQJWGNJYBNS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-6-methoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC)=C1C1=NC=C(N)N=C1OC GTQYQJWGNJYBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWKAGHIMWMJYRX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-ethoxyphenyl)-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCOC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC(OC)=C(NC(CC)CC)N=C1C DWKAGHIMWMJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAECUKNAQUIPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1OC AAECUKNAQUIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWJRUYQGXUSVDV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3,6-diethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C IWJRUYQGXUSVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHULATPRVRBIHP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3,6-dimethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C XHULATPRVRBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKFZAQIHEUBHPN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C WKFZAQIHEUBHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVAAGIXRCDJQFP-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F LVAAGIXRCDJQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEUCXJYXSSELRI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxyphenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CN(C)C VEUCXJYXSSELRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSHVTLMVDXKQIN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methoxy-3-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl OSHVTLMVDXKQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBQSTVGMPCLRTK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OCCOC)C=C1Cl NBQSTVGMPCLRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTZNAZXELGAZLN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl]-3,6-diethyl-n-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(COC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1Cl FTZNAZXELGAZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIJVBILDIFOZIL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1-fluoroethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=C(OC)C=C(C(C)F)C=C1OC RIJVBILDIFOZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUVYYYUTAMVCDI-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(difluoromethoxy)-2-methoxyphenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1OC BUVYYYUTAMVCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTMNRQGNLJVUSO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dimethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1C(F)(F)F XTMNRQGNLJVUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIMGLNCVKIPUDB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6-ethyl-3-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F BIMGLNCVKIPUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVTAVYVGYCXKBH-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-methoxy-5-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(C)C)C=C1OC FVTAVYVGYCXKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBSKOVHXNJMMOM-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-methoxy-5-(2-methoxy-6-methylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=CC=C1OC HBSKOVHXNJMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAOOJJPSCLNTOP-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyrazin-2-amine Chemical group CC1=CN=CC(N)=N1 UAOOJJPSCLNTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFKYCXMHRVEVCK-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-2-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1CO RFKYCXMHRVEVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- IQWVEGXQPJETDK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-5-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-n-propylpyrazin-2-amine Chemical compound N=1C(CC)=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C(CC)C=1N(CCC)CC1CC1 IQWVEGXQPJETDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMXYBLIVMGVJRS-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-yl-5-[2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl]-3,6-diethylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(C)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1Cl LMXYBLIVMGVJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- HRJSNMBDKQCMMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)-3-propan-2-yloxyphenoxy]-dimethylsilane Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1OC(C)C HRJSNMBDKQCMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 35
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 8
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 5
- WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=CC=N1 WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJERPVCVLGCVQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=CN=CC(Cl)=N1 UJERPVCVLGCVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZEXEYDQZIHGIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound N1=C(Br)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)=C1OC FZEXEYDQZIHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDENLGXFGWXTQI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound CCC1=NC=CN=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC HDENLGXFGWXTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(Cl)=N1 NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- XGBYFYFDBIZTCF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=CC(Cl)=N1 XGBYFYFDBIZTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 3
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QDWOWLUANUBTGE-UHFFFAOYSA-N 2,6-Diethylpyrazine Chemical compound CCC1=CN=CC(CC)=N1 QDWOWLUANUBTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLBCVEOGZKRWCU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methoxy-6-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC CLBCVEOGZKRWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- IILHZQRENULZFT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(N)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)=C1OC IILHZQRENULZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUMMBRSZOMKTSP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=C(Br)C(OC)=N1 JUMMBRSZOMKTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- JXWDOAHWBRCHBJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=C(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)C(OC)=N1 JXWDOAHWBRCHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 2
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 2
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(OC)=C1 SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1B(O)O UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATHSEFJDXCHKC-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound C(C)C=1C(=NC=C(N1)OC(CC)CC)CC JATHSEFJDXCHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIFQVNVYARDQHT-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-3-pentan-3-yloxy-6-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C HIFQVNVYARDQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWINYJKODMLEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethyl-5-heptan-4-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CCC)CCC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WQWINYJKODMLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVONNGOKWRCOEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethyl-5-(2-methylbutyl)pyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(CC(C)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC YVONNGOKWRCOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUOIGSNFJPOCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-5-(2,4-dimethylphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=C1CC ZKUOIGSNFJPOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUWWUTVPRULTTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-4,6-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)-3,6-dimethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(C)C(OC(CC)CC)=NC(C)=C1C1C(OC)(C)C=C(C)C=C1 RUWWUTVPRULTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWPNYNSIMPFOU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-(2,4-dimethylpentan-3-yloxy)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(OC(C(C)C)C(C)C)C(CC)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1CC VQWPNYNSIMPFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNFRDJQMGFOOK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1Cl FQNFRDJQMGFOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTYXWIDSBQAWAU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(3,6-diethyl-5-pentan-3-yloxypyrazin-2-yl)phenoxy]acetonitrile Chemical compound N1=C(CC)C(OC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OCC#N)C=C1Cl DTYXWIDSBQAWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- MYXBAXHFKUCDQN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(Br)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1CC MYXBAXHFKUCDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPRGCQXFLDPKA-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-ylsulfanyl-5-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(CC)C(SC(C)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WBPRGCQXFLDPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBIYZFYKSYXPK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-ethylpyrazine Chemical compound CCC1=NC=CN=C1Cl JDBIYZFYKSYXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIIXNAIZDNOOC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2,4-dichlorophenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(Cl)C(CC)=NC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1CC ZEIIXNAIZDNOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBMHULDIYIQPDP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3,6-diethylpyrazine Chemical compound N1=C(Cl)C(CC)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1CC YBMHULDIYIQPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVROMJOGQVTAY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethylpyrazine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=NC(C)=C(Cl)N=C1C MTVROMJOGQVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWZVMBHCQXWAW-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyl-5-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F IOWZVMBHCQXWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDALDSRMTRHMBD-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC1=CN=C(CC)C(N)=N1 NDALDSRMTRHMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHIZCSYESLBOM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(Br)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC GSHIZCSYESLBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBLREXALSEQKQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(OC)=C(C=2C(=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)OC)N=C1Br IVBLREXALSEQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZPQGQARCYPKB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C=C[N]1 PIZPQGQARCYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKRYVAKYCCYNX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-diethylpyrazine Chemical compound CCC1=CN=C(CC)C(Cl)=N1 OHKRYVAKYCCYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDYYLHXXLDFQV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[6-methoxy-3-methyl-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1Cl WXDYYLHXXLDFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOUAUGLOUKUQQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-5-pentan-3-yloxypyrazine Chemical compound CCC1=NC(OC(CC)CC)=CN=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC QZOUAUGLOUKUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMBXURNSIBOKG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC CNMBXURNSIBOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZLKENPEXJWEG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1C(F)(F)F PQZLKENPEXJWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEMASLMFHSAAC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-ethyl-3-methoxy-5-(pentan-3-ylamino)pyrazin-2-yl]-3-methoxyphenol Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(OC)=C1C1=CC=C(O)C=C1OC MDEMASLMFHSAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFINSWGYAZBOZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1C=O AHFINSWGYAZBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- CEXZJRBVESGREA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC=1C(=NC=C(N=1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)N CEXZJRBVESGREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHURLKZRJLULLB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-n-(dicyclopropylmethyl)-3,6-diethylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C(CC)N=C1NC(C1CC1)C1CC1 AHURLKZRJLULLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMAWXKEQVQIEU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diethoxyphenyl)-3-ethyl-6-methoxy-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CC)=C(NC(CC)CC)N=C1OC OMMAWXKEQVQIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUPSJMWPJPMBN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methoxy-6-methyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZAUPSJMWPJPMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCUPWUVSVGIWGF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethyl-2-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound CCC1=NC(Br)=CN=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC RCUPWUVSVGIWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUZTAAADULAOA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethyl-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=NC=C(Br)N=C1CC AUUZTAAADULAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPACMIVQUMMPIU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=C(Br)C(Cl)=N1 IPACMIVQUMMPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMXHXLMBHRLTII-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-ethyl-5-[2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(CC)C(NC(CC)CC)=NC(Cl)=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1OC UMXHXLMBHRLTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKDTWOXKJRKTF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC JEKDTWOXKJRKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIIOKWIQAIIHM-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-methoxy-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-pentan-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(OC)C(NC(CC)CC)=NC(CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC(F)(F)F VIIIOKWIQAIIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWFQCLWUBDQES-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=CC(OC)=N1 YHWFQCLWUBDQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 101100295884 Aedes aegypti SGPRor7 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010059426 Anaphylatoxin C5a Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000017916 BDKRB1 Human genes 0.000 description 1
- 108060003359 BDKRB1 Proteins 0.000 description 1
- 102000017915 BDKRB2 Human genes 0.000 description 1
- 101150022344 BDKRB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020241 Neonatal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037129 Newborn Diseases Infant Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041122 Orco gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101000895537 Ovis aries Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108070000025 Releasing hormones receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016983 Releasing hormones receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012088 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010075974 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLGBKFNXNCJGI-UHFFFAOYSA-N [2-(3-chloropyrazin-2-yl)-4-methoxyphenyl]methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(C=2C(=NC=CN=2)Cl)=C1 IWLGBKFNXNCJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCQJELUJDPGEY-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1B(O)O AJCQJELUJDPGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDNMFGRXYPDJA-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1B(O)O PZDNMFGRXYPDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000755 benzodiazepine receptor inverse stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-LANRQRAVSA-N cmt-3 Chemical compound C1C2CC3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)[C@@]2(O)C1CC(O)=C(C(=O)N)C2=O ZXFCRFYULUUSDW-LANRQRAVSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000674 effect on sodium Effects 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000000504 luminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JOWQNXIISCPKBK-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3,5-trimethylbenzene-6-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC(C)=[C-]C(C)=C1 JOWQNXIISCPKBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWCTWVRPDYJIIF-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,6-dimethyl-5-propylpyrazin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(NCC)N=C1C XWCTWVRPDYJIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUYAGGRSISSAY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-methoxy-3-propylpyrazin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC=C(OC)N=C1NCC PYUYAGGRSISSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QGLVEAGMVUQOJP-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylboronic acid Chemical compound OB(O)CC=C QGLVEAGMVUQOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003567 signal transduction assay Methods 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- DMHSCCFHYJAXNG-UHFFFAOYSA-N sodium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Na+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C DMHSCCFHYJAXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N α-helical crf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N 0.000 description 1
- MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N α-helical crf(9-41) Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Tato přihláška si nárokuje výhodu předběžné přihlášky USA se sériovým číslem 60/182 934, podané 16. února 2000 a předběžné přihlášky USA se sériovým číslem 60/206 455, podané 22. května 2000, jejichž obsahy jsou zde zahrnuty v r\
VURUZjVVII.
Předložený vynález se týká nových arylpyrazinových sloučenin, jejichž užitečné farmakologické vlastnosti tkví v tom, že se vážou na buněčné receptory, v to zahrnujíc receptory faktoru regulujícího výdej kortikotropního hormonu (CRF receptory). Určité tyto sloučeniny se mohou navazovat na tyto receptory a modulovat jejich aktivitu. Důležité je, že sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny, které se s vysokou selektivitou a/nebo vysokou afinitou vážou na receptory CRF1 (receptory faktoru regulujícího výdej kortikotropního hormonu typu 1). Tento vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako farmaceutických činidel, např. v léčbě duševních poruch a neurologických onemocnění, v to zahrnujíc hlubokou depresi, poruchy spojené s úzkostnými stavy, posttraumatickou stresovou poruchu, supranukleámí paralýzu a poruchy přijímání potravy, stejně jako léčení imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních onemocnění a hypersenzitivity trakčníku spojené s psychopatologickou poruchou a stresem. Tento vynález se navíc týká použití těchto sloučenin jako sond pro lokalizaci buněčných receptorů v tkáňových řezech.
Dosavadní stav techniky • ·
Faktor regulující výdej kortikotropního hormonu (CRF), peptid ze 41 aminokyselin, je primárním fyziologickým regulátorem vylučování peptidu odvozeného od proopiomelanokortinu (POMC) z předního laloku hypoíýzy. Navíc kjeho endokrinní roli v hypoťýze ukázala imunohistochemická lokalizace CRF, že tento hormon má širokou distribuci v centrální nervové soustavě mimo hypofýzu a že má široké spektrum autonomních, elektrofýziologických a behaviorálních účinků, které jsou v souladu s neurotransmiterovou nebo neuromodulační rolí v mozku. Také byla dokázána jeho důležitá role při sjednocování odpovědi imunitního systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory.
Klinické údaje poskytují důkaz, že CRF hraje roh v duševních poruchách a neurologických onemocněních, v to zahrnujíc depresi, poruchy spojené se stavy úzkosti, a poruchy přijímám potravy. Role CRF se také předpokládá v etiologii a pathofýziologii Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, progresivní supranukleámí paralýzy a amyotrofické laterální sklerózy, neboť tyto se vztahují k porušené funkci CRF neuronů v centrální nervové soustavě (CNS).
Při afektivní poruše nebo hluboké depresi je u jedinců neužívajících lék významně zvýšena koncentrace CRF v mozkomíšním moku (CSF). Navíc u obětí sebevražd je významně snížena hustota CRF receptorů ve frontální mozkové kůře, což je v souladu s hypersekrecí CRF. Navíc je u pacientů, kteří jsou v depresi, pozorována utlumená adenokortikotropinová (ACTH) odezva na CRF (podaného nitrožilně). Preklinické studie na krysách a primátech, kterými nebyli lidé, poskytly další podporu hypotéze, že za symptomy pozorované při depresi u lidí může být spoluzodpovědna hypersekrece CRF. Také existuje předběžný důkaz, že tricyklická antidepresíva mohou měnit hladiny CRF a tak modulovat množství CRF receptorů v mozku.
CRF jsou také zapojeny v etiologii poruch spojených se stavy úzkosti, CRF má anxiogenní účinky na zvířata a v různých behaviorálních modelech stavů úzkosti byly prokázány interakce mezi benzodiazepinovými/nebenzodiazepinovými anxiolytiky. Předběžné studie využívající předpokládaného antagonistu CRF receptoru α-helikální ovčí CRF (9-41) v různých behaviorálních příkladech ukazují, že antagonista vykazuje účinky podobné anxiolytikům, které j sou kvalitativně podobné benzodiazepinům. Všechny neurochemické studie, endokrinní studie a studie navazování receptoru prokázaly interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky, čímž poskytly další důkaz zapojení CRF do těchto poruch. Chlordiazepoxid zesiluje anxiogenní účinky CRF, a to jak při konfliktním testu, tak při akustickém testu plašení krys. Antagonista benzodiazepinového receptoru Ro 15-1788, který sám neměl při průběhu konfliktního testu žádnou behaviorální aktivitu, obrátil dávkově závislým způsobem účinky CRF, zatímco benzodiazepinový inverzní agonista FG 7142 účinky CRF zesílil.
CRF jsou také zapojeny do patogeneze určitých imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních onemocnění jako je vysoký tlak, tachykardie a městnavé selhání srdce, mrtvice a osteoporóza, stejně jako předčasného porodu, psychosociální zakmělosti, stresem indukované horečce, vředu, průjmu, pooperační střevní neprůchodnosti a trakčníkové hypersenzitivitě spojené s psychopatologickým neklidem a stresem.
Mechanismy a místa účinku, prostřednictvím nichž běžná anxiolytika a antidepresíva vykazují své terapeutické účinky, ještě zůstávají k plnému osvětlení. Již však vznikly hypotézy, že jsou zapojeny do potlačení hypersekrece CRF, která je při těchto poruchách pozorována. Zvláštního zájmu zasluhují předběžné studie zkoumající účinky peptidového antagonisty CRF receptoru (a-helikální CRF<jmi) v různých behaviorálních pokusech, které prokázaly, že antagonista CRF má anxiolytické účinky kvalitativně podobné benzodiazepinům.
·· • · • · • ·
V literatuře byly popsány určité malé molekulové sloučeniny pro léčení poruch spojených s CRF (viz přehledný článek J. McCarthy et al., Curr. Pharm. Des. 5,
289 (1999)). Žádná z těchto sloučenin však nemá arylpyrazinovou strukturu.
Cox et al. (WO 98/38 174) popsali určité arylpyrazinové deriváty pro použití jako blokátorů sodíkových kanálků při léčbě poruch centrální nervové soustavy. Coxova přihláška vyžaduje, aby arylpyrazinové sloučeniny byly substituovány dvěma aminovými nebo amidovými skupinami.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé objevili nové arylpyrazinové sloučeniny zahrnující arylpyraziny, které se mohou s vysokou afinitou a vysokou selektivitou vázat na CRF1 receptory, v to zahrnujíc CRF1 receptory u lidí. Vynález tak zahrnuje způsoby léčení poruch a nemocí spojených s CRF1 receptory, v to zahrnujíc poruchy a nemoci spojené s CNS, konkrétně afektivní poruchy a nemoci a akutní a chronické neurologické poruchy a nemoci.
Arylpyrazinové sloučeniny vynálezu jsou s výhodou substituovány v poloze 2 kruhu karbocyklickou arylovou skupinou jako je fenylová, naftylová skupina a podobně nebo heteroaromatickou skupinou, konkrétně heteroaromatickou skupinou mající jako kruhový člen dusík, jako je pyridylová, pyrimidinylová skupina a podobně. Arylpyrazinové sloučeniny vynálezu jsou také s výhodou substituovány v poloze 5 kruhu (v poloze para ve vztahu k arylovému substituentu) substituentem, kterým není vodík, konkrétně nearomatickou skupinou jako je alkylová, alkenylová, alkinylová, heteroalkylová skupina a podobně, s výhodou aminoalkylová skupina a alkoxyskupina. Poloha 3 kruhu pyrazinových sloučenin vynálezu je s výhodou nesubstituovaná (to jest je to vodík) neboje substituována jinou skupinou než je aminoskupina (-NH2) nebo alkylamidová skupina ·· ·· ··· · (-NHC(=O)alkylová skupina, konkrétně -NHC(=O)Ci až C4 alkylová skupina nebo -NHC(=O)C3 ažC? cykloalkylová skupina) a/nebo je poloha 5 kruhu pyrazinových sloučenin vynálezu jiná než je vodík, alkylová, aminoalkylová skupina nebo heteroalicyklická skupina obsahující dusík.
Zvýhodněnými sloučeninami vynálezu jsou typicky sloučeniny obecného vzorce I, R2\ ^R3
Ar kde Ar je substituovaná fenylová skupina, výhodně substituovaná naftylová skupina nebo výhodně substituovaná heterocyklická skupina mající 1 až 3 kruhy a 3 až 8 členů kruhu v každém kruhu a 1 až 3 heteroatomy,
Ri a R3 jsou každá nezávisle vodík, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodně substituovaná alkylová skupina, výhodně substituovaná alkenylová skupina, výhodně substituovaná alkinylová skupina, výhodně substituovaná monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, výhodně substituovaná alkoxyskupina, výhodně substituovaná alkylthioskupina, výhodně substituovaná alkylsulfinylová skupina nebo výhodně substituovaná alkylsulfonylová skupina a
R2 je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodně substituovaná alkylová skupina, výhodně substituovaná alkenylová skupina, výhodně substituovaná alkinylová skupina, výhodně substituovaná alkylaminoskupina, výhodně substituovaná alkoxyskupina, výhodně substituovaná alkylthioskupina, výhodně substituovaná alkylsulfinylová skupina nebo výhodně substituovaná alkylsulfonylová skupina, • · • 0 • *
«ί· · 4 • · «4 »*♦· pod podmínkou, že když Ar je fenylová skupina substituovaná halogenem, naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná halogenem, potom sloučeniny, kde R3 je vodík nebo aminoskupina, jsou vyloučeny.
Zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují také sloučeniny obecného vzorce la,
I
R4 (la) kde Ri se vybere z vodíku, Ci až C4 alkylové skupiny, C2 až C4 alkenylové skupiny, C2 až C4 alkinylové skupiny, halogenu, kyanoskupiny, Cj až C4 halogenalkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(C] až C4 alkylové), -O(Ci až C4 alkylové) a -S(O)n(C! až C4 alkylové) skupiny,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z -XRa a Y, kde -X, Ra a Y jsou definovány níže a
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, Cj až C4 alkylové,
-O(Cj až C4 alkylové), -NH(C] až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylové) a -S(O)n(Ci až C4 alkylové), halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -XRa a Y,
R4 není přítomna nebo je kyslíkovým atomem,
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina nebo se
Ar vybere ze skupiny sestávající z naftylové, pyridylové, pyridonylové, pyrimidinylové a thiofenylové skupiny, z nichž všechny jsou nesubstituované nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované skupinou Rc, » · « * · • · a · · · · · · · «Μ ·<« »»· ♦· ·· ·*··
Ί pod podmínkou, že když Ar je fenylová skupina substituovaná halogenem, naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná halogenem, potom sloučeniny, kde R3 je vodík, jsou vyloučeny,
Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku a přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin obsahuj ících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být dále substituována jedním nebo více substituenty vybranými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové), -NHC(O)(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)C(=O)(Ci až C4 alkylové), -NHS(O)n(Ci až C4 alkylové), -S(O)n(Ci až C4 alkylové), -S(O)nNH(Ci až C4 alkylové), -S(O)nN(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny a Z,
Rc se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až C6 alkylové skupiny výhodně substituované 0 až 2 skupinami RD, C2 až C6 alkenylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, Ci až C4 alkinylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, C3 až C7 cykloalkylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, (C3 až C7 cykloalkyl)Ci až C4 alkylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, -O(Ci až C4 alkylové) skupiny substituované 0 až 2 skupinami RD,
-NH(Ci až C4 alkylové) skupiny substituované 0 až 2 skupinami RD, -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, každé nezávisle substituované 0 až 2 skupinami Rd, -XRa a Y,
Rd se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, morfolinové, pyrrolidinové, piperidinové, thiomorfolinové, piperazinové, 4-hydroxypiperidinové skupiny, -S(O)n(Ci až C4 alkylové), trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -CO(Ci až C4 alkylové), -CONH(Ci až C4 alkylové), -CON(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, -XRA a Y,
X se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupin -CH2-, -CHRb-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n-, -NH-, NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(Cj až C4 alkylovéKn- skupiny a -NRBS(O)n- a
Y a Z se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z tříčlenných až sedmičlenných karbocyklických a heterocyklických skupin, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být substitovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenalkylové skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Cj až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové),
-NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylové) a -S(O)n(C] až C4 alkylové) skupiny a uvedené tříčlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry s místem napojení buď na uhlíku nebo dusíku a index n se nezávisle vybere při každém výskytu z 0, 1 a 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Zvláště zvýhodněné arylpyraziny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce lb,
R3 | ab)
R, N Ar kde Ar se vybere ze skupiny sestávající z fenylové, 1-naftylové nebo 2-naftylové, 2-pyridylové, 3-pyridylové nebo 4-pyrídylové, 2-pyrimidinylové, 4-pyrimidinylové nebo 5-pyrimidinylové skupiny, každá Ar je případně substituovaná 1 až 5
skupinami Ró, pod podmínkou, že alespoň jedna z ortho nebo para poloh k poloze napojení Ar k pyrazinovému kruhovému systému je substituována,
Ri se vybere z vodíku, Ci až C4 alkylové skupiny, C2 až C4 alkenylové skupiny, C2 až C4 alkinylové skupiny, (C3 až C6 cykloalkyl)Ci až C4 alkylové skupiny, halogenu, kyanoskupiny, Ci až C4 halogenalkylové skupiny, -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové), -O(Ci až C4 alkylové) a -S(O)b(Ci až C4 alkylové) skupiny, kde index b je 0, 1 nebo 2,
R-2 se vybere ze skupiny sestávající z -XR4 a Y, kde X, R4 a Y jsou definovány níže,
X se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupin -CH2-, -CHR5-, -0-, -S(O)n-, -NH-, -NR5-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR5-, -S(O)nNH-, -S(O)„NR5-, -NHC(=O)-, -NR5C(=O)-, -NHS(O)n- a NR5S(O)n-, kde index n je 0, nebo 2,
Y a Z se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z tříčlenných až sedmičlenných heterocyklú, nasycených nebo nenasycených, obsahujících jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, s místem napojení buď na uhlíku nebo dusíku (kde to připadá v úvahu) a které mohou být dále substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové),
-NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny a -S(O)a(Ci až C4 alkylové) skupiny, kde index a je 0,1 nebo 2,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, C] až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(C] až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) a -S(O)c(Ci až C4 alkylové) skupiny, kde index c je 0, 1 nebo 2, trifluormethylové skupinyT-trifluormethoxyskupiny,^XR4-a-Y,-kde^X,-R4-aYjsou_defmovány_výše___
R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, přímých, rozvětvených nebo cyklických
alkylových skupin obsahujících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být výhodně dále substituována jedním nebo více substituenty vybranými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(C] až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové), -NHC(O)(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)C(O)(Ci až C4 alkylové), -NHS(O)m(Ci až C4 alkylové), -S{O)m{Ci až C4 alkylové), -S(O)mNH(Ci až C4 alkylové), -S(O)mN(Ci až C4 alkyí)(Ci až C4 alkylové) skupiny, kde index m je 0,1 nebo 2 a Z, kde Z je definována výše,
R6 se při každém výskytu nezávisle vybere z halogenu, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Ce alkylové skupiny (výhodně substituované 0 až 2 skupinami R7), C2 až Có alkenylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami R7, Cj až C4 alkinylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami R7, C3 až C6 cykloalkylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami R7, (C3 až Có cykloalkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny substituované 0 až 2 skupinami R7, -O(Cj až C4 alkylové) skupiny substituované 0 až 2 skupinami R7, -NH(Ci až C4 alkylové) skupiny substituované 0 až 2 skupinami R7, -N(Cj až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, každé nezávisle substituované 0 až 2 skupinami R7, -XR4, kyanoskupiny a Y a
R7 se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, morfolinové, pyrrolidinové, piperidinové, thiomorfolinové, piperazinové, 4-hydroxypiperidinové skupiny, -S(O)p(Ci až C4 alkylové), trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -CO(Ci až C4 alkylové), -CONH(Ci až C4 alkylové), -CON(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny,
-XR4 a Y, kde X, IL) a Y jsou definovány \ýše a index p je 0, 1 nebo 2_ a jejich farmaceuticky přijatelné soli ··· a Ar je s výhodou fenylová skupina substituovaná halogenem, naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná halogenem, potom se vyloučí sloučeniny, kde 1) R3 je vodík, aminoskupina (-NH2) nebo alkylamidoskupina, konkrétně -NHC(=O)Ci až C4 alkylová skupina nebo -NHC(=O)C3 až C7 cykloalkylová skupina a/nebo 2) R2 je vodík, alkylamidová skupina, konkrétně -NHC(=O)C] ažC4 alkylová nebo -NHC(=O)C3 až C7 cykloalkylová skupina, aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, konkrétně Ci až C4 alkylovou skupinou nebo šestičlenný krab obsahující dusík.
Ve výše uvedených vzorcích I, la a Ib, stejně jako v níže specifikovaných vzorcích la až Ie, II, Ha až Iii, III, lila až Hle a IV, zahrnují zvýhodněné Ar skupiny 2,4-dichlorfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 4-methoxy-2-methylfenylovou, 2,4,6-trimethylfenyloyou, 4-methoxy-2,6-dimethylfenylovou, 4-kyano-2,6-dimethylfenylovou, 2-methoxy-4,6-dimethylfenylovou, 2-methoxy-4,6-bis(trifluormethyl)fenylovou, 2,6-dichlor-4-methoxyfenylovou, 2-(2-(1-morfobno)ethoxy)-4,6-dimethylfenylovou, 2-(2-(4-hydroxy-1 -piperidinojethoxy)-4,6-dimethyIfenylovou, 2-methyl-4-(dimethylamino)-3-pyridylovou a 2-chlor-4-dimethylamino-3-pyridylovou, 2-methoxy-4,6-dimethyI-3-pyridylovou skupinu.
Ve výše uvedených vzorcích I, la a Ib, stejně jako v níže specifikovaných vzorcích la až Ie, II, Ha až Iii, III, lila až Hle a IV, zahrnují zvýhodněné skupiny Ri methylovou, ethylovou skupinu, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylaminoskupinu a thiomethoxyskupinu.
Ve výše uvedených vzorcích I, la a Ib, stejně jako v níže specifikovaných vzorcích la až Ie, II, Ha až Iii, III, lila až Hle a IV, zahrnují zvýhodněné skupiny R2 dipropylaminoskupinu, bis(2-methoxyethyl)aminoskupinu, 4-methyl-l-piperazinovou skupinu, 3-pentylaminoskupinu, 4-heptylaminoskupinu,_
1,3-dimethoxy-2-propylaminoskupinu, 1 -(dimethylamino)-2-pentylaminoskupinu, 1 (3-pyridyl)-2-butylaminoskupinu, (2-methoxy-5-pyridin)aminoskupinu,
3-pentyloxyskupinu, 4-heptyloxyskupinu, l-methoxy-2-butyloxyskupinu a 1,3-dimethoxy-2-propyloxyskupmu.
Ve výše uvedených vzorcích I, la a lb, stejně jako v níže specifikovaných vzorcích la až Ie, II, Ha až Ili, III, lila až lile a IV, zahrnují zvýhodněné skupiny R3 methylovou, ethylovou skupinu, chlor, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, thiomethoxyskupmu, methansulfonylovou, (l-morfolino)methylovou, 2-(l-pyrrolidino)ethylovou skupinu a (2-methoxy)ethoxyskupinu.
Zvýhodněné arylpyraziny vynálezu mají dobrou aktivitu v in vitro standardních testech navazování na CRF receptor, konkrétně testu popsaném v příkladu 96, který následuje. Zvláště zvýhodněné arylpyraziny vynálezu mají IC50 v tomto definovaném standardním in vitro testu navazování na CRF receptor asi 1,5 μΜ nebo méně, ještě výhodněji mají IC50100 nM nebo méně nebo dokonce ještě výhodněji mají IC50 10 nM nebo méně nebo dokonce 1 nM nebo méně v tomto definovaném standardním in vitro testu navazování na CRF receptor.
Zvýhodněné arylpyraziny vynálezu nevykazují aktivitu při standardním in vitro funkčním testu sodíkových kanálků, konkrétně testu specifikovaném v příkladu 99, který následuje. Zvláště zvýhodněné arylpyraziny vynálezu nevykazují na hladině významnosti p < 0,05 žádnou statisticky významnou aktivitu ve standardním in vitro funkčním testu 0 sodíkových kanálků.
Vynález dále zahrnuje způsoby léčení pacientů trpících určitými poruchami nebo nemocemi nebo pacientů náchylných k (to jest v profylaktickém působení) určitým poruchám nebo nemocem, a to účinným množstvím sloučeniny vynálezu. Pacientem může být člověk nebo jiný savec jako jsou ostatní primáti. Ve vynálezu je zahrnuto léčení lidí, domestikovaných společenských zvířat (domácích zvířat)nebo dobytka, trpících určitou poruchou nebo nemocí, účinným množstvím sloučeniny vynálezu.
Navíc se tento vynález týká použití CRF 1 sloučenin vynálezu jako sond pro lokalizaci receptorů v řezech tkání.
Sloučeniny předloženého vynálezu jsou vhodné k léčení poruch CNS, zvláště afektivních poruch, poruch spojených se stavy úzkosti, poruch spojených se stresem, poruch přijímání potravy a zneužití látky. Afektivní poruchy zahrnují všechny typy deprese, bipolámí poruchu, cyklotymii a dystymii. Poruchy spojené se stavy úzkosti zahrnují obecnou poruchu spojenou se stavy úzkosti, paniku, fóbie a obsedantně-kompulzivní poruchu. Poruchy spojené se stresem zahrnují posttraumatickou stresovou poruchu, hemoragický stres, stresem indukované psychotické episody, psychosociální zakmělost, stresové bolesti hlavy, stresem indukované poruchy imunitního systému jako je stresem indukovaná horečka a se stresem spojené poruchy spánku. Poruchy přijímání potravy zahrnují poruchu anorexia nervosa, bulimia nervosa a obezitu. Tyto stavy jsou zde dále odkazovány jako primární poruchy CNS spojené s CRF.
Arylpyrazinové sloučeniny vynálezu (které zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, la a Ib, stejně jako níže specifikovaných vzorců la až le, II, Ha až Iii, III, lila až Hle a IV) jsou také užitečné v léčení různých neurologických poruch zahrnujících supranukleámí paralýzu, demenci spojenou s AIDS, demenci po vícečetném infarktu, neurodegenerativní poruchy jako je Alzheimerova nemoc,
Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc, poranění hlavy, poranění míchy, ischemické neuronové poškození, amyotrofickou laterální sklerózu, poruchy vnímání bolesti jako je fibromyalgie a epilepsie. Tyto stavy jsou zde dále odkazovány jako sekundární poruchy CNS spojené s CRF.
Arylpyrazinové sloučeniny vynálezu jsou užitečné jako modulátory s G-proteinem_spřaženéreceptorovéfiinkce;Arylpyrazinové sloučeniny vynálezu jsou dále užitečné jako modulátory CRF receptoru při léčení mnoha gastrointestinálních, kardiovaskulárních, hormonálních,
·'· | • ·· | 00 00 0' · 0 | |||
• * · 0 · | • • | • • | |||
• · | • | e | • · | ||
• · | '0 · · | • 0 0 | 0 · | 0 · · 0 · |
autoimunitních a zánětlivých stavů. Tyto stavy zahrnují syndrom iritabilního střeva, vředy, Crohnovu nemoc, spastický trakčník, průjem, pooperační střevní neprůchodnost a trakčníkovou hypersenzitivitu spojenou s psychopatologickým neklidem nebo stresem, vysoký tlak, tachykardii, městnavé selhání srdce, neplodnost, eutyreoidní syndrom nevolnosti, zánětlivé stavy způsobené revmatickou artritidou a osteoartritidou, bolest, astma, psoriažu a alergii. Tyto stavy jsou dále odkazovány jako poruchy spojené s CRF, které nejsou svázány s CNS.
Arylpyrazinové sloučeniny vynálezu jsou také užitečné jako modulátory CRF1 receptoru při léčení stavů u zvířat, které jsou spojeny s aberujícími hladinami CRF. Tyto stavy zahrnují syndrom stresu u prasat, přepravní horečku skotu, záchvatovou fibrilaci u koní a dysfunkce u kuřat, indukované omezeným prostorem, stres ze střihám u ovcí nebo stres u psů spojený s interakcí člověka se zvířetem, psychosociální zakmělost a hypoglykemii. Tyto stavy u zvířat jsou zde dále odkazovány jako poruchy u zvířat spojené s CRF.
Podle ještě dalšího aspektu se předložený vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více arylpyrazinových sloučenin vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, zvláště pro použití v léčení kterékoliv z primárních poruch CNS, sekundárních poruch CNS, poruch spojených s CRF, které nejsou svázány s CNS nebo poruch u zvířat, které jsou spojeny s CRF.
Podle ještě dalšího aspektu vynálezu jsou arylpyrazinové sloučeniny vynálezu (a zvláště značené sloučeniny tohoto vynálezu) vhodné jako standardy a činidla při určování schopnosti potenciálního léčiva vázat se na CRF receptor.
Další aspekty vynálezu jsou popsány dále.
Podrobný popis vynálezu _Vynález se týká výše popsaných sloučenin obecného vzorce I. Zvýhodnčná sloučenina vynálezu má obecný vzorec la, < · · · · · | (la)
Ri N Ar
R4 kde Ri se vybere z vodíku, Ci až C4 alkylové skupiny, C2 až C4 alkenylové skupiny, C2 až C4 alkinylové skupiny, halogenu, kyanoskupiny, C3 až C4 halogenalkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové), -O(Ci až C4 alkylové) a -S(O)n(Ci až C4 alkylové) skupiny,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z -XRAa Y, kde -X, Ra a Y jsou definovány níže a
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, Cj až C4 alkylové,
-O(C] až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) a -S(O)n(Cj až C4 alkylové), halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -XRa a Y,
R4 není přítomna neboje kyslíkovým atomem,
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina nebo se
Ar vybere ze skupiny sestávající z naftylové, pyridylové, pyridonylové, pyrimidinylové a thiofenylové skupiny, z nichž všechny jsou nesubstituované nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované skupinou Rc, pod podmínkou, že když Ar je fenylová skupina substituovaná halogenem, naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná halogenem, potom sloučeniny, kde R3 je vodík, jsou vyloučeny,
Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, se při každém výskytu nezávisle __ vyberou ze skupiny sestávající z vodíku a přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin obsahujících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být dále substituována jedním nebo více substituenty vybranými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(C] až C4 alkylové), -N(Ci až C4 aikyi)(Ci až C4 alkylové), -NHC(O)(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)C(=O)(Ci až C4 alkylové), -NHS(O)n(Ci až C4 alkylové), -S(O)n(Ci až C4 alkylové), -S(O)nNH(C, až C4 alkylové), -S(O)nN(C, až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) a Z,
Rc se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, triíluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Ce alkylové skupiny výhodně substituované 0 až 2 skupinami Rd, C2 až Cg alkenylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, Cí až C4 alkinylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami RD, C3 až C7 cykloalkylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, (C3 až C7 cykloalkyl)Ci až C4 alkylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, -O(Ci až C4 alkylové) skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd,
-NH(C] až C4 alkylové) skupiny substituované 0 až 2 skupinami Rd, -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny každé nezávisle substituované 0 až 2 skupinami Rd, -XRa a Y,
Rd se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Cj až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, morfolinové, pyrrolidinové, piperidinové, thiomorfolinové, piperazinové, 4-hydroxypiperidinové skupiny, -S(O)n(C] až C4 alkylové), trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -CO(Ci až C4 alkylové), -CONH(Ci až C4 alkylové), -CON(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, -XRa a Y,
X se při každém xýskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupin -CH2-, -CHRb-, -0-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=0)NH-,
-C(=O)NRb-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=0)-, -NRBC(=O)-, ♦ » ·'« ·'· • ·· «· »· ·· · v · · · • · · · t * • · · « · · ·’ • · * · * w ··· ·· · * ·»··
-NHS(O)n-, -OSiHn(Ci až C4 alkylové)2-n- a -NRBS(O)n- skupiny a
Y a Z se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z tříčlenných až sedmičlenných karbocyklických a heterocyklických skupin, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být substitovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenalkylové skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové),
-NH(Ci až C4 alkylové), -N(Cj až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) a -S(O)n(Ci až C4 alkylové) skupiny a uvedené tříčlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, s místem napojení buď na uhlíku nebo dusíku a index n se při každém výskytu nezávisle vybere z 0, 1 a 2 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce la jsou ty sloučeniny, kde
R4 není přítomna a Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina a R, a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako sloučeniny obecného vzorce lb. Zvýhodněnějšími sloučeninami vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde
R4 není přítomna a Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina a Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle přímé, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny mající 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb___—---—— -—— ——
Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako sloučeniny obecného vorce Ic.
Zvláště zvýhodněné jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde < · ««ί·*· »·· '«<· ··· ·· ·< <···
R4 není přítomna a Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina, RA a RB, které mohou být stejné nebo různé, se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených a cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a Ri a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, eíhoxyskupiny a methoxyskupiny.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce Id. Zvláště zvýhodněné jsou sloučeniny obecného vzorce la,
N,
R,
N Ar kde Aje skupina NRA nebo O.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce Ie. Ještě zvýhodněnější sloučeniny vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, rý
R3 (Π)
Ar kde Rx a Ry jsou stejné nebo různé a nezávisle se vyberou z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být dále substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, halogenu, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové)____
-N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny a výhodně substituované fenylové skupiny.
• | • 0 | • 00 00 0 * | 00 00' 0 0' 0' |
0 0 < | 0 0 0 | ||
• 0 0 | 0 0 0 | ||
·· · | 0 00 | .0 0 0 0.0 | 0«' 0000 |
Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II (výše), kde
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina a Ri a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako sloučeniny obecného vzorce Ha.
Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II (výše), kde
Rl a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Q alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(C] až C4 alkoxyjskupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Cj až C4 alkyl)aminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce lib. Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II (výše), kde
Rx je vodík,
Ry se vybere ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových^skupin-majících-l-až-S-uhlíkOvýeh-atomŮTdÍteré^mohouobšahovarjédnu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, fcfc
Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenaikylové, trifluormeťhylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována substituentem (substituenty) nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenaikylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Cj až Cg alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, C] až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo ai(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce líc. Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II (výše), kde
Rx je vodík,
Ry se vybere ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb,
Rl a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Cj až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Cj až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenaikylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina obecného vzorce
kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci ll--a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem (substituenty) nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, • 9
• · · · · | ||
9# | >9 | 99 9 9 '· 9 |
9 · | 9 9* * * 9 9 · · · * • 9 · · 9 | |
·· 9 | >9· | ,9 9 9 ’·· «« |
• 9*9 halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až C6 alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Cj až C4 alkylaminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce lid. Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II (výše), kde
Rx je vodík,
Ry se vybere ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, .......
Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(C] až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina obecného vzorce
kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci II a fenylová skupina je substituována v polohách 2 a 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Ce alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupíny, mononebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxyjskupiny a mono- nebo di(Ci až Cd_ alkylaminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce Ile.
Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II
♦ 'toto | • i* 99 9 9 | 'to | • to ··’ | |
• | • · · | • to | ||
to | • · · | to | • · | |
• toto | !··· | <··· ·· | • to · ··'· |
kde
Ri a R3 se při každém výskytu nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a
Ar j e fenylová skupina obecného vzorce
kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci II a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem (substituenty) nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Cj až C6 alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce Ilf.
Další^zvýhódhěne sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II (výše),
0 *· | • 0 · * | ||
• ♦ · | 0 « ~ | ||
·· · | (0 0 0 | ♦ 0 0 0 00 '0· | • · * • 0 '0 0 0 |
kde R se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Ce alkylové skupiny, Cj až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mononebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkylaminoskupiny a
Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Cj až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce lig. Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II (výše), kde
Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina,
Rx a Ry, které mohou být stejné nebo různé, se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a______
Ri a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9 * * • ·' · '· 4 * • 4 ·'
4 4
4« ···· • ’· ♦ 4
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce líh.
Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II ^výse), Kue
kde Rx a Ry jsou nezávisle vodík nebo Cj až Cs alkylová skupina nebo skupina -NRxRyje /CH2)2 —N W (CH,)/ kde index z je Θ nebo 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce Iii. Další vysoce zvýhodněné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce III,
kde Rx se vybere ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin, zahrnujících (cykloalkyl)alkylové skupiny, mající 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být dále substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze
a) hydroxyskupiny, halogenu, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), ^N(Ci-až-G4-alkyl)(Graž-C4-alkylovéj'skupÍny^
b) tříčlenných až sedmičlenných karbocyklických a heterocyklických skupin, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být substitovány jedním
• · | e 99 • · «* « | • | «9 • | 9 9 9' | |
9 9 · | • | • | • | ||
9 9 9 ,9-9-9 ·99 | • | • • 9 | • ·♦· · |
nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenalkylová skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové) a -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny a kde uvedené tříčlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, s místem napojení buď na uhlíku nebo dusíku.
Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce III (výše), kde
Rx se vybere z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících v
až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a
Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Q až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(C] až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována substituentem (substituenty) nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Cj až C() alkylové skupiny, Cj až C4 alkoxyskupiny, C] až C4 alkoxy(C) až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(C] až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Cj až C4 alkylaminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce lila. Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce
III (výše), kde
Arje-fenylováskupinaobecnéhovzorce—
* · | ·♦ ·♦ | |
• · | • « · | • < |
« · · | • 9 9 | |
»* «·· | • 9 · 9 · | 9 9 999 |
kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci III a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem (substituenty) nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Cj až Cg alkylové skupiny, Cj až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(C] až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazované jako sloučeniny obecného vzorce Illb. Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce
III (výše), kde
Ar je fenylová skupina obecného vzorce
kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci III a fenylová skupina je substituována v polohách 2 a 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C6 alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Cj až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(C1 až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(C] až C4 alkyl)aminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.__
Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako sloučeniny obecného vzorce lile.
Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce
III (výše), kde
Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina obecného vzorce
kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci III a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem (substituenty) nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C6 alkylové skupiny, Ch až C4 alkoxyskupiny, Ch až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(C] až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako sloučeniny obecného vzorce Illd. Další zvýhodněné sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce
III (výše), kde
Ri a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako sloučeniny obecného vzorce Hle.
*· • 9 · • fl « « · · • fl « •fl ····
Další zvýhodněnou sloučeninou vynálezu je 2-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-3-ethyl-6-methylamino-5-( 1 -ethylpropoxyjpyrazin a j ejí farmaceuticky přijatelné soli, přičemž tato sloučenina má následující strukturu.
Definice
Zde popsané sloučeniny mohou mít jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Sloučeniny předloženého vynálezu obsahující asymetricky substituovaný atom lze izolovat v opticky aktivních nebo racemických formách. V oboru je dobře známo, jak lze připravit opticky aktivní formy, jako rozdělením racemických forem (racemátů), asymetrickou syntézou nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Rozdělení racemátů lze provést například běžnými metodami jako je krystalizace v přítomnosti rozlišovacího činidla nebo chromatografii použitím například chirální HPLC kolony. Mnohé geometrické isomery olefinů, C=N dvojných vazeb a podobně mohou být ve zde popsaných sloučeninách také přítomné a všechny takové stabilní isomery jsou zahrnuty v , předloženém vynálezu. Popsány jsou cis a trans geometrické isomery sloučenin předloženého vynálezu a lze je izolovat jako směs isomerů nebo jako oddělené isomemí formy. Uvažovány jsou všechny chirální (enantiomemí a diastereoizomemí) a racemické formy, stejně jako všechny geometrické isomemí formy struktury, pokud není konkrétně popsána specifická stereochemie nebo isomemí forma.
9+ 99 • 9 9
9 ·
·9
9
999 ···
9
9
9999
CRF antagonistické sloučeniny popsané tímto vynálezem a jejich značené deriváty jsou také užitečné jako standardy a činidla při určování schopnosti potenciálního léčiva vázat se na CRF receptor.
Značené deriváty CRF antagonistických sloučenin popsaných tímto vynálezem jsou také užitečné jako radiační indikátory pro zobrazování pozitronovou emisní tomografii (PET) nebo pro j ednofotonovou emisní počítačovou tomografii (SPÉCT).
Termín substituovaný, jak se zde používá, znamená, že jakýkoliv jeden nebo více vodíků na označeném atomu se nahradí výběrem z uvedené skupiny za předpokladu, že není převýšena normální valence označeného atomu a že výsledkem substituce je stabilní sloučenina. Když je substituentem ketoskupina (to jest skupina =0), potom se na atomu nahradí 2 vodíky. Ketosubstituenty nejsou na aromatických skupinách. Předložený vynález zahrnuje všechny izotopy atomů vyskytujících se v předložených sloučeninách. Izotopy zahrnují ty atomy, které mají stejné atomové číslo, ale různou hmotnost. Jako obecný, ale nelimitující příklad jsou uvedeny izotopy vodíku, které zahrnují tritium a deuterium. Izotopy uhlíku zahrnují nC, 13Ca 14C.
Když se jakákoliv proměnná objeví více než jedenkrát v jakékoliv složce nebo vzorci sloučeniny, je její definice při každém výskytu nezávislá od její definice v každém dalším výskytu. Tak například jestliže se má skupina substituovat O až 2 skupinami R , potom může být uvedená skupina volitelně substituována až dvěma skupinami R a skupina R se při každém výskytu nezávisle vybere z definice R .
Také jsou možné kombinace substituentů a/nebo proměnných, ale pouze když výsledkem těchto kombinací jsou stabilní sloučeniny.
_Jak_je_uvedenojvýše,-různé-substituenty-různých-vzorců-jsou-výhodněsubstituované, v to zahrnujíc Ar, Rb R2 a R3 obecného vzorce I a tyto substituenty jsou citovány v podvzorcích jako u obecných vzorců la a podobně. Když jsou
sloučeniny vynálezu substituovány, mohou být tyto substituenty (Ar, Rb R2 a R3) substituovány jinak než vodíkem v jedné nebo více polohách, které jsou k dispozici, typicky 1 až 3 nebo 4 polohách, a to jednou nebo více vhodnými skupinami, jako jsou zde popsané skupiny. Vhodné skupiny, které mohou být přítomné na substituované skupině Ar, Rb R2 a R3 nebo jiném substituentu, zahrnuji například halogen jako je fluor, chlor, brom a jod, kýanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, alkanoylovou skupinu jako je C] až C6 alkanoylová skupina jako je acylová skupina a podobně, karboxamidoskupinu, alkylové skupiny zahrnující skupiny mající 1 až 12 uhlíkových atomů nebo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, alkenylové a alkinylové skupiny zahrnující skupiny mající jednu nebo více nenasycených vazeb a 2 až 12 uhlíkových atomů nebo 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny zahrnující skupiny mající jednu nebo více kyslíkových skupin a 1 až 12 uhlíkových atomů nebo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, aryloxyskupiny jako je fenoxyskupina, arylthioskupiny zahrnující skupiny mající jednu nebo více thioesterových skupin a 1 až 12 uhlíkových atomů nebo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, alkylsulfinylové skupiny zahrnující skupiny mající jednu nebo více sulfinylových skupin a 1 až 12 uhlíkových atomů nebo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny zahrnující skupiny mající jednu nebo více sulfonylových skupin a 1 až 12 uhlíkových atomů nebo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, aminoaikylové skupiny jako skupiny mající jeden nebo více dusíkových atomů a 1 až 12 uhlíkových atomů nebo 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, karbocyklickou arylovou skupinu mající 6 nebo více uhlíků, konkrétně fenylovou (např. Ar skupina, kterou je substituovaná nebo nesubstituovaná bifenylová skupina), aralkylovou skupinu mající 1 až 3 samostatné nebo kondenzované kruhy a 6 až 18 uhlíkových kruhových atomů, přičemž zvýhodněnou skupinou je benzylová skupina, aralkoxyskupinu mající 1 až 3 samostatné nebo
kondenzované kruhy a 6 až 18 uhlíkových kruhových atomů, přičemž zvýhodněnou je skupinou O-benzylová skupina nebo heteroaromatickou nebo heteroalicyklickou skupinu mající 1 až 3 samostatné nebo kondenzované kruhy se 3 až 8 členy na kruh a jedním nebo více atomy dusíku, kyslíku nebo síry, jako je např. kumarinylová, chinolinylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidylová, furylová, pyrrolylová, thienylová, thiazolylová, oxazolylová, imidazolylová, indolylová, benzofuranylová, benzothiazolylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydropyranylová, piperidinylová, morfolinová a pyrrolidinylová skupina.
Substituční poloha substituentu na fenylovém kruhu, jak se zde používá, závisí na bodu připojení substituentu na fenylový kruh vzhledem k bodu připojení fenylové skupiny ke zbytku chemické sloučeniny. Například L označuje bod připojení fenylového kruhu ke zbytku chemické sloučeniny. Čísla 2, 3, 4, 5 a 6 identifikují jednotlivé kruhové atomy, k nimž lze připojit substituenty.
3
5
Termín alkylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje jak rozvětvené, tak přímé řetězce nasycených alifatických uhlovodíkových skupin, které mají specifikovaný počet uhlíkových atomů. Příklady alkylové skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány na methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, se£-butylovou, férc-butylovou, n-pentylovou a sefc-pentylovou skupinu. Alkylové skupiny mají typicky 1 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 1 až 12 uhlíkových atomů. Zvýhodněnými alkylovými skupinami jsou Cj až Có alkylové skupiny. Zvláště zvýhodněnými alkylovými skupinami jsou methylová, ethylová, propylová,butylová,3-penty lováskupina.--Termín cykloalkylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje nasycené cyklické skupiny mající specifikovaný počet uhlíkových atomů, jako je cyklopropylová,
cyklobutyiová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. Cykloalkylové skupiny budou typicky mít 3 až 8 členů kruhu.
V termínu (C3 až Có cykloalkyl)Ci až C4 alkylová skupina, jak je definováno výše, je místo připojení na alkylové skupině. Tento termín zahrnuje, ale není omezen na cyklopropylmethylovou, cyklohexylmethylovou skupinu.
Termín alkenylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje uhlovodíkové řetězce jak přímé, tak rozvětvené stavby a jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík, které mohou být v jakémkoliv stabilním místě podél řetězce, jako je ethenylová a propenylová skupina. Alkenylové skupiny budou typicky mít 2 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 2 až 12 uhlíkových atomů.
Termín alkinylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje uhlovodíkové řetězce jak přímé, tak rozvětvené stavby a jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které mohou být v jakémkoliv stabilním místě podél řetězce, jako je ethinylová a propinylová skupina. Alkinylové skupiny budou typicky mít 2 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 2 až 12 uhlíkových atomů.
Termín halogenalkylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje jak rozvětvené, tak přímé řetězce nasycených alifatických uhlovodíkových skupin majících specifikovaný počet uhlíkových atomů, substituované 1 nebo více halogeny (například -CVFW, kde index v = 1 až 3 a index w =4 až (2v+l). Příklady halogenalkylové skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na trifluormethylovou, trichlormethylovou, pentafluorethylovou a pentachlorethylovou skupinu. Typické halogenalkylové skupiny budou mít 1 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 1 až 12 uhlíkových atomů.
Termín alkoxyskupina, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu “definovanouAyšé^Ayznačénýnrpbčtem uhlíkových atomů připojených přes kyslíkový můstek. Příklady alkoxyskupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, iso-propoxyskupinu,
·· ···· n-butoxyskupinu, 2-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, 2-pentoxyskupinu, 3-pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, neopentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, 2-hexoxyskupinu, 3-hexoxyskupinu a 3-methylpentoxyskupinu. Alkoxyskupiny mají typicky 1 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 1 až 12 uhlíkových atomů.
Termín alkylthioskupina, jak se zde používá, zahrnuje skupiny mající jednu nebo více thioetherových skupin a vhodně 1 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 1 až 12 uhlíkových atomů, ještě typičtěji 1 až 6 nebo 8 uhlíkových atomů.
Termín alkylsulfínylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje skupiny mající jednu nebo více sulfoxidových (SO) vazebných skupin a vhodně 1 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 1 až 12 uhlíkových atomů, ještě typičtěji 1 až 6 nebo 8 uhlíkových atomů......
Termín alkylsulfonylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje skupiny mající jednu nebo více sulfonylových (SO2) vazebných skupin a vhodně 1 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 1 až 12 uhlíkových atomů, ještě typičtěji 1 až 6 nebo 8 uhlíkových atomů.
Termín alkylaminoskupina, jak se zde používá, zahrnuje skupiny mající jednu nebo více primárních, sekundárních a/nebo terciárních aminových skupin a vhodně 1 až 16 uhlíkových atomů, typičtěji 1 až 12 uhlíkových atomů, ještě typičtěji 1 až 6 nebo 8 uhlíkových atomů.
Termín halo nebo halogen, jak se zde používá, odkazuje na fluor, chlor, brom a jod a protiion se používá pro označení malé, záporně nabité skupiny jako je chlorid, bromid, hydroxid, octan, síran a podobně.
Termín karbocyklický nebo karbocyklický zbytek, jak se zde používá, označuje jakýkoliv^tabilhrfnčlěhhy^ž^sedmičlénnyTnonocyklický nebo bicyklický systém nebo sedmičlenný až třináctičlenný bicyklický nebo tricyklický systém, z nichž kterýkoliv může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický.
Příklady takových uhlíkatých cyklů zahrnují, ale nejsou limitovány na cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, adamantylovou, cyklooktylovou, [3.3.0]bicyklooktanovou, [4.3.Ojbicyklononanovou, [4.4. 0]bi cyklodekano vou, [2.2.2]bicyklooktanovou, fluorenylovou, fenylovou, naftylovou, indanylovou, adamantylovou a tetráhydronafíylovou skupinu.
Termín heterocyklická nebo heterocykloalkylová skupina, jak se zde používá, označuje stabilní pětičlenný až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený (aromatický) a který sestává z uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry a zahrnující jakoukoliv bieyklickou skupinu, ve které je kterýkoliv z výše definovaných heterocyklických kruhů kondenzovaný k benzenovému kruhu. Heteroatomy dusíku a síry mohou být volitelně oxidované.
Heterocyklický kruh může být připojen ke své připojovací skupině jakýmkoliv heteroatomem nebo uhlíkovým atomem, jehož výsledkem je stabilní struktura. Zde popsané heterocyklické kruhy mohou být substituované na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu, jestliže je výsledná sloučenina stabilní. Dusík v heterocyklu může být volitelně v kvartérní formě. Zvýhodněné je, že když celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu převýší jedničku, potom tyto heteroatomy spolu navzájem nesousedí. Zvýhodněné je, aby celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu nebyl větší než 1. Termín aromatický heterocyklický systém nebo podobný termín heteroaromatický, jak se zde používá, označuje stabilní pětičlenný až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, kteiý sestává z uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry. Zvýhodněné je, aby celkový počet atomů síry a kyslíku v aromatickém heterocyklu
nepřevýšil 1. Příklady heterocyklů zahrnují, ale nejsou limitovány na akridinylovou, azocinylovou, benzimidazolylovou, benzofuranylovou, benzothiofuranylovou, benzothiofenylovou, benzoxazolylovou, benzthiazolylovou, benztriazolylovou, benztetrazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou, benzimidazolinylovou, karbazolylovou skupinu, NH-karbazolylovou, karbolinylovou, chromanylovou, chromenyíovou, cinnolinylovou, dekahydrochinolinylovou, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinylovou, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranovou, furanylovou, furazanylovou, imidazolidinylovou, imidazolinylovou, imidazolylovou,lH-indazolylovou, indolenylovou, indolinylovou, indolizinylovou, indolylovou, 57/-mdolylovou, isobenzofuranylovou, isochromanylovou, isoindazolylovou, isoindolinylovou, isoindolylovou, isochinolinylovou, isothiazolylovou, isoxazolylovou, morfolmylovou, naftyridinylovou, oktahydroisochinolinylovou, oxadiazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou,
1,3,4-oxadiazolylovou, oxazolidinylovou, oxazolylovou, oxazolidinylovou, pyrimidinylovou, fenantridinylovou, fenantrolinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou, fenoxathiinylovou, fenoxazinylovou, ftalazinylovou, piperazinylovou, piperidinylovou, pteridinylovou, purinylovou, pyranylovou, pyrazinylovou, pyrazolidinylovou, pyrazolinylovou, pyrazolylovou, pyridazinylovou, pyridooxazolovou, pyridoimidazolovou, pyridothiazolovou, pyridinylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolidinylovou, pyrrolinylovou, 2/f-pyrrolylovou, pyrrolylovou, chinazolinylovou, chinolinylovou, 4H-chinolizinylovou, chinoxalinylovou, chinuklidinylovou, tetrahydrofuranylovou, tetrahydroisochinolinylovou, tetrahydrochinolinylovou, 6H-1,2,5-thiadiazinylovou, 1^273-thiadiazolylovou7l/274-tKiá3iázolýlovou7l7275Mhiadiazolylovou, • 0 0 0 0 t
0 0 •0 0·0·
1.3.4- thiadiazolylovou, thiantrenylovou, thiazolylovou, thienylovou, thienothiazolylovou, thienooxazolylovou, thienoimidazolylovou, thiofenylovou, triazinylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou,
1.3.4- triazolylovou a xanthenylovou skupinu.
Zvýhodněné heterocykly zahrnují, ale nejsou omezeny na pyridinylovou, furanylovou, thienylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, pyrrolidinylovou, imiaazoiylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, ///-indazolylovou, oxazolidinylovou, benzotriazolyíovou, benzisoxazoiylovou, oxindolylovou, benzoxazolinylovou a isatinoylovou skupinu. Zahrnuty jsou také kondenzované kruhové sloučeniny a spirosloučeniny obsahující například výše uvedené heterocykly.
Termín karbocyklická arylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje skupiny, které obsahují 1 až 3 oddělené nebo kondenzované kruhy a 6 až 18 kruhových atomů bez heteroatomů jako členů kruhu. Konkrétně zvýhodněné karbocyklické arylové skupiny zahrnují fenylovou a naftylovou skupinu, v to zahrnujíc 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu.
Fráze farmaceuticky přijatelný se zde používá k odkazování na ty sloučeniny, materiály, přípravky a/nebo dávkovači formy, které jsou v rámci řádného lékařského posouzení vhodné pro použití v kontaktu s lidskými a živočišnými tkáněmi bez zvýšené toxicity, dráždění, alergické reakce nebo jiného problému nebo komplikace, s odpovídajícím poměrem zisku k riziku. Termín farmaceuticky přijatelné soli, jak se zde používá, se týká derivátů popsaných sloučenin, kde matečná sloučenina je modifikována vytvořením jejích solí s kyselinou nebo zásadou. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, ale nejsou omezeny na soli-minerálnrnebo^organické“kyselin5^ásaditýchžbytkujákdjsouaminy, alkalické nebo organické soli kyselých zbytků jako jsou karboxylové kyseliny a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartemí
0 · | • «0 | ** | *0 |
» 0 | • 0 0 | * 0 | • |
0 · | 0 0 0 | 0 0 | 0 |
*00 0*0 | 000 «0 | 00 | 00)00 |
amoniové soli matečné sloučeniny vzniklé například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Takové běžné netoxické soli zahrnují například soli odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobně a soli připravené z organických kyselin jako je octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, l,l'-methylen-bis(2-nydroxy-3 -naftoová, maleinová, hydroxymalemová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-aceíoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, šťavelová, isethionová kyselina, HOOC-(CH2)n-COOH, kde index nje 0 až 4 a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli předloženého vynálezu lze syntetizovat běžnými chemickými způsoby z matečné sloučeniny, která obsahuje zásaditou nebo-kyselou skupinu. Tyto soli lze obecně připravit reakcí volných kyselých nebo zásaditých forem těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodné zásady nebo kyseliny ve vodě nebo organickém rozpouštědle nebo ve směsi obou, obecně jsou zvýhodněna nevodná prostředí jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznamy vhodných solí se nacházejí v práci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, str. 1418 (1985), která je zde zahrnuta v odkazech.
Termín proléčiva označuje jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které in vivo uvolňují aktivní matečné léčivo obecného vzorce I, když se takové proléčivo podá savčímu subjektu. Proléčiva sloučeniny obecného vzorce I se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině, a to takovým způsobem, že tyto modifikace se na matečnou sloučeninu štěpí buď rutinní manipulací nebo in vivo.
ProléčivazalmHijísloučeninyobecnéhovzorcěI,kdejehydroxyskiipma, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina navázána na jakoukoliv skupinu, která se, když se proléčivo nebo sloučenina obecného vzorce I podá savčímu subjektu, ··
štěpí v uvedeném pořadí za vzniku volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo volné sulfhydrylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, ale nejsou omezeny na octanové, mravenčanové a benzoátové deriváty alkoholických a aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I a podobně.
Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou možné pouze tehdy, jestliže tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny. Stabilní sloučeninou nebo stabilní strukturou je taková sloučenina, která je dostatečně pevná, aby přežila izolaci z reakční směsi na vhodný stupeň čistoty a přípravu účinného terapeutického činidla. Termín terapeuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu znamená množství, které je účinné v působení proti abnormální hladině CRF nebo v působení na symptomy afektivní poruchy, úzkosti nebo deprese u příslušného jedince.
Sloučeniny obecného.vzorce I lze podávat orálně,-topicky, parenterálně, inhalací nebo rozprašováním nebo rektálně v dávkových jednotkových přípravcích obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Termín parenterální, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, nitrožilní, nitrosvalovou, intrastemální injekci nebo infuzní techniky. Dále je popsán farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředícími složkami a/nebo pomocnými látkami a je-li to požadováno, dalšími aktivními složkami, může být přítomna jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle nebo sirupy a elixíry.
-—Přípravky pro orální použití lze připravitjakýinkolivv oboru známým způsobem výroby farmaceutických přípravků a tyto přípravky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny sestávající ze sladících činidel, přichucovacích činidel, barvících činidel a konzervačních činidel, aby se získaly farmaceuticky příjemné a přijatelné přípravky. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými, farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být například inertní ředící látky jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a rozvolňovací činidla, například kukuřičný škrob nebo aiginová kyselina, vázací činidla, například škrob, želatina nebo arabská guma a lubrikační činidla, například stearát hořečnatý, stearová kyselina nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, aby se zpozdil rozpad a absorpce v gastrointestinálním traktu, a tak se získal prodloužený účinek po delší časovou periodu. Například lze použít zpožďovací materiál jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.
Přípravky pro orální použití mohou také být jako tvrdé želatinové kapsle, kde se aktivní složka smísí s inertní pevnou ředící látkou, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo měkké želatinové kapsle, kde se aktivní složka smísí s vodou nebo olej ovitým materiálem, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují aktivní materiály ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito pomocnými látkami jsou suspendující činidla, například karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a arabská guma, disperguj ícími nebo smáčecími činidly může být přírodně se vyskytující fosfatid, například lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickýnn alkoholy s dloiihýinřetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je ·
polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více přichucovacích činidel a jedno nebo více sladících činidel, jako je sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze lze vyrobit suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, například podzemnieovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji jako je kapalný parafínový olej. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Aby se získaly příjemné orální přípravky, lze přidat sladící činidla, jako jsou činidla uvedená výše a přichucovací činidla. Tyto přípravky lze konzervovat přídavkem antioxidantu jako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přídavkem vody poskytnou aktivní složku ve směsi s dispergujícím nebo smáčecím činidlem, suspendujícím činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergující nebo smáčecí činidla a suspendující činidla jsou uvedena v příkladech těchto činidel, která jsou zmíněna výše. Přítomny mohou být také doplňkové pomocné látky, například sladící, přichucovací a barvící činidla.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí oleje ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, například kapalný parafinový olej nebo jejich směsi. Vhodnými emulgačními činidly mohou být přirozeně se vyskytující se gumy, například arabská guma nebo tragantová guma, přirozeně se vyskytující se fosfatidy, například ze sojovéhoboburlěčifhin a estery nebo^ástečné estery odvozené od mastných kyselin a hexitolu, anhydridy, například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například ·· polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladící a přichucovací činidla.
Sirupy a elixíry lze sestavovat se sladícími činidly, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharosou. Tyto přípravky mohou také obsahovat tišící lék, konzervační a přichucovací a barvící činidla. Farmaceutické přípravky mohou být ve formě sterilní, injektovatelné, vodné nebo olejnaté suspenze. Tato suspenze může být sestavena podle v oboru známých způsobů použitím vhodných dispergujících nebo smáčecích činidel a suspendujících činidel, která byla zmíněna výše. Sterilním injektovatelným přípravkem může také být injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxické, parenterálně přijatelné ředící látce nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které lze použít-, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo suspendující činidlo se navíc běžně použijí sterilní, netuhnoucí oleje. Pro tento účel lze použít jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej, v to zahrnujíc syntetické monoglyceridy nebo diglyceridy. Při přípravě injektovatelných přípravků dále nacházejí použití mastné kyseliny jako je olejová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I lze také podávat ve formě čípků pro rektální podávání léčiva. Tyto přípravky lze připravit smísením léčiva s vhodnou nedráždivou, pomocnou látkou, která je za normálních teplot pevná, ale kapalná při teplotě rekta, a proto bude v rektu tát za uvolnění léčiva. Takovými materiály jsou kokosové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat parenterálně ve sterilním prostředí. Léčivo lze ve vehikulu bud’ suspendovat nebo rozpustit, a to v závislosti na vehikulu apouži té koncentraci’ Vevelukululzes výhodou rozpustit pomocné látky jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrační činidla.
Typickými objekty, jimž lze podávat sloučeniny vynálezu, budou savci, konkrétně primáti, zvláště lidé. Pro veterinární použití bude vhodná široká paleta subjektů, např. hospodářská zvířata jako je hovězí dobytek, ovce, kozy, krávy, prasata a podobně, drůbež jako jsou kuřata, kachny, husy, krocani a podobně a domestikovaná zvířata, konkrétně domácí zvířata jako jsou psi a kočky. Pro diagnostická nebo výzkumná použití bude vhodná široká paleta savců, v to zahrnujíc hlodavce (např. myši, krysy, křečci), králíky, primáty a prasata jako jsou domácí prasata a podobně.
Dále pro použití při in vitro aplikacích, jako jsou in vitro diagnostické a výzkumné aplikace, budou vhodné tělesné tekutiny a buněčné vzorky výše uvedených subjektů, jako od savců, konkrétně od primátů jako je člověk, a to vzorky krve, moči nebo tkáně nebo vzorky krve, -močTnebo tkáně od živočichů zmíněných u veterinárních aplikací.
V léčení výše uvedených stavů jsou vhodné dávkovači hladiny řádu 0,1 až 140 mg sloučeniny vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti na den (0,5 až 7 g na pacienta na den). Množství účinné složky, které lze kombinovat s materiály nosiče pro získání jednotlivé dávkovači formy bude záviset na léčeném jedinci a konkrétním způsobu podávání. Dávkovači jednotkové formy budou obecně obsahovat 1 až 500 mg aktivní složky.
v
Četnost dávky se může také různit v závislosti na použité sloučenině a konkrétní léčené nemoci. Pro léčení většiny poruch CNS je však zvýhodněn dávkovači režim čtyřikrát denně nebo méněkrát. Pro léčení stresu a deprese je zvláště zvýhodněn dávkovači režim jedenkrát nebo dvakrát denně.
Je však jasné, že konkrétní hladina dávky pro kteréhokoliv konkrétního pacienta bude záviset na různých faktorech zahrnujícícbaktivitu konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, obecný zdravotní stav, pohlaví, výživu, dobu
·· • · podávání, cestu podávání a rychlost vylučování, kombinaci léčiva a závažnost konkrétního onemocnění, na než se působí.
Zvýhodněné sloučeniny vynálezu budou mít určité farmakologické vlastnosti. Tyto vlastnosti zahrnují, ale nejsou omezeny na orální biodostupnost, nízkou toxicitu, malé vázání sérovým proteinem a požadované in vitro a in vivo poločasy. Pro sloučeniny užité k léčení poruch CNS je nutná prostupnost krevní mozkovou bariérou, přičemž v mozku jsou často zvýhodněné nízké hladiny sloučenin použitých v léčení periferálních poruch.
K předpovězení těchto požadovaných farmakologických vlastností lze použít testu. Testy používané k předpovědi biodostupnosti zahrnují transport přes monovrstvy lidských střevních buněk, v to zahrnujíc monovrstvy buněk Caco-2. K předpovědi toxicity sloučeniny lze použít toxicitu ke kultivovaným hepatocytům. Penetraci sloučeniny krevní mozkovou bariérou u lidí lze předpovědět z mozkových hladin sloučeniny u laboratorních zvířat, kterým se sloučenina podala nitrožilně.
Vázání na sérový protein lze předpovědět z testů navazování albuminu. Tyto testy jsou popsány v přehledném článku Oravcová et al., J. Chromatography B svazek 677, strany 1 až 27 (1996).
Poločas sloučeniny je nepřímo úměrný četnosti dávkování sloučeniny. Poločasy sloučenin in vitro lze předpovědět z testů mikrozomálního poločasu, jak je popsáno v práci Kuhnz a Gieschen, Metabolismus léčiva a dispozice (Drug Metabolism and Disposition), svazek 26, strany 1120 až 1127 (1998). Alternativně lze předpovědět poločas sloučeniny z in vitro mikrozomálního testu, jako je test popsaný v příkladu 99b.
Předložený vynález se také týká způsobů měnění aktivity CRF receptorů, přičemž uvedený způsob zahrnuje vysfavění“bůněk7kteFé’provaďéjí expresi těchto receptorů, účinnému množství sloučeniny vynálezu, kde sloučenina je v roztoku přítomna v dostatečné koncentraci, aby tato specificky změnila aktivitu přenosu ♦ 9 signálu v odpovědi na CRF v buňkách vylučujících vysoké hladiny CRF1 receptorů in vitro. Tento způsob zahrnuje měnění aktivity přenosu signálu CRF receptorů in vivo, např. u pacienta, kterému bylo podáno takové množství sloučeniny obecného vzorce I, které by bylo dostatečné ke změně aktivity přenosu signálu v odpovědi na CRF u buněk vylučujících vysoké hladiny CRF1 in vitro. Množství sloučeniny, které by bylo dostatečné ke změnění aktivity přenosu signálu v odpovědi na CRF receptory, lze určit cestou testu CRF receptorem mediovaného přenosu signálu, jako je test, kde navázání CRF na CRF receptor povrchu buňky ovlivní změny v expresi reportérového genu.
Předložený vynález se také týká balených farmaceutických přípravků pro léčení poruch citlivých na modulaci C5a receptoru, např. poruch přijímání potravy, depresi nebo stres. Balené farmaceutické přípravky zahrnují balení s terapeuticky účinným množstvím alespoň jednoho modulátoru CRF1 receptorů, jak je popsáno dále a návody na použití při léčení pacientovy poruchy citlivé na modulaci CRF1 receptoru.
Příprava arylpyrazinů
Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravit množstvím způsobů, které jsou odborníkovi v oboru organické syntézy dobře známy. Sloučeniny předloženého vynálezu lze syntetizovat použitím způsobů popsaných dále, společně se syntetickými způsoby známými v oboru syntetické organické chemie nebo jejich variacemi, jak jsou si odborníci v oboru vědomi. Zvýhodněné způsoby zahrnují, ale nejsou omezeny na způsoby popsané dále. Každý z odkazů citovaných dále je zde zahrnut v odkazech. Zvýhodněné způsoby přípravy sloučenin předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na způsoby popsané ve schématu I, schématu II a schématu IH. Odboniíci v oboru věcií/že pro získání sloučenin zahrnutých v předloženém vynálezu se mohou různit výchozí materiály i použité
doplňkové kroky. Všechny zde citované odkazy jsou ve své úplnosti zahrnuty v odkazech. V textu jsou použity následující zkratky.
AcOH octová kyselina
DMF N,N-dimethylformamid
Et2O diethylether
EtOAc ethylacetát
EtOH ethanol
NaH hydrid sodný
NaHMDS
THF
EX bis(trimethylsilyl)amid sodný tetrahydrofuran číslo příkladu
Schéma I (Způsob A)
RaXH Halogeny®
HalvN R3 R.V
Baze
R*
X^N R3
AX
Ar-[M] cat
R*
X^N R3
AX
VII
Báze (X = NH)
R*
ÍX
II
VI (X = NH. NRe, O, S)
Podle obecného způsobu A, kde Rj a R3 jsou definovány pro sloučeniny obecného vzorce I a Hal je halogenový atom, výhodně chlorid nebo bromid, může být halogenid v látce VI nahrazen aminovým nebo (thio)alkoxidovým nukleofilem. Aminopyrazin tak lze připravit z látky VI a aminu v přítomnosti vhodného katalyzátoru přechodného kovu, jako je octan paladnatý nebo tris(dibenzylidenaceton)dipaladium(0), ale bez omezování se na ně, ligandu jako je 1,1 '-bis(difenylfosfíno)ferrocen, 2,2'-bis(difenylfosfíno)-1,1 '-binaftyl, dicyklohexyl(2-bifenyl)fosfin, tricyklohexylfosfin nebo tri-řerc-butylfosfin, ale bez omezování se na ně a zásady jako je Zerc-butoxid sodný nebo draselný v inertních rozpouštedlech jako je toluen, ethylenglykoldimetliylether, bis(2-methoxyethyljether, DMF nebo N-methylpyrrolidinon, ale bez omezování se na ně, za teplot v rozmezí od laboratorní teploty do 100 °C. (Thio)alkoxypyraziny lze připravit • * ·· •
999
999 působením na látku VI, a to sodnou nebo draselnou solí alkoholu nebo thiolu v inertním rozpouštědle jako je THF, DMF, N-methylpyrrolidinon nebo methylsulfoxid při laboratorní teplotě nebo zvýšené teplotě do bodu varu použitého rozpouštědla. Halogenaci lze provést různými, v oboru známými způsoby, v to zahrnujíc působením N-chlorsukcinimidem, bromem, N-bromsukcinimidem, pyridmiumtribromidem, trifeňylfosfinodibromídem, jodem a N-jodsukcinimidem v rozpouštědlech jako je dichlormethan, octová kyselina nebo methylsulfoxid, ale bez omezování se na ně. Brompyrazin lze převést na arylpyrazin Vil pomocí přechodným kovem katalyzované spřažené reakce s metaloarylovým činidlem (Ar-[M]). Běžněji používané páry činidlo/katalyzátor zahrnují arylboronovou kyselinu/paladium(O) (Suzukiho reakce, N. Miyaura a A. Suzuki, Chemical Review 95, 2457 (1995), aryltrialkylstannan/paladium(0) (Stilleho reakce, T.N. Mitchell, Synthesis 803 (1992)), zinek s navázanou arylovou skupmou/paladium(0) a Grignardovo činidlo s arylovou skupinou/nikl(II). Paladium(O) představuje katalytický systém vytvořený z různých kombinací páru kov/ligand, který zahrnuje, ale není omezen na tetrakis(trifenylfosfino)paladium(0), octan paladnatý/tri(o-tolyl)fosfm, tris(dibenzylidenaceton)dipaladium(0)/tri-Zerc-butylfosfín a dichlor[l,l'-bis(di-fenylfosfino)ferrocen]paladium(0). Nikelnatá sloučenina představuje katalyzátor obsahující nikl jako jsou dichlorid [1,2-bis(difenylfosfino)ethan]mkelnatý a dichlorid [l,3-bis(difenylfosfino)propanjnikelnatý. Arylpyrazin VII, kde X je NH, lze dále převést N-alkylací na látku VIII. Skupina N-H je deprotonizovaná silnou bází jako je hydrid alkalického kovu, amid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu, ale bez omezování se na ně, v inertních rozpouštědlech jako je THF, DMF nebo methylsulfoxid, ale bez omezování se na ně. Alkylací lze provést použitím alkylhalogenidu, výhodně bromidu nebo jodidu při teplotách v rozmezí 0 až 100 °C.
♦ · ···· ···
R
Χχ^Ν R3
AA
VII
RAXH
Schéma II (Způsob B) r3 ΑΓ4ΜΙ /N R3 PN^ódace t? kat. σ
Ri N Hal R, N Ar 2) POCI3
Vlil
R3
AA
IX
Kat.)
Báze (X = NH. NR8,0, S)
Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit alternativním způsobem podle schématu II. Přechodným kovem katalyzovaná reakce halogenpyrazinu VI, jak je popsáno ve způsobu A, poskytne meziprodukt VIII. Oxidaci stericky méně stíněného dusíku lze ovlivnit použitím různých, v oboru známých oxidačních činidel, která zahrnují m-chlorperoxybenzoovou kyselinu, trifluorperoctovou kyselinu, peroxid vodíku a monoperoxyftalovou kyselinu. N-oxid podlehne přesmyku za zisku chlorpyrazinu IX, a to účinkem oxychloridu fosforitého při teplotách v rozmezí od laboratorní teploty do 100 °C. Nahrazení chloridu dusíkovým, kyslíkovým nukleofilem nebo nukleofilem se sírou, jak je popsáno ve způsobu A, poskytne sloučeniny obecného vzorce VII.
Schéma III (Způsob C)
R*
Clx^N R, 1)RaXH 1)Ar-{M] X N.R, —- w ~ T T
Cl 2)Ar-{MJ 2)RAXH
X (X = NH, NRs. O, S) VII _l
Ve schématu III je popsán ještě další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VII. Sloučeniny obecného vzorce X, 3,6-dialkyl-2,5-dichlorpyraziny, lze připravit z 2-alkylglycinu podle z literatury známého postupu (Odkaz: Chemical -and^aHnaeeutíeal^ulletinTof5apain^772027Xr979)yTíuHěófíIňrnahřažěňl jednoho chloridu následované typem Suzukiho reakce na druhém chloridu, jak je popsáno ve způsobu A, poskytne sloučeniny obecného vzorce VII.
··· ► ··
C>A i \
X. .N t·
Schéma IV (Způsob D) *1 M OS f^XH γ M #-»| χτ-^r v (X - NH, NR8, O, S)
Halogenace
XI
X^N Cl
IX
ΥΎθΙ
XI,a
XX
Ra-fM] (Kat)
R*
Yx
1) Ar-ÍM],-Kat.
2) Halogenace
3) Ri4M], (Rat.)
4) Rr{M], (vat.) r\3
R*
I
X
Hal 'N
Xllb / 1)RrlM].K*t· / 2) Halogenace
J 3) Ar-pvQ, K«ř. ' 4) Ra-tM], Kat
N
XIII ' γ F) RCN^Ar
1) Halogenace
2) Ar-[M]()fet)
3) Halogenace VI,
4) (Kat.)
Ve schématu IV je popsán ještě další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VII. Komerčně dostupný 2,6-diehlorpyrazin lze podrobit monosubstituci dusíkatým, kyslíkatým nukleofilem nebo nukleofilem se sírou za zisku sloučeniny XI. Sloučenina X může reagovat s aminem v rozpouštědlech jako je dichlormethan, acetonitril, THF, DMF N-methylpyrrolidinon, methylsulfoxid, methanol, ethanol a isopropanol, ale bez omezování se na ně, při teplotách v rozmezí 0 °C až teplota varu rozpouštědla. Navíc sloučenina X může reagovat s (thio)alkoxidem sodným nebo draselným v inertních rozpouštědlech jako je THF, DMF, N-methylpyrrolidinon nebo methylsulfoxid, ale bez omezování se na ně, při teplotách v rozmezí 0 °C až laboratorní teploty. Výsledný monochlorpyrazin obecného vzorce XI lze halogenovat použitím podmínek popsaných ve způsobu A za zisku směsi polohově izomemích bromidů Xlla a Xllb. Přechodným kovem katalyzovaná (heteroarylarylová reakce sloučeniny Xlla, jak je popsána ve způsobu A, následovaná další halogenací poskytne sloučeninu VII (Ri = Hal, R3 = Cl), kterou lze dále převést na
VII nahrazením jednoho nebo obou halogenových atomů, a to buď postupně nebo najednou, množstvím nukleofilů a R3-[M], stejnými nebo různými, a to v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru přechodného kovu. Výše zmíněné ·* • · • · • «φ φ nukleofíly mohou zahrnovat (thio)alkoxid sodný nebo draselný, alkylamin a a organokovové činidlo jako je Grignardova činidla s alkylovými skupinami, alkyíboronové kyselmy nebo jejich estery nebo alkylstannany, ale bez omezování se na ně. Výše zmíněný katalyzátor přechodného kovu může představovat paladiové nebo niklové katalyzátory popsané ve způsobu A. Druhý polohový isomer bromidu Xllb lze také převést na VII, a to změnou pořadí transformační posloupnosti. Odborníci v oboru také vědí, že pořadí transformací lze dále změnit, aby se cestou meziproduktu XIII připravily sloučeniny obecného vzorce VII.
Jak je diskutováno výše, zvýhodněné arylpyraziny vynálezu mají dobrou aktivitu ve standardních in vitro testech navazování na CRF receptor, konkrétně testu popsanému v příkladu 96, který následuje. Odkazy na standardní in vitro test navazování na receptor odkazují na postup definovaný v příkladu 96, který následuje. V tomto definovaném standardním in vitro testu navazování na CRF receptor, jak je uvedeno v příkladu 96, který následuje, mají obecně zvýhodněné sloučeniny, zvýhodněné arylpyrimidiny vynálezu IC50 10 μΜ nebo méně, ještě výhodněji mají IC50 100 nM nebo méně , dokonce ještě výhodněji mají IC50 10 nM nebo méně nebo dokonce 1 nN nebo méně.
Příklady provedení vvnálezu
Příprava sloučenin předloženého vynálezu je dále ilustrována následujícími příklady, které nejsou sestaveny jako příklady limitující rámec nebo myšlenku vynálezu na konkrétní postupy a sloučeniny, které jsou v nich popsané.
Komerční činidla byla použita bez dalšího přečištění. Laboratorní teplota nebo teplota okolí se týká 20 až 25 °C. Koncentrování za sníženého tlaku znainená použití rotační odparky. TLC se týká tenkovrstvé chromatografie. Spektrální data • * · ·· ·· ·· φ
•·· ·»· protonové nukleární magnetické rezonance (¾ NMR) byla získána při 300 nebo 400 MHz. Hmotnostně-spektrální data byla získána buď způsobem CI nebo APCI.
Příklad 1 [N-( 1 -Ethyl)propyl]-5-(2,4-dimethoxyfenyl)^3,6-dimethylpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dimethoxyfenylová skupina, R2 -N(l-ethyl)propylová skupina, Rj = R3 — CH3)
A. Ke směsi 2-chlor-3,6-dimethylpyrazinu (0,83 mmol, tris(dibenzylidénaceton)dipaladia(0) (2 mol. %) a BINAP (6 mol. %) v ethylenglykoldimethyletheru (2 ml) v atmosféře dusíku se přidá 1-ethylpropylamin (1,0 mmol), následovaný Zerc-butoxidem sodným (1,25 mmol). Směs se míchá při 70 až 80 °C po 2,5 hodiny, zředí vodným chloridem amonným a extrahuje směsí hexan-Et2O, 1:1. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatografují na silikagelu (eluent hexan-EtOAC, 10:1 až 4:1) za zisku aminopyrazinu.
B. Roztok N-(l-ethyl)propyl-3,6-dimethylpyrazin-2-aminu (0,72 g, 3,7 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (0,72 g, 4,1 mmol). Po přidání se směs dále míchá 1 hodinu, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Směs se poté za sníženého tlaku zakoncentruje na malý objem, trituruje v hexanu, zfiltruje, promyje hexanem a filtrát se zakoncentruje a chromatografuje na silikagelu za zisku bromidu (1,07 g).
C. Směsný roztok 5-brom-[N-(l-ethyl)propyl]-3,6-dimethylpyrazin-2-aminu (0,40 g, 1,47 mmol) a tetrakis(trifenylfosfino)paladia(0) (33 mg, 2 mol. %) v ethylenglykoldimethyletheru (8 ml) se 15 minut míchá při laboratorní teplotě, kdy se postupně přidají 2,4-dimethoxybenzenboronová kyselina (1,76 mmol) a vodný
• · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ···· roztok uhličitanu sodného (1,0 M, 4 ml). Směs se za míchání zahřívá na 75 °C po 1,5 hodiny, poté zředí O,1M hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje směsí hexan-ethylether, 1.1. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatograíují na silikagelu (hexan-EtOAc, 4:1 až 1:1) za zisku titulní sloučeniny (0,50 g). ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,95 (t, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (široký d, 1H), 4,1 (široký kvart., ΪΗ), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), MS (Cl) 330.
·· ·· ····
Sloučeniny příkladů 2 až 20a z tabulky I lze připravit způsoby popsanými v příkladu 1
S4
Příklad 21 [N-(l-Ethyl)propyl]-3,6-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4,6-trimethylfenylová skupina, R2 = -N-(l-ethyl)propylová skupina, Ri = R3 = CH3)
K roztoku 5-brom-[N-(l-ethyl)propyl]-3,6-dimethyipyrazin-2-aminu (200 mg) získanému v příkladu 1B v THF (4 ml) se za laboratorní teploty přidá dichlorid [l,3-bis(difenylfosiuio)propan]nikelnatý (40 mg). Po 10 minutách se pomalu po kapkách přidá 2,4,6-trimethylfenylmagnesiumbromid (1,0 M v THF, 4 ml). Směs se míchá 1 den za laboratorní teploty, poté zahřívá přes noc pod zpětným tokem. Výsledný tmavý roztok se vlije do vodného chloridu amonného a dvakrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatograíují za zisku požadovaného produktu (87 mg). *H NMR (CDCI3,400 MHz), δ 1,0 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (široký pás, 1H), 4,1 (široký pás, 1H), 6,9 (s, 2H).
Příklad 22
3-Ethyl-[N-(l-ethyl)propyl]-6-methyl-5-(2,4,6-trimeťhylfenyl)pyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4,6-trimethylfenylová skupina, R2 = -N-(l-ethyl)propylová skupina, Ri = CH2CH3, R3 = CH3]
K roztoku [N-(l-ethyl)propy]-3,6-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazin-2-aminu (74 mg, 0,24 mmol) v THF (2 ml) se při 0 °C přidá n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 0,24 ml). Po 10 minutách při 0 °C se přidá jodmethan (0,020 ml). Směs se lO minut míchá přiO 0C přetl vlitím do vodného chloridu amonného a extrahuje se s Et2O. Extrakt se vysuší (síran sodný), zfiltruje, zakoncentruje a odparek se přečistí preparativní TLC (10% EtOAc v hexanu, vyvíjeno třikrát) za zisku titulní sloučeniny (17 mg). ’Η NMR (CDC13, 400 MHz), δ 1,0 (t, 6H) 1,25 (t, 3H), 1,5 až
1,7 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (kvart., 2H), 4,05 (m, 2H), 6,9 (s, 2H).
Příklad 23
3,6-Diethyl-5-(2,4-dimethoxyfenyl)-[N-(l -ethyl)propyl]pyrazin-2-amin (Vzorec í: Ar = 2,4-dimethoxyfenylova skupina, R2 = -N-(l-ethyl)propylová kupina, Rj = R3 = CH2CH3)
2-Chlor-3,6-diethylpyrazin (Chem. Pharm. Bull. Jap. 27, 2027 (1979)) se postupy popsanými v příkladu 1 převede na požadovaný produkt. ’H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,5 až 1,7 (m,4H), 2,45 (kvart., 2H), 2,65 (kvart., 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0 až 4,2 (široký pás, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), LC-MS: 358.
Sloučeniny příkladů 24 až 48 z tabulky II lze připravit obecným postupem popsaným v příkladu 23
· · · « • · · · · • · · · «· ·· ···«
00 • · ·
0 ·
0 0
0 0
0000 • ··
0 0 0 • Φ · ei
0 0 00 0 0 0
·· ··«·
• 4 0 0
0 · • · ·
0« » 0 ·
0« 0·«· **
0 · « » ·
0*
C ·
0*4 4 · »·
« v· • · « • · « • · « • 9· ·· ie·* «* ·<«·
• ♦ ·
I r-i >, P. tí o · .5 a, · Q cti O .S ? 6 N do £ za /¾ 2» r-1 -4—» J—i -K- < -s G £.2 £ PJ3 >, ω 1 X -H M* O Ό - X3 ' 04 ti u> — <u - 1 s m tn ! | 3,6-diethyl-N- -(dicyklopropylmethyl)-5 -(2,4-dichlorfenyl)pyrazin-2-amin | a 3 S 1 J-, A m· -g r 7 M g co G εχ * Έ ° Η P Q, u *—1 S £?·5 v1-1 ' Cj_i -a U> t-l 1 d 2¾ £ --s z | o 4 '§ CM ? 'V' CM cci Λ i C θ' N >> cti xG G ±ť ΰ 1 c O 2 X >·. • x1 G rM Pí <3 >, 0 Μ-, c! r*o S G X 0 2, 2 τ! -XJ S V >, 0 1 0 cj co ·-- o . Ό -xg fO J 1 | z—n 1—1 >r Pr 1 A frt - Λ ď i—1 »rl >. Ό •G -H 4J H 1 Pr P ιΜ ζΐ -rj — X É 1 O cti Z x! 1 1 4J CM ř=4 φ » > e d Xí 2! 'M p Ό N a> 1 <ti -H CD M Ό ' >r 1 (M Pr VO “ - * 1 ř—1 n in >1 |
464 | O σ> CO | co co | CM OO (O | O) m co |
5^ . t- . pfT _čo co X CM “ÍX W.fC -r-_CM CM . «. rř crS χ o pX '-'c? CM CD, S PCMÉT SN-Í σ--” ot-c- φ -'t o | Γ-’ β <O X C ε,<η C°-X E>— o pcp F^·-X X ^-r?S,co -1- ^ř c^-cfXSx — -2:04 W Ol ‘ΊτΙ F CM °* | I c u> O· xT Š3-SÉ='Se -X 42-CD X e v- Cp CO CD CM'“ ui X- - CM - CO 'TSofX -§£ í^in χ™ ω >\ £_2-5ε°κχ | - íx- cn - . χ- „ c 0 τ'Λ ιος? °ρχ Ε ”-x;óx . i n X Γ ω„ cr S i -o m xí co co co ^<0 ^ ^''-CM x χ-τΛΧ I“ -ί °ί č p . O -L- to CO 04 | χ'χ’ - - m^S°tx2p· c-10 M CM 0 'r fc cd x _· m 10 4 cm'1 ε iď Ύ U χ co 0 x x r“. ΛΙ ?· T- XX- T-^—.----- CO CO σ CD ΧΌ iiíio ^2 ÍO 0 ro cm cm ϊ 4Ía? 0' - 04 |
2,4-bÍS»- (trifluormethyl)- 6-methoxyfenyl | E? řQ <4-1 U, O 2 o 2 of | Eí ,<υ o .2 *3 1 of | c? <+-1 >1 X 0 _G -t-> <u s X..S . cmt3 1 | \ 0 |
1-ethylpropyl | l· | í_H Z—j > | >x Q. 2 Q. >» £ ? | |
I | X | X | X | X |
47I | r? | o | ř3 xt | E íř |
··· ··· ·· · ··
·· ···· *
«· · · 1 á? οι λ <£ ο — β :ο β -β ε
I
X
Ω.
Ωχ £
φ
C3
I
ΟΙ >1
8l I
Γ—I ι&. v |Η š 7 Ή Έ z g 2 • ε >>
Μ U, CU >Ί υ /—> Λ 3 >, «
<υ ·π ,<υ ή ε <+« ή ι ε ι η ο «ν2 ι/Ί Ο
04 | OJ ε |
ό | Vh |
C | ο |
CS | ε |
ίΟ Εβ | |
4-> 1 |
C?
,<D
X
Ω.
ο.* χ
χ φ
γΗ ίο
Ο) ο
δ* γΗ £
α)
I
Η ι
»
Η &
4J
4)
Η 'Ή * Ό ΟΙ
I
ΟΙ ι
ε 'ν σ3 I—ι >> Ο.
3L £2.
«<ε «3 >> ίο X Ο -β <—I
8* ί-ϊ &
ι—Ι § , ο m β
I ι
α 'ν λ
V-. řo χΓί=^ $ =7 ε >1
8*
Í4 ,ft
4J
0)
I ι—I β
• *-Η ε
CÚ
I ι
α
Α ř?
,<υ
Μ-Ι
I νη
ŠP
14¾
X »- 2 ci Λ ι^Ι
Ol I
X
ο.
ο.
X
X
I ιέ έ
I
CÚ
I S 04 *' I β
& ο £ »Μ .3
Η
Í3 ft
Ό t '
I - - * YS σ> ?
U.
ο d
Ο
X
Ω.
Ω.
X £Ζ
Φ
Η. ι . Ο* 2 ť c ω S >» „ Λί 5 1 3 <0 ι υη γό ι £
Φ — ε ι , » 1Λ ,—t ř”i ÍX >, ίθ β ο Μ Ω, '*§25
4J Φ
L
Ν β I—I ίο
Cu ίο
X
Ο .β ju
C? .ο. Ε-< .
β ε
β
Ο!
ίο
Λ τΤ οι ε, ε
'·$ ,ω 25 α>
ώ ε
5»μ '-I <ρ 5-3
ΙΟ.
ο .β
I ω
ε η ν~) -3 ίο
-β
-V
Λ 6 ο ι-, β ο β β -—
- u .<□
Λ) <+-<
2% +ť 55
X
Ο ι
jí'
Ο ο Ε 6 1 Ο lf 5S : .1 v V ε [4 ο)^
X
Ω.
Ω.
X £
Τ
X
Ω.
Ω.
X
X *-»
Φ >5 χ
&
.<υ <4-1
X κ
Μ·
3,6-Diethyl-5-(2,4-diethoxy(fenyl-[N-( 1 -ethylpropyl)]pyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-diethoxyfenylová skupina, R2 = -N-(l-ethyl)propylová skupina,
Ri = R3 = CH2CH3] ·· «
Příklad 48a
A. K roztoku 3,6-diethyI-5-(2,4-dimethoxyřenyI)-|N'-(l-ethyÍpropyi]pyrazin-2-ammu (910 mg, 2,54 mmol) (získaného v příkladu 23) v dichlormethanu se přidal BBr3 (IN, 6 ml) při -78 °C. Směs se míchala 10 minut, pote postupné zahřala na laboratorní teplotu a míchala 3 hodiny před vlitím do vody s ledem a extrahováním dichlormethanem. Vodná vrstva se zalkalizovala nasyceným NaHCO3 a extrahovala dichlormethanem. Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný), zfiltrovány, zakoncentrovány a odparek byl přečištěn na koloně (20% EtOAc v hexanu) za zisku 3,6-diethyl-5-(2,4-dihydroxyfenyl)-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu jako žlutého oleje (590 mg, 71%). NMR (CDC13, 400
MHz), δ 0,94 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,62 (kvart., 2H), 2,86 (kvart., 2H), 4,15 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,27 (d, IH). LC-MS: 330 (M+l).
B. Výše uvedený žlutý olej (60 mg, 0,182 mmol) se rozpustil v DMF (2 ml) a alkyloval jodethanem (0,072 ml, 0,9 mmol) v přítomnosti K2CO3 (125 mg) při 75 °C po 2 hodiny. Reakční směs byla poté zředěna vodou a extrahována EtOAc. Extrakty byly vysušeny (síran sodný), zfiltrovány, zakoncentrovány a odparek byl přečištěn na koloně (2,5% MeOH v dichlormethanu) za zisku titulní sloučeniny jako oleje (49 mg, 70%). ]H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,96 (t, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,66 (kvart., 2H)73795^žA7r5ým76H)76749i;sriH)r6r537d71H)777r57d71H)7EC-MST387— (M+l).
·· ·: ·: : : ! . · | |
j » » ····::.*’ ··· *· ·· ···· |
Sloučeniny příkladů 48b až 48k lze připravit podle obecného postupu, popsaného v příkladu 48a.
TO
Tabulka Ila
<u α
g β
CN | 1 | ||
1 | 1 β ♦K N | > £ | |
I CN | (Q | 1 <N O | |
Η 1 | H — XJ | ||
—' 1 | >1 | —' u | |
i in r | Pt | i in 0 | |
a » š | a i o | ||
t — X r—1 rH O N >1 ň | 1 β i—1 í—i ŤH >. >, ε | ||
Xi Pt P | q | Λ Pt 0 | |
P O 0 | <1> | P 0 <-l | |
« H š | 0 P s | ||
•rl Pt X | rrl. | -rl Pt Xi | |
TJ r-t O | fl Η P | ||
>·Λ | Λ | β | 1 JÍ |
<0 Xi P | •U | g | «> xi ε |
* «Ρ 0 | 0 | * V -H | |
n 0 E | 1= | fij | m 0 tJ » » |
x—s V·^ +. £ vo oo co | 399 (M+l) |
CN
I tí
M >n
C?
tV t+-i rN j? I
P -< ® 1 ε i .X X ωco
ΪΟ
CN CN x °í « É
CN
CN in to o> ιο íx~ co X 5 <0 CN .X oííR CN ςζ· cř°5
- ΤΓ «X^S οι I jo στ-.“< íoS“ (O Ν ζ>
<ΐ5'ί c <+ U s*;0 co oo X/R.X orco -r.1 £®. « Ά ιο m 'I οιοι <x
X ^« E
CN
M- ID CO IO fi oo xří S w «.
X ~X oi X X.
gfCN ,«
K
S co o rCN -.
ί^ϊί
- CO CN . T« σΕ ό <0 CO T- Tt CO CO -r- ToToJ-x?
w l
% o
a oo toto * to ♦ ·'· ttt «I ·
Příklad 48ο [N-(l-ethyl)propyl]-5-[(2-dimethylamino-4-methyl)pyridin-5-yl]-3,6-diethylpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = (2-dimethylamino-4-methyl)pyridin-5-ylová skupina, r2 = -N-(l-ethyl)propylová skupina, Ri = R3 = CH2CH3)
5-Brom-3,6-diethyl-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-amm získaný v příkladu 23 reaguje s [(2-dimethylamino-4-methyl)pyridin-5-yl]magnesiumbromidem jako v příkladu 21 za zisku titulní sloučeniny. JH NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,96 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,64 (kvart., 2H), 3,12 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). LC-MS: 356.
Příklad 49 [N-(l-ethyl)propyl]-5-[(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)]-3,6-dimethylpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2-methoxy-4,6-dimethylfenylová skupina,
R2 = -N-(l-ethyl)propylová skupina, Rj = R3 = CH3)
A. K roztoku 2-chlor-3,6-dimethylpyrazinu (0,71 g, 5,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfino)paladia(O) (140 mg, 2,5 mol. %) v ethylenglykoldimethyletheru (30 ml) se přidá 2-methoxy-4,6-dimethylbenzenboronová kyselina (1,08 g, 6,0 mmol), s následným přidáním 1M vodného roztoku uhličitanu sodného (15 ml). Směs se míchá při 70 až 75 °C přes noc, ponechá ochladit, zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát extrahuje Et2O. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují a zakoncentrují za sníženého tlaku. Odparek se přěčištífiltraci kráTkým sloupečkem silikagelu za zisku 1,4 g surového produktu.
B. Surový materiál získaný výše se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), ochladí na 0 °C a po částech se přidá m-chlorperoxybenzoová kyselina (70%, 1,2 g). Po 4
Π « *' >» · * *
4' ·· · «
·· · fl 6« 9
7¼ hodinách při laboratorní teplotě se směs zředí n-hexanem (20 ml) a promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného. Oddělená organická fáze se vysuší (síran sodný), zfiltruje, zakoncentruje za sníženého tlaku a odparek se použije v dalším kroku přímo bez dalšího přečištění.
C. Surový N-oxid se rozpustí v oxychloridu-fosforitém (10 ml) a roztok se zahřívá přes noc při 80 °C. Odpaření oxychloridu fosforitého a obvyklé zpracování zbytku s vodou, následované chromatografii na silikagelu poskytne 2-aryl-5-chlor-3,6-dimethylpyrazin jako bílou pevnou látku (0,76 g).
D. K roztoku chlorpyrazinu získaného v bodu C (260 mg, 0,94 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipaladia(0) (11 mg) v toluenu (10 ml) se přidá 0,2M roztok tri-Zerc-butylfosfinu v toluenu (0,10 ml). Po 15 minutách při laboratorní teplotě se postupně přidají 1 -ethylpropylamin (0,14 ml) a férc-butoxid draselný (l,0M v THF, 1,4 ml) a reakční směs se 4 hodiny zahřívá při 80 °C. Směs se ponechá ochladit na laboratorní teplotu, zředí etherem, promyje vodným roztokem chloridu amonného, vysuší (síran sodný), zfiltruje, zakoncentruje a chromatograíuje na silikagelu za zisku požadovaného produktu jako bílé pevné látky (250 mg). lH
NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (široký d, ÍH), 4,1 (široký kvart., ÍH), 6,6 (s, 1H), 6,7 (s, ÍH).
Sloučeniny příkladů 50 až 53 lze připravit podle obecného postupu popsaného v příkladu 49.
Příklad 50
-N-Benzyl-5-(-2-methoxy-4;6-dimethylfenyl)=3;6^diethylpyrazm-2-amm (Vzorec í:
Ar = 2-methoxy-4,6-dimethylfenylová skupina, R2 = -NHCH2C6H5,
Ri = R3 = CH2CH3) MS (Cl) 376.
Příklad 51
5-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-3,6-diethylpyrazin-[N-(l-fenyl-2-methyl)-propyl]2- amin (Vzorec I: Ar = 2-methoxy-4,6-dimethylfenylová skupina,
R2 = -NHCH(C6H5)CH(CH3)CH3, Rj = R3 = CH2CH3) MS (Cl) 418.
Příklad 52
5-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-3,6-diethylpyrazin-[N-(l-propyl)butyl]-2-amin (Vzorec I: Ar = 2-methoxy-4,6-dimethylfenylová skupina,
R2 = -NHCH(CH2CH2CH3)2, Ri = R3 = CH2CH3). MS (Cl) 3 84.
Příklad 53 [N-(l-Methoxy)-2-butyl]-5-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-3,6-diethylpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2-methoxy-4,6-dimethylfenylová skupina,
R2 = -NCH(CH2OCH3)CH2CH3, Ri = R3 = CH2CH3) MS (Cl) 372.
Příklad 54
5-(2-Methoxy-2,4-dimethylfenyl)-3,6-dimethyl-2-(3-pentyloxy)pyrazin (Vzorec I:
Ar = 2-methoxy-4,6-dimethylfenylová skupina, R2 = -OCH(CH2CH3)2,
Ri = R3 = CH3) ——K-suspenzi-NaH-(60%v minerálnínrolejÍA401ng7v DMF_(075lnl) se přidá
3- pentanol (0,1 ml). Směs se míchá při laboratorní teplotě, dokud neustane vyvíjení vodíku. K výslednému alkoxidovému roztoku se přidá N-methylpyrrolidinonový • 41 ’· » · ·♦ ·ί roztok 2-aryl-5-chlor-3,6-dimethylpyrazinu (20 mg v 0,5 ml rozpouštědla) získaný podle příkladu 49C. Po jedné hodině při laboratorní teplotě se směs zahřívá při 70 °C po další hodinu před ponecháním ochladit a zředěním vodným roztokem chloridu amonného a dvakrát extrakcí Et2O. Spojené organické fáze se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatograíují na silikagelu za zisku titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje (15 mg). ’H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 1,0 (t, 6H), 1,75 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,7 (s,
3H), 5,1 (kvint., 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H). MS (Cí) 329, 259.
• i •'9 • 0* učeniny příkladů 55 až 62 z tabulky III lze připravit obecným postupem popsaným v příkladech 54 a 63 Tabulka III
r *
eee
; t ♦* ' »e* ·β * e «
...
0*
»· ;·
— m >. ι X β O .rl Pl Ό O -H Μ M Pi ri H Pi r—I xj >, a
U χί | •H |
Q> 4J | N |
1 <U | (tí |
H 6 I | & |
» | Pi |
CN 1 | |
AČ | r*H >1 |
£.§ 4J U | 1 |
a> a h e *o I CN <£) '—r «. I ro in l
ZB
UJ <3
CD
1»
«. <1 '111 (li1
Příklad 63 [N-(l-Etnyi;propyl]-3,6-dimethyl-5-{2-[2-(4-morfolino)ethyl]oxy-4,6-dimethylfenyl}pyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2-[2-(4-morfolino)ethyl]oxy-4,6-dimethylfenylová skupina, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R] = R3 = CH3)
A. Roztok 2-chlor-3,6-dimethyl-5-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazinu (180 mg) v dichlormethanu se ochladil na 0 °C a po kapkách se pomalu přidal bromid boritý (0,1 ml). Po přidání se směs dále míchala 1,5 hodiny při 0 °C, zředila Et2O, promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušila (síran sodný), zfiltrovala a zakoncentrovala za sníženého tlaku. Odparek se použije v dalším kroku bez dalšího přečištění.
Β. K suspenzi surového fenolu a uhličitanu draselného (400 mg) v DMF (4 ml) se v jedné dávce přidá hydrochlorid 4-(2-chlorethyl)morfolinu (200 mg) a směs se míchá 4 hodiny při 60 °C. Po dalším míchání při laboratorní teplotě přes noc se směs vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát extrahuje směsí Et2O-hexan. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatografují na silikagelu (eluent 5% triethylamin ve směsi
EtOAc - hexan, 1:1) za zisku produktu jako bezbarvého oleje (160 mg).
C. Chlorpyrazm se na odpovídající anunopyrazm převede podle stejného postupu jako v příkladu 49D. ’H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,95 (m, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H),
3,9 (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,7 (s, 1H). MS (CI) 427.
oučeniny příkladů 64 až 74 z tabulky IV lze připravit obecným postupem popsaným v příkladu 63
CZ) '0' 0 ’0 •i J Τ *?
'(· · *♦ ί 1 • 0 ♦ ♦ · \· · · ·
0 0 0 · * W
♦ 0 ί
0» 0
9 ·· ····
Η ·* • i «·· ··· * ♦ • · · .· · .·♦ »** ··
Příklad 75 η τ-ι_.____. < _ki__ c 4 ----1\ γκτ /i ------n_____o__„·_ nz_____τ
3-Dlonl-u-Giu0i-J-(^.,i+-uiviu0iicnyi)-Li'<-(i-cui_yi>,piupýijpyi£iz,m-2.-čuiiin vzuicu i
Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = Br, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = Cl)
A. Roztok 2,6-dichlorpyrazinu (2,2 g) a 1-ethylpropylaminu (5 ml) v EtOH (10 ml) se zahřívá při 140 °C ve zkumavce s teflonovým uzávěrem. Výsledný roztok se zakoncentruje za sníženého tlaku, zředí vodou a dvakrát extrahuje směsí hexan-ethylether. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují za sníženého tlaku a odparek se zfiltruje krátkým sloupcem silikagelu. Filtrát se zakoncentruje za zisku 2-(3-pentylamino)-6-chlorpyrazinu jako hnědavého oleje, který při stání tuhne (3,0 g).
B. Roztok výše uvedeného aminu (4,09 g, 20,48 mmol) v chloroformu (80 ml) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (3,65 g, 20, 48 mmol). Směs se 30 minut míchá při 0 °C, vlije do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se postupně promyjí vodou a solankou, vysuší (síran sodný) a za sníženého tlaku zakoncentrují. Odparek se chromatografuje na silikagelu (6% EtOAc v hexanu) za zisku požadovaného 3-brompyrazinu jako produktu s menším výtěžkem (0,53 g, 9%) společně s 6-chlor-5-brom-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu (4,37 g, 77%) jako hlavního izomerů.
C. 5-Brompyrazin získaný výše se podrobí Suzukiho reakci s 2,4-dichlorbenzenboronovou kyselinou podle postupů v příkladu 1C za zisku 6-chlor-5-(2,4-dichlorfenyl)-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu.
D. Arylpyrazin se znovu brómuje použitím N-bromsukcinimidu, jak je popsáno v příkladu 75B za zisku požadovaného produktu. NMR (CDC13,400 .MHz^ó-O^MH-j^S/m-TH-j^O^m^Hj^.OO/mU^^^O^-lHj-T^SO(s, 2H), 7,50 (s, 1H). MS (Cl) 422.
•· Λ···
Příklad 76 ó-ChÍor-5-(2,4-dichlorfenyI)-|N-(í-ethyÍ)propyÍJ-3-(2-propenyl)pyrazin-2-ainm (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Rj = CH2CH=CH2,
R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R = Cl)
Brompyrazin získaný v příkladu 75 se převede na požadovaný produkt použitím alíylboronové kyseliny podle stejného postupu jako v příkladu 1C. ’H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,93 (t, 6H), 1,50 až 1,71 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,22 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 1H). MS (Cl) 384
Příklad 77
6-Chlor-5-(2,4-dichlorfenyl)-3-ethyl-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Rj = CH2CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = Cl)
Brompyrazin získaný v příkladu 75 se převede na požadovaný produkt použitím ethanboronové kyseliny podle stejného postupu jako v příkladu 1C. ’H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,96 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,33 (s, H), 7,48 (d, 1H). MS (Cl) 372.
Příklad 78
5--(274--Di<^oifenyl)^’etihyl^^=ethyl)propyljpyrazin=2=an±r(Vzore'c_I': '
Ar = 2,4-dichlorfenylová skupna, Rj = H, R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH2CH3) • 9 •9 ···· * 9
999 ·· %
A. 6-Chlor-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-amm získaný v příkladu 75A reaguje s ethylmagnesiumbromidem jako v příkladu 21 za zisku 6-ethyl-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu.
B. Výše uvedený amin se v uvedeném pořadí brómuje a reaguje s 2,4-dichlorbenzenboronovou kyselinou podle stejného postupu popsaného v příkladech 75B a 75C za zisku titulní sloučeniny. ’H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,74 (s, 1H). MS (Cl) 338.
Příklad 79
3-Brom-5-(2,4-dichlorfenyl)-6-ethyl-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = Br, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = CH2CH3)
Produkt příkladu 78 se brómuje jako v příkladu 75B za zisku titulní sloučeniny. Ή NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,25 (d, H), 7,30 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H). MS (Cl) 416.
·· ··· ···
Sloučeniny příkladů 80 až 82 z tabulky V lze připravit obecným postupem popsaným v příkladu 79 použitím o
<<u β
<u <U β
Ό • r S >o o
Ή >o β
β <υ too o
O o
'c?
T3
O řX
Ό
O
in
5-(2,4-Dichlorfenyl)-6-ethyl-[N-(l-ethyl)propyi]-3-meťnoxypyrazin-2-amin (Vzorec
I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = OCH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = CH2CH3)
Příklad 83
KIN roztoku methoxidu sodného v N-methylpyrrolidinonu se přidá 3-brom-6-ethyl-5-(2,4-dichlorfenyl)-[N-(l -ethyl)propyl]pyrazin-2-amin získaný podle postupu v příkladu 79. Směs se zahřívá na 70 °C po 6 hodin před tím, než se ponechá ochladit a zředit vodou a reakční směs se extrahuje 20% EtOAc v hexanu. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují za sníženého tlaku a chromatografují na silikagelu za zisku titulní sloučeniny. *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,40 (kvart., 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,48 (d, 1H). MS (Cl) 368.
Příklad 84
-(2,4-Dichlorfenyl)-3 -ethyl-6-methyl-[N-( 1 -ethyl)propylJpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = CH2CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = CH3)
A. K roztoku 2-(3-pentylamino)-6-chlorpyrazinu (4,26 g, 21,3 mmol) (získaného v příkladu 75) v THF (30 ml) se při laboratorní teplotě přidá dichlorid [l,3-bis(difenylfosfino)propan]nikelnatý (540 mg). Po 10 minutách se pomalu po kapkách při 0 °C přidá methylmagnesiumbromid (3,0M v diethyletheru, 15,7 ml) Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Výsledný tmavý roztok se vlije do vodného chloridu amonného a dvakrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatografují za zisku požadovaného produktu jako světle hnědého oleje (98%).
B. Roztok výše uvedeného oleje v chloroformu (60 mi) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (3,8 g). Po přidání se směs dále míchá 1 hodinu, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Směs se poté za sníženého tlaku zakoncentruje na malý objem, trituruje hexanem, zfiltruje, promyje hexanem a filtrát se zakoncentruje a chromatografuje na silikagelu (eluce 8% ethylacetátem v hexanu) za zisku 5-brom-[N-(l-ethyl)propyl]-6-methylpyrazin-2-aminu (92?/o).
C. Směsný roztok výše uvedeného bromidu (1,2 g, 4,65 mmol) a tetrakis(trifenylfosfíno)paladia(0) (4 mol. %) v ethylenglykoldimethyletheru (60ml) se míchá 15 minut při laboratorní teplotě, kdy se postupně přidají 2,4-dichlorbenzenboronová kyselina (1,3 g, 7 mmol) a vodný roztok uhličitanu sodného (1,0M, 12 ml). Směs se zahřívá na 75 °C za míchání po 1,5 hodiny, poté zředí O,1M hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje směsí hexan-ethylether, 1:1. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatografují na silikagelu (hexan-EtOAc, 4:1) za zisku 5-(2,4-dichlorfenyl)-6-methyl-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu jako žlutého oleje (1,46 g, 97%). 'H NMR (CDCb, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 4,50 (široký pás, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
D. Roztok výše uvedeného oleje (1,27 g, 3,92 mmol) v chloroformu (40 ml) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (770 mg). Po přidání se směs dále míchá po 1 hodinu, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu.
Směs se poté za sníženého tlaku zakoncentruje na malý objem, trituruje v hexanu, zfiltruje,-promyje-hexanem-a-filtráf-se-z-akoneentruje-a-ehromatografujema silikagelu (eluce 3% ethylacetátem v hexanu) za zisku 3-brom-5-(2,4-dichlorfenyl)-6-methyl-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu (1,56 g, 98%).
E. Směsný roztok 3-brom-5-(2,4-dichlorfenyl)-6-methyl-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu (960 mg, 2,38 mmol) a tetrakis(trifenylfosfino)paladia(0) (4 mol. %) v eťnyiengíykoidimethyletheru (25 ml) se 15 minut míchá za laboratorní teploty, kdy se postupně přidají ethanboronová kyselina (1,0 g) a vodný roztok uhličitanu sodného (l,0M, 8,5 ml). Směs se za míchám zahřívá 12 hodin při 75 °C, poté zředí O,1M hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje směsí hexan-ethylether, 1:1. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatografují na silikagelu (hexan-EtOAc, 10:1) za zisku titulní sloučeniny jako žlutého oleje (460 mg, 55%). Ή NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,28 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (kvart., 2H), 4,13 (m, 2H), 7,27 (d, IH), 7,31 (d, IH), 7,48 (s, IH). LC-MS: 352 (M+l).
Příklad 84a
5-(2,4-Dichlorfenyl)-3-ethoxy-6-ethyl-[N-( 1 -ethyl)propyl]pyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = OCH2CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = CH2CH3)
Titulní sloučeninu dá stejná reakce jako v příkladu 83, ale s ethoxidem sodným. NMR (CDC13,400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 4,05 (rn, IH), 4,33 (kvart., 2H), 4,81 (d, IH), 7,24 (d, IH), 7,26 (dd, IH), 7,46 (d, IH). MS (Cl) 382.
Příklad 85
5-(-254-Diehlorfenyl)-6-ethyHfN=(4^ethyl)propylj-3míě^thylpyrazim2^ámhr(Vžorěc
I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = CH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = CH2CH3)
-Brom-5 -(2,4-dichlorfenyl)-6-ethyl- [N-( 1 -ethyl)propyl]pyrazin-2-amin získaný v příkladu 79 se použitím methylmagnesiumbromidu převede na titulní sloučeninu podle stejného postupu použitého v přikladu 21. Ή NMR (CDC13, 400
MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H). MS (CI) 352.
Příklad 86
3-Brom-5-(2,4-dichlorfenyl)-[N-( 1 -ethyl)propyl]-6-methoxypyrazin-2-amin (Vzorec I; Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, R] = Br, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = OCH3)
6-Chlor-5-(2,4-dichlorfenyl)-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2^amin získaný v příkladu 75C se podle stejného postupu použitého v příkladu 83 převede na 5-(2,4-dichlorfenyl)-6-methoxy-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-amin, který se dále podle stejného postupu použitého v příkladu 79 převede na titulní sloučeninu. ]H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H). MS (CI) 418.
Příklad 86a
5-(2,4-Dichlorfenyl)-[N-(l-ethyl)propyl]-3,6-dimethoxypyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = R3 = OCH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2)
K roztoku 3-brom-5-(2,4-dichlorfenyl)-[N-(l -ethyl)propyl]-6-methoxypyrazin=2-arninu (0;8 mmol7^ískahéhoVpříkládir86Jv“l-methyl-2-pyrrolidinonu (5 ml) se přidal methoxid sodný (3,0 mmol). Výsledná směs byla poté zahřívána 3 dny při 80 °C. Poté byla směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené
• · · | ·· | ||
• | • · i | ♦ · | |
• · · | • • · · | • · · ··· ·· | • · • · · |
extrakty byly důkladně promyty vodou, poté solankou a vysušeny. Po odstranění rozpouštědla byl surový produkt přečištěn na silikagelové koloně (eluované 3% EtOAc v hexanu) za zisku titulní sloučeniny jako světle žlutého oleje (65% výtěžek). Ή NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (d, 1H). MS (Cl) 370.
Příklad 86b
3-Ethyl-5-(2,4-dichlorfenyl)-[N-(l-ethyl)propyl]-6-methoxypyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = CH2CH3, R3 = OCH3,
R2 =-NHCH(CH2CH3)2)
A. K roztoku 2-(3-pentylamino)-6-chlorpyrazinu (3,3 g, 16,5 mmol) (získanému v příkladu 75) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (15 ml) se při laboratorní teplotě přidá roztok methoxidu sodného v methanolu (5,0M, 10 ml). Výsledný roztok se zahříval 20 hodin při 50 °C, poté odpařil a vlil do vody a dvakrát extrahoval směsí ethylacetát-hexan, 1:1. Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný), zfiltrovány, zakoncentrovány a chromatografovány za zisku N-(l-ethyl)propyl-6-methoxypyrazin-2-aminu jako světle žluté pevné látky (98%).
B. Roztok výše uvedené pevné látky v chloroformu (60 ml) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (3,0 g). Po přidání se směs dále míchá po hodinu, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Směs se poté zředí dichlormethanem, promyje nasyceným NaHCO3, vodou, solankou a vysuší, zfiltruje. Filtrát se zakoncentruje a chromatografuje na silikagelu (eluce směsí jdichl.owiethan-hexanj-4-4-)-za-2ásku-^-bfom-fN-(-l-ethyl)propyl]=6-=me'thxíX^yražia;_ -2-aminu jako žlutého oleje (35%). ]H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,93 (t, 6H),
1,56 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,18 (s, 1H).
• e 9 99 9999
9 9 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 999 99 99 9999
C. K roztoku výše uvedeného 3-brom-[N-(l-ethyl)propyl]-6-methoxypyrazin-2-aminu (1,27 g, 4,63 mmol) v THF (30 ml) se přidá dichlorid [l,3-bis(difenylfosfmo)propan]nikelnatý (125 mg). Po 10 minutách se pomalu po kapkách přidá při 0 °C ethylmagnesiumbromid (l,0M v THF, 9,7 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Výsledný tmavý roztok se vlije do vodného chloridu amonného a dvakrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatografují (2,5% MeOH/CH2CÍ2) za zisku požadovaného produktu 3-ethyl-[N-( 1 -ethyl)propyl]-6-methoxypyrazin-2-aminu jako světle žlutého oleje (55%).
D. Roztok výše uvedeného oleje (0,55 g, 2,46 mmol) v chloroformu (10 ml) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (445 mg). Po přidání se směs dále míchá 30 minut, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Směs se poté za sníženého tlaku zakoncentruje do sucha a chromatograíuje na silikagelu (eluce 5% ethylacetátem v hexanu) za zisku 5-brom-3-ethyl-6-methoxy-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu (85%).
E. Směsný roztok výše uvedeného bromidu (100 mg, 0,33 mmol) a tetrakis(trifenylfosfino)paladia(0) (5 mol. %) v ethylenglykoldimethyletheru (3 ml) se míchá 15 minut při laboratorní teplotě, kdy se postupně přidají 2,4-dichlorbenzenboronová kyselina (95 mg) a vodný roztok uhličitanu sodného (l,0M, 0,75 ml). Směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 75 °C, poté zředí vodou a dvakrát extrahuje směsí hexan-ethylether, 1:1. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a chromatografují na silikagelu (6% ethylacetát v hexanu) za zisku titulní sloučeniny jako žlutého oleje (121 mg, 99%). ’H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 0,97 (t, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,62 (kvart., 2H), 3-85^r3H)r4700<in74FF)r4;W7líí);T^
MS: 368.
Sloučeniny příkladů 86c až 86d z tabulky VI lze připravit obecným postupem popsaným v příkladu 86b nebo příkladu 86e β QJJ· ** ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · * • · ······ 4 • · · · · · · ··· ··· tt ·· ····
X5 '•r-H o
s •
>N
O cu r· • · • ·
3-Ethyl-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-[N-(l-ethyl)propyl]-6-methoxypyrazin-2-amin
Schéma V ·· ·· • · ·
• · •99 ···
Příklad 86f
A. (l-Ethylpropyl)-(3-ethylpyrazin-2-yl)amin. V tlakové zkumavce se v toluenu (15 ml) rozpustil 2-chlor-3-ethylpyrazin (1,4 g, 10 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0,25 mmol) a P(/erc-Bu)3 (100 μΐ, 0,4 mmol) a míchalo se 30 minut při laboratorní teplotě. Dále se přidal 1-ethylpropylamin (1,75 ml, 15 mmol) a KO/cvc-Bu (1M v THF, 15 mmol, 15 ml) a tmavý roztok byl 90 minut míchán při 55 °C (teplota olejové lázně). Reakční směs byla poté ponechána dosáhnout laboratorní teploty, zředila se ethyletherem (100 ml) a promyla solankou (třikrát 100 ml). Po vysušení MgSC>4 se za sníženého tlaku odstranila rozpouštědla a získal se tmavý olej. Rychlá chromatografie (100% hexany až 20% ethylacetát v hexanech) poskytla požadovaný produkt (710 mg, 37%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 7,84 (ÍH, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (ÍH, d, J = 9 Hz), 4,15 (široký pás, ÍH), 4,05-(kvint—lD-)r2;6^H7kvart7l^774-Hz)7l74^H767iMH)rU2(tr3K J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 194 (M+l, pozitivní Cl) a 192 (M-l, negativní Cl).
• · 0 • 4 0
B. (5-Brom-3-ethylpyrazin-2-yl)-(l-ethylpropyl)amin. Produkt z kroku 1 (650 mg, 3,4 mmol) se rozpustil v chloroformu (20 ml) a při laboratorní teplotě se na něj působilo N-bromsukcinimidem (600 mg, 3,5 mmol). Po 5 minutách byla směs · 0
999 0 ·
0 0 99 000«
100 zředěna chloroformem (100 ml) a organický roztok se promyl solankou (třikrát 100 ml), vysušil (MgSO4), zfiltroval a za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo za vzniku 5-brom-3-ethylpyrazin-2-yl)-(l-ethylpropyl)aminu (700 mg, 77%). ’H NMR (CDCls, 400 MHz), δ 7,94 (1H, s), 4,1 (široký pás, 1H), 3,95 (kvint., 1H), 2,60 (2H, kvart., J = 7,4 Hz), 1,4 až 1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 274,1 (M+l, pozitivní Cl) a 270,3 (M-l, negativní Cl).
C. [3-Ethyl-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-pyrazin-2-yl]-(l-ethylpropyl)amin. Směs produktu z kroku 2 (700 mg, 2,6 mmol), 2-methoxy-4-trifluormethoxyboronové kyseliny (1,0 g, 4,2 mmol) a Pd(PPh3)4 (100 mg) v toluenu (10 ml), ethanol (0,5 ml) a vodný K2CO3 (2M, 5 ml) se zahřívala ve zkumavce pro práci pod tlakem na olejové lázni při 80 °C po 16 hodin. Směs se zředila ethylacetátem a organická frakce se promyla NaOH (2M, 50 ml) a solankou (třikrát 50 ml), vysušila (MgSO4), zfiltrovala a za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Rychlá chromatografie odparku (100% hexany až 4% ethylacetát v hexanech) poskytla požadovaný produkt jako olej (850 mg, 85%). !H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,53 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,10 (kvint., 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H, kvart., J = 7,4 Hz), 1,4 až 1,6 (m, 4H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS 384,3 (M+l), pozitivní Cl) a 382,2 (M-l, negativní Cl).
D. [3-Ethyl-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-4-oxypyrazin-2-yl)-(l -ethylpropyl)amin. Aminopyrazin získaný v kroku 3 (370 mg, 0,97 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (15 ml) a za laboratorní teploty se na něj působilopevnou m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (374 mg, 1,3 ekv.). Po 3 hodinách byla reakční směs zředěna dichlormethanem (50 ml) a promyta 2M NaOH (25 ml) a • · · · · · solankou (třikrát 50 ml). Organický roztok byl vysušen (MgSO4), zfíltrován a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl přečištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií, elucí 30% ethylacetátem v hexanech, při získání požadovaného produktu (55 mg, 14%). 'H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 7,86 (IH,
s), 7,38 (IH, d, J - 8,4 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,81 (s, IH), 4,21 (IH, d,
101
J = 8,0 Hz), 4,08 (kvint., IH, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 2,9 (2H, kvart.·, J = 7,6 Hz), 1,5 až 1,75 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,6 Hz). 13C 158,96, 154,43, 150,64, 142,56, 132,86, 132,47, 131,32, 119,15, 112,22, 104,58, 104,58, 56,01, 53,35, 26,96, 17,89, 10,04, 8,86. 19F NMR -58,04 (s). (MS 400,3 (M+l, pozitivní CI) a 398,3 (M-l, negativní CI).
E. [6-Chlor-3-ethyl-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)pyrazin-2-yl]-( 1 -ethylpropyl)amin. N-oxid z kroku 4 (40 mg, 0,1 mmol) se rozpustil v OPCI3 (1,5 ml) a zahříval se při 80 °C po 16 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna diethyletherem (100 ml) a a promyta NaOH (2M, 50 ml) a solankou (třikrát 50 ml), vysušena (MgSO4), zfiltrována a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo za zisku požadovaného chlorpyrazinu (40 mg, 96%). 'H
NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 7,32 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,80 (s, IH), 4,26 (IH, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (kvint., IH, J = 5,6 Hz), 3,82 (3H, s), 2,64 (2H, kvart., J = 7,6 Hz), 1,5 až 1,75 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 6H,
J = 7,2 Hz). 13C 158,20, 150,91, 150,14, 143,80, 140,95, 134,30, 131,94, 126,07, 112,44, 104,58, 55,78, 53,01, 26,81, 25,75,10,80, 10,02. 19F NMR-58,03 (s). (MS 418,2 (M+l, pozitivní CI) a 416,2 (M-l, negativní CI).
F. [3-Ethyl-6-methoxy-5-(2-inethoxy-4-trifliiormethoxyfenyl)pyrazin-2-yl]-(l-ethylpropyl)amin. Chlorpyrazin z kroku 5 (30 mg) se ve zkumavce pro práci pod tlakem rozpustil v DME (2 ml) a působilo se na něj methoxidem sodným (100 mg) při 80 °C po 120 hodin. Reakční směs se zředila diethyletherem (50 ml) a promyla solankou. Odparek se přečistil preparativní tenkovrstvou chromatografií (15% ethylacetát v hexanech za vzniku [3-ethyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-4-triíluormethoxyfenyl)pyrazin-2-yl]-(l-ethylpropyl)aminu (10 mg, 33%), který byl podle TLC a NMR identický s autentickou látkou.
Příklad 87
6-Chlor-[N-(l-ethyl)propyl]=3-methoxy-5-(2,4-diehlorfenyl)pyrazm-2-amin (Vzorec
I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = OCH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2,
R3 = Cl)
A. Roztok 3-brom-6-chlof-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu (0,50 g, 1,8 mmol) získaného jako vedlejší produkt v příkladu 75B-V.DMF (2 ml) se přidá do roztoku methoxidu sodného (čerstvě připraveného z 90 mg kovového sodíku v methanolu, 3,9 mmol) v DMF (3 ml). Směs se přes noc míchá při laboratorní teplotě, poté se vlije do vodného roztoku chloridu amonného a dvakrát extrahuje směsí hexan-diethylether. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují za sníženého tlaku a chromatografují na silikagelu za zisku 6-chlor-3-methoxy-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-aminu (410 mg).
B. Výše uvedená látka se brómuje stejným způsobem použitým v příkladu 79 a dále se převede na titulní sloučeninu podle stejného postupu Suzukiho reakce použité v příkladu IC. JH NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,8 (široký d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,3 (d, 1H).
Příklad 88
5-(2,4-Dichlorfenyl)-[N-(l-ethyl)propyl]-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dichlorfenylová skupina, Ri = OCH3, R2 = -NHCH(CH2CH3)2 R3 = CH3)
A. 6-Chlor-3-methoxy-[N-(l-ethyl)propyl]pyrazin-2-amin získaný v příkladu 87A se převede na 6-methylový derivát stejným postupem použitým v příkladu 85 dále se brómuje stejným postupem použitým v příkladu 79.
B. 5-Brompyrazin získaný výše uvedeným postupem se převede na titulní
ΟI r\ oiv/ uvviunu tvjí/rm ηΛΐΐ7ΐΗηρ v rvříVlorlii .J<111 pV/OLVl^JVili pUu.Ziivjiii v pi írnciviu ir
Miyro rcPCi- ίμ n iNxVxiX i \_zi_z\-zi3?
MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,05 (m, 1H),
4,8 (široký d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,45 (s, 1H). MS (CI) 356.
Sloučeniny příkladů 89 až 90 lze připravit podle obecného postupu popsaného v příkladu 88.
Příklad 89 [N-(l-Ethyl)propyl]-3-methoxy-5-(2,4-dimethoxyfenyl)-6-methylpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2,4-dimethoxyfenylová skupina, Ri = OCH3,
R2 = -NHCH(CH2CH3)2, R3 = CH3)
Ή NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H),
3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (široký d, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H). MS (CI) 346.
Příklad 90 [N-(l-Ethyl)propyl]-3-methoxy-5-(4-methoxy-2-methylfenyl)-6-methylpyrazin-2-amin (Vzorec I: Ar = 2-methyl-4-methoxyfenylová skupina, Ri = OCH3,
104R2 = -NHCH(CH2CH3)2, r3 = CH3)
Ή NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,95 (t, 6H), 1,5 až 1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (široký d, 1H), 6,75 (d, 1H),
6,8 (s, 1H), 7,15 (d, 1H). MS (CI) 330.
Příklad 91 {4-[6-Ethyl-5-(ethylpropoxy)-3-methoxypyrazin-2-yl]-3-methoxyfenoxy}trifluormethan PMBNH\T^CI ΡΜΒΝΗ^ΛΙ^,ΟΜθ ΡΜΒΝΗ^ΛΙ OMe
XT
N
N
PMBNH,
NBS /^B(OHfc
MeO'
OCF,
A. K míchanému roztoku 2,6-dichlorpyrazinu (25 g, 0,167 mol) a ethanolu (120 rnl) v uzavřené zkumavce se přidá 4-meíhoxybenzyiamin (68,6 g, 0,5 mol). Směs se zahřívá na 115 °C po 12 hodin a ochladí. Filtrací se odstraní bílá pevná látka a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a postupně promyje 2M hydroxidem sodným, vodou a vodným chloridem sodným. Organické látky se vysuší (síran hořečnatý), zfiltrují a odpaří za zisku (6-chlorpyrazin-2-yl)[(4-meíhoxyfenyl)methyl]aminu (35,5 g), bílé pevné látky.
Β. K míchanému roztoku (6-chlorpyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl(aminu (5,0 g, 20,0 mmol) v DMF (30 ml) se přidá methoxid sodný (7,50 g, 125,0 mmol). Směs se 12 hodin zahřívá pod zpětným tokem, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (třikrát 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (síran hořečnatý), zfiltrují a odpaří za zisku [(4-methoxyfenyl)methyl](6-methoxypyrazin-2-yl)aminu (4,65 g), žluté pevné látky.
C. Roztok [(4-methoxyfenyl)methyl](6-methoxypyrazin-2-yl)aminu (2,45 g, 10,0 mmol) v chloroformu (50 ml) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (1,8 g, 10,0 mmol). Po přidání se směs dále míchá 1 hodinu, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným, vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří. Odparek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 20% etherem v hexanech za zisku (5-brom-6-methoxypyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl] aminu (1,1 g.).
D. K míchanému roztoku (5-brom-6-methoxypyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl]aminu(0780^72750 mmol) a 2-niethoxy-4-trifluorinethoxybenzenboronové kyseliny (1,75 g, 7,5 mmol) v toluenu (25 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfino)paladium(0) (100 mg) a uhličitan draselný (2,0M, 2,0 ml).
·· ···· doe
Směs se po 8 hodin zahřívá na 85 °C, ochladí na laboratorní teplotu, zředí 2,0M hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje směsí hexan-diethylether, 1:1. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují a zakoncentrují. Odparek se přečísl rychlou chromatografií, s eluci 60% hexany v etheru za zisku {6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-yl}[(4-methoxyfenyl)methyljaminu (967 mg).
E. Roztok {6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyi]pyrazin-2-yi}[(4-methoxyfenyl)methyljaminu (870 mg, 2,0 mmol) v chloroformu (10 ml) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (356 mg, 2,0 mmol). Po přidání se směs dále 1 hodinu míchá, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným, vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří za zisku {3-brom-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-yl}[(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (920 mg), žluté pevné látky.
F. K míchanému roztoku {3-brom-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormetho xy)fenyl]pyrazin-2-yl}[(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (514 mg, 1,0 mmol) a ethylboronové kyseliny (219 mg, 3,0 mmol) v toluenu (8 ml) se přidá tetrakis (trifenylfosfino)paladium(O) (50 mg) a uhličitan draselný (2,0M, 1,0 ml). Směs se po hodin zahřívá při 85 °C, ochladí na laboratorní teplotu, zředí 2,0M hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje směsí hexan-diethylether, 1:1. Spojené extrakty se *· vysuší (síran sodný), zfiltrují a zakoncentrují. Odparek se přečistí rychlou chromatografií, s eluci 20% etherem v hexanech za zisku {3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-yl}[(4-methoxyfenyl)methyl] aminu (430 mg)
G. K {3 -ethyl-6-methoxy-5 - [2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-yl} [(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (115 mg, 0,25 mmol) v methanolu (3 ml) se v dusíkové atmosféře přidá 1M kyselina chlorovodíková v etheru (2 ml) a 10% φ» • · φ · φ φφφ ·
I · ΦΦΦΦ
ΙΟΊ paladium na uhlíku (40 mg). Směs se poté hydrogenuje při 1 atmosféře po 18 hodin, zfiltruje přes Celit a odpaří za zisku 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-ylaminu (80 mg).
Η. K míchanému roztoku 3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-ylaminu (86 mg, 0,25 mmol) ve 48% bromovodíku (0,3 ml) při 0 °C se přidá roztok dusitanu sodného (21 mg, 0,3 mmol) ve vodě (1 ml). Po 1,5 hodině se přidá bromid měďný (43 mg, 0,3 mmol) a směs se 1 hodinu zahřívá při 70 °C. Směs se ochladí na laboratorní teplotu a extrahuje etherem. Extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují a zakoncentrují za zisku [4-(5-brom-6-ethyl-3-methoxypyrazin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]trifluormethanu (76 mg).
. I. K míchanému roztoku 3-pentanolu (88 mg, 1 mmol) v THF (1 ml) se přidá 60% hydrid sodný 02 mg, 0,3 mmol) a po 0,5 hodině se přidá [4-(5-brom-6-ethyl-3-methoxypyrazin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]trifluormethan (41 mg, 0,1 mmol). Směs se zahřívá na 50 °C po 12 hodin, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší (síran sodný), zfiltruje a zakoncentruje. Odparek se přečistí preparativní TLC s elucí 50% etherem v hexanech za zisku {4-[6-ethyl-5-(ethylpropoxy)-3-methoxypyrazin-2-yl]-3-methoxyfenoxyjtrifluormethanu, bezbarvého oleje (19 mg). ’H NMR (CDCfi, 400 MHz), δ 0,98 (t, 6H), 1,22 (t, 3H), 1,78 (m, 4H), 2,80 (kvart., 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,05 (kvint., 1H), 6,8 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,37 (d, 1H). MS 345 (M+l).
I *» • · • * • · • · • ···· v ·· • · * · • · · • · * · • · · ··· •V« *·»
A08 >
<υ ”3 η
σ3 >
C <L>
HÚ
CD
Ě p
o
CZ) ř~>
r o
CZ)
Ph
N
CZ)
Ph
O
Ph <D
Ό
N i
> o -+-> 00 o ·+-> O cú β
ft •
>i-i
Ph ^*>
<<L>
<d £
• tí o
>o
P £
77)
-amin >CZ) σ3
Q
109
Příklad 92
Syntéza [3-ethyl-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-methylsulfanylpyrazm-2-yl]-(1 -ethylpropyl)arninu
OCF3
V tlakové zkumavce vybavené teflonovým O-kroužkem se smísil [6-chlor-3-ethyl-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)pyrazin-2-yl]-(1 -ethylpropyl)amin (100 mg) získaný v kroku E příkladu 86e, NaSMe (200 mg), THF (5 ml) a DMF (3 ml). Směs se zahřívala 72 hodin při 80 °C (teplota olejové lázně). Surová směs byla zředěna ethylacetátem (40 ml) a vodou (40 ml) a organická fáze byla promyta solankou (třikrát 100 ml). Po vysušení (MgSO4), filtraci a eliminaci rozpouštědel za sníženého tlaku byla preparativní tenko vrstvou chromatografií (10% EtOAC v hexanech) izolována titulní sloučenina jako čirý olej. Výtěžek byl 50 mg (49%). ’H NMR (CDC13,400 MHz), δ 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, m), 6,78 (s, 1H), 4,18 (1H, d), 4,07 (m, 1H), 3,78 (3H, s), 2,64 (2H, kvart.), 2,24 (s, 3H), 1,5 až 1,75 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 0,96 (t, 6H). MS 430,2 (M+l, pozitivní Cl) a 428,4 (M-l, negativní Cl).
Příklad 93
2-5cÁ:-butylsulfanyl-5-(2,4-dimethoxyfenyl)-3,6-diethylpyrazm
HO
NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60% v minerálním oleji) se přidal k roztoku butan-2-íbiolu (170 μΐ, 1,5 mmol) v THF (5 ml). Po 10 minutách se po kapkách přidal 2-chlor-5-(2,4-dimethoxyfenyl)-3,6-diethylpyrazin (100 mg, 0,33 mmol) v THF (1 ml) získaný jako v příkladu 45, kroky A až C, a směs se zahřívala 16 hodin při 80 °C (teplota olejové lázně). Po extrakci poskytla preparativní tenkovrstvá chromatografie (hexany) titulní sloučeninu j ako čirý olej (60 mg, 51%). 1H NMR (CDCb, 400 MHz), δ 7,19 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (IH, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,60 (s, IH, J = 2,4 Hz), 3,99 (sext., IH, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,81 (2H, kvart., J = 7,4 Hz), 2,58 (2H, široký kvart., J = 6,8 Hz), 1,6 až 1,9 (m, 4H), 1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,2Hz). 13C 161,10, 157,86, 153,49, 151,79, 151,67, 144,47, 131,68, 121,18, 104,78, 98,60, 55,44, 55,33, 40,87, 29,65, 27,54, 27,08, 20,56, 12,43, 12,09,11,51. MS 414,2 (M+l, pozitivní Cl) a 412,2 (M-l, negativní Cl).
Příklad 93a
2-se£-Butylsulfany]-5-(2,4-dichlorfenyl)-3,6-diethylpyrazin
Podobným postupem, avšak z výchozího 2-chlor-5-(2,4-dichlorfenyl)-3,6-diethylpyrazinu získaného jako vpříkladíi 49,kroky A až C,bylzískán2-stA-butylsulfanyl-5-(2,4-dichlorfenyl)-3,6-diethylpyrazin. ’H NMR (CDCb, 400 MHz), δ 7,19 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (IH, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,18 (IH, d,
Ί1ί
··· ··· ··· ·· ·· ····
J = 8,0 Hz), 3,92 (ÍH, sext., J = 6,8 Hz), 2,72 (2H, kvart., J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, široký pás), 1,6 až 1,8 (m, 4H), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz). nC 153,93, 152,40, 152,00,
143,69,136,46,134,73,134,40,131,94, 129,48, 127,24,41,01,29,56, 27,40, 27,10, 20,45, 12,48, 11,86, 11,51. MS 369,2 (M+l, pozitivní Cl).
Příklad 93b
2-5e^-Butylsulfanyl-3-ethyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyljpyrazin
Podobným postupem, avšak z výchozího 2-brom-3-ethyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)pyrazinu získaného jako v příkladu 49, kroky A až C, byl získán 2-se£-butylsulfanyl-3-ethyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)pyrazin. *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 7,37 (ÍH, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, m), 6,80 (ÍH, s), 3,94 (3H, s), 3,89 (ÍH, m), 3,79 (3H, s), 2,78 (2H, kvart., J = 7,6 Hz), 1,7 až 1,9 (m, 4H), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (t, 3H,
J = 7,2 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz). 13C 158,43, 155,85, 150,32, 149,90,146,33,
135,34, 133,73, 131,85, 124,81, 112,66, 104,85, 55,93, 53,57,41,47, 29,61,26,83,
20,61, 12,30, 11,54. 19F NMR -58,04 (s). MS 417,2 (M+l, pozitivní Cl).
Příklad 94
- [3,6-Diethyl-5-(2-methylbutyl)pyrazin-2-yl]-2,4-dimethoxybenzen
K roztoku 2-methyl-1-butenu (210 mg, 3,0 mmol) v THF se přidá roztok 9-BBN (9-borabicyklo[3.3.1]nonan) v THF (0,5M, 6,0 ml, 3,0 mmol) Směs se zahřívá 12 hodin pod zpětným tokem v atmosféře dusíku a ochladí. K roztoku se přidá l-(5-brom-3,6-diethylpyrazin-2-yl)-2,4-dimethoxybenzen (664 mg, 2,0 mmol) získaný jako v příkladu 49, kroky A až C, tetrakis(trifenylfosfino)pala-dium(0) (50 mg) a hydroxid sodný (3,0M, 3,0 ml, 3,0 mmol). Směs se 12 hodin zahřívá na 50 °C a ochladí. Přidá se 30% peroxid vodíku (1 ml), roztok se 1 hodinu míchá a reakční směs se extrahuje etherem. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují a zakoncentrují. Odparek se přečistí rychlou chromatografií, s elucí 40% etherem v hexanech za zisku l-[3,6-diethyl-5-(2-methylbutyl)pyrazin-2-yl]-2,4-dimethoxybenzenu (393 mg).
Příklad 95
2-(2-Methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-3-ethyl-6-methylamino-5-(l-ethylpropoxy)pyrazin
(6-Chlorpyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl]amin se připraví krokem A příkladu 91.
A. Roztok 6-(chlorpyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl]ammu v chloroformu (4 ml/mmol NBS) se ochladí na 0 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (1,25 ekv.),1 přičemž reakční směs se míchá. Po ukončení přidávání se reakční směs dále 1 hodinu míchá, přičemž se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Směs se poté zředí dichlormethanem, promyje nasyceným NaHCO3, vodou, solankou a poté vysuší a zfiltruje. Filtrát se zakoncentruje a přečistí chromatografií na silikagelu za zisku (5-brom-6-chlorpyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl]aminu.
BVHákové zkumavce se zahřívá 16 hodin při 80 °C směs produktu kroku A (1 ekvivalent), 2-methoxy-5-trifluormethoxyfenylboronové kyseliny (1,6 ekvivalentu) a Pd(PPh3)4 (0,04 ekvivalentu) v toluenu (4 ml/mmol produktu kroku • · ······ β·· ··· ··· ·· ·· ····
111
A), ethanolu (0,2 ml/mmol produktu kroku A) a vodného K2CO3 (2M, 2 ml/mmol produktu kroku A). Směs se zředila ethylacetátem a organická frakce se promyla NaOH (2M, 20 ml/mmol produktu kroku A) a solankou (třikrát 20 ml/mmol produktu kroku A), poté vysušila (MgSO4), zfiltrovala a za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Chromatografie odparku poskytla (3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-chlorpyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl]amin.
C. (5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyi]amin lze připravit způsobem příkladu 1, krokem A, nahrazením (5 -(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-chlorpyrazin-2-yl) [(4-methoxyfenyl)methyljaminu za 2-chlor-3,6-dimethylpyrazin.
D. (5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin-2-yl)amin lze připravit hydrogenačním postupem příkladu 91, krokem G, nahrazením (5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin-2-yl([(4-methoxyfenyl)methyl] aminu za {3 -ethyl-6-methoxy-5 -[2-methoxy-4-trifluormethoxy] fenyl]pyrazin-2-yl}[(4-methoxyfenyl)methyl]amin.
E. 2-Brom-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin lze připravit halogenačním postupem příkladu 91, krokem H, nahrazením (5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin-2-yl)aminu za {3-ethyl-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-yl}amin.
F. 2-(3 -Pentoxy)- 5 -(2-methoxy- 5 -trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin lze připravit způsobem příkladu 91, krokem I, nahrazením 2-brom-(5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin-2-yl)[(4-methoxyfenyl)methyl]aniinu za [4-(5-brom-6-ethyl-3-methoxypyrazin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]trifluormethan.
G. 2-(3 -Pentoxy)-3 -brom-(5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazin lze připravit způsobem kroku A tohoto příkladu nahrazením 2-(3-pentoxy)-3-brom-(5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazinu za (6-chlorpyrazin-2-yl) [(4-methoxyfenyl)methyl] amin.
445
H. Ke směsi 2-(3-pentoxy)-3-brom-(5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazinu (1 ekvivalent), tris(dibenzilidenaceton)dipaladia(0) (2 mol. %) a l,l'-binaftyl-2,2'-di(difenylfosfinu) (BINAP) (6 mol. %) v ethylenglykoldimethyletheru (2,4 ml/mmol substrátu) se v dusíkové atmosféře přidá methylamin (1,2 ekvivalentu) následovaný tórc-butoxidem sodným (1,5 ekvivalentu). Směs se míchá 2,5 hodiny při 70 až 80 °C, zředí vodným chloridem amonným a extrahuje směsí hexan-diethylether, 1:1. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zfiltrují, zakoncentrují a poté přečistí chromatografií na silikagelu za zisku 2-(3-pentoxy)-3-(N-methylamino)-(5-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-ethylpyrazinu.
Příklad 96
Test aktivity navazování na CRF receptor
Následující test, jak bylo diskutováno výše, je zde definován jako standardní in vitro test navazování na CRF receptor.
Farmaceutická užitečnost sloučenin tohoto vynálezu je indikována následujícím testem aktivity CRF1 receptoru. Navazování na CRF receptor se provede pomocí modifikované verze testu popsaného Grigoriadisem a De Souzou (Methods in Neurosciences, sv. 5,1991). Lidské neuroblastomové buňky IMR-32, buněčná linie, která přirozeně provádí expresi CRF1 receptoru, jsou vprostředí FBS obsahujícím DMEM pěstovány do stadia splývajících buněk.
Pro přípravu membrán obsahujících receptor se buňky zhomogenizují v promývacím pufru (50mM Tris HCI, lOmM MgCl2, 2mM EGTA, pH 7,4) a centrifiigujípři 48 OOOg po 10 minut při 4 °C. Peletky se resuspendují v promývacím pufru a kroky homogenizace a centrifugace se provedou ještě dvakrát.
• · toto to · to to • toto ··· ··· ·· ·* ····
MG
Membránové peletky obsahující CRF receptory se resuspendují v 50mM Tris pufru o pH 7,7 obsahujícím lOmM MgCl2 a 2mM EDTA a centrifugují po 10 minut při 48 OOOg. Membrány se opět promyjí a upraví na výslednou koncentraci 1500 mg/ml ve vázacím pufru (výše uvedený Tris pufr s 0,1% BSA, 15mM bacitracinem a 0,01 mg/ml aprotininu). Pro otestování navazování se 100 ml membránového přípravku přidá do destičky s 96 jamkami na mikrozkumavky, které obsahují 100 ml 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, výsledná koncentrace ΙΟΟρΜ) a 50 ml testové sloučeniny. Navazování se provádí 2 hodiny při laboratorní teplotě. Destičky se poté zpracují systémem Brandel pro 96 jamek a filtry se vyhodnotí na gama záření systémem Wallac 1205 Betaplate kapalinového scintilačního počítače. Nespecifické navazování je definováno pomocí prostého lmM CRF. Hodnoty IC50 se vypočtou pomocí programunaprokládánínelineárních křivek RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA). Afinita navazování sloučenin obecného vzorce I vyjádřená jako hodnota IC50 je.obecně v rozmezí 0,5 nM až 10 μΜ. Zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I mají hodnoty IC50 menší nebo rovné 1,5 μΜ, zvýhodněnější sloučeniny obecného vzorce I mají hodnoty IC50 menší než 500 nM, ještě zvýhodněnější sloučeniny obecného vzorce I mají hodnoty IC50 menší než 100 nM a nejvýhodnější sloučenina obecného vzorce I má hodnotu IC50 menší než 10 nM. Sloučeniny uvedené v příkladech 1 až 95 a příkladech 100 až 396 byly tímto testem otestovány a bylo zjištěno, že mají hodnoty IC50 menší nebo rovné 1,5 μΜ.
Příklad 97
Příprava radioznačených sondážních sloučenin vynálezu
Jako radioznačené sondy se sloučeniny vynálezu připraví pomocí jejich syntézy užitím prekursorů obsahujících alespoň jeden atom, který má radioaktivní izotop. Radioizotop se s výhodou vybere z alespoň jednoho uhlíku (s výhodou 14C),
447 vodíku (s výhodou 3H), síry (s výhodou 35S) nebo jodu (s výhodou 125I). Tyto radioznačené sondy jsou výhodně syntetizovány dodavatelem radioizozopu specializujícím se na běžnou syntézu radioznačených sondážních sloučenin. Tito dodavatelé zahrnují firmy Amersham Corporation, Arlington Heights, IL, Cambridge Isotope Laboratories, lne., Andover, MA, SRI International, Menlo Park, CA, Wizard Laboratories, West Sacramento, CA, ChemSyn Laboratories, Lexena, KS, American Radiolabeled Chemicals, lne., St. Louis, MO a Moravek Biochemicaís lne., Brea, CA.
Tritiem značené sondážní sloučeniny se také výhodně připraví katalyticky cestou platinou katalyzované výměny tritiované octové kyseliny, kysele katalyzovanou výměnou u tritiované trifluoroctové kyseliny nebo heterogenně katalyzovanou výměnou s plynným tritiem. Tyto přípravky se také výhodně vyrobí jako běžné radioznačení jakýmkoliv z výše uvedených dodavatelů uvedených v seznamu v předchozím odstavci, a to použitím sloučeniny vynálezu jako substrátu. Navíc lze určité prekursory podrobit výměně tritium-halogen s plynným tritiem, redukcí nenasycených vazeb plynným tritiem nebo redukcí použitím borotritidu sodného, jak je to vhodné.
Příklad 98
Autoradiografie receptoru
Autoradiografie receptoru (mapování receptoru) se provede in vitro, jak je popsáno Kuharem v oddílech 8.1.1 až 8.1.9 publikace Současné postupy ve farmakologii (Current Protocols in Pharmacology) (1998), John Wiley & Sons,
New York, použitím radioznačených sloučenin vynálezu připravených podle popisů v předcházejícím příkladu.
Příklad 99
Další aspekty zvýhodněných sloučenin vynálezu
Nej výhodnější sloučeniny vynálezu jsou vhodné pro farmaceutické použití při léčení lidských pacientů. Tyto zvýhodněné sloučeniny jsou proto netoxické. Nevykazují akutní ani dlouhodobou toxicitu při jednotlivé nebo vícečetné dávce, mutagenitu (např. stanovenou testem reverze mutace bakterií jako je Amesův test), teratogenitu, schopnost tvořit nádory nebo podobně a zřídka mají nepříznivé účinky (vedlejší účinky), když jsou podávány v terapeuticky účinném dávkování.
Podávání těchto zvýhodněných sloučenin vynálezu v určitých dávkách (např. v dávkách koncentrací terapeuticky účinných in vivo nebo s výhodou dávkách 10, 50, 100, 150 nebo 200 mg/kg, s-výhodou 150 mg/kg,- podávaných parenterálně nebo s výhodou orálně) nemá za výsledek prodloužení srdečních QT intervalů (to jest určených elektrokardiografií, např. u morčat, zakrslých prasat nebo psů). Když se podávají denně po 5 nebo s výhodou 10 dnů, nezpůsobují tyto dávky těchto zvýhodněných sloučenin také zvětšení jater, rezultující ve zvýšení hmotnostního poměru jater k tělu o více než 100 %, s výhodou ne více než o 75 % a výhodněji ne více než o 50 % ve vztahu ke kontrolním pokusům na laboratorních hlodavcích (např. myší nebo krys). V dalším aspektu tyto dávky těchto zvýhodněných sloučenin také nezpůsobí nezpůsobí zvětšení jater rezultující ve zvýšení hmotnostního poměru jater k tělu o více než 50 %, s výhodou ne více než o 25 % a výhodněji ne více než o 10 % ve vztahu ke kontrolním pokusům na psech nebo jiných zvířatech, jimiž nejsou hlodavci.
V ještě dalším aspektu tyto dávky těchto zvýhodněných sloučenin také s výhodou nepodporují iivohiováiií jaterních enzymů“(např? ALT, LDHnebo AST) z- hepatocytů in vivo. Tyto dávky s výhodou nezvyšují tyto enzymy o více než 100 %, s výhodou ne více než o 75 % a výhodněji ne více než o 50 % vzhledem ke • 9 9 kontrolním pokusům na laboratorních hlodavcích. Podobně koncentrace (v kultivačním médiu nebo jiných takových roztocích, které jsou ve styku a inkubují se
99
119 s ounKami m ekvivalentní dvojnásobku, s výhodou pětinásobku a nejvýhodněji desetinásobku minimální in vivo terapeutické koncentrace nezpůsobují uvolnění jakéhokoliv z těchto jaterních enzymů z hepatocytů in vitro.
Protože vedlejší účinky jsou často způsobeny nežádoucí aktivací receptoru nebo antagonismem, mají zvýhodněné sloučeniny vynálezu vysokou selektivitu jejich receptorově-modulačníeli účinků. To znamená, že se nevážou na určité další receptory (to jest jiné, než receptory CRF) s vysokou afinitou, ale spíše se pouze vážou, aktivují nebo inhibují aktivitu těchto jiných receptorů s afinitními konstantami většími než 100 nM, s výhodou většími než 1 μΜ, výhodněji většími než 10 μΜ a nejvýhodněji většími než 100 μΜ. Tyto receptory se s výhodou vyberou ze skupiny zahrnující receptory iontových kanálků, v to zahrnujíc receptory kanálků sodíkových iontů, neurotransmiterové receptory jako jsou a- a β-adrenergní receptory, muskarinové receptory (zvláště ml, m2 a m3 receptory), dopaminové receptory a metabotropní glutamátové receptory a také zahrnují histaminové receptory a receptory cytokinů, např. interleukinové receptory, konkrétně EL-8 receptory. Skupina dalších receptorů, na něž se zvýhodněné sloučeniny nevážou s vysokou afinitou také zahrnuje GABAa receptory, bioaktivní peptidové receptory (v to zahrnujíc NPY a VIP receptory), neurokininové receptory, bradykininové receptory (např. BK1 receptoiy a BK2 receptory) a hormonové receptory (v to zahrnujíc receptory hormonu uvolňujícího tyreotropin a receptory hormonu koncentruj ícího melanin (MCH).
Příklad 99a
Absence účinku na kanálky sodíkových iontů
Zvýhodněné sloučeniny vynálezu nepůsobí jako blokátory kanálků sodíkových iontů. Aktivitu sodíkových kanálků lze měřit standardními in vitro testy navazování na sodíkové kanálky, jako je test, který' popisuje Brown et al. (J. Neurosci. 265, 17 995 až 18 004 (1986)). Zvýhodněné sloučeniny vynálezu vykazují méně než 15% inhibici a výhodněji méně než 10% inhibici specifického navazování ligandu na sodíkové kanálky, když jsou přítomné v koncentraci 4 μΜ. Použitým specifickým ligandem na kanálky sodíkových iontů může být značený batrachotoxinin, teírodoíoxin nebo saxiíoxm. Tyto testy, v to zahrnujíc Brownův test odkazovaný výše, se provedou jako komerční služba firmou CEREP, INC., Redmont, WA.
Alternativně lze aktivitu kanálků sodíkových iontů měřit in vivo testem antiepileptického účinku. Antiepileptický účinek sloučenin lze měřit schopností sloučenin inhibovatprotažení zadního ramena v modelu supramaximálního elektrošoku. Samci krys Han Wistar (150 až 200 mg) se intraperitoneálně dávkují suspenzí 1 až 20 mg testové sloučeniny v 0,25% methylcelulose 2 hodiny před testem. Těsně před testováním se provede vizuální pozorování na přítomnost ataxie. Pomocí aurikulámích elektrod se aplikuje proud 200 mA v délce 200 ms a zaznamenává se přítomnost nebo nepřítomnost protažení zadního ramene. Zvýhodněné sloučeniny vynálezu nevykazují významný antiepileptický účinek na hladině významnosti p < 0,1 nebo výhodněji na hladině významnosti p < 0,05, jak se určí standardním parametrickým testem statistické významnosti, jako je Studentův t-test.
Příklad 99b
Cptimálnípoločasin“vitro
Hodnoty poločasu sloučeniny (hodnoty ti/2) lze stanovit pomocí následujícího standardního jaterního mikrozomálního testu na poločas. Jatemí mikrozomy získané
• | • | 9 ·· | ·· 99 |
« | 9 · | 9 9 9 9 | • 9 9 |
• | • | • 9 · | '· 9 |
• | 9 9 9 | 9 9 9 | |
• · | «·· | .999 99 | • « ··· |
421 ze sdružených jaterních vzorků se připraví tak, že obsah enzymu P-450 je asi 0,5 nmol/mg proteinu. Reakce se provedou následujícím způsobem v pětimililitrové jamce destičky s hlubokými jamkami: fosfátový pufr: 19 ml O,1M NaH2PO4, 81 ml O,1M Na2HPO4, pH 7,4 s H3PO4. Směs kofaktoru: 16,2 mg NADP, 45,4 mg glukosa-6-fosfátu ve 4 ml lOOmM MgCl2. Glukosa-6-fosfátdehydrogenáza: 214,3 μΐ glukosa-6-fosfátdehydrogenázy, 1285,7 μΐ destilované vody.
r»V
Výchozí reakCni směs: rřipravi se 5 ml koiaktorové směsi, 1,2 ml glukosa-6-fosfátdehydrogenázy v 6 identických vzorcích v jamkách, přičemž každá obsahuje 25 μΐ mikrozomů, 5 μΐ testové sloučeniny (ze ΙΟΟμΜ zásobního roztoku) a 399 μΐ 0,1 M fosfátového pufru, pH 7,4. Jako pozitivní kontrolní vzorek se použije sedmá jamka obsahující 25 μΐ mikrozomůr399 μ! 0,1 M-fosfátového pufru, pH 7,4 a 5 μΐ (ze ΙΟΟμΜ zásobního roztoku) sloučeniny, jako je např. DIAZEPAM, CLOZEPIN se známými metabolickými vlastnostmi. Reakční směsi se 10 minut preinkubují při 39 °C. Do 5 z 6 reakčních jamek a pozitivní kontrolní jamky se přidá 71 μΐ výchozí reakční směsi, do šesté reakční jamky se přidá 71 μΐ 100 mM MgCl2, který se použije jako negativní kontrolní vzorek. V každém časovém bodu (0, 1, 3, 5 a 10 minut) se pipetuje 75 μΐ reakční směsi do reakční jamky destičky s 96 hlubokými reakčními jamkami, obsahující 75 μΐ ledově studeného acetonitrilu. Vzorky se míchají na Vortexu a centrifugují 10 minut při 6000 otáčkách za minutu (Sorval T 6000D rotor). 75 μΐ supematantu z každé reakční jamky se převede na destičku s 96 jamkami, kde každá jamka obsahuje 150 μΐ interního standardu. Zbývající testová sloučenina se vyhodnotí pomocí LC-MS a vynese se koncentrace sloučeniny proti času a k extrapolaci na ti/2 testové sloučeniny se použije komerčně dostupný statistický program.
422 • 4 49 4« 9» ·· 44 4 9 9 · 4 · 9 · · » 9 .9 · 9 4 949
444 ··· ··· 44 »· 4444
Zvýhodněné sloučeniny vynálezu mají in vitro hodnoty ti/2 větší než 10 minut a menší než 4 hodiny. Nejvíce zvýhodněné sloučeniny vynálezu mají v lidských jatemích mikrozornech in vitro hodnoty ti/2 30 minut až 1 hodinu.
Příklad 99c
Toxicita vůči MDCK
Toxicitu testové sloučeniny lze vyhodnotit měřením účinku sloučeniny na produkci ATP buňkami MDCK.
MDCK buňky, výrobek s číslem CCL-34, se získají od firmy ATCC, Manassas, VA a udržují se ve sterilních podmínkách způsoby popsanými ve výrobním informačním listu dodavatele. K monitorování produkce ATP buňkami MDCK lze použít luminiscenční detekční soupravu na ATP PACKARD BIOSCIENCE, (Groningen, Nizozemí) ATP-LITE-M, číslo výrobku 6016941.
Před testem se do jamek destiček PACKARD (Meriden, CT) s 96 jamkami s čirým dnem vpipetuje 1 μΐ testové sloučeniny nebo kontrolního vzorku. Testové sloučeniny a kontrolní vzorky se zředí v DMSO za zisku konečné koncentrace pro test, a to na 10 μΜ, 100 μΜ nebo 200 μΜ. Kontrolními vzorky jsou sloučeniny léčiv o známých toxicitních vlastnostech.
Na splývající MDCK buňky se působí trypsinem, odeberou se a zředí teplým základním médiem ATCC Eagle's Minimum Essential Medium (MEM) na koncentraci 0,1 χ 106 buněk/ml (katalogové číslo 30-2003). Teplé médium Eagle's MEM bez buněk (100 μΐ) se napipetuje do 5 jamek destičky s 96 jamkami. Tyto jamky se použijí pro určení standardní křivky. Buňky v médiu Eagle's MEM (100 μΐ nebo 10 000 buněk) se vpipetují do zbývajících jamek destiček s 96 jamkami’ Všechny vzorky se za neustálého protřepávání 2 hodiny inkubují při 37 °C v atmosféře 95% O2 a 5% CO2. Po inkubaci se do jamky destiček s 96 jamkami přidá
423 μΐ roztoku rozložených savčích buněk, jamky se překryjí samolepkami pro svrchní uzavření od firmy Packard a destičky se 2 minuty protřepávají při asi 700 t <· 0 00 »0 «· • 0 4 0 000 0 · 9 0 • 0 0 4 · · 4 0
4 000004
999 040 0«0 ti 40 400 otáčkách za minutu na mikrotřepačce.
Během inkubace se činidla Packard ATP Lite-M ponechají ustavit do rovnovážného stavu na laboratorní teplotu. Po ustavení rovnováhy se lyofilizovaný substrátový roztok zředí v 5,5 ml substrátového pufrového roztoku (ze soupravy). Lyofilizovaný standardní roztok ATP se zředí deionizovanou vodou za zisku lOmM zásobního roztoku. Do každé z pěti jamek pro standardní křivku, které neobsahují buňky, se přidá standard (10 μΐ) zředěný tak, že 1 Ομί alikvot dá výslednou koncentraci 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM nebo 12,5 nM.
Do všech jamek se přidá roztok substrátu (50 μΐ). Jamky se překryjí samolepkami pro svrchní uzavření od firmy Packard a destičky se protřepávají 2 minuty při asi 700 otáčkách za minutu na mikrotřepačce. Na dno každé destičky se upevní bílá samolepka Packard a vzorky se zatemní zabalením destiček do folie a umístí do tmy na 10 minut. Při 22 °C se poté vyhodnotí luminiscence použitím luminiscenčního čítače, např. Packard TopCount Microplate Scintillation and Luminiscence Counter nebo zařízení Tecan Spectrafluor plus.
Luminiscenční hodnoty při každé koncentraci se porovnají s hodnotami vypočtenými ze standardní křivky pro tuto koncentraci. Zvýhodněné testové sloučeniny mají luminiscenční hodnoty 80 % nebo více z hodnoty standardu nebo s výhodou 90 % nebo více z hodnoty standardu, když se použije koncentrace 10 μΜ testové sloučeniny. Když se použije koncentrace testové sloučeniny 100 μΜ, mají zvýhodněné testové sloučeniny luminiscenční hodnoty 50 % nebo více z hodnoty standardu nebo výhodněji 80 % nebo více z hodnoty standardu.
Příklady 100 až 396
ΦΦ <· • Μ ·»· • Φ · • · · ·* · ·« • ♦ »
ΦΦΦ ΦΦ ·*· ^24
V tabulce VIII jsou uvedeny další sloučeniny vynálezu, které byly připraveny způsoby popsanými pro sloučeniny v příkladech l až 95.
• « • «
425 i 9 9 ··*··· · • » «·····
999 ·»· 999 ·9 ·· ·<·*«
Příklad
Λ«πΙλ ' -“ V1O1U | Struktura | RJPAC Název 1 | ||
100 | CH, CH, ϋΤ χ; CH, | pt, | 5-(2,4 -dimethoxyfenyl) -6 -ethyl -N-( 1 -ethylpropyl) -3 -methoxypyrazin-2 -ami | a |
O~ °x o ' \ $ | ||||
101 | ψΗ | CK, | 6-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-3-inctíK>xy-5-[2- -methoxy-4-(trifluormethyl)fenyl]pyrazi -2-amin | Π- |
sY | Ti YvF Ίπτ F | |||
102 | <pyH, | V»» . | 3 -brom-5 -(2,4 -dimethoxyfenyl) -N-( 1 -ethylpropyl)-6-methoxypyrazin-2-amin | |
TO | Ύι | |||
103 | CH, CH. V Yi | 1—'—-——- I U. U.—\ζ-·11· Y | 6-ethyl-N-( 1 -ethylpropyl)-3-methoxy-5-[4- -methoxy-2-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazi -2-amin | n- |
yS | ||||
CH, | ||||
104 | pO | 5-[4-brom-2-(trifluormethoxy)fenyl)-3,6-diethyl-N( 1 -ethylpropyl)pyrazin-2-amin | ||
42G
• · dli
IU | V „ Ň- -N -. Z ΛΚχ | 5 -(5 -chlor-4-inethoxy-2 -methylfenyl-3 -diethyl-N-(l-ethylpropyl)pyrazin-2-ai | ,6- nin |
112 | γχυ ťu flf^ Y | 5 -(4-chlor-2-methylfenyl)-6-ethyl-N-( 1 - elhylpropyl)-3-niethoxypyra2Ín-2-ainin | |
113 | 5-[2-chIor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3,6diethyl-N-(l -ethyljropyl)pyrazm-2-anim | ||
114 | v , YY- oAX0>*, CH, | 5-(5-brom-2,4-diniethoxyfenyl)-3-ethyl-] (l-cthyIpropyI)-6-mcthoxypyra2Ín-2-amiii | 4- |
115 | 1 | ’-(2,4-dichlor-6-methylfcnyl)-3.6-dicthylN-( 1 -ethylpropyl)pyrazin-2-amin | |
116 | «, řY'0'01. «.í | .6-diclhyI-N-(l-cthyIpropyI)-5-(23.4- trimethdxyfenyl)pyrazin-2-amin |
117 | vř | 5-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenylJ-6- €thyl-N-(l-ethylpropyl)-3-methoxypyraziii-2- amm |
118 | v W ch, ?aaoA CH, | 5-[4-(difluormethoxy)-2-methoxyfenyl]-3,< • ðy!44-{l-ethyIpropyl)pyrazin-2-2miii |
119 | V X. | 2-[2-chlor-4-(trifluonnetliyl)fenyl]-3,6dieťhyl-5-(l -eťbylprqpoxyjpyrazini |
1 11 1 f <* cAA<f | ||
120 | A, CH, VÁA/ fA Af | 2-[2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3,6-diethyl-5-( 1 -ethylpropoxy)pyrazin |
121 | F | 5-(2,4-difluorfenyl)-3,6-diethyl-N-( 1 Ethylpropyl)pyrazin-2-ainin |
122 | ^CH, 2 w Ls/L^CH, | ,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl}-5-(l- naflyl)pyrazin-2-amin |
• ·
41^ • · ·
123 | CK vS nAT/OI, | 3,6-diethyl-N-( 1 -ethylpropvl)-5-(2-naftyl)pyrazin-2-amin |
124 | XV, CH, fUsAoA | 6-ethyI-N-(l -cthylpropyl)-3 -methoxy-5-[4- mcthoxy-2H(trifluorniethyl)fenyl]pyrazin• amin |
125 | *7 x X X P Η Ί ? 77S CH, 0^0 A | 5-(2,4-dimethoxyfenyI)-3,6-diethyl-N-(l- ethylpropylJ-N-methylpyrazin^-aroin, |
126 | „ A ςχ . o | 5-[4-chlor-2-(trifluormethyl)fenyl]-3,6-diethyl -N-( 1 -ethylpropyl)pyrazin-2-amin |
127 | CH, 9«, T í> ΐί. | 5-[2-chlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]-3,6diethyl-N-{I -etbylpropyl)pyrazin-2-amiri |
12S | XX oAx ·ί χ7% Η/ΧχΑ^Ν α | ž-(2,4-dichlorfenyl)-3,6-diethyl-5-(l- sopropyl-2-mefliylpropoxy)pyrazin' |
430· , ·> ·· * * .· · « · » · .
»· ·· . . . · · · • * . ..···· .· • · .·· ···
135
136
9¾ CH,
137
138
5-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-Ň-(lethylpropyl)-3-metboxypyrazin-2'anun
5-(2-chlor-4-niethoxyfenyl)-3,6-diethyl-N ·( 1 -ethylpropyl)pyrazin-2-aniin<
3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)5-[4-fluór-2(trifluormethyl)fenyl]pyrazin-2-amin
5-[2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3,6+diethylN-( 1 -ethylpropyl)pyrizin-2-aiiiin
139
5-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-3,6-diethyl-) N-( 1 -ethylpropyl)pyrazin-2-anjin
5-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxypyrazin-2
-amin
140 ·♦ ··
J33 .
··· ·
153
154
155
156
157
158
4&r
'9 '> 0 '· ·
2-(2,4-dichlorfenyl)-3,6-diethyl-5-(lpiopyÍbuíoxyŤpyrazin
2,5-diethyl-3-(l-jsopropyl-2-inethylpropoxy) 6-[4-methoxy-2-(triíluormethoxy)fenyl]pyrazin
2,5-diethyl-3-(l-isopropyl-2-mcthylpropoxy) 6-[4-methoxy-2-(trifluormethoxy)fenyl]pyraziii
2-(4-chlor-2-(trifluormethyI)fenyl]-3,6d icthyl-5-( 1 -isopropyI-2mcthylpropoxy)pyrazin
2,5-diethyl-3-(l-isopropyl-2-methylpropoxy)6-[2-methyl-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin
2,5-diethyl-3-(l-isopropyl-2-mcthylpropoxy)-6-(4-niethoxy-2-methylfenyl)pyrazin
• · ·
435
159
160
161
162
163 • 0 000
W 9«,
N-(l -etbylpropy]/3^ethoxy-5-[4-metboxy<?l -(tnfluonnethoxy)fenylj-6-methyípyiazin· -amin
Η,α
N-(l-cthylpropyl)-3-methoxy-5-[4-methoxy-2 -(trifluormethyl)fenyl]-6-methylpyrazin-2 amin ch, ch,
5-[4-chlor-2-(trifluormethyl)fenyl]-N-(lethylpropyl)-3 -methoxy-6-mc8iylpyrazin-2· amin ”»Cx.
N-(l-etbylpropyI)-3-methoxy-6-methyl-5-[2methyl-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2
-lamin'
ří-(l-cthylpropyl)-3-njcthoxy-5-[2-mcthoxy^t (trifluormethoxy)fenyl]-6-methylpyrazin-2-amin
3,6-diethyl-N-(l -ethylpropyl)-5-[4-nicthyl-2-(trifluormethyl)fenyl]pyrazin-2-amin
164
165 • to ·· • to · • · • · »·· ·«
166
167
168
169
H,C
6-ethyl-N-( 1 -ethy!propyl)-3 -methoxy-5-[4 -methyl-2-(trifluoniiethy!)fenyl]pyr3ZÍn-2’ -amin
5-(4-/ez-c-butyl-2,6-dimethylfenyl)-3,6dicthyl-N-( I -ethy lpropyI)pyrazin-2-amin
5-[4-chlor-2-(trifluorniethyl)fenyl]-6ethyI-N-( 1 -ethylpropyl)-3 -methoxypyrazin-2·
2,5-diethýl-3-(l-isopropyl-2-inethylpropoxy)
-6-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazin
2-[2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3,6-diethyl- -5-(l-isopropyl-2-methylpropoxy)pyrazm'
2^-dicthyl-3-(l-isopropyl-2-niethylpropoxy)·
6-í4-mcthyl-2-(trifluormethyl)fenyl]pyrazin
170
O *· ·> *· .
• * a · · • 9 ···<
· ·
• * ·· /t3K.
177 | CH, CH, Ψ 1 M Kl X) (jít Y a | Pt, J | >(2-chIor-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-N-(l • €thylpropyl)-3-methoxypyrazm-2-amini | ||
11 /V | A^Vh, | ||||
178 | cr AA | CH, CY | N-( 1 -ethylpropyl)-3-methoxy-5-[2-methoxy j -trifluormethyl)fenyl]-6-methylpyrazin-amin | 1- 2- | |
<* ?CH, | F | XF V | |||
179 | cr Yj O J4 | /CH, VY | 5-(2-chlor-4-ethoxyfenyl)-N-(l- ethylpropylJ-3-methoxy-6-methylpyraziii-2- amin | ||
- - | Y ’ a- | XV | ^(Wh, | .. . - ·.· - | |
180 | a^JH, | 5-(2,4-dimethylfenyl)-3 -etliyl-N-( 1 ethylpropyl)-6-methoxypyrazin-2-ainine . | |||
Vy | ,o CH, | ||||
χΧ | vX | ||||
CH, | YX | 'CH, | |||
181 | cr | ?% | 3 -ethyl-N-( 1-ethylpropyl)- 6-methoxy-5-[4- -methyl-2-(trifluormethyl)fenyl]pyrazin-; -amin | ). | |
Vy | F——F | ||||
[AA | ΙίΊ | ||||
CH, | YX | CH, | |||
182 | 3 -chlor-4-{5-[( 1 -ethylpropyl)amino]-6-methoxy-3 -methylpyrazin-2-yl }fenol | ||||
Xi | 'CH, n | ||||
ax | XX | 'OH |
·» ·· .·· ·
WÓ
189 | ςτ A τύ ι CH3+Uc | CH, .A AJ | 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-3,6-diethyl-N- ethyIpropyl)pyrazin-2-ainin | 0 |
190 | <=«3 CHj | r* | 5 -(2,6-dimethylfenyl)-3,6 -diethyl-N-( 1 ethylpropyI)pyrazÍn-2-aniin< | |
I | ||||
CH, | ||||
UL J- ζ N | yS | |||
CH, ur- | Av | |||
H,C | ||||
191 | 9«, CH, | 3,6-diethyI-N-( 1 -ethylpropyl)-5-(4-fluor-2 | ||
V | ch, | -methoxyfenyl)pyrazin-2-amin | ||
Vh | J o^ch, | |||
yS | ||||
- | CH, . | (1 Jí '''d^'''r | ............. | |
192 | CH, CH, | 6 -ethyl-N-( 1 -ethylpropyl)-5 -(4-fIuor-2- | ||
V | CH, | -ťnethoxyfenyl)-3-methoxypyrazin-2-aiT | lin | |
Yj O N | > O.CH, yS | |||
1 CH, | (1 .J | |||
193 | ch^ch, | CH, | 3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(4-fluor-2- -metlioxyfenyl)-6-methoxypyrazin-2-ain | in |
Vh | 1 | |||
yS | ||||
CH, | [I JL | |||
194 | V | -ethyl-N-( 1 -cthylpropyI)-6-niethoxy-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]pyrazin-2-amin | ||
,a | .0 YY | |||
LAv | ||||
4 |
©9
9 9 «·
9 • ·
9 «
9« • 9 • j ··· ·
·· ··· ··
0000
• · • · · ·
• · · ·
225 | ČH, XL/y V Q CH, | 5-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-6-ethyl-N • ethylpropyl)-ó-metboxypyrazin-2-ainřn | -(i |
226 | CH, >1 Jx. ’ ο-'Τ'-^'-χΟ*, H,C^ | 5-(2,4-diethoxyfenyl)-3-ethyl-N-(l ethylpropyl)-6-methoxypyrazin-2-ainm | |
227 | v*,, X> ch, CH, | 5-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)-3-ethyl-N cthylpropyl)-6-mc&oxypyrazin-2-amin' | -(1 |
228 | «γ CH^CH, ^sVvk ^^CH, | N-{l-ethyIpropyl)-3-nie±oxy-5-(2-raethoxy-4 -methylfenyl)-6-methylpyrazin-2-amin | |
229 | V . «γ^χ/θ θ/CH. ‘ΆΛγΑ, | 3-cthyl-N-{ I -cthylpropyl)r6-mcthoxy-5-(2-methoxy-6-methylfenyl)pyrazin-2-amin | |
230 | CA W, Ύ P i CH, f f | l-cthyl-N-(l-ethylpropyl)-6-nicthoxy-5-[4- inethoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]pyrazin unin | -2- |
lit’
·· 99
9' 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • » flfl···· ··· ··· 999 99 99 9999
Μ
ν· ·· ·»
>
· 4 • 4 · • 44 •4 4444
ASI · ·« ·»«·
• · · /152
·
4S3
45¼
• · ·
755
A5G
291 | AT | cl | Xn | (3-chlor-4-{5-[(l-ethylpropyl)amino]-6-methoxv-3 -methvlnvraz.in-2-yl}fenoxy}acetoiiitrii | |
292 | ' ^CHj | 5-(2-chlor-4-fluorfenyl)-N-( 1 - cthylpropyl)-6-methoxy-3-melhylpyra2ni-2- amin | |||
ά | ΧΛΓ | ||||
293 | 5-[2-chIor-4-(l-ethylpropoxy)fenyl]-3cthyl-N-{ 1 -ethylpropyl)-6-mcthoxypyrazin-2amin | ||||
Vi | |||||
rV | m r | -CH, | |||
1 -- OL ’ a | XV- | 5-[4-cyklopentyloxy)-2-isopropoxyfenyl]8 (l-ethylpropyl)-3-methoxy-6-metfayIpyrazin-2· amin | |||
294 | ςτ | CH, r<%X | |||
lAr | w> | ||||
295 | P ΓΪ o z—( r | /yl | 5-[4-(allyloxy)-2-isopropoxyfenyI]-N-( 1 - ethylpropyl)-3-methoxy-6-nicthylpyra2Ín-2- amin | ||
296 | aYj | / * | « 1 | 2-[2-chlor-4-(triíluormethyl)fenyl]-3,6- diethyl-5-{l-ethyIbutoxy)pyrazm |
• · * · flfl· • · · ·
45$ · ·
• 4
464
·· - ·· ·· • · '· · ’· • · · · * • ··'!'· · · * · · · · • '·'· ·· ····
A62
321
V τ
C Uk
CH,
322
323
324
325
2-(4-butoxy-2-chlorfenyl)-3,6-diethyl-5-(lethylpropoxy)pyrazin
2¾ 9^
{3-chlor-4-[3,6-diethyl-5-(l -ethylpropoxy)pyrazin-2yl]fenoxy} acetonitril
9«. 9”»
2-[2-chlor-4-(2-fluore thoxy)fenyl]-3,64diethyl-5-(l-ethylpropoxy)pyrazin
2-[2-chlor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-3,6 - áiethyl-5-{l-ethylpropoxy)pyrazu)
4-{6-ethyl-5-[(l-ethylpropyl)amino]-3-methoxypyrazin-2 -yl} -3 -methoxyfenol
5-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl(-N-( 1 4ethylpropylý3-methoxy-6Ánethylpyrazitt-2- amin
326
/63 ·· ·* • 4 · · · · 9 4 ’
4 4 9 4 4 • 4 4 9 4
4 9 9 · 4 4
327 | hL.N^-CH, Λλρ, ch, u | N-( 1 -ethylpropyl)-5-(4-isopropoxy-2-methoxyfenyl)-3 -methoxy-6-methylpy -2-aniin | ra yi |
328 | 3-cthyl-N-{l-ethylpropyl)-5-(4-isopropoxy-2- -methoxyfenyl)-6-methoxypyrazin-2-ar | nin | |
v jClJ CH, | |||
329 | L vJ5Cl$; ,2,-......... | 2-(4-{/ferc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-isopropoxyfenyl)-3,6-diethyl-5-(l -ethylpropoxy)pyrazin | |
330 | V r- 1 ^»1 aAAA | 2-[2-chlor-4-(difluormethoxy)fenyl]-3,6diethyl-5 -(1 -ethy lpropoxyjpyrazin | |
331 | Lr | 2-[4-(difluormethoxy)-2-methoxyfenyl]< diethyl-5-(l-etiiylpropoxy)pyrazin | 5,6- |
332 | Lr- | 4-[3,6-diethyl-5-{ 1 -€thyJpropoxy)pyra2Ín-2-yl]-3 -methoxyfenol | |
řaj, » o ''qh 1 CH, |
« * ··· ··«
464 ·» «9 • · · · · ·.
• · · « · · · <···'· · · · *9· ·· ·· ····
J65 « 4
4· • 4 »kl »4« • 4« «4 ·« • 4 · · » 4 4 • · · 4 4 ·
4 4 4 · 4 •·4 »4 ·« 44*4
»4 « 4 • « 4 * · w
4 4 ·«· 44 «4 *» * 4 4 • · 4
4 4
4 4 • 4 ·«♦>» vee
461
• ·
δ
357 | x r- CH, Ó. .Ν. J „CH. Μξ, Τ ff | 2,5-diethyl-3-(I-is<5ropyl-2-mcthylpropoxy)- 6-[2-methoxy-4,6- -bis(trifiuorinetliyl)feiiyl]pyraziii |
358 | Τ Γ Η^γΜ, CH, . 7ά * HjC ^CHa | 2,5-diethyl-3-(l-isopropyl-2-methylpropoxy)- 6-mesitylpyrazin |
359 | CH, CH, HjC^^Y^CH, CH, o. 7 MÁ CH, \-A + Mxch, | 2-(2,4-dimethylfenyl)-3,6-diethyl-5-(l- isopropyl-2-methylpropoxy)pyrazin |
360 | V O ..N. J ÁM CH, 77 H,C CH, | 2,5-diethyl-3-{l-ethylpropoxy)-6- mesitylpyrazin |
361 | Υλ ,1,¾ <*> ΚΛ0 1 CH, | 2,5-diethyl-3-(l-ethylpropoxy)-6-[4-n)ethoxy- -2-(trifluormethyl)fenyl]pyrazin |
362 | CH, >7Α? CH, | 2^-dietíiyI-3-(l-cthyípropoxy)-6-{4-inethoxy-2 -methylfenyl)pyrazin |
• · · • · · ·· ··· a o
í:
!
• · ·
375 | CH, Γ’ 1 Y °y Y | 2-[2-chlor-4-(difluormethoxy)fenyí]-37 dicthyi-5-(í-cthyÍbutoxy)pyrazin. | P |
Yn χ CH, α/ΥοΛΡ | |||
376 | z Υ„γ CH, | N-(l-ethyipropyl)-6-niethoxy-5-[2-mcthoxy-í -(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-amii | i |
377 | CH. CH, | 3 -brom-N-( 1 -ethylpropyl)-6 -methoxy-5 -methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyra -2-amin | '2- zin-; |
- - — | oXXoY — CH, | - - — - - - — ----- — —........- | ——- - - |
378 | 3-ethyl-6-niethoxy-5-[2-inethoxy-4- -(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-amir | ||
H,C< >í F^'F | |||
379 | 7/ o'y5řS^o^CHj | 2-ethyl-3-(I -ethylpropoxy)-5-methoxy-6-[2methoxy-4- -(trifluor;nethoxy)fenyl]pyrazin | |
νΛ | |||
380 | ψ’ r· Γ* | 2-{4- {[teif-(}u54(<iiniethyl)silyl]oxy } -2sthory^ enyl)-3,6-diethyl-5-(l5ťhylpropoxy)pyrazÍD | |
Ήί
· · | ♦· | »· | |||
• « | ·· ’· | ·> | {· | • · | |
4 | « | · · | • | >ι« | • · |
• | ί· · | • | '· | • · | |
·· · | '· · ·' | ··· ·· | • · | • · · · |
·· ···
í
393 | XMJ CH> | CH, 1 α XX | 2-(íefc-butyhhio)-5-(2,4-dichloríenyi)-3,ó -diethylpyrazin |
394 | Yy | <j*, J O^ | 2-(se&-butylthio)-5-(2,4-dimethoxyfenyl) 3,6-dieťhylpyrazui |
(ΛΛ | ťS | ||
CH, | - ? CH, | ||
395 | φ, VV | Γ* | 3-cthyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-niethoxy-4- -(trifluormethoxy)fenyl]-6- -(methyIthio)pyrazin-2-amin |
Cs, ' - Ή F | ... _________._________ ________________ | ||
396 | Xi N | .°o^ yS | 5-(4-ch]or-2,6-dimethoxyfenyl)-6- -metboxypyrazin-2-amin |
O | ΧΛα | ||
ch, |
· ♦· ··. <·ί · ·» '* ί*·· • · · · ·
9 9 · * ·
115 (· • ·«
Vynález a způsob a proces výroby a jeho použití jsou nyní popsány v tak úplných, jasných, stručných a přesných termínech, aby umožnily jakémukoliv zkušenému odborníkovi v oboru, k němuž se vztahují, vyrobit a použít to jasné, že předchozí text popisuje zvýhodněná provedení předloženého vynálezu a že tam lze provést modifikace bez toho, aby se odchýlilo od duchu nebo rámce předloženého vynálezu, jak je uvedeno v nárocích. Tento popis uzavírají následující nároky, a to konkrétním uvedením a jasným nárokováním předmětu považovaného za vynález.
··
176
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (162)
- PATENTOVÉ NÁROKYi. Sloučenina obecného vzorce I N^/R3N0)Ar kde Ar je substituovaná fenylová skupina, výhodně substituovaná naftylová skupina nebo výhodně substituovaná heterocyklická skupina mající 1 až 3 kruhy a 3 až 8 členů kruhu v každém kruhu a 1 až 3 heteroatomy,Ri a R3 jsou každá nezávisle vodík, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodně substituovaná alkylová skupina, výhodně substituovaná alkenylová skupina, výhodně substituovaná alkinylová skupina, výhodně substituovaná monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, výhodně substituovaná alkoxyskupina, výhodně substituovaná alkylthioskupina, výhodně substituovaná alkylsulfinylová skupina nebo výhodně substituovaná alkylsulfonylová skupina aR2 je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, výhodně substituovaná alkylová skupina, výhodně substituovaná alkenylová skupina, výhodně substituovaná alkinylová skupina, výhodně substituovaná alkylaminoskupina, výhodně substituovaná alkoxyskupina, výhodně substituovaná alkylthioskupina, výhodně substituovaná alkylsulfinylová skupina nebo výhodně substituovaná alkylsulfonylová skupina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pod podmínkou, že když Ar je fenylová skupina substituovaná halogenem, naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná halogenem, potom sloučeniny, kde R3 je vodík nebo aminoskupina, jsou vyloučeny.í * t177 ·' ·'« · « i• ♦ · *' <·
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je substituovaná fenylová skupina, výhodně substituovaná naftylová skupina nebo výhodně substituovaná heterocyklická skupina mající alespoň jeden dusíkový kruhový atom nebo alespoň jeden knihový atom síry.
- 3. Sloučenina obecného vzorce la,Ri N^/R3N^Ar (la)R4 kde Ri se vybere z vodíku, Ci až C4 alkylové skupiny, C2 až C4 alkenylové skupiny, C2 až C4 alkinylové skupiny, halogenu, kyanoskupiny, Cj až C4 halogenalkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethdxýskupiny, -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové), -O(Ci až C4 alkylové) a -S(O)n(Ci až C4 alkylové) skupiny,R2 se vybere ze skupiny sestávající z -XRa a Y, kde -X, Ra a Y jsou definovány níže aR3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, Ci až C4 alkylové,-O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) a -S(O)n(Ci až C4 alkylové), halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -XRa a Y,Ra není přítomna nebo je kyslíkovým atomem,Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina nebo seAr vybere ze skupiny sestávající z naftylové, pyridylové, pyridonylové, pyrimidinylové a thiofenylové skupiny, z nichž všechny jsou nesubstituované nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované skupinou Rc,9l178 'ί (ί (♦ >» • ·» pod podmínkou, že když Ar je fenylová skupina substituovaná halogenem, naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná halogenem, potom sloučeniny, kde R3 je vodík, jsou vyloučeny,RA a Rb, které mohou být stejné nebo různé, se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku a přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin obsahujících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být dále substituována jedním nebo více substituenty vybranými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(C] až C4 alkylové), -NHC(O)(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)C(=O)(Ci až C4 alkylové), -NHS(O)n(Ci až C4 alkylové), -S(O)n(C! až C4 alkylové), -S(O)nNH(Ci až C4 alkylové), -S(O)„N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny a Z,Rc se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a C3 až C6 alkylové skupiny výhodně substituované O až 2 skupinami RD, C2 až C6 alkenylové skupiny substituované O až 2 skupinami Rd, Ci až C4 alkinylové skupiny substituované O až 2 skupinami RD, C3 až C7 cykloalkylové skupiny substituované O až 2 skupinami Rd, (C3 až C7 cykloalkyl)C] až C4 alkylové skupiny substituované O až 2 skupinami Rd, -O(Ci až C4 alkylové) skupiny substituované O až 2 skupinami Rd,-NH(Ci až C4 alkylové) skupiny substituované O až 2 skupinami Rd, -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, každé nezávisle substituované O až 2 skupinami Rd, -XRa a Y,Rd se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Q až C4 alkylové, -0(C] až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, morfolinové, 'fc ’·179 pyrrolidinové, piperidinové, thiomorfolinové, piperazinové, 4-hydroxypiperidinové skupiny, -S(O)n(Ci až C4 alkylové), trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, -CO(Ci až C4 alkylové), -CONHfCi až C4 alkylové), -CON(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, -XRa a Y,X se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupin -CH2-, -CHRb-, -0-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -S(0)n-, -NH-, NRB-, -C(=0)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)„NRb-, -OC(=S)S-, -NHC(=0)-, -NRbC(=0)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C] až C4 alkylové)2-n- a -NRBS(O)n- skupiny aY a Z se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z tříčlenných až sedmičlenných karbocyklických a heterocyklických skupin, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být substitovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenaikylové skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylové, -0(C] až C4 alkylové),-NH(Ci až C4 alkylové), -N(Cj až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylové) a -S(O)n(C] až C4 alkylové) skupiny a uvedené tříčlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, s místem napojení buď na uhlíku nebo dusíku a index n se při každém výskytu nezávisle vybere z O, 1 a 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je substituovaná fenylová skupina.
- 5. Sloučenina podle nároku 3, kde R4 není přítomna a Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Rc
- 6. Sloučenina podle nároku 3, kde R4 není přítomna a Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Rc a skupiny « *180 • 4 9 f*· · !*9 ♦ ϊ4 9 9 t'· Φ _ · »♦· *·Ri a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny.
- 7. Sloučenina podle nároku 3, kde R4 není přítomna a Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Rc a skupiny RA a Rb, jež mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle přímé, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny mající 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb.
- 8. Sloučenina podle nároku 3, kde R4 není přítomna a Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Rc, skupiny RA a Rb, jež mohou být stejné nebo různé, se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených a cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a Rj a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny.
- 9. Sloučenina obecného vzorce II,RY X (Π)NAr kde Rx a Ry jsou stejné nebo různé a nezávisle se vyberou z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být181 tV* dále substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, halogenu, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové),-N(Ci až C4 aikyi)(Ci až C4 alkylové) skupiny a výhodně substituované fenylové skupiny.
- 10. Sloučenina podle nároku 9, kde Ar je fenylová skupina, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Rc a skupiny Rj a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny.
- 11. Sloučenina podle nároku 9, kde Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, C3 až C4 alkylové, -O(C| až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Cj až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny aAr je fenylová skupina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až C6 alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Cj až C4 alkoxy(C] až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
- 12. Sloučenina podle nároku 9, kde Rx je vodík,Ry se vybere ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb,4 .k**0182 ♦ 0 0 010 <*
:9 • · »6 0« '»· .* 6 40 T0 0' !· /·' 0 4« [.· :» ,4· '6 0 10 · 0 k {♦· .0000 Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(C] až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována substituentem či substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až C6 alkylové skupiny, Cj až C4 alkoxyskupiny, Q až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkylaminoskupiny. - 13. Sloučenina podle nároku 9, kde Rx je vodík,Ry se vybere ze skupiny^sestáyající z přímých, rozvětvených nebocykhckýeh alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb,Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(C] až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina obecného vzorce kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci II a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem či substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a C3 až C6 alkylové skupiny, Ci až C4183
• »9 • 9 9« ·· '♦ · · <► 19 r«' 9 I· 1* ... ··· ··· -·· ·· alkoxyskupiny, C\ až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Cj až C4 alkylaminoskupiny. - 14. Sloučenina podle nároku 9, kde Rx je vodík,Ry se vybere ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb,Ri a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, C] až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ar je fenylová skupina obecného vzorce kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci II a fenylová skupina je substituována v polohách 2 a 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až C6 alkylové skupiny, C} až C4 alkoxyskupiny, C] až C4 alkoxy(Cj až C4 alkoxy)skupiny, mononebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkylaminoskupiny.
- 15. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce Uf,HN R3Y YRA N Ar (Uf) ··L* ί* *Γ· »· · ί;· · * · · 999 ····184 kdeRi a Ra se při každém výskytu nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové,-O(C, až C4 alkylové), -NH(C} až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylová, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny aAr je fenylová skupina obecného vzorce kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci II a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem či substituenty nezávisle vyhranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylová, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Cj až alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Cj až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkylaminoskupiny.
- 16. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce lig,O kde R se při každém výskytu nezávisle vybere ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až alkylové skupiny,185 • to to . toto toto *· i* · · · to· [· to to *to i to · · · to to to <to toto · · to *· · · to • · toto· to · toΛ·· «toto tototo ·♦· *· ··*·'Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 aikyl)aminoskupiny aRi a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny.
- 17. Sloučenina podle nároku 9, kde Ar je skupinou Rc monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná fenylová skupina,Rx a Ry, které mohou být stejné nebo různé, se při každém výskytu nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb aRi a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny.
- 18. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce IIRxRyRiN Ar (II) kde Rx a RY jsou nezávisle vodík nebo Ci až C8 alkylová skupina nebo skupina NRXRY je /CH2)2 (CH2)2 z kde index z je 0 nebo 1.186 φ« **
- 19. Sloučenina obecného vzorce III,RxAr (m) kde Rx se vybere ze skupiny sestávající z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin, zahrnujících (cykloalkyl)alkylové skupiny, mající 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, z nichž každá může být dále substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými zea) hydroxyskupiny, halogenu, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové),-N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny ab) tříčlenných až sedmičlenných karbocyklických a heterocyklických skupin, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být substitovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, halogenalkylové skupiny, oxoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové) a -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny a kde uvedené tříčlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, s místem napojení buď na uhlíku nebo dusíku.
- 20. Sloučenina podle nároku 19, kde Rx se vybere z přímých, rozvětvených nebo cyklických alkylových skupin majících 1 až 8 uhlíkových atomů, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb aRi a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Cj až C4 alkylové),-NH(Ci až C4 alkylové), -N(Ci až C4 alkyl)(Ci až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a • 9 ·* * · *187Ar je fenylová skupina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituovaná substituentem či substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Ci až Có alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(C] až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
- 21. Sloučenina podle nároku 20, kde Ar je fenylová skupina obecného vzorce kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci III a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem či substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny a Či až C6 alkylové skupiny, C] až C4 alkoxyskupiny, Cj až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Ci až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Cj až C4 alkyljaminoskupiny.
- 22. , Sloučenina podle nároku 20, kde Ar je fenylová skupina obecného vzorce kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci III a fenylová skupina je substituována v polohách 2 a 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Cí až C6 alkylové skupiny, Ci až C4 alkoxyskupiny, Ci až C4 alkoxy(Ci až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo188
9 99 99 ♦ 9 * · 9 9 • '·· 9 9 ♦ * 9 9 • 9 9 · 9 9 • ·'* • » · 99 9 «· 99 99 9 9 di(C] až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny. - 23. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce lile,O>N^/R3R,N Ar (Hle) kde Rj a R3 se nezávisle vyberou z halogenu, Ci až C4 alkylové, -O(Ci až C4 alkylové), -NH(Ci až C4 alkylové), -N(Cj až C4 alkyl)(C] až C4 alkylové) skupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny a trifluormethoxyskupiny a Ár je fenylová skupina obecného vzorce kde L označuje vazbu na pyrazinový kruh ve vzorci III a fenylová skupina je substituována v jedné, dvou nebo třech polohách 2, 4 a 6 substituentem či substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, halogenalkylové, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, Ci až C6 alkylové skupiny, Cj až C4 alkoxyskupiny, Cj až C4 alkoxy(Cj až C4 alkoxy)skupiny, mono- nebo di(Cj až C4)amino(Ci až C4 alkoxy)skupiny a mono- nebo di(Ci až C4 alkyl)aminoskupiny.
- 24. Sloučenina podle nároku 19, kde Rj a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, methylové, ethylové skupiny, ethoxyskupiny a methoxyskupiny.«· • · * » · <!0 0· *0 · ·00 0»·«
- 25. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce Ie (Ie)Rf N Ar kde A je skupina NRA nebo O.
- 26. Sloučenina podle nároku 1, kde ve standardním in vitro testu navazování na CRF receptor, má sloučenina hodnotu IC50 menší než nebo rovnou 1 μΜ.
- 27. Způsob modulace funkce CRF receptoru, vyznačující se t í m, že pacientovi, který tuto modulaci potřebuje, se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
- 28. Způsob léčení poruchy nebo onemocnění CNS, vyznačující se tím, že pacientovi, který toto léčení potřebuje, se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
- 29. Způsob podle nároku 28, vy z n a č uj i c i se t í m, že poruchou nebo onemocněním CNS je porucha spojená se stavem úzkosti, porucha spojená se stresem nebo porucha přijímání potravy.
- 30. Sloučenina podle nároku 1, kde při standardním in vitro funkčním testu sodíkových kanálků sloučenina nevykazuje jakoukoliv statisticky významnou aktivitu na hladině pravděpodobnosti p < 0,05.44 ··4 · · • 4 44 4 44 4 444 444419044 444 * • ·444 4«4 t i m, že onemocněním nebo t i m. že onemocněním nebo
- 31. Způsob podle nároku 28, vy z n a č u j í c i se poruchou CNS je deprese nebo bipolámí porucha.
- 32. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j i c i se poruchou CNS je anorexia nervosa, bulimia nervosa nebo obezita.
- 33. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve standardním in vitro testu navazování na CRF receptor má sloučenina hodnotu IC50 menší nebo rovnou 1 μΜ.
- 34. Způsob podle nároku 28, vy z n ač uj i c í se t i m, že ve standardním in vitro testu navazování na CRF receptor má sloučenina hodnotu IC50 menší nebo rovnou 100 nM.
- 35. Způsob podle nároku 28, v y z n a č uj i c i se t i m, že ve standardním in vitro testu navazování na CRF receptor má sloučenina hodnotu IC50 menší nebo rovnou 10 nM.
- 36. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j i c í se í i m, že pacientem je člověk.
- 37. Způsob lokalizace CRF receptorů ve vzorcích řezu tkáně, vyznačující se tím, že se vzorek tkáně uvede do kontaktu s detegovatelně značenou sloučeninou podle nároku 1, za podmínek, které dovolují navazování sloučeniny na CRF receptory ve vzorku tkáně, vzorek tkáně se promyje, aby se odstranila nenavázaná sloučenina a deteguje se zbývající navázaná sloučenina.·· ··191
- 38. Způsob inhibice navazování na CRF až CRF1 receptor, vyznačující se tím, že do kontaktu se uvede roztok obsahující CRF a sloučeninu podle nároku 3 s buňkou receptoru, kde sloučenina je v roztoku přítomna v koncentraci dostatečné pro inhibici navazování CRF na buňky IMR32 in vitro.
- 39. Způsob měnění aktivity přenosu signálu CRF1 receptoru, vyznačující se tím, že buňky provádějící expresi receptoru se uvedou do kontaktu se sloučeninou podle nároku 3.
- 40. Způsob modulace receptorové funkce spřažené s G-proteinem, vyznačující se tím, že buňky provádějící expresi receptoru spřaženého s G-proteinem se vystaví působení účinného množství sloučeniny podle nároku 3.
- 41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že receptorem spřaženým s G-proteinem je CRF1 receptor.
- 42. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.
- 43. Balený farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že v balení obsahuje farmaceutický přípravek podle nároku 42 a návody pro použití přípravku k léčení pacienta trpícího poruchou spojenou se stavem úzkosti, poruchou spojenou se stresem nebo poruchou přijímání potravy.
- 44. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-3 -methoxypyrazin-2-amin.192
- 45. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[4-brom-2-(trifluormethoxy)fenyl]-3,6-diethyl-N-( 1 -ethy1propyl)pyrazin-2-aniín.
- 46. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxy -5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-amin.
- 47. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-chlor-2-methylfenyl)-6-ethyl-N-(1 -ethylpropyl)-3 -methoxypyrazin-2-amin.
- 48. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-6-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-3-methoxypyrazin-2-ainin. ,
- 49. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-[2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3,6-diethyl-5-(l-ethylpropoxy)pyrazin.
- 50. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-naftyl)pyrazin-2-amin.
- 51. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[4-chlor-2-(trifluormethyl)fenyl]-3,6-diethyl-N-(l -ethylpropyl)pyrazin-2-amin.
- 52. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-[2-methoxy-6-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-amin.
- 53. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-N-( 1 -ethylpropyl)-3 -methoxypyrazin-2-amin.193*
- 54. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl.)-3,6- ,1 XT Y 1 Ofb, ,1 \ rwrrnr/iM O =Uivviij i-i i -viiij ipi wpjiypjia.rjiii-^-aiiiAii.
- 55. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(3-methyl-l ,1 '-bifenyl-4-yl)pyrazin-2-amin.
- 56. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[2,4-bis(trifluormetliyl)fenyl]-6-ethyl -N-( 1 -ethylpropyl)-3 -methoxypyrazin-2-amin.
- 57. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2,4-dichlorfenyl)-3,6-diethyl-5-(1 -methylbutoxy)pyrazin.
- 58. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(l-isopropyl-2-methylpropoxy)-6-[4-methoxy-2-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin.
- 59. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(l-isopropyl-2-methylpropoxy)-6-[2-nietliyl-4-(trifluomiethoxy)fenyl]pyrazin.
- 60. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[4-chlor-2-(trifluormethyl)fenyl]-N-(1 -ethylpropyl)-3 -methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 61. Sloučenina podle nároku 3, kterou je N-(l-ethylpropyl)-3-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]-6-metliylpyrazin-2-amin.
- 62. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[4-chlor-2-(trifluormethyl)fenyl]-6-ethyl-N-(l -ethylpropyl)-3-methoxypyrazin-2-amin.·· ·· ··194 • *
- 63. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxy-5-[2-methyl-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-amin.
- 64. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2,4-dimethylfenyl)-6-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-3-methoxypyrazin-2-amin.
- 65. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2-chlor-4-ethoxyfenyl)-N-(l-ethylpropyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 66. Sloučenina podle nároku 3, kterou je O-(3-chlor-4-{5-[(l-ethylpropyl)amino] -6-methoxy-3 -methy lpyrazin-2-yl}fenyl)-S-propyl(dithiokarbonát).
- 67. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(l-ethylpropoxy)-6-[2-methoxy-4,6-bis(trifluormethyl)fenyl]pyrazin.
- 68. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(4-fluor-2-methoxyfenyl)pyrazin-2-amin.
- 69. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2-chlor-4-methylfenyl)-3,6-diethyl-N-(1 -ethylpropyl)pyrazin-2-amin.
- 70. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-3,6-diethyl-N-( 1 -ethylpropyl)pyrazin-2-amin.
- 71. Sloučenina podle nároku 3, kterou je O-(3-chlor-4-{3,6-diethyl-5-[(l-ethylpropyl)ammo]pyrazin-2-yl}fenyl)-S-propyl(dithiokarbonát).195
- 72._Μ v*Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-N•ethylpropyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amín.
- 73. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3,6-diethyl-5-(1 -ethylbutoxy)pyrazin.
- 74. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[4-(l,3-dioxolan-2-yl)-2,6-dimethoxy fenyl]-N-(l-ethylpropyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-aniin.
- 75. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)-3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxyp-yrazin-2-amin.
- 76. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 6-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-3-methoxy-5-(2-methoxy-6-methylfenyl)pyrazin-2-amin.
- 77. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3,6-diethyl-5 -(1 -isopropyl-2-methylpropoxy)pyrazin.
- 78. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(4-{5-[(l-ethylpropyl)amino]-6-methoxy-3-methylpyrazin-2-yl}-3,5-dimethoxyfenyl)propan-2-ol.
- 79. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-chlor-2-ethoxyfenyl)-N-(1 ’ethylpropyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 80. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3-ethyl-5-(2-ethyl-4-(methoxyfenyl)-N-(1 -ethylpropyl)-6-methoxypyrazin-2-amin.196
- 81. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-chlor-2-ethoxyfenyl)-3_f>ťlrv1 _NT_f 1 -ptlrvílnmrwdJ-Á-mptbnvyřnyřra^in-O-QminVU1JA13 y A VAX AJ-ΛΑ Ay W VAAAAAAA.
- 82. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2-chlor-4-isopropoxyfenyl)-3-ethyl-N-( 1 -ethylpropyl)-6-methoxypyrazin-2-amin.
- 83. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[2-chlor-4-(l-ethylpropoxy)fenyl]-6-ethyl-N-( 1 -ethylpropyl)-3 -methoxypyrazin-2-aniin.
- 84. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[2-chlor-4-(l-ethylpropoxy)fenyl]-N-(1 -ethylpropyl)-3 -methoxy-6-methylpyrazin-2-annn.
- 85. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2,4-dichlorfenyl)-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxy-3 -methylpyrazin-2-amin.
- 86. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[2'-chlor-4',5-bis(trifluormethyl)-l,r-bifenyl-2-yl]-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxy-3-methylpyrazin-2-amin.
- 87. Sloučenina podle nároku 3, kterou je N-(l-ethylpropyl)-5-(4-fluor-2-methoxyfenyl)’6-methoxy-3-metliylpyrazin-2-aniin.
- 88. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(2,4-dimethylfenyl)-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxy-3 -methylpyrazin-2-amin.
- 89. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(2-ethyl-4-methoxyfenyl)-6-( 1 -isopropyl-2-methylpropoxy)pyrazin.197
- 90. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-ethoxy-2-isopopoxyfenyl)-N-(1 -ethy!propyí)-3 -methoxy=6-methylpyrazin-2-amin.
- 91. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[2-chlor-4-(l-ethylpropoxy)fenyl]-3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxypyrazin-2-amin.
- 92. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-[2-chlor-4-(trifluormetliyl)fenyl]-3,6-diethyl-5 -(1 - et hy 1 but oxy )py razí n.
- 93. Sloučenina podle nároku 3, kterou je N-(l-ethylpropyl)-5-[4-(l-fluorethyl)-2,6-dimetlioxyfenyl]-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 94. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[2-chlor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-N-( 1 -ethylpropyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 95. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[4-(difluormethoxy)-2-methoxyfenyl] -N-( 1 -ethylpropyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 96. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-{2-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxyfenyl} -N-( 1 -ethylpropyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 97. Sloučenina podle nároku 3, kterou je (2-{5-[(l-ethylpropyl)amino ]-6-methoxy-3-methylpyrazin-2-yl}-5-methoxyfenyl)methanol.
- 98. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-[4-difluormethoxy)-2-methoxyfenyl]-3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxypyrazm-2-amin.·· ·· ··198
- 99. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2-chlor-4-propoxyfenyl)-3,6-diethyl-5-í 1 -eth ví nronox vtr» vra zi n
- 100. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-[2-chlor-4-(cyklopropylmethoxy)fenyl] -3,6-diethyl-5 -(1 -ethylpropoxy)pyrazin.
- 101. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-[2-chlor-4-(2-fluorethoxy)fenyl]-3,6 -diethyl-5-( 1 -ethylpropoxy)pyrazin.
- 102. Sloučenina podle nároku 3, kterou je N-(l-ethylpropyl)-5-(4-isopropoxy-2-methoxyfenyl)-3-methoxy-6-methylpyrazin-2-amin.
- 103. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(4-{[/erc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-isopropoxyfenyl)-3,6-diethyl-5-(l-ethylpropoxy)pyrazin.
- 104. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)-3,6-diethyl-5-(l-ethylpropoxy)pyrazin.
- 105. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2,6-dimetlioxyfenyl)-3,6-diethyl-5-(1 -ethylbutoxy)pyrazin.
- 106. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 4-{3-ethyl-5-[(l-ethylpropyl)amino]-6 -methoxypyrazin-2-yl} -3 -methoxyfenol.
- 107. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 6-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(4-isopropoxy-2-methoxyfenyl)-3-methoxypyrazm-2-amin.• · ’· • · ·199 • · ·· ····
- 108. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 4-[3,6-diethyl-5-(l-isopropyl-2-methylpropoxy)pyr azm-2-yl] -3 -ethylfenol.
- 109. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3-ethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-[4-fluor-2-(trifluormethyl)fenyl]-6-methoxypyrazin-2-amin.
- 110. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(l-isopropyl-2-methylpropoxy)-6-mesitylpyrazin.
- 111. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(l-ethylpropoxy)-6^(4-methoxy-2^methylfenyf)pyrazin.
- 112. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-[4-methoxy-2-(trifluormethoxy)fenyl]-6-( 1 -propylbutoxy)pyrazin.
- 113. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 6-chlor-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-aniin.
- 114. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(4-butoxy-2-chlorfenyl)-3,6-diethyl-5-( 1 -ethylbutoxy)pyrazin.
- 115. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3-brom-N-(l-ethylpropyl)-6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin-2-amin.
- 116. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(4-{[/erc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethoxyfenyl)-3,6-dietbyl-5-( 1 -ethylpropoxy)pyrazin.200
- 117. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 6-methoxy-5-[2-methoxy-4-(trifluOrmetlioxy)fenyl]pyrazin-2-ylfornianud.
- 118. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(2-ethylbutyl)-6-[2-methoxy-4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazin.
- 119. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2,5-diethyl-3-(l-ethylpropoxy)-6-(2-isopropoxy-4-propoxyfenyl)pyrazin.
- 120. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(5eZ:-butylthio)-5-(2,4-dinietlioxyfenyl)-3,6-dietliylpyrazin.
- 121. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 5-(4-chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-6-methoxypyrazin-2-amin.
- 122. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-methyl-4-chlorfenyl)pyrazin-2-amin,
- 123. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-methyl-4-fluorfenyl)pyrazin-2-amin.
- 124. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N,N-(2-methoxyethyl) -5-(2,4-dichlorfenyl)pyrazin-2-amin.
- 125. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-propyl-N-(cyklopropylmethyl)-5-(2,4-dichlorfenyl)pyrazm-2-amm.00 ·· ·· * 0 » ♦ 00 0 0 0 · • · 0 0 0 .0 0 >0 0 0 0 0201
- 126. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-2-(l-ethylpropoxy)-5-(2-methoxv-4. ó-dimethyí fenynpyrazm.
- 127. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-dimethyl-2-(l-ethylpropoxy)-5-(2,4-dichlorfenyl)pyrazin.
- 128. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,ó-diethyl-2-(l-ethylpropoxy)-5-(2-hydroxy-4,ó-dimethylfenyl)pyrazin.
- 129. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-2-(l-ethylpropoxy)-5-(2,4 -dichlorfenyljpyrazin.
- 130. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-dimethyl-N-(l-methoxy-2-butyl)-5-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrazin-2-amin.
- 131. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]-3,6-dimethylpyrazin.
- 132. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]-3,6-dimethylpyrazin.
- 133. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,ó-dimethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-methyl-4-chlorfenyl)pyrazin-2-amin.
- 134. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-dimethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-trifluormethyl-4-dimethylaminofenyl)pyrazin-2-amin.
• 4 <4 44 • · 4 9 94 4 9 4 · • 4' · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 • 44 '494 4·· 44 • 4 944 9 202 - 135. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-trifiuormethoxy-4-methoxyfenyl)pyrazin=2-aínir±.
- 136. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-methoxy-4-trifluormethylfenyl)pyrazin-2-amin.
- 137. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)pyrazm-2-amin.
- 138. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-ethylpropyl)-5-(2-methoxy-4-methylfenyl)pyrazin-2-amm.
- 139. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-methoxy-2-butyl)-5 -(2-chlor-4-dimethylaminofenyl)pyrazin-2-amin.
- 140. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-methylpropyl)-5-(2-chlor-4-dimethylaminofenyl)pyrazin-2-amin.
- 141. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(2-methylpropyl)-5-(2-chlor-4-dimethylammofenyl)pyrazm-2-amm.
- 142. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(2-fenylethyl)-5-(2-chlor-4-dimethylfenyl)pyrazin-2-amin.
- 143. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-propylbutyl)-5-2-(trifluormethyl-4-dimethylaminofenyl)pyrazm-2-amin.···203 fc· • · • · • · • · • ·· ·· fcfc • fcfc • · · • · · • fcfc • fc ····
- 144. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3,6-diethyl-N-(l-methoxy-2-butyl-5-(2-trifluormethyl-4-dimethylaminofenyl)pyrazin-2-amin.
- 145. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 2-(2,6-dimethoxy-4-chorfenyl)-6-ethyl-5-( 1 -ethylpropoxy)-3 -methoxypyrazin.
- 146. Sloučenina, kterou je 2-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-3-ethyl-6-methylamino-5 -(1 -ethylpropoxy)pyrazin.
- 147. Způsob léčení poruchy nebo onemocnění CNS, vyznač u j í c i se t i m, že pacientovi, který takové léčení potřebuje, se podává 0,1 až 140 mg na kg tělesné hmotnosti na den sloučeniny podle nároku 3.
- 148. Způsob podle nároku 147, vyznačující se tím, že poruchou nebo onemocněním CNS je porucha spojená se stavem úzkosti, porucha spojená se stresem nebo porucha přijímání potravy.
- 149. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 3.
- 150. Sloučenina podle nároku 3, kde při standardním in vitro testu navazování na CRF receptor má sloučenina hodnotu IC50 menší nebo rovnou 1 μΜ.
- 151. Způsob modulace funkce CRF receptoru, vyznačující se tím, že pacientovi, který tuto modulaci potřebuje, se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 3.204
• • 4» 44 4 4 • · • · · · 4 * a • 4 4 « • 4 4 a · • · 4 • 4 4 • • • ''· 9 • 4 4 ·’« 4·· «44 44 4 « 4444 - 152. Způsob léčení poruchy nebo onemocnění CNS, vyznačující se tím, že pacientovi, který toto léčení potřebuje, se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
- 153. Způsob podle nároku 152, vyznačující se tím, že poruchou nebo onemocněním CNS je porucha spojená se stavem úzkosti, porucha spojená se stresem nebo porucha přijímání potravy.
- 154. Sloučenina podle nároku 3, kde při standardním in vitro funkčním testu sodíkových kanálků sloučenina nevykazuje jakoukoliv statisticky významnou aktivitu na hladině významnosti p < 0,05. _
- 155. Způsob podle nároku 152,vyznačující se tím, že onemocněním nebo poruchou CNS je deprese nebo bipolámí porucha.
- 156. Způsob podle nároku 152, vyznačující se tím, že onemocněním nebo poruchou CNS je anorexia nervosa, bulimia nervosa nebo obezita.
- 157. Způsob podle nároku 152, vyznačuj ící se t i m, že při standardním in vitro testu navazování na CRF receptor má sloučenina hodnotu IC50 menší nebo rovnou 1 μΜ.
- 158. Způsob podle nároku 152, vyznačuj ící se t i m, že při standardním in vitro testu navazování na CRF receptor má sloučenina hodnotu IC50 menší nebo rovnou 100 nM.205* • <9 · «« · · « • · · · • · · · · • · · ·
- 159. Způsob podle nároku 152, vy zn ač uj í c í se t í m, že při standardním in vitro testu navazování na CRF receptor má sloučenina hodnotu IC50 menší nebo _______m .a í rovnou ιυ invr.
- 160. Způsob podle nároku 152, v y z n a č uj i c i se t i m, že pacientem je člověk.
- 161. Způsob lokalizace CRF receptorů ve vzorcích řezů tkáně, vyznačující se t i m, že se vzorek tkáně uvede do kontaktu s detegovatelně značenou sloučeninou podle nároku 3, za podmínek, které dovolují navazování sloučeniny na CRF receptory ve vzorku tkáně, vzorek tkáně se promyj e, .aby se odstranila nenavázanásloučemna a deteguj e se zbývající navázaná sloučenina.
- 162. Balený farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že v balení obsahuje farmaceutický přípravek podle nároku 149 a návody pro použití přípravku k léčení pacienta trpícího poruchou spojenou se stavem úzkosti, poruchou spojenou se stresem nebo poruchou přijímání potravy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18293400P | 2000-02-16 | 2000-02-16 | |
US20645500P | 2000-05-22 | 2000-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022739A3 true CZ20022739A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=26878562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022739A CZ20022739A3 (cs) | 2000-02-16 | 2001-02-16 | Substituované arylpyraziny |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6995161B2 (cs) |
EP (1) | EP1255740B1 (cs) |
JP (1) | JP2004500383A (cs) |
KR (2) | KR20030031886A (cs) |
CN (1) | CN1231473C (cs) |
AP (1) | AP2002002620A0 (cs) |
AT (1) | ATE307121T1 (cs) |
AU (1) | AU783915B2 (cs) |
BG (2) | BG106968A (cs) |
BR (1) | BR0108363A (cs) |
CA (2) | CA2651825A1 (cs) |
CR (1) | CR6735A (cs) |
CZ (1) | CZ20022739A3 (cs) |
DE (1) | DE60114153T2 (cs) |
DK (1) | DK1255740T3 (cs) |
DZ (1) | DZ3293A1 (cs) |
EA (1) | EA006938B1 (cs) |
EE (1) | EE200200453A (cs) |
ES (1) | ES2247070T3 (cs) |
HK (1) | HK1051191A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020747A2 (cs) |
HU (1) | HUP0301573A3 (cs) |
IL (1) | IL151020A0 (cs) |
IS (1) | IS2192B (cs) |
MA (1) | MA26874A1 (cs) |
MX (1) | MXPA02007868A (cs) |
NO (1) | NO324473B1 (cs) |
NZ (1) | NZ520484A (cs) |
OA (1) | OA12178A (cs) |
PL (1) | PL365238A1 (cs) |
SK (1) | SK11542002A3 (cs) |
TW (1) | TWI232215B (cs) |
WO (1) | WO2001060806A2 (cs) |
YU (1) | YU61002A (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1330452B1 (en) | 2000-09-20 | 2008-11-26 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases |
HUP0400316A2 (hu) | 2001-05-22 | 2005-02-28 | Neurogen Corporation | CRF1 modulátor hatású 5-szubsztituált-2-arilpiridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
IL159058A0 (en) * | 2001-06-12 | 2004-05-12 | Neurogen Corp | 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators |
SE0102439D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US6852737B2 (en) * | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
CA2467870A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
BR0309551A (pt) | 2002-04-26 | 2005-02-09 | Upjohn Co | Derivados substituìdos de pirazina |
AU2003249369A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
EP1554258A1 (en) | 2002-08-20 | 2005-07-20 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors |
CA2494975A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted 1,4-pyrazine derivatives |
JP2006514628A (ja) * | 2002-11-21 | 2006-05-11 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | Crf変調剤としてのピラジン化合物 |
SE0203754D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0203753D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
NZ541861A (en) | 2003-02-26 | 2009-05-31 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
WO2004099148A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted pyrimidine derivatives |
MXPA05012082A (es) * | 2003-05-09 | 2006-02-22 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos como antagonistas del receptor crf1. |
EP1642898B1 (en) * | 2003-06-27 | 2013-03-27 | Msd K.K. | Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative |
RU2006118325A (ru) * | 2003-10-27 | 2007-12-10 | Астеллас Фарма Инк. (Jp) | Производные пиразина и их фармацевтическое применение |
US20060211710A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
JP2008536950A (ja) * | 2005-04-18 | 2008-09-11 | ニューロジェン・コーポレーション | 置換ヘテロアリールのcb1拮抗薬 |
WO2007066185A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor |
SI1959955T1 (sl) * | 2005-12-05 | 2011-02-28 | Pfizer Prod Inc | Postopek zdravljenja abnormalne celične rasti |
SG157264A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-29 | Inzign Pte Ltd | A golf tee and method of producing a golf tee |
US7932256B2 (en) * | 2008-07-31 | 2011-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | (S)-4-(1-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-(6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile: a pyrazinone modulator of corticotropin-releasing factor receptor activity |
AU2015218402B2 (en) | 2014-02-14 | 2019-07-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazines modulators of GPR6 |
MX2017007874A (es) | 2014-12-24 | 2018-01-24 | Lg Chemical Ltd | Derivado de biarilo como agonista de gpr120. |
IL264186B1 (en) | 2016-07-12 | 2024-04-01 | Revolution Medicines Inc | 2,5-dimutomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimutomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors |
CN110431134A (zh) | 2017-01-23 | 2019-11-08 | 锐新医药公司 | 作为变构shp2抑制剂的吡啶化合物 |
IL296456A (en) | 2017-01-23 | 2022-11-01 | Revolution Medicines Inc | Bicyclics as allosteric shp2 inhibitors |
RU2672470C1 (ru) * | 2017-07-10 | 2018-11-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Способ получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина |
BR112020007058A2 (pt) | 2017-10-12 | 2020-10-06 | Revolution Medicines, Inc. | compostos de piridina, pirazina, e triazina como inibidores de shp2 alostéricos |
BR112020009757A2 (pt) | 2017-12-15 | 2020-11-03 | Revolution Medicines, Inc. | compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2 |
CA3097752A1 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Imidazopyridines useful as mitochondrial uncouplers |
WO2020252229A2 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
GB202006076D0 (en) * | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Interleukin inhibitors |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2425355A1 (de) | 1974-05-25 | 1975-12-04 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von pyrazinen |
EG12387A (en) * | 1975-04-21 | 1978-12-31 | Merck & Co Inc | Process for preparing of piperazinyl pyrazines |
FR2398738A1 (fr) * | 1977-06-22 | 1979-02-23 | Lilly Co Eli | Preparation de benzoylurees |
US4293552A (en) * | 1978-02-27 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas |
US4211870A (en) * | 1979-04-06 | 1980-07-08 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted 2-aminopyrazines |
JPS59144772A (ja) * | 1983-02-08 | 1984-08-18 | Ube Ind Ltd | 液晶性ピラジン誘導体およびその製法 |
JPS625970A (ja) * | 1985-03-15 | 1987-01-12 | Terumo Corp | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
JPH0739398B2 (ja) * | 1986-10-04 | 1995-05-01 | 宇部興産株式会社 | 液晶性ピラジン誘導体 |
NZ227684A (en) * | 1988-01-30 | 1991-07-26 | Merck Sharp & Dohme | Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPH0348666A (ja) | 1989-07-17 | 1991-03-01 | Rasa Kogyo Kk | 芳香族ジアミン化合物の製造方法 |
DE3940477A1 (de) * | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Hetaryl-substituierte pyridinylpyrimidin-derivate |
GB2272216A (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Merck Patent Gmbh | Liquid crystalline di-, tri- and tetra-fluorinated phenylpyrazines |
CN1142817A (zh) * | 1993-10-12 | 1997-02-12 | 杜邦麦克制药有限公司 | 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物 |
WO1997011943A1 (fr) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes de pyrazole, procede de preparation et bactericide agrohorticole |
ATE213495T1 (de) | 1996-09-16 | 2002-03-15 | Du Pont Pharm Co | Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper |
MA26473A1 (fr) * | 1997-03-01 | 2004-12-20 | Glaxo Group Ltd | Composes pharmacologiquement actifs. |
BE1011077A3 (fr) | 1997-03-28 | 1999-04-06 | Univ Catholique Louvain | Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes. |
AU742641B2 (en) | 1998-01-28 | 2002-01-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel tricyclic compound |
GB9818881D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2000045800A2 (en) | 1999-02-02 | 2000-08-10 | K.U. Leuven Research & Development | Immunosurpressive effects of pteridine derivatives |
-
2001
- 2001-02-16 BR BR0108363-5A patent/BR0108363A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 NZ NZ520484A patent/NZ520484A/en unknown
- 2001-02-16 DK DK01910939T patent/DK1255740T3/da active
- 2001-02-16 YU YU61002A patent/YU61002A/sh unknown
- 2001-02-16 CA CA002651825A patent/CA2651825A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-16 KR KR1020027010403A patent/KR20030031886A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 CA CA002398937A patent/CA2398937A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-16 JP JP2001560191A patent/JP2004500383A/ja active Pending
- 2001-02-16 CN CNB018051316A patent/CN1231473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 KR KR1020077027017A patent/KR20080021603A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 TW TW090103566A patent/TWI232215B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 PL PL01365238A patent/PL365238A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 SK SK1154-2002A patent/SK11542002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 US US09/788,315 patent/US6995161B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 CZ CZ20022739A patent/CZ20022739A3/cs unknown
- 2001-02-16 IL IL15102001A patent/IL151020A0/xx unknown
- 2001-02-16 WO PCT/US2001/005264 patent/WO2001060806A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-16 OA OA1200200251A patent/OA12178A/en unknown
- 2001-02-16 EP EP01910939A patent/EP1255740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 EA EA200200766A patent/EA006938B1/ru unknown
- 2001-02-16 DZ DZ013293A patent/DZ3293A1/fr active
- 2001-02-16 ES ES01910939T patent/ES2247070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 AP APAP/P/2002/002620A patent/AP2002002620A0/en unknown
- 2001-02-16 AU AU38494/01A patent/AU783915B2/en not_active Ceased
- 2001-02-16 HU HU0301573A patent/HUP0301573A3/hu unknown
- 2001-02-16 EE EEP200200453A patent/EE200200453A/xx unknown
- 2001-02-16 AT AT01910939T patent/ATE307121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 MX MXPA02007868A patent/MXPA02007868A/es active IP Right Grant
- 2001-02-16 DE DE60114153T patent/DE60114153T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 IS IS6488A patent/IS2192B/is unknown
- 2002-07-31 BG BG106968A patent/BG106968A/bg unknown
- 2002-07-31 BG BG110174A patent/BG110174A/en unknown
- 2002-08-13 MA MA26774A patent/MA26874A1/fr unknown
- 2002-08-15 NO NO20023869A patent/NO324473B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 CR CR6735A patent/CR6735A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-11 HR HRP20020747 patent/HRP20020747A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103353A patent/HK1051191A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-15 US US11/107,148 patent/US7202250B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-16 US US11/675,648 patent/US20070225287A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20022739A3 (cs) | Substituované arylpyraziny | |
US6887875B2 (en) | 2,5-diarypyrimidine compounds | |
US6943173B2 (en) | 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones | |
JP2004531570A (ja) | Crf1モジュレーターとしての5−置換−2−アリールピリジン | |
JP2006509729A (ja) | Crf受容体モジュレータとしての5−置換−2−アリールピラジン類 | |
US20020072521A1 (en) | 5-substituted arylpyrimidines | |
EP1500653A1 (en) | Substituted arylpyrazines | |
ZA200206103B (en) | Substituted arylpyrazines. | |
AU2002310117A1 (en) | 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as CRF1 receptor modulators |